Bolest armenske boli. Simptomi i liječenje periodične bolesti

Obiteljska mediteranska groznica (FMF) je nasljedna bolest koju karakteriziraju ponavljane epizode vrućice i peritonitisa, ponekad s pleuritisom, kožnim lezijama, artritisom i vrlo rijetko perikarditisom. Može se razviti amiloidoza bubrega, što može dovesti do zatajenja bubrega. Ova bolest najčešće se javlja kod potomaka stanovnika Sredozemnog mora. Dijagnoza je uglavnom klinička, iako je dostupno genetsko testiranje. Liječenje uključuje kolhicin za sprječavanje akutnih napada kao i renalne amiloidoze u većine bolesnika. Prognoza liječenja je povoljna.

Obiteljska mediteranska groznica (FMF) je bolest koja se javlja kod ljudi koji potječu od stanovnika sredozemnog bazena, uglavnom sefardskih Židova, sjevernoafričkih Arapa, Armenaca, Turaka, Grka i Talijana. U isto vrijeme, slučajevi bolesti također su prijavljeni u drugim skupinama (npr. Aškenazi Židovi, Kubanci, Belgijanci), što upozorava na isključivanje dijagnoze samo na temelju podrijetla. Otprilike 50% pacijenata ima obiteljsku povijest bolesti, obično uključujući braću i sestre.

Najčešća od opisanih bolesti, FMF pogađa pretežno nacionalnosti koje žive u mediteranskoj regiji (Židovi Sefardi, Turci, Armenci, Sjevernoafrikanci i Arapi), iako se opisi slučajeva periodične bolesti mogu naći i kod Aškenazi Židova, Grka, Rusa, Bugari, Talijani. Učestalost pojavljivanja ovisno o nacionalnosti je 1:1000 - 1:100000. Češće se javlja kod muškaraca nego kod žena (1,8:1).

Periodična bolest (PD), u engleskoj literaturi poznatija kao mediteranska groznica, drevna je bolest. Prva opažanja PB-a opisana su krajem srednjeg vijeka. Tako H. Reimann navodi da je 1629. Aubrey prijavio svoju patnju, koja se manifestirala zimicom, mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, koji su trajali do pola dana i javljali se isprva svaka 2 tjedna, kasnije mjesečno, jednom svaka 3 mjeseca, jednom polu godišnje .

BE je identificiran kao samostalna nosološka jedinica tek sredinom dvadesetog stoljeća. Godine 1948. H. Reimann je na temelju 6 opažanja kombinirao opći pojam "periodične bolesti" u brojne sindrome, uključujući periodičnu groznicu, benigni paroksizmalni peritonitis, cikličku neutropeniju i intermitentnu artralgiju. Glavni kriteriji bili su periodičnost i kvaliteta tečaja. Iz tog je razloga pojam "periodične bolesti" postao vrlo širok. Zahvaljujući radovima E. S):1–112. ohar i sur. (1967.), a kod nas - O.M. Vinogradova (1964., 1973.), V.A. Astvatsatryan i sur. jasnije se ocrtala klinička slika BE. Nakon otkrića gena MEFV, čije mutacije dovode do razvoja kliničkih manifestacija BE, formulirani su konačni kriteriji za BE.

Unatoč tome, ostaje relevantno identificirati poseban generalizirajući pojam za sve periodične sindrome, čije su kliničke manifestacije i dijagnostički principi slični. S obzirom na njihovu nasljednu prirodu, u širokoj je uporabi termin obiteljske periodične vrućice, koji osim BE uključuje i kriopirinopatiju (obiteljska hladna urtikarija, Muckle-Wellsov sindrom, NOMID-CINCA sindrom), hiperimunoglobulinemiju D (deficijencija mevalonat kinaze), TRAPS): 1–112. (sindrom uzrokovan mutacijom gena receptora čimbenika tumorske nekroze [TNF]-α) i neki drugi. Sve ove bolesti karakteriziraju nerazumno ponavljajući napadi vrućice u kombinaciji s upalom kože, seroznih membrana i zglobova. U središtu patogeneze vodeću ulogu imaju genetski uvjetovani poremećaji urođene imunosti, a mehanizmi specifične imunosti - humoralni, povezani sa sintezom autoantitijela i T-stanice - nisu važni.

Riža. 1. Algoritam za korištenje dijagnostičkog indeksa rizika za obiteljske periodične vrućice

Klinička sumnja na prisutnost ovih sindroma može se pojaviti uglavnom u mladih bolesnika s napadima boli u abdomenu, prsima u kombinaciji s aftoznim stomatitisom, proljevom u prisutnosti sličnih simptoma kod rođaka (Tablica 1). Za procjenu rizika od obiteljskih periodičnih vrućica predložen je poseban indeks čiji je automatizirani izračun ponuđen na web stranici projekta Eurofever (https://www.printo.it/eurofever/index.asp). Pacijenti s visokim rizikom trebali bi podvrgnuti genetskom testiranju kako bi se isključile obiteljske periodične vrućice. U osoba s Mediterana i Kavkaza s kratkim napadajima (kraćim od 3 dana) najprije treba isključiti BE; u ostalih bolesnika s napadajima koji traju do tjedan dana i epizodama povraćanja treba misliti na nedostatak mavalonat kinaze s razvojem hiperimunoglobulinemija D; napadi koji traju više od tjedan dana razlog su za iznimku TRAPS):1–112. (Sl. 1). U bolesnika s niskim rizikom predlaže se praćenje bolesti, nakon čega slijedi ponovna rasprava o indikacijama za genetsko testiranje na obiteljske periodične vrućice.

TABLICA 1. Dijagnostički indeks za izračun rizika od obiteljskih periodičnih vrućica

Dob početka u mjesecima
Dijagnostički indeks = (0,067 × dob početka) + (1,494 × abdominalgija) – (1,504 × aftozni stomatitis) + (1,958 × torakalgija) + (0,901 × proljev) + (1,503 × obiteljska anamneza)
abdominalgija	0 – nikad
	2 – povremeno ili često
	3 – stalno
Aftozni stomatitis	0 – nikad
	1 – povremeno ili često
	2 – stalno
Torakalgija	0 – nijedan
	1 – dostupan
Proljev	0 – nikad
	1 – vrlo rijetko
	2 – ponekad
	3 – često
Slučajevi bolesti u obitelji	0 – nijedan
	1 - dostupan

Epidemiologija periodičnih bolesti

Jedan od znakova nasljedne prirode PB je etnički povezana priroda bolesti - njenu široku rasprostranjenost među narodima koji žive u mediteranskom bazenu - Armencima, sefardskim Židovima i rjeđe Arapima, Turcima, pokazali su različiti autori u velikim grupe bolesnika. Prema O.M. Vinogradova, osobe drugih nacionalnosti među pacijentima s BE pronađene su samo u 2% slučajeva. Među 86 nositelja gena PB koje je uočio J. S):1–112. amuels i sur. , broj Talijana i aškenaskih Židova bio je neobično visok. Međutim, u ovoj skupini 96% pacijenata bili su predstavnici mediteranske populacije. U skupini od 150 bolesnika s BE koje je pregledao O.M. Vinogradova, 88,6% su bili Armenci. Posljednjih godina ova je bolest u Rusiji naširoko dijagnosticirana među Azerbajdžancima i predstavnicima raznih naroda Sjevernog Kavkaza; postoje i odvojena opažanja PB-a među Rusima i Ukrajincima, uglavnom stanovnicima južnih regija Rusije. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. To znači da roditelji obično nemaju simptome bolesti, ali u velikim obiteljima bolest se može pojaviti kod braće i sestara, rođaka, stričeva ili daljih rođaka.

Gen odgovoran za BE kloniran je 1997. godine i označen kao MEFV (MEditerranean FEver), a iste je godine identificirano 8 velikih mutacija gena. Gen MEFV nalazi se na kratkom kraku kromosoma 16, centromerno u odnosu na gen za hemoglobin-α, pored gena odgovornih za autosomno dominantnu policističnu bubrežnu bolest i tuberoznu sklerozu. Pokazalo se da se kod sefardskih Židova, useljenika iz Španjolske, učestalost nositeljstva MEFV kreće od 1:16 do 1:8 (s prevalencijom PB u ovoj populaciji od 1:250 do 1:1000). Učestalost prijenosa među aškenaskim Židovima u južnoj Europi je gotovo 2 reda veličine niža - 1:135 (s prevalencijom PB od 1:73000). Frekvencija nosača među američkim Armencima je 1:7.

Razlog postojanosti visoke učestalosti MEFV nositelja u modernoj mediteranskoj populaciji ostaje nejasan, ali njegova kombinacija s velikim brojem MEFV alela može ukazivati ​​na povoljne uvjete za prirodnu selekciju heterozigotnih nositelja ovih alela, analogno prevalenciji gena za anemiju srpastih stanica u endemskim žarištima malarije.

Klinička slika i dijagnoza

Produkt MEFV je protein pirin, odnosno marenostrin (od latinskog Mare Nostrum - Sredozemno more). Jedno od karakterističnih svojstava pirina je prisutnost domene B30.2. Osim toga, u molekuli pirina pronađena su 2 mjesta potencijalnog vezanja na jezgru, a α-spiralna i B-box domena mogu osigurati interakciju s drugim proteinima. Sve trenutno identificirane mutacije povezane s BE uključuju promjene u zoni B30.2 pirina.

Ekspresija MEFV-a javlja se gotovo isključivo u granulocitima, a ne opaža se u limfocitima i monocitima. Ekspresija gena nije detektirana u drugim tkivima. Prema trenutnoj glavnoj radnoj hipotezi, pirin je osnovni regulator upalnog odgovora neutrofila. Sukladno tome, strukturne promjene u molekuli pirina mogu promijeniti kontrolnu funkciju i pridonijeti postojanom proupalnom potencijalu neutrofila.

