Izolirani urinarni sindrom. Bolest tanke membrane

U našoj zemlji jedan od glavnih uzroka kroničnog zatajenja bubrega je glomerulonefritis, čiji tijek i prognoza, prema suvremenim shvaćanjima, ovise o imunoupalnim mehanizmima oštećenja bubrežnog tkiva. S dominantnim taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže imunoglobuline A (IgA) u glomerularnom mezangiju razvija se takozvana IgA nefropatija (IgAN) ili Bergerova bolest. Ova vrsta glomerulonefritisa najčešća je u svijetu: incidencija se procjenjuje na 5 slučajeva na 100.000 stanovnika. U europskim, sjevernoameričkim i australskim populacijama njegova učestalost doseže 10-12% svih glomerulonefritisa, au azijskim populacijama - do 30%. IgA nefropatija prednjači u prevalenciji u Japanu, gdje njezina učestalost čini do 50% svih slučajeva glomerulonefritisa.

IgA nefropatiju prvi su opisali 1968. Berger i Hinglais pod nazivom "interkapilarno taloženje IgA-IgG" na temelju 55 slučajeva nefropatije s "idiopatskim taloženjem IgA u mezangiju". Slučajevi opisani u ovoj studiji imali su relativno benigni tijek s rijetkim razvojem arterijske hipertenzije i zatajenja bubrega. Daljnje proučavanje izoliranog Berger et al. patologija pokazala je heterogenost ove skupine nefritisa i mogućnost teškog i brzo progresivnog tijeka bolesti.

Početak bolesti se češće opaža u mladoj dobi. Omjer muškaraca i žena među oboljelima smatra se 2:1, u Japanu do 6:1.

Etiologija i patogeneza Bergerove bolesti, usprkos stalnom i pažljivom proučavanju, nije potpuno razjašnjena. Uz idiopatske oblike, IgA nefropatija je česta u bolestima gastrointestinalnog trakta (prvenstveno celijakija, kao i upalne bolesti crijeva, bolesti jetre), sistemskim bolestima (sistemski eritematozni lupus (SLE), reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis), psorijazi, sarkoidoza itd. Infektivne (virusi hepatitisa B, herpes virusi, E coli, gljive, Kochov bacil i dr.), hrana (gluten, alfa-laktalbumin, beta-laktalbumin, kazein i dr.) i endogeni antigeni (za tumore limfnog tkiva - limfogranulomatoza, limfom). Postoje i dokazi o genetskoj predispoziciji za razvoj Bergerove bolesti. Prikazana je povezanost IgA nefropatije s autosomno dominantnim mutacijama kromosoma 6q22-23, te je opisana povezanost IgA nefritisa s HLA BW35 i HLA-DR-4 antigenom. Otkrivena je veza između progresije IgA nefropatije i polimorfizma gena za angiotenzin-konvertirajući enzim (ACE).

Patogeneza

Poznato je da s IgA nefropatijom dolazi do povećanja koncentracije imunoloških kompleksa koji sadrže IgA, kako zbog povećane proizvodnje protutijela, tako i kao rezultat poremećenog klirensa. Glavna hipoteza patogeneze koja trenutno prevladava uključuje abnormalnu glikozilaciju i polimerizaciju IgA s taloženjem imunoloških kompleksa koji sadrže abnormalni IgA u glomerulima, uz aktivaciju leukocita i upalnu kaskadu. U ljudskom serumu normalno cirkulira pretežno monomerni IgA, dok polimerni oblici koje izlučuje sluznica praktički ne ulaze u cirkulaciju. Ovu hipotezu potvrđuju brojna istraživanja. Godine 2003. Haddad E. i sur. pokazalo je smanjenje sinteze monomernog IgA u sluznicama i povećanje proizvodnje polimernog IgA u koštanoj srži kod IgA nefropatije. Na temelju studije Kar Neng Lai i sur. Pretpostavlja se da serumski IgAl, defektan u galaktozi i sijaličnoj kiselini, vjerojatno proizvode mukozne limfne stanice, ali mehanizam njegovog prijenosa u krv ostaje nepoznat.

Kao rezultat promjena u strukturi molekule IgA, poremećen je njegov klirens u jetrenim stanicama - azijaloglikoproteinski receptor, ASGPR, eksprimira se na jetrenim stanicama, prepoznajući terminalne ostatke galaktoze i katabolizirajući IgA. Osim toga, proces stvaranja kompleksa antigen-antitijelo pati, uključujući i zbog interakcije s Fc receptorom. Deglikozilirani IgA polimerizira i stječe afinitet za izvanstanične proteine ​​– fibronektin, laminin, kolagen tipa IV. Kao posljedica promjena na C3-veznom mjestu na molekuli IgAl dolazi do poremećaja procesa aktivacije sustava komplementa. Nedovoljno glikozilirani IgA počinje djelovati kao antigen – povećava se proizvodnja IgA i IgG protiv nedovoljno glikoziliranog IgA. Osim toga, pokazalo se da nedovoljno galaktozilirani IgA bolesnika s IgA nefropatijom značajno povećava apoptozu i sintezu NO u mezangijalnim stanicama u usporedbi s IgA zdravih osoba. Vezanje imunoloških kompleksa mezangijalnih stanica bubrežnog glomerula u stvaranje depozita IgA dovodi do aktivacije sustava komplementa, pokreće sintezu različitih citokina i čimbenika rasta u bubrežnim stanicama i cirkulirajućim stanicama, što dovodi do karakterističnih histopatoloških značajki.

IgA nefropatija odnosi se na mezangioproliferativni glomerulonefritis, odnosno nefritis, kod kojeg su proupalne i profibrotične promjene uzrokovane aktivacijom sustava komplementa i stvaranjem citokina lokalizirane uglavnom u glomerularnom mezangiju. Te su promjene karakterizirane proliferacijom mezangijskih stanica glomerula, širenjem mezangija, taloženjem imunoloških kompleksa u mezangiju glomerula i subendotelnom području. Ovo je najčešći morfološki oblik kroničnog glomerulonefritisa, koji ujedinjuje čitavu skupinu varijanti bolesti.

Kliničke manifestacije

Kliničke manifestacije Bergerove bolesti u približno 50% bolesnika sastoje se od sinfaringitisne makrohematurije, tj. makrohematurije (često vidljive golim okom) koja se javlja u pozadini febrilnih respiratornih bolesti. Poznato je da UV zračenje pojačava hematuriju, a može se pojaviti i nakon cijepljenja, crijevnih infekcija ili teške tjelesne aktivnosti. Neki pacijenti prijavljuju tupu bol u lumbalnoj regiji. Moguće je trajno ili prolazno povećanje krvnog tlaka (BP). Prolazno akutno zatajenje bubrega (AKF) je rijetko i vjerojatno je uzrokovano tubularnom opstrukcijom odljevcima crvenih krvnih stanica. Najčešće se s vremenom rad bubrega potpuno obnovi.

U latentnom tijeku IgA nefropatije, koja je puno češća, uočena je mikrohematurija (tj. eritrociturija više od 3-4 crvena krvna zrnca u vidnom polju), često praćena malom (manje od 0,5 grama dnevno) proteinurijom. (PU). Neki pacijenti imaju artralgiju, mialgiju, Raynaudov sindrom, polineuropatiju i hiperuricemiju.

S razvojem nefrotskog sindroma (PU iznad 3 g / dan, hipoalbuminurija, hiperlipidemija) opaža se sve veći hipoonkotski edem, ponekad do razvoja ascitesa i anasarke, hipovolemije. U takvim situacijama u prvi plan dolazi prevencija komplikacija - nefrotske (kininske) krize s bolovima u trbuhu i kožnim eritemom nalik erizipelu, hipovolemijskom šoku, trombozi, teškim infekcijama, zatajenju cirkulacije.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza

Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih manifestacija i laboratorijskih dijagnostičkih rezultata (prvenstveno prisutnosti makro- ili mikrohematurije). Značajan dio bolesnika ima povećanu razinu IgA u krvnom serumu s prevlašću njegovih polimernih oblika. Prema većini istraživača, stupanj njegovog povećanja ne odražava stupanj aktivnosti nefropatije i ne utječe na prognozu. Međutim, u nedostatku biopsijskih podataka u latentnom tijeku bolesti, dijagnostički kriterij za IgA nefropatiju smatra se porastom razine IgA u krvnom serumu iznad 3,15 g/l. Također se opažaju visoki titri imunoloških kompleksa koji sadrže IgA. Razine komplementa su obično normalne.

Glavna dijagnostička metoda je biopsija bubrega s morfološkim pregledom bioptata. Svjetlosna mikroskopija preparata otkriva povećanje broja stanica u mezangiju i povećanje količine mezangijalnog izvanstaničnog matriksa. Imunohistokemijska studija otkriva nakupljanje IgA u mezangiju u obliku pojedinačnih granula koje se spajaju jedna s drugom, često u kombinaciji s C3 i IgG (slika).

Diferencijalna dijagnoza provodi se prvenstveno s urološkom patologijom praćenom hematurijom: urolitijaza, tumori bubrega i mokraćnog sustava, tuberkuloza mokraćnog sustava itd. Cistoskopija za ovu kategoriju bolesnika i dalje ostaje "zlatni standard" dijagnoze, iako je njegova dijagnostička metoda vrijednost u mladih pacijenata (do 40 godina starosti) je niska, budući da je rizik od raka mokraćnog mjehura u ovoj dobnoj skupini beznačajan. Suvremene metode radiološke dijagnostike - ultrazvučno skeniranje, rendgenska ili magnetska rezonantna kompjuterizirana tomografija - omogućuju jasnu vizualizaciju ne samo gornjeg urinarnog trakta, već i mokraćnog mjehura i imaju nedvojbene prednosti u odnosu na cistoskopiju u pogledu podnošljivosti i rizika od oštećenja. do donjeg urinarnog trakta. Međutim, oni ne isključuju u potpunosti tumor mokraćnog mjehura iu bolesnika s visokim rizikom od njegovog razvoja treba nadopuniti cistoskopijom.

Prisutnost PU (više od 0,3 g/l), uz pojavu odljeva eritrocita u sedimentu, ukazuje na glomerularne, tubularne ili nerenalne bolesti. Ponekad je samo morfološki moguće razlikovati IgA nefropatiju od drugih nefropatija (bolest tanke bazalne membrane, Alportov sindrom itd.), koje se javljaju sa sličnim manifestacijama. Tako kod bolesti tankih bazalnih membrana, nasljeđene autosomno dominantno, u nedostatku depozita IgA u bubrežnom tkivu, dolazi do značajnog stanjivanja bazalne membrane glomerula, mjereno elektronskim mikroskopom. Senzorineuralni gubitak sluha, deformacija leće i leiomiomatoza mogu ukazivati ​​na nasljedni X-vezani Alportov sindrom.

