Nenarkotički analgetici i antipiretici. Nenarkotički analgetici, nesteroidni protuupalni i antipiretici Korištene doze, algoritam odabira lijeka

1. (Analgetici – antipiretici)

Glavne značajke:

Analgetsko djelovanje očituje se kod određenih vrsta boli: uglavnom kod neuralgičnih, bolova u mišićima, zglobovima, glavobolja i zubobolja. Za jaku bol povezanu s ozljedama, abdominalne operacije su neučinkovite.

Antipiretski učinak, koji se očituje tijekom febrilnih stanja, i protuupalni učinak izraženi su u različitim stupnjevima u različitim lijekovima.

Ne djeluje depresivno na centre za disanje i kašalj.

Odsutnost euforije i pojava psihičke i fizičke ovisnosti pri njihovoj uporabi.

Glavni predstavnici:

Derivati ​​salicilne kiseline - salicilati - natrijev salicilat, acetilsalicilna kiselina, salicilamid.

Derivati ​​pirazolona - antipirin, amidopirin, analgin.

Derivati ​​n-aminofenola ili anilina - fenacetin, paracetamol.

Prema farmaceutskom djelovanju dijele se u 2 grupe.

1. U svakodnevnoj praksi koriste se nenarkotički analgetici koji se široko koriste kod glavobolja, neuralgija, reumatoidnih bolova i upalnih procesa. Budući da obično ne samo da ublažavaju bol, već i smanjuju tjelesnu temperaturu, često se nazivaju analgeticima-antipereticima. Donedavno su se u tu svrhu mnogo upotrebljavali amidopirin (piramidon), fenacetin, aspirin itd.;

Posljednjih godina, kao rezultat ozbiljnih istraživanja, otkrivena je mogućnost kancerogenog djelovanja ovih lijekova. Pokusi na životinjama otkrili su mogućnost kancerogenog djelovanja amidopirina pri dugotrajnoj primjeni, kao i njegovo štetno djelovanje na hematopoetski sustav.

Fenacetin može imati nefrotoksične učinke. S tim u vezi, primjena ovih lijekova je postala ograničena, a iz palete lijekova isključen je niz gotovih lijekova koji sadrže ove lijekove (otopine i granule amidopirina, amidopirina s fenacetinom i dr.). Još uvijek se koriste novomigrofen, amidopirin s butadionom i dr. Paracetamol se široko koristi.

2. Nesteroidni protuupalni lijekovi.

Ovi lijekovi imaju, uz jasno izražen analgetski učinak, i protuupalno djelovanje. Protuupalni učinak ovih lijekova po snazi ​​je blizak protuupalnom učinku steroidnih hormonskih lijekova. Istodobno, nemaju steroidnu strukturu. To su pripravci niza fenilpropionske i feniloctene kiseline (ibuprofen, ortofen, itd.), Spojevi koji sadrže indolnu skupinu (indometacin).

Prvi predstavnik nesteroidnih protuupalnih lijekova bio je aspirin (1889.), koji je danas jedan od najčešćih protuupalnih, analgetika i antipiretika.

Nesteroidni lijekovi naširoko se koriste u liječenju reumatoidnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i raznih upalnih bolesti.

Ne postoji stroga razlika između ovih skupina lijekova, jer obje imaju značajan antihiperemijski, dekongestivni, analgetski i antipiretski učinak, odnosno djeluju na sve znakove upale.

Analgetici-antipiretici derivati ​​pirozolona:

derivati ​​p-aminofenola:

3. Metoda za dobivanje antipirina, amidopirina i analgina

Struktura, svojstva i biološka aktivnost ovih lijekova imaju mnogo toga zajedničkog. I u metodama dobivanja. Amidopirin se dobiva iz antipirina, analgin iz intermedijarnog produkta sinteze amidopirina - aminoantipirina.

Sinteza može započeti od fenilhidrazina i acetooctenog estera. Međutim, ova metoda se ne koristi. U industrijskim razmjerima koristi se metoda za proizvodnju ove skupine spojeva počevši od 1-fenil-5-metilpirazolona-5, koji je proizvod velike tonaže.

antipirin.

Opsežno proučavanje pirozolonskih spojeva i otkriće njihovog dragocjenog farmakološkog djelovanja povezano je sa sintetskim istraživanjima u području kinina.

U nastojanju da dobije tetrahidrokinolinske spojeve koji imaju antipiretska svojstva kinina, Knorr je 1883. proveo kondenzaciju acetooctenog estera s fenilhidrozinom, koji pokazuje slab antipiretski učinak i slabo je topljiv u vodi; njegova metilacija dovela je do proizvodnje visoko aktivnog i visoko topljivog lijeka 1-fenil-2,3-dimetilpirozola (antipirina).

S obzirom na prisutnost keto-enolne tautomerije AC estera, kao i tautomerije u jezgri pirazolona, ​​kada se razmatra reakcija između fenilhidrazina i AC estera, može se pretpostaviti stvaranje nekoliko izomernih oblika 1-fenil-3-metilpirazolona .

Međutim, 1-fenil-3-metilpirazolon je poznat samo u 1 obliku. B/c kristali, temperatura supresije – 127 oC, vrelište – 191 oC.

Proces metilacije fenilmetilpirazolona može se prikazati kroz intermedijarno stvaranje kvaterne soli, koja se pod djelovanjem lužine pregrađuje u antipirin.

Struktura antipirina potvrđena je kontrasintezom tijekom kondenzacije enolnog oblika acetooctenog estera ili halogenog estera s metilfenilhidrazinom, budući da je položaj obiju metilnih skupina određen polaznim produktima.

Ne koristi se kao proizvodna metoda zbog niskog prinosa i nedostupnih produkata sinteze.

Reakcija se provodi u neutralnom okruženju. Ako se reakcija provodi u kiseloj sredini, tada se na temperaturi ne eliminira alkohol, već druga molekula vode, te nastaje 1-fenil-3-metil-5-etoksipirazol.

Za dobivanje 1-fenil-3-metilpirazolona, ​​koji je najvažniji intermedijer u sintezi pirazolonskih lijekova, također je razvijena metoda koja koristi diketon

Svojstva antipirina - visoka topljivost u vodi, reakcije s metil jodidom, POCl3 itd. - objašnjavaju se činjenicom da ima strukturu unutarnje kvaterne baze.

U industrijskoj sintezi antipirina, pored važnosti uvjeta za glavnu kondenzaciju između AC estera i fenilhidrazina (izbor medija, neutralna reakcija, blagi višak FG, itd.), izbor sredstva za metiliranje igra određenu ulogu. uloga:

Diazometan nije prikladan, jer dovodi do kvaterne soli o-metil etera, koja se djelomično stvara tijekom metilacije s metil jodidom.

Za ove svrhe bolje je koristiti metil klorid ili bromid, dimetil sulfat ili, bolje, metil ester benzensulfonske kiseline, jer u ovom slučaju nema potrebe za apsorpcijskim autoklavima (CH3Br - 18 atm.; CH3Cl - 65 atm.).

Pročišćavanje dobivenog antipirina obično se provodi 2-3 puta rekristalizacijom iz vode; Može se koristiti vakuumska destilacija (200-205 °C na 4-5 mm, 141-142 °C u katodnom žarećem vakuumu).

Antipirin - kristali blago gorkog okusa, bez mirisa, topljivi u vodi (1:1), u alkoholu (1:1), u kloroformu (1:15), lošije u eteru (1:75). Daje sve karakteristične kvalitativne reakcije na alkaloide. Sa FeCl3 daje intenzivnu crvenu boju. Kvalitativna reakcija na antipirin je smaragdna boja nitrozoantipirina.

Antipiretik, analgetik, kao lokalni hemostatik.

Proučavano je mnoštvo derivata antipirina.

Od svih derivata samo su se amidopirin i analgin pokazali vrijednim analgeticima, superiornijim u svojstvima od antipirina.

4. Tehnologija sinteze antipirina Opis glavnih faza procesa.

Fenilmetilpirazolon se puni u emajlirani reaktor grijan uljem i suši u vakuumu na 100 °C dok se vlaga potpuno ne ukloni. Zatim se temperatura povisi na 127-130 oC i metil ester benzosulfonske kiseline se doda u otopinu fenilmetilpirazolona. Temperatura reakcije nije viša od 135-140 oC. Na kraju procesa reakcijska masa se preša u kristalizator, gdje se unosi mala količina vode i hladi na 10 °C. Istaloženi antipirin benzosulfonat se istisne i ispere u centrifugi. Da bi se izolirao antipirin, ova se sol tretira s vodenom otopinom NaOH, dobiveni antipirin se odvoji od otopine soli i ponovno istaloži u izopropil alkoholu, a antipirin se pročisti rekristalizacijom iz izopropil alkohola. Dostupan u obliku praha i tableta od 0,25 g.

amidopirin.

Ako je antipirin otkriven tijekom proučavanja alkaloida kinina, tada je prijelaz s antipirina na amidopirin povezan s proučavanjem morfija.

Uspostavljanje N-metilne skupine u strukturi morfija dalo je razloga vjerovati da se analgetski učinak antipirina može pojačati uvođenjem druge tercijarne amino skupine u jezgru.

