Kliničke smjernice za dijagnostiku melanoma. Liječenje melanoma

Među zloćudnim tumorima kože posebno mjesto zauzima melanom koji je društveno značajan problem zbog visoke stope smrtnosti, što je posljedica značajnog metastatskog potencijala tumora i niske učinkovitosti terapije kasnih oblika bolesti. Petogodišnja stopa preživljenja bolesnika s melanomom u kasnijim stadijima ne prelazi 18,0%, a srednji životni vijek je 7,8 mjeseci. Postavljanje dijagnoze u ranoj fazi bolesti značajno poboljšava prognozu.

Melanom može nastati kako iz melanocita nekih varijanti nevusa (displastični nevus, Reedov nevus, Dubreuilova melanoza), tako i de novo, odnosno na nepromijenjenoj koži.

U skladu sa standardom primarne zdravstvene zaštite malignih tumora kože (melanoma, raka) stadija I-IV (pregled za postavljanje dijagnoze bolesti i pripremu za antitumorsko liječenje), odobren Nalogom Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, od 20. prosinca 2012. broj 1143n, Koriste se sljedeće metode ispitivanja: pregled kože, dermatoskopija, citološke, morfološke (histološke) studije.

Međutim, u literaturi se nedovoljno pažnje posvećuje problemu dijagnosticiranja melanoma u početnim fazama razvoja i opisivanju ranih dijagnostičkih znakova. Aktivno informiranje stanovništva i liječnika različitih profila o potencijalnoj opasnosti od pigmentiranih kožnih tvorevina povećava broj posjeta pacijenata i otkrivanje ove bolesti u ranim stadijima zbog povećane onkološke opreznosti.

Godine 1994. predložena su tri sustava bodovanja za diferencijalnu dijagnozu melanoma (WHO Melanoma Program), uključujući ABCD algoritam, Glasgow sustav od 7 točaka i FIGARO pravilo.

Pravilo ABCD razvio je R. Friedman (1985), a uključuje procjenu pigmentiranih tumora kože pomoću četiri parametra: A (asimetrija) - asimetrija pigmentne tvorbe; B (rubnica) - neravni obrisi; C (boja) - varijacije boja; D (promjer) - promjer. Kada se promjene dogode u postojećem melanocitnom nevusu, autori se usredotočuju na sljedeće rane "upozoravajuće" kliničke simptome moguće malignosti (ABCD kriteriji za melanom): A - jedna polovica lezije nije slična drugoj; B - granice lezije su nazubljene, u obliku "lažne peteljke"; C - razne boje i nijanse; D—promjer duž najdulje osi lezije veći je od 6 mm. Dijagnostička točnost metode povećava se korištenjem dodatnog kriterija E (evolucija): procjena takvih promjena u tumoru od strane pacijenta i liječnika kao što su oblik, veličina, boja, pojava čira, krvarenje tijekom prošle godine. Navedene objektivne kliničke promjene mogu biti popraćene subjektivnim znakovima, uključujući pritužbe na “osjet” nevusa, parestezije i blagi svrbež. Autori navode da osjetljivost kliničke dijagnoze melanoma prema pravilu ABCD varira od 57,0% do 90,0%, specifičnost u rasponu od 59,0% do 90,0%. Prisutnost tri ili više znakova ukazuje na malignu neoplazmu.

Glasgowski sustav sa 7 točaka, koji su razvili istraživači sa Sveučilišta u Glasgowu (Škotska) 1989. godine, uključuje proučavanje sedam znakova neoplazme, od kojih su tri glavna, a to su: 1) promjena veličine i volumena; 2) promjena oblika, obrisa; 3) promjena boje; kao i dodatne, kao što su: 4) upala; 5) kraste ili krvarenje; 6) promjena osjeta, osjetljivost; 7) promjer veći od 7 mm. Prema istraživanjima, osjetljivost metode se kreće od 79,0% do 100,0%.

FIGARO pravilo, koje je predložio T. Fitzpatrick, uključuje uzimanje u obzir šest znakova melanoma: F - konveksni oblik - izdignut iznad razine kože, što se bolje vidi bočnim osvjetljenjem; I - promjena veličine; G - nepravilne granice, "neravni rubovi"; A - asimetrija; P - velika veličina, promjer tumora prelazi promjer olovke (6 mm); O - neujednačena boja, nasumično smještena smeđa, crna, siva, ružičasta i bijela područja.

Zapadni istraživači primjećuju učinkovitost programa za ranu dijagnozu melanoma kože, uključujući obuku pacijenata za samopregled i redovito medicinsko praćenje pojedinaca u riziku. Tako Američka akademija za dermatologiju (AAD) preporučuje godišnji pregled kod dermatologa, koji bi trebao biti dopunjen mjesečnim samopregledom. Od 1999. godine, na inicijativu dermatologa u Belgiji, razvijena je kampanja "Dan dijagnoze melanoma", koja se i dalje redovito održava u europskim zemljama, a od 2004. - u Rusiji. Svrha ovog događaja je privući pozornost stanovništva na pitanja prevencije i pravovremene dijagnoze tumora kože u ranim fazama, masovno dostupno ispitivanje stanovništva.

Naredba Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 03.02.2015. br. 36an „O odobrenju postupka provođenja liječničkog pregleda određenih skupina odrasle populacije” definira glavni cilj liječničkog pregleda - smanjenje stope smrtnosti populacije, što se u slučaju malignih tumora kože (MST) može postići ranom dijagnostikom. Zbog činjenice da kada je debljina tumora prema Breslowu manja od 1 mm, neoplazma nema karakterističnu kliničku sliku, kao u nepigmentiranom obliku, istraživači su identificirali tri skupine pacijenata s rizikom za razvoj CTC-a, koji treba podvrgnuti dispanzerskom promatranju dermatovenerologa. U izrazito rizičnu skupinu spadaju osobe sa sljedećim karakteristikama: fototip kože I i dob iznad 45 godina, fototip kože II i dob iznad 65 godina, crvena kosa, obiteljska povijest melanoma, više od 100 melanocitnih nevusa ili više od 10 displastičnih nevusa , povijest melanoma, povijest raka kože ili više od 20 solarnih keratoza. U rizičnu skupinu spadaju osobe sa sljedećim karakteristikama: fototip kože I i dob od 25 do 45 godina, fototip kože II i dob od 45 do 65 godina, fototip kože III i dob iznad 65 godina, plave oči, obiteljska anamneza kože rak, više epizoda opeklina od sunca u anamnezi. U skupinu umjerenog rizika spadaju osobe s fototipom kože I-V starije od 45 godina, s poviješću višestrukih epizoda opeklina od sunca.

Jedna od metoda neinvazivne dijagnostike melanoma kože je dermatoskopija. U Naredbi Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 15. studenog 2012. br. 924n „O odobrenju postupka pružanja medicinske skrbi stanovništvu u području dermatovenerologije”, dermatoskop je uključen u popis opreme za dermatovenerološku ordinaciju. Metoda dermatoskopije omogućuje posumnjati na PTC u ranim stadijima na temelju vizualizacije epidermisa, dermoepidermalnog spoja i papilarnog dermisa pri povećanju od 10x. Jedan od jednostavnih i pristupačnih algoritama za dermoskopski pregled je sustav bodovanja od tri točke koji su predložili S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Prema ovom algoritmu procjenjuje se asimetrija neoplazme, prisutnost atipične pigmentne mreže i plavo-bijelog vela.

U regiji Sverdlovsk, usmjeravanje pacijenata sa sumnjom na maligne tumore, uključujući vizualno lokalizirane maligne tumore (MVL), određeno je naredbom Ministarstva zdravstva SO br. 91p od 28. siječnja 2016. „O organizaciji medicinske skrbi za odraslog stanovništva regije Sverdlovsk u području onkologije.” Prema regulatornom dokumentu, otkrivanje malignih tumora i prekanceroznih bolesti delegirano je medicinskim radnicima s pozornice felsher-babica stanica, zdravstvenih ustanova koje pružaju primarnu zdravstvenu zaštitu, s naknadnim upućivanjem specijaliziranim stručnjacima.

Pravovremena dijagnoza ranog izlječivog melanoma je rijetka, stoga je skretanje pozornosti liječnika na “manje dijagnostičke znakove” minimalnog melanoma od velike važnosti za poboljšanje prognoze ove bolesti. Prikazani su klinički primjeri bolesnika s melanomom dijagnosticiranim u različitim stadijima bolesti.

Klinički slučaj br.1

Pacijentica Z., 31 godina, obratila se dermatovenerologu zbog atopijskog dermatitisa kod djeteta, smatra se zdravom. Liječnik je primijetio smeđu izraslinu na koži ramena.

Objektivno: na koži prednje plohe desnog ramena nalazi se pigmentna makula nepravilnog oblika, asimetrična, nejasnih granica, različite boje od svijetlosmeđe do crne, s ekscentričnom hiperpigmentacijom, promjera 10 mm (5 bodova prema sustav ABCD). Na dermoskopskom pregledu, neoplazma melanocitne prirode, asimetrične strukture i strukture, ima atipičnu pigmentnu mrežu, plavo-bijele strukture (3 boda prema algoritmu od tri točke). Upućen onkologu s preliminarnom dijagnozom: “C43.6 Maligni melanom gornjeg ekstremiteta, uključujući područje ramenog zgloba (?).” Prilikom pregleda kod onkologa učinjena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske tvorbe s udubljenjem od ruba tumora, a zatim morfološki pregled materijala.

Patomorfološki opis: asimetrična opća struktura, atipični melanociti smješteni su u epidermisu uglavnom u gornjim dijelovima papilarnog dermisa s nuklearnim pleomorfizmom sami i u gnijezdima. Zaključak: pigmentirani melanom, stupanj invazije po Clarku II, debljina manja od 1 mm po Breslowu, bez ulceracija (sl. 1a, b).

Ovaj slučaj pokazuje karakteristične promjene u kliničkoj slici, dermoskopske znakove melanoma kože u nedostatku subjektivnih tegoba pacijenta.

Klinički slučaj br. 2

Bolesnik A., 67 godina, umirovljenik, stanovnik sela. Samostalno se obratila dermatovenerologu u mjestu stanovanja. Prema pacijentici, prije šest mjeseci primijetila je subjektivne senzacije poput parastezije pigmentnog nevusa na leđima.

Objektivno: na koži leđa mnoštvo čvorića svijetlosmeđe i smeđe boje, okruglog ili ovalnog oblika, jasnih granica, promjera od 0,3 cm do 2,0 cm, klinički odgovaraju seboroičnim keratomima. U području lijevog ramenog zgloba vizualizira se neoplazma koja se razlikuje od ostalih - "simptom ružnog pačeta", identificirajući atipične pigmentirane tvorbe kod bolesnika koje se izgledom razlikuju od ostalih. Ovaj element predstavljen je pigmentiranom papulom nepravilnog oblika, asimetričnom, s neravnim rubovima, polikromnom bojom, s ekscentričnim fokusom hiperpigmentacije, promjera 14 mm (prema ABCD sustavu 5 bodova). Pri procjeni algoritmom u tri točke, dermoskopski pregled otkrio je tri znaka, uključujući asimetriju strukture i strukture, atipičnu pigmentnu mrežu i plavo-bijele strukture u gornjem dijelu neoplazme. Upućen onkologu s preliminarnom dijagnozom: “C43.5 Maligni melanom trupa (?), (L82) seboreična keratoza.” Prilikom pregleda kod onkologa učinjena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske tvorbe s udubljenjem od ruba tumora, a zatim morfološki pregled materijala. Zaključak: pigmentirani melanom, stupanj invazije po Clarku II, debljina manja od 1 mm po Breslowu, bez ulceracije (sl. 2a, b, c).

Klinički slučaj br.3

Pacijent Shch., 71 godina, umirovljenik, stanovnik sela. Primijetila sam izraslinu na koži leđa prije tri mjeseca, kada je izraslina počela smetati pri oblačenju. Nije tražio liječničku pomoć. Tumor se brzo povećao, počeo krvariti, postao skoren, a nakon 1,5 mjeseca samostalno sam mazala aciklovir mast izvana dva tjedna bez učinka. Otišao sam u okružnu kliniku kod onkologa, odakle su me uputili u Državnu proračunsku ustanovu za zdravstvo. Objektivno: na koži gornje trećine leđa nalazi se čvor kupolastog oblika, s površinskom hiperkeratozom, promjera 10 cm s perifokalnom upalom kože. Prilikom pregleda kod onkologa učinjena je potpuna ekscizijska biopsija tumorske tvorbe s udubljenjem od ruba tumora, a zatim morfološki pregled materijala. Patološki opis preparata: nodularna proliferacija atipičnih melanocita, ugniježđeni raspored stanica, pleomorfizam jezgri i obilna citoplazma. Zaključak: pigmentirani melanom, stupanj invazije po Clarku II, debljina 0,5 cm po Breslowu, s ulceracijom. Imajte na umu da je ovaj pacijent na praćenju kod liječnika opće prakse zbog bronhijalne astme; posjetio liječnika 2-3 puta godišnje, obavljen je auskultatorni pregled, ali nije poslan na konzultacije kod dermatovenerologa ili onkologa radi utvrđivanja stupnja rizika od razvoja PVD.

Dakle, nepravodobna dijagnoza melanoma uzrokovana je nedostatkom subjektivnih senzacija kod pacijenata u ranim stadijima bolesti, što ukazuje na nedovoljnu razinu propagande protiv raka među stanovništvom i onkološku pismenost medicinskih radnika u općoj medicinskoj mreži. Rezultati istraživanja opravdavaju potrebu razvoja dodatnih medicinskih i organizacijskih tehnologija za primarnu i sekundarnu prevenciju ISS.

Književnost

1. Demidov L. V., Utyashev I. A., Kharkevich G. Yu. Pristupi dijagnostici i liječenju melanoma kože: era personalizirane medicine // Consilium medicum (prilog). 2013.; 2-3: 42-47.
2. Telfer N. R., Colver G. B., Morton C. A. Smjernice za liječenje karcinoma bazalnih stanica. Dermatološki centar, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust - Manchester: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
3. Chervonnaya L.V. Pigmentirani tumori kože. M.: GEOTAR-Media, 2014. 224 str.: ilustr.
4. Lamotkin I. A. Melanocitne i melaninom izazvane lezije kože: Udžbenik. Atlas. M.: Izdavačka kuća "BINOM", 2014. 248 str.: 299 ilustr.
5. Tjuljandin S. A., Perevodčikova N. I., Nosov D. A. Kliničke smjernice Europskog društva medicinske onkologije (ESMO). M.: Izdavačka grupa RONTs im. N. N. Blokhina RAMS, 2010. 436 str.
6. Kaprin A. D., Starinsky V. V., Petrov G. V. Zloćudne neoplazme u Rusiji 2014. (morbiditet i mortalitet). M.: MNIOI im. P. A. Herzen - podružnica Savezne državne proračunske ustanove "NMRRC" Ministarstva zdravstva Rusije, 2016. 250 str.: ilustr.
7. Chissov V. I., Starinsky V. V., Petrov G. V. Zloćudne neoplazme u Rusiji 2009. (morbiditet i mortalitet). M.: FGU “MNIOI im. P. A. Herzen Ministarstvo zdravstva i socijalnog razvoja Rusije", 2011. 260 str.: ilustr.
8. Šljahtunov E. A. i dr. Rak kože: trenutno stanje problema // Bulletin of Vitebsk State Medical University. 2014. T. 13. br. 3. str. 20-28.
9. Leiter U., Eigentler, T., Garbe C. Epidemiologija raka kože. Napredak eksperimentalne medicine i biologije. 2014. Vol. 810. br. 120. P 40-43.
10. Rogers H. W., Weinstock M. A., Feldman S. R. et al. Procjena incidencije nemelanomskog raka kože (karcinoma keratinocita) u populaciji SAD-a, 2012. JAMA Dermatology. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatol. 2015. 1187.
11. Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Probir melanoma: Plan za poboljšanje ranog otkrivanja // Ann Med. 2016., 25. veljače: 1-7.
12. Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi CR., Alaibac M. Dugoročno preživljavanje pacijenata s invazivnim ultratankim kožnim melanomom: retrospektivna analiza s jednim središtem // Medicina (Baltimore). siječanj 2016.; 95(2):e2452.