Uobičajeno je razlikovati dva glavna oblika IgA nefropatije: primarna IgA nefropatija ili Bergerova bolest i sekundarna IgA nefropatija, koja je posljedica drugih bolesti. Nejasna je veza između IgA nefropatije i hemoragičnog vaskulitisa (Henoch-Schönleinova purpura), kod kojega se u bubrezima uočava slična morfološka slika u kombinaciji s porastom serumske IgA nefropatije, pa neki autori pretpostavljaju da je IgA nefropatija monoorganska oblik hemoragičnog vaskulitisa .

Postoji oko 30 poznatih bolesti povezanih s taloženjem IgA u bubrezima:

• Henoch-Schönleinova purpura;
• celijakija, uključujući subkliničke oblike;
• nespecifični ulcerozni kolitis;
• Crohnova bolest;
• dermatitis herpetiformis;
• psorijaza;
• cistična fibroza;
• sarkoidoza;
• rak pluća;
• tumori crijeva;
• monoklonska IgA gamopatija;
• ne-Hodgkinovi limfomi;
• rak gušterače;
• infekcije uzrokovane mikoplazmom;
• toksoplazmoza;
• ciroza jetre;
• kronični hepatitis;
• Hepatitis B;
• plućna hemosideroza;
• krioglobulinemija;
• policitemija;
• Sjögrenov sindrom;
• reumatoidni artritis;
• sklerodermija;
• multipli mijelom;
• Behçetova bolest;
• ankilozantni spondilitis (Bechterewova bolest).

Liječenje bolesnika s IgA nefropatijom

Tijek i prognoza sekundarnih oblika IgA nefropatije najčešće ovise o aktivnosti osnovne bolesti, a kontrola nad njom omogućuje postizanje kontrole tijeka nefropatije.

Prognoza idiopatske IgA nefropatije je relativno povoljna. Zatajenje bubrega, koje se razvija u 15-30% bolesnika tijekom 15 godina, polako napreduje. Čimbenici koji pogoršavaju prognozu su:

• muški rod;
• izražena PU (više od 1 g/dan);
• zatajenje bubrega (kreatinin u serumu iznad 150 µmol/l);
• ozbiljnost hematurije (više od 50-100 u p / zr);
• arterijska hipertenzija;
• ozbiljnost morfoloških promjena u biopsijskom uzorku (glomeruloskleroza, prisutnost polumjeseca, sinehija, imunološki depoziti u kapilarnim petljama, težina proliferacije, promjene u tubulointersticiju: tubularna atrofija, intersticijska fibroza itd.);
• metabolički poremećaji (hiperurikemija, hiperlipidemija);
• dob;
• nasljeđe (nositeljstvo DD polimorfnog markera I/D gena ACE).

Starija životna dob na početku bolesti povezana je s izraženijim sklerotičnim i tubulointersticijskim promjenama. Opisani su i čimbenici koji pogoršavaju prognozu u obiteljskim slučajevima Bergerove bolesti (autosomno dominantne mutacije 6q22-23, polimorfizam beta2-glikoproteina 1, ICAM-1 gena, razvoj nefropatije u jednoj generaciji).

U 20-50% slučajeva može se ponoviti nakon transplantacije bubrega. U ovom slučaju postoji bolje preživljavanje presatka nego kod drugih nefropatija. U slučaju Bergerove bolesti ne preporučuje se transplantacija od bliskih srodnika.

Varijabilnost kliničkih i patofizioloških manifestacija IgAN-a još nam ne dopušta pronaći općeprihvaćeni pristup liječenju bolesti. Prognoza za svakog pojedinog bolesnika, čak i uzimajući u obzir utvrđene kliničke i morfološke prognostičke čimbenike, nije uvijek očigledna.

Ne postoji jedinstveni pristup ni u pogledu preporučljivosti uklanjanja žarišta infekcije (tonzilektomija, apendektomija). Tradicionalno se smatra da tonzilektomija smanjuje broj epizoda velike hematurije, a ponekad čak i razine PU i razine IgA u serumu. Međutim, mnogi ugledni istraživači dovode u pitanje rezultate starih studija koje tvrde da je tonzilektomija učinkovita, jer imaju ozbiljne metodološke pogreške i nisu u skladu sa suvremenim načelima medicine utemeljene na dokazima. Većina se autora slaže da podaci o mogućem pozitivnom učinku tonzilektomije na progresiju Bergerove bolesti zahtijevaju sveobuhvatno proučavanje i provjeru na suvremenoj razini.

Ako akutne respiratorne ili gastrointestinalne infekcije izazivaju pojavu ili pogoršanje hematurije, smatra se preporučljivim provesti tijek antibakterijske terapije, po mogućnosti uzimajući u obzir osjetljivost vjerojatnog patogenog mikroorganizma.

Potreba za potpunom kontrolom arterijske hipertenzije, po mogućnosti primjenom ACE inhibitora (ACEI) ili antagonista angiotenzin II receptora (ARB), sada je nedvojbena. Potrebno je održavati krvni tlak ispod 130/80 mm Hg. Umjetnost. Osim što kontroliraju arterijsku hipertenziju, ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II (ARB) također imaju antiproteinuričko i antifibrotično djelovanje. Kako bi se pojačao hipotenzivni i antiproteinurijski učinak, moguća je kombinirana terapija s ACE inhibitorima i ARB-ima.

Za izoliranu ili sinfaringitisnu hematuriju u kombinaciji s malim PU i stabilnom bubrežnom funkcijom, imunosupresivna terapija nije indicirana. ACE inhibitori, ARB i dipiridamol mogu se koristiti u nefroprotektivne svrhe. Dipiridamol je predložen za liječenje nefroloških bolesnika s obzirom na njegove antitrombocitne i antiagregacijske učinke. Naknadno je dokazana sposobnost dipiridamola da umjereno smanji PU i hematuriju, kao i da inhibira pogoršanje bubrežne funkcije. Posljednjih su godina nova nefroprotektivna svojstva dipiridamola, uključujući njegov antioksidativni učinak, postala predmet proučavanja.

Uz izraženiju progresiju, PU više od 1 g/dan, hipertenziju, normalnu ili umjereno smanjenu bubrežnu funkciju, uz to se mogu propisati glukokortikosteroidi (GCS): prednizolon 60 mg/dan prema izmjeničnom režimu tijekom 3 mjeseca, a zatim procjena aktivnosti i postupno smanjenje doze s učinkovitošću. Međutim, nije dokazano djelovanje imunosupresiva na tijek sporo progresivnih oblika bolesti. U idealnom slučaju, GCS bi trebao biti propisan za dokazanu kombinaciju kliničkih i histoloških znakova aktivne upale (na primjer, teška hematurija u kombinaciji s proliferativnim i nekrotizirajućim promjenama u glomerulima bubrega).

Samo s visokim rizikom progresije (PU iznad 1-3,5 g / dan) primjena GCS-a u izmjeničnom načinu uzrokovala je smanjenje PU i stabilizaciju bubrežne funkcije. Citotoksična terapija se pokazala učinkovitom u liječenju ovih vrsta Bergerove bolesti. Pulsna terapija s ultravisokim dozama ciklofosfamida (CPA) pokazala je značajno manju toksičnost od oralne primjene, pri čemu su oba režima bila jednako učinkovita u smislu aktivnosti bolesti.

Kada je PU veći od 3,5 g/dan ili kod punog nefrotičkog sindroma potrebna je aktivna terapija prednizonom u kombinaciji s citostaticima, uključujući i ultravisoke doze - CFA pulsna terapija se provodi u dozi od 1 g/m2 površine tijela. jednom svaka 3 tjedna za 2 g ili više u kombinaciji s prednizolonom 0,5-1 mg / kg / dan uz dinamičko praćenje učinkovitosti liječenja.

Ciklosporin se može koristiti ako je prethodni protokol neučinkovit u dozi od 5 mg/kg tm/dan. Njegova uporaba u većini slučajeva omogućuje smanjenje PU, serumske koncentracije IgA i učinkovita je u postizanju remisije u glomerulonefritisu otpornom na GCS ili ovisnom o njima s nefrotskim sindromom.

Mofetilmikofenolat još nije pronašao široku primjenu u liječenju bolesnika s Bergerovom bolešću, stoga do danas još nije prikupljeno dovoljno podataka da bi se procijenila njegova učinkovitost u indukciji i monoterapiji, kao iu liječenju bolesnika sa značajnim smanjenjem u bubrežnoj funkciji. Međutim, ako je nemoguće nastaviti liječenje GCS-om i/ili CFA-om, ovaj lijek, kada se koristi 1-2 godine u početnoj dozi od 2000 mg na dan i dozi održavanja od 1000 mg na dan u 2 doze, pokazao se dobrim. podnošljivost s izraženim antiproteinurijskim učinkom i stabilizacijom funkcionalnog stanja bubrega.

Učinkovitost ribljeg ulja još uvijek nije dokazana, iako mnoge eminentne klinike (Mayo Clinic i dr.) uključuju visoke doze višestruko nezasićenih masnih kiselina u liječenje svojih pacijenata na duži period. Dokazano je da omega-3 masne kiseline ne mogu smanjiti PU, ali još nije utvrđeno mogu li usporiti progresiju IgAN-a.

Za smanjenje povećanog kardiovaskularnog rizika u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću, kao iu nefroprotektivne svrhe, statini se naširoko koriste. Njihov učinak na progresiju bubrežnog procesa ostvaruje se ne samo zbog hipolipidemijskog učinka sa smanjenjem infiltracije bubrežnog intersticija modificiranim lipidima i inhibicijom sklerotičnih procesa, već i zbog višestrukih pleiotropnih učinaka (antitrombocitni, anti-agregacijski). upalni, citostatski, antiproteinurijski, itd.).

Dijetetske preporuke razvijaju se pojedinačno, uzimajući u obzir karakteristike tijeka nefropatije u određenoj osobi. Preporuke za strogo ograničenje potrošnje soli (do 3-5 g/dan) i ekstraktivnih tvari su univerzalne. Uz smanjenu funkciju filtracije (brzina glomerularne filtracije (GFR) manja od 60 ml/min/1,73 m2) indicirana je umjerena restrikcija proteina - do 0,8-0,6 g/kg tt/dan; za nefrotski sindrom unos proteina treba biti 1 g/kg tjelesne težine/dan. Bolesnici s pretilošću, smanjenom tolerancijom na ugljikohidrate i hiperlipidemijom trebaju ograničiti lako dostupne ugljikohidrate i životinjske masti. O prestanku pušenja se ne raspravlja. Tjelesna aktivnost uključuje ograničavanje sudjelovanja u traumatičnim sportovima, ali inače, u odsutnosti nekontrolirane hipertenzije, nefrotskog sindroma ili brzo progresivnog smanjenja funkcije filtracije, nije ograničena.