Godine 1893. sintetiziran je 4-dimetilaminoantipirin - amidopirin, koji je 3-4 puta jači od antipirina. Posljednjih godina koristi se samo u kombinaciji s drugim lijekovima, zbog nuspojava: alergije, supresija hematopoeze.

l-fenil-2,3-dimetil-4-dimetilaminopirazolon-5 (u vodi 1:11).

Kvalitativna reakcija s FeCl3 – plavo-ljubičasta boja. Priprema amidopirina.

Razvijen je veliki broj metoda za provođenje procesa restauracije i metilacije. U uvjetima proizvodnje prednost se daje sljedećim:

1. Primjena antipirina u obliku benzensulfonske kiseline:

Dušikasta kiselina neophodna za nitraciju nastaje u ovom slučaju interakcijom NaNO2 s benzensulfonskom kiselinom povezanom s antipirinom.

Redukcija nitrozoantipirina u aminoantipirin (svijetlo žuti kristali s talištem od 109°) provodi se u visokim prinosima pomoću smjese sulfit-bisulfita u vodenom mediju:

Mehanizam reakcije.

Postoje razvijene metode redukcije nitrozoantipirina sumporovodikom, cinkom (prašina), u CH3COOH itd.

Pročišćavanje aminoantipirina i njegova izolacija iz različitih otopina provodi se preko derivata benzilidena (svijetložuti, sjajni kristali, talište 172-173 oC), koji se lako formira interakcijom aminoantipirina s benzaldehidom:

benzilidenaminoantipirin je početni produkt u sintezi analgina.

Metilacija aminoantipirina se najekonomičnije postiže korištenjem smjese CH2O - HCOOH.

Mehanizam reakcije metilacije:

Ovom metodom metilacije izbjegava se stvaranje kvaternih amonijevih spojeva koji nastaju korištenjem halogeniranog dimetil sulfonata kao sredstva za metiliranje.

Kada se koristi haloamin, dobiveni kvaternarni spoj može se pretvoriti u autoklavu.

Za izolaciju i pročišćavanje amidopirina koristi se ponovljena rekristalizacija iz izopropilnog ili etilnog alkohola.

5. Tehnologija sinteze antipirina

Kemija procesa

Opis glavnih faza procesa.

U neutralizator se utisne vodena suspenzija antipirinske soli, ohladi na 20 °C i postupno se dodaje 20% otopina NaNO2. Reakcijska temperatura ne smije biti viša od 4-5 °C. Dobivena suspenzija smaragdnozelenih kristala nitrozoantipirina ispere se hladnom vodom. Kristali se stavljaju u reaktor, gdje se dodaje smjesa bisulfit-sulfat. Smjesa se prvo drži 3 sata na 22-285°C, zatim 2-2,5 sata na 80°C. Otopina natrijeve soli se preša u hidrolizator. Dobiva se hidrolizat aminoantipirina koji se podvrgava metilaciji u reaktoru sa smjesom formaldehida i mravlje kiseline. Amidopirin se izolira iz soli mravlje kiseline tretiranjem otopine soli na 50 °C s otopinom sode. Nakon neutralizacije, amidopirin pluta kao ulje. Uljni sloj se odvaja i prenosi u neutralizator, gdje se rekristalizira iz izopropilnog alkohola.

analgin.

Strukturna formula analgina

l-fenil-2,3-dimetilpirazolon-5-4-metilaminometilen sulfat.

Empirijska formula – C13H16O4N3SNa · H2O – bijeli, blago žućkasti kristalni prah, lako topiv u vodi (1:1,5), teško u alkoholu. Vodena otopina je prozirna i neutralna prema lakmusu. Kad stoji, požuti bez gubitka aktivnosti.

Analgin je najbolji lijek među spojevima pirazolona. Superiorniji od svih pirazolonskih analgetika. Nisko toksičan. Analgin je uključen u mnoge lijekove

Njegova najveća pojedinačna doza je 1 g, dnevna doza je 3 g.

Industrijska sinteza analgina temelji se na dvije kemijske sheme.

2). Metoda proizvodnje za proizvodnju iz benziliden aminoantipirina.

Empirijska formula – C13H16O4N3SNa · H2O – bijeli, blago žućkasti kristalni prah, lako topiv u vodi (1:15), teško u alkoholu. Vodena otopina je prozirna i neutralna prema lakmusu.

Analgin je najbolji lijek među spojevima pirazolona. Superiorniji od svih pirazolonskih analgetika. Nisko toksičan.

Opis tehnološkog procesa.

Fenilmetilpirazolon se puni u emajlirani reaktor grijan uljem i suši u vakuumu na 100 °C dok se vlaga potpuno ne ukloni. Temperatura se podigne na 127-130 oC i metil ester benzosulfonske kiseline se doda otopini FMP. Temperatura reakcije 135-140 oC. Na kraju procesa reakcijska masa se preša u kristalizator, gdje se unosi mala količina vode i hladi na 10 °C. Istaloženi antipirin benzen sulfonat ispere se na filtru i unese u sljedeći reaktor za izvođenje reakcije nitrozacije. Tamo se smjesa ohladi na 20 °C i postupno se dodaje 20% otopina NaNO2. Temperatura reakcije 4-5 oC. Rezultirajuća suspenzija smaragdnozelenih kristala filtrira se pomoću vakuum filtra i ispere hladnom vodom. Kristali se stavljaju u reaktor, gdje se dodaje smjesa bisulfit-sulfata, koja se prvo drži 3 sata na 22-25 oC, zatim još 2-2,5 sata na 80 oC. Dobivena sol se preša u reaktor za saponifikaciju, gdje se tretira otopinom NaOH, što rezultira stvaranjem dinatrijeve soli sulfoaminoantipirina.

Dobivena sol se preša u reaktor za metilaciju s dimetil sulfatom. DMS se dovodi u reaktor iz mjernog spremnika. Reakcija se odvija na 107-110 °C tijekom 5 sati. Na kraju reakcije produkt reakcije se odvaja od Na2SO4 na filtru 15. Otopina natrijeve soli se preša u reaktor i hidrolizira sumpornom kiselinom na 85 oC tijekom 3 sata. Nakon završetka reakcije, NaOH se dodaje u reakcijsku smjesu kako bi se neutralizirala kiselina. Reakcijska temperatura ne smije prijeći 58-62 °C. Nastali monometilaminoantipirin se odvoji od Na2SO4 na filtru i prenese u reaktor za metilaciju. Metilacija se provodi mješavinom formaldehida i natrijeva bisulfita pri 68-70 oC. Reakcija rezultira analginom, koji se zatim pročišćava.

Otopina se upari. Analgin se rekristalizira iz vode, ispere alkoholom i osuši.

Metoda II – kroz benzilidenaminoantipirin..

Popis korištenih izvora:

Lijekovi koji se koriste u medicinskoj praksi u SSSR-u / Ed. M.A. Klyueva. – M.: Medicina, 1991. – 512 str.

Lijekovi: u 2 sveska. T.2. – 10 – ur. izbrisani - M.: Medicina, 1986. – 624 str.

Osnovni procesi i uređaji kemijske tehnologije: priručnik za projektiranje / G.S. Borisov, V.P. Brykov, Yu.I. Dytnersky et al., 2. izdanje, revidirano. I dodatno M.: Kemija, 1991. – 496 str.

Shema za proizvodnju penicilina, streptomicina, tetraciklina.

Klasifikacija oblika doziranja i značajke njihove analize. Kvantitativne metode za analizu jednokomponentnih i višekomponentnih oblika lijekova. Fizikalno-kemijske metode analize bez odvajanja komponenti smjese i nakon njihovog prethodnog odvajanja.

Voronezh Basic Medical College Odjel za poslijediplomsko obrazovanje Ciklus: Suvremeni aspekti rada farmaceuta Tema: Nenarkotički analgetici

Karakteristike metoda stabilizacije sastava injekcijskih otopina tijekom skladištenja s klorovodičnom kiselinom, natrijevim bikarbonatom, oksidacijskim reakcijama pod utjecajem atmosferskog kisika, otopinama s konzervansima i kombiniranim oblicima.

Ova datoteka je preuzeta iz zbirke Medinfo http://www.doktor.ru/medinfo http://medinfo.home.ml.org E-mail: [e-mail zaštićen] ili [e-mail zaštićen]

Stabilnost tiamina, specifične reakcije autentičnosti na razini cijele skupine. Kemijska struktura ljekovitih tvari, metode njihova kemijskog i fizikalno-kemijskog kvantitativnog određivanja. Metode utvrđivanja autentičnosti nikotinamida, nikodina, izoniazida.

Crna bazga (Sambucus nigra L.), porodica orlovih noktiju. Opis biljke, uzgoj, berba, kemijski sastav i farmakološka svojstva cvjetova, plodova i kore biljke, lijekovi. Sadržaj biološki aktivnih tvari.

Opće karakteristike, svojstva i metode dobivanja, opće metode analize i podjela alkaloidnih pripravaka. Derivati ​​fenantrena izokinolina: morfin, kodein i njihovi pripravci dobiveni kao polusintetski etilmorfin hidroklorid; izvori primitka.

