Upotreba: u medicini. Izum se odnosi na šumeće tablete ili granule koje sadrže materijal za okvir, osnovnu šumeću komponentu, kiselu šumeću komponentu, sladilo, kao i makro- i mikroelemente i eventualno vitamine kao aktivne tvari. Šumeće tablete i granule sadrže 20-50 wt.% manitola kao okvirnog materijala, 8-25 wt.% kalijevog bikarbonata kao glavne šumeće komponente, 9-27 wt.% jabučne kiseline kao kisele pjenušave komponente, 0,4-2,2 % aspartama kao zaslađivača. Nadalje, izum se odnosi na postupak za proizvodnju takvih šumećih tableta ili granula. Tablete ili granule imaju povećanu kemijsku stabilnost i lako se komprimiraju. 2 s. i 5 plaća datoteke, 3 tablice.

Izum se odnosi na šumeće tablete ili granule koje ne sadrže šećer i natrij, kao i na postupak njihove priprave. Konkretno, izum se odnosi na šumeće tablete i granule koje se sastoje od materijala okvira, osnovne komponente za otpuštanje i razgradnju plina (u daljnjem tekstu pjenušava komponenta), kisele šumeće komponente, zaslađivača, kao i makro- i mikroelemenata i eventualno vitamini. Osim toga, izum se odnosi na postupak za proizvodnju takvih tableta i granula. Poznato je da je trenutno jedan od najpopularnijih farmaceutskih oblika za unošenje lijekova, vitamina i minerala u organizam tzv. šumeća tableta. Osim komercijalnih razloga, brojni čimbenici pridonose širenju ovog oblika u smislu farmaceutskog djelovanja: smanjena nadraženost želuca, poboljšana apsorpcija i dr. Kada se takve tablete otope u vodi, dobije se gazirano ili gazirano piće koje sadrži ugljični dioksid. Uočeno raspadanje šumećih tableta je zbog prisutnosti smjese koja sadrži kiselinu i bazu; U interakciji s vodom, ova smjesa uništava tabletu, oslobađajući ugljični dioksid. Potreban je veliki oprez u proizvodnji i pakiranju šumećih tableta; Sukladno tome, u praksi je metoda izravnog prešanja poželjnija od "mokrih" metoda. Većina šumećih tableta sadrži, uz aktivne tvari, tri glavne komponente: vezivo i materijal za okvir, kiselu šumeću komponentu i bazičnu šumeću komponentu. Obično se šećeri (laktoza, saharoza, glukoza), sorbitol, ksilitol ili škrob koriste kao vezivo i materijal za okvir, limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina ili adipinska kiselina koriste se kao kisela šumeća komponenta, a natrijev bikarbonat se koristi kao glavna pjenušava komponenta, natrijev karbonat i magnezijev karbonat. Među ostalim komponentama koje se obično koriste u šumećim tabletama su poželjna sredstva kao što su zaslađivači, na primjer šećeri, saharin, natrijev ciklamat i aspartam; sredstva za poboljšanje okusa; lubrikanti kao što su polietilen glikoli, silikonska ulja, stearati i adipinska kiselina. Literatura opisuje šumeće tablete koje sadrže laktozu kao okvirni materijal, limunsku kiselinu kao kiselo šumeće sredstvo, mješavinu natrijevih i kalijevih bikarbonata kao glavno šumeće sredstvo i aspartam kao sladilo. Osim vitamina topljivih u vodi i mastima, ove tablete sadrže anorganske tvari kao djelatne tvari, koje se bolje biološki apsorbiraju u obliku kelata. Međutim, ovaj sastav tableta ne eliminira natrijeve spojeve, što je nedostatak, jer je dobro poznato da unošenje viška natrija u organizam uzrokuje niz nepoželjnih fizioloških učinaka. Još jedan nedostatak poznatog sastava je prisutnost limunske kiseline u količini od 20 - 45 tež. %, što također može imati štetne fiziološke učinke. U literaturi se opisuju šumeće tablete koje kao glavno šumeće sredstvo sadrže mješavinu kalcijevih i kalijevih karbonata. Značajan nedostatak ovog sastava je neugodan sapunasti okus kalijevog bikarbonata. Osim toga, uporaba kalcijevog karbonata negativno utječe na vrijeme otapanja tablete. U literaturi se opisuju šumeće tablete