Učinkovitost terapije dokazuje:

• stabilizacija i normalizacija funkcije izlučivanja dušika iz bubrega;
• normalizacija krvnog tlaka;
• smanjenje PU i hematurije do normalizacije testova urina;
• s visokim PU - smanjenje njegove razine na manje od 0,5-1 g / dan;
• s nefrotskim sindromom - postizanje remisije.

Čak i nakon postizanja remisije bolesti, bolesnici trebaju biti pod nadzorom nefrologa i terapeuta uz praćenje ključnih pokazatelja najmanje 2-4 puta godišnje te u slučaju interkurentnih bolesti.

Književnost

1. Atkins R. J. Glomerulonefritis // Nefrologija i dijaliza. 2000; 2; 4: 225-229.
2. Berger J., Hinglais N. Interkapilarni depoziti IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968; 74: 694-695.
3. Malkoch A. V., Belmer S. V. Nefropatija u celijakiji. U knjizi: Celijakija u djece (priredili S. V. Belmer i M. O. Revnova). M.: Medpraktika-M, 2010, str. 264-268 (prikaz, ostalo).
4. Haddad E., Moura I. S., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro R. C., Peuchmaur M. Pojačana ekspresija CD71 mezangijskog IgAl receptora u Bergerovoj bolesti i Henoch-Schnnlein nefritisu: povezanost između ekspresije CD71 i depozita IgA // J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 327-337.
5. Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C. W. Tang, Anita W. L. Tsang, Hong Guo, Kai Chung Tie, Terrance Yip, Joseph C. W. Leung. Karakteristike vezanja polimernog R-IgA na leukocite u IgA nefropatiji // J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Patogeneza IgA nefropatije // Seminar iz nefrologije. 2004.; 24; 3: 197-217.
7. Varšavski V. A., Proskurneva E. L., Gasanov A. L., Severgina L. O., Šestakova L. A. O pojašnjenju kliničke i morfološke klasifikacije kroničnog glomerulonefritisa // Nefrologija i dijaliza. 1999; 1; 2-3: 100-106.
8. D'Amico G. Prirodna povijest idiopatske IgA nefropatije i čimbenici koji predviđaju ishod bolesti // Semin Nephrol. 2004.; 24: 179-196.
9. Mark Haas, M. Hafizur Rahman, Richard A. Cohn, Sahar Fathallah-Shaykh, Adeel Ansari, Sharon M. Bartosh. IgA nefropatija u djece i odraslih: usporedba histoloških značajki i kliničkih ishoda.
10. Racionalna terapija u nefrologiji. ur. N. A. Mukhina, L. V. Kozlovskaya, E. M. Shilova. M.: Littera, 2006.
11. Itoh A., Iwase H., Takatani T., Nakamura I., Hayashi M., Oba K., Hiki Y., Kobayashi Y., Okamoto M. Tonzilarni IgAl kao mogući izvor hipoglikoziliranog IgAl u serumu pacijenata s IgA nefropatijom // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (6): 1108-1114.
12. Francesco Locatelli, Claudio Pozzi, Simeone Andrull. NDT. Vol 21.
13. Coppo R., Peruzzi L., Amore A. et al. IgACE: placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima kod djece i mladih s IgA nefropatijom i umjerenom proteinurijom // J Am Soc Nephrol. 2007.; 18: 1880-1888.
14. Tang S., Leung G. S. Mikofenolat mofetil ublažava perzistentnu proteinuriju kod IgA nefropatije // Kidney Int. 2005; 68:8802.

I. B. Kolina, Kandidat medicinskih znanosti

Prvo Moskovsko državno medicinsko sveučilište nazvano po. I. M. Sečenova, Moskva

KONTINUIRANI POSLIJEDIPLOMSKI STUDIJ ISSN 1561-6274. Nefrologija. 2008. Svezak 12. Br.3. EDUKACIJA IZ NEFROLOGIJE

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky, A.G.Kucher, 2008 UDK 616.61-002-02:612.6.05

I.G. Kayukov1, A.M. Yesayan1, A.V. Smirnoye2, V.G. Sipoesky3, A.G. Kučer2

RIJETKE BOLESTI U PRAKSI “ODRASLOG” NEFROLOGA: NASLJEDNI NEFRITIS (ALPORTOV SINDROM), BOLEST TANKE BAZALNE MEMBRANE, OLIGOMEGANEFRONIJA

I.G. Kajukov, A.M. Essaian, A.V. Smirnov, V.G. Šipovski, A. G. Kučer

RIJETKE BOLESTI U PRAKSI “ODRASLIH” NEFROLOGA: NASLJEDNI NEFRITIS (ALPORTOV SINDROM), BOLEST TANKE BAZALNE MEMBRANE, OLIGOMEGANEFRONIJA

Odjeli za nefrologiju i dijalizu, 2Propedeutika unutarnjih bolesti, 3Istraživački institut za nefrologiju Medicinskog sveučilišta u Sankt Peterburgu. akad. I.P. Pavlova, Rusija

Ključne riječi: nasljedni nefritis, Alportov sindrom, bolest tanke bazalne membrane, oligomeganefronija, dijagnoza, liječenje.

Ključne riječi: nasljedni nefritis, Alportov sindrom, bolest tanke bazalne membrane, oligomeganefronija, dijagnostika, liječenje.

Trenutno se razvija prilično zanimljiva situacija u "odrasloj" nefrologiji. Liječnici ove specijalnosti sve se češće susreću sa slučajevima bolesti (najčešće genetske ili urođene prirode), koje su donedavno bile uglavnom prerogativ pedijatara, au njihovoj praksi su se rijetko viđale. To je zbog mnogih čimbenika. Prvo, poboljšana je kvaliteta liječenja, što omogućuje pedijatrima nefrolozima da svoje pacijente „dostignu“ do dobi u kojoj prelaze pod nadzor „odraslih“ specijalista. Drugo, dijagnostičke mogućnosti značajno su proširene, što omogućuje prepoznavanje varijanti patologije koje su prethodno bile zanemarene ili promatrane pod krinkom češćih bolesti. Treće, opća teorijska razina moderne nefrologije značajno je porasla. Također postoji razlog za vjerovanje da je značajno porasla i edukacija većine „odraslih“ nefrologa, što im daje priliku da „pomnije pogledaju“ mnoge ne sasvim standardne situacije. Konačno, četvrto, moguće je da se, iz ne sasvim jasnih razloga, niz nasljednih i urođenih bolesti zaista počinje manifestirati u starijoj dobi.

Kayukov I.G. 197022 Sankt Peterburg, ul. L. Tolstoy 17, St. Petersburg State Medical University nazvan po. akad. I.P. Pavlova, Nephrocorpus, tel.: 812-3463926; faks: 812-2349191; Email: [e-mail zaštićen]

Na ovaj ili onaj način, zahtjevi za "odrasle" nefrologe, u smislu svega navedenog, mijenjaju se. Od njih se traži mnogo veća količina znanja i sposobnost primjene tog znanja u kliničkim situacijama koje im nisu uvijek poznate. Istodobno, informacije o postavljenim pitanjima, usmjerene posebno na "odrasle" stručnjake, vrlo su ograničene. U tom smislu, oslanjajući se, prije svega, na vlastito dugogodišnje nastavno iskustvo na Zavodu za nefrologiju i dijalizu Fakulteta poslijediplomskih studija, odlučili smo pripremiti niz malih priručnika o suvremenim pristupima dijagnostici i liječenju niz stanja i bolesti bubrega koji su relativno rijetki u praksi, a s kojima se nefrolog može susresti.

Ovaj je priručnik prvi u ovoj seriji i nadamo se da će biti koristan ne samo praktičarima nefrolozima, već i studentima viših godina, stažistima i kliničkim specijalizantima terapeutskih specijalnosti.

Nasljedni nefritis (Alportov sindrom) Definicija i terminologija. Alportov sindrom je genetski heterogena, nasljedna (obično X-vezana) bolest karakterizirana ultrastrukturnim promjenama u glomerularnoj bazalnoj membrani (GBM), klinički

očituje se nefritičkim sindromom s hematurijom i često udružen sa senzorineuralnom gluhoćom i oštećenjem organa vida. Trenutno ne postoji potpuna suglasnost o tome treba li Alportov sindrom smatrati jednom od varijanti nasljednog nefritisa ili se ovi pojmovi trebaju smatrati sinonimima. Autori ove poruke će se u daljnjem izlaganju materijala pridržavati drugog stajališta.

Priča. Prvi opis obitelji u kojoj su uočeni slučajevi hematurije u nekoliko generacija pripada L. Guthrie (1902). A. Hurst, nastavljajući pratiti ovu obitelj, pratio je razvoj uremije kod nekih njezinih članova (1923.). Godine 1927. A. Alport primijetio je da nekoliko rođaka iste obitelji ima gubitak sluha, a uremija se razvija ranije kod muškaraca nego kod žena.

Prevalencija. Učestalost Alportovog sindroma u SAD-u kreće se od 1:5000 do 1:10000, u Rusiji - 17:100000 u dječjoj populaciji. Alportov sindrom je uzrok završnog stadija zatajenja bubrega (ESRD) u 2,5% djece i 0,3% odraslih (0,3 - 2,3% svih bolesnika s ESRD-om u Europi, Indiji ili Sjedinjenim Državama).

Etiologija i patogeneza. Bolest se najčešće temelji na genetskom defektu koji dovodi do patologije kolagena tipa IV, koji je dio GBM-a. Moguća je i patologija gena koji kodiraju neke druge proteine, na primjer, teški lanac IIA nemišićnog miozina (Epshteinov i Fechtnerov sindrom - vidi dolje).