Podjela vitamina u 4 skupine prema kemijskoj prirodi, fizikalna klasifikacija, njihov nedostatak u ljudskom organizmu. Kvantitativno i kvalitativno određivanje, čuvanje, izvornost, fizikalno-kemijska svojstva. Detekcija vitamina D u hrani.

Preduvjeti za dobivanje lijekova temelje se na odnosu strukture kinina i njihovog biološkog djelovanja, antiseptičkih, baktericidnih i antipiretskih svojstava. Derivati ​​kinolina: kinin, kinidin, kinamin, njihova primjena u medicinskoj praksi.

Derivati ​​indolilalkilamina: triptofan, serotonin, indometacin i arbidol. Metodologija određivanja izvornosti, prosječne mase i raspadljivosti, kvantitativno određivanje arbidola. Izračun sadržaja ljekovite tvari u obliku lijeka.

Barbiturati su skupina sedativa koji se koriste u medicini za ublažavanje tjeskobe, nesanice i konvulzivnih refleksa. Povijest otkrića, uporaba i farmakološko djelovanje derivata ovog lijeka, metode istraživanja.

Povijest otkrića i primjene kloramfenikola, antibiotika širokog spektra, opis njegove kemijske strukture. Glavne faze dobivanja kloramfenikola. Identifikacija početnih i intermedijarnih produkata sinteze u kloramfenikolu.

Opće karakteristike, svojstva aldehidnih pripravaka. Kvalitativne reakcije heksametilentetramina. Način primjene i doziranje, oblik otpuštanja. Značajke pohrane. Važnost proučavanja svojstava lijekova, njihova priroda djelovanja na tijelo.

Učinak mokraćne kiseline kao ključnog spoja u sintezi derivata purina na organizam. Purinski alkaloidi, njihov učinak na središnji živčani sustav. Farmakološka svojstva kofeina. Antispazmodici, vazodilatatori i antihipertenzivi.

Glavne indikacije i farmakološki podaci za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova. Slučajevi zabrane njihove uporabe. Karakteristike glavnih predstavnika nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Opće karakteristike dobivanja i uporabe derivata pirazola, njihova kemijska i fizikalna svojstva. Testirajte autentičnost i dobru kvalitetu. Značajke kvantitativnog određivanja. Posebnosti čuvanja i primjene niza lijekova.

Antikonvulzivi su lijekovi koji smanjuju ekscitabilnost motoričkih područja središnjeg živčanog sustava te sprječavaju, ublažavaju ili značajno smanjuju učestalost epileptičkih napadaja.

Pročko Denis Vladimirovič. Narkotički analgetici. Sažetak. SADRŽAJ Uvod. 3 Mehanizmi djelovanja narkotičkih analgetika. 5 Alkaloidi – derivati ​​fenantren izokinolina i njihovi sintetski analozi. 9

Nadbubrežne žlijezde su mali parni organi unutarnjeg lučenja. Morfo-funkcionalna struktura kore nadbubrežne žlijezde. Kataboličke transformacije u jetri kortikosteroida do 17 - CS. Ciljevi, napredak, postupci studije 17 – CS u urinu, zaključci, pročišćavanje etanola.

Preferanskaja Nina Germanovna
Izvanredni profesor, Odjel za farmakologiju, Obrazovni odjel, Institut za farmaciju i translacijsku medicinu, Multidisciplinarni centar za klinička i medicinska istraživanja, Međunarodna škola "Medicina budućnosti" Prvog moskovskog državnog medicinskog sveučilišta. IH. Sechenov (Sveučilište Sechenov), dr. sc.

Bol, kao neugodno osjetilno i emocionalno iskustvo, najčešće je povezana s oštećenjem tkiva ili upalnim procesom. Osjećaj boli tvori cijeli kompleks univerzalnih zaštitnih reakcija usmjerenih na uklanjanje ove štete. Pretjerano jaka i dugotrajna bol povlači za sobom slom kompenzacijskih i zaštitnih mehanizama i postaje izvor patnje, au nekim slučajevima i uzrok invaliditeta. Pravilno i pravodobno liječenje bolesti u većini slučajeva može ukloniti bol, ublažiti patnju i poboljšati kvalitetu života bolesnika.

Istodobno je moguća opcija simptomatske terapije kojom se postiže značajno smanjenje boli, ali se ne isključuje uzrok njezine pojave. Sredstva lokalnog i resorptivnog djelovanja, čiji je glavni učinak selektivno smanjenje ili uklanjanje osjetljivosti na bol (analgezija, od gr. prevedeno kao anestezirano, odsutnost boli), nazivaju se analgetici.

U terapijskim dozama analgetici ne izazivaju gubitak svijesti, ne inhibiraju druge vrste osjetljivosti (temperaturnu, taktilnu i dr.) i ne oštećuju motoričke funkcije. U tome se razlikuju od anestezije, koja eliminira osjećaj boli, ali istovremeno isključuje svijest i druge vrste osjetljivosti, kao i od lokalnih anestetika, koji neselektivno potiskuju sve vrste osjetljivosti. Dakle, analgetici imaju veću selektivnost analgetskog djelovanja u usporedbi s anesteticima i lokalnim anesteticima.

Na temelju mehanizma i lokalizacije djelovanja analgetici se dijele u sljedeće skupine:

1. Narkotički (opioidni) analgetici središnjeg djelovanja.
2. Nenarkotički (neopioidni) periferni analgetici:

2.1. Analgetici-antipiretici.

2.2. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID).

2.2.1. Nesteroidni protuupalni lijekovi sustavnog djelovanja.
2.2.2. Lokalna sredstva s analgetskim i protuupalnim učinkom.

Razgovarajmo samo o nenarkotičkim analgeticima i antipireticima. Nenarkotički (neopioidni) analgetici, za razliku od narkotičkih, ne izazivaju euforiju, ovisnost o drogama, ovisnost i ne deprimiraju respiratorni centar. Imaju značajan analgetski, antipiretski učinak i slabo protuupalno djelovanje.

Nenarkotički analgetici naširoko se koriste za primarne glavobolje, bolove krvožilnog porijekla (migrena, hipertenzija), neuralgije, postoperativne bolove umjerenog intenziteta, blage i umjerene bolove u mišićima (mijalgije), zglobovima, ozljede mekih tkiva i prijelome kostiju.

Djelotvorni su kod zubobolje i bolova povezanih s upalama, visceralnih bolova (bolovi koji dolaze iz unutarnjih organa zbog čireva, ožiljaka, grčeva, uganuća, radikulitisa i dr.), kao i za snižavanje povišene temperature i groznice. Učinak se obično javlja unutar 15-20 minuta. a trajanje mu se kreće od 3 do 6-8 sati.

Važno! Nenarkotički analgetici su neučinkoviti za liječenje jake boli, ne koriste se tijekom kirurških operacija ili za premedikaciju (neuroleptanalgezija); ne ublažavaju bolove kod teških ozljeda i ne uzimaju se za bolove nastale nakon infarkta miokarda ili malignih tumora.

Produkti uništenih stanica, bakterije, proteini mikroorganizama i drugi pirogeni nastali u našem tijelu, u procesu pokretanja sinteze prostaglandina (Pg), uzrokuju povišenu tjelesnu temperaturu. Prostaglandini djeluju na centar za termoregulaciju smješten u hipotalamusu, pobuđuju ga i uzrokuju brzi porast tjelesne temperature.

Neopioidni analgetici-antipiretici pružiti antipiretski učinak zbog supresije sinteze prostaglandina (PgE 2) u stanicama termoregulacijskog centra aktiviranog pirogenima. Istodobno se krvne žile kože šire, povećava se prijenos topline, isparavanje i znojenje. Svi ti procesi izvana su značajno skriveni, kao rezultat termogeneze drhtanja mišića (zimice). Učinak snižavanja tjelesne temperature pojavljuje se samo na pozadini groznice (pri visokoj tjelesnoj temperaturi). Lijekovi ne utječu na normalnu tjelesnu temperaturu - 36,6°C. Vrućica je jedan od elemenata prilagodbe tijela patološkim promjenama u tijelu, au pozadini se povećava imunološki odgovor, intenziviraju se fagocitoza i druge zaštitne reakcije tijela. Stoga, ne zahtijeva svako povećanje temperature korištenje antipiretika. U pravilu je potrebno samo smanjiti visoku tjelesnu temperaturu, jednaku 38°C ili više, jer može dovesti do funkcionalnog preopterećenja kardiovaskularnog, živčanog, bubrežnog i drugih sustava, a to pak može dovesti do raznih komplikacija.

√ Analgetik(protiv bolova) učinak nenarkotičkih analgetika objašnjava se prestankom pojave bolnih impulsa u završecima osjetnih živaca.