koje sadrže kalijev bikarbonat kao glavnu pjenušavu komponentu, jabučnu kiselinu i limunsku kiselinu kao kiselu pjenušavu komponentu, mješavinu sorbitola i maltodekstrina kao okvir i vezivni materijal te kalcij saharozu kao zaslađivač. Ovaj se sastav koristi kao sredstvo za odkiseljavanje i analgetik; nedostatak mu je nezadovoljavajuće nizak rok trajanja zbog prisustva sorbitola. Osim toga, sorbitol se ne preporučuje za široku upotrebu u bezalkoholnim pićima, jer neki ljudi imaju želučane probleme s njim. Cilj izuma je dobiti kemijski stabilne, lako stlačive šumeće tablete i granule poboljšanih fizikalnih svojstava, bez natrija i šećera, koje sadrže ravnomjerno raspoređene makro- i mikroelemente i, po mogućnosti, vitamine. Izum se temelji na činjenici da se postavljeni problem može u potpunosti riješiti korištenjem sljedećih osnovnih tvari za dobivanje šumećih tableta i granula: manitola kao okvirnog materijala, jabučne kiseline kao kisele šumeće komponente, kalijevog bikarbonata kao glavne šumeće komponente i aspartam kao zaslađivač. Izum se također temelji na činjenici da korištenje manitola omogućuje uključivanje soli makro- i mikroelemenata s visokim sadržajem kristalizacijske vode u tablete. Sukladno tome, izum omogućuje prevladavanje tehničkih poteškoća zbog kojih, kao što je poznato, do sada nije bilo moguće dobiti šumeće tablete i granule s takvim tvarima, jer je njihov visok sadržaj vode sprječavao njihovu kompresiju, a ujedno uzrokovao njihovu preuranjenost. otapanje. Izum se temelji i na činjenici da pri uporabi manitola u tabletama ili granulama makro- i mikroelementi stvaraju komplekse s manitolom, čime se tijekom tehnološkog procesa može eliminirati nekompatibilnost komponenti, konačni proizvod će biti kemijski stabilan, a dobivene komplekse s manitolom tijelo će lakše apsorbirati, odnosno bolje ih je koristiti. Izum se također temelji na činjenici da kada se manitol, jabučna kiselina i aspartam koriste zajedno, moguće je koristiti jedan kalijev bikarbonat kao glavnu šumeću komponentu, zbog čega je moguće isključiti natrijeve ione iz sastava tablete. Osim toga, ova kombinacija nema svojstvenu lošu kompresibilnost kalijevog bikarbonata, tj. njegovu visoku adheziju na površinu kalupa i kalupa, što ne dopušta prešanje pri relativnom sadržaju vlage od 45% ili više. Stoga se iu tom pogledu izum temelji na prevladavanju tehničkog stereotipa. To potvrđuje i činjenica da se u literaturi u stupcu 1, redak 27 - 32 navodi: „Primjena samog kalijevog bikarbonata i kalijevog karbonata ne dovodi do željenih rezultata, jer, prvo, spojevi kalija daju sastavu neugodan okus sapuna, a drugo, velika osjetljivost na vlagu kod unošenja kalijevih soli uzrokuje velike tehničke poteškoće." Izum se također temelji na činjenici da kada se jabučna kiselina koristi zajedno kao kisela pjenušava komponenta s manitolom, dobiveni sastav se može prilično dobro prešati. Ova činjenica je neočekivana, jer je poznato da se sama jabučna kiselina teško preša i tehnološki teško preradi, jer se zbog niskog tališta topi prilikom mljevenja. S druge strane, činjenica koju su autori utvrdili omogućuje korištenje jabučne kiseline u relativno velikim količinama, a ujedno se koristi i svojstvo jabučne kiseline da poboljšava okus, kao i mogućnost optimizacije pH vrijednost uz njegovu pomoć. Konačno, izum se temelji na činjenici da kada se manitol, kalijev bikarbonat, jabučna kiselina i aspartam koriste zajedno, moguće je dobiti sastav s niskim sadržajem energije koji ne uzrokuje gastrointestinalne smetnje. Tablete ovog sastava imaju vrlo visoku čvrstoću na lomljenje, brzo se otapaju uz stvaranje plina i tvore prozirnu otopinu, iako sastav sadrži nekompatibilne vitamine, makro- i mikroelemente i komponente (kalijev bikarbonat, jabučnu kiselinu, soli makro- i mikroelemenata s visok sadržaj kristalizacijske vode), od kojih svaki ima slabu kompresibilnost. Izum koji se temelji na gore navedenim činjenicama odnosi se na šumeće tablete i granule koje sadrže materijal za okvir, osnovnu šumeću komponentu, kiselu šumeću komponentu i zaslađivač, kao i makro- i mikroelemente i eventualno vitamine kao aktivne tvari. U skladu s izumom, šumeće tablete i granule sadrže 20 - 50 tež.