Kolagen tipa IV može sadržavati šest alfa lanaca (alfa 1 - alfa 6), a svaka se molekula kolagena sastoji od tri takva lanca. Glomerularne bazalne membrane (GBM) odraslih sadrže uglavnom a3a4a5 trimer kolagena tipa IV. Povezujući se jedan s drugim na svojim C-terminalnim krajevima, a3a4a5 trimeri tvore parove, od kojih se svaki zauzvrat veže na tri slična u N-terminalnom području. U konačnici se formira neka vrsta mreže koja uvelike određuje svojstva GBM-a. Ista izoforma četvrtog tipa kolagena prisutna je u bazalnim membranama distalnih tubula i sabirnih kanalića, alveolarnim bazalnim membranama i specifičnim membranama oka i pužnice. Zanimljivo je da u embrionalnom razdoblju u GBM i svim drugim bazalnim membranama nefrona prevladavaju mreže kolagena a1a1a2-a1a1a2, koje se nakon rođenja u GBM postupno zamjenjuju mrežama a3a4a5-a3a4a5. Mreže a1a1a2-a5a5a6 također se nalaze u Bowmanovoj kapsuli (ali ne i GBM),

bazalne membrane sabirnih kanalića, epidermisa i glatkih mišića.

Šest gena kolagena tipa IV smješteni su u parovima, suprotno od smjera čitanja, na tri kromosoma. Geni COL4A1 COL4A2 nalaze se na 13. kromosomu. Geni COL4A3 i COL4A4 na kromosomu 2. Geni COL4A5 i COL4A6 nalaze se na dugom kraku kromosoma X (lokus Xq21.3).X-vezani Alportov sindrom povezan je s mutacijom u lokusu COL4A5. Alportov sindrom s autosomno recesivnim ili autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja povezan je s mutacijama lokusa COL4A3 i COL4A4 koji se nalaze na kromosomu 2 (Tablica 1).

Klasifikacija.

Tip I je dominantno nasljedni juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha, kod kojeg oboljeli muškarci ne mogu imati potomstvo. Analiza pedigrea nije informativna za razlikovanje X-vezanog nasljeđivanja od autosomno dominantnog nasljeđivanja. Tip I je privremena kategorija i potrebno ju je ponovno razmotriti jer nadomjesna bubrežna terapija može vratiti reproduktivnu funkciju, a nove genetske tehnike mogu identificirati kromosomske lokacije defektnih gena.

Tip II je juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha i dominantnim X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5 za alfa-5 lanac bazalne membrane kolagena tipa IV).

Tip III je "odrasli" tip nefritisa s gubitkom sluha i dominantnim X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5).

Tip IV je "odrasli" tip nefritisa s dominantnim X-vezanim nasljeđem (uzrokovano mutacijom u genu COL4A5). Prije porasta hemodijalize i transplantacije bubrega, smatralo se da oboljele obitelji nisu imale značajno oštećenje sluha, ali sada je poznato da se ono pojavljuje ili ubrzo nakon početka ili unutar deset godina nakon nadomjesne bubrežne terapije.

Autosomno dominantni nefritis tipa V s oštećenjem sluha i trombocitopatijom (Epsteinov sindrom). Ova bolest je opisana u 12 obitelji i 4 sporadična slučaja, mana se prenosi s čovjeka na čovjeka. Priroda genetskog defekta nije bila poznata sve do nedavno. Sada se povezuje s patologijom gena MYH9, koji kodira teški lanac IIA nemišićnog miozina (vidi tablicu 1).

stol 1

Glavne genetske varijante Alportovog sindroma

Naziv OMIM kod* Genomski Genetski

defekt lokusa

X-vezani Alportov sindrom 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Alportov sindrom s difuznom leiomiomatozom 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Alportov sindrom s makrotrombocitopenijom (Epsteinov sindrom) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Alportov sindrom s makrotrombocitopenijom

i leukocitne inkluzije (Fechtnerov sindrom) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Autosomno dominantni Alportov sindrom 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Autosomno recesivni Alportov sindrom 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Alportov sindrom s mentalnom retardacijom,

facijalna dismorfija i eliptocitoza 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Online Mendelska inheretencija u čovjeku; ** FACL4 (300157) je gen koji kodira dugi lanac acil-CoA sintetaze.

Tip VI - juvenilni tip nefritisa s gubitkom sluha i autosomno dominantnim nasljeđem (uzrokovan, barem u nekim slučajevima, mutacijom gena COL4A3 i COL4A4 alfa 3 i alfa 4 lanaca kolagena bazalne membrane tipa IV, ali oštećenjem drugi geni nisu isključeni).

Juvenilni tip nefritisa se smatra kada se pojavi u dobi ispod 31 godine.

Postoje i drugi srednji tipovi Alportovog sindroma koji se ne mogu klasificirati u tipove I-VI prema gore prikazanoj shemi. Konkretno, Alportov sindrom, povezan s leiomiomatozom, i druga stanja uzrokovana značajnom delecijom koja kombinira susjedne gene COL4A5 i COL4A6 koji leže na X kromosomu, a moguće i druge gene, što dovodi do razvoja "sindroma susjednog gena" ") (vidi Stol 1).

Na ovaj ili onaj način, sada je opisan niz genetskih varijanti Alportovog sindroma (Tablica 1).

Morfologija. Svjetlosnom mikroskopijom promjene su nespecifične. U male djece (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

U starijoj dobi - mezangijska proliferacija, zadebljanje i stratifikacija bazalnih membrana, segmentna i globalna skleroza glomerula, tubularna atrofija, intersticijska fibroza, lokalno zadebljanje bazalnih membrana tubula, prisutnost pjenastih stanica u intersticiju.

Kako napreduje, stvara se slika žarišne segmentne ili globalne glomeruloskleroze s prisutnošću hijalinoze, osobito s nefrotskom razinom proteinurije.

Studija imunofluorescencije, kao

obično negativno. Povremeno se otkrivaju naslage C3 i IgM različitih lokalizacija. U malom dijelu bolesnika otkrivaju se protutijela na bazalne membrane glomerularnih kapilara.

Korištenje antiseruma za podjedinice kolagena tipa IV otkriva očuvanje alfa 1 lanca i odsutnost alfa 5 i alfa 3 lanaca u glomerularnim bazalnim membranama bolesnih muškaraca s X-vezanim nefritisom. Bolesnici s autosomno recesivnim oblicima Alportove bolesti obično nemaju alfa-3 lance u GBM, ali zadržavaju alfa-5 lančanu imunoreaktivnost u Bowmanovoj kapsuli, sabirnim kanalićima i koži.

Elektronska mikroskopija. U početnim stadijima bolesti može se otkriti samo stanjivanje GBM, koje se praktički ne razlikuje od promjena u bolesti tankih bazalnih membrana (vidi dolje).

U kasnijim fazama, zadebljanje, stanjivanje, raslojavanje i cijepanje GBM-a smatraju se karakterističnim. Međutim, ove promjene nisu dovoljno specifične i mogu se pojaviti kod ljudi koji u obitelji nemaju anamnezu nefritisa. U takvim slučajevima može se pretpostaviti da su roditelji nositelji neispravnog gena ili pojave nove mutacije.

Endotel GC je obično intaktan. Može se uočiti fuzija nožnih procesa podocita u području oštećenja GBM. Mezangij obično nije promijenjen u ranim stadijima, ali kako bolest napreduje, može se otkriti njegovo širenje i interpozicija u stijenke kapilara, kao i proliferacija mezangijalnih stanica.

Klinika. Bolest se obično javlja u djetinjstvu ili mladim odraslim osobama. Karakterizira ga perzistentna mikrohematurija s epizodama makro-

tablica 2

Indikacije/kontraindikacije za darivanje transplantata bubrega u X-vezanom Alportovom sindromu

Spol potencijalnog darivatelja Hematurija Je li darivatelj izložen povećanom riziku od progresije?

Muškarac Da Da (apsolutna kontraindikacija za donaciju)

Muškarac Ne Ne (nema kontraindikacija za donaciju)

Žensko Da Da (relativne kontraindikacije za donaciju)*

Žensko Ne** Ne (nema kontraindikacija za donaciju)

* Bubreg se može dobiti od žena u dobi od 45-60 godina u nedostatku drugih živih darivatelja. Donorima se mogu smatrati samo žene s izoliranom mikrohematurijom, normalnom funkcijom bubrega, odsutnošću proteinurije i oštećenjem sluha. Preporučljivo je napraviti nefrobiopsiju prije uzimanja bubrega. Prisutnost izrazite morfološke slike Alportovog sindroma je kontraindikacija za donaciju. **5-7% heterozigotnih žena je asimptomatsko.

Obiteljska povijest hematurije ili smrti od kroničnog zatajenja bubrega u obitelji;

Hematurija i (ili) proteinurija u obitelji;

Specifične promjene BM glomerularnih kapilara pod elektronskom mikroskopijom;

Rohematurija (često se pojavljuje u pozadini tjelesne aktivnosti ili ARVI). Bolovi u trbuhu mogu se pojaviti tijekom epizoda velike hematurije.

Proteinurija, obično blaga u početku, napreduje s godinama. Moguć je razvoj nefrotskog sindroma.

Hipertenzija se obično otkrije u kasnijim fazama bolesti.

U muškaraca, zatajenje bubrega obično napreduje polako i doseže terminalnu bolest između 16. i 35. godine života. Opisani su slučajevi vrlo spore progresije s postizanjem završnog stadija zatajenja bubrega (ESRD) u dobi od 45-65 godina.

Bolest se očituje samo u nekih žena, uključujući neke nositelje defektnog gena u X-vezanom Alportovom sindromu, i obično je blaža nego u muškaraca, no one također mogu razviti ESRD (vidi bolest tanke bazalne membrane).

Stopa otkrivanja senzorineuralne gluhoće je 30-50%. Oštećenje sluha uvijek prati patologija bubrega. Težina oštećenja sluha je varijabilna (od promjena samo na audiogramu do potpune gluhoće). Obično nema očitih poremećaja vestibularnog aparata.

Patologija organa vida otkriva se u 1530%. Najtipičniji poremećaj je prednji lentikonus (izbočenje središnjeg dijela leće u prednju čahuru).

Također se može primijetiti:

Keratokonus

sferofakija

Retinitis pigmentosa

katarakta

Amaurosis itd.

Dijagnostika.

Tri od sljedećih pet karakteristika moraju biti prisutne:

Gubitak sluha prema audiografiji;

Kongenitalna patologija vida.

Genetski probir za Alportov sindrom je težak zbog prisutnosti velikog broja mutacija i nepostojanja "vrućih točaka" - regija genoma najosjetljivijih na promjene. Diferencijalna dijagnoza - vidi bolest tanke bazalne membrane.

Ne postoji liječenje za Alportov sindrom. Mjere renoprotekcije (niskoproteinska dijeta, ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II AT1 receptora, korekcija arterijske hipertenzije) smatraju se prikladnima, iako nema dokaza o učinkovitosti takvog liječenja. Kada se postigne ESRD, neophodna je nadomjesna bubrežna terapija (hemodijaliza, transplantacija bubrega).

