Cijela istina o aspirinu: od kore vrbe do Nobelove nagrade do heroina. Kako je nastao aspirin?
Aspirin je kolokvijalni naziv za acetilsalicilnu kiselinu. Danas je ovaj lijek uvršten na popis esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) i na popis vitalnih i esencijalnih lijekova u Rusiji.
Ali u eri prije aspirina, većina bolesti nije imala liječenje i često su se nazivale jednom riječju - "groznica", a samo ne uvijek učinkoviti i daleko od brzog djelovanja biljnih dekocija i skupih opijata mogli su ublažiti patnju i ublažiti bol.
kora vrbe
Tek krajem 18. stoljeća otkriven je salicin - element zaslužan za terapeutsko djelovanje uvarka kore vrbe, koji je imao snažan antipiretski učinak. Ali salicin je također bio skup zbog složenosti proizvodnje, a salicilna kiselina je djelovala lošije i imala jaku nuspojavu - uništavala je pacijentov gastrointestinalni trakt.
Stoga su znanstvenici bili suočeni sa zadatkom stvaranja univerzalnog lijeka za groznicu i bolove, čija bi cijena bila pristupačna za mnoge.Acetilsalicilnu kiselinu prvi je sintetizirao francuski znanstvenik Charles Frederic Gerard 1853. kao osnova poslužila je ista kora vrbe. Ali acetilsalicilna kiselina u obliku pogodnom za medicinsku upotrebu stvorena je u Bayerovim laboratorijima. 10. kolovoza 1897. njemački kemičar Felix Hoffmann rekao svojim kolegama - Arthur Eichengrün, liječnik Karl Duisberg i profesor Heinrich Dreser, koji je vodio istraživački odjel tvrtke, rekao je da je uspio dobiti acetilsalicilnu kiselinu.
Klinička ispitivanja trajala su godinu i pol. Zapravo, aspirin je postao službeni zaštitni znak Bayera 6. ožujka 1899. godine.
Prema tadašnjim zakonima Njemačkog Carstva, kemijski spojevi nisu bili predmet patentiranja, ali se mogao registrirati jedinstveni zaštitni znak. Stoga je riječ "aspirin" izmišljena za naziv novog lijeka. "A" je preuzeto od "acetil", "spir" od latinskog naziva za biljku livadnika - spirea, bogatu salicinom, "in" - kao tipičan završetak riječi koja označava drogu.
U početku, aspirin se prodavao u obliku praha, a od 1904. - u obliku tableta, a od 1915. - bez recepta. Aspirin, budući da je jeftin, učinkovit i relativno bezopasan, brzo je postao najpopularniji lijek protiv bolova.
Priče i sudbine
Sve do 1930-ih vjerovalo se da je velika medicina plod zajedničkog rada “Bayerovih stručnjaka”. Ali povijesna je pravda da se otkriće Felixa Hoffmanna temeljilo na radu znanstvenika prethodnika - Francuza Charles Gerhardt i Englez Alder Wright. Nakon trijumfalnog otkrića aspirina, Hoffman je cijeli život radio za Bayer. Žalosnija je bila sudbina njegovog šefa Heinricha Dresera.
Radeći na procesu pretvaranja salicilne kiseline u acetilsalicilnu kiselinu, Hoffmann je proveo pokuse acilacije morfija, što je rezultiralo medicinskim heroinom. Namjera je bila da se koristi kao jak lijek protiv bolova, ali nuspojave uzimanja heroina postale su odmah vidljive. Unatoč tome, upravo je Heinrich Dreser postao prvi službeni ovisnik o heroinu, popularizator nove droge i njezina prva žrtva: umro je od srčanog zastoja 1924. godine.Arthur Eichengrün je 1944. godine otišao u koncentracijski logor, a 5 godina kasnije, prije smrti, objavio je članak posvećen 50. obljetnici aspirina, u kojem je izum aspirina pripisao sebi. Rasprava o tome tko je zapravo pravi izumitelj aspirina nije jenjavala još dugo nakon objave ovog članka.
Od groznice i bolova, za srce i za djecu
U početku je bio poznat samo antipiretski učinak aspirina, a kasnije su otkrivena njegova analgetska i protuupalna svojstva. Nakon Drugog svjetskog rata, kalifornijski liječnik Lawrence Craven eksperimentalno je otkrio da aspirin značajno smanjuje rizik od srčanih bolesti. Danas se većina aspirina koristi upravo u tu svrhu - za prevenciju kardiovaskularnih bolesti.
Godine 1952. uvedena je blaga koncentracija dječjeg aspirina, a 1969. tablete aspirina uvrštene su u pribor prve pomoći astronauta Apolla.Istraživačka aktivnost oko svojstava aspirina traje do danas. Tako, prema istraživanju profesora Petera Rothwella sa Sveučilišta u Oxfordu, redoviti unos acetilsalicilne kiseline smanjuje 20-godišnji rizik od razvoja raka prostate za 10%, raka pluća za 30%, raka crijeva za 40%, te raka raka prostate. jednjaka i grla za 60%.
Prema istraživačima sa Sveučilišta u Alabami (SAD) i Sveučilišta u Ottawi (Kanada), aspirin također smanjuje rizik od razvoja raka jetre. Ispitanici koji su uzimali aspirin 10 godina imali su manju vjerojatnost da će oboljeti od hepatocelularnog karcinoma i imali su 45% manju vjerojatnost da će umrijeti od kronične bolesti jetre.
Znanstvenici sa Sveučilišta Zapadne Australije u Perthu kažu da aspirin pomaže starijim osobama u borbi protiv depresije. A nizozemski stručnjaci s Instituta za neuroznanost i Akademskog medicinskog centra otkrili su da je svakodnevno uzimanje aspirina za prevenciju srčanih bolesti prepuno gubitka vida za starije ljude. Rizik je udvostručen u usporedbi s onima koji ne uzimaju aspirin. No dobrobiti aspirina u prevenciji bolesti srca smatraju se značajnijima od štete koju uzrokuje očima.
Upute za korištenje
Danas se aspirin koristi kao antipiretik i analgetik, kao sredstvo za prevenciju srčanog udara i tromboze, u složenom liječenju određenih bolesti, primjerice u ginekologiji. Aspirin se naširoko koristi u borbi protiv simptoma mamurluka.
Sigurna dnevna doza aspirina: 4 g dnevno. Lijek možete uzeti tek nakon jela i isprati s dovoljno vode.
Ali aspirin se nikada ne smije koristiti nekontrolirano i bez liječničkog recepta. Predoziranje dovodi do teških patologija bubrega, mozga, pluća i jetre; prvi simptomi predoziranja su znojenje, tinitus i gubitak sluha, otekline, kožne i druge alergijske reakcije. Svakodnevno uzimanje aspirina može izazvati gastrointestinalno ili čak cerebralno krvarenje.
Aspirin(acetilsalicilna kiselina) je salicilatni lijek koji se često koristi kao analgetik za ublažavanje lakših bolova i tegoba, kao antipiretik za snižavanje vrućice i kao protuupalni lijek. Aspirin također ima antitrombocitni učinak inhibicijom proizvodnje tromboksana, koji u normalnim okolnostima povezuje molekule trombocita i stvara mrlju na oštećenim stjenkama krvnih žila. Budući da trombocitni flaster može postati prevelik i također blokirati protok krvi, lokalno i nizvodno, aspirin se također koristi dugoročno u niskim dozama za sprječavanje srčanog udara, moždanog udara i krvnih ugrušaka kod ljudi u skupini. visok rizik od krvnih ugrušaka . Osim toga, utvrđeno je da se niske doze aspirina mogu dati odmah nakon srčanog udara kako bi se smanjio rizik od smrti srčanog tkiva ili ponovnog infarkta miokarda. Osim toga, može biti učinkovit u prevenciji određenih vrsta raka, osobito raka debelog crijeva.
...koristi se kao alternativa drogama bez ovisnosti. Među najpoznatijim predstavnicima ove skupine lijekova su ibuprofen i naproksen koji se u većini zemalja mogu nabaviti bez recepta. Paracetamol (acetaminofen) se općenito ne smatra NSAID-om jer...Glavne nuspojave aspirina su gastrointestinalni ulkusi, želučano krvarenje i tinitus, osobito pri visokim dozama. Za djecu i adolescente ne preporuča se u slučaju simptoma sličnih gripi ili virusnih bolesti zbog opasnosti od Reyeovog sindroma.
Aspirin je dio skupine lijekova koji se nazivaju nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), ali ima drugačiji mehanizam djelovanja od većine drugih NSAID-a. Iako se on i drugi lijekovi slične strukture nazivaju salicilati, imaju slične učinke kao i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi (antipiretik, protuupalni, analgetik) i inhibiraju isti enzim ciklooksigenazu (COX), aspirin (osim drugih salicilata) to čini nepovratno način i, za razliku od drugih, više utječe na COX-1 varijantu enzima nego na COX-2 varijantu enzima.
Aktivni sastojak aspirina prvi je otkrio iz kore vrbe 1763. godine Edward Stone s Wadham Collegea Sveučilišta Oxford. Otkrio je salicilnu kiselinu, aktivni metabolit aspirina. Aspirin je prvi sintetizirao 1897. godine kemičar Felix Hoffmann s njemačkom tvrtkom Bayer. Aspirin je među najčešće korištenim lijekovima na svijetu, s procjenama da se svake godine potroši oko 40.000 tona. U zemljama u kojima je aspirin registrirani zaštitni znak tvrtke Bayer, generički naziv je acetilsalicilna kiselina (ASA). Uvršten je na WHO List of Essential Medicines, popis najvažnijih lijekova potrebnih u osnovnom zdravstvenom sustavu.