M. A. Ufimceva*, 1,Doktor medicinskih znanosti
V. V. Petkau**, Kandidat medicinskih znanosti
A. S. Šubina*
D. E. Emeljanov**, Kandidat medicinskih znanosti
A. V. Dorofejev**, Doktor medicinskih znanosti
K. N. Sorokina*, Kandidat medicinskih znanosti

* Federalna državna proračunska obrazovna ustanova za visoko obrazovanje Federalna državna proračunska obrazovna ustanova za visoko obrazovanje USMU MZ F, Ekaterinburg
** GBUZ SOOD, Ekaterinburg

Stopa incidencije varira od 3-5 slučajeva na 100 tisuća stanovnika godišnje u mediteranskim zemljama do 12-25 slučajeva na 100 tisuća stanovnika godišnje u sjevernoj Europi i nastavlja rasti. Porast incidencije tijekom posljednjih desetljeća barem je djelomično posljedica povećanih doza ultraljubičastog (UV) zračenja koje primaju genetski predisponirane populacije. Omjeri mortaliteta/morbiditeta značajno variraju između zemalja zapadne i istočne Europe, što ukazuje na potrebu za poboljšanom prevencijom, osobito u zemljama istočne Europe. Glavni etiološki čimbenik melanoma je UV zračenje. Pokazalo se da izbjegavanje pretjeranog izlaganja, uključujući korištenje kreme za sunčanje, smanjuje učestalost kožnog melanoma.

Dijagnostika

Sumnjive tvorbe karakteriziraju asimetrija, nejasne granice, heterogena boja, kao i promjene u boji, razini i veličini tijekom proteklih mjeseci (pravilo ABCD). Trenutno mnoge primarne neoplazme imaju promjer manji od 5 mm. Koncept "ružnog pačeta", gdje su svi nevusi na tijelu određene osobe slični jedni drugima, dok se melanom ne uklapa u ovaj obrazac, povećava šanse za ranu dijagnozu.

Dermatoskopija koju izvodi iskusan liječnik povećava dijagnostičku pouzdanost. Dijagnozu treba postaviti na temelju rezultata potpune ekscizijske biopsije tumorske tvorbe, uvučene od ruba tumora, nakon čega slijedi morfološki pregled materijala u specijaliziranoj ustanovi.

Histološki nalaz mora biti u skladu s klasifikacijom Američkog zajedničkog odbora za rak (AJCC).

i uključuju sljedeće podatke: – maksimalnu debljinu tumora u mm (prema Breslowu);

– stopa mitoze ako je debljina tumora manja od 1 mm;

– prisutnost ulceracija;

– prisutnost i izraženost znakova regresije;

– udaljenost do rubova resekcije.

Osim toga, potrebno je navesti mjesto, uključujući ekstrakutano (sluznica i konjunktiva), stupanj izloženosti sunčevoj svjetlosti

zrakama i tipu melanoma (površinski melanom, lentigo maligna, akralni lentiginozni melanom, nodularni melanom). U rijetkim slučajevima melanom može nastati iz dermalnih melanocita (maligni plavi nevus).

U slučaju površnih i nodularnih melanoma, oni se češće promatraju BRAF- I NRAS- mutacije, te kod akralnog lentiginoznog melanoma i melanoma

češće su sluznice genitalnog područja s-Kitom- mutacije.

Testiranje genetske mutacije obavezno je u bolesnika u uznapredovalim stadijima (III ili IV) i snažno se preporučuje u slučajevima visokog

rizik u resektabilnim stadijima IIC, IIIB-IIIC. Ako je tumor divljeg tipa BRAF, možete razmotriti testiranje na mutacije u NRAS I c-Kit.

Liječenje lokaliziranog melanoma

0,5 cm za melanom in situ;

1 cm za debljinu tumora<2 мм;

2 cm za debljinu tumora >2 mm.

Modificirane opcije resekcije za očuvanje funkcije za akralni melanom i lokalizaciju melanoma na licu treba izvesti pomoću mikrografskih tehnika.

Biopsija sentinel limfnog čvora neophodna je za točno određivanje stadija melanoma debljine >1 mm. Biopsija se također izvodi ako je tumor >0,75 mm i ako postoje dodatni čimbenici rizika kao što su ulceracije i visoka stopa mitoze (pT1b). Ako je zahvaćen sentinel limfni čvor, moguća je potpuna limfadenektomija regionalnih limfnih čvorova, ovaj zahvat treba raditi samo u specijaliziranim ustanovama, a nema pouzdanih dokaza da poboljšava ukupno preživljenje.

Adjuvantna kemoterapija interleukinom, cijepljenje protiv tumora, imunokemoterapija i BRAF inhibitori su eksperimentalne terapije i smiju se koristiti samo u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Mogućnost radioterapije treba razmotriti u slučaju neadekvatne resekcije rubova tumora kao što je lentigo maligna, neadekvatne resekcije (R1) metastaza melanoma, resekcije lezija koje zauzimaju prostor.

Liječenje lokoregionalnih stadija melanoma

U slučaju izoliranog oštećenja regionalnih limfnih čvorova radi se radikalna disekcija limfnog čvora, nije dovoljno ukloniti samo zahvaćeni limfni čvor.

Prije prelaska na agresivniju taktiku kirurškog liječenja potrebno je odrediti stadij tumorskog procesa, vizualizirati tumor (CT, MRI) i isključiti udaljene metastaze. Ako je tumor neoperabilan, treba razmotriti druge terapije poput elektrokemoterapije ili viroterapije (Talimogene laherparepvec, T-Vec), ali po mogućnosti u kliničkim ispitivanjima.

Kirurška resekcija ili stereotaktička radioterapija preporuča se u slučaju pojedinačne metastaze u parenhimskim organima, kao iu središnjem živčanom sustavu. U slučaju tranzitnih metastaza ili inoperabilnih primarnih tumora ekstremiteta može se provesti izolirana regionalna perfuzija ekstremiteta melfalanom i/ili čimbenikom tumorske nekroze, a ovu terapiju treba provoditi isključivo u specijaliziranim ustanovama jer zahtijeva opsežnu kiruršku intervenciju. Također se mogu koristiti terapija zračenjem, elektrokemoterapija i intralezijska replikacijska terapija T-VE.

Liječenje metastatskog melanoma (stadij IV)

Nove strategije liječenja koje koriste imunoterapiju s lijekovima koji ciljaju inhibitore aktivacije T-limfocita pokazale su visoku učinkovitost. Blokatori CTLA-4 receptora kao što je ipilimumab, inhibitori PD-1 kao što su nivolumab i pembrolizumab i selektivni BRAF inhibitori kao što su vemurafenib, encorafenib i dabrafenib (samostalno ili u kombinaciji s inhibitorima MAPK/ERK kinaze - MEK, na primjer, binimetinib, cobimetinib i trametinib) imaju impresivnu antitumorsku aktivnost. Stoga su imunoterapija i inhibitori kinaze glavni oslonci u sustavnoj terapiji melanoma.

Tumorska tkiva, pretežno metastatska, trebaju biti pretražena na prisutnost mutacije BRAF V600. Ako se takva mutacija ne identificira, preporučuje se ispitivanje tkiva na prisutnost mutacija

NRAS, c-Kit, GNA11 ili GNAQ, što olakšava korištenje specifičnih ciljanih terapija ili pomaže pri usmjeravanju bolesnika na odgovarajuća klinička ispitivanja. Postoje rani dokazi iz kliničkih ispitivanja faze II da pacijenti s metastatskim melanomom s mutacijom NRAS Terapija inhibitorima MEK može biti uspješna. Dodatna analiza ekspresije PD-L1 pomoći će identificirati pacijente za koje će anti-PD-1 terapija biti najučinkovitija.

Istovremeno, optimalan pristup terapiji 1. linije je uporaba anti-PD‑1 protutijela i, u slučaju mutacije BRAF, kombinacije BRAF i MEK inhibitora. Kombinacija inhibitora BRAF i MEK pokazuje visoku stopu objektivnog odgovora (70%), brzu indukciju odgovora povezanu s kontrolom simptoma i preživljenje bez progresije bolesti od približno 12 mjeseci. Anti-PD‑1 protutijela i, u manjoj mjeri, ipilimumab pokazuju trajne odgovore, ali imaju niže stope odgovora.

Ipilimumab se prije smatrao standardom skrbi za pacijente s divljim tipom BRAF na temelju 1-, 2- i 3-godišnjih stopa preživljenja većim od 10%.

Prema rezultatima randomiziranih ispitivanja koja su uspoređivala učinkovitost anti-PD-1 protutijela i ipilimumaba, anti-PD-1 protutijela su poželjnija u 1. liniji terapije za bolesnike s divljim tipom BRAF. Anti-PD‑1 protutijela također su pokazala svoju učinkovitost kod pacijenata s drugim mutacijama BRAF. Također, upotreba anti-PD‑1 protutijela preporučuje se kao druga linija terapije ako je ipilimumab neučinkovit.

U dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju koje uspoređuje anti-PD‑1 terapiju nivolumabom s referentnom kemoterapijom dakarbazinom (DTIC) u pacijenata divljeg tipa BRAF Stopa jednogodišnjeg preživljenja u skupini koja je primala nivolumab bila je viša na 72,9%, u usporedbi s 42,1% u skupini koja je primala DTIC. Nivolumab i pembrolizumab imaju dobar sigurnosni profil.

Oba su lijeka uspoređena sa standardnom drugom linijom kemoterapije i pokazala su superiornu učinkovitost, osiguravajući dulje preživljenje bez progresije bolesti.

Prema rezultatima randomiziranih ispitivanja, pembrolizumab (10 mg/kg svaka 2-3 tjedna) u usporedbi s ipilimumabom pokazao je bolje rezultate. Tako je 6-mjesečno preživljenje bez progresije bilo 47 u odnosu na 26,5% za ipilimumab, 12-mjesečno preživljenje bilo je 70%, a odgovor na terapiju bio je 33% za pembrolizumab, dok su ove brojke za ipilimumab bile 58 odnosno 11,9 %.

U bolesnika sa simptomatskim masovnim metastazama koje potječu od melanoma s mutacijom BRAF V600, prihvatljiv u terapiji 1. i 2. linije, kombinacija je BRAF i MEK inhibitora. Ova kombinacija daje velike šanse za brz odgovor i poboljšanje kvalitete života. Istodobno, nema uvjerljivih podataka na temelju kojih bi se moglo odlučiti o redoslijedu propisivanja kombinacije BRAF i MEK inhibitora bolesnicima s metastatskim melanomom s mutacijom BRAF V600. Sve više dokaza ukazuje na to da je inhibicija BRAF-a učinkovita čak i nakon imunoterapije. Inhibitori BRAF-a pokazali su se učinkovitima kod pacijenata koji su imali progresiju bolesti kao odgovor na terapiju inhibitorima kinaze.

Inhibitori kinaze i ipilimumab i/ili anti-PD‑1 protutijela sigurni su čak i za bolesnike sa simptomatskim metastazama u mozgu i pokazali su se vrlo učinkovitima.

S obzirom na kontinuirano poboljšanje terapijskih metoda i razvoj novih eksperimentalnih mogućnosti liječenja za bolesnike s uznapredovalim stadijima metastatskog melanoma, uključujući kombiniranu terapiju s anti-CTLA-4 i anti-PD-1 protutijelima, preporučuje se upućivanje bolesnika na uznapredovali specijalizirane ustanove koje sudjeluju u velikim programima kliničkih ispitivanja.

Ako nije moguće sudjelovati u kliničkim ispitivanjima ili suvremeni lijekovi nisu dostupni, pacijentu se mogu propisati citotoksični lijekovi kao što su DTIC, temozolomid, taksani, fotemustin, derivati ​​platine, citokini (interferon, interleukin-2) i njihove kombinacije. DTIC se još uvijek smatra referentnim lijekom u ovoj situaciji. Polikemoterapija paklitakselom i karboplatinom ili cisplatinom, vindesinom i DTIC-om u slučaju agresivne metastatske bolesti može pružiti uglavnom kratkoročni djelomični odgovor i stabilnu bolest u značajnog broja bolesnika. Unatoč većoj stopi odgovora, polikemoterapija ne poboljšava preživljenje u usporedbi s monokemoterapijom. U nekim slučajevima, pacijenti s dobrim funkcionalnim statusom i izoliranim manifestacijama tumorskog procesa mogu biti indicirani za kiruršku eksciziju visceralnih metastaza.

Cilj operacije je resekcija R0. Treba razmotriti palijativnu radioterapiju, osobito za simptomatske metastaze u mozgu ili lokalizirane i bolne metastaze u kostima. Za metastaze u mozgu stereotaktično zračenje je bolje nego zračenje cijelog mozga. Stereotaktičko zračenje je optimalno u slučajevima progresivnih metastaza u mozgu ako sistemska terapija omogućuje djelomičnu kontrolu bolesti.

Personalizirana medicina

Biomarkeri mutacija u genima kao što su NRAS, c-Kit, BRAF, već su prijeko potrebni u učinkovitom liječenju bolesnika s melanomom u kasnom stadiju. Proučavanje dodatnih mutacija i određivanje njihove ukupne učestalosti moglo bi otkriti dodatne prognostičke markere u bliskoj budućnosti. Na temelju nedavnih podataka koji ispituju učinkovitost anti-PD‑1 protutijela kod pacijenata s PDL‑1-pozitivnim melanomom, ovaj imunohistokemijski pokazatelj, koji odražava prisutnost T stanica u mikrookruženju tumora, mogao bi uskoro postati relevantan marker. Pretpostavlja se da se algoritmi liječenja kasnog stadija melanoma mogu razviti u paradigmi medicine utemeljene na dokazima u okviru ciljane i imunoterapije.

Informacije o pacijentu i praćenje

Bolesnike s melanomom treba upozoriti da izbjegavaju opekline od sunca i dugotrajno izlaganje nezaštićene kože prirodnom ili umjetnom UV zračenju. Također bi trebali redovito sami pregledavati svoju kožu i periferne limfne čvorove. Bolesnike treba upozoriti na povećan rizik od melanoma kod članova njihove obitelji.