Međutim, kod transplantacije bubrega u bolesnika s Alportovim sindromom javljaju se dva problema specifična za ovo stanje. Prvi je povezan s transplantacijom bubrega od živih srodnih darivatelja, od kojih mnogi, kako proizlazi iz genetske prirode bolesti, sami pate od nje ili su, barem, nositelji defektnog gena. Očito, u takvoj situaciji, uklanjanje bubrega može biti značajan čimbenik rizika koji ubrzava napredovanje CKD-a kod davatelja. Stoga je pri odabiru srodnih darivatelja nužan temeljit nefrološki pregled i uravnotežen pristup konačnoj odluci.

Trenutno se vjeruje da u X-vezanom Alportovom sindromu postoje sljedeće indikacije/kontraindikacije za doniranje bubrega (Tablica 2).

U slučaju autosomno recesivnog Alportovog sindroma, asimptomatski nositelji defektnih gena COL4A3 i COL4A4, kao i predstavnici s kliničkom i morfološkom slikom bolesti tankih bazalnih membrana u nedostatku

arterijska hipertenzija i proteinurija.

U autosomno dominantnom Al-port sindromu transplantacija od rođaka s hematurijom je kontraindicirana.

Drugi važan problem je što se u bolesnika s Alportovim sindromom nakon transplantacije u 3-5% slučajeva razvija glomerulonefritis s antitijelima na bazalnu membranu, što u 90% slučajeva dovodi do gubitka presatka. To je moguće jer zdravi bubreg sadrži alfa-3 do alfa-5 lance kolagena tipa IV, od kojih jedan može biti odsutan u odgovarajućoj genetskoj varijanti Alportovog sindroma. Stoga tijelo počinje percipirati takav lanac kao strani antigen, na koji se proizvode antitijela. Ova situacija pomalo podsjeća na Goodpastureov sindrom, u kojem se primjećuje patologija alfa 3 lanca.

Anti-GBM nefritis nakon transplantacije najčešće se razvija kod muškaraca s X-vezanim Alportovim sindromom, iako se može pojaviti i u drugim varijantama bolesti.

Relativno nizak rizik od razvoja Anti-GBM nefritisa javlja se u:

Žene s X-vezanim Alporovim sindromom

Pacijenti koji zadržavaju barem djelomičnu ekspresiju trimera kolagena a3a4a5 tipa IV u GBM

Muškarci s X-vezanom varijantom Alportovog sindroma koji nemaju gubitak sluha i koji razviju ESRD nakon 40 godina.

Eksperiment trenutno proučava mogućnost korištenja staničnih terapija (transplantacija matičnih stanica), statina, inhibitora metaloproteinaze i blokade receptora kemokina-1.

Bolest tanke bazalne membrane (TBMD; "benigna obiteljska hematurija")

Definicija. BTBM se smatra stanjem koje karakterizira stanjivanje GBM-a na elektronskoj mikroskopiji, što se klinički očituje izoliranom hematurijom, često opaženom u članova iste obitelji, u nedostatku izvanbubrežnih manifestacija.

Priča. BTBM je prvi put opisan prije otprilike 80 godina kao "izlječivi oblik hemoragičnog nefritisa". Kasnije su mnoga opažanja kongenitalne hematurije s dobrom prognozom predstavljena pod različitim nazivima. Povezanost s rekurentnim benignim

hematurija sa stanjenjem GBM prvi put je prikazana 1973. godine tijekom elektronskog mikroskopskog pregleda uzoraka nefrobiopsije.

Etiopatogeneza. Genetske studije pokazuju da je BTBM genetski heterogena bolest koja se najčešće nasljeđuje autosomno dominantno, što se rijetko opaža u Alportovom sindromu.

Barem u nekim slučajevima (40%), BTBM može biti povezan s mutacijama u genima COb4A3/COB4A4, što omogućuje da se uvrsti u skupinu kolagenih bolesti tipa IV. Štoviše, za razliku od Alportovog sindroma, u bazalnim membranama glomerularnih kapilara, unatoč njihovom stanjivanju, imunohistokemijski se detektira prisutnost svih alfa lanaca kolagena tipa IV koji su tamo uobičajeno prisutni, uključujući alfa 3 i alfa 5.

Mnogi stručnjaci vjeruju da je trenutno nemoguće povući apsolutno jasnu granicu između Alportovog sindroma i bolesti tankih membrana. U principu, nije baš jasno zašto mutacije istog gena, na primjer COb4A3, u nekim slučajevima dovode do razvoja uzorka TBMS, u drugima - autosomne ​​varijante Alportovog sindroma. U svakom slučaju, pokušaji da se pronađe veza između određene vrste mutacije odgovarajućeg gena i fenotipa još nisu završili vrlo uspješno. Gledište da ne postoji nepremostiva granica između Alportovog sindroma i TBMS-a potvrđuju i rezultati nekih drugih medicinsko-genetičkih istraživanja. Na primjer, pacijenti sa znakovima TBMS-a mogu se smatrati heterozigotima, koji imaju defektne gene COB4A3 ili COB4A4 na jednom kromosomu 2. U tom smislu, oni su nositelji oštećenog gena za autosomno recesivnu varijantu Alportovog sindroma. Sličnu ulogu mogu imati i žene koje imaju oštećen gen COb4A5 i mogu ga prenijeti svojim muškim potomcima, koji u tom slučaju razvijaju X-vezani Alportov sindrom. Istodobno većina nositeljica ima mikrohematuriju (95%), stanjenje bazalnih membrana, a kod približno 30% može se formirati klinička i morfološka slika Alportovog sindroma s progresivnim smanjenjem bubrežne funkcije. Pojava potonjeg povezana je s fenomenom djelomične inaktivacije normalnog X kromosoma, što se također događa u žena s razvojem kliničke slike Fabryjeve bolesti – vidi dolje. U takvim situacijama, normalan gen može "raditi" u nekim stanicama, dok oštećeni može "raditi" u drugim. Ovo je npr.

dovodi do pojave mozaičnog uzorka ekspresije odgovarajućih alfa lanaca kolagena tipa IV u imunohistokemijskim studijama. Na kraju, zanimljivo je promatrati članove obitelji u kojima se javlja autosomno dominantni Alportov sindrom. Ovi pacijenti su heterozigoti za mutacije COL4A3/COL4A4 i, čini se, bolest bi se trebala razviti kod svih nositelja ovog defekta. Međutim, utvrđeno je da neki predstavnici takvih obitelji zapravo razvijaju kliničku i morfološku sliku autosomno dominantnog Alportovog sindroma, koji je obično karakteriziran teškim tijekom, dok u drugima kliničke i morfološke manifestacije češće koreliraju s BTBM.

U vezi s gore navedenim informacijama, predlaže se razlikovati "pravi" BTBM (određene vrste mutacija COL4A3/COL4A4) i slučajeve Alportovog sindroma koji oponašaju BTBM (žene koje su nositelji defektnog gena u X-vezanom Alportovom sindromu, muškarci i žene s autosomnim oblicima ove bolesti). Teorijski temelji takve podjele očito nisu u potpunosti opravdani, iako za sada može donijeti određenu praktičnu korist, barem u smislu formuliranja dijagnoze (vidi dijagnoza i diferencijalna dijagnoza). U praksi, tijekom dugotrajnog promatranja, ponekad se dijagnoza BTBM mora revidirati u korist dijagnoze Alportovog sindroma.

Prevalencija. BTBM očito nije vrlo rijetka bolest, jer se njezini znakovi tijekom elektronskomikroskopskog pregleda biopsijskog uzorka mogu otkriti u 0,8-11% slučajeva u bolesnika s izoliranom hematurijom. Budući da nisu svi uzorci nefrobiopsije podvrgnuti elektronskoj mikroskopskoj analizi, postoje svi razlozi za vjerovanje da je stvarna incidencija BTBM uvelike podcijenjena. Prema nekim procjenama, prevalencija BTBM u populaciji može doseći 1% pa čak i 10% (!).

Klinika. Pacijenti obično doživljavaju izoliranu mikrohematuriju, koja se može otkriti u različitim godinama - od djetinjstva do senilnosti. Čini se da je ova bolest češća kod žena nego kod muškaraca, iako sve studije ne potvrđuju ovaj trend. Kada se analiziraju rodovnici, ispada da se u otprilike dvije trećine slučajeva hematurija može naći u barem jednom od rođaka. U preostaloj trećini možemo pretpostaviti razvoj de novo mutacije ili nedostatak penetracije defektnog gena u drugima.

gee članovi obitelji.

Povremeno se mogu pojaviti epizode velike hematurije, najčešće povezane s respiratornim infekcijama ili fizičkim prenaprezanjem.

Proteinurija ili nema ili je minimalna (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Unatoč činjenici da je odsutnost ekstrarenalnih manifestacija jedan od uvjeta za izolaciju BTM-a, uz dugotrajno promatranje, arterijska hipertenzija može se otkriti u 30-35% bolesnika s ovom patologijom. Moguće je, međutim, da je u takvim slučajevima bitna priroda.

Tijek bolesti obično je povoljan, iako ponekad može doći do polaganog slabljenja funkcije bubrega.

Morfologija. Svjetlosnom mikroskopijom bubrezi se obično čine netaknuti (ponekad se u lumenu tubula otkriju odljevi eritrocita). Imunofluorescencija je negativna. Elektronska mikroskopija otkriva stanjenje GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Prilikom postavljanja dijagnoze Alportovog sindroma i BTBM-a prvo treba uzeti u obzir obiteljsku anamnezu. Za prepoznavanje latentnih oblika koristan je barem osnovni nefrološki pregled srodnika (mikrohematrija, proteinurija, bubrežna funkcija). Ne smijemo zaboraviti da se također mogu primijetiti sporadični slučajevi ovih bolesti, koji, kao što je gore navedeno, mogu biti povezani kako s nedostatkom penetracije oštećenog gena, tako i s razvojem nove mutacije.

Potrebne su konzultacije oftalmologa i otorinolaringologa te audiogram.

U širem diferencijalnom dijagnostičkom planu Alportov sindrom i BTBM obično je potrebno razlikovati od ostalih varijanti glomerularne hematurije: IgA nefropatije, postinfektivnog glomerulonefritisa, mebranozno-proliferativnog glomerulonefritisa i lupusnog nefritisa. Takva se dijagnostika provodi na temelju rezultata suvremenih kliničkih, imunoloških i morfoloških metoda istraživanja uz obvezno imunofluorescentno ili imunohistokemijsko ispitivanje nefrobioptijskih uzoraka. Koristeći ovaj pristup, identificiranje gore opisanih uzroka glomerularne hematurije obično ne predstavlja posebne poteškoće.