Čini se da aspirin pruža malo koristi ljudima sa smanjenim rizikom od srčanog ili moždanog udara, poput onih koji ih u povijesti nemaju ili s već postojećim stanjima. To se zove primarna prevencija. Neka su ga istraživanja preporučila od slučaja do slučaja, dok su druga sugerirala da su rizici od drugih događaja, kao što je gastrointestinalno krvarenje, dovoljno značajni da prevagnu sve potencijalne dobrobiti i preporučili su da se aspirin u potpunosti ne koristi za primarnu prevenciju.
Primjena lijeka za prevenciju komplicirana je pojavom rezistencije na aspirin. Za pacijente s rezistencijom, učinkovitost lijeka je smanjena, što može dovesti do povećanog rizika od moždanog udara. Neki su autori predložili pokusne režime za identifikaciju pacijenata koji su otporni na aspirin ili druge antitrombotike (npr. klopidogrel).
Aspirin je također predložen kao komponenta u multilijeku za prevenciju kardiovaskularnih bolesti.
Postoperativno razdoblje
Smjernice Američke agencije za zdravstvena istraživanja i kvalitetu preporučuju uzimanje aspirina na neodređeno vrijeme nakon perkutanih koronarnih intervencija (PCI), kao što je postavljanje stenta u koronarnu arteriju. Često se koristi u kombinaciji s inhibitorom ADP receptora, poput klopidogrela, prasugrela ili tikagrelora, za sprječavanje krvnih ugrušaka. To se naziva dualna antitrombocitna terapija (DAPT). Smjernice SAD-a i Europske unije donekle se ne slažu oko vremena i indikacija za koje ovu kombiniranu terapiju treba nastaviti nakon operacije. Američke smjernice preporučuju DAPT najmanje 12 mjeseci nakon postavljanja stenta s lijekom, dok EU smjernice preporučuju 6-12 mjeseci. Međutim, slažu se da se aspirin može nastaviti uzimati na neodređeno vrijeme nakon završetka DAPT-a.
Prevencija raka
Predoziranje aspirinom
Postoji akutno i kronično predoziranje aspirinom. Kada govorimo o akutnom trovanju, mislimo na jednu veliku dozu. U slučaju kroničnog trovanja, govorimo o uzimanju doza većih od uobičajenih tijekom određenog vremenskog razdoblja. Stopa smrtnosti kod akutnog predoziranja je 2%. Kronično predoziranje ima veću vjerojatnost da će biti fatalno, sa stopom smrtnosti od 25%. U djece kronično predoziranje može biti osobito teško. Toksičnost se liječi nizom mogućih tretmana, uključujući aktivni ugljen, intravensku dekstrozu i fiziološku otopinu, natrijev bikarbonat i dijalizu. Dijagnoza trovanja obično uključuje mjerenje salicilata u plazmi, aktivnog metabolita aspirina, automatiziranim spektrofotometrijskim metodama. Razine salicilata u plazmi općenito se kreću od 30-100 mg/L nakon uobičajenih terapijskih doza, 50-300 mg/L u bolesnika koji uzimaju visoke doze i 700-1400 mg/L nakon akutnog predoziranja. Salicilat se također proizvodi izlaganjem bizmut subsalicilatu, metil salicilatu i natrijevom salicilatu.
Interakcije s aspirinom
Poznato je da aspirin stupa u interakcije s drugim lijekovima. Na primjer, poznato je da acetazolamid i amonijev klorid pojačavaju učinke trovanja salicilatima, a alkohol također povećava gastrointestinalno krvarenje posredovano ovim vrstama lijekova. Poznato je da aspirin istiskuje niz lijekova s mjesta vezanja proteina u krvi, uključujući antidijabetike tolbutamid i klorpropamid, varfarin, metotreksat, fenitoin, probenecid, valproičnu kiselinu (kao i ometanje beta-oksidacije, važnog dijela valproata metabolizam) i druge nesteroidne protuupalne lijekove. Kortikosteroidi također mogu smanjiti koncentraciju aspirina. Ibuprofen može antagonizirati svoje antitrombocitne učinke koji se koriste za kardioprotekciju i prevenciju moždanog udara. Farmakološka aktivnost spironolaktona može se smanjiti primjenom aspirina, za koji je poznato da se natječe s penicilinom G za bubrežnu tubularnu sekreciju. Osim toga, može inhibirati apsorpciju vitamina C.
Kemijska svojstva
Aspirin se brzo razgrađuje u otopinama acetata ili amonijevog acetata, citrata, karbonata ili hidroksida alkalnih metala. Stabilan je na suhom zraku, ali u dodiru s vlagom postupno hidrolizira u octenu i salicilnu kiselinu. U otopini s alkalijama hidroliza se odvija brzo, a dobivene prozirne otopine mogu se u potpunosti sastojati od acetata i salicilata.
Fizička svojstva
Aspirin, acetilni derivat salicilne kiseline, bijela je, kristalna, blago kisela tvar s talištem od 136 ° C i vrelištem od 140 ° C. Njegova konstanta disocijacije kiseline (pKa) je 3,5 na 25 ° C.
Sinteza
Sinteza aspirina klasificira se kao reakcija esterifikacije. Salicilna kiselina se tretira anhidridom octene kiseline, derivatom kiseline, što rezultira kemijskom reakcijom u kojoj se hidroksilna skupina salicilne kiseline transformira u estersku skupinu (R-OH → R-OCOCH3). Ova reakcija proizvodi aspirin i octenu kiselinu, koja se smatra nusproizvodom ovog procesa. Sumporna kiselina (a ponekad i fosforna kiselina) gotovo se uvijek koristi u malim količinama kao katalizator. Obično se ova metoda koristi u studentskim nastavnim laboratorijima.
Proizvodi koji sadrže visoke koncentracije aspirina često mirišu na ocat jer se može razgraditi hidrolizom u vlažnim uvjetima, stvarajući salicilnu i octenu kiselinu.
Polimorfizam
U razvoju farmaceutskih sastojaka važnu ulogu ima polimorfizam, odnosno sposobnost tvari da stvara više kristalnih struktura. Mnogi lijekovi dobivaju regulatorno odobrenje za samo jedan kristalni oblik ili polimorf. Dugo je vremena bila poznata samo jedna kristalna struktura aspirina. Od 1960. sumnjalo se da bi mogao imati drugi kristalni oblik. Neuhvatljivi drugi polimorf prvi su otkrili Vishweshwar i kolege 2005., a fine strukturne detalje odredili su Bond i sur. Nakon pokušaja kokristalizacije aspirina i levetiracetama iz vrućeg acetonitrila, otkrivena je nova vrsta kristala. Forma II je jedina stabilna na 100 K i prelazi u formu I na sobnoj temperaturi. Dvije molekule salicilne kiseline u nedvosmislenoj Formi I tvore centrosimetrične dimere putem acetilnih skupina s (kiselim) metilnim protonom na vodikove veze karbonila, a svaka molekula salicilne kiseline u novoprijavljenoj Formi II tvori identične vodikove veze s dvije susjedne molekule umjesto s jednom. S obzirom na vodikove veze koje tvore skupine karboksilnih kiselina, oba polimorfa tvore identične dimerne strukture.
Mehanizam djelovanja aspirina
Godine 1971. D.R. Vane, britanski farmakolog koji je kasnije radio na Royal College of Surgeons u Londonu, otkrio je da aspirin potiskuje proizvodnju prostaglandina i tromboksana. Za ovo otkriće dobio je Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu 1982. zajedno sa S.K. Bergstrom i B.I. Samuelson. Godine 1984. postao je nositelj naslova viteza prvostupnika.
Inhibicija prostaglandina i tromboksana
Sposobnost aspirina da suzbija proizvodnju prostaglandina i tromboksana je zbog nepovratne inaktivacije enzima ciklooksigenaze (COX; formalno poznat kao prostaglandin endoperoksid sintaza, PTGS), potrebnog za sintezu prostaglandina i tromboksana. Aspirin djeluje kao acilirajuće sredstvo, gdje je acetilna skupina kovalentno vezana za serinske ostatke u aktivnom mjestu enzima PTGS. To ga čini drugačijim od drugih NSAIL (npr. diklofenak i ibuprofen), koji su reverzibilni inhibitori.
Niske doze lijeka nepovratno blokiraju stvaranje tromboksana A2 u trombocitima, stvarajući inhibitorni učinak na agregaciju trombocita tijekom života zahvaćenih trombocita (8-9 dana). Ovo antitrombotičko svojstvo čini aspirin korisnim u smanjenju učestalosti srčanih udara. Doza od 40 mg na dan uspjela je inhibirati većinu maksimalnog oslobađanja akutno provociranog tromboksana A2, iako je sinteza prostaglandina I2 bila malo pogođena. Međutim, da bi se postigla daljnja inhibicija, doze aspirina moraju biti veće.
Prostaglandini, lokalni hormoni koji se proizvode u tijelu, imaju različite učinke, uključujući prijenos informacija o boli u mozak, modulaciju hipotalamičkog termostata i upalu. Tromboksani su odgovorni za agregaciju trombocita, koji stvaraju krvne ugruške. Srčani udari prvenstveno su uzrokovani krvnim ugrušcima, a niske doze aspirina smatraju se učinkovitom medicinskom intervencijom za akutni infarkt miokarda. Neželjena nuspojava antitrombotičkog učinka lijeka je da može uzrokovati prekomjerno krvarenje.
Inhibicija COX-1 i COX-2
Postoje najmanje dvije različite vrste ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Djelovanje aspirina usmjereno je na nepovratnu inhibiciju COX-1 i promjenu enzimske aktivnosti COX-2. Tipično, COX-2 proizvodi prostanoide, od kojih je većina proupalna. PTGS2 modificiran aspirinom proizvodi lipoksine, od kojih je većina protuupalna. Novi NSAID lijekovi, COX-2 inhibitori (koksibi), razvijeni su da inhibiraju samo PTGS2, s ciljem smanjenja učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.