%, poželjno 30 - 40 tež.% manitola kao materijala okvira, 8 - 25 tež.% manitola. %, poželjno 14 - 18 tež. % kalijevog bikarbonata kao glavne pjenušave komponente, 9 - 27 tež. %, poželjno 15 - 21 tež. % jabučne kiseline kao kisele pjenušave komponente i 0,4 - 2,2 tež. %, poželjno 0,6 do 1,5 % masenog udjela aspartama kao zaslađivača, te također, ako je potrebno, aditiva za okus, vlaženja i drugih dodataka koji se obično koriste u proizvodnji šumećih tableta, u količinama potrebnim da zbroj komponenata bude 100 %. Izum se nadalje odnosi na postupak za proizvodnju šumećih tableta ili granula. Sukladno izumu, homogenizacijom i granulacijom izrađuju se četiri vrste granula: granule koje sadrže vitamine, granule koje sadrže kiselu šumeću komponentu, granule koje sadrže glavnu šumeću komponentu, granule koje sadrže mikroelemente i homogenizat koji sadrže tvari vanjske faze, nakon čega slijedi zajednička homogenizacija dobivenih četiriju vrsta granula i tvari vanjske faze i tabletiranje dobivenih granula. Pri pripravi tableta, ukupno 20 - 50 tež.%, poželjno 30 - 40 tež.% manitola, 8 - 25 tež.%, po mogućnosti 14 - 18 tež.% kalij bikarbonata, 9 - 24 tež.%, po mogućnosti Upotrebljava se 15 - 21 tež.% jabučne kiseline, 0,4 - 2,2 tež.%, poželjno 0,6 - 1,5 tež.% aspartama, kao i makro- i mikroelementi i vitamini potrebni za davanje, te eventualno arome, maziva i drugi aditivi uobičajeno koristi se u proizvodnji šumećih tableta. Šumeće tablete ili granule dobivene predloženom metodom poželjno sadrže katione magnezija, cinka, željeza (II), bakra (II), mangana (II), kroma (III), kao i anione molibdena (VI) i selena (IV). ). Poželjno je da se ioni željeza u sastavu tablete koriste u obliku željezo (II) sulfat heptahidrata, ioni cinka u obliku cink sulfat heptahidrata, ioni bakra u obliku bakar sulfat pentahidrata, ioni mangana u obliku mangan sulfat monohidrata. , ioni molibdena u obliku heptamolibdenat tetrahidrata amonija, ioni selena - u obliku selenske kiseline, ioni magnezija - u obliku heptahidrata magnezij sulfata, ioni kroma - u obliku krom (III) klorid heksahidrata. Vitamini se poželjno dodaju u sastav u sljedećim količinama: 0,01 - 0,5 tež.% vitamina B1, 0,01 - 0,25 tež.% vitamina B2, 0,01 - 0,5 tež.% vitamina B2. % vitamina B 6, 0,001 - 0,01 tež. % vitamina B 12, 0,1 - 2 tež. % nikotinamida, 0,01 - 0,5 tež. % vitamina A, 0,0015 - 0,015 tež. % vitamina D, 0,1 - 5 tež. % vitamina C, 0,01 - 0,1 tež.% folne kiseline, 0,1 - 0,5 tež.% pantotenske kiseline, 0,01 - 7 tež.% vitamina E i 0,001 - 0,01 tež.% vitamina H. Tablete dobivene predloženom metodom, zajedno s makro- i mikroelementima i vitamini, mogu sadržavati arome i aromatične aditive, na primjer, arome naranče, limuna ili ananasa, sredstva za vlaženje, na primjer, polietilen glikole, silikonska ulja, stearate ili adipinsku kiselinu, agense za poboljšanje apsorpcije kao što su vinska kiselina i glicerol, i sve druge aditive obično se koristi u proizvodnji šumećih tableta. Glavne prednosti izuma su sljedeće. 1. Tablete su kemijski stabilne, lako se komprimiraju i imaju izvrsna fizikalna svojstva. 2. Tablete i granule sadrže ravnomjerno raspoređene aktivne tvari, odnosno makro- i mikroelemente, te vitamine. 