Nakon liječenja, pacijenti se prate radi ranijeg otkrivanja recidiva ili drugih tumora kože. Melanom se ponovno razvija u 8% bolesnika unutar 2 godine nakon otkrivanja primarnog tumora. Bolesnici s melanomom imaju povećan rizik od razvoja drugih tumora kože. Bolesnici s lentigo malignom imaju 35% šanse za razvoj drugih tumora kože unutar 5 godina. Trenutno ne postoji konsenzus o učestalosti nadzora i preporučenom opsegu pregleda. Tako se prema jednoj od preporuka prve tri godine treba pregledavati svaka 3 mjeseca, a zatim svakih 6-12 mjeseci. Razmaci između posjeta mogu se prilagoditi individualnim rizicima i potrebama pacijenta.

U bolesnika s debelim melanomom<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

Ne preporučuje se rutinska uporaba slikovne dijagnostike.

Za pacijente s visokim rizikom od recidiva preporučljivo je učiniti ultrazvuk limfnih čvorova, CT ili PET/PET-CT cijelog tijela kako bi se rano otkrili recidivi bolesti.

Ako se preporučuje krvni test, treba uzeti u obzir da povišene razine S-100 u serumu imaju veću specifičnost za progresiju bolesti u usporedbi s laktat dehidrogenazom.

Opće preporuke za dijagnostiku, liječenje i daljnje praćenje bolesnika s melanomom

Dijagnostika
Dijagnoza se treba temeljiti na rezultatima potpune ekscizijske biopsije tumorske mase, uvučene od ruba tumora.

Histološki nalaz treba sadržavati podatke o tipu melanoma, debljini, brzini mitoze u slučaju pT1, prisutnosti ulceracije, prisutnosti i jačini znakova regresije te udaljenosti do rubova resekcije.

Obavezan je fizikalni pregled kojim se obraća pozornost na druge sumnjive pigmentne tvorbe, tumorske satelite, tranzitne metastaze, metastaze u limfnim čvorovima i udaljene metastaze. Za niskorizični melanom pT1a daljnje testiranje nije potrebno; preporuča se kasnije snimanje kako bi se odredio stadij melanoma.

Liječenje lokaliziranih oblika

Široka ekscizija primarnog tumora s marginom od 0,5 cm za melanome in situ, 1 cm – za tumore s debljinom<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

Biopsija sentinel limfnog čvora izvodi se kod melanoma debljine >1 mm i/ili ako postoji ulceracija. O ovom postupku treba razgovarati s bolesnikom s pT1b i debljinom tumora >0,75 mm.

U bolesnika s reseciranim melanomom stadija III treba razmotriti adjuvantnu terapiju interferonom.

Kiruršku resekciju ili stereotaktičko zračenje lokoregionalnog recidiva ili pojedinačnih udaljenih metastaza treba razmotriti kao terapijsku opciju za promicanje dugoročne kontrole bolesti.

Liječenje metastatskog melanoma (stadij IV)

U bolesnika s metastatskim melanomom mora se utvrditi prisutnost mutacije BRAF V600 u metastatskom tkivu (poželjno) ili primarnom tumoru.

Mogućnosti liječenja 1. i 2. linije:

Anti-PD‑1 antitijela i anti-CTLA-4 antitijela – za sve pacijente;

Kombinacija BRAF i MEK inhibitora u bolesnika s mutacijom BRAF.

Ako sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima nije moguće ili suvremeni lijekovi nisu dostupni, indicirana je umjerena primjena citotoksičnih lijekova poput dakarbazina ili temozolomida.

Informacije o pacijentu i praćenje

Bolesnike s melanomom treba upozoriti da izbjegavaju opekline od sunca i dugotrajno izlaganje nezaštićene kože prirodnom ili umjetnom UV zračenju. Također bi trebali redovito sami pregledavati svoju kožu i periferne limfne čvorove.

Trenutno ne postoji konsenzus o učestalosti nadzora i preporučenom opsegu pregleda.

Članak je objavljen u skraćenom obliku.

Kožni melanom: ESMO smjernice kliničke prakse za dijagnozu,

liječenje i praćenje, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, u ime ESMO smjernica

Odbor, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

PrevedenoSEngleski. Ekaterina Maruško

MINISTARSTVO ZDRAVLJA RUSKE FEDERACIJE

NARUDŽBA

U skladu s člankom 37. Saveznog zakona od 21. studenog 2011. N 323-FZ „O osnovama zaštite zdravlja građana u Ruskoj Federaciji” (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2011., N 48, čl. 6724; 2012, N 26, čl. 3442, 3446)

Naručujem:

Odobrava standard specijalizirane medicinske skrbi za melanom kože, generalizaciju i recidiv bolesti (kemoterapijsko liječenje) sukladno prilogu.

Ministar
V.I.Skvortsova

Registriran
u Ministarstvu pravosuđa
Ruska Federacija
24. prosinca 2012.
registarski broj 26319

Primjena. Standard specijalizirane medicinske skrbi za melanom kože s generalizacijom ili relapsom bolesti (kemoterapijsko liječenje)

Primjena
po nalogu Ministarstva
zdravlje
Ruska Federacija
od 24. prosinca 2012. N 604n

Kat: bilo koji

Faza: primarni proces

Faza: IV

Komplikacije: bez obzira na komplikacije

Vrsta medicinske skrbi: specijalizirana medicinska njega

Uvjeti za pružanje zdravstvene zaštite: stacionarni

Oblik medicinske skrbi: planirani

Prosječno vrijeme liječenja (broj dana): 10

Šifra po ICD X *

________________

* Međunarodna statistička klasifikacija bolesti i povezanih zdravstvenih problema, X revizija.


Nozološke jedinice

C43 Maligni melanom kože

1. Medicinske mjere za dijagnosticiranje bolesti ili stanja

Zakazivanje (pregled, konzultacija) kod liječnika specijaliste
Šifra medicinske službe
________________ Vjerojatnost pružanja medicinskih usluga ili propisivanja lijekova za medicinsku uporabu (medicinskih proizvoda) uključenih u standard skrbi, koja može imati vrijednosti od 0 do 1, gdje 1 znači da tu aktivnost provodi 100% pacijenata što odgovara ovog modela, a broj manji od 1 - postotak bolesnika s odgovarajućim medicinskim indikacijama navedenim u standardu medicinske skrbi.
	Primarni termin (pregled, konzultacije) s onkologom

Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost pružanja	Prosječna učestalost primjene
	Detaljan opći (klinički) test krvi
	Opći terapeutski biokemijski test krvi
	Opća analiza urina

Instrumentalne metode istraživanja
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost pružanja	Prosječna učestalost primjene
	Ultrazvučni pregled mekih tkiva (jedna anatomska zona)
	Ultrazvučni pregled limfnih čvorova (jedna anatomska zona)
	Ultrazvučni pregled trbušnih organa (sveobuhvatan)
	Ultrazvučni pregled retroperitoneuma
	Magnetska rezonancija mozga s kontrastom
	RTG zahvaćenog dijela koštanog skeleta
	Kompjuterizirana tomografija organa prsnog koša
	Spiralna kompjutorizirana tomografija prsne šupljine
	Kompjuterizirana tomografija trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora s intravenskim bolusnim kontrastom
	Scintigrafija kostiju

2. Medicinske usluge liječenja bolesti, stanja i praćenja liječenja

Prijem (pregled, konzultacije) i promatranje liječnika specijaliste
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost pružanja	Prosječna učestalost primjene
	Svakodnevni pregled onkologa uz nadzor i njegu medicinskog osoblja na odjelu bolnice

Laboratorijske metode istraživanja
Šifra medicinske službe	Naziv medicinske službe	Prosječna učestalost pružanja	Prosječna učestalost primjene
	Opći (klinički) test krvi

3. Popis lijekova za medicinsku uporabu registriranih na teritoriju Ruske Federacije, s naznakom prosječnih dnevnih doza i tečajeva

	Anatomija terapeutski kemijska klasifikacija	Naziv lijeka**	Prosječna učestalost pružanja	Jedinice
________________ ** Međunarodni generički ili kemijski naziv lijeka, a u slučaju njihovog nedostatka - trgovački naziv lijeka. *** Prosječna dnevna doza. **** Prosječna doza tečaja.
	Blokatori serotoninskih 5HT3 receptora
		Granisetron
		Ondansetron
		Tropisetron
	Ostali antiemetici
		aprepitant
	Ostali lijekovi protiv anemije
		Darbepoetin alfa
		Epoetin alfa
		Epoetin beta
	Ostala rješenja za navodnjavanje
		Dekstroza
	Otopine elektrolita
		Natrijev klorid
	Sulfonamidi
		Furosemid
	Derivati ​​nitrozouree
		Lomustin
		Fotemustin
	Ostala sredstva za alkiliranje
		dakarbazin
		Temozolomid
	Pripravci platine
		Cisplatin
	Poticanje kolonije čimbenici
		Filgrastim
	Interferoni
		Interferon alfa-2a
		Interferon alfa-2b
	Bifosfonati
		Zoledronatna kiselina
		Ibandronatna kiselina
		Klodronska kiselina
		Pamidronska kiselina
	Vodotopivi nefrotropni niskoosmolarni radiokontrast nalna sredstva
		Iohexol
		Yopromide
		Yopromide
	Paramagnetska kontrastna sredstva
		gadodiamid
		Gadopentetinska kiselina

4. Vrste medicinske prehrane, uključujući specijalizirane proizvode medicinske prehrane

Naziv vrste medicinske prehrane	Prosječna učestalost pružanja	Količina
Glavna verzija standardne dijete

Bilješke:

1. Lijekovi za medicinsku uporabu registrirani na području Ruske Federacije propisuju se u skladu s uputama za uporabu lijeka za medicinsku uporabu i farmakoterapijskom skupinom prema anatomsko-terapijsko-kemijskoj klasifikaciji koju preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, kao i uzimajući u obzir način primjene i primjene lijeka.

2. Propisivanje i uporaba lijekova za medicinsku uporabu, medicinskih proizvoda i specijaliziranih proizvoda za medicinsku prehranu koji nisu uključeni u standard medicinske skrbi dopušteni su u slučaju medicinske indikacije (individualna netolerancija, iz zdravstvenih razloga) odlukom liječ. komisija (članak 37. dio 5. Saveznog zakona od 21. studenog 2011. N 323-FZ „O osnovama zaštite zdravlja građana u Ruskoj Federaciji” (Zbirka zakonodavstva Ruske Federacije, 2011., N 48, čl. 6724; 2012, N 26, čl. 3442, 3446)).

Tekst elektroničkog dokumenta
pripremio Kodeks JSC i provjerio prema:
službena stranica ruskog Ministarstva pravosuđa
www.minjust.ru (skener kopija)
od 01.04.2013

Ne postoji jedinstveni etiološki čimbenik za nastanak melanoma. Najznačajnijim faktorom rizika za sporadične (nenasljedne) oblike melanoma kože treba smatrati izloženost ultraljubičastom zračenju tipa B (valna duljina 290-320 nm) i tipa A (valna duljina 320-400 nm). Istodobno, osjetljivost kože na ultraljubičasto zračenje varira među ljudima i može se klasificirati u 6 tipova, gdje se 1 i 2 razlikuju po najvećoj osjetljivosti (i, sukladno tome, vjerojatnosti opeklina), a 5 i 6 - najmanje. Ostali čimbenici rizika također uključuju prisutnost više od 10 displastičnih nevusa, prisutnost više od 100 uobičajenih stečenih nevusa, crvenu kosu (obično povezanu s 1 fototipom kože), intenzivno periodično izlaganje sunčevom ultraljubičastom zračenju (sunčane opekline) u djetinjstvu. Također treba napomenuti čimbenike rizika kao što su prisutnost divovskog ili kvrgavog kongenitalnog nevusa (površina veća od 5% površine tijela), obiteljska povijest kožnog melanoma, osobna povijest kožnog melanoma, sindrom displastičnog nevusa, uporaba PUVA terapije (za psorijazu), xeroderma pigmentosum, kongenitalne ili stečene imunodeficijencije (na primjer, nakon transplantacije organa ili drugih bolesti povezanih s potrebom uzimanja imunosupresiva). Čimbenici rizika za melanom drugih lokalizacija (na primjer, melanom sluznice, akralni melanom, melanom uvee) nisu dobro proučeni

U 2014. godini u Ruskoj Federaciji od melanoma kože oboljelo je 9493 ljudi. Gruba stopa incidencije (oba spola) bila je 6,5 na 100 000 stanovnika, standardizirana stopa incidencije bila je 4,2 na 100 000 stanovnika (4,4 i 3,6 u žena, odnosno muškaraca). U strukturi incidencije melanom kože u 2014. godini iznosio je 1,4% u muškaraca i 1,9% u žena. Porast incidencije iznosio je 8,3% kod muškaraca (4-5 mjesto po porastu) i 10% kod žena (8. mjesto po porastu). Prosječna dob oboljelih bila je 61,2 godine. Gruba stopa mortaliteta (oba spola) 2,5 na 100 000 stanovnika, standardizirano 1,5 na 100 000 stanovnika (1,3 žene i 1,8 muškarci). Prosječna dob umrlih bila je 63,5 godina. Smrtnost u prvoj godini iznosila je 11,9% (u usporedbi s 13,1% u 2011.). Udio bolesnika sa stadijima I i II u vrijeme postavljanja dijagnoze dosegao je 74,3% u 2014. Krajem 2014. 79 945 bolesnika (54,8 na 100 000 stanovnika) bilo je na promatranju; 45 686 bolesnika promatrano je 5 godina ili više (57,2 % ).Indeks akumulacije kontingenata iznosio je 9,1 (u odnosu na 8,4 u 2011.), a stopa mortaliteta 4,3% (u odnosu na 4,6% u 2011.).

Maligni melanom kože (C43, C51, C60.9, C63.2):

• C43.0 Maligni melanom usne
• C43.1 Maligni melanom vjeđe, uključujući adheziju vjeđe
• C43.2 Maligni melanom uha i vanjskog zvukovoda
• C43.3 Zloćudni melanom drugih i nespecificiranih dijelova lica
• C43.4 Maligni melanom vlasišta i vrata
• C43.5 Maligni melanom trupa (uključujući kožu perianalnog područja, kožu anusa i graničnog područja, kožu dojke
• C43.6 Maligni melanom gornjeg ekstremiteta, uključujući područje ramenog zgloba
• C43.7 Maligni melanom donjeg ekstremiteta, uključujući područje kukova
• C43.8 Maligni melanom kože, koji se širi izvan jedne ili više gore navedenih lokacija
• C43.9 Maligni melanom kože, nespecificiran
• Zloćudne neoplazme penisa, nespecificiran lokalitet (C60.9)
• Zloćudne neoplazme skrotuma (C63.2)
• Zloćudna neoplazma vulve (C51)

Metastaze melanoma bez identificiranog primarnog žarišta:

1. Sekundarna i nespecificirana zloćudna novotvorina limfnih čvorova (C77.0 - C77.9) (za slučajeve novodijagnosticiranih metastaza melanoma u limfne čvorove bez identificiranog primarnog sijela)
2. Sekundarna zloćudna novotvorina dišnih i probavnih organa (C78)
3. Sekundarni zloćudni tumor na drugim mjestima (C79)
4. Sekundarna zloćudna bolest kože (C79.2)
5. Sekundarna zloćudna novotvorina mozga i moždanih ovojnica (C79.3)

Primarni melanom drugih lokalizacija:

1. Zloćudna novotvorina oka i njegovih adneksa (C69)
2. Zloćudne novotvorine probavnih organa (C15-C26)
3. Zloćudne novotvorine ženskih spolnih organa (C51-C58)

Morfološki tipovi

• površinski šireći melanom kože
• melanom kože tipa lentigo maligna
• nodularni melanom kože
• subungualni melanom kože
• akralni lentiginozni melanom kože

Morfološki tipovi nemaju neovisni utjecaj na prognozu bolesti (samo kroz odnos s debljinom tumora po Breslowu i ulceracijom tumora), ali svijest o različitim kliničkim opcijama za razvoj melanoma kože može biti korisna u fazi pregleda za diferencijalna dijagnoza s benignim neoplazmama kože.