Međutim, neki novi inhibitori COX-2, poput rofekoksiba (Vioxx), nedavno su povučeni nakon što su se pojavili dokazi da inhibitori PTGS2 povećavaju rizik od srčanog i moždanog udara. Endotelne stanice koje oblažu mikrožile u tijelu vjerojatno izlučuju PTGS2, a selektivnom inhibicijom PTGS2, proizvodnja prostaglandina (posebno PGI2; prostaciklina) je potisnuta u odnosu na razine tromboksana, budući da PTGS1 u trombocitima ostaje netaknut. Stoga se uklanja zaštitni učinak PGI2 protiv zgrušavanja, povećavajući rizik od krvnih ugrušaka i povezanih srčanih udara i drugih problema s cirkulacijom. Budući da trombociti nemaju DNA, ne mogu sintetizirati novi PTGS, budući da aspirin nepovratno inhibira enzim, što je važna razlika u odnosu na reverzibilne inhibitore.
Dodatni mehanizmi
Dokazano je da aspirin ima najmanje tri dodatna načina djelovanja. On odvaja oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima hrskavice (i jetre) difuzijom iz unutrašnjosti membrane kao nosač protona natrag u matriks mitohondrija, gdje ponovno ionizira kako bi oslobodio protone. Ukratko, aspirin puferira i prenosi protone. Kada se primjenjuju visoke doze, zapravo može uzrokovati groznicu zbog topline generirane iz transportnog lanca elektrona, za razliku od njegovog antipiretičkog učinka opaženog pri nižim dozama. Osim toga, aspirin uzrokuje stvaranje NO radikala u tijelu, koji su kod miševa imali neovisni mehanizam za smanjenje upale. To je rezultiralo smanjenom adhezijom leukocita, što je važan korak u imunološkom odgovoru na infekcije. Trenutno, međutim, nema dovoljno dokaza koji bi sugerirali da aspirin pomaže u borbi protiv infekcije. Noviji dokazi također sugeriraju da salicilna kiselina i njeni derivati moduliraju signalizaciju putem NF-kB. NF-κB, kompleks transkripcijskih faktora, igra središnju ulogu u mnogim biološkim procesima, uključujući upalu.
Aspirin se u tijelu lako razgrađuje u salicilnu kiselinu, koja sama djeluje protuupalno, antipiretski i analgetski. Godine 2012. otkriveno je da salicilna kiselina aktivira protein kinazu aktiviranu AMP-om, i to je predloženo kao moguće objašnjenje za neke od učinaka i salicilne kiseline i aspirina. Acetilni dio molekule lijeka nije bez svoje svrhe. Acetilacija staničnih proteina dobro je utvrđen fenomen u regulaciji funkcije proteina na posttranslacijskoj razini. Nedavne studije su pokazale da aspirin može acetilirati nekoliko drugih meta uz COX izoenzime. Ove reakcije acetilacije mogu objasniti mnoge do sada neobjašnjene učinke.
Hipotalamo-hipofizno-nadbubrežno djelovanje
Kao i drugi lijekovi koji utječu na sintezu prostaglandina, aspirin ima duboke učinke na hipofizu, koja neizravno utječe na niz drugih hormona i fizioloških funkcija. Uočeni su izravni učinci na hormon rasta, prolaktin i TSH (s odgovarajućim učincima na T3 i T4). Aspirin smanjuje učinke vazopresina i pojačava učinke naloksona na izlučivanje ACTH i kortizola u osovini hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA), za koju se smatra da se javlja kroz interakcije s endogenim prostaglandinima i njihovu ulogu u regulaciji osovine HPA.
Farmakokinetika aspirina
Salicilna kiselina je slaba kiselina i vrlo malo je ionizira u želucu nakon oralne primjene. Acetilsalicilna kiselina je slabo topljiva u kiselim želučanim uvjetima, što može odgoditi apsorpciju velikih doza za 8-24 sata. Povećani pH i veća površina tankog crijeva uzrokuju bržu apsorpciju aspirina u tankom crijevu, što zauzvrat omogućuje otapanje više salicilata. Međutim, zbog ovog problema s topljivošću, apsorbira se mnogo sporije u predoziranju, a koncentracije u plazmi mogu nastaviti rasti do 24 sata nakon primjene.
Oko 50-80% salicilne kiseline u krvi vezano je za protein albumin, dok ostatak ostaje u aktivnom, ioniziranom stanju; vezanje proteina ovisi o koncentraciji. Zasićenost veznih mjesta rezultira s više slobodnih salicilata i povećanom toksičnošću. Volumen distribucije je 0,1-0,2 l / g. Zbog acidoze, volumen distribucije se povećava zbog povećanog prodiranja salicilata u tkiva.
Do 80% terapijskih doza salicilne kiseline metabolizira se u jetri. U kombinaciji s glicinom stvara salicilnu kiselinu, a s glukuronskom kiselinom salicilni acil i fenolni glukuronid. Ovi metabolički putovi imaju samo ograničene sposobnosti. Salicilna kiselina se također hidroksilira u gentizinsku kiselinu u malim količinama. Pri visokim dozama salicilata, kinetika se prebacuje iz prvog reda u nulti kako metabolički putovi postaju zasićeni, a izlučivanje putem bubrega postaje sve važnije.
Salicilati se iz tijela uglavnom izlučuju putem bubrega u obliku salicilurične kiseline (75%), slobodne salicilne kiseline (10%), salicilnog fenola (10%) i acil glukuronida (5%), gentizinske kiseline (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Povijest aspirina
Od davnina je poznato da biljni ekstrakti, uključujući koru vrbe i spireu, čiji je aktivni sastojak salicilna kiselina, pomažu u ublažavanju glavobolje, bolova i groznice. Otac moderne medicine, Hipokrat (oko 460.-377. pr. Kr.), ostavio je povijesne zapise koji opisuju korištenje praha od vrbove kore i lišća za pomoć kod ovih simptoma.
Francuski kemičar, Charles Frederic Gerhardt, prvi je pripremio acetilsalicilnu kiselinu 1853. godine. Tijekom svog rada na sintezi i svojstvima različitih kiselinskih anhidrida, pomiješao je acetil klorid s natrijevom soli salicilne kiseline (natrijev salicilat). Uslijedila je burna reakcija, a nastala talina se ubrzo skrutila. Budući da u to vrijeme nije postojala strukturna teorija, Gerhardt je svoj spoj nazvao "anhidrid salicilne octene kiseline". Ovaj pripravak aspirina bio je jedna od mnogih reakcija koje je Gerhardt izveo za svoja izvješća o anhidridima i kojima se nije dalje bavio.
6 godina kasnije, 1859., Von Gilm je reakcijom salicilne kiseline i acetil klorida dobio analitički čistu acetilsalicilnu kiselinu (koju je nazvao acetilirana salicilna kiselina). Godine 1869. Schröder, Prinzhorn i Kraut ponovili su sintezu Gerhardta (iz natrijevog salicilata) i Von Gtlma (iz salicilne kiseline) i zaključili da obje reakcije daju isti spoj, acetilsalicilnu kiselinu. Oni su mu prvi dodijelili ispravnu strukturu s acetilnom skupinom vezanom za fenolni kisik.
Godine 1897. kemičari koji su radili za Bayer AG proizveli su sintetski modificiranu verziju salicina, dobivenu iz vrste livadne slatkice. Filipendula ulmaria(livadnik), koji je uzrokovao manje probavnih smetnji nego čista salicilna kiselina. Identitet glavnog kemičara na ovom projektu predmet je rasprave. Bayer tvrdi da je posao obavio Felix Hoffmann, no židovski kemičar Arthur Eichengrun kasnije je tvrdio da je on bio glavni istraživač i da su zapisi o njegovim doprinosima uništeni pod nacističkim režimom. Novi lijek, službeno acetilsalicilnu kiselinu, Bayer AG je nazvao aspirin prema starom botaničkom nazivu za livadnicu, Spiraea ulmaria. Do 1899. Bayer ga je prodavao diljem svijeta. Naziv "aspirin" potječe od "acetyl" i "Spirsäure", starog njemačkog naziva za salicilnu kiselinu. Aspirin je postao popularan u prvoj polovici 20. stoljeća zbog svoje navodne učinkovitosti kao rezultat pandemije španjolske gripe 1918. godine. Međutim, nedavna istraživanja sugeriraju da je visoka stopa smrtnosti od gripe 1918. djelomično uzrokovana aspirinom, iako je to vrlo kontroverzno i nije široko prihvaćeno. Profitabilnost aspirina dovela je do intenzivne konkurencije i proliferacije marki i proizvoda aspirina, osobito nakon što je Bayerov američki patent istekao 1917. godine.
Popularnost aspirina je opala nakon uvođenja na tržište paracetamola (acetaminofena) 1956. i ibuprofena 1969. U 1960-ima i 1970-ima, John Wayne i drugi otkrili su temeljni mehanizam djelovanja aspirina, a klinička ispitivanja i druge studije od 1960-ih do 1980-ih. utvrdili su učinkovitost aspirina kao antikoagulansa koji smanjuje rizik od poremećaja zgrušavanja. Prodaja aspirina značajno je porasla u posljednjim desetljećima 20. stoljeća, a ostala je snažna iu 21. stoljeću zahvaljujući širokoj upotrebi kao preventivnom liječenju srčanih i moždanih udara.