Nemutirani pirin inhibira adapterski protein AS):1–112. C, koji osim što sudjeluje u apoptozi, čini jezgru inflamasomskog kompleksa kroz homotipsku interakciju s NLRP proteinom i kaspazom, što dovodi do aktivacije interleukina (IL)-1 β. Inflamasom je makromolekularna platforma u citoplazmi, otporna na unutarstanične mehanizme razgradnje proteina i stoga sposobna osigurati provođenje proupalne aktivnosti stanice. Postoji nekoliko vrsta inflammasoma. Kod BE i drugih obiteljskih periodičnih vrućica, inflamasom temeljen na NLRP3 proteinu, kriopirinu, od primarne je važnosti. Gubitak inhibitornog učinka mutantnog pirina na AS):1–112 smatra se glavnim razlogom za razvoj BE. C i, kao posljedica toga, aktivacija kaspaze-1, odnosno stvaranje vlastitog inflamasoma pirinom. Međutim, uloga mutacija domene B30.2 u razvoju BE ostaje kontroverzna; moguće je da pirin može pokazivati ​​i pro- i protuupalna svojstva, ovisno o specifičnim stanjima. Značenje mutantnog pirina u pojačavanju izlučivanja IL-1 β tijekom BE potvrđeno je ublažavanjem napada BE parenteralnom primjenom inhibitora IL-1.

Stoga je trenutačno nedvojbeni dijagnostički kriterij za PB identifikacija homozigotnog nositelja mutacija pirina. Međutim, u 20% bolesnika klinički znakovi BE razvijaju se u prisutnosti samo jedne mutacije. U takvih bolesnika klinički kriteriji bolesti, posebice učinkovitost kolhicina, zadržavaju dijagnostičku vrijednost. Konačna dijagnoza u ovom slučaju može se postaviti tek nakon 6-12 mjeseci praćenja učinka kolhicina.

Važno je pregledati bolesnika tijekom periodičnih napadaja bolesti, koji se manifestiraju groznicom u kombinaciji s abdominalgijom, torakalgijom, artralgijom i drugim, rjeđim, manifestacijama. Te se manifestacije mogu javiti u različitim kombinacijama ili s različitom učestalošću; obično se razlikuju abdominalne, torakalne, febrilne, a rjeđe zglobne varijante BE.

Bolest se javlja pretežno u djetinjstvu ili adolescenciji, češće u muškaraca, a karakterizira je kronični tijek s egzacerbacijama i remisijama koje nastaju iz različitih uzroka i tijekom različitih razdoblja. Između napadaja nema bolnih manifestacija, a tijekom napadaja bolesti mnogi bolesnici ostaju radno sposobni. Napadi traju od 12 sati do 3 dana, a zatim prolaze sami od sebe. Trajanje interiktalnog razdoblja u istog bolesnika kreće se od nekoliko dana do nekoliko mjeseci, ponekad se napadaji nižu jedan za drugim u razmacima od 1-3 dana, ali su moguće i dugotrajne remisije do nekoliko godina. Karakterističan znak bolesti koji ima dijagnostički značaj je stereotipna priroda napada. Pacijent, u pravilu, može lako razlikovati bol i groznicu uzrokovanu napadom bolesti od sličnih simptoma drugog podrijetla.

Vrućica, koja u neliječenih pacijenata obično doseže visoke razine i praćena je ogromnom zimicom, gotovo je stalni simptom napada. Identifikacija posebnog febrilnog oblika bolesti opravdana je činjenicom da su drugi simptomi, uključujući abdominalgiju, rjeđi. Međutim, V.M. Harutyunyan i sur. Smatra se da je akutni aseptični serozitis, makar i kratkotrajan, obvezna manifestacija bolesti, pa je neprikladno širiti klasifikaciju bolesti zbog febrilnih i artikularnih oblika, već je dovoljno ograničiti se na tri. oblici - trbušni, torakalni i mješoviti.

Trbušna varijanta se opaža u 91% pacijenata. Abdominalna varijanta BE temelji se na rekurentnoj benignoj upali serozne ovojnice trbušne šupljine s predominacijom eksudativne reakcije nad proliferativnom, što potvrđuje mali broj priraslica, unatoč učestalosti napadaja. Upalni proces zahvaća mezenterij, seroznu ovojnicu crijeva, jetru, slezenu i dijafragmu. Abdominalgija je obično praćena simptomima peritonealne iritacije i usporene peristaltike, što uz vrućicu i leukocitozu periferne krvi stvara značajne diferencijalno dijagnostičke poteškoće i dovodi do nepotrebne laparotomije.

Torakalna varijanta, koja se temelji na aseptičnom pleuritisu, opažena je u 57% bolesnika. Pri RTG prsnog koša tijekom napada uočava se ograničena pokretljivost kupole dijafragme, mali izljev u sinusu iznad dijafragme, rjeđe diskoidna atelektaza; svi ovi fenomeni tada potpuno nestaju, ali nastaju priraslice u trećina pacijenata.

Artritis i artralgija se razvijaju u 45% bolesnika, vrlo rijetko kao jedina manifestacija bolesti. Zglobne manifestacije su prirode leteće artralgije, monoartritisa, rjeđe poliartritisa, češće su zahvaćeni zglobovi koljena i gležnja. Na kraju napada ovi fenomeni potpuno nestaju, ne ostavljajući proliferativne promjene. Reumatoidni faktor i antistreptokokna protutijela nisu otkriveni.

Rijetko (13%) se javlja eritem sličan erizipelu u obliku bolnih gustih mrlja promjera 10-15 cm, obično u području skočnih zglobova.

Najteža komplikacija je AA amiloidoza koja je građena od cirkulirajućeg prekursora proteina S):1–112. AA, blizak C-reaktivnom proteinu. Učestalost amiloidoze značajno varira prema različitim autorima. O.M. Vinogradova na primjeru stanovništva bivšeg SSSR-a navodi da je učestalost amiloidoze 41,3%. Američki autori koji su ispitivali populaciju Armenaca koji žive u Sjedinjenim Državama navode nisku incidenciju amiloidoze - 2%. U svakom slučaju, prognoza bolesti određena je prisutnošću i težinom amiloidoze. Kliničke manifestacije amiloidoze karakteristične su za tip AA, kod kojeg su glavni ciljni organ bubrezi. Tijekom amiloidne nefropatije obično je moguće razlikovati tri faze - proteinurijsku, nefrotsku i fazu zatajenja bubrega. Značajka amiloidoze je postojanost visoke proteinurije u fazi kroničnog zatajenja bubrega. Neliječena AA amiloidoza u okviru BE obično napreduje brže nego kod drugih upalnih bolesti: 5- i 10-godišnje stope preživljenja su 48% odnosno 24%, a za sekundarnu AA amiloidozu druge etiologije - 77% odnosno 44%.

Postoji rašireno uvjerenje o nasljednoj prirodi amiloidoze u BE. Tako se u bolesnika s BE s amiloidozom u obiteljskoj anamnezi rizik od amiloidoze povećava 6 puta. Opisan je tzv. fenotip II BE (neki istraživači dovode u pitanje prisutnost fenotipa II s obzirom na njegovu iznimnu rijetkost), kod kojeg nema klinički značajnih napadaja, ali se razvija AA amiloidoza. Istodobno, među rođacima se često registrira klinička slika nedvojbene BE.

Zahvaljujući nedavnom otkriću gena za BP i njegovog produkta, proteina pirina, prikazani su različiti mehanizmi nasljeđivanja BP i AA amiloidoze. Pirin nije izravno uključen u metabolizam S):1–112. AA, a geni za oba proteina nalaze se na različitim kromosomima (S geni): 1–112. AA se nalaze na kromosomu 11). Stoga se BE, kao i drugi kronični upalni procesi, trenutno smatra okidačem za sekundarnu AA amiloidozu.

U bolesnika s BE opisana su izolirana opažanja aseptičnog meningitisa, perikarditisa, mialgije, nodoznog poliarteritisa, glomerulonefritisa i Henoch-Schönleinove purpure, čiji klinički značaj nije sasvim jasan. Splenomegalija obično prati amiloidozu.

Procjena aktivnosti autoupalnih bolesti

Prvi pokušaj stvaranja kriterija za aktivnost autoinflamatornih bolesti napravila je skupina znanstvenika s klinike Sheba (Izrael) u vezi s BE. Ljestvica koju su razvili uzima u obzir dob u kojoj je bolest počela, učestalost napadaja, prisutnost artritisa, erizipela i dozu kolhicina potrebnu za postizanje remisije bolesti. Godine 2005. znanstvenici s iste klinike proveli su dodatnu studiju u kojoj su pokazali nedovoljnost ove ljestvice za ispravnu procjenu aktivnosti bolesti. Statističkim metodama razvijeni su novi kriteriji za težinu BE (modificirani Tel Hashomer kriteriji), koji se razlikuju za bolesnike koji uzimaju i ne uzimaju kolhicin.

Stručnjaci radnih skupina EUROFEVER i EUROTRAPS):1–112. pokušao razviti jedinstvene kriterije za aktivnost obiteljskih periodičnih vrućica koristeći Delphi metodu i metodu nominalne skupine. Za svaku bolest identificirani su simptomi koji, prema mišljenju stručnjaka i intervjuiranih pacijenata, ukazuju na njegovu visoku aktivnost. Upitnik za pacijente sadrži dnevne informacije o prisutnosti i težini simptoma u bodovima. Na kraju mjeseca zbroj bodova dijeli se s brojem dana u mjesecu (30 ili 31): maksimalna aktivnost odgovara 13 bodova za kriopirinopatiju i 16 bodova za BE, HIDS): 1–112. i ZAMKE):1–112.

Druga faza ove studije završena je 2014. godine. Stručnjaci su došli do zaključka da je ljestvica sa samo 2 moguće vrijednosti za svaki znak (da/ne - 0/1 bod) jednostavnija i praktičnija za korištenje, ne razlikuje se od prvotno predložene u pogledu osjetljivosti i specifičnosti, a može biti i univerzalni sustav za procjenu aktivnosti BE, kriopirinopatija , TRAPS):1–112. i HIDS):1–112. . Optimalno razdoblje za vođenje dnevnika prema autorima istraživanja je 3 mjeseca za PB i HIDS):1–112. , nešto manje za kriopirinopatiju i više za TRAPS):1–112. . Bez obzira na trajanje promatranja, ukupan broj bodova dijeli se s brojem mjeseci. Nedostaci predložene metode uključuju potrebu dugotrajnog promatranja, kao i moguću subjektivnu procjenu težine simptoma od strane pacijenata.

Tradicionalne metode za potvrđivanje upalne prirode bolesti i procjenu njezine aktivnosti su brojanje leukocita u krvi i mjerenje pokazatelja akutne faze upale - ESR, razine C-reaktivnog proteina (CRP), fibrinogena i dr.