U upalnim procesima bol se javlja kao posljedica stvaranja i nakupljanja u tkivima biološki aktivnih tvari, tzv. medijatora (prijenosnika) upale: prostaglandini, bradikinin, histamin i neki drugi koji iritiraju živčane završetke i uzrokuju bolne impulse. Analgetici suzbijaju aktivnost ciklooksigenaza(COX) u središnjem živčanom sustavu i smanjuju proizvodnju Str. 2 I PgF2α, povećanje osjetljivosti nociceptora, kako tijekom upale, tako i tijekom oštećenja tkiva. BAS povećavaju osjetljivost nociceptivnih receptora na mehaničku i kemijsku stimulaciju. Njihovo periferno djelovanje povezano je s antieksudativnim učinkom, pri čemu se smanjuje stvaranje i nakupljanje medijatora, što sprječava pojavu boli.

√ Protuupalnoakcijski nenarkotički analgetici povezani su s inhibicijom aktivnosti enzima ciklooksigenaze koji je ključan za sintezu medijatora upale. Upala je zaštitna reakcija tijela i očituje se nizom specifičnih znakova - crvenilo, oteklina, bol, povišena tjelesna temperatura itd. Blokada sinteze prostaglandina dovodi do smanjenja manifestacija upale uzrokovane njima.

Analgetici-antipiretici imaju izraženo analgetsko i antipiretičko djelovanje.

Podjela ovisno o kemijskoj strukturi na derivate:

• aminofenol: Paracetamol i njegove kombinacije;
• pirazolon: Metamizol natrij i njegove kombinacije;
• salicilna kiselina: Acetilsalicilna kiselina i njezine kombinacije;
• pirolizinkarboksilna kiselina: Ketorolac.

PARACETAMOL U KOMBINIRANIM LIJEKOVIMA

paracetamol- nenarkotički analgetik, derivat para-aminofenol, aktivni metabolit fenacetina, koji je jedan od najkorištenijih lijekova u svijetu. Ova tvar je uključena u više od stotinu farmaceutskih pripravaka.

U terapijskim dozama lijek rijetko uzrokuje nuspojave. Međutim, toksična doza paracetamola samo je 3 puta veća od terapijske doze. Smanjenje tjelesne temperature opaža se na pozadini groznice, praćeno širenjem perifernih krvnih žila kože i povećanim prijenosom topline. Za razliku od salicilata, ne nadražuje želudac i crijeva (nema ulcerogeno djelovanje) i ne utječe na agregaciju trombocita.

Važno! Predoziranje je moguće kod dugotrajne primjene i može dovesti do ozbiljnog oštećenja jetre i bubrega, kao i alergijskih reakcija (osip na koži, svrbež). U slučaju predoziranja, lijek uzrokuje nekrozu jetrenih stanica, što je povezano s iscrpljivanjem rezervi glutationa i stvaranjem toksičnog metabolita paracetamola - N-acetil-ρ-benzokinonimin. Potonji se veže na proteine ​​hepatocita i uzrokuje nedostatak glutationa, koji može inaktivirati ovaj opasni metabolit. Kako bi se spriječio razvoj toksičnih učinaka, N-acetilcistein ili metionin, koji sadrže sulfhidrilnu skupinu na isti način kao i glutation, primjenjuju se tijekom prvih 12 sati nakon trovanja. Unatoč tome što kod predoziranja uzrokuje tešku hepatotoksičnost ili zatajenje jetre, paracetamol se naširoko koristi i smatra se relativno sigurnom zamjenom za lijekove kao što su metamizol i aspirin, osobito u djetinjstvu za smanjenje visoke temperature.

Kombinirani lijekovi koji sadrže paracetamol su:

√ Paracetamol + askorbinska kiselina (Grippostad, dio, 5 g; Paracetamol EXTRA za djecu, por. 120 mg + 10 mg; Paracetamol EXTRA, por. 500 mg + 150 mg; Paracetamol Extratab, por. i stol 500 mg + 150 mg; Efferalgan s vit. S, stol effervescent) namijenjen je posebno za liječenje glavobolja povezanih s prehladama. Askorbinska kiselina (vitamin C) neophodna je za normalno funkcioniranje imunološkog sustava, aktivira brojne enzime uključene u redoks procese, aktivira funkcije nadbubrežnih žlijezda i sudjeluje u stvaranju kortikosteroida koji djeluju protuupalno.

√ Paracetamol + kofein (Solpadeine Brzi, stol, Migrenol, stol br. 8, Migrena, stol 65 mg + 500 mg) - dobar za liječenje glavobolja povezanih s niskim krvnim tlakom. Kofein ima psihostimulirajuća i analeptička svojstva, smanjuje osjećaj umora, povećava mentalnu i fizičku sposobnost.

Važno! Lijek je kontraindiciran za hipertenziju, nesanicu i povećanu ekscitabilnost.

√ Paracetamol + difenhidramin hidroklorid(Migrenol PM) ima analgetsko, antihistaminsko, antialergijsko i hipnotičko djelovanje, stoga je indiciran za osobe koje zbog bolova teško zaspu.

√ Paracetamol + metamizol natrij + kodein + kofein + fenobarbital (Pentalgin-ICN, Sedalgin-Neo, Sedal-M, tabela) - lijek sadrži dva analgetika-antipiretika, kodein i kofein, za pojačavanje analgetskog učinka, dok kodein djeluje i antitusivno. Koristi se kao snažan analgetik za liječenje raznih vrsta akutnih i kroničnih bolova umjerenog intenziteta, sa suhim i bolnim kašljem.

Važno! Ima niz nuspojava, pa je kontraindicirana za korištenje dulje od 5 dana.

Sažetak

Neopioidni analgetici (analgetici-antipiretici) naširoko se koriste u pedijatrijskoj praksi. Pri odabiru lijekova iz ove skupine za primjenu u djece posebno je važno fokusirati se na visoko učinkovite lijekove s najmanjim rizikom od nuspojava. Danas samo paracetamol i ibuprofen u potpunosti ispunjavaju ove zahtjeve. SZO ih službeno preporučuje kao antipiretike za upotrebu u pedijatriji. Razmatraju se mogućnosti primjene ovih lijekova u ordinaciji općeg pedijatra (s izuzetkom dječje reumatologije). Prikazani su rezultati istraživanja koji pokazuju visoku antipiretičku i analgetsku učinkovitost lijeka Nurofen za djecu (ibuprofen) u bolesnika s akutnim zaraznim i upalnim bolestima respiratornog trakta i ORL organa. Osim toga, zabilježena je visoka sigurnost uzimanja Nurofena. Ističe se da u pozadini etiotropnog i patogenetskog liječenja, pravovremena i adekvatna terapija analgeticima i antipireticima donosi olakšanje bolesnom djetetu, poboljšava njegovu dobrobit i ubrzava oporavak.

Neopioidni analgetici (analgetici-antipiretici) jedni su od najzastupljenijih lijekova (lijekova) u pedijatrijskoj praksi. Odlikuju se jedinstvenom kombinacijom antipiretskih, protuupalnih, analgetičkih i antitrombotičkih mehanizama djelovanja, što omogućuje korištenje ovih lijekova za ublažavanje simptoma mnogih bolesti.

Trenutno postoji nekoliko farmakoloških skupina neopioidnih analgetika, koje se dijele na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) i jednostavne analgetike (paracetamol). Paracetamol (acetaminofen) nije uključen u skupinu nesteroidnih protuupalnih lijekova, jer praktički nema protuupalni učinak.

Mehanizmi djelovanja neopioidnih analgetika i značajke njihove primjene u djece

Glavni mehanizam djelovanja analgetika-antipiretika, koji određuje njihovu učinkovitost, je supresija aktivnosti ciklooksigenaze (COX), enzima koji regulira pretvorbu arahidonske kiseline (AA) u prostaglandine (PG), prostaciklin i tromboksan. Utvrđeno je da postoje 2 COX izoenzima.

COX-1 usmjerava metaboličke procese AA na provedbu fizioloških funkcija - stvaranje PG, koji imaju citoprotektivni učinak na želučanu sluznicu, reguliraju funkciju trombocita, procese mikrocirkulacije itd. COX-2 nastaje samo tijekom upalnih procesa pod utjecajem citokina. Tijekom upale značajno se aktivira metabolizam AA, povećava se sinteza PG i leukotriena, povećava se oslobađanje biogenih amina, slobodnih radikala i NO, što uvjetuje razvoj ranog stadija upalnog procesa. Blokada COX u središnjem živčanom sustavu analgeticima-antipireticima dovodi do antipiretskog i analgetskog učinka (centralno djelovanje), a smanjenje sadržaja PG u upalnoj zoni dovodi do protuupalnog učinka i, zbog smanjenja recepcije boli. , na analgetski učinak (periferni učinak).

Pretpostavlja se da je inhibicija COX-2 jedan od važnih mehanizama kliničke učinkovitosti analgetika, a supresija COX-1 određuje njihovu toksičnost (prvenstveno u odnosu na gastrointestinalni trakt). U tom smislu, uz standardne (neselektivne) NSAID, koji jednako potiskuju aktivnost oba izoforma COX, stvoreni su selektivni inhibitori COX-2. Međutim, ti lijekovi nisu bili bez nuspojava.