Zaštitni znak
Kao dio ratne odštete navedene u Versailleskom ugovoru iz 1919. nakon kapitulacije Njemačke nakon Prvog svjetskog rata, aspirin (zajedno s heroinom) izgubio je status registrirane robne marke u Francuskoj, Rusiji, Velikoj Britaniji i SAD-u, gdje je postao generički naziv. Danas je aspirin generički naziv u Australiji, Francuskoj, Indiji, Irskoj, Novom Zelandu, Pakistanu, Jamajci, Kolumbiji, Filipinima, Južnoj Africi, Velikoj Britaniji i SAD-u. Aspirin, s velikim "A", ostaje registrirani zaštitni znak Bayera u Njemačkoj, Kanadi, Meksiku i više od 80 drugih zemalja u kojima je zaštitni znak u vlasništvu Bayera, koristeći acetilsalicilnu kiselinu na svim tržištima, ali koristeći različita pakiranja i fizičke aspekte za svako .
Veterinarska upotreba aspirina
Aspirin se ponekad koristi za ublažavanje bolova ili kao antikoagulans u veterini, prvenstveno kod pasa, a ponekad i kod konja, iako se umjesto njega obično koriste noviji lijekovi s manje nuspojava.
I psi i konji osjetljivi su na razvoj gastrointestinalnih nuspojava povezanih sa salicilatima, ali to je koristan tretman za artritis kod starijih pasa i donekle je umirujući u slučajevima laminitisa kod konja. Više se često ne koristi za slučajeve laminitisa jer može biti kontraproduktivan za liječenje.
Aspirin se kod životinja smije koristiti samo pod izravnim nadzorom veterinara. Konkretno, mačkama nedostaju konjugati glukuronida koji pomažu u izlučivanju aspirina, čineći čak i male doze potencijalno toksičnima.
Imaju li heroin i aspirin istog tvorca?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer rođen je 1825. Bio je sin jedinac u obitelji sa šestero djece. Otac mu je bio tkalac i bojadžija, a Bayer je krenuo njegovim stopama. Godine 1848. otvorio je vlastitu tvrtku za proizvodnju boja, koja je ubrzo postala uspješna. U prošlosti su se sve boje izrađivale od organskih materijala, ali 1856. otkrivene su boje koje se mogu izraditi od derivata katrana ugljena, što je izazvalo revoluciju u tekstilnoj industriji. 
Bayer i Friedrich Wescott (glavni slikar) vidjeli su veliki potencijal za razvoj ovog područja, te su 1863. godine osnovali vlastitu tvrtku za proizvodnju boja, Friedrich Bayer et Compagnie.
Hoffmanov aspirin.
Bayer je umro 6. svibnja 1880., dok je njegova tvrtka još bila u poslu s bojanjem tkanina. Tvrtka je nastavila zapošljavati kemičare kako bi osmislili inovativne proizvode. 
e bojama i proizvodima, a 1897. sreća se osmjehnula jednom od kemičara. Zvao se Felix Hoffman.
Uporan kemičar tražio je lijek za očevu reumu. Kao rezultat pokusa s otpadnim produktom jedne od komponenti boje, uspio je kemijski sintetizirati stabilan oblik praha salicilne kiseline.
Spoj je postao aktivni sastojak u mnogim farmaceutskim proizvodima koji se nazivaju aspirin. Ime dolazi od "a" od acetil, a "spir" od imena biljke spirea (Filipendula ulmaria, također poznata kao Spiraea ulmaria ili livadna slatkica), izvor salicina.
Druga verzija podrijetla imena bilo je ime sveca zaštitnika svih glavobolja, svetog Aspirina.
Ovaj lijek se koristi već 3500 godina!
Međutim, Hoffman nije bio prvi koji je otkrio i sintetizirao "aspirin". 40 godina ranije francuski kemičar Charles Gerhardt već je sintetizirao acetilsalicilnu kiselinu. Godine 1837. Gerhardt je došao do dobrih rezultata, ali je postupak bio složen i dugotrajan. Stoga je odlučio da to nije praktično i odgodio je eksperimente. Međutim, Gerhardt je bio itekako svjestan potencijalnih mogućnosti liječenja acetilsalicilnom kiselinom, jer se za nju znalo više od 3500 godina!
Početkom 1800. njemački egiptolog Georg Ebers kupio je papiruse od egipatskog uličnog prodavača.
Poznato je da je Ebersov papirus sadržavao zbirku od 877 ljekovitih recepata koji datiraju iz 2500. godine prije Krista i posebno su preporučivali upotrebu osušenih infuzija mirte za ublažavanje reumatskih bolova u donjem dijelu leđa.
Još 400. godine prije Krista Hipokrat, otac svih liječnika, preporučio je vađenje čaja iz kore vrbe za liječenje groznice i bolova.
Aktivni sastojak ovog soka koji zapravo ublažava bolove kakvog danas poznajemo je salicilna kiselina.
Znanstvenici su potvrdili da je gorki dio kore vrbe prirodni izvor kemikalije salicin. Ova kemikalija se može pretvoriti u salicilnu kiselinu. Aspirin je član ove obitelji kemikalija nazvanih po esterima salicilne kiseline.
U Kini i Aziji, među sjevernoameričkim Indijancima i južnoafričkim plemenima, od davnina su poznati blagotvorni učinci biljaka koje sadrže salicilnu kiselinu.
Proboj i autorstvo.
Jedna od prvih koja je pokušala zadovoljiti potrebu za sintetskom zamjenom za prirodne antipiretike bila je njemačka tvrtka Heyden Chemical Co koja je 1874. godine izgradila vlastitu tvornicu za proizvodnju salicilne kiseline.
Međutim, iako je salicilna kiselina, ekstrahirana iz kore vrbe, smanjila bol, njezina nuspojava bila je ozbiljna iritacija želuca i usta. Tadašnji pacijenti bili su suočeni s izborom: bezopasni, skupi salicin (1877. u Londonu koštao je oko 50 penija po unci) ili jeftina salicilna kiselina (5 penija po unci) s rizikom za želudac.
Hoffmanov proboj dogodio se 10. kolovoza 1897., kada je proizveo prvi 100% kemijski čisti oblik acetilsalicilne kiseline, tj. bez prirodne salicilne kiseline.
6. ožujka 1899. Bayer je registrirao aspirin kao zaštitni znak. Ali ipak ne bez problema.
Zamjenik dekana Farmaceutskog fakulteta Sveučilišta Strathclyde u Glasgowu, profesor Walter Sneader, iznio je svoju verziju autorstva. Prema njoj, tvorac aspirina je Arthur Eichengrün, također kemičar u tvrtki Bayer, ali židovskog podrijetla, za razliku od Hoffmana arijskih korijena. Do vremena kada je objavljena u priči s bolesnim ocem čiji je autor Hoffman 1934. u Njemačkoj, to je bilo prilično relevantno iz dobro poznatih razloga.
Čovječanstvo i danas koristi druge izume Eichengrüna: to su vatrootporne folije, tkanine, plastični namještaj i antifriz.
Unatoč znanstvenikovoj uspješnoj suradnji s ovim najvećim njemačkim koncernom 1944. godine, 76-godišnji kemičar ipak je poslan u koncentracijski logor Theresienstadt u Češkoj, a imovina mu je konfiscirana. 
Godine 1945. oslobodile su ga jedinice Crvene armije. I tek malo prije smrti (“užasnut samom mišlju da će nepravda trijumfirati još pola stoljeća”), u svom članku-oporuci u Pharmazie, ispisao je pravi razvoj događaja. Eichengrün je preživio svoj članak dva tjedna. Bayer AG ne podržava ovu verziju rođenja aspirina.
U početku, postignuće tvrtke 1899. godine dobilo je marketinške certifikate samo u Sjedinjenim Državama. U Engleskoj i Njemačkoj druge su tvrtke inzistirale na vlastitom autorstvu.
Međutim, u to su vrijeme prevladali Hoffmanovi pisani dokazi, a tvrtka je također patentirala proces za masovnu proizvodnju aspirina. I odlučila je izdati katalog od 200 stranica svojih lijekova, među kojima se posebno ističe novi proizvod, i poslati ga 30 tisuća liječnika u Europi. .
A kada je Hoffman otišao u mirovinu 1928., aspirin je bio poznat u cijelom svijetu. Unatoč tome, kemičar je do smrti 8. veljače 1946. u Švicarskoj živio kao nepriznati autor.
Imaju li aspirin i heroin istog tvorca?
Aspirin je Bayerov najznačajniji uspjeh, ali ne i jedini. Nekoliko dana nakon što je Hoffman uspio sintetizirati acetilsalicilnu kiselinu, proizveo je još jedan spoj za koji je Bayerova tvrtka imala velike planove. Danas je ovo otkriće dvojbene vrijednosti.
Diacetilmorfin (ili heroin), tvar koju je također nekoliko desetljeća ranije otkrio engleski kemičar C.R.A.Wright. Heroin su tijekom Prvog svjetskog rata oprezno preporučivali farmaceuti, no do 1931. nestao je s popisa lijekova u gotovo svim zemljama. Godine 1924. u SAD-u je donesen savezni zakon o zabrani njegove proizvodnje, prodaje i konzumacije.
Dodatne činjenice.
Felix Hoffmann, rođen u Ludwigsburgu 1868. Svoja farmaceutska istraživanja provodio je na Sveučilištu u Münchenu. 1. travnja 1894. pridružio se Friedrich Bayer & Co. Nakon otkrića čiste acetilsalicilne kiseline postaje šef farmaceutskog odjela.
Tvrtka Friedricha Bayera u početku je proizvodila samo aniline. Njegov osnivač umro je 1880., nesvjestan da je Bayer predodređen da postane farmaceutski div. Do 1891. Bayer je predstavio drugačiji asortiman proizvoda. Danas postoji više od 10.000 proizvoda.
1930-ih, zaposlenik tvrtke s (nevjerojatnom slučajnošću) istog prezimena (Otto Bayer) izumio je poliuretan.
Njemački mikrobiolog Gerhard Domagk (Bayer) je zajedno sa svojim kolegama otkrio terapeutski učinak sulfonamida. Ovo je otkriće revolucioniralo kemoterapiju zaraznih bolesti, a Domagku je donijelo Nobelovu nagradu 1939. godine.