Trenutno je najpristupačnija metoda koja omogućuje ne samo razlikovanje sindroma

Tablica 3. Diferencijalna dijagnoza sumnjivih slučajeva* Alportovog sindroma i BTBM u odraslih

Obiteljska povijest

Slučajevi hematurije u obitelji bez dokaza progresije zatajenja bubrega, teške proteinurije, oštećenja sluha i oštećenja oka Slučajevi hematurije/proteinurije, zatajenja bubrega, oštećenja sluha i oštećenja oka u obitelji

BTBM BTBM

Alportov sindrom (autosomno recesivan, autosomno dominantan, X-vezan)

*Klinička slika predstavljena je izoliranom mikrohematurijom, a elektronskomikroskopskim pregledom nefrobiopsije nalazi se samo stanjenje GBM.

Tablica 4

Pokazatelji kliničke analize krvi bolesnika C

Pokazatelji 01.09.04. 02.04.04

Hemoglobin, g/l 150 152

Crvena krvna zrnca, x1012/l 4,6 4,6

Trombociti, x109/l 322 248

Leukociti, x109/l 6,2 8,0

ESR, mm/h 2 6

Pokazatelji opće analize urina bolesnika C

Indikatori 01/09/04 01/13/04 01/19/04

Bjelančevine, g/l 0,3 0,2 Br

Leukociti, n/z. Pojedinačno 0-1 1

Eritrociti, n/z. Jednostruki 3-4 10-15, modificiran

Hijalinski cilindri, p/z. Nema pojedinačnog br

Tablica 6

Biokemijski parametri i karakteristike stanja bubrežne funkcije u bolesnika C

Indikatori

Koncentracija kreatinina u krvnom serumu, mmol/l Koncentracija uree u krvnom serumu, mmol/l Koncentracija kalija u krvnom serumu, mmol/l Koncentracija natrija u krvnom serumu, mmol/l Koncentracija ukupnog kalcija u krvnom serumu, mmol/l Klirens kreatinina, ml /min/1,73 m2 Dnevna proteinurija, g/dan Dnevna diureza, l

Alporta i BTBM od druge glomerularne patologije, ali elektronsko mikroskopsko ispitivanje uzoraka nefrobiopsije ostaje više ili manje pouzdan način međusobnog razlikovanja ovih stanja. Problemi nastaju u ranim fazama Alportovog sindroma, kada se na elektronskoj mikroskopskoj slici ne može razlikovati od BTBM-a. U takvim slučajevima može pomoći imunohistokemija.

Klinička studija uzoraka nefrobiopsije za identifikaciju alfa-3, alfa-4 i alfa-5 lanaca kolagena tipa IV, po mogućnosti ne samo u GBM, već iu bazalnim membranama tubula i Bowmanovoj kapsuli. Kod dijagnosticiranja X-vezanih varijanti Alportovog sindroma dodatne informacije mogu se dati imunohistokemijskim pregledom biopsija kože (nedostatak ekspresije alfa-5 lanca kolagena tipa IV).

Molekularna genetička analiza može potvrditi prisutnost Alportovog sindroma ili BTBM-a, a ne razlikovati ih.

Nažalost, i imunohistokemijske i molekularne genetske metode trenutno su vrlo malo dostupne.

Drugi problem je diferencijalna dijagnoza "prave" BTBM i varijanti Alportovog sindroma, koji se javlja pod krinkom benigne obiteljske hematurije. Trenutačno, u praksi, po našem mišljenju, može se voditi sljedećim pristupima diferencijalnoj dijagnozi Alportovog sindroma i BTBM u sumnjivim slučajevima kod odraslih (tablica 3).

Problemi koji se javljaju u dijagnosticiranju Alportovog sindroma i TBMS-a ilustrirani su sljedećim osobnim opažanjem.

Pacijentica S., rođena 1987. godine, bila je na klinici od 01.08.2004. do 06.02.2004.

Tegobe pri prijemu: epizodna vrtoglavica, češće navečer, bez jasne veze s tjelesnom aktivnošću. Epizodni porast krvnog tlaka do 150 mm/Hg, koji se subjektivno dobro podnosi. Povijest bolesti: od 1. godine bilježi se mikrohematurija (1-6 u p/zr). Od 14. godine hematurija se povećava na 40-50 crvenih krvnih stanica u vidnom polju. Hematurija je zabilježena kod majke bolesnika, kao i kod njegove sestre i brata. Ni kod jednog člana rodbine nisu zabilježena oštećenja vida i sluha. Bolesnikov brat (rođen 1984.) prethodno je pregledan na nefrološkoj klinici Državnog medicinskog sveučilišta u St. Petersburgu 2002. godine. Učinjena je nefrobiopsija i postavljena je dijagnoza bolesti tankih membrana s proliferacijom mezangija.

Podaci fizikalnog pregleda: nema značajki.

Laboratorijski nalazi. Pokazatelji kliničke analize krvi i opće pretrage urina prikazani su u tablicama 4 i 5.

Biokemijski parametri krvnog seruma i karakteristike funkcionalnog stanja bubrega bolesnika nisu odstupali od norme (Tablica 6). Klubska brzina

Tablica 5

Vrijednosti

4,9 142,0 2,55 106,02 Tragovi 1,90

Riža. 1. Rezultati elektronskomikroskopskog pregleda nefrobiopsije pacijentice S.

bačvasta filtracija (GFR) prema formuli MBFA bila je 97,4 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine.

Nefrobiopsija

Svjetlosna mikroskopija. U dijelovima medula i korteks sadrže do 22 glomerula.Glomeruli su srednje veličine s tankim nesavijenim petljama. U nekim glomerulima opaža se blaga žarišna proliferacija mezangijalnih stanica i povećanje mezangijalnog matriksa. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke. Fuksinofilne naslage su samo u mezangiju. Distrofija tubularnog epitela je blaga, granularna. Svježe crvene krvne stanice nalaze se u lumenima tubula. Stroma je tanka, uočava se samo perivaskularna skleroza. Žile se ne mijenjaju. Kongo-usna reakcija (-).

Imunofluorescentna studija. U glomerulima i tubulointersticijalnom sustavu bubrega nisu pronađene naslage imunoglobulina i komponenti komplementa.

Elektronska mikroskopija. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke, glatkih kontura. U membranama nisu otkrivene naslage guste elektrone (slika 1).

Zaključak. Bolest tanke membrane s manjom mezangijskom proliferacijom.

Bolest tankih bazalnih membrana s mezangijskom proliferacijom. Očuvana funkcija bubrega.

U ovom slučaju, pacijent i njegovi najbliži muški i ženski rođaci su imali hematuriju; elektronski mikroskopski pregled nefrobi-optata otkrio je stanjivanje GBM-a u njegovog brata i sestre. Međutim, nitko od njih nije imao izraženu proteinuriju, slučajeve zatajenja bubrega ili patologije organa sluha i vida. Stoga, unatoč otkrivanju blage proliferacije mezangiocita, što je vrlo nespecifičan znak oštećenja bubrega, postojao je svaki razlog da se odlučimo za dijagnozu BTBM. Važno je da hematurija ima

dostupan je od pacijentove majke i njegove braće i sestara. U ovom slučaju najvjerojatnije možemo pretpostaviti prisutnost mutacije COb4A3 ili COb4A4 kod majke (sporadične ili primljene od roditelja - nažalost, informacije o ovoj generaciji ove obitelji nisu se mogle dobiti), koju je ona prenijela svima putem autosomno dominantan put, najkarakterističniji za BTBM moje djece. Alternativa bi mogla biti nošenje defektnog gena u autosomno recesivnom Alportovom sindromu kod sva četiri člana obitelji. Međutim, malo je vjerojatno da je oštećeni gen prenesen s majke na svu njezinu djecu. Zbog potonje okolnosti, moguće je odbaciti (iako, u načelu, ne može potpuno isključiti) X-vezanu varijantu Alportovog sindroma. Štoviše, u ovom bi se slučaju očekivale izraženije kliničke manifestacije bolesti, barem kod muških predstavnika ove obitelji.

Oligomeganefronija (oligonefrina displazija, oligonefrina hipoplazija)

Anamneza, definicija, etiopatogeneza. Oligomeganefronija je prvi put opisana 1962. Oligomeganefronija je jedan od oblika prave hipoplazije bubrega. Značajka ovog stanja je smanjenje broja nefrona, za razliku od jednostavne hipoplazije, u kojoj se broj nefrona ne mijenja.

Smanjenje broja nefrona kod oligomega nefronije smatra se kongenitalnim, a ne nasljednim. Postoji pretpostavka da je to velikim dijelom posljedica poremećaja u prehrani trudnica. Zanimljivo je da nije pronađena veza između oligo-meganefronije i trudnoće u punom terminu, što može ukazivati ​​na formiranje ove patologije u prilično ranoj fazi intrauterinog razvoja. Međutim, posljednjih godina pojavile su se informacije koje ukazuju na genetsku predispoziciju za razvoj oligomeganefronije. U ovom stanju otkrivena je vjerojatnost mutacije povezane s faktorom transkripcije RLX2. Drugi kandidat gen je gen hepatocitnog nuklearnog faktora 1-beta (H#11). Međutim, ovi podaci zahtijevaju dodatnu potvrdu.

Oligomeganefronija je klasičan model hemodinamskog mehanizma progresije kronične bubrežne bolesti.

Morfologija. Bubrezi u ovom stanju obično su male veličine (težina oba bubrega u djece manja je od 20 g), obično se sastoje od jednog ili više režnjeva. U klasičnim slučajevima, populacija nefrona ne prelazi 20% populacije

norme. U isto vrijeme, glomeruli su približno udvostručeni u promjeru, pet puta u površini i dvanaest puta u volumenu. Proksimalni tubuli su još više povećani. Njihova duljina je četiri puta veća od normalne, a njihov volumen može biti i sedamnaest puta veći od normalne. Sve je to često u kombinaciji s ekspanzijom jukstaglomerularnog aparata, au tubulima se često opažaju mali divertikuli. Te se promjene smatraju pokušajem kompenzacije oštrog smanjenja mase funkcionalnih nefrona i u konačnici dovode do razvoja teške glomerularne skleroze, intersticijske fibroze i tubularne atrofije. U kasnijim stadijima oligomeganefronija se histološkom slikom teško razlikuje od glomerulonefritisa ili pijelonefritisa u fazi teške skleroze. Također se vrlo rijetko kombinira s drugim anomalijama mokraćnog sustava.