Često se uz autoinflamatorne bolesti razvija anemija, obično normokromna normocitna, koja je posljedica kronične upale (anemija kroničnih bolesti). Vodeću ulogu u njegovoj patogenezi imaju proupalni citokini – TNF-α, IL-1β, IL-6 i interferon-g. Dakle, TNF-α smanjuje eritropoezu zbog izravnog blokirajućeg učinka na rast eritroidnih progenitorskih stanica i aktivaciju njihove apoptoze u koštanoj srži. IL-6 također suzbija proliferaciju eritroidnih progenitorskih stanica u koštanoj srži, smanjuje sintezu eritropoetina i, putem stimulacije proizvodnje hepcidina u jetri, blokira depo željeza u makrofagima i njegovu apsorpciju u enterocitima.

Nedavno su istraživači počeli obraćati pozornost na novi pokazatelj upalne aktivnosti - omjer neutrofila/limfocita - NL (normalno je 0,78-3,53 s medijanom od 1,65). Ovo je pouzdan marker koji se lako može odrediti rezultatom kliničke pretrage krvi. Trenutno je prikazana sposobnost ovog pokazatelja da odražava aktivnost upale u BE. A. Ahsen i sur. odredio koncentraciju ONL i CRP u 62 bolesnika s BE u remisiji i 41 zdrave osobe. I koncentracije TNL i CRP u bolesnika s remisijom BE bile su više nego u zdravih ljudi. Postojala je umjerena korelacija između ovih parametara (r=0,449, str<0,001). Кроме того, ОНЛ было выше у носителей мутации M694V. Таким образом, ОНЛ можно рассматривать в качестве альтернативы СРБ при диагностике активного воспаления. В другом исследовании было выявлено значительное повышение ОНЛ во время приступа ПБ , однако статистически значимых различий его уровня между больными с ремиссией ПБ, достигнутой вследствие лечения колхицином, и здоровыми людьми не отмечено . Таким образом, данный показатель хорошо отражает активность воспаления во время приступа ПБ, но его способность выявлять субклиническую активность воспаления остается сомнительной, особенно у больных, принимающих колхицин, который подавляет хемотаксис нейтрофилов и снижает стимулирующее действие цитокинов на клетки костного мозга .

Budući da su autoinflamatorne bolesti često komplicirane razvojem sekundarne AA amiloidoze, od posebne je važnosti procjena još jednog markera akutne faze upale, S):1-112. AA čije je taloženje u tkivima nužan uvjet za amiloidogenezu AA. Smanjena koncentracija S):1–112. AA ispod 10 mg/l ukazuje na kontrolu aktivnosti autoinflamatornih bolesti (BP, kriopirinopatija, TRAPS):1–112.), a time i na smanjenje rizika od razvoja i progresije amiloidoze AA.

A. Duzova i sur. usporedio učinkovitost određivanja S):1–112. AA u procjeni "rezidualne" upale u usporedbi s drugim pokazateljima akutne faze - ESR, CRP, fibrinogen i feritin. Povećana koncentracija S):1–112. AA u odsutnosti povećanja ostalih parametara otkrivena je u više od 5% bolesnika s kliničkom remisijom BE, što ukazuje na veću osjetljivost S):1–112. AA u dijagnostici subkliničke upale.

Upalna se aktivnost također može procijeniti koncentracijom različitih pro- i protuupalnih citokina. Međutim, mnoge citokine karakterizira kratko vrijeme poluživota zbog vezanja na membranu ili topivi receptor, smanjenog otpuštanja neutrofila ili monocita u prisutnosti mutacija, pa se stoga koncentracija citokina može povećati samo u vrlo ranoj fazi upalni odgovor i vratiti se u normalu do trenutka kad se razviju klinički simptomi.simptomi bolesti.

U posljednjih nekoliko godina pojavili su se dokazi o sposobnosti proteina S):1–112. 100A12 (EN-RAGE; kalgranulin C) učinkovito odražava aktivnost autoinflamacije sa svojom vodećom karikom – aktivacijom neutrofila. Ovaj protein pripada obitelji S):1–112. 100 proteina koji vežu kalcij i mogu ukazivati ​​na neutrofilnu patogenezu upale. Protein S):1–112. 100A12 obavlja funkcije alarmina: osigurava kemotaksu monocita i mastocita na mjestu upale, pokreće proupalnu kaskadu u endotelnim stanicama, makrofagima i limfocitima, povećava molekularnu adheziju neutrofila na fibrinogen i fibronektin te adheziju monocita na endotelne stanice in vitro.

Proučavali smo informativni sadržaj ovog pokazatelja u dijagnostici autoupalnih bolesti. Usporedili smo skupinu bolesnika (n=46) s različitim autoupalnim bolestima (34 s BE i 12 s drugim obiteljskim periodičnim vrućicama - Muckle-Wellsov sindrom, NOMID/CINCA i TRAPS): 1–112.) s usporedivom skupinom bolesnika autoimune bolesti (n=45), uključujući vaskulitis povezan s ANCA (n=22) i reumatoidni artritis (n=16). Nije bilo razlika u spolu ili dobi između skupina. Među ispitivanim pacijentima identificirane su podskupine bolesnika s visokom kliničkom aktivnošću i remisijom.

Bolesnici s aktivnim tijekom BE i drugim obiteljskim periodičnim vrućicama imali su više razine tradicionalnih pokazatelja upale - leukocita, neutrofila, trombocita, ESR, CRP i fibrinogena, u usporedbi s bolesnicima s remisijom bolesti. Međutim, uočene razlike često su ostale unutar referentnih vrijednosti i stoga proučavani pokazatelji nisu mogli ispravno odražavati aktivnost upale, a tradicionalni markeri upale mijenjali su se približno jednako u autoupalnim i autoimunim procesima.

Reaktivnost S):1–112. 100A12 u serumu pacijenata bio je značajno viši od standardnih markera upale. U bolesnika s aktivnom BE prosječna koncentracija je S):1–112. 100A12 bio je gotovo 3 puta veći (p=0,000059) nego u bolesnika s remisijom bolesti. Koncentracija ovog markera u serumu značajno se smanjila nakon postizanja vidljivog kliničkog učinka terapije kolhicinom. No i u kliničkoj remisiji BE serumska koncentracija S):1–112. 100A12 premašio je normu (120 ng/ml) u svih promatranih bolesnika, što ukazuje da rezidualna upalna aktivnost ostaje u ovih bolesnika čak i bez kliničkih manifestacija. Dakle, S):1–112. 100A12 ima prednost u odnosu na standardne upalne markere u svojoj osjetljivosti na subkliničku rezidualnu upalnu aktivnost. A. Duzova i dr. došli su do istog zaključka. , zaključivši da je osjetljivost tradicionalnih indikatora upale dovoljna samo za procjenu upale tijekom razdoblja aktivnosti BE.

Identifikacija perzistentne subkliničke upalne aktivnosti u BE iznimno je važna, budući da je ona glavni uzrok razvoja i progresije komplikacija, prvenstveno sekundarne AA amiloidoze. Naizgled razina S):1–112. 100A12 u krvi posebno je osjetljiv na djelovanje kolhicina, budući da lijek blokirajući sustav mikrotubula neutrofila potiskuje i izlučivanje S):1–112. 100A12, ovisno o ovom sustavu. Patogenetsko značenje ovog procesa također leži u činjenici da stanje sustava mikrotubula određuje provedbu glavnog mehanizma oštećenja tkiva povezanog s otpuštanjem peroksidnih spojeva neutrofilima ("respiratorna eksplozija"). Dakle, razina S):1–112. 100A12 izravno odražava ozbiljnost agresije neutrofila i istodobno je pokazatelj potpunosti blokade neutrofila ovisne o kolhicinu. S tim u vezi, prema serumskoj razini S):1–112. 100A12 može predvidjeti vjerojatnost progresije amiloidoze: prema našem istraživanju, u bolesnika s progresivnom amiloidnom nefropatijom, razina S): 1–112. 100A12 bio je značajno viši (p=0,039) nego u bolesnika sa sporom stopom progresije.

Promjena koncentracije S):1–112. 100A12 u krvi omogućuje ne samo procjenu aktivnosti autoinflamacije, već i istovremeno identificiranje uloge neutrofila u njezinoj provedbi i razine S):1–112. Čini se da je 100A12 tijekom napada BE biokemijski ekvivalent NEToze. Visoke vrijednosti S):1–112. 100A12, karakteristični gotovo isključivo za PB, omogućuju uzimanje u obzir ovog parametra pri provođenju diferencijalne dijagnoze. Koncentracija S):1–112. 100A12 bio je niži u bolesnika s kriopirinopatijom i TRAPS-om):1–112. u usporedbi s bolesnicima s BE (p=0,00014). Te su razlike postojale kada su pacijenti podijeljeni prema aktivnosti bolesti. Očigledno, s kriopirinopatijom i TRAPS):1–112. , za razliku od PB, glavnu ulogu imaju makrofagi, a neutrofil obavlja pomoćnu funkciju, što se očituje manje značajnim povećanjem koncentracije S):1–112. 100A12. Međutim, kod kriopirinopatije i TRAPS):1–112. Razina S):1–112. 100A12 također vam omogućuje učinkovitu (p = 0,00085) procjenu aktivnosti autoinflamacije, koja se smanjuje u fazi remisije. U bolesnika s aktivnim autoimunim bolestima koncentracija S):1–112. 100A12 također je bio osjetno viši (p=0,0000000019) nego u remisiji, ali nije dosegao vrijednosti tipične za autoupalne bolesti. Dakle, S):1–112. 100A12 je učinkovit marker za razlikovanje autoupalnih i autoimunih mehanizama upale.

Liječenje periodičnih bolesti

Unatoč nasljednoj prirodi BE, trenutno postoje učinkovite metode za njezino liječenje. Od 1970. godine u praksu je ušao kolhicin, koji je omogućio ne samo sprječavanje napadaja bolesti, već i liječenje i prevenciju amiloidoze, što je značajno poboljšalo prognozu bolesnika. Mehanizam protuupalnog učinka kolhicina može biti povezan s inhibicijom degranulacije polimorfonuklearnih leukocita, sposobnošću smanjenja proizvodnje IL-1 i smanjenjem propusnosti vaskularne stijenke. Čini se da je poznati citostatički učinak kolhicina u korištenim dozama zanemariv. Dnevni unos 1-2 mg kolhicina omogućuje pouzdanu prevenciju napada LBP i amiloidoze. Terapijska doza za već razvijenu amiloidozu je 2 mg/dan. Prema klinici. JESTI. Tareev, kolhicin je učinkovit čak i kod većine bolesnika s nefrotskim sindromom, ali učinak se ne javlja odmah, nakon 2-4 godine stalne uporabe kolhicina. Učinkovitost lijeka za bubrežnu amiloidozu naglo se smanjuje u fazi zatajenja bubrega, što ukazuje na ozbiljnost sklerotičnih promjena.