Od 1950. godine aspirin je postao poznat kao preventivni lijek u borbi protiv srčanih bolesti; u 37,6% slučajeva ljudi uzimaju aspirin u tom svojstvu (za ublažavanje glavobolje - samo u 23,3%).
Aspirin se također koristio u svemiru kao dio paketa prve pomoći američkih astronauta Apolla 11 (lunarni modul).
Tvrtka Bayer neprestano se bori protiv “ljevičarskih” proizvođača svog poznatog aspirina. Zbog toga se dobro poznati "sovjetski" aspirin dugo vremena nazivao acetilsalicilna kiselina.
Aspirin izum njemačkih znanstvenikaAspirin je vrlo čest i dobro poznati lijek među lijekovima. Ovaj zaista jedinstveni lijek, koji je osvojio cijeli svijet, razvijen je u kemijskim laboratorijima tvornice Bayer 1897. godine.
Još uvijek se ne zna tko je točno izumio aspirin dvojice laboratorijskih kemičara: dva su se radnika međusobno svađala gotovo 50 godina, no do kraja života pitanje je ostalo visjeti u zraku. Felix Hoffmann umro prije svog kolege Arthur Eichengreen tri godine, možda zato Arthur Eichengreen vjerujte mnogim izvorima izumitelj aspirina.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Baza aspirina je salicilna kiselina, također je bilo poznato mnogo prije nego što je izumljen aspirin njegova analgetska svojstva. Davne 1875. godine salicilna kiselina počela se proizvoditi kao lijek. Ali taj je lijek imao 2 nuspojave: bio je nepodnošljiv na okus i imao je prilično ozbiljan učinak na zdravlje želuca.Radeći na kemijskim svojstvima salicilne kiseline, njemački kemičari uspio iskorijeniti nuspojave i poboljšati svojstva lijeka.Zahvaljujući ovoj dvojici Nijemci, aspirin je postao istinski popularan lijek.
Izumitelji su se nadali da će osloboditi aspirin, kao pouzdan i kvalitetan lijek protiv bolova. Ali s vremenom je lijek pokazao druga jednako vrijedna svojstva. Čak i kada su znanstvenici otišli, aspirin je nastavio otkrivati sve nove i nove indikacije za upotrebu.
Godišnje se objavi najmanje 3000 znanstvenih članaka na temu aspirina.
Za ponudu: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirin: povijest i suvremenost // RMJ. 2012. broj 25. S. 1256
Aktivacija trombocita i posljedično stvaranje tromba imaju ključnu ulogu u razvoju i napredovanju većine kardiovaskularnih bolesti, stoga ne čudi da su pomaci u njihovom liječenju i prevenciji tijekom proteklih desetljeća uvelike povezani s primjenom različitih skupina antitrombotičkih lijekova. Aspirin, čiju su učinkovitost i sigurnost potvrdile brojne kontrolirane studije i meta-analize, trenutno se smatra “zlatnim standardom” antitrombotske terapije. Otprilike 40.000 tona Aspirina konzumira se u svijetu svake godine, a samo u Sjedinjenim Državama više od 50 milijuna ljudi uzima preko 10 milijardi tableta Aspirina za prevenciju kardiovaskularnih bolesti. Uz antitrombocitna svojstva lijeka, koja su postala poznata relativno nedavno, Aspirin se već dugo uspješno koristi u općoj kliničkoj praksi zbog svojih protuupalnih, antipiretskih i analgetskih učinaka. Povijest upotrebe Aspirina seže stotinama, pa i tisućama godina unatrag i usko je povezana s cjelokupnom kulturom ljudske civilizacije.
Povijest otkrića Aspirina
Staroegipatski papirusi iz 1534. godine prije Krista navode više od 700 ljekovitih i biljnih pripravaka od kojih je najvažnija biljka tjeret ili salix, danas poznata kao vrba. U starom svijetu ovaj se lijek naširoko koristio kao opći tonik. Stotinama godina kasnije, 1758. godine u Engleskoj, velečasni Edward Stone objavio je rezultate prve kliničke studije o korištenju kore vrbe kao učinkovitog liječenja pacijenata s malarijom. Početak 19. stoljeća obilježen je značajnim napretkom znanosti i tehnologije. Godine 1828. Joseph Buchner, profesor farmakologije na Sveučilištu u Münchenu, rafinirao je proizvode od kore vrbe i identificirao aktivnu tvar koju je nazvao salicin. Godine 1838. talijanski kemičar Raffaele Piria sintetizirao je salicilnu kiselinu iz salicina. Početkom i sredinom 19. stoljeća salicin i salicilna kiselina naširoko su se koristili diljem Europe za liječenje raznih bolova, groznica i upala. Međutim, u to su vrijeme pripravci salicilne kiseline imali grozan okus i lošu podnošljivost s gastrointestinalnim nuspojavama, zbog čega je većina pacijenata odustala od njihove uporabe. Godine 1852. Charles Gerchard je odredio molekularnu strukturu salicilne kiseline, zamijenio hidroksilnu skupinu acetilnom skupinom i prvi put sintetizirao acetilsalicilnu kiselinu (ASK). Nažalost, dobiveni spoj bio je nestabilan i nije privukao daljnju pozornost farmakologa. Herman Kolbe bio je uspješniji 1859. godine, zahvaljujući kojem je postala moguća industrijska proizvodnja ASA.
Godine 1897. mladi kemičar Felix Hoffmann iz tvrtke Friderich Bayer & Co razvio je stabilan i prikladniji oblik ASK-a, pokušavajući umanjiti nuspojave lijeka, a 1899. novi je lijek pušten pod robnom markom Aspirin. U to vrijeme, više od 50 godina, ASK se koristila isključivo kao protuupalni, antipiretik i analgetik. Učinak ASK na trombocite prvi je opisao Bounameaux 1954. godine. Godine 1967. Quick je otkrio da ASK produljuje vrijeme krvarenja. Međutim, inhibitorni učinak ASK na sintezu tromboksana nije bio poznat sve do 70-ih godina prošlog stoljeća. Godine 1971. Vane i sur. Objavljen je rad nagrađen Nobelovom nagradom u kojem je opisan dozno ovisan učinak ASK na sintezu prostaglandina. Hemler i sur. 1976. godine identificiran je i izoliran farmakološki cilj Aspirina, enzim ciklooksigenaza (COX).
Mehanizam djelovanja
i optimalna doza ASK
Prema suvremenim shvaćanjima, ASK ireverzibilno acetilira hidroksilnu skupinu na poziciji 530 u molekuli enzima COX, koji se javlja u dva izoenzimska oblika (COX-1 i COX-2) i katalizira biosintezu prostaglandina i drugih eikosanoida. COX-1 je glavni oblik enzima koji se nalazi u većini stanica i određuje fiziološke funkcije prostaglandina, uključujući kontrolu lokalne perfuzije tkiva, hemostazu i zaštitu sluznice. COX-2 se nalazi u tijelu u malim količinama, ali njegova razina naglo raste pod utjecajem različitih upalnih i mitogenih podražaja. COX-2 je 50-100 puta manje osjetljiv na djelovanje ASK od COX-1, što objašnjava zašto su njegove protuupalne doze znatno veće od antitrombotičkih. Antiagregacijski učinak ASK povezan je s ireverzibilnom inhibicijom trombocitnog COX-1, što rezultira smanjenjem stvaranja tromboksana A2, jednog od glavnih induktora agregacije, kao i snažnog vazokonstriktora koji se oslobađa iz trombocita nakon njihove aktivacije (Sl. 1).
Učinkovitost ASK za liječenje i prevenciju kardiovaskularnih bolesti utvrđena je za širok raspon doza - od 30-50 do 1500 mg/dan. . Posljednjih godina ASK se, prema preporukama, propisuje u malim dozama, što je sasvim razumno i s farmakološkog i s kliničkog gledišta. Pokazalo se da je jedna doza ASK u dozi od 160 mg dovoljna za gotovo potpuno suzbijanje stvaranja tromboksana A2 u trombocitima, a isti se učinak postiže nakon nekoliko dana redovitim unosom od 30-50 mg/dan. (kumulativni učinak). S obzirom da ASK acetilira COX-1 u svim tkivima, uključujući endotelne stanice, istovremeno sa smanjenjem sinteze tromboksana A2, ona, barem u visokim dozama, može inhibirati stvaranje prostaciklina, prirodnog antitrombocita i vazodilatatora (slika 1.). ).
Smanjenje sinteze prostaciklina u uvjetima neadekvatne supresije stvaranja tromboksana A2 objašnjava negativan učinak COX-2 inhibitora - nesteroidnih protuupalnih lijekova - na rizik od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, podaci iz kliničkih studija nisu potvrdili značajno slabljenje antitrombotičkog učinka pri primjeni viših doza ASK. Treba napomenuti da, za razliku od tromboksana A2, u čijoj sintezi glavnu ulogu ima COX-1, u stvaranju prostaciklina sudjeluju oba izoenzima. U tom smislu, u malim dozama (30-100 mg), ASK, blokirajući samo COX-1, uzrokuje pretežno smanjenje stvaranja tromboksana A2, dok razina prostaciklina ostaje prilično visoka zbog očuvanja aktivnosti COX-2. . Trombociti su stanice bez jezgre koje ne mogu sintetizirati proteine. Ireverzibilna inhibicija COX-1 i odsutnost mogućnosti njegove resinteze dovodi do činjenice da blokada stvaranja tromboksana A2 pod utjecajem ASK traje tijekom cijelog života trombocita - 7-10 dana, dok njegov učinak na sinteza prostaciklina je kraća i ovisi o učestalosti uzimanja lijeka. Također je važno napomenuti da se najveći učinak ASK na trombocitni COX-1 javlja u portalnom cirkulacijskom sustavu, stoga antiagregacijski učinak lijeka ne ovisi o njegovoj distribuciji u sistemskoj cirkulaciji. Upravo je to ono što je povezano s biokemijskom selektivnošću malih doza ASK, što objašnjava zašto njihova primjena ima veći inhibicijski učinak na trombocite nego na vaskularnu stijenku, gdje dolazi do stvaranja prostaciklina.