3. Nakon otapanja tableta u vodi, dobiva se bistar napitak ugodnog okusa koji ne sadrži talog. 4. U prisutnosti manitola, postaje moguće koristiti jabučnu kiselinu kao kiselinsku komponentu pjenušavosti u relativno velikim količinama, čime se pojačava blagotvoran učinak ove kiseline kao antioksidansa, sredstva za poboljšanje okusa i tvari za optimizaciju pH. 5. Uz manitol možete dobiti šumeće tablete niskog udjela kalorija, obogaćene makro- i mikroelementima te vitaminima, a ove tablete mogu koristiti i osobe koje boluju od šećerne bolesti. 6. U dosad poznatim šumećim tabletama koje sadrže vitamine i minerale mikroelementi se koriste u obliku koji ne sadrži kristalnu vodu ili u obliku s niskim sadržajem iste. S druge strane, izum predstavlja mogućnost korištenja tvari s visokim sadržajem kristalizacijske vode, koje same po sebi imaju slabu kompresibilnost ili se uopće ne mogu komprimirati, ali su najstabilniji oblici anorganskih spojeva te se stoga mogu dobiti ili kupiti po nižoj cijeni i s visokim stupnjem čistoće. 7. Pri zajedničkom korištenju manitola, jabučne kiseline i aspartama moguće je postići ravnomjernu raspodjelu makro- i mikroelemenata i vitamina, čak i ako je njihova količina vrlo mala u odnosu na težinu gotove tablete. Osigurava se ravnomjerna raspodjela vitamina bez štetnog utjecaja na svojstva ovih nestabilnih tvari tijekom tehnoloških operacija. 8. Izum omogućuje dobivanje šumećih tableta koje sadrže nekompatibilne aktivne tvari, na primjer vitamine, kao i makro- i mikroelemente. 9. Tijekom proizvodnje tableta makro- i mikroelementi tvore komplekse s manitolom, koji su poželjniji s gledišta kemijske stabilnosti tablete, kao i apsorpcije i biološkog učinka djelatnih tvari. 10. Izum omogućuje proizvodnju tableta korištenjem šumećih tvari (kalijev bikarbonat i jabučna kiselina) i anorganskih tvari s visokim sadržajem kristalizacijske vode (izvori makro- i mikroelemenata), koje se zbog svojih svojstava ranije nisu mogle proizvoditi. koristiti u proizvodnji šumećih tableta. Osim toga, dobivene šumeće tablete imaju visoku mehaničku čvrstoću, a kada se otope, dolazi do brzog razvijanja plina i formiranja prozirne otopine. Izum je dalje ilustriran neograničavajućim primjerima. Primjer 1: Granule gotove za prešanje sastoje se od četiri vrste granula i tzv. vanjske faze. Granule I Vitamin B 1 - 7,29 g Vitamin B 2 - 7,50 g Vitamin B 6 - 10,94 g Ca-pantotenat - 38,215 g Nikotinamid - 85,00 g Manitol - 500,00 g Nakon prosijavanja, tvari se homogeniziraju i miješaju s etanolom, granuliraju, zatim mokre granule se suše i ponovno granuliraju. Granule II Željezo (II) sulfat heptahidrat - 99,55 g Jabučna kiselina - 1500,00 g
Manitol - 1500,00 g
Nakon prosijavanja, tvari se homogeniziraju, pomiješaju s etanolom, granuliraju, suše, zatim ponovno granuliraju i suše. Granule III
Kalijev bikarbonat - 3800,00 g
Manitol - 3800,00 g
Nakon prosijavanja i homogenizacije, masa se miješa sa smjesom vode i etanola, te se nakon sušenja ponovno granulira. IV granule
Manitol - 3925,00 g
Magnezijev sulfat heptahidrat - 1571,50 g
Glicin - 150,00 g
Jantarna kiselina - 250,00 g
Manitol - 75,00 g
Selenska kiselina - 0,1635 g
Amonijev heptamolibdenat tetrahidrat - 0,690 g
Mangan (II) sulfat monohidrat - 15,38 g
Bakar (II) sulfat pentahidrat - 29,47 g
Cink sulfat heptahidrat - 219,95 g
Nakon mljevenja, homogeniziranja i ispiranja masa se granulira destiliranom vodom, potom suši, ponovno granulira i na kraju suši. Tvari vanjske faze
Vitamin C - 300,00 g
Jabučna kiselina - 3000,00 g
Polietilen glikol - 710,00 g
Aspartam - 200,00 g
Aroma limuna - 1000,00 g