Ove se doze obično dobro podnose, uključujući i dugotrajnu primjenu. Proljev koji se često javlja na početku liječenja je prolazan i u pravilu ne zahtijeva potpuni prekid uzimanja lijeka.

U otprilike 15-20% bolesnika kolhicin je inicijalno neučinkovit. Koncept BE kao vanjske inflamasomopatije omogućio je preporuku primjene inhibitora IL-1 pacijentima otpornim na liječenje kolhicinom. U Ruskoj Federaciji kanakinumab (Ilaris®) je ljudsko monoklonsko IgG1 protutijelo na IL-1 koje se veže na citokin i blokira njegovu interakciju s receptorima. Canakinumab ima dug poluživot (21-28 dana), što mu omogućuje supkutanu primjenu svakih 8 tjedana. Preporučena početna doza u odraslih je 150 mg jednom svaka 4 tjedna, koja se po potrebi može povećati na 300 mg.

Učinkovitost i sigurnost kanakinumaba proučavane su u bolesnika s različitim autoupalnim bolestima. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, randomiziranoj studiji od 3 dijela, 35 bolesnika s periodičnim sindromom povezanim s kriopirinom (CAPS; Muckle-Wellsov sindrom u 33 i NOMID/CINCA sindrom u 2) primalo je kanakinumab tijekom 48 tjedana. Tijekom 1. dijela svi su pacijenti supkutano primali kanakinumab od 150 mg. Ako je potpuni odgovor (bez aktivnosti ili minimalna aktivnost prema procjeni ispitivača i koncentracije CRP i S) uočen unutar 15 dana nakon primjene lijeka:1-112. A.A.<10 мг/л), который сохранялся через 8 недель, то пациента включали в часть 2. Во время этой части до недели 24 продолжали лечение канакинумабом или плацебо каждые 8 недель. Во время части 3 все пациенты получали по крайней мере две дозы канакинумаба, который вводили после завершения части 2 или в случае развития рецидива. Полный ответ на одну инъекцию канакинумаба был достигнут у 34 (97%) из 35 пациентов. Во время двойной слепой части исследования ответ на лечение сохранялся у всех 15 больных, получавших канакинумаб, в то время как у 13 (81%) из 16 пациентов группы плацебо развивались обострения заболевания (p<0,001). В конце этой части исследования медианы концентраций СРБ и S):1–112. AA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо (p<0,001 и р=0,002, соответственно). Переход с плацебо на канакинумаб во время части 3 исследования привел к быстрому уменьшению симптомов и снижению концентрации острофазовых белков. К концу 48недельного исследования ремиссия наблюдалась у 28 (90%) и 31 больного. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота предполагаемых инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.

Učinkovitost kanakinumaba potvrđena je u dvogodišnjoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji na 166 djece i odraslih sa sva tri CAPS fenotipa. Potpuni odgovor unutar prva 2 tjedna postignut je kod 85 (78%) od 109 bolesnika koji su prvi započeli liječenje kanakinumabom, dok su ostali bolesnici imali djelomičan odgovor na terapiju. Tijekom istraživanja nije bilo recidiva u 90% pacijenata. Ti bolesnici imaju koncentracije CRP i S):1–112. AA se smanjio tijekom prvih 8 tjedana nakon početka liječenja i ostao je normalan do kraja praćenja. Učinkovitost lijeka općenito je bila usporediva u bolesnika s različitim fenotipovima CAPS-a. Važno je napomenuti da je liječenje kanakinumabom bilo povezano s normalizacijom ili stabilizacijom audiograma i bez progresije oštećenja vida ili renalne amiloidoze (u 3 od 4 bolesnika). Povećanje doze kanakinumaba ili učestalosti injekcija bilo je potrebno u 24,1% bolesnika, uglavnom djece i bolesnika s težim CAPS fenotipovima. Glavne nuspojave bile su infekcije, koje su najčešće bile blage ili umjerene.

Učinkovitost kanakinumaba u dozi od 150 mg jednom svaka 4 tjedna (ili 2 mg/kg u bolesnika tjelesne težine ≤40 kg) u liječenju BE rezistentne na kolhicin utvrđena je u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom CLUS ispitivanju:1 –112 . TER, koji je također uključivao bolesnike s hiper-IgD sindromom/nedostatkom mevalonat kinaze (HIDS): 1-112. /MKD) i TRAPS sindrom):1–112. . U ovoj studiji sudjelovao je ukupno 181 pacijent, uključujući 63 bolesnika s BE. Trajanje dvostruko slijepe faze bilo je 16 tjedana. Učinkovitost terapije procijenjena je na temelju mišljenja liječnika o aktivnosti bolesti, kao i laboratorijskih parametara (CRP i S):1–112. AA). Canakinumab je bio značajno bolji od placeba u stopama odgovora na liječenje. Slični rezultati dobiveni su u druge dvije skupine bolesnika, kao i u analizi sekundarnih krajnjih točaka (Tablica 1).

TABLICA 1. Učinkovitost kanakinumaba u CLUSTER studiji

	Canakinumab	Placebo	str
Stopa odgovora, n/N (%)
PB	19/31 (61,3)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS):1–112. /MKD	13/37 (35,1	2/35 (5,7)	0,0020
ZAMKE):1–112.	10/22 (45,5)	2/24 (8,3)	0,0050
Procjena liječnika<2, n/N (%
PB	20/31 (64,5)	2/32 (9,4)	<0,0001
HIDS):1–112. /MKD	17/37 (45,9)	2/35 (5,7)	0,0006
ZAMKE):1–112.	10/22 (45,5)	1/24 (4,2)	0,0028
CRP ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	21/31 (67,7)	2/32 (6,3)	<0,0001
HIDS):1–112. /MKD	15/37 (40,5)	2/35 (5,7)	0,0010
ZAMKE):1–112.	8/22 (36,4)	2/24 (8,3)	0,0149
S): 1–112. AA ≤10 mg/l, n/N (%)
PB	8/31 (25,8)	0/32 (0,0)	0,0286
HIDS):1–112. /MKD	5/37 (13,5)	1/35 (2,9)	0,0778
ZAMKE):1–112.	6/22 (27,3)	0,24 (0,0)	0,0235

Učinkovitost kanakinumaba u BE rezistentnoj na kolhicin može se pokazati sljedećim opažanjem.

38-godišnji muškarac, po nacionalnosti Armenac. Otprilike od dvadesete godine života primjećuje periodične bolove u trbuhu bez jasne lokalizacije, koji nisu bili intenzivni, nisu bili praćeni simptomima peritonealne iritacije, javljali su se otprilike 1-2 puta godišnje i trajali su oko 3-4 dana. Dijagnosticiran je kronični pankreatitis. 2013. godine u dobi od 38 godina pojavilo se oticanje nogu do koljena. Laboratorijskim pregledom utvrđeni su znaci nefrotskog sindroma - dnevna proteinurija 3,2 g, albumin u krvi 30,2 g/l, ukupne bjelančevine 55,7 g/l, kreatinin u granicama normale - 92 μmol/l (procijenjena brzina glomerularne filtracije [GFR] ] prema CKD -EPI - 89 ml/min), razina CRP je bila umjereno povišena - 1,29 mg/dl. Klinički test krvi pokazao je blagi porast ESR (25 mm / h), ostali pokazatelji ostali su unutar normalnih granica. Histološki pregled bioptata bubrega otkrio je AA amiloid.

Slična bolest uočena je i kod starijeg brata pacijentice, kod kojeg je dijagnoza BE potvrđena molekularno genetičkom metodom i liječen je kolhicinom. Međutim, učinak kolhicina bio je djelomičan - unatoč propisivanju dovoljne doze od 2 mg/dan, napadaji peritonitisa i vrućice su potrajali, a bolest se komplicirala sekundarnom AA amiloidozom. Umro od posljednjeg stadija zatajenja bubrega.

Uzimajući u obzir obiteljsku povijest BE, provedena je molekularna genetička studija: identificirana je mutacija M694V/M694V gena MEFV. Terapija kolhicinom započela je dozom od 1,5 mg/dan. Prije početka uzimanja lijeka koncentracija S):1–112 u serumu. 100A12 bio je 782,2 ng/ml. Tijekom 6 mjeseci liječenja abdominalgija se nije ponovila, ali je tijekom kontrolnog pregleda nefrotski sindrom perzistirao, čak je zabilježen blagi porast proteinurije (dnevna proteinurija 6,3 g, albumin 25,9 g/l, ukupni protein 46,7 g/l), kreatinin 105 µmol/l (GFR prema CKD-EPI 79 ml/min). Razina CRP ostala je u granicama normale (0,72 mg/dL, normalna do 0,8 mg/dL), ESR 15 mm/h. Koncentracija S):1–112. 100A12 lagano se smanjio na 673,5 ng/ml, što je znatno više od normale. Na temelju progresije amiloidne nefropatije i visokih serumskih koncentracija S):1–112. 100A12, zaključeno je da je u bolesnika ostala subklinička upalna aktivnost te je propisana anticitokinska terapija kanakinumabom, doza kolhicina je povećana na 2,5 mg/dan. Nakon šest mjeseci liječenja nije bilo napadaja BE, kontrolnim pregledom utvrđeno je smanjenje dnevne proteinurije na 1,3 g, normalizacija razine albumina i ukupnih proteina (41 g/l odnosno 63 g/l), ESR bila je 9 mm/h. Nastavljeno je liječenje kanakinumabom, nakon godinu dana liječenja proteinurija se smanjila na 0,37 g/l, a podnošljivost liječenja bila je zadovoljavajuća. Trenutno je trajanje promatranja pacijenta 3 godine, remisija nefrotskog sindroma ostaje, bubrežna funkcija je očuvana, nema upalnih napada.