Površinsko širenje melanoma

Najčešći zloćudni tumor melanocitnog porijekla u bjelačkoj populaciji, karakteriziran u početnom stadiju razvoja rastom koji se širi po površini kože. Površinsko šireći melanom čini 70% slučajeva melanoma u bjelačkoj populaciji i 60% među svim vrste melanoma Bolest se javlja u dobi od 30-50 godina , češće kod žena. Na izvana nepromijenjenoj koži pojavljuje se mrlja (ili spljoštena papula) promjera 2-3 mm, koja se postupno povećava. Lezija poprima ovalni ili nepravilni oblik, često s jednim ili više udubljenja ("poplava"). Zbijanje se postupno razvija, formira se asimetrični plak s jasnim granicama, ravnomjerno uzdignut iznad razine kože.Prosječni promjer je 8-12 mm, rane formacije su od 5 do 8 mm, kasnije od 10 do 25 mm. Kako tumor raste, površina lezije postaje neravna, kvrgava, prekrivena krastama, lako se ozlijedi, krvari, a mogu se pojaviti i čvorovi.Boja je kombinacija smeđe, tamno smeđe, plave, crne i crvene, a na područjima regresija - siva i plavkastosiva . Bilo koja lokalizacija.Tumor se najčešće javlja u gornjem dijelu leđa u oba spola, kod žena se češće opaža u području nogu, kod muškaraca - na prednjoj površini bedara i torza.Razvoj tumora traje 1-2 godine.

Lentigo melanom

Maligni tumor melanocitnog podrijetla, nastaje na mjestu lentigo maligne. Javlja se u polovici slučajeva u dobi iznad 65 godina. Najveća incidencija je među predstavnicima bijele rase s fotoosjetljivošću kože tipova I, II i III.Čini 5-10% slučajeva svih melanoma kože. Maligni lentigo, koji je preteča lentigo melanoma, jedna je mrlja, ravna u cijelosti, neujednačene boje u različitim nijansama smeđe i crne. Pojava papule ili čvora na površini mrlje znači invaziju tumorskih stanica u dermis i prijelaz bolesti u sljedeći stadij - lentigo melanom.Taj proces traje nekoliko godina, ponekad i do 10-20. Oštećenje ima nepravilan oblik, podsjeća na geografsku kartu s „zaljevima” i „poluotocima”, neravnim granicama veličine od 3 do 20 cm ili više.U pozadini ravne točke, papule ili čvorovi tamno smeđe, crne, ponekad s ružičastom nijansom, bijelo - sivim područjima regresije tumora i plavim područjima (nakupljanja melanocita u dermisu). Neoplazma je najčešće lokalizirana na otvorenim područjima kože: lice, vrat, podlaktice, dorzum ruku, noge.

Nodularni melanom

Maligni tumor melanocitnog podrijetla, karakteriziran čvorom. Čini 14 do 20% svih slučajeva melanoma. Tumor se javlja uglavnom u sredovječnih bijelaca. Razvoj tumora na čistoj koži ili iz pigmentiranog nevusa traje od 6 do 18 mjeseci. Razvoj nodularnog melanoma počinje odmah s vertikalnom fazom rasta. Tumor je ravnomjerno izdignut iznad razine kože i izgleda kao debeo plak, a uz egzofitni rast, izbočeni okrugli čvor nalik "borovnici" ili polipu. Boja je obično ujednačena, tamnoplava ili plavo-crna, polipne tvorevine ponekad su ružičaste (bez pigmenta) sa smeđim premazom. Lezija u ranim stadijima iznosi 1-3 cm, kasnije se može povećati Oblik melanoma je pravilan, ovalan ili okrugao, s jasnim granicama. Tijekom vremena, površina tumora može ulcerirati i prekriti se krvavim korama. Crni čvorići (metastatske lezije) često se pojavljuju oko melanoma. Lokaliziran je uglavnom u dijelovima tijela koji su relativno rijetko izloženi sunčevoj svjetlosti. Kod žena se često nalaze na potkoljenicama

Palmoplantarni melanom

Subungualni melanom

Akralni lentiginozni melanom u području ležišta nokta, razvija se iz matriksa nokta. Javlja se u dobi od 20 do 80 godina (prosječna dob 55 godina). Udio melanoma kože kreće se od 2,5 do 3,5% slučajeva Rizik čimbenici - trauma, sindrom displastičnih nevusa. Prsti su zahvaćeni 2 puta češće od prstiju na nogama, dok je u 80% slučajeva zahvaćen prvi prst, vjerojatno zbog njegove povećane traume i izloženosti ultraljubičastom zračenju. Na stopalima je subungualni melanom također pretežno lokaliziran na prvom prstu, rjeđe na drugom i trećem prstu. Karakteriziran subungvalnom mrljom ili uzdužnim prugama smeđe ili tamnoplave boje povezane s pigmentacijom susjedne kutikule, postupno se ploča nokta u području pigmentacije uništava i odbacuje. Na njegovom mjestu dolazi do brzog rasta granulacija, ponekad gljivastog oblika, plavkastocrne boje s infiltracijom pozadinskog i okolnog tkiva. Patognomoničan znak povezan s kasnim stadijem melanoma je Hutchinsonov znak (pigmentacija u stražnjem eponihiju). Tijek melanoma na nožnim prstima je benigniji nego na prstima.

Melanom oralne sluznice

Melanom oka

Melanom penisa

Melanom vulve

Anorektalni melanom

Učestalost je 1,0 - 1,5% među svim melanomima i 0,25-1,8% među svim malignim neoplazmama ove lokalizacije. Bolest se javlja u različitim dobnim skupinama, ali najčešće u osoba od 40-70 godina.Zahvaćena je sluznica rektuma,perianalnog područja i anusa.Simptomi su nespecifični,najčešće krv u stolici i bolovi u anusu.Klinički , s melanomima anusa i perianalnog područja, ravne mrlje nepravilnog oblika, papule, čvorovi tamno smeđe ili crne boje, rjeđe trešnja-ljubičaste.Često se opažaju područja depigmentacije i nepigmentirani oblici.Obilježeni ranim limfogenim i hematogenim metastaze u ingvinalne limfne čvorove, jetru, pluća, kosti i udaljena područja kože tijela.

Melanom, nepigmentiran

Desmoplastični melanom

Maligni melanocitni tumor koji klinički nalikuje amelanotičnom melanomu, ima posebna histološka obilježja: izraženu proliferaciju fibroblasta uz manju (ili odsutnu) proliferaciju atipičnih melanocita na epidermalno-dermalnom sučelju i neurotropizam (koncentracija rasta tumora oko živčanih vlakana). Desmoplastični melanom može izrastaju iz lentigo maligne, rjeđe iz akralnog lentiginoznog ili površinski širećeg melanoma. Javlja se u dobi od 30-90 godina (prosječna dob 56 godina), češće u žena s fotoosjetljivošću kože tipa I, II i III. Rast je usporen.U ranim stadijima postoji nejednako obojena mrlja, koja podsjeća na lentigo, naspram koje se ponekad mogu vidjeti male plavo-sive kvržice. U kasnoj fazi - tvrdi, obično nepigmentirani ili blago pigmentirani čvor. U 85% slučajeva lokaliziran je na glavi i vratu, najčešće na licu, povremeno na trupu, rukama i stopalima. Zbog nedostatka karakterističnih kliničkih znakova i jasnih granica, dijagnoza dezmoplastičnog melanoma obično se postavlja kasno.Nakon ekscizije dezmoplastičnog melanoma, polovica bolesnika razvije lokalne relapse, obično u prve 3 godine, au nekih i višestruke recidive tumora. . Metastaze u limfne čvorove javljaju se rjeđe od recidiva, u otprilike 20% bolesnika.

Neurotropni melanom

Pedijatrijski melanom

Melanome u djece dijelimo na infantilne (od rođenja do prve godine života), dječje melanome (od prve godine do ulaska u pubertet) i adolescentne (od 13 do 16 godina). U 50-92% slučajeva melanom se u djece razvija na mjestu kongenitalnih divovskih melanocitnih nevusa tijekom prvih 5 godina života; rizik od razvoja melanoma tijekom života procjenjuje se na 6-7%. U djece s malim kongenitalnim nevusima rizik od melanoma je također povećan za 3-10 puta. Na zdravoj koži melanom u djece praktički se ne razvija. Ponekad se tumor može razviti u djece s displastičnim melanocitnim nevusima, obiteljskom anamnezom melanoma, pigmentnom kserodermom i nakon imunosupresije. Obiteljski slučajevi čine oko 10% i, u usporedbi s običnim običnim slučajevima , razviti se ranije. Intenzivno ultraljubičasto zračenje i ultraljubičasto zračenje imaju važnu ulogu u nastanku melanoma. Dječji melanom je rijetka bolest i javlja se u 0,3% slučajeva kod djece s drugim zloćudnim tumorima. Melanom se najčešće javlja kod djece u dobi od 4-6 i 11-15 godina. Omjer dječaka i djevojčica je 1:1,5. Melanomi koji nastanu prije 16. godine najčešće se javljaju na trupu (50%), rjeđe na donjim ekstremitetima (20%), glavi, vratu (15%) i gornjim ekstremitetima (15%). Veličine variraju od 0,5 do 7 cm ili više za melanome koji rastu iz golemih pigmentiranih nevusa. Izgled neoplazme je raznolik. U 95% bolesnika melanom ima široku bazu, boja se kreće od crne do normalne boje kože.

Kongenitalni melanom

Melanom poput špica

Polipozni melanom

Metastatski melanom

Za postupak stadija melanoma obavezna je histološka potvrda. Procjena stanja limfnih čvorova za određivanje stadija provodi se kliničkim pregledom i instrumentalnim studijama.

Clarkove razine

Razina I - stanice melanoma nalaze se unutar epidermisa i priroda invazije odgovara melanomu in situ;
Razina II - tumor razara bazalnu membranu i zahvaća gornje dijelove papilarnog dermisa;
Razina III - stanice melanoma ispunjavaju cijeli papilarni sloj dermisa, ali ne prodiru u retikularni sloj;
Razina IV - invazija retikularnog sloja dermisa;
Razina V - invazija pozadinskog masnog tkiva

Debljina melanoma po Breslowu

Udaljenost od gornjeg ruba tumora do njegovog najdubljeg sloja.

1. Tumor čija je debljina dermalne komponente manja od 0,75 mm;
2. 0,75 mm – 1,5 mm;
3. 1,51 mm – 3,0 mm;
4. 3,0 mm – 4,0 mm;
5. Više od 4,0 mm

Kriterij T

Odražava opseg primarnog tumora. Klasifikacija prema kriteriju T moguća je tek nakon uklanjanja primarnog tumora i njegovog histološkog pregleda:

• pT X - nedovoljno podataka za procjenu primarnog tumora (uključujući slučajeve spontane regresije tumora, kao i pogreške tijekom kirurškog uklanjanja tumora).
• pT 0 - odsutnost primarnog tumora
• pT i s - melanom in situ (Clarkov stupanj invazije I) (atipična melanocitna hiperplazija, teška melanocitna displazija, neinvazivni maligni tumor).
• pT1 - tumor debljine po Breslowu< 1 мм
• pT 1a - razina invazije prema Clarku II ili III bez tumorske ulceracije
• rT 1b - razina invazije prema Clarku IV ili V ili prisutnost tumorske ulceracije
• pT 2 - tumor debljine po Breslowu od 1 mm i< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
• pT 3 - tumor s Breslow debljinom od 2 mm i< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
• pT 4 - tumor debljine po Breslowu od 4 mm pT 4a - bez ulceracije tumora pT 4b - prisutnost ulceracije tumora

Kriterij N

Označava prisutnost ili odsutnost metastaza u regionalnim limfnim čvorovima. Regionalne limfne čvorove treba uzeti u obzir za tumore smještene pretežno na jednoj strani tijela (lijevoj ili desnoj):

• Glava, vrat: ipsilateralni parotidni, submandibularni, cervikalni i supraklavikularni limfni čvorovi
• Zid prsnog koša: ipsilateralni aksilarni limfni čvorovi
• Gornji ekstremitet: ipsilateralni ulnarni i aksilarni limfni čvorovi
• Trbuh, donji dio leđa i stražnjica: ipsilateralni ingvinalni limfni čvorovi
• Donji ekstremitet: ipsilateralni poplitealni i ingvinalni limfni čvorovi
• Analni rub i perianalna koža: ipsilateralni ingvinalni limfni čvorovi
• Ako se tumor nalazi u graničnim zonama, limfni čvorovi s obje strane mogu se smatrati regionalnim.

Anatomske oznake graničnih zona za određivanje regionalnih limfnih bazena

regije	Rubna linija (4 cm široka)
Lijeva i desna polovica	Središnja linija tijela
Zid glave i vrata/prsnog koša	Ključna kost – akromion – gornji rub rame
Zid prsnog koša/gornji ekstremitet	Rame - pazuh - nadlaktica
Grudni zid/trbuh, donji dio leđa ili zadnjice	Prednja strana: sredina udaljenosti između pupak i obalni luk; Posterior: donja granica torakalnog kralješka (poprečni proces)
Trbuh, donji dio leđa ili stražnjica, Donji udovi	Ingvinalni nabor - veliki trohanter - godišnja brazda
Ako se otkriju metastaze u limfnim čvorovima izvana naznačena regionalna područja metastaza treba ih klasificirati kao udaljene metastaze.
N x - nema dovoljno podataka za procjenu regionalnih limfnih čvorova. N 0 - nema oštećenja regionalnih limfnih čvorova

• N 1 - metastaza u 1 regionalnom limfnom čvoru.
• N 1a - mikrometastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru (klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i vizualizacijske metode, ne otkrivaju se).
• N 1b - makrometastaze u 1 regionalnom limfnom čvoru (određene klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i vizualizacijske metode).
• N 2 - metastaze u 2-3 regionalna limfna čvora ili samo satelitske ili tranzitne metastaze
• N 2a - mikrometastaze u 2-3 regionalna limfna čvora (klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i vizualizacijske metode, nemjerljive).
• N 2b- makrometastaze u 2-3 regionalna limfna čvora (određene klinički, uključujući instrumentalne dijagnostičke i vizualizacijske metode).
• N 3 - metastaze u više od 3 regionalna limfna čvora, ili konglomerati limfnih čvorova, ili satelitske/tranzitne metastaze u prisustvu metastaza u regionalnim limfnim čvorovima.