Nakon prosijavanja i mljevenja tvari vanjske faze se homogeniziraju. Ova smjesa se dalje miješa sa granulama I, II, III i IV i ponovno homogenizira. Iz tako dobivenih granula prešano je oko 5000 tableta promjera 32 mm, mase oko 4,5 g. Primjer 2. Ponovljeni su isti postupci kao u primjeru 1, s tom razlikom što je vitaminima dodan vitamin E, a količine komponenti su promijenjene kako slijedi:
Komponenta - količina (g)
Željezo (II) sulfat (FeSO47H20) - 99,56
Cink (II) sulfat (ZnSO 4 7H 2 O) - 109,97
Bakar (II) sulfat (CuSO4 5H2O) - 14,74
Mangan (II) sulfat (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Amonijev molibdat [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Selenska kiselina (H 2 SeO 3) - 0,082
Magnezijev sulfat (MgSO47H20) - 608.34
Vitamin B1 (tiaminHCl) - 3
Vitamin B 2 (riboflavin) - 3,5
Vitamin B6 (piridoksinHCl) - 4
nikotinamid - 40
Vitamin C - 175
Pantotenska kiselina (Ca-pantotenat) - 15
Vitamin E (DL-alfa tokoferol) - 25
Jantarna kiselina - 100
Glicin - 75
Jabučna kiselina - 2750
Kalijev bikarbonat (KHCO 3) - 2300
Manitol - 6500
Aspartam - 200
Okus ananasa - 1000
Polietilen glikol - 750
Od granulata spremnih za prešanje dobiveno je oko 5000 tableta promjera 25 mm, mase oko 3 g. Primjer 3. Ponovljeni su postupci opisani u primjeru 1, s tom razlikom što je mikroelementima dodan krom, a vitamini B 12, Vitaminima A, D dodani su vitamini, H i folna kiselina, a količine komponenti su promijenjene na sljedeći način:
Komponenta - količina (g)
Željezo (II) sulfat (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Cink (II) sulfat (ZnSO t4 7H 2 O) - 329,97
Bakar (II) sulfat (CuSO 4 5H 2 O) - 39,29
Mangan (II) sulfat (MnSO4H20) - 38,46
Amonijev molibdat [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Selenska kiselina (H 2 SeO 3) - 0,2
Magnezijev sulfat (MgSO4 7H20) - 5069,5
Krom (III) klorid (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Vitamin B 1 (tiaminHCl) - 7,5
Vitamin B 2 (riboflavin) - 8,5
Vitamin B6 (piridoksinHCl) - 10
Vitamin B 12 (cijanokobalamin) - 0,01
nikotinamid - 95
Vitamin A - 5
Vitamin D - 0,05
Vitamin C - 450
Folna kiselina - 1
Pantotenska kiselina (Ca-pantotenat) - 35
Vitamin E (DL-alfa tokoferol) - 50
Vitamin H (biotin) - 325
Jantarna kiselina - 300
Glicin - 180
Jabučna kiselina - 6000
Kalijev bikarbonat (KHCO 3) - 5000
Manitol - 11500
Aspartam - 300
Okus naranče - 1500
Polietilen glikol - 2000
Iz granulata spremnih za prešanje dobiveno je oko 5000 tableta promjera 35 mm i mase 6,6 g. Primjer 4. Ponovljeni su postupci opisani u primjeru 3, s tom razlikom što je količina jabučne kiseline smanjena na 3500 g, a zatim je smanjena količina jabučne kiseline na 3500 g. kalij bikarbonata - do 2800 g, aspartama - do 150 g, a količina manitola povećana je na 16 000 g. Od granula spremnih za prešanje dobiveno je oko 5000 tableta promjera 32 mm, mase 6,6 g. Primjer 5. Ponovljeni su postupci opisani u primjeru 3, s tom razlikom da je količina jabučne kiseline povećana na 10.000 g, kalijevog bikarbonata na 9.000 g, aspartama na 800 g, a količina manitola smanjena na 8.000 g. Oko 5.000 tableta promjera od 32 mm, težine oko 7,7 g dobivene su iz granula gotovih za prešanje.Stabilitet ispituje sastav i svojstva tijekom skladištenja. Tri serije tableta (1, 2 i 3) testirane su na stabilnost sastava i svojstava tijekom skladištenja tijekom 3 mjeseca pod sljedećim uvjetima, označenim (A), (B) i (C):
(A) temperatura 25 o C2 o C, rel. vlažnost zraka 605%;
(B) temperatura 25 o C2 o C, rel. vlažnost 855%;
(B) temperatura 30 o C2 o C, rel. vlažnost 605%. Književnost
1. Farmaceutski oblik doziranja: Tablete, Vol.1, 2. izdanje, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. SAD 4725427. 3. Pat. SAD 4678661. 4. Pat. SAD 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopoeia, 19. izdanje, London, 1989., str. 1274.