Analgetsko, protuupalno i antipiretičko djelovanje neopioidnih analgetika dokazano je u brojnim kontroliranim ispitivanjima koja zadovoljavaju standarde medicine utemeljene na dokazima (razina A). Diljem svijeta, više od 300 milijuna ljudi godišnje koristi NSAIL. Široko se koriste kod grozničavih stanja, akutnih i kroničnih bolova, reumatskih bolesti iu mnogim drugim slučajevima. Važno je napomenuti da većina pacijenata koristi oblike doziranja ovih lijekova bez recepta.

Unatoč visokoj učinkovitosti analgetika i antipiretika, njihova primjena kod djece nije uvijek sigurna. Dakle, 70-ih godina. prošlog stoljeća pojavili su se uvjerljivi dokazi da uporaba acetilsalicilne kiseline (aspirina) za virusne infekcije kod djece može biti popraćena Reyeovim sindromom, karakteriziranim toksičnom encefalopatijom i masnom degeneracijom unutarnjih organa, uglavnom jetre i mozga. Ograničenja nametnuta u Sjedinjenim Državama na upotrebu acetilsalicilne kiseline kod djece dovela su do značajnog smanjenja incidencije Reyeovog sindroma s 555 u 1980. na 36 u 1987. i 2 u 1997. godini. Osim toga, acetilsalicilna kiselina povećava rizik od razvoja upalnih promjena u probavnom traktu, remeti zgrušavanje krvi, povećava krhkost krvnih žila, au novorođenčadi može istisnuti bilirubin iz veze s albuminom i time doprinijeti razvoju bilirubinske encefalopatije. Stručnjaci SZO ne preporučuju upotrebu acetilsalicilne kiseline kao antipiretika u djece mlađe od 12 godina, što se odražava u Ruskom nacionalnom formularu (2000). Odredbom Farmakološkog povjerenstva Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 25. ožujka 1999., propisivanje acetilsalicilne kiseline za akutne virusne infekcije dopušteno je od dobi od 15 godina. Međutim, pod nadzorom liječnika, acetilsalicilna kiselina se može koristiti kod djece za reumatske bolesti.

Istodobno su se prikupljali podaci o nuspojavama drugih analgetika i antipiretika. Stoga je amidopirin, zbog svoje visoke toksičnosti, isključen iz nomenklature lijekova. Analgin (metamizol) može inhibirati hematopoezu, sve do razvoja fatalne agranulocitoze, što je pridonijelo oštrom ograničenju njegove uporabe u mnogim zemljama svijeta (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemi Study Group, 1986). Međutim, u takvim hitnim situacijama kao što su hipertermijski sindrom, akutna bol u postoperativnom razdoblju itd., Koja nisu podložna drugoj terapiji, prihvatljiva je parenteralna primjena analgina i lijekova koji sadrže metamizol.

Stoga je pri odabiru analgetika-antipiretika za djecu posebno važno fokusirati se na visoko učinkovite lijekove s najmanjim rizikom od nuspojava. Trenutno samo paracetamol i ibuprofen u potpunosti zadovoljavaju kriterije visoke učinkovitosti i sigurnosti te su službeno preporučeni od strane Svjetske zdravstvene organizacije i nacionalnih programa za upotrebu u pedijatriji kao antipiretici (WHO, 1993; Lesko S.M. i sur., 1997; Praktične preporuke za liječnike). Ruske udruge pedijatrijskih centara, 2000, itd.). Paracetamol i ibuprofen mogu se propisivati ​​djeci od prvih mjeseci života (od 3 mjeseca starosti). Preporučene pojedinačne doze paracetamola su 10-15 mg/kg, ibuprofena - 5-10 mg/kg. Ponovna uporaba antipiretika moguća je najranije nakon 4-5 sati, ali ne više od 4 puta dnevno.

Treba napomenuti da je mehanizam djelovanja ovih lijekova nešto drugačiji. Paracetamol ima antipiretičko, analgetsko i vrlo blago protuupalno djelovanje, budući da blokira COX uglavnom u središnjem živčanom sustavu i nema periferni učinak. Uočene su kvalitativne promjene u metabolizmu paracetamola ovisno o dobi djeteta, koje su određene zrelošću sustava citokroma P450. Osim toga, u slučajevima oslabljene funkcije jetre i bubrega može doći do kašnjenja u eliminaciji lijeka i njegovih metabolita. Dnevna doza od 60 mg/kg u djece je sigurna, ali ako se poveća, može se uočiti hepatotoksični učinak lijeka. Opisan je slučaj fulminantnog zatajenja jetre s hipoglikemijom i koagulopatijom kada su roditelji kronično prekoračili dozu paracetamola (150 mg/kg) nekoliko dana. Ako dijete ima manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze i glutation reduktaze, primjena paracetamola može uzrokovati hemolizu crvenih krvnih stanica, hemolitičku anemiju izazvanu lijekovima.

Ibuprofen (Nurofen, Nurofen za djecu, Ibufen itd.) Ima izražen antipiretski, analgetski i protuupalni učinak. Većina studija pokazuje da je ibuprofen jednako učinkovit za temperaturu kao paracetamol. Druge studije su otkrile da je antipiretski učinak ibuprofena u dozi od 7,5 mg/kg veći od učinka paracetamola u dozi od 10 mg/kg i acetilsalicilne kiseline u dozi od 10 mg/kg. To se očitovalo izrazitim sniženjem temperature nakon 4 sata, što je uočeno i kod većeg broja djece. Isti podaci dobiveni su u dvostruko slijepoj studiji u paralelnim skupinama djece od 5 mjeseci do 13 godina s ponovljenim dozama ibuprofena u dozama od 7 i 10 mg/kg i paracetamola u dozama od 10 mg/kg.

Ibuprofen blokira COX u središnjem živčanom sustavu i na mjestu upale, što određuje prisutnost ne samo antipiretskih, već i protuupalnih učinaka. Kao rezultat toga, smanjuje se fagocitna proizvodnja medijatora akutne faze, uključujući interleukin-1 (IL-1; endogeni pirogen). Smanjenje koncentracije IL-1 pomaže u normalizaciji tjelesne temperature. Ibuprofen ima dvostruko analgetsko djelovanje - periferno i centralno. Analgetski učinak očituje se već u dozi od 5 mg/kg, a izraženiji je od paracetamola. To vam omogućuje učinkovitu upotrebu ibuprofena za blagu do umjerenu upalu grla, akutnu upalu srednjeg uha, zubobolju, bol pri nicanju zuba u dojenčadi, kao i za ublažavanje reakcija nakon cijepljenja.

Brojne multicentrične studije pokazale su da su među svim analgetsko-antipireticima ibuprofen i paracetamol najsigurniji lijekovi, učestalost nuspojava s njihovom primjenom bila je usporediva i iznosila je oko 8-9%. Nuspojave kod uzimanja neopioidnih analgetika uočene su uglavnom u gastrointestinalnom traktu (bolovi u trbuhu, dispeptički sindrom, NSAID gastropatija), rjeđe u obliku alergijskih reakcija, sklonosti krvarenju, a izrazito je rijetka disfunkcija bubrega.

Poznato je da aspirin i nesteroidni protuupalni lijekovi mogu izazvati bronhospazam kod osoba s intolerancijom na aspirin, budući da inhibiraju sintezu PGE 2, prostaciklina i tromboksana te pridonose povećanju proizvodnje leukotriena. Paracetamol ne utječe na sintezu ovih medijatora alergijske upale, međutim moguća je bronhokonstrikcija pri uzimanju, što je povezano s iscrpljivanjem glutationskog sustava u respiratornom traktu i smanjenjem antioksidativne zaštite. Velika međunarodna studija pokazala je da je pri korištenju ibuprofena i paracetamola kod 1879 djece s bronhijalnom astmom hospitalizirano samo 18 osoba (paracetamol - 9, ibuprofen - 9), što ukazuje na relativnu sigurnost ovih lijekova kod djece s ovom bolešću. Za bronhiolitis u djece tijekom prvih 6 mjeseci života, ibuprofen i paracetamol nisu imali bronhospastički učinak. Intolerancija na aspirin kod djece je prilično rijetka; u tim slučajevima je kontraindicirana uporaba NSAID-a.

Tako su ibuprofen i paracetamol lijekovi izbora u djece kao antipiretici i analgetici (za umjerenu bol), a ibuprofen se također široko koristi u protuupalne svrhe. U nastavku predstavljamo glavne izglede za uporabu ovih lijekova u praksi općeg pedijatra (s iznimkom uporabe NSAID-a u pedijatrijskoj reumatologiji).

Mehanizmi vrućice u djece i principi antipiretičke terapije

Povišena tjelesna temperatura čest je i jedan od važnih simptoma bolesti dječje dobi. Povišena tjelesna temperatura kod djece najčešći je razlog posjeta liječniku, iako roditelji često povišenu tjelesnu temperaturu svoje djece pokušavaju sami sniziti antipireticima koji se izdaju u slobodnoj prodaji. Pitanja etiopatogeneze hipertermije i suvremeni pristupi liječenju febrilnih stanja još uvijek su aktualni problemi u pedijatriji.