Sateliti su tumori ili čvorovi (makro- ili mikroskopski) unutar 2 cm od primarnog tumora. Tranzitne metastaze su metastaze na koži ili potkožnom tkivu na udaljenosti većoj od 2 cm od primarnog tumora, ali se ne šire izvan regionalnih limfnih čvorova.

Kriterij M

Karakterizira prisutnost ili odsutnost udaljenih metastaza

• M 0 - nema udaljenih metastaza.
• M 1 - prisutnost udaljenih metastaza.
• M 1a - metastaze na koži, potkožnom tkivu ili limfnim čvorovima (osim regionalnih) s normalnom razinom LDH u krvi;
• M 1b metastaze u pluća s normalnim razinama LDH u krvi;
• M 1c - metastaze u bilo koji drugi organ ili bilo koja lokalizacija metastaza s razinama LDH iznad gornje granice normalnog raspona.

Metastaze melanoma kože bez identificiranog primarnog žarišta u periferne limfne čvorove u jednoj regiji treba odrediti kao stadij III (III Tx)

Faze melanoma

Pozornica	Kriterij T	Kriterij N	Kriterij M
0	pT i s	N0	M0
ja A	rT 1a	N0	M0
ja B	rT 1b	N0	M0
	rT 2a	N0	M0
II A	rT 2b	N0	M0
	rT 3a	N0	M0
II B	pT 3b	N0	M0
	T 4a	N0	M0
II C	rT 4b	N0	M0
III A	rT 1a - rT 4a	N1a ili N2a	M0
III B	rT 1b - rT 4b	N1a ili N2a	M0
	rT 1a - rT 4a	N1b ili N2b	M0
	rT 1a - rT 4a	N2c	M0
III C	rT 1b - rT 4b	N1b ili N2b	M0
	rT 1b - rT 4b	N2c	M0
	RT bilo koji	N3	M0
IV	RT bilo koji	bilo koji N	bilo koji M1

Sistematski pregled

Preporuča se prikupiti pritužbe i povijest bolesti od pacijenta kako bi se identificirali čimbenici koji mogu utjecati na izbor taktike liječenja, dijagnostičkih metoda i sekundarne prevencije.Kada se pacijent prvi put obrati s pritužbama na pigmentnu neoplazmu kože, snažno je preporuča se proširiti područje pregleda i procijeniti stanje svih integumenata kože (uključujući tjemeni dio glave i stopala). Primarni multipli sinkroni tumori (melanomi i nemelanomski tumori kože) mogu se naći u 5-10% bolesnika.

Preporuča se da bolesnika pregledaju liječnici koji posjeduju vještine ranog dijagnosticiranja zloćudnih tumora kože.Primjenom epiluminiscentne mikroskopije (dermatoskopije) i optičke koherentne tomografije može se značajno povećati točnost neinvazivne dijagnoze i smanjiti potreba za biopsijom. , ali se može preporučiti samo stručnjacima obučenim za ovu metodu. Preporuka je u pregled uključiti i procjenu stanja regionalnih limfnih čvorova.

ABCD pravilo

Sustav za otkrivanje melanoma u 7 točaka

1	Promjena veličine	Promjena veličina, volumena
2	Promjena oblika	Mijenjanje oblika, obrisa
3	Promjena boje	Promjena boje
4	Upala	Upala
5	Kraste ili krvarenje	Kraste ili krvarenje
6	Senzorna promjena	Promjene u senzacijama, osjetljivosti
7	Promjer	Promjer veći od 7 mm

"FIGARO" pravilo - šest znakova melanoma

• F oblik je konveksan - izdignut iznad razine kože, što se najbolje vidi pri bočnom osvjetljenju. Melanom in situ i akralni lentiginozni melanom su ravni
• I Promjena veličine, ubrzanje rasta - jedan od najvažnijih znakova melanoma
• G rane su nepravilne - tumor ima "neravne" rubove
• A simetrija - jedna polovica tumora nije slična drugoj
• R dimenzije su velike - promjer tumora obično prelazi promjer olovke (6 mm)
• OKO nejednaka boja - nasumično smještena smeđa, crna, siva, ružičasta i bijela područja

Na temelju rezultata analize pritužbi, anamneze i podataka fizikalnog pregleda pri imenovanju, preporuča se donijeti odluku o svrsishodnosti invazivne dijagnoze (biopsije) tumora.

Dermatoskopija

Atipična pigmentna mreža	Atipične posude
Bijeli i plavi veo	Neravnomjerna pigmentacija
Nepravilne točke i globule	Pseudopodije
Regresne strukture

Laboratorijska dijagnostika

Prije morfološke potvrde dijagnoze ne preporuča se laboratorijska dijagnostika, osim ako interkurentna patologija ili opće stanje bolesnika to zahtijevaju za sigurnu biopsiju. Prilikom potvrde dijagnoze preporuča se napraviti: kliničke i biokemijske pretrage krvi (uključujući određivanje razine laktat degilrogenaze), tumorski marker S100b.

Instrumentalna dijagnostika

Ako postoje odgovarajuće indikacije (simptomi), dijagnostičke mjere (uključujući dijagnostiku zračenja) provode se u cijelosti, bez obzira na stadij bolesti. U nedostatku simptoma, za identifikaciju skrivenih metastaza, preporuča se provesti dijagnostičke testove različitog opsega ovisno o stadiju bolesti (što je utvrđeno kliničkim pregledom i histološkim nalazom), odražavajući rizik od otkrivanja regionalnih i udaljenih metastaza.

Kada je dijagnoza melanoma kože potvrđena biopsijom, preporučene dijagnostičke mjere sažete su u tablici u nastavku.

Plan pregleda ovisno o nalazima biopsije pigmentnog tumora kože i kliničkom pregledu

Pozornica	instrumental dijagnostika	Laboratorija dijagnostika	Biopsija stražar limfni čvor	Molekularno genetski testovi
0, I, IIA	Ultrazvuk regionalnih limfni čvorovi Radijalno dijagnostika Ne preporučeno, ako ne simptoma	Ne	Da (ako debljina tumori 1,5 mm ili više)	Ne
IIB, IIC, III	Ultrazvuk regionalnih limfni čvorovi Zračna dijagnostika u punoj MRI glave mozak s IV kontrastom (za stupanj III)	LDH, S100 Opći i biokemijski testovi krv	Da (za faze IIB, IIC)	Test mutacije BRAF može se ponuditi
IV	Ultrazvuk regionalnih limfni čvorovi Radijacijska dijagnostika puna MRI volumen mozga s v/v kontrastom (za stupanj III)	LDH, S100 Općenito i biokemijske pretrage krv	Ne	Test mutacije BRAF potreban (na melanoma koža), u nedostatku mutacije u genu BRAF test za mutacija u CKIT gen

Prije morfološke potvrde dijagnoze ne preporučuje se instrumentalna dijagnostika, osim ako to ne zahtijeva interkurentna patologija ili opće stanje bolesnika za sigurnu biopsiju.Plan liječenja i pregleda ne treba sastavljati prije dobivanja podataka histološke pretrage.

Preporuča se provesti optimalni volumen dijagnostike zračenja: procijeniti stanje organa prsnog koša, trbušne šupljine i zdjelice - kompjutorizirana tomografija organa prsnog koša, trbušne šupljine i zdjelice. Intravenski kontrast treba primijeniti u svim slučajevima, osim ako se ne utvrde kontraindikacije za primjenu kontrastnih sredstava koja sadrže jod. U tom slučaju CT s intravenskim kontrastom može se zamijeniti MRI s intravenskim kontrastom. Da bi se isključila ili procijenila dinamika metastatskih lezija pluća, intravenski kontrast nije potreban. Alternativa može biti PET-CT s FDG u načinu rada "cijelo tijelo". Da bi se isključile metastatske lezije mozga, preporuča se koristiti MRI mozga s intravenskim kontrastom, osim u slučajevima kada je MRI kontraindiciran. U tom slučaju studija se može zamijeniti CT-om mozga s intravenskim kontrastom. Ako je nemoguće napraviti MRI mozga s intravenskim kontrastom (razdoblje čekanja na studiju je više od 1 mjeseca), moguće je napraviti CT mozga s intravenskim kontrastom.

• Ne preporučuje se izvođenje CT-a mozga bez intravenskog kontrasta.
• Preporuča se napraviti MRI mozga unutar 2 mjeseca. nakon histološke potvrde dijagnoze melanoma kože stadija IIB i višeg.
• Preporuča se učiniti osteoscintigrafiju ako se sumnja na metastatske lezije kostiju kostura.
• Preporuča se provesti biopsiju pod nadzorom ultrazvuka / CT-a ako se sumnja na metastaze na temelju CT-a ili MRI-a u slučajevima kada njihova potvrda temeljito mijenja taktiku liječenja.

Biopsija

Za potvrdu dijagnoze, kao i za izradu daljnjeg plana pregleda i liječenja, moguće je u prvoj fazi koristiti ekscizijsku biopsiju sumnjive pigmentirane tvorbe s udubljenjem ne većim od 5 mm (prihvatljivo udubljenje od 1 mm). -3 mm (0,1 - 0,3 cm)). Biopsija pune debljine (bez obzira na to radi li se o eliptičnoj eksciziji ili incizijskoj punch biopsiji) uvijek treba dati prednost pred planarnom resekcijom (s britvom), uključujući egzofitne lezije.

Preporuča se da rezovi kože budu usmjereni prema najbližem limfnom kolektoru, paralelno s limfnim žilama kože (umjesto duž linija kože ili prirodnih nabora), tako da se ponovna ekscizija ožiljka (ako je potrebno) može izvesti bez poteškoća.

Ekscizijska biopsija sumnjive ravne pigmentirane kožne lezije može se sigurno izvesti korištenjem lokalne infiltracijske anestezije. Preporuča se izbjegavati oštećenje tumora koji se uklanja prije ekscizije.

Ako se potvrdi dijagnoza melanoma kože, ožiljak nakon biopsije se izrezuje s velikim udubljenjem do 4-8 tjedana, ovisno o histološkim karakteristikama tumora.

Histološki pregled

Potrebne karakteristike:

1. određivanje maksimalne debljine tumora u mm prema Breslowu;
2. određivanje razine invazije prema Clarku;
3. pokazatelj prisutnosti ili odsutnosti ulceracije primarnog tumora;
4. određivanje mitotskog indeksa (broj mitoza po 1 mm2) za debljinu tumora do uključivo 1 mm;
5. procjena perifernih i dubokih rubova resekcije na prisutnost tumorskih stanica
6. prisutnost prolaznih ili satelitskih metastaza;

Dodatne karakteristike:

1. lokalizacija tumora
2. prisutnost ili odsutnost spontane regresije
3. neurotropizam;
4. desmoplazija;
5. limfna infiltracija
6. histološki podtip
7. angiolimfatička invazija

Kriteriji za histološku dijagnozu melanoma:

• heterogena stanična populacija;
• prisutnost područja izraženog polimorfizma;
• visoka celularnost tumora s bliskim rasporedom stanica;
• prisutnost atipičnih mitoza, kao i mitoza u dubokim područjima tumora;
• izražena upalna reakcija.

Histološki tipovi melanoma:

1. Epitelni tip predstavljaju velike stanice okruglog ili poligonalnog oblika, uvijek s obilnom blago ružičastom citoplazmom, koja često sadrži veliku količinu grudastog pigmenta. Stanične jezgre su velike, nepravilnog okruglog oblika, s izraženim jezgricama, izraženim polimorfizmom i hiperkromijom. Stanice su raspoređene rastresito, u nakupinama i često sadrže smećkaste granule pigmenta melanina. Mitoze su vrlo karakteristične.
2. Tip vretenastih stanica predstavljaju izdužene stanice s izduženom jezgrom, koje su polimorfne po intenzitetu boje i veličini. Citoplazma je svijetloružičasta i sadrži mala prašinasta zrnca pigmenta melanina. Stanice, koje tvore labave strukture snopa, imaju tendenciju da se razdvoje, tj. obično ne prianjaju tijesno jedna uz drugu.
3. Nestanični (malostanični) tip karakteriziraju male, okrugle stanice s velikom jezgrom koja zauzima cijelu stanicu, tako da je citoplazma gotovo nevidljiva ili se može pratiti u obliku uskog ruba. Stanice ne sadrže gotovo nikakav pigment. Mitoze je teško razlikovati. Čini se da su stanice nepovezane i raspoređene u bliske skupine. Necelularne melanome teško je razlikovati od intradermalnih nevusa.
4. Mješoviti stanični tip – različite kombinacije epitelnih, vretenastih i nestaničnih tipova stanica.

Histološke karakteristike nekih oblika melanoma:

• Površinsko širenje melanoma. Na presjeku koji prolazi kroz ravni dio tumora identificiraju se veliki atipični melanociti, slični Pagetovim stanicama. Smješteni su u cijeloj debljini epidermisa, pojedinačno ili u gnijezdima (melanocitna displazija pagetoidnog tipa). Čvor tvore vrlo veliki atipični melanociti s obilnom citoplazmom u kojoj su često vidljiva ravnomjerno raspoređena mala zrnca melanina. Ponekad se u čvorovima nalaze vretenasti i mali atipični melanociti. Atipični melanociti imunohistokemijski se boje na protein S100 i melanocitni antigen HMB 45.
• Lentigo melanom.Melanociti u tumoru, u pravilu, su atipični, različitih oblika, smješteni u jednom redu duž bazalnog sloja epidermisa. Na nekim mjestima atipični melanociti prodiru u dermis, tvoreći velika gnijezda u njemu. Karakteristično je rano oštećenje epitela površinskih dijelova kožnih privjesaka, osobito folikula dlake.
• Nodularni melanom. Tumor nastaje na granicama epidermisa i dermisa, odakle tumorske stanice odmah počinju prodirati u dermis (vertikalni rast). Radijalni rast praktički je odsutan, a intraepidermalnu komponentu tumora predstavlja samo mala skupina stanica. Na dijelu koji prolazi dalje od čvora nema atipičnih melanocita u epidermisu. Tumor može sadržavati velike epiteloidne stanice, vretenaste stanice i male atipične melanocite ili mješavinu ova tri tipa stanica. Atipični melanociti se imunohistokemijski boje na protein S100 i melanocitni antigen HMB 45.
• Palmoplantarni melanom Karakterizira izražena limfocitna infiltracija na granici dermisa i epidermisa. Veliki procesni melanociti nalaze se duž bazalnog sloja epidermisa i često prodiru u dermis duž kanala merokrinskih znojnih žlijezda, tvoreći velika gnijezda. Atipični melanociti u dermisu obično su vretenasti i stoga histološki nalikuju dezmoplastičnom melanomu.
• Subungualni melanom. Odlikuje se velikom debljinom (prosječna debljina tumora nakon uklanjanja je 4,8 mm, au 79% slučajeva stupanj invazije po Clarku je IV).
• Amelanotični melanom. Tumor brzo urasta u podležeće tkivo (masno tkivo) i znatno je debeo. Čak i uz najpažljiviju svjetlosnu mikroskopiju, u tumorskim stanicama ne mogu se otkriti znakovi pigmenta melanina. Za potvrdu dijagnoze potrebna su histokemijska bojenja koja otkrivaju neobojene prekursore melanina (DOPA reakcija, Fontan-Massonova reakcija itd.) ili imunohistokemijske studije
• Desmoplastični melanom. Proliferacija atipičnih melanocita na granici epidermisa i dermisa. Melanociti su raspoređeni nasumično ili tvore gnijezda. Slika podsjeća na lentigo maligna. Tumor se sastoji od snopova izduženih stanica koje nalikuju fibroblastima, a koje su odvojene slojevima vezivnog tkiva. Pleomorfizam staničnih elemenata obično je slabo izražen, a mitoza je malo. Identificiraju se područja s izraženom diferencijacijom prema Schwannovim stanicama i ne razlikuju se od švanoma. Tumor karakterizira značajna dubina.U kolagenskom matriksu su razbacane vretenaste stanice koje su imunohistokemijski obojene na protein S100. U tim se stanicama ponekad nalaze slobodni melanosomi i premelanosomi. U rubnom dijelu tumora nalaze se male nakupine limfocita.Dezmoplastični melanom karakterizira neurotropizam: tumorske stanice slične fibroblastima smještene su unutar endoneurija i oko malih živaca. Debljina tumora obično prelazi 2 mm. Obično postoje popratne promjene karakteristične za teška oštećenja kože od sunca.
• izražena proliferacija fibroblasta uz beznačajnu (ili potpuno odsutnu) proliferaciju atipičnih melanocita na granici epidermisa i dermisa;
• neurotropizam, odnosno koncentracija rasta tumora oko živčanih vlakana;
• prisutnost u kolagenskom matriksu vretenastih stanica, imunohistokemijski obojenih na protein S100 (bojenje na melanocitni antigen HMB 45 može biti negativno).
• Neurotropni melanom. U suštini radi se o vretenastostaničnom ili dezmoplastičnom melanomu.Osim što se širi kroz perineuralne prostore i zahvaća živce u tumorski proces,ima očitu neuralnu diferencijaciju.Predstavljen je tumorskim poljima,gdje vretenaste stanice imaju uvrnute jezgre i umetnuti u fibroznu stromu