Klinika. U klasičnoj verziji, oligome-ganefronija se obično otkriva kod djece već u prvoj ili drugoj godini života. U ovoj dobi očituje se poliurijom, polidipsijom, proljevom, povraćanjem i akutnom dehidracijom. Bolesnici pokazuju oslabljenu reapsorpciju natrijevih iona, smanjeni klirens kreatinina, metaboličku acidozu sa smanjenim vrijednostima HCO3- i povišenim koncentracijama Cl- u serumu, umjerenu, ali postojano progresivnu proteinuriju, bez ili s malim promjenama u urinarnom sedimentu. Bubrežna disfunkcija razvija se tijekom 10-15 godina i vjerojatno je povezana s povećanjem ukupne tjelesne težine u odnosu na težinu bubrega, razvojem glomerularne skleroze, tubularne atrofije i intersticijske skleroze. Arterijska hipertenzija javlja se u fazi završnog stadija zatajenja bubrega.

Međutim, u posljednje vrijeme sve češće se prva manifestacija oligomegonefronije opaža kod adolescenata ili mladih odraslih osoba. U određenoj mjeri to odgovara mišljenju o kongenitalnoj, a ne nasljednoj prirodi ove patologije, iako se neke nasljedne bolesti bubrega (na primjer, Gitelmanov sindrom) također ponekad prvi put pojavljuju u odrasloj ili čak starijoj dobi. U slučajevima kasne manifestacije oligomeganefronije, koja se može povezati s relativno umjerenim smanjenjem broja nefrona, mogu se pojaviti klinički i laboratorijski simptomi povećanjem ukupne tjelesne težine u odnosu na manjak nefrona.

Evo našeg vlastitog zapažanja.

Bolesnik M., 20 godina, student, primljen je u kliniku 3. veljače 2004. godine, prema planu, s pritužbama neutvrđenog

trajna, periodična nelagoda u lumbalnoj regiji.

Iz anamneze je poznato da je u dobi od 14-15 godina nasumičnom analizom urina (stručni pregled) utvrđena proteinurija (1,0 g/l). Subjektivno, nije imao pritužbi. Nije bilo hipertenzije, edema i disuričnih poremećaja. 2000. godine ponovno je pretraga urina pokazala proteinuriju (više od 1,0 g/l), pojedinačne crvene krvne stanice u potkožju, blagu leukocituriju i cilindruriju. Iste godine pregledan je bolnički na nefrološkom odjelu, ali nefrobiopsija nije učinjena. Otkrivena je anomalija razvoja bubrega: udvostručenje lijevog bubrega uz očuvanu funkciju bubrega. Razmotreno je pitanje prisutnosti kroničnog glomerulonefritisa. Bio je podvrgnut bolničkom pregledu 2001. godine, a ponovno su pacijent i njegova rodbina odbili podvrgnuti se dijagnostičkoj nefrobiopsiji. Istovremeno je učinjena kompjutorizirana tomografija (CT) bubrega. CT-om su utvrđene difuzne promjene parenhima oba bubrega, slične nefrosklerozi. Nisu primljeni podaci za volumetrijski proces. Periodični testovi urina otkrili su prilično postojanu proteinuriju, obično na razini od 1,0 g/dan. U siječnju 2004. analiza urina pokazala je bjelančevine 1,1-3,3 g/l, leukociti 0-1 u pododjeljku, eritrociti pojedinačni. Razina dnevne proteinurije (DP) bila je 3,6 g/dan. U tom smislu ponovno je hospitaliziran kako bi se razjasnila dijagnoza.

Iz povijesti života. Rođen u Elisti. Nasljedstvo nije opterećeno, težina pri rođenju je 3.100 kg. Od 2000. godine živi u St. Uvjeti života u djetinjstvu su dobri. Nije služio vojsku.

Kao dijete je obolio od ospica. Godine 1999. operiran je zbog varikokele. Kao odrasla osoba patio sam samo od ARVI-a. Nije bilo znakova alergije na hranu ili lijekove. Majka je zdrava. Detaljnije informacije o ocu i drugim rođacima nije bilo moguće dobiti.

Po prijemu stanje je bilo zadovoljavajuće, svijest bistra, normostenička, visine 187 cm, tjelesne težine 73 kg, koža čista, zglobovi nepromijenjeni. Nema posebnosti na dijelu unutarnjih organa i sustava.

Analiza krvnog seruma u trenutku hospitalizacije: ukupne bjelančevine - 71,0 g/l (albumin - 56,8%, globulini - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), kreatinin - 0,18 mmol/l, urea - 10,0 mmol/l, mokraćna kiselina - 0,44 mmol/l, C-reaktivni protein (-), kolesterol - 5,4 mmol/l, glukoza - 4,3 mmol/l, bilirubin -9,8 µmol/l, AST - 0,48, ALT - 0,54, Na - 141 mmol/l, K - 5,0 mmol/l, Ca (ionizirani) - 1,16 mmol/l, Fe -10,0 µmol/l.

S ekskretornom urografijom od 01.03.2001., obično se nalaze sjene bubrega. Uklanjanje kontrasta desno usporeno je od 3. minute, šupljinski sustav lijevog bubrega je udvostručen. Tonus trbušnih sustava je smanjen.Tonus uretera je smanjen. Dimenzije bubrega su 10x4,5 cm desno, 11x5 cm lijevo.

Sonografija bubrega od 7. prosinca 2001.: Snižen bubrežni indeks lijevo, smanjen bubrežni protok krvi lijevo, udvostručenje sabirnog sustava lijevo.

Zimnitsky test: noćna diureza - 810 ml, dnevna diureza - 1000 ml, relativna gustoća urina 10081013.

Opći test urina: 02.06.2004. Boja - s/f, reakcija -

Riža. 2. Povećani fino petljasti glomerul bez proliferacije i ekspanzije mezangijalnog matriksa (PAS reakcija, povećanje x 400).

Riža. 3. Povećani glomerul s tankim bazalnim membranama, bez proširenja mezangijalnog matriksa i stanične proliferacije. Umjerena skleroza kapsule Shumlyansky-Bowman (posrebrenje prema Jones-Mowryju, mag. x400).

kiselo, relativna gustoća - 1010, protein - 0,74 g / l, L - 0-2 u p / z, Npr. - 0-1 u p / z. Opći test urina 10.02. 2004. Boja - s/w, reakcija - kisela, relativna gustoća -1002, protein - 1,0 g/l, L - 0-1 u p/z, Eg - 0-1 u p/z. Opći test urina 13.02. 2004 Boja - zelena, reakcija - kisela, relativna gustoća - 1012, protein - 1,04 g/l, L - 0-1 u polju, Npr. - 0-1 u polju, pojedinačni hijalinski cilindri.

Funkcionalna studija bubrega. Serumske koncentracije: kreatinin - 0,18 mmol/l, urea - 10,6 mmol/l, klirens kreatinina (Cg) -51,1 ml/min, dnevni gubitak proteina (DPL) -2,51 g/dan. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR), procijenjena prema jednadžbi MBC07, iznosi 42,4 ml/min.

Tako su na temelju rezultata funkcionalnog pregleda bubrega utvrđeni sljedeći poremećaji: početna azotemija, sniženje GFR, procijenjeno i klirensom kreatinina i formulom MRSA7. Uz to, došlo je do smanjenja klirensa Ca (0,47 ml/min) i prirodnog povećanja izlučenih frakcija natrija (ISN), klora (EPS1), anorganskog fosfora (IBP) - 1,60; 2.28; 26,96 posto. Uočeno je visoko dnevno izlučivanje amonijaka i mokraćne kiseline. Takve promjene odgovaraju kroničnoj bubrežnoj bolesti

Noina insuficijencija (CRF) IIA čl. ili kronične bolesti bubrega (CKD) 3 žlice.

Nefrobiopsija. Svjetlosnom mikroskopijom (8 standardnih boja) nađen je kortikalni sloj s brojem glomerula do 11, od kojih su 2 potpuno sklerotična. Dolazi do dvostrukog smanjenja broja glomerula po jedinici površine. Veličina glomerula je povećana 4 puta. Glomeruli su tanko petljasti, bez znakova stanične proliferacije i povećanja mezangijalnog matriksa. Glomerularne kapsule su nešto zadebljane. Bazalne membrane glomerularnih kapilara su tanke. Fuksinofilne naslage nisu otkrivene. U jednom glomerulu postoji hialinoza aferentne arterije. Distrofija tubularnog epitela je umjerena, granularna. Nekoliko područja žarišne skleroze strome; u području skleroze ima mnogo pjenastih stanica. Arterije srednjeg kalibra nisu promijenjene. Reakcija s Congo-Rotom je negativna (slika 2,3).

Zaključak. Svjetlosnom mikroskopom: nema dokaza glomerulonefritisa, znaci umjerene olimeganefronije.

Imunofluorescentna studija uzoraka biopsije (korišteni su anti-Ig, anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA, anti-Clg i anti-C3 antiserumi) otkrila je odsutnost naslaga imunoglobulina u glomerulima i tubointersticijalnom sustavu.

Zaključak - oligomeganefronija

Klinička dijagnoza: oligomeganefronija, duplikacija lijevog bubrega, izolirani urinarni sindrom, CKD stadij 3, CKD stadij IIA.

Terapija. Trenutno je sveden na RRT za razvoj ESRD. U prisutnosti arterijske hipertenzije propisana je antihipertenzivna terapija. Budući da je, kao što je gore navedeno, oligomeganefronija primjer gotovo čistog hemodinamskog puta progresije kronične bubrežne bolesti, određeni rezultati se mogu očekivati ​​od propisivanja niskoproteinske dijete, ACE inhibitora i blokatora AT1 angiotenzin II receptora. Nažalost, trenutno nema informacija o učinkovitosti takvog liječenja oligomeganefronije.

BIBLIOGRAFSKI POPIS

1. OMIM. Online mendelska nasljednost u čovjeku. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Ignatova MS, Veltishchev YuE. Pedijatrijska nefrologija. L., Medicina, 1989.; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D "Agati V. Sekundarna glomerularna bolest. U: Brenner BM, ur. The Kidney, šesto izdanje, 2000., W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448.