Trenutno se doza ASK od 75-100 mg/dan smatra dovoljnom za dugotrajnu primjenu. . U hitnim kliničkim stanjima, kao što je akutni koronarni sindrom ili akutni ishemijski moždani udar, kada je potrebna brza i potpuna inhibicija aktivacije trombocita ovisne o tromboksanu A2, indicirana je primjena udarne doze Aspirina od 160-325 mg.
Sekundarna prevencija kardiovaskularnih bolesti
Godine 2002. objavljeni su rezultati velike meta-analize koja je procjenjivala učinkovitost antitrombocitnih lijekova, a obuhvatila je 287 studija na više od 200 000 pacijenata s visokim rizikom od razvoja vaskularnih komplikacija. Dokazano je da uporaba antiagregacijskih lijekova smanjuje ukupni rizik od vaskularnih događaja za približno 1/4, nefatalnog infarkta miokarda (MI) za 1/3, nefatalnog moždanog udara za 1/4 i vaskularne smrti za 1/6. Istodobno je došlo do značajnog smanjenja apsolutnog rizika od vaskularnih komplikacija u različitim podskupinama, koji je iznosio 36 na 1000 u osoba koje su imale IM; 38 na 1000 među pacijentima s akutnim MI; 36 na 1000 u bolesnika koji su imali moždani udar ili prolazni cerebrovaskularni inzult; 9 na 1000 u osoba s akutnim moždanim udarom; 22 na 1000 među pacijentima sa stabilnom anginom, perifernom aterosklerozom i fibrilacijom atrija (Tablica 1). Željeli bismo naglasiti da je više od 2/3 ovih informacija dobiveno iz studija koje su koristile Aspirin te da je učinkovitost antitrombocitne terapije za svaku od visokorizičnih kategorija pacijenata potvrđena u pojedinačnim placebom kontroliranim studijama sa statističkom razlikom dobivenom za svaka od grupa. Također treba napomenuti da se Aspirin prvenstveno odnosi na originalni proizvod tvrtke Bayer za koji je patentiran naziv Aspirin. Ovo pojašnjenje potrebno je učiniti zbog činjenice da se većina rezultata velikih studija, a time i međunarodnih preporuka, temeljila upravo na primjeni izvornog oblika lijeka, a ne njegovih generičkih lijekova. U Rusiji je za liječenje i prevenciju kardiovaskularnih bolesti registriran Bayerov lijek pod trgovačkim imenom Aspirin Cardio, dostupan je u dozama od 100 i 300 mg.
Primarna prevencija kardiovaskularnih bolesti
Aspirin je jedini antitrombotik koji se trenutno preporučuje za primjenu u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Učinak terapije Aspirinom je to očitiji što je rizik od razvoja vaskularnih komplikacija veći (slika 2). Ovu okolnost treba uzeti u obzir pri propisivanju lijeka bolesnicima s relativno niskim rizikom od vaskularnih događaja, naime u svrhu primarne prevencije. Korekcija glavnih čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti: prestanak pušenja, normalizacija razine lipida u krvi, stabilizacija vrijednosti krvnog tlaka, u nekim slučajevima dovoljna je kod ovih pacijenata, a korist od dodatnog Aspirina neće biti tako velika.
Godine 2009. objavljeni su rezultati velike meta-analize koju je organizirala International Antiplatelet Trials Group, a koja je uspoređivala učinkovitost aspirina za primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja. Za analizu je odabrano šest velikih kontroliranih studija o primarnoj prevenciji, uključujući 95 000 pacijenata s niskim/umjerenim rizikom od razvoja vaskularnih komplikacija (Studija zdravlja liječnika, Studija britanskih liječnika, Ispitivanje prevencije tromboze, Studija optimalnog liječenja hipertenzije, Projekt primarne prevencije, Studija zdravlja žena) . Provedeno je 16 studija sekundarne prevencije (6 studija nakon infarkta miokarda, 10 studija moždanog udara/tranzitornog ishemijskog napada) i uključivalo je 17 000 visokorizičnih pacijenata.
Smanjenje rizika od vaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali Aspirin u studijama primarne prevencije bilo je 12%, što je bilo značajno (p = 0,0001) (Tablica 2). Međutim, u apsolutnim brojevima, ta je razlika bila sljedeća: 1671 događaj kod onih koji su uzimali Aspirin (0,51% godišnje) naspram 1883 događaja u kontrolnoj skupini (0,57% godišnje). Dakle, gore navedena korist od uzimanja Aspirina bila je samo 0,07% godišnje. Za usporedbu, u ispitivanjima sekundarne prevencije, smanjenje rizika od vaskularnih događaja s aspirinom od 19% bilo je popraćeno apsolutnom razlikom od 6,7% i 8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Smanjenje ukupnog broja vaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali Aspirin postignuto je prvenstveno smanjenjem velikih koronarnih događaja (svi MI, smrt od koronarnih uzroka, iznenadna smrt) i nefatalnog MI. Proporcionalna smanjenja velikih koronarnih događaja i nefatalnog infarkta miokarda bila su slična u ispitivanjima primarne i sekundarne prevencije, ali su postojale značajne razlike u apsolutnim vrijednostima: 0,06 (0,05)% godišnje u primarnoj i 1 (0,66)% u primarnoj prevenciji. godina - za sekundarnu prevenciju (Tablica 2).
Aspirin nije značajno utjecao na ukupan broj moždanih udara u studijama primarne prevencije, ali je značajno smanjio rizik od ishemijskog moždanog udara za 14%. Istodobno, u studijama o sekundarnoj prevenciji, Aspirin je značajno smanjio ukupan broj moždanih udara za 19%, uključujući ishemijske moždane udare za 22%. Većina moždanih udara (84%) u studijama sekundarne prevencije dogodila se ponovljeno u bolesnika s poviješću moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada. Broj hemoragijskih moždanih udara povećao se tijekom terapije Aspirinom u primarnoj i sekundarnoj prevenciji: 116 prema 89 (p=0,05) odnosno 36 prema 19 (p=0,07).
Propisivanje Aspirina u primarnoj prevenciji nije značajno utjecalo na incidenciju fatalnih koronarnih događaja, fatalnih moždanih udara, vaskularnu i ukupnu smrtnost. U isto vrijeme, u studijama sekundarne prevencije, Aspirin je smanjio vaskularnu smrtnost za 9% (p-0,06), a ukupnu smrtnost za 10% (p=0,02).
Treba napomenuti da su predstavljene studije primarne prevencije uvelike varirale u smislu kriterija uključivanja, demografskih karakteristika, broja sudionika, rizika od vaskularnih događaja u kontrolnoj skupini, doza korištenog aspirina i drugih parametara. Osim toga, većina sudionika studija primarne prevencije bile su osobe s niskim i vrlo niskim godišnjim rizikom od razvoja vaskularnih događaja, nekoliko puta nižim nego u bolesnika s postojećim vaskularnim lezijama, što je utjecalo na značajnu razliku u apsolutnim vrijednostima smanjenja rizika proučavanih pokazatelja .
Metaanaliza je također procijenila rizik od vaskularnih komplikacija i velikog krvarenja među sudionicima u ispitivanjima primarne prevencije. Prisutnost svakog od sljedećih čimbenika: dob (po desetljeću), muški spol, dijabetes, pušenje, porast srednjeg krvnog tlaka (za 20 mm Hg) bila je povezana ne samo s povećanim rizikom od koronarnih događaja, već i s rizikom hemoragijskih komplikacija (Tablica 3). Autori meta-analize smatraju da postojeće preporuke za korištenje Aspirina u svrhu primarne prevencije uopće ne uzimaju u obzir ovu okolnost. Pitanje propisivanja Aspirina određuje se jednostavnim zbrajanjem čimbenika rizika uzimajući u obzir dob bolesnika, pri čemu se smatra da je rizik od hemoragijskih komplikacija stalna i nepromjenjiva vrijednost. Ističe se da propisivanje Aspirina treba provoditi strogo individualno, a njegova primjena nije uvijek opravdana ni u bolesnika srednjeg rizika. Na temelju rezultata meta-analize, moguća korist od uzimanja Aspirina za primarnu prevenciju u apsolutnim je vrijednostima samo 2 puta veća od rizika od hemoragijskih komplikacija. Procjenjuje se da će uporaba aspirina za primarnu prevenciju spriječiti razvoj pet nefatalnih koronarnih događaja s rizikom od tri gastrointestinalna i jednog intrakranijalnog krvarenja na 10 000 pacijenata godišnje.
Nuspojave
Terapija aspirinom
Bolesnici općenito dobro podnose aspirin, no ponekad je njegova primjena popraćena razvojem nuspojava (5-8%), čija je učestalost i težina prvenstveno povezana s dozom lijeka. Dakle, prema rezultatima meta-analize 31 randomizirane placebom kontrolirane studije, incidencija velikog krvarenja bila je: u onih koji su uzimali niske (30-81 mg/dan) doze Aspirina - manje od 1%, srednje (100 -200 mg/dan) - 1,56%, a visoki (283-1300 mg/dan) - više od 5%.