Zahtjev

1. Šumeća tableta ili granula koja sadrži okvirni materijal, osnovnu šumeću komponentu, kiselu šumeću komponentu, zaslađivač, kao i makro- i mikroelemente i po mogućnosti vitamine kao aktivne tvari, naznačena time što sadrži 20 - 50 mas. manitol kao materijal okvira, 8 - 25 wt.% kalijevog bikarbonata kao glavne šumeće komponente, 9 - 27 wt.% jabučne kiseline kao kisele šumeće komponente, 0,4 - 2,2 wt.% aspartama kao zaslađivača i, eventualno, arome, maziva i drugih dodataka koji se obično koriste u proizvodnji šumećih tableta, u količinama potrebnim da se zbroj sastojaka dovede do 100%. 2. Šumeća tableta ili granula prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži 30 - 40 tež. % manitola, 14 - 18 tež. % kalijevog bikarbonata, 15 - 21 tež. % jabučne kiseline i 0,6 - 1,5 tež. % aspartama. 3. Šumeća tableta ili granula prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži katione magnezija, cinka, željeza (II), bakra (II), mangana (II), kroma ((III) i anione kao makro- i mikroelemente. molibden (VI) i selen (IV) 4. Šumeća tableta ili granula prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži ione željeza u obliku željezovog sulfata heptahidrata, ione cinka u obliku cink sulfata heptahidrata, ione bakra u obliku pentahidrata bakrenog sulfata, ioni mangana - u obliku mangan sulfat monohidrata, ioni molibdena - u obliku amonijevog heptamolibdenat tetrahidrata, ioni selena - u obliku selenske kiseline, ioni magnezija - u obliku magnezijevog sulfata heptahidrata, ioni kroma - u obliku krom (III) klorid heksahidrata 5. Šumeća tableta ili granula prema zahtjevu 1, naznačena time, da sadrži vitamine u sljedećim količinama u odnosu na težinu pripravka: 0,01 - 0,5 tež.% vitamina B 1, 0,01 - 0,25 tež. % vitamina B 2 , 0,01 - 0,5 tež. % vitamina B 6 , 0,001 - 0,01 tež. % vitamina B 12 , 0,1 - 2 tež. % nikotinamida, 0,01 - 0,5 tež. % vitamina A, 0,0015 - 0,015 tež. .% vitamina D, 0,1 - 5 težinskih % vitamina C, 0,01 - 0,1 težinskih % folne kiseline, 0,1 - 0,5 težinskih % kiseline pantotenske kiseline, 0,01 - 7 težinskih % vitamina E i 0,001 - 0,01 težinskih % vitamina H 6. Metoda za proizvodnju šumećih tableta ili granula, naznačena time što se homogenizacijom i granulacijom pripremaju četiri vrste granula: granule koje sadrže vitamine i sadrže kiselu šumeću komponentu, granule koje sadrže glavnu šumeću komponentu, granule koje sadrže elemente u tragovima i homogenizat koji sadrži tvari vanjske faze, nakon čega slijedi zajednička homogenizacija dobivenih četiriju vrsta granula i tvari vanjske faze te tabletiranje dobivenih granula. 7. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time, da se pri pripravi tableta, ukupno 20 - 50 tež.%, poželjno 30 - 40 tež.%, manitola, 8 - 25 tež.%, poželjno 14 - 18 tež.% koriste se kalij bikarbonat, 9 - 24 mas. %, po mogućnosti 15 - 21 tež.%, jabučna kiselina, 0,4 - 2,2 tež.%, ponajprije 0,6 - 1,5 tež.%, aspartam, kao i uvedeni makro- i mikroelementi, vitamini i, eventualno, arome, maziva i drugi aditivi obično se koristi u proizvodnji šumećih tableta.