4. Gubler MC. Nasljedne bolesti bazalne membrane glomerula. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(1):24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Alportov sindrom: od kreveta do genoma do kreveta. Am J Kidney Dis 1993; 5: 627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. IIA mutacije teškog lanca miozina koje nisu u mišićima definiraju spektar autosomno dominantnih makrotrombocitopenija: May-Hegglinova anomalija i Fechtnerov, Sebastianov, Epsteinov i Alportov sindrom. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Kashtan CE. Alportov sindrom i X-kromosom: implikacije dijagnoze Alportovog sindroma u žena.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan CE. Transplantacija bubrega u bolesnika s Alportovim sindromom. Pediatr Transplantation 2006; 10: 651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Nefropatija tanke bazalne membrane. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Cistične i razvojne bolesti bubrega. U; Brenner B.M., ur. Renner & rektor. The Kydney 4. izd. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: Vol.2, Chap. 38

11. Lončar EL. Normalan i abnormalan razvoj bubrega. Medical Publishers, Chicago, 1972

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Patogeneza bubrežne displazije. III. Potpuna i nepotpuna urinarna opstrukcija. Invest Urol 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 mutacije u oligomeganefroniji. Kidney Int 2001; 59: 457-461

IgA nefropatija (Bergerova bolest). Karakterizira ga torpidna mikrohematurija i trajna makrohematurija na pozadini ARVI. Diferencijalna dijagnoza može se postaviti samo biopsijom bubrega svjetlosnom mikroskopijom i imunofluorescencijom. IgA nefropatija karakterizirana je granularnom fiksacijom IgA naslaga u mezangiju na pozadini proliferacije mezangiocita.

Membranoproliferativni GN (MPGN) (mezangiokapilarni). Javlja se uz nefritički sindrom, ali je praćen izraženijim edemom, hipertenzijom i proteinurijom, te značajnim porastom koncentracije kreatinina u krvi. Kod MPGN postoji dugotrajno (›6 tjedana) smanjenje koncentracije C3 komponente komplementa u krvi, za razliku od prolaznog smanjenja C3 komponente komplementa kod akutnog poststreptokoknog GN. Za dijagnosticiranje MPGN neophodna je nefrobiopsija.

Bolest tankih bazalnih membrana. Karakterizira ga torpidna mikrohematurija obiteljske prirode na pozadini očuvane funkcije bubrega. Biopsija otkriva tipične promjene u bubrežnom tkivu u obliku difuznog ravnomjernog stanjivanja bazalne membrane glomerula (‹200–250 nm u više od 50% glomerularnih kapilara).

Nasljedni nefritis. Prvi put se može pojaviti nakon akutne respiratorne virusne infekcije ili streptokokne infekcije, uključujući i u obliku velike hematurije. Međutim, s nasljednim nefritisom, razvoj nefritičkog sindroma nije tipičan, a hematurija je postojana. Osim toga, obitelji bolesnika obično imaju istu vrstu bubrežne bolesti, slučajeve kroničnog zatajenja bubrega i senzorineuralni gubitak sluha. X-vezani dominantni tip nasljeđivanja nasljednog nefritisa je najčešći; autosomno recesivne i autosomno dominantne varijante su rjeđe. Pretpostavljena dijagnoza postavlja se na temelju analize pedigrea.

Za dijagnosticiranje nasljednog nefritisa moraju biti prisutna 3 od 5 znakova:

1. hematurija u nekoliko članova obitelji;

2. bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega u obitelji;

3. stanjenje i/ili poremećaj strukture (cijepanje) glomerularne bazalne membrane (GBM) tijekom elektronske mikroskopije nefrobioptičkog materijala;

4. bilateralna senzorineuralna nagluhost, određena audiometrijom;

5. kongenitalna patologija vida u obliku prednjeg lentikonusa (rijetko u Rusiji).

Kod nasljednog nefritisa, osobito kod dječaka, proteinurija tijekom bolesti napreduje, javlja se hipertenzija i smanjuje se GFR. To nije tipično za akutni poststreptokokni GN, koji se javlja s dosljednim nestankom urinarnog sindroma i ponovnim uspostavljanjem funkcije bubrega.

Otkrivanje mutacija u genu za kolagen tipa 4 (COL4A3 i COL4A4) potvrđuje dijagnozu nasljednog nefritisa s odgovarajućim kompleksom simptoma bolesti.

Brzo progresivni glomerulonefritis. Kada se zatajenje bubrega razvije u pozadini akutnog poststreptokoknog GN, potrebno je isključiti brzo progresivni GN (RPGN), koji se očituje progresivnim povećanjem koncentracije kreatinina u krvi tijekom kratkog vremenskog razdoblja i NS. U akutnom poststreptokoknom GN, akutno zatajenje bubrega je kratkotrajno i bubrežna funkcija se brzo obnavlja. RPGN povezan s mikroskopskim poliangiitisom karakteriziraju znakovi sistemske patologije i ANCA u krvi.

U širem smislu podrazumijeva sve kvantitativne i kvalitativne promjene mokraće, a u užem smislu promjene sedimenta mokraće: proteinurija, hematurija, leukociturija. Češće se opažaju određene kombinacije ovih komponenti urina (proteinurija s leukociturijom, proteinurija s hematurijom, itd.), rjeđe se javlja "izolirana" proteinurija ili hematurija, kada drugih znakova ili nema ili su slabo izraženi.

Urinarni sindrom smatra se jednim od najvažnijih znakova mogućih poremećaja u mokraćnom sustavu, čija je bit laboratorijski dokazano (statički pouzdano) i očito odstupanje od norme u sastavu urina.

Poteškoće u diferencijalnoj dijagnozi urinarnog sindroma nastaju uglavnom kada je to jedina manifestacija patološkog procesa. Ako ovaj sindrom postane jedina manifestacija bolesti bubrega, tada se u takvim slučajevima postavlja dijagnoza - izolirani urinarni sindrom. Izolirani urinarni sindrom može se pojaviti s primarnim i, kao i s drugim bolestima bubrega.

Hematurija

Izolirana glomerularna hematurija može se pojaviti s primarnim i sekundarnim glomerulonefritisom, lezijama bubrežnih žila, tubulointersticijskom bolešću i nekrozom bubrežnih papila. Postoji tubularna i ekstrarenalna hematurija, koja se razvija s malignim tumorima bubrega i mokraćnog trakta, cistama bubrega, adenomom prostate itd. Hematurija se javlja kod IgA nefropatije, bolesti tankih membrana, a rjeđe kod Alportovog sindroma.

IgA nefropatija

IgA nefropatija može se razviti uz Crohnovu bolest, adenokarcinom želuca i debelog crijeva, obliterirajući bronhitis, herpetiformni dermatitis, gljivične mikoze, ankilozantni spondilitis i Sjögrenov sindrom, kod kojih nema upale u glomerulima. Patognomoničan znak su depoziti IgA u mezangiju, koji se mogu kombinirati s depozitima C3.

Kliničke manifestacije IgA nefropatije su minimalne. Makrohematurija, koja se javlja 24-48 sati nakon upale grla, gastrointestinalne infekcije i teške tjelesne aktivnosti, glavna je manifestacija nefropatije. U nekih bolesnika, tijekom rutinskog pregleda, otkriva se mikrohematurija. Arterijska hipertenzija javlja se u 20-30% bolesnika i to u 10%.

IgA nefropatija traje godinama. Terminalno zatajenje bubrega razvija se unutar 20 godina u 30-50% bolesnika. Prognoza je lošija u starijih muškaraca, s visokom proteinurijom, zatajenjem bubrega na početku bolesti, glomerulosklerozom i arteriolarnom hijalinozom. Mikroskopski pregled otkriva naslage IgA i C3 u bubregu, proširenje mezangija zbog nakupljanja matriksa i povećanje broja glomerularnih stanica, u teškim slučajevima - polumjesec, upalnu infiltraciju intersticija i žarišta glomeruloskleroze.

Nema liječenja. U težim slučajevima (brzo progresivni, nefrotski itd.) preporučuju se visoke doze imunosupresiva, uz obvezno razmatranje osnovne bolesti koja je dovela do razvoja IgA nefropatije.

Bolest tanke membrane

Bolest tankih membrana, autosomno dominantna nasljedna bolest, obično počinje u djetinjstvu i manifestira se kao perzistentna ili intermitentna hematurija nakon akutnih respiratornih infekcija. Morfološki znak - tanka bazalna membrana (manje od 275 nm u djece i manje od 300 nm u odraslih) - otkriva se elektronskom mikroskopijom. Prognoza je dobra.

Alportov sindrom

Alportov sindrom je nasljedna nefropatija. Tip nasljeđivanja je dominantan, vezan uz X kromosom. Češće se razvija u muškaraca, a karakterizirana je hematurijom, proteinurijom i progresivnim zatajenjem bubrega. Uz oštećenje bubrega, 60% bolesnika ima senzoneuralnu gluhoću, a 15-30% oštećenje oka - bilateralni prednji lentikonus. U heterozigotnih žena bolest se javlja u blagom obliku bez zatajenja bubrega. Mikroskopija otkriva mezangijalnu proliferaciju, žarišnu segmentalnu nefrosklerozu, tubularnu atrofiju i pjenaste stanice. Elektronskom mikroskopom otkriva se deformirana i zadebljana bazalna membrana. Napredovanje sindroma kod muškaraca dovodi do razvoja, u kojem su indicirani dijaliza i.

Izolirana proteinurija

Izolirana proteinurija bez ikakve bolesti bubrega nalazi se u 1-10% populacije. Može biti benigna ili trajna.

Benigna izolirana proteinurija

Benigna izolirana proteinurija može imati sljedeće mogućnosti:

• Prolazna idiopatska proteinurija otkriva se u mladih ljudi tijekom jedne pretrage urina tijekom rutinskih pregleda (kod ponovljenih pretraga proteini obično više nisu prisutni).
• Funkcionalna proteinurija - javlja se kod vrućice, hipotermije, emocionalnog stresa, zatajenja srca (vjerojatno zbog povećanog intraglomerularnog tlaka i propusnosti glomerularnog filtra).
• Ortostatska proteinurija - uzrokovana dugotrajnim stajanjem (obično ne prelazi 2 g/dan).

U svim vrstama benigne izolirane proteinurije biopsija ili ne otkriva nikakve promjene ili otkriva manje promjene u mezangiju i podocitima. Prognoza je povoljna.

Perzistentna izolirana proteinurija

Perzistentna izolirana proteinurija karakterizira stalna prisutnost proteina u urinu, bez obzira na vanjske uvjete i stanje bolesnika. Biopsija otkriva morfološku sliku svakog glomerulonefritisa. Najčešće se nalazi mezangioproliferativni glomerulonefritis i žarišna segmentna glomeruloskleroza. Prognoza za ovaj sindrom je manje povoljna nego za benignu izoliranu proteinuriju. Kronično zatajenje bubrega razvije se u 20-30% bolesnika unutar 20 godina, ali obično ne doseže terminalni stadij.