Najveću opasnost predstavljaju cerebralne (hemoragijski moždani udar ili intrakranijalno krvarenje) komplikacije i gastrointestinalna krvarenja, no te su komplikacije vrlo rijetke. Meta-analiza koju je provela International Antiplatelet Trials Group 2002. otkrila je da je antitrombocitna terapija povezana s 1,6-strukim povećanjem velikog krvarenja. Istodobno je bilo 22% više hemoragijskih moždanih udara, ali njihov apsolutni broj u svakoj studiji nije prelazio 1 na 1000 bolesnika godišnje. Važno je napomenuti da je uzimanje antitrombocitnih lijekova dovelo do 30% smanjenja rizika od ishemijskog moždanog udara, a ukupni broj moždanih udara smanjen je za 22%. Arterijska hipertenzija ponekad se smatra kontraindikacijom za uzimanje Aspirina, jer vjeruje se da je u ovom slučaju njegova uporaba povezana s povećanim rizikom od cerebralnog krvarenja. Međutim, kako su pokazali rezultati istraživanja NOT, primjena malih doza Aspirina u bolesnika s arterijskom hipertenzijom u kontekstu odabrane antihipertenzivne terapije dovodi do smanjenja rizika od razvoja MI bez povećanja rizika od hemoragijskog moždanog udara.
Postoji nekoliko mehanizama za razvoj gastrointestinalnog krvarenja povezanih s uzimanjem Aspirina. Prvi je zbog glavnog antitrombotičkog učinka Aspirina, naime inhibicije trombocitnog COX-1. Drugi je povezan s učinkom Aspirina na sintezu prostaglandina u želučanoj sluznici i ovisi o dozi uzetog lijeka (vidi sliku 1). Stoga bi bilo pogrešno pretpostaviti da uporaba čak i vrlo niskih doza (30-50 mg/dan) Aspirina može potpuno eliminirati rizik od ozbiljnog gastrointestinalnog krvarenja. Međutim, utvrđeno je da se ulcerogeni učinak Aspirina povećava s povećanjem doze lijeka. Dakle, kada se uspoređuju tri režima primjene Aspirina u dozama od 75, 150 i 300 mg/dan. relativni rizik od razvoja gastrointestinalnog krvarenja bio je 2,3, 3,2, odnosno 3,9, tj. primjena lijeka u minimalnoj dozi popraćena je smanjenjem rizika od razvoja ove komplikacije za 30 i 40% u usporedbi s dozama aspirina od 150 i 300 mg/dan.
Na temelju rezultata velikih populacijskih studija, rizik od gastrointestinalnog krvarenja s malim dozama aspirina usporediv je s rizikom povezanim s drugim antiagregacijskim lijekovima i antikoagulansima. Glavni čimbenici rizika za razvoj gastrointestinalnog krvarenja kod dugotrajne primjene Aspirina su: anamneza gastrointestinalnog krvarenja, kombinirana primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova, antikoagulansa, kortikosteroida, dob iznad 60, a osobito iznad 75 godina. . Neke studije također smatraju prisutnost Helicobacter pylori faktorom rizika. Rizik ponovnog gastrointestinalnog krvarenja tijekom terapije aspirinom kod osoba s prethodnom poviješću krvarenja je 15% tijekom godine dana. Primjena inhibitora protonske pumpe, misoprostila (sintetski analog prostaglandina E2) i liječenje Helicobacter pylori značajno smanjuju učestalost gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika s visokim rizikom od njegovog razvoja. Međutim, rutinska primjena lijekova protiv čira kao popratne terapije pri propisivanju Aspirina ne može se smatrati prihvatljivom u većine bolesnika.
Ipak, najčešći razlog prestanka uzimanja Aspirina je gastropatija izazvana aspirinom, koja nastaje zbog iritirajućeg djelovanja Aspirina na želučanu sluznicu pri izravnom kontaktu, što se može manifestirati različitim osjećajima nelagode u abdominalnom području, žgaravicama, mučninom itd. Ti se učinci mogu djelomično umanjiti smanjenjem doze lijeka, no osim toga, još jedan način poboljšanja subjektivne podnošljivosti Aspirina je korištenje njegovih sigurnijih oblika. To uključuje gastrorezistentne tablete Aspirina, čiji se sadržaj oslobađa u tankom crijevu bez oštećenja želučane sluznice.
Enterički topljivi oblici Aspirin Cardio mogu značajno poboljšati podnošljivost lijeka i smanjiti manifestacije gastrointestinalne nelagode. Postoje dokazi iz endoskopskih studija u kojima je primjena enteričkih oblika Aspirin Cardio uzrokovala znatno manje oštećenja sluznice želuca i dvanaesnika u usporedbi s konvencionalnim oblicima lijeka. Učinkovitost primjene enteričkih oblika Aspirin Cardio potvrđuju rezultati velikih istraživanja u različitim rizičnim skupinama.
Problemi terapije aspirinom
i budućim smjerovima
Posljednjih se godina u medicinskoj literaturi često koristi pojam „otpornost na aspirin“, iako trenutno nije dana jasno formulirana definicija ovog pojma. S kliničke točke gledišta, otpornost na Aspirin znači razvoj trombotičkih komplikacija u pozadini njegove redovite uporabe. To također ukazuje na nedostatak sposobnosti Aspirina da adekvatno potisne proizvodnju tromboksana A2, izazove produljenje vremena krvarenja i utječe na druge pokazatelje funkcionalne aktivnosti trombocita kod određenog broja pacijenata. Među mogućim mehanizmima koji mogu utjecati na klinički učinak Aspirina razmatraju se: polimorfizam i/ili mutacija gena COX-1, stvaranje tromboksana A2 u makrofagima i endotelnim stanicama putem COX-2, polimorfizam trombocitnih IIb/IIIa receptora, kompetitivni interakcija s nesteroidnim protuupalnim lijekovima za vezanje trombocita na COX-1, aktivacija trombocita drugim putovima koje Aspirin ne blokira itd.
Učestalost otkrivanja rezistencije na aspirin jako varira ovisno o proučavanoj patologiji i laboratorijskoj metodi koja se koristi za određivanje (od 5 do 65%). Kod određenog broja bolesnika ovaj se učinak uočava u početku ili se javlja nakon nekoliko mjeseci redovite primjene Aspirina. Vrlo je malo studija koje su procijenile kako nedostatak učinka aspirina na laboratorijske parametre utječe na kliničku prognozu kardiovaskularnih bolesti. Kod nekih bolesnika povećanje doze Aspirina ili dodavanje omega-3 nezasićenih masnih kiselina prevladava otpornost na Aspirin in vitro, iako je broj takvih opažanja mali. Radna skupina za otpornost na agregaciju trombocita iznijela je mišljenje da "trenutačno nema dovoljno dokaza koji pokazuju da rutinsko testiranje/praćenje funkcije trombocita tijekom uzimanja antiagregacijskih lijekova može dovesti do klinički značajnih koristi." Preporuke All-Russian Society of Cardiology i National Society of Atherothrombosis naglašavaju da antitrombocitne lijekove treba propisivati u skladu s kliničkim indikacijama u dozama čija je učinkovitost dokumentirana u velikim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Među ostalim antitrombotičnim svojstvima Aspirina, koji nisu povezani s inhibicijom stvaranja tromboksana A2, zabilježen je njegov učinak na sustav fibrinolize, smanjenje stvaranja trombina, poboljšanje endotelne funkcije i niz drugih. Međutim, ti se učinci u pravilu opažaju pri primjeni visokih doza Aspirina, a njihov klinički značaj nije utvrđen.
Nedavno se raspravlja o mogućnosti antineoplastičnog djelovanja Aspirina. Godine 2012. objavljeni su podaci iz meta-analize 34 studije u kojima se koristio Aspirin (ukupno 69 224 pacijenata), u kojima su bile dostupne informacije o uzrocima nekardiovaskularne smrtnosti. Utvrđeno je da su oni koji su uzimali Aspirin imali znatno manji rizik od smrti od raka za 15 posto. Očiglednije smanjenje rizika od smrtnosti od raka uočeno je nakon 5 godina uzimanja lijeka (za 37%). U zasebnoj analizi osam studija primarne prevencije, koje su uključivale pojedinačne podatke od 25 570 pacijenata, uočene dobrobiti Aspirina primijećene su bez obzira na dozu lijeka, spol ili povijest pušenja, ali su bile očiglednije u starijim dobnim skupinama (65 godina i više). . Slični, ali manje dramatični rezultati dobiveni su u velikoj opservacijskoj studiji u Sjedinjenim Državama koja je uključivala više od 100 000 inicijalno zdravih pacijenata. Smanjenje rizika od smrtnosti od raka kod pacijenata koji su uzimali Aspirin bilo je skromnije od 8 do 16%, ovisno o korištenom analitičkom pristupu. Oni koji su uzimali lijek dulje od 5 i manje od 5 godina imali su isto smanjenje rizika.
Podaci iz gore navedene meta-analize i rezultati opservacijskih studija ukazuju na veći učinak Aspirina protiv tumora gastrointestinalnog trakta, posebice debelog crijeva i rektuma. Prikazani rezultati izazvali su brojne kritike. Brojne velike studije primarne prevencije, kao što su Studija o zdravlju žena i Studija o zdravlju liječnika, nisu izvijestile o antineoplastičnom učinku Aspirina. Nadalje, u prikazanim podacima nije analizirano stvarno trajanje uzimanja Aspirina. Učinak doze lijeka nije jasno utvrđen, iako je predloženi mehanizam djelovanja inhibicija COX-2. No, usprkos svim očitim nedostacima, dobiveni podatak čini se iznimno važnim i treba ozbiljnu potvrdu u daljnjim velikim studijama.