Kod pacijenta o kojem se raspravlja, unatoč odsutnosti tipičnog peritonitisa, pripadnost narodima Zakavkazja i prisutnost bolesti u obitelji omogućili su nam da posumnjamo na BE. Pregledom je utvrđena prognostički nepovoljna mutacija pirina. Bolesnikov brat imao je nepogrešive znakove bolesti otporne na kolhicin, dok je pacijentov nedostatak kliničkih manifestacija BE otežavao procjenu učinkovitosti kolhicina. Razina CRP-a također je bila neformativna - njegova koncentracija bila je blago povišena tijekom aktivnog tijeka bolesti i normalizirana nakon primjene kolhicina, iako je amiloidna nefropatija, koja je komplicirala BE, nastavila napredovati. Učinkovit marker upalne aktivnosti u bolesnika bila je povišena vrijednost S):1–112. 100A12. Tek je primjena kanakinumaba omogućila zaustavljanje napredovanja bolesti.

Zaključci

Problem BE koji prikazujemo pokazuje dostignuća molekularno bioloških istraživanja u suvremenoj praktičnoj medicini, pokazuje mogućnosti dijagnostike i liječenja na temelju poznavanja molekularnih mehanizama BE. Potonje je posebno važno s praktičnog gledišta, budući da mogućnost prepoznavanja autoinflamatornih reakcija sa središnjom ulogom neutrofila među patofiziološkim mehanizmima omogućuje određivanje kriterija za individualni pristup liječenju uz izbor patogenetski utemeljenog sredstva za suzbijanje aktivnosti BE. Glavna prepreka u dijagnostici i liječenju bolesnika s BE ostaje niska svijest liječnika o ovoj bolesti, iako se u rizičnim etničkim skupinama bolest javlja s učestalošću od 1-3 na 1000.

Korišteni izvori

1. Reimann H. Periodične bolesti, Oxford, 1963.
2. Reimann H. Periodična bolest vjerojatni sindrom uključujući periodičnu groznicu, benigni paroksizmalni peritonitis, cikličku neutropeniju i intermitentnu artralgiju. JAMA 1948;136:239.
3. S): 1–112. ohar E, Gafni J, Chaimow M, et al. Pregled 470 slučajeva i pregled literature. Am J Med 1967;43:227.
4. Vinogradova O.M. Periodična bolest, M., Medicina, 1973.
5. Astvatsatryan V.A., Torosyan E.Kh. Periodične bolesti u djece. Erevan, Hayastan, 1989.
6. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Mutacije germinativne linije u izvanstaničnim domenama 55 kDa TNF receptora, TNFR1, definiraju obitelj dominantno nasljednih autoupalnih sindroma. Cell 1999;97(1):133-44.
7. Ombrello MJ, Kastner DL. Autoinflamacija u 2010.: širenje kliničkog spektra i širenje terapijskih horizonata. Nat Rev Rheumatol 2011;7(2):82-4.
8. Levy R, Gerard L, Kuemmerle-Deschner J, et al. Fenotipske i genotipske karakteristike periodičnog sindroma povezanog s kriopirinom: niz od 136 bolesnika iz registra Eurofevera. Ann Rheum Dis 2015;74(11):2043-9.
9. Gattorno M, S): 1–112. Ormani M, D'Osualdo A, et al. Dijagnostički rezultat za molekularnu analizu nasljednih autoinflamatornih sindroma s periodičnom vrućicom u djece. Arhtr Rheum 2008;58(6):1823
10. S): 1–112. amuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, et al. Obiteljska mediteranska groznica na
11. Međunarodni FMF konzorcij. Drevne missense mutacije u novom članu obitelji gena RoRet vjerojatno će uzrokovati obiteljsku mediteransku groznicu. Cell 1997;90:797.
12. Pras E, Aksentijevič I, Gruberg L, et al. Mapiranje gena koji uzrokuje obiteljsku mediteransku groznicu preslikava se na kratki krak kromosoma 16. N Engl J Med 1992;326:1509.
13. Aksentijevič I, Pras E, Gruberg L, et al. Profinjeno mapiranje gena koji uzrokuje obiteljsku mediteransku groznicu, studijama povezivanja i homozigotnosti. Am J Hum Genet 1993;53:451.
14. Levy E, S): 1–112. Hen Y, Kupelian A, et al. Mapiranje neravnoteže veza postavlja gen koji uzrokuje obiteljsku mediteransku groznicu blizu D16S):1-112. 246. Am J Hum Genet 1996;58:523.
15. Yuval Y, Hemo-Zisser M, Zemer D, et al. Dominantno nasljeđe u dvije obitelji s obiteljskom mediteranskom groznicom. Am J Med Genet 1995;57:455.
16. Rogers D, S): 1–112. Hohat M, Petersen G, et al. Obiteljska mediteranska groznica u Armenaca: autosomno recesivno nasljeđivanje s visokom učestalošću gena. Am J Med Genet 1989;34:168.
17. Chae JJ, Wood G, Richard K, et al. Obiteljski protein mediteranske groznice, pirin, cijepa se kaspazom-1 i aktivira NF-kappaB kroz njegov N-terminalni fragment. Blood 2008;112(5):1794-803.
18. Yu J-W, Wu J, Zhang Z, et al. Kriopirin i pirin aktiviraju kaspazu-1, ali ne i NF-kappaB, putem AS):1-112. Oligomerizacija. Cell Death Differ 2006;13(2):236-49.
19. Belkhir R, Moulonguet-Doleris L, Hachulla E, et al. Liječenje obiteljske mediteranske groznice anakinrom. Ann Intern Med 2007;146(11):825-6.
20. Harutyunyan V.M., Akopyan G.S. Periodična bolest (etiopatogenetski i klinički aspekt). M., Medicinska informativna agencija, 2000.
21. S): 1–112. chwabe A, Peters R. Obiteljska mediteranska groznica u Armenaca. Analiza 100 slučajeva. Medicina 1974;53:453.
22. Mukhin N.A. Amiloidoza bubrega: klinička problematika i patogeneza. Autorski sažetak. diss. doc. med. Sci. M, 1981.
23. Kochubey L.N., Vinogradova O.M., Serov V.V., Vasilyeva N.A. Prognoza i preživljenje bolesnika sa sekundarnom amiloidozom (analiza 146 slučajeva). Ter Archiv 1993;6:48.
24. S): 1–112. aatci Ü, Özen S):1–112. , Özdemir S):1–112. , et al. Obiteljska mediteranska groznica u djece: izvješće o velikoj seriji i rasprava o riziku i prognostičkim čimbenicima amiloidoze. Eur J Pediatr 1997;23:156.
25. Melikoğlu M, Özdoğan H, Korkmaz C, et al. Istraživanje fenotipa II u obiteljskoj mediteranskoj groznici. Ann Rheum Dis 2000;59:910.
26. Pras E, Livneh A, Balow JE, et al. Kliničke razlike između sjevernoafričkih i iračkih Židova s ​​obiteljskom mediteranskom groznicom. Am J Med Genet 1998;75(2):216-9.
27. Mor A, S): 1–112. Hinar Y, Zaks N, et al. Procjena težine bolesti kod obiteljske mediteranske groznice. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 2005;35(1):57-64.
28. Piram M, Frenkel J, Gattorno M, et al. Preliminarni rezultat za procjenu aktivnosti bolesti kod nasljednih rekurentnih groznica: rezultati konsenzusne konferencije AIDAI (Indeks aktivnosti autoinflamatornih bolesti). Ann Rheum Dis 2011;70(2):309-14.
29. Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, et al. Validacija indeksa aktivnosti autoinflamatornih bolesti (AIDAI) za nasljedne rekurentne sindrome vrućica. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2168-73.
30. Sredstva RT, Krantz S):1–112. B. Napredak u razumijevanju patogeneze anemije kronične bolesti. Blood 1992;80(7):1639-47.
31. Raj DS):1–112. C. Uloga interleukina-6 u anemiji kronične bolesti. S): 1–112. emin Arthritis Rheum 2009;38(5):382-8.
32. Rusten LS):1–112. , Jacobsen S): 1–112. E. Faktor nekroze tumora (TNF)-alfa izravno inhibira ljudsku eritropoezu in vitro: uloga p55 i p75 TNF receptora. Blood 1995;85(4):989-96.
33. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, et al. Anemija kronične bolesti kod reumatoidnog artritisa povezana je s povećanom apoptozom eritroidnih stanica koštane srži: poboljšanje nakon terapije protutijelima faktora nekroze tumora-alfa. Blood 2002;100(2):474-82.
34. Sredstva RT, Krantz S):1–112. B. Inhibicija ljudskih eritroidnih jedinica koje stvaraju kolonije faktorom nekroze tumora zahtijeva beta interferon. J Clin Invest 1993;91(2):416-9.
35. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Nedovoljna opskrba željezom za eritropoezu i odgovarajuću proizvodnju endogenog eritropoetina u anemiji povezanoj sa sustavnim juvenilnim kroničnim artritisom. Blood 1996;87(11):4824-30.
36. Zaboravite P, Khalifa C, Defour J-P, et al. Koja je normalna vrijednost omjera neutrofila i limfocita? BMC Res Notes 2017;10.
37. Ahsen A, Ulu MS): 1–112. , Yuksel S):1–112. , et al. Kao novi upalni marker za obiteljsku mediteransku groznicu: omjer neutrofila i limfocita. Upala 1357-62.
38. Celikbilek M, Dogan S):1–112. , Akyol L, et al. Odnos neutrofila i limfocita u bolesnika s obiteljskom mediteranskom groznicom. J Clin Lab Anal 2015;29(1):80-3.
39. S): 1–112. Troka KM, Hayenga HN, Aranda-Espinoza H. Dinamika i kontraktilnost citoskeleta ljudskih neutrofila aktivno doprinose trans-endotelnoj migraciji. PloS):1–112. One 2013;8(4):e61377.
40. S): 1–112. Oriano A, Manna R. Obiteljska mediteranska groznica: novi fenotipovi. Autoimmun Rev 2012;12(1):31-7.
41. Lachmann HJ, Goodman HJB, Gilbertson JA, et al. Prirodna povijest i ishod kod sistemske AA amiloidoze. N Engl J Med 2007;356(23):2361-71.
42. Aganna E, Hawkins PN, Ozen S): 1–112. , et al. Alelne varijante u genima povezanim s nasljednim sindromima periodične vrućice kao čimbenici osjetljivosti za reaktivnu sistemsku amiloidozu AA. Genes Immun 2004;5(4):289-93.
43. Cantarini L, Rigante D, Lucerini OM, et al. Uloga etanercepta u liječenju periodičnog sindroma povezanog s receptorom čimbenika tumorske nekroze: osobno iskustvo i pregled literature. Int J Immunopathol Pharmacol 2010;23:701-7.
44. Duzova A, Bakkaloglu A, Besbas N, et al. Uloga A-S):1–112. AA u praćenju subkliničke upale i u doziranju kolhicina u obiteljskoj mediteranskoj groznici. Clin Exp Rheumatol 2003;21(4):509-14.
45. Manukyan GP, ​​​​Ghazaryan KA, Ktsoyan ZA, et al. Citokinski profil armenskih pacijenata s obiteljskom mediteranskom groznicom. Clin Biochem 2008;41(10-11):920-2.
46. Foell D, Wittkowski H, Roth J. Mehanizmi bolesti: "VLAŽAN" pogled na upalni artritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2007;3(7):382-90.
47. Lotze MT, Tracey KJ. High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuklearno oružje u imunološkom arsenalu. Nat Rev Immunol 2005;5(4):331-42.
48. Yan WX, Armishaw C, Goyette J, et al. Regrutacija mastocita i monocita pomoću S):1–112. 100A12 i njegova zglobna domena. J Biol Chem 2008;283(19):13035-43.
49. Yang H, Reinherz EL. CD2BP1 modulira CD2-ovisnu aktivaciju T stanica preko povezivanja s protein tirozin fosfatazom (PTP)-PES): 1-112. TJ Immunol Baltim Md 1950. 2006;176(10):5898-907.
50. Newton RA, Hogg N. Ljudski S): 1–112. 100 protein MRP-14 je novi aktivator beta 2 integrina Mac-1 na neutrofilima. J Immunol Baltim Md 1950 1998; 160(3):1427-35.
51. Foell D, Wittkowski H, Hammerschmidt I, et al. Praćenje aktivacije neutrofila u juvenilnom reumatoidnom artritisu prema S):1–112. 100A12 koncentracije u serumu. Arthritis Rheum 2004;50(4):1286-95.
52. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, et al. Primjena kanakinumaba u periodičnom sindromu povezanom s kriopirinom. N Eng J Med 2009;360(23):2416-25.
53. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, et al. Dvogodišnji rezultati otvorene, multicentrične studije faze III koja procjenjuje sigurnost i učinkovitost kanakinumaba u bolesnika s periodičnim sindromom povezanim s kriopirinom u različitim fenotipovima težine. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
54. De Benedetti F, Anton J, Gattorno M, et al. Ključno krovno ispitivanje faze III kanakinumaba u pacijenata sa sindromima autoinflamatorne periodične vrućice (FMF otporan na kolhicin, HIDS): 1-112. /MKD i TRAPS):1–112.). Ann Rheum Dis 2016.; 75:615-6