Poznato je da sposobnost održavanja tjelesne temperature na konstantnoj razini bez obzira na temperaturne fluktuacije u vanjskom okruženju (homeotermnost) omogućuje tijelu održavanje visoke brzine metabolizma i biološke aktivnosti. Homeotermnost kod ljudi prvenstveno je posljedica prisutnosti fizioloških mehanizama termoregulacije, odnosno regulacije proizvodnje i prijenosa topline. Kontrolu nad uravnoteženjem procesa proizvodnje topline i prijenosa topline provodi termoregulacijski centar koji se nalazi u preoptičkom području prednjeg dijela hipotalamusa. Informacije o temperaturnoj ravnoteži tijela ulaze u centar za termoregulaciju, prvo, preko njegovih neurona koji reagiraju na promjene temperature krvi, a drugo, iz perifernih termoreceptora. Osim toga, endokrine žlijezde, uglavnom štitnjača i nadbubrežne žlijezde, uključene su u hipotalamičku regulaciju tjelesne temperature. Zahvaljujući usklađenim promjenama u proizvodnji topline i prijenosu topline, održava se postojanost toplinske homeostaze u tijelu.

Kao odgovor na izloženost različitim patogenim podražajima, dolazi do restrukturiranja temperaturne homeostaze, usmjerene na povećanje tjelesne temperature kako bi se povećala prirodna reaktivnost tijela. Ovo povećanje temperature naziva se groznica. Biološki značaj vrućice je povećanje imunološke obrane. Povišenje tjelesne temperature dovodi do pojačane fagocitoze, pojačane sinteze interferona, aktivacije i diferencijacije limfocita i stimulacije stvaranja antitijela. Povišena temperatura sprječava razmnožavanje virusa, koka i drugih mikroorganizama.

Groznica se bitno razlikuje od povećanja tjelesne temperature zbog pregrijavanja, što se događa uz značajno povećanje temperature okoline, aktivni rad mišića itd. U slučaju pregrijavanja, centar za termoregulaciju je podešen da normalizira temperaturu, dok u slučaju groznice, ovaj centar namjerno preuređuje "zadanu točku" na višu razinu.

Budući da je vrućica nespecifična zaštitno-adaptivna reakcija tijela, razlozi koji je uzrokuju vrlo su raznoliki. Vrućica se najčešće javlja kod zaraznih bolesti, među kojima dominiraju akutne respiratorne bolesti gornjih i donjih dišnih putova. Vrućica infektivnog podrijetla razvija se kao odgovor na izloženost virusima, bakterijama i njihovim produktima raspadanja. Povećanje tjelesne temperature neinfektivne prirode može imati različito podrijetlo: središnje (krvarenje, tumor, ozljeda, cerebralni edem), psihogeno (neuroza, mentalni poremećaji, emocionalni stres), refleksno (bolni sindrom s urolitijazom), endokrino (hipertireoza). , feokromacitom), resorptivni (modrice, nekroze, aseptička upala, hemoliza), a javlja se i kao odgovor na primjenu određenih lijekova (efedrin, derivati ​​ksantina, antibiotici itd.).

Svaka od varijanti groznice ima i opće mehanizme razvoja i specifične značajke. Utvrđeno je da je sastavni dio patogeneze vrućice reakcija fagocita periferne krvi i/ili tkivnih makrofaga na infektivnu invaziju ili neinfektivni upalni proces. Primarni pirogeni, infektivni i neinfektivni, samo iniciraju razvoj vrućice, stimulirajući tjelesne stanice da sintetiziraju sekundarne medijatore-pirogene. Izvor sekundarnih pirogena su pretežno fagocitne mononuklearne stanice. Sekundarni pirogeni su heterogena skupina proinflamatornih citokina: IL-1, IL-6, čimbenik tumorske nekroze α i dr. No, IL-1 ima vodeću, inicijacijsku ulogu u patogenezi vrućice.

IL-1 je glavni medijator međustanične interakcije u akutnoj fazi upale. Njegovi biološki učinci vrlo su raznoliki. Pod utjecajem IL-1 pokreće se aktivacija i proliferacija T-limfocita, pojačava se proizvodnja IL-2 i pojačava ekspresija staničnih receptora. IL-1 potiče proliferaciju B stanica i sintezu imunoglobulina, potiče sintezu proteina akutne faze upale (C-reaktivni protein, komplement itd.), PG i prekursora hematopoeze u koštanoj srži. IL-1 ima izravan toksični učinak na stanice zaražene virusom.

IL-1 je i glavni posrednik u mehanizmu razvoja vrućice, zbog čega se u literaturi često naziva endogenim ili leukocitarnim pirogenom. U normalnim uvjetima, IL-1 ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Međutim, u prisutnosti upale (infektivne ili neinfektivne), IL-1 dospijeva u preoptičku regiju prednjeg dijela hipotalamusa i stupa u interakciju s receptorima neurona u termoregulacijskom centru. U tom slučaju se aktivira COX, što dovodi do povećanja sinteze PGE 1 i povećanja unutarstanične razine cAMP. Povećanje koncentracije cAMP potiče intracelularno nakupljanje kalcijevih iona, promjenu omjera Na / Ca i restrukturiranje aktivnosti centara za proizvodnju topline i prijenos topline. Povećanje tjelesne temperature postiže se promjenom aktivnosti metaboličkih procesa, vaskularnog tonusa, perifernog krvotoka, znojenja, sinteze hormona gušterače i nadbubrežne žlijezde, kontraktilne termogeneze (drhtanje mišića) i drugih mehanizama.

Posebno treba napomenuti da se uz istu razinu hipertermije groznica kod djece može pojaviti različito. Dakle, ako prijenos topline odgovara proizvodnji topline, to ukazuje na adekvatan tijek vrućice, a klinički se očituje relativno normalnim zdravstvenim stanjem djeteta, ružičastom ili umjereno hiperemičnom bojom kože, vlažnom i toplom na dodir (“ružičasta groznica”). Ova vrsta groznice često ne zahtijeva upotrebu antipiretika.

U slučaju kada je uz povećano stvaranje topline prijenos topline neadekvatan zbog poremećene periferne cirkulacije, tijek groznice je prognostički nepovoljan. Klinički se primjećuju jaka zimica, blijeda koža, akrocijanoza, hladna stopala i dlanovi ("blijeda groznica"). Djeci s takvom temperaturom obično su potrebni antipiretici u kombinaciji s vazodilatatorima i antihistaminicima (ili antipsihoticima).

Jedna od kliničkih varijanti nepovoljnog tijeka groznice je hipertermično stanje u male djece, u većini slučajeva uzrokovano zaraznom upalom praćenom toksikozom. U ovom slučaju postoji postojano (6 ili više sati) i značajno (iznad 40,0 °C) povećanje tjelesne temperature, praćeno oštećenom mikrocirkulacijom, metaboličkim poremećajima i progresivnim poremećajem funkcije vitalnih organa i sustava. Razvoj vrućice u pozadini akutnih mikrocirkulacijskih metaboličkih poremećaja koji su u pozadini toksikoze dovodi do dekompenzacije termoregulacije s naglim povećanjem proizvodnje topline i neadekvatno smanjenim prijenosom topline. Sve je to povezano s visokim rizikom od razvoja metaboličkih poremećaja i cerebralnog edema i zahtijeva hitnu primjenu složene hitne terapije.

U skladu s preporukama Svjetske zdravstvene organizacije “Liječenje povišene tjelesne temperature kod akutnih respiratornih infekcija u djece” (WHO, 1993.) i domaćim preporukama, antipiretike treba propisati kada djetetova temperatura prijeđe 39,0 °C rektalno mjerena. Iznimka su djeca s rizikom od razvoja febrilnih napadaja ili teških bolesti plućnog ili kardiovaskularnog sustava te djeca u prva 3 mjeseca života. U nacionalnom znanstvenom i praktičnom programu "Akutne respiratorne bolesti u djece: liječenje i prevencija" (2002), antipiretici se preporučuju u sljedećim slučajevima:

- prethodno zdrava djeca - s tjelesnom temperaturom iznad 39,0 °C i/ili s bolovima u mišićima i glavoboljama;

- djeca s poviješću febrilnih konvulzija - pri tjelesnoj temperaturi iznad 38,0-38,5 ° C;

- djeca s teškim bolestima srca i pluća - s tjelesnom temperaturom iznad 38,5 °C;

- djeca u prva 3 mjeseca života - kod tjelesne temperature iznad 38,0 °C.

Kao što je gore navedeno, Svjetska zdravstvena organizacija i nacionalni programi preporučuju samo paracetamol i ibuprofen kao antipiretike u djece.

Antipiretska terapija u djece s alergijskim reakcijama i bolestima

Alergijske bolesti u djece danas su jako raširene, a njihova je učestalost u stalnom porastu. Alergija, kao premorbidna podloga, u ovoj skupini bolesnika često određuje karakteristike tijeka stanja koja se javljaju s povišenom tjelesnom temperaturom, a uz to povećava rizik od reakcija preosjetljivosti na primijenjene lijekove.