Ostala dijagnostika

Za melanom kože i metastaze melanoma bez identificiranog primarnog žarišta preporuča se analiza biopsije tumora (ili prethodno uklonjenog limfnog čvora ili primarnog tumora [ako materijal zadovoljava laboratorijske zahtjeve za pouzdano određivanje prisutnosti ili odsutnosti molekularno genetskih promjena]) za mutaciju u genu BRAF (egzon 15), ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma ili se sumnja na njih, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

U nedostatku mutacije u genu BRAF, preporučuje se napraviti analizu biopsije tumora na mutaciju u genu CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 egzona); ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma ili Ako se sumnja, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

Kod melanoma sluznice preporuča se analiza biopsije tumora na mutaciju gena u CKIT genu (8, 9, 11, 13, 15, 18 egzona), ako se dijagnosticiraju udaljene metastaze melanoma ili se sumnja na njih, to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa. U nedostatku mutacije u genu CKIT, preporučuje se analiza biopsije tumora na mutaciju u genu BRAF (egzon 15).

Površinsko širenje melanoma

• Dobroćudni nevusi
• Atipični (displastični) nevusi
• Solarni lentigo.

Lentigo melanom

• Širenje pigmentne aktinične keratoze
• Solarni lentigo.
• Seboreična keratoza - boja može biti jednako tamna, ali tumor je predstavljen samo papulama ili plakovima s karakterističnom bradavičastom površinom, na kojoj su vidljive male udubine i rožnate ciste; kod struganja dolazi do ljuštenja.
• Senilni lentigo, kao i lentigo maligna, je pjega, ali nije tako neravnomjerno i intenzivno obojen, crna i tamnosmeđa boja su nekarakteristične.

Nodularni melanom

• Stečeni necelularni nevus
• Seboreična keratoza može biti tamne ili crne boje, što ove epidermalne tumore čini sličnim melanomu. Osim toga, melanom se može pojaviti na pozadini postojećeg bradavičastog oblika kongenitalnog melanocitnog nevusa, čija je površina prošarana pukotinama, što također daje vanjsku sličnost seboroičnoj keratozi. Nodularni melanom razlikuje se po tome što brže raste, a može i krvariti. Seboreična keratoza ima patognomoničan znak, a to je pojava na površini formiranja višestrukih začepljenih folikula dlake - rožnatih cista. Najveću poteškoću u diferencijalnoj dijagnozi predstavlja takav oblik seboreične keratoze kao što je melanoakantom. Zbog jake pigmentacije podsjeća na melanom
• Venski hemangiom, kao i nodularni melanom, može se pojaviti u bolesnika starijih od 50 godina. Ovaj benigni vaskularni tumor najčešće se nalazi na licu, usnama ili ušima u obliku tumorske tvorevine crno-plave boje. Međutim, melanom ima pretežno crnu boju, dok hemangiom ima plavu nijansu. Diferencijalna dijagnoza između ova dva tumora posebno je teška na temelju lokacije venskog hemangioma ne na licu.
• Piogeni granulom, kao i nodularni melanom, može imati izgled tumorske formacije crveno-smeđe boje. Međutim, kod melanoma prevladavaju nijanse smeđe i crne boje, a kod piogenog granuloma prevladavaju crvene nijanse. Osim toga, potonji lako krvari i karakteriziran je vrlo brzim razvojem (može narasti unutar jednog tjedna)
• Kaposijev sarkom, kao i nodularni melanom, može se prikazati jednim crveno-smeđim čvorom. Međutim, prva se bolest rijetko očituje samo u jednom elementu, a pomnim pregledom kože otkrivaju se i druge lezije. Osim toga, kod Kaposijeva sarkoma prevladava plavkasto-crvena boja, a kod melanoma prevladavaju smeđa i crna.
• Traumatizirani kavernozni hemangiom
• Kapilarni tromb (tromboza) površinski smještene kožne žile, poput nodularnog melanoma, predstavljen je čvorom ili čvorom jednolike crne ili tamnoplave boje.Kapilarni tromb ima glatku površinu, jasne granice, meku konzistenciju pri palpaciji, a nalikuje tromboziranom hemangiomu. Neoplazma u početku brzo raste unutar 1-2 dana, a zatim se ne mijenja u veličini. Upala kože oko formacije obično je odsutna.
• Pigmentirani karcinom bazalnih stanica (tvrđe konzistencije)
• Plavi nevus (javlja se u djetinjstvu)
• Angiofibrom i histiocitom mogu se lako razlikovati od melanoma na temelju značajne gustoće i ograničene prirode lezija te njihovog vrlo sporog razvoja (tijekom godina). Ove novotvorine imaju zaobljen oblik, rijetko strše iznad razine kože, već su, kao da su zalemljene u nju. Osim toga, s angiofibromom, tijekom dijaskopije mijenja se zasićenost boje tumora - postaje blijeda, što se ne opaža s melanomom.

Subungualni melanom

• Uzdužna melanonihija
• Melanocitni nevus
• Subungualni hematom - kao i melanom, traje godinu dana ili više, ali kako nokat raste, tamno područje postupno se pomiče prema slobodnom rubu. Diferencijalna dijagnoza je jednostavna ako se pribjegne epiluminiscentnoj mikroskopiji (točnost metode prelazi 95%).Melanom je karakteriziran širenjem pigmenta u samu ploču nokta, u kutikulu i na dorzalnu površinu prsta.
• Onihomikoza (ako je ploča nokta uništena ili postoji pigmentacija ili krvarenje)

Palmoplantarni melanom

Plantarna bradavica - pri pregledu melanoma pod Woodovom svjetiljkom vidljivo je da se zona hiperpigmentacije proteže daleko izvan granica tumora, utvrđenih pri normalnom osvjetljenju.

Desmoplastični melanom

• Maligni švanom (anaplastični neurilemom)
• Stanični plavi nevus
• Neurofibrom
• Ožiljak

Liječenje lokalnih stadija bolesti (I-II)

Odabir kirurškog udubljenja temelji se na rezultatima morfološke studije, odnosno debljine tumora. Trenutno, kada je pozornica već uspostavljena, preporučuje se izvođenje sljedećih udubljenja:

• 0,5 cm za melanom in situ;
• 1,0 cm s debljinom tumora po Breslowu< 2 мм;
• 2,0 cm s debljinom tumora 2 mm.

Moguće su modificirane opcije resekcije s manjim marginama za očuvanje funkcije organa kod melanoma kože prstiju ili kože ušne školjke.

Da bi se odredila debljina tumora u prvoj fazi, preporuča se koristiti ekscizijsku biopsiju pigmentne formacije s udubljenjem ne većim od 0,5 cm.Ako je dijagnoza MC potvrđena, ožiljak nakon biopsije se izrezuje s veliko udubljenje unutar 4-8 tjedana.

Ako se ekscizijska biopsija ne izvrši zbog očitosti dijagnoze, ne preporuča se proširiti rubove vidljivih rubova tumora za više od 3 cm, jer će bez točnog poznavanja mikrofaze to dovesti do nepotrebnih manipulacija povezanih s sa zatvaranjem rane (na primjer, razne vrste složene plastike).

Ne preporuča se rutinska profilaktička limfadenektomija ili preoperativna terapija zračenjem regionalnih limfnih čvorova i primarnog tumorskog mjesta. Preporuča se napraviti biopsiju sentinel limfnog čvora (SLNB) nakon koje slijedi regionalna limfadenektomija (ako se otkriju metastaze u sentinel limfnom čvoru) kada debljina primarnog tumora je 0. 75 mm po Breslowu.

Biopsija sentinel limfnog čvora izvodi se u specijaliziranim ustanovama opremljenim educiranim osobljem. Ako ustanova nema tehničkih mogućnosti za izvođenje SLNB, preporučuje se temeljit ultrazvučni pregled regionalnih limfnih čvorova i aspiracijska biopsija tankom iglom područja limfnih čvorova sumnjivih na metastaze. Ne preporučuje se profilaktička limfadenektomija ili terapija zračenjem. Posebna pozornost preporučuje se platiti morfološkom pregledu udaljenog sentinel limfnog čvora (čvorova) za SLNB: snažno se preporučuje napraviti što je moguće više rezova, a također koristiti imunohistokemijsko bojenje za melanom-specifično markera (Melan A, Tirozinaza, S100, HMB45) nakon bojenja hematoksilinom i eozinom. Imunohistokemijsko bojenje preporuča se provoditi rutinski, uključujući i odsutnost znakova metastatskih lezija prema bojenju hematoksilinom i eozinom.

U nedostatku SLNB-a, preporuča se pregledati regionalne limfne čvorove što je temeljitije moguće, uz pomoć ultrazvuka za navigaciju do sumnjivog limfnog čvora, nakon čega slijedi punkcija tankom iglom i citološki pregled.

Liječenje melanoma kože III stadija

Bolesnici s kožnim melanomom trećeg stupnja predstavljaju heterogenu skupinu pacijenata u pogledu taktike liječenja. S praktičnog gledišta, potrebno je napraviti razliku između resektabilnog procesa i neresektabilnog lokalno uznapredovalog procesa (uključujući nakupine limfnih čvorova i/ili prolazne ili satelitske metastaze - stadij IIIB ili IIIC kliničke varijante). Preporuča se odgovarajuća ekscizija primarnog tumora (ako nije prethodno učinjena).

Za pacijente u kojih su metastaze u regionalnim limfnim čvorovima identificirane kao rezultat biopsije sentinel limfnih čvorova, preporučuje se ponuditi potpunu limfadenektomiju anatomske regije gdje su pronađeni metastatski sentinel limfni čvorovi.

Prilikom izvođenja limfadenektomije u bolesnika sa stadijem III melanoma kože, preporuča se izvršiti najpotpunije uklanjanje tkiva iz anatomskog područja u limfnim čvorovima u kojima su otkrivene metastaze melanoma (na primjer, Ib-V tkivo vrata (Ia - prema indikacijama), I-III razine tkiva u aksilarnoj regiji, površinski i duboki ingvinalni limfni čvorovi).

Kod klinički vidljivih oštećenja dubokih ingvinalnih limfnih čvorova veliku pozornost treba posvetiti vanjskim ilijakalnim limfnim čvorovima. Neki istraživači, u slučaju masivnog oštećenja dubokih ingvinalnih limfnih čvorova (više od 3) ili oštećenja čvora Pirogov-Rosenmüller-Kloquet, preporučuju proširenje opsega operacije za uklanjanje ipsilateralnih vanjskih ilijačnih limfnih čvorova, budući da je učestalost njihova oštećenja mogu doseći 20-24%.

• broj uklonjenih limfnih čvorova;
• broj zahvaćenih limfnih čvorova;
• priroda oštećenja limfnih čvorova:
• S djelomična lezija (broj limfnih čvorova);
• S potpuna lezija (broj limfnih čvorova);
• S klijanje kapsule (broj limfnih čvorova).

Preporuča se ponuditi adjuvantnu imunoterapiju bolesnicima nakon radikalne limfadenektomije u nedostatku kontraindikacija, informirajući bolesnika o mogućim prednostima i ograničenjima ove metode liječenja.

Preporuča se da se pacijentima s visokim rizikom od regionalnog recidiva nakon radikalne limfadenektomije, u nedostatku kontraindikacija, ponudi profilaktička postoperativna radioterapija zahvaćene regije limfnog čvora, informirajući bolesnika o mogućim prednostima i ograničenjima ove metode liječenja.

Prema studijama, postoperativna terapija zračenjem smanjuje rizik od regionalnog relapsa kod bolesnika s visokim rizikom, ali nema učinka na ukupno preživljenje. Čimbenici visokog rizika za regionalni relaps uključuju:

• uključivanje 4 ili više limfnih čvorova u tumorski proces;
• klijanje metastaza izvan kapsule limfnog čvora;

Režim radioterapije proučavan u ovom slučaju bio je 48 Gy u 20 frakcija tijekom maksimalno 30 dana.

Za određivanje indikacija za adjuvantnu terapiju preporuča se procijeniti rizik od progresije i smrti kožnog melanoma nakon radikalnog kirurškog liječenja. Za procjenu rizika preporučuje se korištenje TNM AJCC/UICC 2009 klasifikacije koja uključuje glavne prognostičke čimbenike.

Preporučuje se ponuditi ga pacijentima s visokim i srednjim rizikom od progresije nakon radikalnog kirurškog liječenja (tj. bolesnici sa stadijima PV-III, tj. s debljinom Breslow tumora od 2,01-4,0 mm s površinskom ulceracijom ili s debljinom Breslowa 4,01 mm ili više, neovisno o prisutnosti ulceracije, ili u prisutnosti oštećenja regionalnih limfnih čvorova u nedostatku kontraindikacija, adjuvantna imunoterapija, informiranje bolesnika o potencijalnim prednostima i ograničenjima ove metode liječenja.