Periodična bolest je jedan od najčudnijih i najtežih za dijagnosticiranje problema u ljudskom zdravlju. U pravilu, pacijent se uspije podvrgnuti liječenju kod liječnika gotovo svih specijalizacija, što ne daje nikakve pozitivne rezultate, sve dok na kraju ne sazna za dijagnozu, što uzrokuje nepodnošljivu patnju.

Opis patologije

Periodična bolest poznata je čovječanstvu pod raznim imenima, kao što su rekurentni poliserozitis, mediteranska groznica ili armenska bolest. povezan je s nasljednim autosomno recesivnim poremećajima i raširen je uglavnom među stanovnicima mediteranskog područja planeta. Stoga se bolest često može naći kod Grka, Armenaca, sefardskih Židova, Turaka i kod brojnih naroda Kavkaza.

Klinička slika periodične armenske bolesti

Razlikuju se sljedeće vrste periodične bolesti, koje ovise o njihovom mjestu:

• Torakalni.
• Grozničav.
• Trbušni.
• Zglobni.

Torakalni tip

Torakalni tip popraćen je procesom upale pleure, koji kao da luta na različite dijelove prsnog koša. Rezultati istraživanja i pritužbe pacijenata u pravilu ukazuju na suhi pleuritis, što, naravno, ne može odgovarati stvarnosti. Egzacerbacije mogu nestati spontano nakon tjedan dana.

Trbušna opcija

U pozadini trbušne varijante armenske periodične bolesti, liječnici mogu posumnjati na upalu slijepog crijeva, jer pacijent pati od teške, čak i akutne boli u abdominalnom području. Čini se kao da je riječ o opstrukciji tankog crijeva ili kolecistitisu. Često takvi simptomi misteriozno nestaju nakon dva do četiri dana. Periodična bolest obično se dijagnosticira pribjegavanjem rendgenskom pregledu zahvaćenih organa u trbušnoj regiji.

Grozničavi i zglobni tipovi

Zbog groznice bolesniku naglo raste temperatura, a sam tijek bolesti više podsjeća na malaričnu groznicu.

Ali najneugodnija je zglobna varijanta, koja se manifestira u obliku rekurentnog sinovitisa, a osim toga, monoartritisa i artralgije. Kada artritis dugo traje, postoji mogućnost prolazne osteoporoze.

Uzroci i značajke pojave

Glavni uzrok armenske bolesti leži u nasljeđivanju metaboličkih poremećaja, koji mogu biti popraćeni povećanjem vaskularne propusnosti, razvojem vezivnog tkiva, kao i sklonošću eksudaciji ili, razumljivije rečeno, oticanju. Dugo vremena, bolest može nastaviti nesustavno, bez izazivanja pogoršanja. Ali zbog utjecaja još neproučenog kompleksa unutarnjih i vanjskih preduvjeta, u mediteranskoj groznici (armenska bolest) nastaje benigni tumor u odnosu na serozne membrane.

Pojava groznice praćena je bolovima. Dolazi do taloženja proteina – amiloida u tkivima i organima, uglavnom u bubrezima. Napadaj može trajati nekoliko dana, nakon čega se stanje bolesnika znatno poboljšava do sljedećeg napadaja. Obično remisija traje otprilike tri do sedam dana.

Taloženje amiloidne tvari nakon svakog napadaja uzrokuje sve veću depresiju bubrega. Kronično zatajenje bubrega naknadno se javlja u dvadeset pet do četrdeset posto pacijenata.

Manifestacije i znakovi periodične bolesti

Dijagnoza armenske bolesti, u pravilu, uzrokuje velike poteškoće. Ipak, ova se bolest još uvijek može opisati:

• Groznica obično prati glavne faze egzacerbacija. Po svojoj je tipologiji identična malariji, a određena je naglim skokom temperature do oznake od četrdeset stupnjeva.
• Peritonitis se javlja u devedeset pet posto slučajeva. Zbog upale peritoneuma, pacijenti se hospitaliziraju i šalju na kirurške odjele.
• Artritis djeluje kao zglobni tip bolesti, koji se opaža u osamdeset posto slučajeva.
• Torakalni oblik uključuje razne probleme s disanjem, bronhitis i pleuritis koji se javlja u šezdeset posto slučajeva.
• Kombinirani oblici, karakterizirani značajnim povećanjem slezene, oštećenjem limfnih čvorova, kao i kožnim osipom koji nejasno podsjeća na erizipele, javljaju se u pedeset posto. Rijetko, ali se događa da dođe do aseptičnog meningitisa.

Dijagnoza periodične bolesti

Simptomi armenske bolesti (objasnili smo što je to) prilično su neugodni.

Prilikom dijagnosticiranja ove bolesti obratite pozornost na sljedeće kriterije:

• Razdoblja kratkih napada koji nisu povezani s čimbenikom provokacije i stereotipni su.
• Važno je napomenuti da bolest pogađa predstavnike određenih etničkih skupina. Međutim, kod djece i adolescenata javlja se dosta rano.
• Slične bolesti javljaju se u bliskim rođacima.
• Javlja se amiloidoza bubrega, na pozadini koje je izuzetno teško odrediti specifične laboratorijske parametre.

Armenska genetska bolest apsolutno je nekompatibilna s trudnoćom. Bilo kako bilo, učestalost napadaja kod trudnica je značajno smanjena.

Liječenje

Glavno terapeutsko sredstvo u borbi protiv ove bolesti je kolhicin. Doziranje ovog lijeka je jedan do dva miligrama dnevno. Ima stabilizirajući učinak na membranu neutrofila. U većini situacija, lijek u svom korijenu sprječava nastanak napada periodične bolesti, istovremeno smanjujući njihovu težinu i učestalost, a također sprječava bubrežnu amiloidozu. Simptomi i liječenje armenske bolesti međusobno su povezani.

U početku je liječenje ove bolesti bilo pretežno simptomatsko. Liječnici su počeli koristiti metode za sprječavanje napada 1972. godine, kada je razvijen lijek Colchicine. U praksi se pokazuje da terapija traje do kraja života pacijenata. Mehanizam djelovanja lijeka ostaje nejasan. Djeluje tako da inhibira prostaglandine i ima protuupalna svojstva, znatno smanjujući vaskularnu propusnost.

Što se tiče prognoze, bolest može dovesti do privremene nesposobnosti. Uz stabilno jačanje amiloidoze, vjerojatno je početak zatajenja bubrega, što će najvjerojatnije neizbježno dovesti do invaliditeta. Pozitivan učinak, u pravilu, nastaje kada se liječenje započne na vrijeme. Zbog toga je dobrodošao i stoga ga liječnici toplo preporučuju bolesnicima.

Za armensku bolest postoji lijek. Više o ovome kasnije.

Ljudski geni i lijek "kolhicin"

Napadaj periodične bolesti često počinje iznenada i jednako tako iznenada nestaje. Ponekad se dogodi da bolest nestane na duže vrijeme, a ponekad čak i zauvijek. Ali najčešće, u nedostatku ozbiljnih terapijskih mjera, ova bolest može steći nepovratne posljedice. Na pozadini svih vrsta kliničkih manifestacija, bolest ima mnogo imena, koja su spomenuta na početku članka. Dugo su vremena liječnici vjerovali da je to čisto genetski. Najčešće je dijagnosticirana kod Armenaca, Židova, Grka i Arapa, što joj je, između ostalog, dalo još jedan neslužbeni naziv - "bolest stare krvi". Stručnjaci do danas vjeruju da je glavni razlog za pojavu armenske bolesti, prema pacijentima, određena genetska mutacija koja se može formirati u starim narodima.