Tijek groznice kod djece s alergijskim bolestima ima svoje karakteristike. Prvo, ovi bolesnici imaju tendenciju izraženog i dugotrajnog tijeka vrućice, što je posljedica visoke razine IL-1 u bolesnika s atopijom i stoga zatvorenog patološkog kruga njegove sinteze, osobito tijekom akutnog razdoblja alergijska reakcija. Drugo, djeca s predispozicijom za atopiju imaju veliku vjerojatnost da će razviti vrućicu medikamentoznog podrijetla (tzv. alergijsku groznicu). Treće, potrebno je uzeti u obzir da se u pozadini pogoršanja alergija može primijetiti povećanje temperature neinfektivne prirode. Propisivanje antipiretika (analgetika-antipiretika) djeci s alergijskim bolestima i reakcijama zahtijeva strogi liječnički nadzor. U kompleksnom liječenju febrilnih stanja kod djece s alergijskim bolestima preporučljivo je uz antipiretike uključiti antihistaminike.

Neki aspekti terapije akutne boli u pedijatrijskoj praksi

S problemom liječenja akutne boli umjerenog intenziteta pedijatar se često susreće. Bol u djece često prati neke zarazne i upalne bolesti (akutna upala srednjeg uha, tonzilitis, faringitis, akutne respiratorne infekcije) i javlja se uz povišenu temperaturu u ranom razdoblju nakon cijepljenja. Bolovi se javljaju kod dojenčadi pri nicanju zubića, a kod starije djece nakon vađenja zuba. Sindrom boli, čak i slabog intenziteta, ne samo da pogoršava dobrobit i raspoloženje djeteta, već također usporava reparativne procese i, kao rezultat, oporavak. Potrebno je istaknuti apsolutnu glavnu ulogu etiotropnih i patogenetskih pristupa u liječenju bolesti praćenih boli. No, učinak terapije bit će uspješniji ako se uz patogenetske metode liječenja bolesti primjenjuje i adekvatno ublažavanje boli.

Mehanizam nastanka boli je prilično složen, ali najvažniju ulogu u njemu igraju tvari serije prostaglandina i kinina, koje su izravni neurokemijski medijatori boli. Upalna oteklina, u pravilu, povećava bol. Smanjenje proizvodnje medijatora boli i/ili smanjenje osjetljivosti receptora (na primjer, zbog blokade receptora boli) određuje analgetske učinke terapije.

U praksi liječnika opće pedijatra glavni lijekovi za ublažavanje akutne boli umjerenog intenziteta su neopioidni analgetici. Blokada COX u središnjem živčanom sustavu uz njihovu pomoć dovodi do analgetskog učinka središnjeg podrijetla, a smanjenje sadržaja PG u području upale dovodi do protuupalnog učinka i analgetskog perifernog učinka zbog smanjenja u primanju boli.

Kliničke studije pokazuju da su ibupofen i, u manjoj mjeri, paracetamol lijekovi izbora za liječenje akutne boli umjerenog intenziteta u djece. Pravodobna i adekvatna popratna terapija boli donosi olakšanje bolesnom djetetu, poboljšava njegovo stanje i potiče brži oporavak.

Prevencija i liječenje reakcija nakon cijepljenja u djece

Reakcije nakon cijepljenja su očekivana stanja navedena u uputama za cjepivo. Javljaju se prilično često i ne smiju se brkati s komplikacijama cijepljenja, čiji je razvoj najčešće nepredvidiv i odražava individualnu reakciju djeteta ili kršenje tehnike cijepljenja. Dobro poznata reakcija nakon cijepljenja kod djece je hipertermija nakon cijepljenja. Osim toga, na mjestu primjene cjepiva može se pojaviti umjerena bol, hiperemija i oteklina, što je također ponekad praćeno vrućicom, malaksalošću i glavoboljom. Hipertermija i lokalne reakcije nakon imunizacije smatraju se indikacijama za ibuprofen. Budući da su reakcije nakon cijepljenja predvidljive, pri provođenju DPT cijepljenja prikladno je preporučiti profilaktičku primjenu ibuprofena ili paracetamola u djeteta 1-2 dana nakon cijepljenja.

Iskustvo primjene Nurofena u djece

Kako bismo ispitali kliničku učinkovitost ibuprofena u djece s infektivnim i upalnim bolestima praćenim vrućicom i/ili boli, proveli smo otvoreno, nekontrolirano istraživanje u kojem je lijek Nurofen za djecu (Boots Healthcare International, UK) korišten na 67 djece. s ARVI i kod 10 djece s upalom grla u dobi od 3 mjeseca do 15 godina. U 20 pacijenata, ARVI se pojavio u pozadini blage do umjerene bronhijalne astme bez znakova intolerancije na aspirin, u 17 - s bronhoopstruktivnim sindromom, u 12 - s manifestacijama akutne upale srednjeg uha, u 14 - popraćeno jakom glavoboljom i / ili bolovi u mišićima. U 53 djece bolest je bila praćena visokom temperaturom koja je zahtijevala antipiretičku terapiju; 24 bolesnika s niskom temperaturom propisana je Nurofenom samo u svrhu analgetika. Nurofen suspenzija za djecu korištena je u standardnoj pojedinačnoj dozi od 5 do 10 mg/kg 3-4 puta dnevno, što je obično od 2,5 do 5 ml suspenzije po dozi (korištene su mjerne žlice). Trajanje primjene Nurofena bilo je od 1 do 3 dana.

Proučavanje kliničkog stanja bolesnika uključivalo je procjenu antipiretičkih i analgetskih učinaka Nurofena, registraciju nuspojava.

U 48 djece postignut je dobar antipiretski učinak nakon uzimanja prve doze lijeka. Većini djece Nurofen je propisan ne više od 2 dana. U 4 bolesnika antipiretski učinak bio je minimalan i kratkotrajan. Dvojici je propisan diklofenak, a drugoj dvojici parenteralnom litičkom smjesom.

Smanjenje intenziteta boli nakon početne doze Nurofena uočeno je nakon 30-60 minuta, maksimalni učinak uočen je nakon 1,5-2 sata. Trajanje analgetskog učinka kretalo se od 4 do 8 sati (skupinski prosjek 4,9 ± 2,6 sati).

U velikoj većini pacijenata zabilježen je odgovarajući analgetski učinak Nurofena. Nakon prve doze lijeka odličan ili dobar analgetski učinak postignut je u više od polovice djece, zadovoljavajući u 28%, a samo u 16,6% bolesnika nije uočen analgetski učinak. Dan nakon početka terapije dobar ili izvrstan analgetski učinak zabilježilo je 75% pacijenata, a zadovoljavajuće ublažavanje boli zabilježeno je u 25% slučajeva. Trećeg dana promatranja djeca se praktički nisu žalila na bol.

Treba napomenuti da Nurofen za djecu ima dobar okus i dobro ga podnosi djeca svih dobnih skupina. Nije bilo nuspojava od strane probavnog sustava, razvoja alergijskih reakcija, pojačanog ili provokativnog bronhospazma. Niti jedan pacijent nije prekinuo Nurofen zbog nuspojava.

Zaključak

Danas su ibuprofen i paracetamol među najpopularnijim lijekovima u pedijatrijskoj praksi. Lijekovi su prvog izbora za djecu s povišenom tjelesnom temperaturom i umjerenom boli, a ibuprofen se široko koristi i kao protuupalni lijek. Međutim, kod propisivanja bilo kojeg analgetika-antipiretika važno je pažljivo odrediti potrebnu dozu i uzeti u obzir sve moguće čimbenike rizika. Primjenu kombiniranih lijekova koji sadrže više od jednog antipiretika treba izbjegavati. Tečajna uporaba antipiretika je neprihvatljiva bez navođenja uzroka groznice.

Naše istraživanje pokazalo je da lijek Nurofen za djecu koji sadrži ibuprofen ima izražen i brz antipiretski i analgetski učinak u bolesnika s akutnim zaraznim i upalnim bolestima respiratornog trakta i ORL organa. Primjena lijeka bila je učinkovita i sigurna. Naše iskustvo pokazuje da je uz etiotropnu i patogenetsku terapiju bolesti preporučljivo provoditi racionalnu popratnu terapiju analgeticima i antipireticima. Pravodobno i adekvatno primijenjena takva terapija donosi olakšanje bolesnom djetetu, poboljšava njegovo stanje i potiče brži oporavak.

Bibliografija

1. Vein A.V., Avrutsky M.Ya. Bol i ublažavanje boli. - M.: Medicina, 1997. - S. 280.

2. Racionalna uporaba antipiretika u djece: priručnik za liječnike / Vetrov V.P., Dlin V.V. i drugi - M., 2002. - S. 23.

3. Geppe N.A., Zaitseva O.V. Ideje o mehanizmima groznice u djece i principima antipiretičke terapije // Russian Medical Journal. - 2003. - T. 11, br. 1 (173). — Str. 31-37.

4. Državni registar lijekova. - M.: Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, 2000.

5. Korovina N.A., Zaplatnitkov A.L. i dr. Temperatura kod djece. Racionalni izbor antipiretika: Vodič za liječnike. - M., 2000. - Str. 67.