Važna uloga pomoćnih tvari u ostvarivanju potencijalnog djelovanja djelatnih tvari u oblicima lijekova, kao iu tehnološkom procesu, pred njih postavlja niz zahtjeva. Moraju imati potrebnu kemijsku čistoću, stabilnost fizičkih svojstava i farmakološku indiferentnost. Uzeti zajedno, oni moraju osigurati optimalnost tehnološkog procesa, imati preostalu proizvodnu bazu i pristupačnu cijenu. Svaki slučaj primjene specifičnih pomoćnih tvari i njihove količine zahtijeva posebna istraživanja i znanstvena opravdanja, jer moraju osigurati dostatnu stabilnost lijeka, maksimalnu bioraspoloživost i njemu svojstveni spektar farmakološkog djelovanja.

oblik doziranja šumeća tableta

Sve sirovine koje se koriste za proizvodnju šumećih tableta moraju imati dobru topljivost u vodi.

Sredstva za dizanje.

Organske kiseline.

Količina organskih kiselina prikladna za proizvodnju šumećih tableta je ograničena. Najbolji izbor je limunska kiselina: karboksilna kiselina koja sadrži tri funkcionalne karboksilne skupine koje obično zahtijevaju tri ekvivalenta natrijevog bikarbonata. Bezvodna limunska kiselina obično se koristi u proizvodnji šumećih tableta. Međutim, kombinacija limunske kiseline i natrijevog bikarbonata je vrlo higroskopna i sklona je upijanju vode i gubitku reaktivnosti, pa je potrebna stroga kontrola razine vlažnosti u radnom prostoru. Alternativne organske kiseline su vinska, fumarna i adipinska, ali one nisu toliko popularne i koriste se kada limunska kiselina nije prikladna.

Hidrokarbonati

Natrijev bikarbonat (NaHCO 3) nalazi se u 90% formulacija šumećih tableta. U slučaju korištenja NaHCO 3 , stehiometrija mora biti precizno određena ovisno o prirodi aktivne tvari i drugih kiselina ili baza u sastavu. Na primjer, ako aktivna tvar stvara kiselinu, tada se norma NaHCO3 može prekoračiti kako bi se poboljšala topljivost tablete. Međutim, pravi problem s NaHCO 3 je njegov visok sadržaj natrija, koji je kontraindiciran za osobe s visokim krvnim tlakom i bolestima bubrega.

Visoko učinkoviti dezintegranti, kao što je umreženi polivinilpirolidon (PVP, krospovidon) marki Kolidon CL, Poliplasdon XL, natrijeva karboksimetilceluloza (NaCMC) marki Ac - Di-Sol, Primellose, široko se koriste kao dezintegranti; natrijev škrobni glikolat, predstavljen markama Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Ovi superdensentegranti mogu se dodati prije granulacije (unutar granula) ili nakon granulacije (prašenje). Dodaju se u malim količinama od 0,5-5%.

Najčešće korištena punila (za proizvodnju tableta s dozom djelatne tvari do 10 mg) su krumpirov škrob uveden u granulat, kao i saharoza, laktoza, glukoza, magnezijev karbonat, kalcijev karbonat, urea, manitol, mikrokristalna celuloza. itd.

Kod prešanja složenih prahova i granulata posebno su važna veziva koja se koriste za poboljšanje fluidnosti, povećanje točnosti doziranja praškastog materijala i osiguranje potrebnih svojstava granulata i tableta. Izbor veziva i njihova količina ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima materijala koji se prešaju, što isključuje upotrebu mikrokristalne ili praškaste celuloze, dibazičnog kalcijevog fosfata i sl. Uglavnom se u proizvodnji mogu koristiti samo dva veziva topljiva u vodi - šećeri (deksrati ili glukoza) i polioli (sorbitol, manitol). Budući da je veličina šumeće tablete relativno velika (2-4 g), odlučujuća točka u proizvodnji tableta je izbor punila. Za pojednostavljenje formulacije i smanjenje količine pomoćnih tvari potrebno je punilo s dobrim svojstvima vezivanja. Deksrati i sorbitol naširoko su korišteni ekscipijensi. Tablica uspoređuje obje pomoćne tvari.