Takva složena objašnjenja bila su u određenoj mjeri zgodna jer su znanosti omogućila da pronađe dostojno opravdanje za svoju sramotnu nemoć. Bol, koju ni najjači lijekovi ne mogu ublažiti, kao i depresivno zdravstveno stanje, popraćeno obamrlošću mišića, objašnjavali su genetikom i ništa se nije moglo učiniti. Ali s vremenom je razvijen kolhicin - odličan lijek koji može donijeti značajno olakšanje tijekom groznice. No pokazalo se da je ovaj lijek bespomoćan protiv jedne od najstrašnijih posljedica bolesti - amiloidoze, nepovratne promjene u tjelesnim tkivima koja se najčešće javlja u bubrezima.

Čimbenici rizika za pojavu bolesti

Uzrok ove bolesti često je psihička trauma. U većini slučajeva bolest se može pogoršati u situacijama kada se osoba nađe u životnoj situaciji koju prati dugotrajno depresivno i depresivno stanje, kao i osjećaj nesigurnosti. Proživljeni strahovi imaju veliki utjecaj na razvoj bolesti. Napadaji koji se javljaju u ranoj dobi često mogu biti potaknuti prekidom veze djeteta s majkom. To objašnjava zašto velika većina pacijenata ima sve znakove depresije, osobito maskirane prirode, kada se ne izražavaju u mentalnim manifestacijama, već u bolovima u različitim dijelovima tijela, na primjer, u glavi, mišićima, zglobovima odnosno trbušne šupljine.

U dvadesetom stoljeću postojao je ogroman broj čimbenika koji su pridonijeli širenju ove bolesti i povećanju broja odgovarajućih pacijenata. Među njima: preseljenje, genocid, uništavanje nekadašnjih temelja, mitinzi i potresi, kao i masakr u Sumgaitu, rat i blokada.

Danas se u cijelom svijetu medicina razmatra psihosomatski poremećaj vještačke prirode, koji se u pravilu javlja kod ljudi koji su pretrpjeli razne katastrofe i strahote. Opis ovih čimbenika izražava suštinu početne formacije periodične armenske bolesti. Odnosno, ako govorimo o ulozi nasljeđa u nastanku ove opasne bolesti, onda treba imati na umu da ova bolest nosi duboko ukorijenjeni genetski strah niza spomenutih naroda.

Periodična bolest jedna je od najčudnijih i najtežih bolesti za dijagnosticiranje. Obično se pacijent uspije podvrgnuti neuspješnom liječenju kod liječnika gotovo svih specijalizacija dok konačno ne sazna za dijagnozu koja uzrokuje nepodnošljivu patnju.

Geni i kolhicin

Napadaj počinje iznenada i jednako tako iznenada nestaje. Ponekad bolest prolazi dugo, a ponekad zauvijek. Ali češće, bez ozbiljnog liječenja, periodična bolest može imati nepovratne posljedice. Zbog različitih kliničkih manifestacija bolest je dobila nekoliko naziva: Jerevanska bolest, Židovska bolest, obiteljska mediteranska groznica, epanolepsija itd. Dugo se vremena vjerovalo da je ova bolest isključivo genetske prirode. Najčešće je dijagnosticirana kod Armenaca, Židova, Arapa i Grka, zbog čega je bolest dobila još jedan poluslužbeni naziv - "bolest stare krvi". Većina stručnjaka smatra da je uzrok bolesti posebna genetska mutacija koja se javlja u stare nacije.

Sva ta složena objašnjenja bila su u određenoj mjeri zgodna, jer su omogućila medicini da pronađe dostojno opravdanje za svoju nemoć. Bolovi koje ne mogu ublažiti ni najjači lijekovi, depresija, utrnulost mišića - avaj, genetika. Ništa se ne može učiniti. Napokon je izumljen kolhicin, prekrasan lijek koji donosi veliko olakšanje tijekom groznice. Međutim, pokazalo se da je lijek nemoćan protiv jedne od najstrašnijih posljedica bolesti - amiloidoze, nepovratne promjene u tkivu, najčešće u bubrezima. No nedavno su se pacijenti ozbiljno nadali značajnom olakšanju, a za mnoge i potpunom ozdravljenju.

Nersisyanova metoda

Doktorska disertacija psihoterapeuta Armena Nersisyana "Psihosomatski poremećaji u periodičnoj bolesti" izazvala je veliki odjek u znanstvenom svijetu. Nersisyan je iznio rezultate istraživanja psihogenih, stresnih čimbenika i osobnih karakteristika pacijenta. Oni su, prema riječima liječnika, od iznimne važnosti u nastanku i tijeku bolesti. Prvi je proučavao čimbenike prethodno pretpostavljenog genetskog porijekla mediteranske groznice. Dr. Nersisyan ih uvjetno dijeli u tri skupine. U prvu spadaju predisponirajući čimbenici: genetski, osobni i sociokulturni, čimbenik razvoja i poznavanja svijeta koji ga okružuje. U drugu skupinu spadaju stanja koja ubrzavaju nastanak bolesti. To su životni događaji ili situacije koje su za pojedinca stresne zbog subjektivnog značenja gubitka i prijetnje. I, konačno, čimbenici koji produbljuju postojanost bolesti.

Psihoterapeut Armen Nersisyan je dugogodišnjim promatranjem pacijenata izvukao ovu strašnu bolest iz mračnog, zamršenog labirinta neizlječivih bolesti. Ipak, nije sve tako jednostavno. Ne postoji čarobna pilula koja će ublažiti sve bolove, pa tako i u slučaju ove bolesti. Ključ uspješnog liječenja je prije svega rad samog bolesnika. A medicinska specijalizacija dr. Nersisyana je psihoterapija.

Dobro zaboravljeno staro

Sam Nersisyan sebe ne smatra inovatorom. Vezu između tijeka bolesti i psihičkih poremećaja razmatrali su svjetla medicine prije njega. Tako se u jednoj od monografija izvanrednog terapeuta, profesora Levona Oganesyana, "O odnosu između mentalne i somatske sfere u klinici unutarnjih bolesti", objavljenoj sredinom 60-ih godina 20. stoljeća, govori o periodičnoj bolesti i njezinu liječenju. s psihoterapijom opisani su. Bilo je i drugih studija. Na primjer, utemeljitelj armenske škole periodičnih bolesti, profesor A. A. Ayvazyan, smatrao je da uzrok i liječenje ove bolesti treba tražiti u neuropsihičkom sustavu bolesnika, ali je kategorički odbacivao postojeći terapijski nihilizam o neizlječivosti ove bolesti. bolest.

U ranim godinama prakse, Armen Nersisyan se oslanjao na iskustvo srednjovjekovnih liječnika, posebno je koristio djelo srednjovjekovnog armenskog liječnika Mkhitar Heratsi, "Utjeha za groznicu". Proučavajući rukopise, otkrio je da je ova bolest bila poznata u tim davnim vremenima, ali nije bila klasificirana kao neizlječiva. Armen Nersisyan kombinirao je metode akademske znanosti i tradicionalne medicine

Faktori rizika

Uzrok bolesti često je psihička trauma. U većini slučajeva dolazi do pogoršanja bolesti kada se osoba nađe u životnoj situaciji u kojoj se duže vrijeme osjeća potlačeno, depresivno i nezaštićeno. Proživljeni strahovi su od velike važnosti za razvoj bolesti. Napadaji u ranoj dobi mogu biti potaknuti poremećajem u vezi djeteta s majkom. Nije slučajno da velika većina bolesnika ima sve znakove depresije, osobito maskirane depresije, kada se ne očituju psihičkim simptomima, već bolovima u različitim dijelovima tijela: glavi, zglobovima, trbušnoj šupljini, mišićima.

U dvadesetom stoljeću armenski narod je imao jako puno čimbenika koji su pridonijeli širenju bolesti i povećanju broja slučajeva. Genocid, preseljenje, rušenje starih temelja pod SSSR-om, a zatim i rušenje samog SSSR-a, potres, mitinzi, masakr u Sumgaitu, Baku, rat i blokada. Danas se u cijelom svijetu psihijatrija bavi psihosomatskim poremećajima “tehnogene prirode” - onima koji nastaju kod ljudi koji su preživjeli razne vrste katastrofa. Opis ovih faktora je bit korijena pojave periodične bolesti. Naime, kada govorimo o ulozi nasljeđa u razvoju ove strašne bolesti, potrebno je imati na umu da je to bolest duboko ukorijenjenog genetskog straha.

Godine 2006., na konferenciji u Istanbulu (Turska), dr. Nersisyan je održao prezentaciju „Posttraumatski stresni poremećaji. Armenski genocid 90 godina poslije." Ovaj rad pokazuje da se rezidualni učinci manifestiraju u noćnim morama kod djece i odraslih koji pate od povremenih bolesti. Postaje očito zašto potomci Armenaca koji su preživjeli strahote genocida uglavnom pate od periodičnih bolesti. I u ovom govoru iznesena je još jedna vrlo važna ideja: posttraumatski stresni poremećaj pogađa ne samo žrtve, već i počinitelje pogroma i masakra. Jednako pate i žrtva i krvnik.

Mnogi Nersisyanovi pacijenti, uključujući i one najmlađe, imaju noćne more sa prizorima masovnih premlaćivanja, koji toliko podsjećaju na genocid. Probni crteži imaju jednu zajedničku temu - strah, u različitim slikama i manifestacijama. Strah se prenosi s koljena na koljeno kroz stereotipe ponašanja. To se posebno odnosi na narode koji su bili u višegodišnjem izgnanstvu – Armenci, Židovi i Grci. Uostalom, njihove obitelji uče glavnu stvar koja im omogućuje preživljavanje u uvjetima preseljenja - oprez. Ali vrlo često je povezan s tjeskobom zbog gubitka vitalnih resursa. Zato, kao i kod svakog poremećaja povezanog s promjenom osobnosti, uspjeh liječenja periodične bolesti uvelike ovisi o pacijentu.

Što liječi povremene bolesti

Rezultati istraživanja Armena Nersisyana o narkoterapiji već su pobudili zanimanje stručnjaka, prezentirani su u Rusiji i europskim zemljama. Najboljom prevencijom od povremenih bolesti Nersisyan smatra pacijentovu svijest o svojoj prošlosti, samo otpuštanjem koje se može odreći pritiska vlastitih iskustava i strahova, shvaćajući da svatko od nas ima dosad neiskorišten potencijal, zahvaljujući kojemu čovjek može živite u stvarnosti i uživajte u životu. Nersisyanova metoda nije postala analogna kolhicinu, ali zapravo zauvijek zaustavlja bolest. U srednjem vijeku, kada se ova bolest nazivala groznicom, liječila se nekoliko povjerljivih razgovora, ne dopuštajući da se razvije u monstruozne napade boli. Čini se da imamo priliku vratiti se dobro zaboravljenoj staroj metodi.