Do danas se pokazalo da postoji učinkovito adjuvantno liječenje melanoma kože rekombinantnim interferonom alfa 2 a, b (IFN alfa) i blokatorima mAb CTLA4 receptora (ipilimumab). Rezultati najnovije meta-analize provedene 2013. godine pokazuju poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti s interferonom alfa (relativni rizik) = 0,83; 95% CI (interval pouzdanosti) 0,78 do 0,87, P< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

• Ne preporučuje se u rutinskoj praksi (izvan kliničkih ispitivanja) koristiti druge lijekove osim IFN alfa, uključujući ipilimumab, u adjuvantnom okruženju.
• Za pacijente koji se podvrgavaju radikalnoj operaciji udaljenih metastaza melanoma kože, trenutno nije razvijen. Preporuča se da se takvi pacijenti podvrgnu dinamičkom praćenju ili da im se ponudi sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima (ako postoje).
• Ne preporučuje se provođenje adjuvantne terapije IFN alfa u bolesnika s MC s povoljnom prognozom i niskim rizikom od progresije bolesti (stadije IA, IB, IIA).[
• Adjuvantna terapija IFN-om alfa ne preporučuje se bolesnicima s MC-om kod kojih rizici povezani s razvojem nuspojava tijekom primjene IFN-a nadmašuju očekivane koristi.

S obzirom na to da je imunoterapija IFN alfa povezana s poznatim rizicima od nuspojava, treba identificirati skupinu bolesnika kod kojih je ovo liječenje kontraindicirano. Nakon analize literaturnih podataka, stručnjaci su došli do zaključka da je rizik veći od koristi od propisivanja IFN alfa u sljedećim slučajevima (ali nije ograničen na njih):

• Teška depresija
• Ciroza jetre bilo koje etiologije
• Autoimune bolesti
• Teško zatajenje organa (srce, jetra, bubrezi itd.)
• Trudnoća ili planirana trudnoća
• Psorijaza

Nemogućnost pacijenta da se adekvatno pridržava naloga liječnika U tom smislu, stručnjaci preporučuju da se prije propisivanja adjuvantne imunoterapije interferonom isključi prisutnost navedenih kontraindikacija kod pacijenata, ako je potrebno, pribjegavajući konzultacijama sa stručnjacima (terapeut, psihijatar, dermatolog itd. .). Također biste trebali uzeti u obzir kontraindikacije za uporabu lijeka koje je proizvođač naveo u uputama za uporabu.

Podaci o sigurnosti i učinkovitosti adjuvantne primjene IFN-a alfa za melanom kože u osoba mlađih od 18 godina ograničeni su na pojedinačna opažanja, stoga stručnjaci ne preporučuju propisivanje IFN-a ovoj kategoriji bolesnika, osim u slučajevima autoimunog tireoiditisa s ishod u primarnoj hipotireozi i puna nadoknada lijeka. Ako liječenje interferonom ne uspije postići kompenzaciju funkcije štitnjače, tada treba prekinuti IFN.

Adjuvantnu imunoterapiju preporuča se započeti najkasnije 9 tjedana nakon kirurškog liječenja nakon potpunog zacjeljivanja postoperativne rane. Ne preporučuje se započinjanje adjuvantnog liječenja ako je od operacije prošlo više od 9 tjedana.

Uz zadovoljavajuću podnošljivost (bez znakova progresije osnovne bolesti), maksimalno preporučeno trajanje liječenja je 12 mjeseci.

S obzirom na nedostatak podataka o učinkovitosti drugih režima IFN alfa, oni se ne bi trebali koristiti u rutinskoj praksi.Također postoje dokazi o poboljšanju vremena do progresije pri korištenju pegiliranog interferona alfa u režimu pegIFN 6 mcg/kg jednom tjedno * 4 tjedna, zatim 3 mcg/kg * jednom tjedno * 23 mjeseca. Ovaj režim također nema prednosti u pogledu ukupnog preživljenja i preživljenja bez progresije bolesti u odnosu na režim niske doze, ali ima značajnu toksičnost. U tom smislu, lijek se ne preporučuje za rutinsku upotrebu za pomoćno liječenje melanoma kože

Trenutno nema dokaza o superiornosti visokih doza IFN alfa u odnosu na niske doze dobivene kao rezultat njihove izravne usporedbe. Pri donošenju odluke također treba uzeti u obzir mišljenje bolesnika i dostupnost IFN alfa lijekova za liječenje.Randomizirane studije nisu pokazale prednosti intermitentnih režima doziranja interferona alfa, pa se njihova primjena ne preporučuje u rutinskoj praksi.

Prema brojnim međunarodnim studijama, primjena kemoterapije u adjuvantnom načinu nakon radikalnog liječenja stadija IIb-III melanoma kože ne daje kliničku korist, pa se ne preporučuje primjena kemoterapije u rutinskoj praksi za adjuvantno liječenje melanoma kože.

Ne preporuča se primjena induktora IFN-a i drugih interferona (beta i gama) kao adjuvansa kod melanoma kože. Dostupni podaci iz kliničkih studija ukazuju na neučinkovitost interferona gama u adjuvantnom režimu, dok su za druge lijekove raspoloživi znanstveni podaci nedostatni za njihovu sigurnu primjenu.

Pozornica	TNM	Rizik	*1 Preporučeno pomoćno liječenje"
I.A.	T1a	kratak	Adjuvantno liječenje se ne preporučuje zbog stupnja rizika
I.B.	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Srednji	A. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica supkutano x 3 r/tjedan. x 12 mjeseci B. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, daljnjih 10 milijuna jedinica/m2 p/c 3 r/tjedan x 11 mjeseci.
	T4a
IIC	T4b	visoko	A. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, zatim 10 milijuna jedinica/m2 p/c 3 r/tjedan. x 11 mjeseci B. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica supkutano x 3 r/tjedan . x 12 mjeseci
IIIA	N1a-N2a na T1-4a	Srednji	A. IFN alfa 3-5 milijuna jedinica supkutano x 3 r/tjedan . x 12 mjeseci B. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, daljnjih 10 milijuna jedinica/m 2 p/c 3 r/tjedan. x 11 mjeseci
IIIB	N1a N2a na T1-4b	visoko	A. IFN alfa 20 milijuna U/m2 IV 1.-5 x 4 tjedna, daljnjih 10 milijuna jedinica/m 2 p/c 3 r/tjedan. x 11 mjeseci B. IFN alfa 3-5 milijuna supkutanih jedinica x 3 r/tjedan. x 12 mjeseci
	N1b- N2b na T1-4a
IIIC	N1b-N2 na T1-4b
	N3
IV	M1a-c	Ultravisoka	Učinkovitost adjuvansa nijedan tretman dokazan

* Redoslijed načina (A, B) dan je u skladu s razinom kliničke važnosti za ovu skupinu bolesnika. Uvijek biste trebali odabrati način A; ako je nemoguće izvršiti način A, može se zamijeniti načinom B.

Pacijentima svih skupina treba ponuditi sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima ako su dostupna u određenoj zdravstvenoj ustanovi

Opća načela za odabir prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože

Na izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom kože utječu mnogi čimbenici: biološke karakteristike bolesti, opće stanje bolesnika i njegova popratna patologija, dostupnost metoda liječenja – svi oni moraju se uzeti u obzir kako bi se ostavio optimalan plan liječenja u svakom konkretnom slučaju.

Preporuča se provesti temeljito određivanje opsega bolesti ("staging") bolesti pomoću MRI mozga s intravenskim kontrastom (ne više od 4 tjedna nakon dijagnoze); CT prsnog koša ili (ako se ne može izvesti unutar 2 tjedna od dijagnoze) rendgenski snimak prsnog koša; CT abdominalne šupljine i male zdjelice s intravenskim kontrastom ili (ako se ne može učiniti unutar 2 tjedna nakon dijagnoze) ultrazvuk trbušne šupljine i male zdjelice; Ultrazvuk perifernih limfnih čvorova, područja postoperativnih ožiljaka. Ako postoje reakcije na kontrast koji sadrži jod, moguće je CT abdomena i zdjelice s intravenskim kontrastom zamijeniti magnetskom rezonancom s intravenskim kontrastom. CT ili MRI trebali bi uvijek imati prednost pred ultrazvukom ili radiografijom za procjenu proširenosti bolesti, osim ako to ne utječe na trajanje procesa određivanja stadija. PET-CT također može zamijeniti CT prsnog koša, abdomena i zdjelice s IV kontrastom u fazi početne procjene proširenosti bolesti.

Nema uvjerljivih dokaza o poboljšanom preživljenju pri korištenju PET-CT-a umjesto CT-a za primarnu procjenu proširenosti ili odgovor na liječenje. U tom smislu preporuča se koristiti najpristupačniju dijagnostičku metodu.

Preporuča se provesti molekularno genetsko istraživanje tumora na prisutnost mutacija u eksonu 15 gena BRAF. Za istraživanje se može koristiti arhivski tumorski materijal ili svježi materijal, koji se može dobiti biopsijom (otvorena, jezgra biopsija, itd.) Ako to utječe na izbor daljnje taktike liječenja.

U nedostatku mutacije u genu BRAF („divlji tip”), preporučuje se analiza biopsije tumora na mutaciju u genu CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 egzona), ako to može utjecati na izbor ciljanog sredstva u liječenju metastatskog procesa.

Ako nije moguće izvršiti molekularno genetsko istraživanje tumora na prisutnost mutacije u genu BRAF (ili CKIT) unutar 4 tjedna nakon dijagnoze metastatskog melanoma (nema materijala za analizu, nema odgovarajuće opreme) u ustanovi itd.), u nedostatku drugih kontraindikacija, preporuča se započeti terapiju za bolesnika u skladu s stavkom ovih preporuka.

Izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom kože s mutacijom gena BRAF

U bolesnika s mutacijom gena BRAF V600 preporučuje se primjena monoterapije anti-PD1 ili kombinacije inhibitora BRAF i MEK u prvoj liniji terapije. Ako kombinirano liječenje inhibitorima BRAF i MEK ili anti-PD1 nije dostupna, moguća je monoterapija BRAF inhibitorima Liječenje se provodi do progresije bolesti ili razvoja izraženih nesavladivih toksičnih učinaka.

U bolesnika s velikim tumorskim opterećenjem i visokom stopom progresije bolesti prednost bi trebala biti kombinacija BRAF i MEK inhibitora

• Terapija BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora ne preporučuje se bolesnicima s nepoznatim tumorskim statusom s obzirom na mutaciju u BRAF genu, budući da postoje dokazi o mogućnosti paradoksalne aktivacije ERK signalnog puta i ubrzanja tumora. rast pri korištenju BRAF inhibitora na staničnim linijama bez mutacije u BRAF genu BRAF gen.
• Ne preporučuje se kombiniranje inhibitora BRAF i inhibitora MEK različitih proizvođača jer takve kombinacije nisu dovoljno istražene.

S obzirom na poseban profil dermatoloških nuspojava ovih lijekova, posebice rizik od razvoja karcinoma skvamoznih stanica i drugih tumora kože, potrebno je redovito kontrolirati kožu tijekom liječenja. Kod sumnje na razvoj planocelularnog karcinoma ili keratoakantoma potrebno je njihovo kirurško uklanjanje i histološki pregled, dok se terapija BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora može nastaviti bez prekida i/ili bez smanjenja doze lijeka. .

Kod primjene BRAF inhibitora ili kombinacije BRAF i MEK inhibitora, preporuča se procjena učinka liječenja svakih 8-10 tjedana, bez dopuštanja pauza u uzimanju lijeka tijekom procjene učinka liječenja. Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu općeg stanja bolesnika i radiološke dijagnostičke metode, kao i standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Režimi inhibitora BRAF i MEK

Režim liječenja	Droga	Doza	Prijemni dani	Trajanje
Kombinirano	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 puta na dan 60 mg jednom na dan dan	dnevno	dugo vremena
			od 1 do 21 dan, 7 dana pauza	dugo vremena
Kombinirano	dabrafenib	150 mg 2 puta dnevno	dnevno	dugo vremena
	Trametinib	2 mg 1 put dnevno	dnevno	dugo vremena
Monoterapija	Vemurafenib	960 mg 2 puta u danu	dnevno	dugo vremena
Monoterapija	dabrafenib	150 mg 2 puta u danu	dnevno	dugo vremena

Ako postoje znakovi progresije bolesti tijekom primjene BRAF inhibitora ili kombinacije BRAF i MEK inhibitora ili znakovi intolerancije na takvu terapiju, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka više od 3 mjeseca. Preporučuje se prebaciti bolesnika na terapiju imunološkim modulatorima sinapsi – blokatorima PD1 receptora.

Načini primjene blokatora PD1 receptora

Shema terapija	Droga	Doza	Staza Uvod	dana Uvod	Trajanje
Monoterapija	nivolumab	3 mg/kg težine tijelo (ali ne više 240 mg)	IV kapati 60 min	1 put po 14 dana	dugo vremena
Monoterapija	pembrolizumab	2 mg/kg težine tijelo (ali ne više 200 mg)	IV kapati 30 min	1 put po 21 dan	dugo vremena

Ako postoje znakovi progresije bolesti tijekom primjene BRAF inhibitora, ne preporučuje se prebacivanje bolesnika na kombiniranu terapiju, budući da je vjerojatnost postizanja odgovora na liječenje i dalje niska, a medijan vremena do progresije ne prelazi 3 mjeseca.

Ako postoje dokazi o progresiji bolesti tijekom primjene jednog od inhibitora BRAF ili jedne od kombinacija inhibitora BRAF i MEK, ne preporučuje se prebacivanje bolesnika na drugi inhibitor BRAF ili drugu kombinaciju inhibitora BRAF i MEK. Dostupni pretklinički podaci ukazuju na slične mehanizme djelovanja i razvoja rezistencije na vemurafenib/cobimetinib i dabrafenib/trametinib. Također nema informacija o kliničkoj učinkovitosti takve promjene.

Za sporo napredujući metastatski i/ili lokalno uznapredovali melanom (neoperabilni stadij III - stadij IV) u bolesnika s očekivanim životnim vijekom od najmanje 6 mjeseci. u nedostatku kontraindikacija, bez obzira na status BRAF mutacije, primjena ipilimumaba se preporučuje nakon progresije bolesti na pozadini standardne terapije (blokatori PD1 receptora, BRAF inhibitori, kombinacija BRAF i MEK inhibitora) ili u slučaju intolerancije na njega .

Ipilimumab je citotoksični inhibitor antigena 4 T-limfocita (CTLA 4) i klasificiran je kao imunoonkološki lijek. Ipilimumab se koristi u dozi od 3 mg/kg IV kao 90-minutna infuzija svaka 3 tjedna (tjedni 1, 4, 7 i 10) za ukupno 4 doze (analiza skupnih podataka pokazala je 17% 7-godišnji ukupni stopa preživljenja među svim pacijentima s metastatskim i/ili lokalno uznapredovalim melanomom liječenim ipilimumabom). Prvi kontrolni pregled preporuča se obaviti nakon 12 tjedana od početka liječenja (u nedostatku kliničkih znakova izražene progresije). S obzirom na mogućnost razvoja autoimunih nuspojava (proljev, kolitis, hepatitis, endokrinopatije, dermatitis), potrebno je njihovo pravodobno otkrivanje i aktivno liječenje u skladu s općeprihvaćenim algoritmima.

Režim blokatora CTLA4 receptora za melanom kože

Ako je nemoguće provesti terapiju (ili je razdoblje čekanja za početak takve terapije dulje od 1 mjeseca) BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF inhibitora i MEK ili inhibitora PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilni melanom i mutacija BRAF gena u tumoru uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. Preporuča se citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja je manje učinkovita u povećanju ukupnog preživljenja, vremena do progresije, objektivne stope odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, popraćena je težim nuspojavama u usporedbi s BRAF inhibitorima ili kombinacijom BRAF i MEK inhibitora ili PD1 ili CTLA4 inhibitori receptora. Stoga treba izbjegavati primjenu kemoterapije u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom i mutacijom BRAF kad god je to moguće.