Zaključak
Aspirin ima dugu povijest upotrebe, no danas je ostao jedan od najpopularnijih lijekova. Klinička učinkovitost Aspirina u smanjenju učestalosti infarkta miokarda, moždanog udara i vaskularne smrti u različitim visokorizičnim skupinama potvrđena je rezultatima brojnih kontroliranih studija i meta-analiza. Istodobno, dobrobit njegove primjene u bolesnika s niskim i prosječnim rizikom u svrhu primarne prevencije kardiovaskularnih događaja nije toliko očita. Trenutno su organizirane i provode se brojne velike studije o primjeni Aspirina u primarnoj prevenciji među različitim skupinama: kod starijih osoba, bolesnika sa šećernom bolešću bez kliničkih manifestacija ateroskleroze, kod osoba s prosječnim rizikom od kardiovaskularnih bolesti (10-20 % unutar 10 godina), u bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika koji se podvrgavaju nekardijalnoj operaciji. Pri propisivanju Aspirina svakom pojedinom bolesniku potrebno je odvagnuti očekivanu korist i moguće rizike takve terapije. Potreba za dugotrajnom antitrombotičkom terapijom postavlja pitanje njezine sigurnosti. Postoji nekoliko pristupa koji mogu značajno smanjiti učestalost nuspojava i osigurati dugotrajnu primjenu Aspirina. Prije svega, ovo je propisivanje lijeka u minimalnoj dozi (uključujući i kada se koristi u kombinaciji s drugim antitromboticima), što je dokazalo svoju učinkovitost u određenoj kliničkoj situaciji. Danas je doza Aspirina od 75-100 mg/dan prepoznata kao dovoljna za dugotrajnu primjenu u bolesnika s visokim rizikom od vaskularnih komplikacija. Inhibitori protonske pumpe pokazali su se učinkovitima u smanjenju incidencije gastrointestinalnog krvarenja u pacijenata s visokim rizikom od njegovog razvoja. Istodobno, nemoguće je preporučiti propisivanje ovih lijekova svim pacijentima koji uzimaju Aspirin. U takvim uvjetima važan zadatak u osiguravanju dugotrajne terapije Aspirinom je uporaba njegovih sigurnijih oblika. Rutinsko testiranje i praćenje funkcije trombocita tijekom uzimanja Aspirina smatra se neprikladnim. Ostala dodatna svojstva Aspirina trenutno se aktivno proučavaju. “Aspirin je nevjerojatan lijek, ali nitko ne razumije kako djeluje”, napisao je New York Times 1966. godine, a dio te izjave vrijedi i danas.
Književnost
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Doza aspirina za prevenciju kardiovaskularnih bolesti: sustavni pregled // JAMA. 2007. Vol. 297. Str. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirin. Povijesni i suvremeni terapeutski pregled // Cirkulacija. 2011. Vol. 123. Str. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Različita unutarstanična mjesta za prostaglandin endoperoksid H sintazu-1 i -2 // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. Str. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosinteza prostanoida i mehanizam djelovanja // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciklooksigenaza-2-10 godina kasnije // JPET. 2002. Vol. 300. Str. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciklooksigenaze 1 i 2 // Ann. vlč. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. Str. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Lijekovi koji djeluju na trombocite: Odnosi između doze, učinkovitosti i nuspojava. Sedma ACCP konferencija o antitrombotičkoj i trombolitičkoj terapiji 2004. // Prsa. 2004. Vol. 126. Str. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirin kao antitrombocitni lijek // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. Str. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Povećavaju li selektivni inhibitori ciklooksigenaze-2 i tradicionalni nesteroidni protuupalni lijekovi rizik od aterotromboze? Meta-analiza randomiziranih ispitivanja // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. Str. 1302-1308.
10. McConnel H. Suradnička meta-analiza randomiziranih ispitivanja antitrombocitne terapije za prevenciju smrti, infarkta miokarda i moždanog udara u visokorizičnih pacijenata // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. Str. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Supresija tromboksana A2, ali ne i sistemskog prostaciklina aspirinom s kontroliranim otpuštanjem // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. Str. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Sistemska biosinteza prostaciklina pomoću ciklooksigenaze-2: ljudska farmakologija selektivnog inhibitora ciklooksigenaze-2 // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 1999. Vol. 96. Str. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirin kod kardiovaskularnih bolesti. 1988. Vol. 35. Str. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Kinetika aspirina ovisna o dozi: predsistemska acetilacija trombocitne ciklooksigenaze // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. Str. 1206-1211.
15. Dokument konsenzusa stručnjaka o upotrebi antitrombocitnih sredstava. Radna skupina za upotrebu antitrombocitnih lijekova u bolesnika s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću Europskog kardiološkog društva // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. Str.166-181.
16. Suradnja ispitivača antitrombotičkih lijekova (ATT). Aspirin u primarnoj i sekundarnoj prevenciji vaskularnih bolesti: kolaborativna meta-analiza podataka pojedinačnih sudionika iz randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2009. Vol. 373. Str. 1849-1860.
17. Završno izvješće o komponenti aspirina u studiji o zdravlju liječnika koja je u tijeku. Upravni odbor Physicians’ Health Study Research Group // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. Str. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. i sur. Randomizirano ispitivanje profilaktičke dnevne primjene aspirina u britanskih muških liječnika // Br. Med. J. 1988. Vol. 296. Str. 313-316.
19. Ispitivanje prevencije tromboze: randomizirano ispitivanje oralne antikoagulacije niskog intenziteta s varfarinom i niskim dozama aspirina u primarnoj prevenciji ishemijske bolesti srca u muškaraca s povećanim rizikom. Okvir istraživanja opće prakse Vijeća za medicinska istraživanja // Lancet. 1998. Vol. 351. Str. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Učinci intenzivnog snižavanja krvnog tlaka i niske doze aspirina u bolesnika s hipertenzijom: glavni rezultati randomiziranog ispitivanja Optimalnog liječenja hipertenzije (HOT) // Lancet. 1988. Vol. 351. Str. 1766-1862.
21. Suradnička skupina Projekta primarne prevencije. Niske doze aspirina i vitamina E kod osoba s kardiovaskularnim rizikom: randomizirano ispitivanje u općoj praksi // Lancet. 2001. Vol. 357. Str. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Randomizirano ispitivanje niske doze aspirina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti u žena // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. AHA smjernice za primarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara: ažuriranje iz 2002.: Konsenzusni panel vodič za sveobuhvatno smanjenje rizika za odrasle pacijente bez koronarnih ili drugih aterosklerotskih vaskularnih bolesti // Circulation. 2002. Vol. 106. Str. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Profilaktički aspirin i rizik od krvarenja peptičkog ulkusa // Br. Med. J. 1995. Vol. 310. Str. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Rizik od hospitalizacije zbog krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog trakta povezanog s ketorolakom, drugim nesteroidnim i protuupalnim lijekovima, antagonistima kalcija i drugim antihipertenzivnim lijekovima // Arch. intern. Med. 1998. Vol. 158. Str. 33-39.
26. Lanza F.L. Smjernice za liječenje i prevenciju ulkusa izazvanih NSAID-om // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. Str. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Sprječavanje ponovnog krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava u bolesnika s infekcijom Helicobacter pylori koji uzimaju niske doze aspirina ili naproksena // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. Str. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al. Lansoprazol za prevenciju recidiva komplikacija ulkusa od dugotrajne upotrebe niske doze aspirina // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. Str. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profil gastroduodenalne podnošljivosti niske doze crijevno obložene ASK // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Zaštita želučane sluznice čovjeka od crijevne obloge aspirinom ili smanjenje doze? // Prehrana. Pharmacol. Ther. 1999. Vol. 13. Str.187-193.
31. Suradnička skupina Projekta primarne prevencije. Niske doze aspirina i vitamina E kod osoba s kardiovaskularnim rizikom: randomizirano ispitivanje u općoj praksi // Lancet. 2001. Vol. 357. Str. 89-95.
32. ISIS-4: randomizirano faktorsko ispitivanje koje procjenjuje ranu oralnu primjenu kaptoprila, oralnog mononitrata i intravenoznog magnezijevog sulfata u 58 050 pacijenata sa sumnjom na akutni infarkt miokarda // Lancet. 1995. Vol. 345. Str. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Otpornost na aspirin kod kardiovaskularnih bolesti: pregled prevalencije, mehanizama i kliničkog značaja // Thromb. Haemost. 2002. Vol. 88. Str. 711-715.
34. Patrono C. Otpornost na aspirin: definicija, mehanizam i klinička očitavanja // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1. Str. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Povezanost laboratorijski definirane rezistencije na aspirin s većim rizikom od ponovljenih kardiovaskularnih događaja: sustavni pregled i meta-analiza // Arch. intern. Med. 2007. Vol. 167. Str. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Liječenje pacijenata otpornih na aspirin omega-3 masnim kiselinama u odnosu na povećanje doze aspirina // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. Str. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Eur. Heart J. Interindividualna varijabilnost u odgovoru na oralne antitrombocitne lijekove: dokument o stajalištu Radne skupine o rezistenciji na antitrombocitne lijekove koju je imenovala Sekcija za kardiovaskularne intervencije Poljskog kardiološkog društva, podržan od strane Radne skupine za trombozu Europskog kardiološkog društva //Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. Str. 426-435.
38. Sverusko društvo kardiologa i Nacionalno društvo aterotromboze. Antitrombotička terapija u bolesnika sa stabilnim manifestacijama aterotromboze.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Kratkoročni učinci svakodnevnog uzimanja aspirina na incidenciju raka, mortalitet i nevaskularnu smrt: analiza vremenskog tijeka rizika i koristi u 51 randomiziranoj kontroliranoj studiji // Lancet. 2012. Vol. 379. Str. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Učinak svakodnevnog uzimanja aspirina na dugoročni rizik smrti od raka: analiza podataka o pojedinačnim pacijentima iz randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2011. Vol. 377. Str. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Dnevna upotreba aspirina i smrtnost od raka u velikoj kohorti SAD-a // J. Natl. Inst. raka 2012. Vol. 104.10p.