Svaki će liječnik potvrditi da pacijent koji se bori za život, vjeruje u uspjeh liječenja i, što je najvažnije, vjeruje u Boga, u sebe i svoju snagu, uvijek ima veće šanse. I dr. Nersisyan je siguran da ne postoje neizlječive bolesti, već samo neizlječivi pacijenti. Istodobno, propisujući lijekove, on uvijek ponavlja "Bog ti pomogao" - kao što su to radili tradicionalni armenski liječnici prije njega, dajući iscjeljenje onima od kojih se moderna medicina okreće.

Narine Eyramdzhyants

Periodična bolest je zaseban nosološki oblik, karakteriziran periodičkim akutnim napadima jake boli u abdomenu (rjeđe u prsima, zglobovima), groznica (temperatura raste do 40 ° i više). Nakon napadaja koji traje 2-3 dana, bolesnici se brzo oporavljaju i vraćaju u punu radnu sposobnost. Bolest ima kroničan, često povoljan tijek, koji traje desetljećima.

Godine 1948. H. A. Reimann upotrijebio je pojam "periodična bolest" kako bi spojio prethodno poznate bolesti: benigni paroksizmalni peritonitis, periodičnu groznicu i rekurentnu artralgiju.

Periodična vodena bolest zglobova poznata je od 1840. Godine 1898. I. Syavtsillo opisao je benigni rekurentni peritonitis, intermitentnu vodenu bolest zglobova i druge srodne sindrome u svojoj disertaciji o neuropatskom edemu; 1938. L. A. Oganesyan - trbušni paroksizmi s vrućicom kao kronična intermitentna šestodnevna groznica.

Po prvi put u sovjetskoj literaturi, suvremeni prikaz periodične bolesti dali su E. M. Tareev i V. A. Nasonova (1959), koji su promatrali preko 30 pacijenata od kojih je svaki pretrpio 100 paroksizama ili više; Periodična bolest detaljno je proučavana od strane O. M. Vinogradova. Do sada je periodična bolest imala mnogo sinonima - periodični peritonitis, rekurentni poliserozitis, obiteljska mediteranska groznica, mediteranska “epanalepsija”, obiteljski rekurentni poliserozitis, obiteljska periodična bolest, Sigal-Mamouova bolest itd.

Etiologija i patogeneza periodične bolesti nisu u potpunosti razjašnjene. Međutim, doktrina periodične bolesti afirmirana je kao genotipska bolest koja pogađa do 4-5 generacija, češće među narodima mediteranskog bazena - Armencima (što potvrđuju iskustva domaćih autora), Arapima, Židovima.

Periodična bolest često počinje u prvim godinama života, obično u adolescenciji, i može se zakomplicirati nakon mnogo godina amiloidoze; potonji (utvrđen opažanjima u pogođenim obiteljima) može se pojaviti i samostalno kao ekvivalent bolnim napadima groznice.

Navodna zarazna priroda periodične bolesti nije potvrđena opažanjima kliničara koji su pokušali identificirati i eliminirati izvor infekcije kod pacijenata koristeći sve vrste modernih metoda, uključujući uklanjanje niza organa.

Patogeneza manifestacija periodične bolesti približila se angioneurozi, koja je također karakterizirana ponavljanjem paroksizama [na primjer, kod pacijenta opisanog od strane W. Osier, tijekom 74 godine, paroksizmalni angioedem uvijek je bio u kombinaciji s vrućicom], s diencefalnim sindromima , koje karakteriziraju periodični sindromi i pojava značajnijih metaboličkih poremećaja, posebice globulina, što nam omogućuje približavanje razumijevanju razvoja amiloidoze. Endokrini koncept periodične bolesti nije potvrđen [ispostavilo se da povećani sadržaj pirogene tvari etioholanolona (derivat testosterona) u krvi nije karakterističan za periodičnu bolest, već za posebnu etioholanolonsku groznicu], kao i alergijski , ili autoimuni, koncept autora koji su periodičnu bolest pokušali približiti kolagenozama. Osebujne upalne i febrilne reakcije, razvoj amiloidoze s obiteljskom genotipskom prirodom bolesti ukazuju na prisutnost dubljih metaboličkih i enzimskih poremećaja u periodičnoj bolesti, kao iu nizu drugih genotipskih bolesti. Međutim, ovo područje još uvijek nije dovoljno proučeno.

Patološka anatomija. Morfološke promjene u periodičnoj bolesti svode se na hiperemiju, oticanje seroznih membrana (peritoneum, pleura) s taloženjem fibrina i sterilnim izljevom tijekom paroksizma, ustanovljeno tijekom laparotorakoskopije i laparotomije, do razvoja priraslica, osobito preko jetre i slezene.

Vaskulitis i plazmacitno-retikularni infiltrati nisu otkriveni.

S razvojem gnojnog peritonitisa kao posljedice teške crijevne diskinezije (invaginacije), kao i kod amiloidoze, nalaze se anatomske promjene uobičajene za ova stanja (s velikim taloženjem amiloida u stijenkama krvnih žila).

Klinička slika pojedinačnih napada periodične bolesti vrlo je karakteristična. Neočekivano ili nakon blago izraženih prodromalnih pojava, bez veze s kršenjem režima prehrane, ozljedama, hlađenjem, javlja se napadaj difuzne boli u blizini pupka ili u cijelom trbuhu (najčešće), koji traje nekoliko sati ili čak dana, s ukočenošću trbušni zid, povraćanje, nadutost, prestanak izlaska plinova i fecesa, početna drhtavica i visoka konstantna vrućica do 39-41° s naglim padom 2-3. dana bolesti. Bol, povraćanje i zimica su ono što je najbolnije i najstrašnije za pacijenta kada očekuje sljedeći napad. Tijekom paroksizama torakalgije, pacijent je prisiljen popraviti prsa, ne može normalno udahnuti. Tijekom napada nalazi se neutrofilna leukocitoza do 15 000, ponekad do 40 000 i više, ubrzanje ROE do 30 mm i više, druge nespecifične manifestacije upalnog procesa, otkrivene u laboratoriju, malo proteina u urinu. Jetra i slezena mogu oteći, što je praćeno blagom žuticom, rjeđe se povećavaju limfni čvorovi. Paroksizam se često rješava proljevom, koji traje 2-3 dana i do tjedan dana. Bolesnik gubi na težini, izgleda umorno i depresivan je pogubnošću ponavljanja sve više i više paroksizama.

X-zrake tijekom paroksizma otkrivaju natečene vijuge crijeva, osobito tankih, s "razinama", usporeno kretanje barija, fenomene paralitičke opstrukcije, au rijetkim slučajevima invaginaciju debelog crijeva kao posljedicu diskinezije.

Laboratorijskim pretragama utvrđuje se povećan sadržaj fibrinogena u krvnoj plazmi s inače neznatno promijenjenom proteinskom formulom, a ponekad i umjereno povećanje bilirubinemije ili sadržaja proteina u cerebrospinalnoj tekućini.

S razvojem amiloidoze uočavaju se uobičajene promjene za ovo stanje (laboratorijski i na organima).

Tijek periodične bolesti karakteriziraju višestruki napadi (do 100-300 puta ili više tijekom godina bolesti), koji obično postaju sve češći tijekom vremena, na primjer, prvo jednom svaka 1-2 mjeseca, kasnije - mjesečno pa čak i češće.

U nekih bolesnika napadi su striktno povezani, barem tijekom određenih razdoblja bolesti, s određenim danom u mjesecu ili danom u tjednu; kod žena postoji povezanost s menstrualnim ciklusom. Napadi mogu biti sezonski, odsutni zimi (češće) ili ljeti (rjeđe); u ovom trenutku, čini se da pacijenti zaboravljaju na svoju bolest, bave se sportom itd. Međutim, periodična bolest može oslabiti pacijente čestim napadima, poremetiti prehranu, dovesti do astenije osobnosti, ovisnosti o drogama (zlouporaba morfija, promedola). Trudnoća može smanjiti učestalost napadaja.

Periodična bolest se ne može liječiti antibioticima, antihistaminicima, klorokinom, difeninom, analginom, vitaminima i kortikosteroidima.

Ganglioblokatori (heksonij) imaju simptomatski analgetski učinak. Prilagodba okoline, rutina i sedativna terapija mogu imati blagotvoran učinak. Otprilike 1/5 pacijenata razvije amiloidozu, što dovodi do smrti od uremije.

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike bolesti, njezine obiteljske prirode, dominantne bolesti osoba određenih nacionalnosti, neučinkovitosti antiinfektivne i druge konvencionalne terapije. Kod prvih napadaja i pri dolasku pod nadzor novih liječnika, bolesnici su često podvrgnuti kirurškoj intervenciji (odstranjivanje slijepog crijeva, žučnog mjehura, bubrega) zbog pogrešnog prepoznavanja bolesti lokalnog organa. Kod dijagnosticiranja periodične bolesti potrebno je isključiti druge bolesti koje se javljaju uz ponovljene egzacerbacije: infektivne (sepsa, bruceloza, malarija itd.), alergijske [peludna groznica i astma, koju je prvi opisao Bostock (J. Bostock, 1819.) kao “periodična bolest oka i prsnog koša”, medikamentozna groznica s urtikarijom, leukopenijom itd.]; kolagenoza, retikuloza, leukemija itd.; neurogena groznica - "febrilna neurastenija" (V.D. Shervinsky), uvjetovana refleksna zimica (E.V. Simonovich), vegetativna bolest (B.A. Chernogubov), vegetativna niska temperatura, itd. Važno je zapamtiti da je periodična bolest prvenstveno karakterizirana sindromom boli upućuju na “akutni kirurški abdomen”, koji obično izostaje kod bolesti navedenih u diferencijalnoj dijagnozi.

Liječenje i prevencija nisu dobro razvijeni. U slučaju rijetkih pravih kirurških komplikacija (na primjer, invaginacija, perforirani peritonitis), indicirana je hitna kirurška intervencija. Za prevenciju i liječenje rane amiloidoze preporučuje se dugotrajna hepatoterapija.