Režimi kemoterapije uobičajeni za metastatski melanom kože

Režim liječenja	Droga	Doza	Staza Uvod	dana recepcija	Trajanje ciklus, dana, način rada
Monoterapija	dakarbazin	1000 mg/m2	IV	1	21 -28
Monoterapija	dakarbazin	250 mg/m2	IV	1. -5	21 -28
Monoterapija	Temozolomid	200 mg/m2	iznutra ili i.v.	1. -5	28
Kombinacija	Cisplatin	20 mg/m2	IV	1-4
	Vinblastin	2 mg/m2		1-4	28
	Dakabazin	800 mg/m2		1
Kombinacija	paklitaksel	175 mg/m2	IV	1	21
	karboplatin	225 mg/m2		1
Monoterapija	arabinopiran- ozilmetil etrozoureja	1000 mg	IV polako	dan 1-3	28-35

Kod provođenja kemoterapije preporuča se procijeniti učinak liječenja nakon svaka 2-3 ciklusa (svakih 7-12 tjedana). Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu općeg stanja bolesnika i radiološke dijagnostičke metode, kao i standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Izbor prve linije terapije u bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim melanomom kože s mutacijom gena CKIT

U bolesnika s mutacijom u CKIT genu preporučena je ili anti-PDl monoterapija ili CKIT inhibitor imatinib kao prva linija terapije. Liječenje imatinibom provodi se sve dok bolest ne napreduje ili dok se ne razviju teški toksični učinci koji se ne mogu kontrolirati smanjenjem doze.

Režim terapije imatinibom za melanom kože

Režim liječenja	Droga	Doza	Staza Uvod	dana Uvod
Monoterapija	imatinib	400 mg 2 puta dnevno	iznutra	dnevno

Preporuča se procjena učinka terapije barem jednom svakih 8-10 tjedana terapije, bez dopuštanja pauza u uzimanju lijeka tijekom razdoblja procjene učinka.Za procjenu učinka terapije preporuča se koristiti procjenu opće stanje bolesnika i metode radiološke dijagnostike te standardne kriterije odgovora na terapiju citostaticima (RECIST 1.1 ili WHO).

Terapija imatinibom se ne preporučuje za bolesnike s nepoznatim statusom CKIT mutacije tumora, budući da nema dokaza o kliničkoj koristi imatiniba u bolesnika bez aktivirajuće mutacije u CKIT genu.

Ako postoje znakovi progresije bolesti tijekom primjene imatiniba, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. Preporuča se provoditi terapiju imunološkim modulatorima sinapsi – blokatorima PD1 receptora.

Ako terapija nije moguća (ili se na početak takve terapije čeka duže od 1 mjeseca) imatinibom ili inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom s mutacijom u CKIT gena u tumoru uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i životni vijek veći od 3 mjeseca. moguća je citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja manje je učinkovita u povećanju ukupnog preživljenja, vremena do progresije, objektivne stope odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, popraćena je ozbiljnijim nuspojavama u usporedbi s inhibitorima CKIT ili inhibitorima receptora PD1 ili CTLA4. Stoga treba izbjegavati primjenu kemoterapije u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom i mutacijom gena CKIT kad god je to moguće.

Izbor prve linije terapije u bolesnika bez mutacija u genima BRAF ili CKIT

U bolesnika bez mutacija u genima BRAF ili CKIT, uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i očekivanog životnog vijeka duljeg od 3 mjeseca. Optimalna opcija liječenja treba se smatrati modulatorima imunološke sinapse - blokatorima PD1 receptora.

S očitim napredovanjem bolesti tijekom terapije blokatorima PD1 receptora u bolesnika s očekivanim životnim vijekom od najmanje 6 mjeseci. u nedostatku kontraindikacija, bez obzira na status BRAF mutacije, preporučuje se primjena ipilimumaba.

Ako je progresija bolesti evidentna tijekom terapije jednim od blokatora PD1 receptora, nema znanstvene osnove za prebacivanje bolesnika na drugi blokator PD1 receptora. Dostupni pretklinički podaci ukazuju na slične mehanizme djelovanja i otpornosti na cnivolumab i pembrolizumab. Također nema podataka o kliničkoj učinkovitosti takve promjene.

Ako je nemoguće provesti terapiju (ili je razdoblje čekanja na početak takve terapije dulje od 1 mjeseca) inhibitorima PD1 ili CTLA4 receptora u prvoj ili drugoj liniji u bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom bez mutacija u BRAF ili CKIT gena u tumoru uz održavanje zadovoljavajućeg općeg stanja bolesnika (ECOG 0-2) i životni vijek veći od 3 mjeseca. Preporuča se citotoksična kemoterapija.

Ova vrsta liječenja je manje učinkovita u povećanju ukupnog preživljenja, vremena do progresije, objektivne stope odgovora na liječenje i, u većini slučajeva, popraćena je ozbiljnijim nuspojavama u usporedbi s inhibitorima receptora PD1 ili CTLA4. Stoga treba izbjegavati primjenu kemoterapije u prvoj liniji liječenja bolesnika s metastatskim ili neoperabilnim melanomom bez mutacija u genu BRAF i CKIT kad god je to moguće.

Značajke procjene odgovora na liječenje modulatorima

Imunološki modulatori sinapsi (inhibitori receptora PD1 ili CTLA4) predstavljaju temeljno novu klasu lijekova, čiji se učinak razvija kao rezultat izloženosti elementima imunološkog sustava pacijenta. Sami lijekovi nemaju antitumorski učinak, a eliminacija tumorskih stanica postiže se aktivacijom stanica imunološkog sustava bolesnika. To određuje osobitosti razvoja kliničkog i radiološkog odgovora na liječenje.

Preporuča se da se inicijalna radiološka procjena odgovora na liječenje provede najkasnije 12 tjedana od početka terapije (ako nema kliničkog pogoršanja stanja bolesnika). Ponovljene studije provode se nakon 8-12 tjedana (u nedostatku kliničkog pogoršanja stanja pacijenta).

Inhibitori PD1 receptora koriste se kontinuirano u intervalima od 2 (nivolumab) ili 3 (pembrolizumab) tjedna do progresije ili nepodnošenja, ali ne dulje od dvije godine terapije.

Međutim, prema studijama, prekid terapije u bolesnika koji su postigli potpuni, djelomični odgovor na liječenje ne dovodi do progresije bolesti. U tom smislu, uzimajući u obzir poteškoće u pristupu učinkovitom liječenju, može se preporučiti prekid terapije terapija inhibitorima PD1 receptora i u bolesnika s potvrđenim objektivnim odgovorom na liječenje (2 uzastopne informativne radiološke studije [CT ili MRI] s razmakom od najmanje 8 tjedana) u trajanju duljem od 6 mjeseci.

Liječenje bolesnika s posebnim kliničkim oblicima lokalnog i lokalno uznapredovalog melanoma kože

U slučaju lokaliziranog oblika melanoma kože s izoliranom lezijom ekstremiteta, izolirana hipertermijska perfuzija ekstremiteta s melfalanom. Ovaj postupak ima ograničenu učinkovitost i može se preporučiti kao metoda palijativne terapije za očuvanje organa u bolesnika s lokalno uznapredovalim neoperabilnim melanomom kože koji nisu odgovorili na standardnu ​​terapiju (BRAF/MEK inhibitori, imunološki modulatori sinapse).

Za velike površinske lezije kože lica (melanom tipa lentigo maligna) za pacijente koji se ne žele podvrgnuti rekonstruktivnoj plastičnoj operaciji na licu, jedna od preporučenih mogućnosti liječenja je primjena imikvimod kreme kao sredstva za smanjenje površine lentigo maligne u postoperativnom razdoblju u slučaju produljenog rasta tumora ili pozitivnih rubova resekcije ili kao samostalna metoda liječenja.

Do danas ne postoji konsenzus o učestalosti i intenzitetu praćenja bolesnika s melanomom kože.

Svim pacijentima savjetuje se izbjegavanje sunčanih opeklina, redoviti samopregled kože i perifernih limfnih čvorova te pravovremeno javljanje liječniku u slučaju uočenih nepravilnosti. Na temelju rizika od progresije bolesti, preporučuje se sljedeći raspored probira.

Praćenje bolesnika s vrlo niskim rizikom od progresije bolesti (stadij 0) Bolesnici s niskim rizikom od progresije (stadije I-IIA)

Preporučuju se fizikalni pregledi s temeljitom procjenom kože i perifernih limfnih čvorova svakih 6 mjeseci. 5 godina, a zatim godišnje. Provođenje instrumentalnog pregleda samo kada je indicirano.

Bolesnici s visokim rizikom od progresije bolesti (stadiji IIB-III i stadij IV nakon uklanjanja solitarnih metastaza)

• Praćenje ove skupine bolesnika koji nemaju kliničke znakove bolesti preporučuje se najmanje jednom u 3 mjeseca. 2 godine, zatim svakih 6 mjeseci. 3 godine, zatim godišnje. Ispit uključuje:
• fizikalni pregledi s temeljitom procjenom stanja kože perifernih limfnih čvorova;
• instrumentalni pregled (RG OGK, UZV trbušnih organa, perifernih i udaljenih limfnih čvorova); prema indikacijama: CT prsnog koša, CT/MRI trbušne šupljine;
• U bolesnika s novootkrivenim udaljenim metastazama preporuča se učiniti MRI mozga s IV kontrastom kako bi se isključile metastatske lezije mozga.

Cilj nadzora je rano otkrivanje progresije bolesti u svrhu ranog započinjanja kemoterapije ili kirurškog liječenja resektabilnih metastatskih lezija, rekurentnih tumora, kao i identifikacija metakronih tumora kože.

Ovo je prvi materijal (i nadam se zadnji) koji sam u potpunosti kopirao. Činjenica je da za pristup NCCN-u trebate prijavu i lozinku, koje ja nemam. A sumnjam da tamo ili moraš platiti ili biti eskulap. Nisam se ni pokušao registrirati.

Američka nacionalna sveobuhvatna mreža za borbu protiv raka (NCCN) revidirane preporuke za liječenje melanoma. Nove smjernice objavljene su na stranicama organizacije.

Kao prva linija liječenja Za neoperabilni ili uznapredovali melanom, stručnjaci su preporučili korištenje imunoterapije kontrolnih točaka i BRAF-ciljane terapije za pacijente s mutacijom u genu BRAF.

Imunoterapija predlaže se provedba lijeka u mono modu Keytruda (pembrolizumab) , Opdivo (nivolumab) ili kombinacija lijekova nivolumab sa Yervoy (ipilimumab) .

NCCN više ne preporučuje monoterapiju ipilimumabom , od nedavne studije CheckMate 067 pokazala je nižu učinkovitost ove mogućnosti liječenja u usporedbi s primjenom inhibitora PD-1 ili kombinacijom nivolumaba s ipilimumabom.

BRAF-ciljana terapija i kod metastatske bolesti može uključivati ​​istodobnu primjenu inhibitora BRAF/MEK s trametinibom/dabrafenibom ili vemurafenibom/cobimetinibom ili uporabom jednog inhibitora BRAF, dabrafeniba ili vemurafeniba.

Druga linija terapije, prema novim preporukama, treba odabrati uzimajući u obzir opće stanje bolesnika prema ECOG ljestvici. Za bolesnike u teškom stanju (ECOG rezultat 3-4) preporučuje se optimalno suportivno liječenje.

Za pacijente s rezultatom 0-2 terapiju treba propisati na temelju povijesti bolesti i BRAF statusa. Mogu se koristiti inhibitori PD-1, dabrafenib, vemurafenib, kombinacije nivolumaba s ipilimumabom, dabrafeniba s trametinibom ili vemurafeniba s cobimetinibom.

NCCN– zajednica od 25 najvećih centara za rak u Sjedinjenim Državama. Njegove preporuke za liječenje raznih malignih bolesti priznate su kao među najboljima u svijetu. Nekoliko puta godišnje stručno vijeće NCCN-a razmatra standarde terapije lijekovima uzimajući u obzir najnovije kliničke studije.

***********************

Zašto sam ovo ukrao?

Pa, prije svega, da vam još jednom pokažemo da su kemoterapija, interferon (+ razni derivati ​​poput Refnota) i interleukin “potonuli u zaborav”. E, to je to, ova faza je prošla. Na susreti naših onkologa govore o istoj stvari.

Prema Sjedinjenim Američkim Državama možete imati različite stavove (i ovu zemlju, dobro, barem njenu političku i financijsku elitu, smatram generatorom svih nevolja u našoj maloj loptici), ali u smislu medicine i razvoja novih metode liječenja, one su još uvijek ispred ostalih. Od toga se ne može pobjeći, a jednako se na njih ugledaju i naši liječnici.

Istina, treba imati na umu da je sve ovo razmetanje slabo primjenjivo na našu zemlju, jer ionako velika većina nema priliku kupiti/dobiti ciljane lijekove i Yervoy (ipilimumab), a Keytruda i Nivolumab glupo nisu ipak registriran u Ruskoj Federaciji i rijetki građanin može prikupiti novac za plaćanje kupnje u inozemstvu za puni godišnji tečaj (ali oko O tome bi svaki pacijent trebao razmišljati., koji barem malo razumije njegovu perspektivu).

i drugo, I ovo je glavna poanta, opet ga nisam našla u preporukama NI JEDAN spominjanja pojma "onkolitički virus", iako Imlygic, Imlygic ili T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) je već registriran, koristi se iu tijeku su mnoga istraživanja.

Odnosno, ne "živ" Rigvir Latvijski, niti " Newcastle virus", niti " Sendai virus", unatoč ogromnoj prodaji (uglavnom polu-ilegalne) za liječenje melanoma nije popravljeno i NITKO ga nije testirao pod uvjetima potrebnim za potvrdu učinkovitosti. Stoga, razmislite 100 puta prije nego date svoj novac nekome koga ne poznajete i za ono što ne poznajete. Bolji od dakarbazina i interferona.

izdvaja se" NewVax cjepivo"(NeuVax), koji je korišten za velike studije raka dojke (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Search, no, prema riječima sudionika upravo tih studija, pokazalo se da je neučinkovit i CI su prekinuti.

I povrh svega, zapitajte se zašto svi "eksperimentalni tretmani" i "istraživanja" koji spominju "viruse" uvijek dolaze s nekom vrstom plaćanja. Uskoro ću napisati post o ovoj temi (kiparim već tjedan dana s različitim stupnjevima uspjeha)

Nemojte biti bolesni.

DOPUNITI(na zahtjev suzatvorenika)

III stadij melanoma. Za prvu liniju terapije u prisutnosti prolaznih metastaza, također preporučeno Imlygic, Imlygic ili T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Oni. Možete ga ukloniti skalpelom ili možete ubrizgati Imligik. Ovdje o svemu odlučuje liječnik.

***Prolazne metastaze definiraju se kao intralimfatični tumori u koži ili potkožnom tkivu udaljeni više od 2 cm od primarnog tumora, ali ne izvan sliva najbližeg regionalnog limfnog čvora.