6. Lebedeva R.N., Nikoda V.V. Farmakoterapija akutne boli. - M.: AIR-ART, 1998. - P. 184.

7. Laurin M.I. Groznica kod djece: Trans. s engleskog - M.: Medicina, 1985. - S. 255.

8. Akutne respiratorne bolesti u djece: liječenje i prevencija. Znanstveno-praktični program. - M., 2002.

9. Racionalna farmakoterapija reumatskih bolesti: Vodič / Ed. V.A. Nasonova, E.L. Nasonova. - M., 2003. - Str. 506.

10. Tatochenko V.K. Za pedijatre svaki dan: Vodič kroz medikamentoznu terapiju. - M., 2002. - Str. 252.

11. Savezne smjernice za liječnike o uporabi lijekova (formularni sustav). - Kazan: GEOTAR Medicine, 2000. - Br. 1. - Str. 975.

12. Aksoylar S. i sur. Evaluacija spužve i antipiretika za smanjenje tjelesne temperature u febrilne djece // Acta Paediatr. Japanac - 1997. - br. 39. - R. 215-217.

13. Autret E. i sur. Procjena učinkovitosti i udobnosti ibuprofena u odnosu na aspirin i paracetamol u djece s vrućicom // Eur. J. Clin. - 1997. - br. 51. - R. 367-371.

14. Bertin L.G., Pons i sur. Randomizirano, dvostruko slijepo, multicenlersko, kontrolirano ispitivanje ibuprofena u odnosu na acetaminofen (paracetamol) i placebo za liječenje simptoma tonzilitisa i faringitisa u djece // J. Pediatr. - 1991. - br. 119 (5). - R. 811-814.

15. Bosek V., Migner R. Godišnjak boli. - 1995. - R. 144-147.

16. Czaykowski D. i sur. Procjena antipiretičke učinkovitosti pojedinačne doze suspenzije ibuprofena u usporedbi s eliksirom acetaminofena u febrilne djece // Pediatr. Res. - 1994. - 35 (2. dio) - R. 829.

17. Henretig F.M. Klinička sigurnost OTC analgetika. Posebno izvješće. - 1996. - R. 68-74.

18. Kelley M.T., Walson P.D., Edge H. et al. Farmakokinetika i farmakodinamika izomera ibuprofena i acetaminofena u febrilne djece // Clin. Pharmacol. Ther. - 1992. - br. 52. - R. 181-9.

19. Lesko S.M., Mitchell A.A. Procjena sigurnosti pedijatrijskog ibuprofena: randomizirano kliničko ispitivanje temeljeno na praktičarima // JAMA. - 1995. - br. 273. - R. 929-33.

20. Lesko S.M., Mitchell A.A. Bubrežna funkcija nakon kratkotrajne primjene ibuprofena u dojenčadi i djece // Pediatrics. - 1997. - br. 100. - R. 954-7.

21. MacPherson R.D. Novi smjerovi u liječenju boli // Drags of Today. - 2002. - Broj 3 (2). - R. 135-45.

22. McQuay H.J., Moore R.A. Izvor utemeljen na dokazima za ublažavanje boli. - Oxford University Press, 1998. - R. 264.

23. Sidler J. i sur. Dvostruko slijepa usporedba ibuprofena i paracetamola u juvenilnoj pireksiji // Br. J. Clin. Vježbajte. - 1990. - 44 (Suppl. 70). - R. 22-5.

24. Liječenje vrućice u male djece s akutnim respiratornim infekcijama u zemljama u razvoju // WHO/ARI/93.90, Ženeva, 1993.

25. Van der Walt J.H., Roberton D.M. Anestezija i nedavno cijepljena djeca // Paediatr. Anaesth. - 1996. - br. 6 (2). - R. 135-41.

26. Enter for Disease Control: National Reye syndrome Surveillance United States // N. Engl. J. Med. - 1999. - br. 340. - R. 1377.

KLINIČKA FARMAKOLOGIJA NAJČEŠĆE KORIŠTENIH ANTIPEHIMIČNIH LIJEKOVA

Pri odabiru lijekova za djecu posebno je važno usredotočiti se na lijekove s najmanjim rizikom od teških nuspojava. To je posebno važno zbog činjenice da je većina djece s akutnim virusnim bolestima kod kuće i roditelji često sami propisuju antipiretike prije dolaska liječnika. Pritom je značajna razlika u tome koje lijekove roditelji trebaju koristiti prije dolaska pedijatra, a koje treba propisati pod nadzorom liječnika.

Trenutno je uobičajeno razlikovati dvije skupine analgetika-antipiretika:

• nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID - acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, itd.);
• paracetamol (slika 1).

U dozama preporučenim za bezreceptnu primjenu, NSAIL i paracetamol imaju sličan antipiretski i analgetski učinak, iako paracetamol nema klinički značajan protuupalni učinak. Ključna razlika između paracetamola i NSAID-a je sigurnost, koja je izravno povezana s njihovim mehanizmom djelovanja.

Slika 1. Klasifikacija nenarkotičkih analgetika i antipiretika dopuštenih za prodaju bez recepta u Ruskoj Federaciji.

Opće je prihvaćeno da je mehanizam djelovanja svih antipiretika blokiranje sinteze prostaglandina duž ciklooksigenaze u hipotalamusu. Istodobno, protuupalni učinak NSAID-a povezan je s blokiranjem sinteze prostaglandina ne samo u hipotalamusu, već iu drugim organima i sustavima. Uz protuupalni učinak, NSAID blokiraju sintezu zaštitnih prostaglandina, što može dovesti do ozbiljnih komplikacija: gastrointestinalnog krvarenja, astme, akutnog zatajenja bubrega itd. Antipiretski i analgetski učinak paracetamola, za razliku od NSAID, središnji je u prirodi ( centri za bol i termoregulaciju u središnjem živčanom sustavu) i ne potiskuje sintezu zaštitnih prostaglandina u drugim organima i sustavima, što određuje njegov veći sigurnosni profil u usporedbi s nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Ključno sigurnosno pitanje za analgetsko-antipiretičke lijekove je visok rizik od gastrointestinalnog krvarenja zbog uporabe NSAID-a. Utvrđeno je da je više od 50% svih akutnih gastrointestinalnih krvarenja povezano s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova, a 84% njih uzrokovano je nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se izdaju bez recepta. Kao što je poznato, smrtnost od gastrointestinalnog krvarenja doseže 10%.

Astma izazvana aspirinom još je jedna opasna komplikacija primjene NSAID-a, posebno u kontekstu stalnog porasta incidencije bronhijalne astme u dječjoj dobi (s 10% na 15-20%).

Uz gastrointestinalno krvarenje i bronhijalnu opstrukciju, NSAIL mogu uzrokovati:

• teške promjene u hematopoezi koštane srži, uključujući fatalnu agranulocitozu (metamizol);
• akutno zatajenje bubrega (indometacin, ibuprofen);
• trombocitopatija s hemoragijskim sindromom (ASC);
• anafilaktički šok (metamizol);
• Reyeov sindrom (RS);
• hepatitis (aspirin);
• i mnoge druge komplikacije.

Paracetamol je jednako učinkovit kao nesteroidni protuupalni lijekovi kao što su acetilsalicilna kiselina i ibuprofen, ali ne uzrokuje mnoge ozbiljne nuspojave koje su zajedničke svim nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Acetilsalicilna kiselina, paracetamol, metamizol natrij i ibuprofen vode među svim analgeticima-antipireticima u pogledu broja primjena među građanima Rusije. Zadatak farmaceuta ili farmaceuta je obratiti pozornost na kontraindikacije za primjenu i nuspojave od kojih neke mogu rezultirati ozbiljnim zdravstvenim problemima.

U farmakološku skupinu nesteroidnih protuupalnih lijekova ubrajaju se paracetamol, ibuprofen, metamizol natrij (Analgin) i acetilsalicilna kiselina (Aspirin). Dugi niz godina bili su najpopularniji analgetici i antipiretici na ruskom farmakološkom tržištu.

Od početka 20. stoljeća bezuvjetni primat u idućih 100 godina pripada acetilsalicilnoj kiselini, a tek krajem 90-ih godina prošlog stoljeća sve su popularniji lijekovi na bazi paracetamola.

Od početka 2017. godine u Rusiji je registrirano više od 400 pripravaka paracetamola, više od 200 pripravaka na bazi acetilsalicilne kiseline i više od stotinu i pol pripravaka na bazi metamizol natrija i ibuprofena.

Uzimanje analgetika-antipiretika: razlike u svojstvima i potencijalne opasnosti

Svi analgetici-antipiretici, o kojima će se raspravljati u ovom članku, razlikuju se jedni od drugih u lijekovima protiv bolova.

Dakle, protuupalni učinak ibuprofena i paracetamola značajno nadmašuje onaj acetilsalicilne kiseline i metamizolnatrija, dok su metamizolnatrij i ibuprofen superiorniji u odnosu na druge lijekove u svom analgetskom učinku. Sposobnost snižavanja povišene tjelesne temperature približno je jednaka za sva četiri lijeka.

Ovi lijekovi se lako mogu kupiti u svakoj ljekarni bez liječničkog recepta, što stvara pogrešan dojam njihove sigurnosti. Gotovo svaka ruska obitelj ih ima u ormariću s lijekovima, ali malo ljudi shvaća da svaki od njih ima impresivan popis kontraindikacija i nuspojava.