Usporedba deksrata i sorbitola za šumeće tablete

Sorbitol je prikladan za proizvodnju tableta bez šećera, iako ovaj poliol može uzrokovati nadutost i nelagodu pri visokim razinama. Prianjanje na prešu za tablete je izazov povezan s upotrebom sorbitola, ali dobra kompresibilnost čini ovu pomoćnu tvar prikladnom za formulacije koje je teško proizvesti. Higroskopnost sorbitola može ograničiti njegovu upotrebu u šumećim tabletama zbog visoke osjetljivosti ovih tableta na vlagu. No unatoč tome, sorbitol ostaje jedan od najkorištenijih poliola u proizvodnji šumećih tableta.

Deksrati su dekstroza kristalizirana raspršivanjem, koja sadrži male količine oligosaharida. Dexrates su proizvod visoke čistoće koji se sastoji od bijelih, slobodno tekućih, velikih poroznih kuglica (slika 1).

Riža. 1.

Ovaj materijal ima dobru fluidnost, kompresibilnost i sposobnost mrvljenja. Izvrsna topljivost u vodi osigurava brzu razgradnju i zahtijeva upotrebu manje maziva. Dekstrati imaju dobru fluidnost, što omogućuje proizvodnju graviranih tableta, eliminirajući problem lijepljenja materijala za udarce.

Osigurati proizvodnju visokokvalitetnih tableta, povećati sipkost granulata, spriječiti lijepljenje mase tableta, olakšati izbacivanje tablete iz matrice, smanjiti potrošnju energije procesa prešanja i povećati otpornost na habanje prešanja. alata, naširoko se koristi skupina pomoćnih tvari protiv trenja. Podijeljeni su u tri podskupine:

• · klizanje (škrob, talk, kaolin, aerosil, obrano mlijeko u prahu, polietilen oksid-4000);
• maziva (stearinska kiselina i njezine soli, vazelinsko ulje, Tween, polietilen oksid-400, silicij ugljik);
• · tvari koje sprječavaju lijepljenje (talk, škrob, stearinska kiselina i njezine soli).

Međutim, neke široko korištene tvari protiv trenja, poput talka, stearinske kiseline i njezinih soli, koriste se samo u disperzibilnim šumećim granulama i tabletama, budući da su netopljive u vodi i ne mogu se koristiti u tehnologiji proizvodnje lijekova namijenjenih dobivanju bistrih rješenja .

Konzervansi koji se koriste u proizvodnji i skladištenju granula i tableta uključuju benzoate, soli sorbinske kiseline i estere p-hidroksibenzojeve kiseline. Antimikrobno djelovanje benzoata i soli sorbinske kiseline ovisi o pH vrijednosti i brzo opada pri pH iznad 4,0; p-hidroksibenzoati nemaju ovaj nedostatak. Na aktivnost parabena utječe način unošenja u tablete: suho miješanje s granulatom, mokro miješanje otopine konzervansa s granulatom, prskanje vodene otopine konzervansa na granulat, prskanje alkoholne otopine konzervansa (posljednje dvije metode daju najbolje rezultate).

Prema klasifikaciji pomoćnih tvari razlikuju se sljedeće vrste aroma: boja, okus i miris. Boje i pigmenti u proizvodnji čvrstih oblika lijekova, uključujući tablete, koriste se za poboljšanje prezentacije gotovog proizvoda, ali i kao markeri koji označavaju posebna svojstva određenog lijeka: njegovu pripadnost određenoj farmakoterapijskoj skupini (hipnotici, narkotici) ; visoka razina toksičnosti (otrovno) i drugi. Od domaćih farmaceutskih bojila koristi se indigo karmin (plava); tropeolin 0 (žuti); kiselinsko crveno 2C (crveno); titanijev dioksid (bijeli) itd. U inozemstvu se za bojenje krutih oblika lijekova koriste bojila iz skupine pigmenata.

Kompozicije mogu uključivati ​​tvari koje ispravljaju okus i miris "gaziranog" pića: ulja cimeta, metvice, anisa, lovora, eukaliptusa, klinčića, timijana, citrusa (limun, naranča, grejp), cedra, muškatnog oraščića, kadulje itd. vanilin i voćne esencije također se koriste kao mirisi.

Zahtjevi za pomoćne tvari:

• 1. Kemijska čistoća.
• 2. Stabilnost.
• 3. Farmakološka indiferentnost.
• 4. Mora osigurati optimalan tehnološki proces.
• 5. Mora imati preostalu proizvodnu bazu.
• 6. Pristupačna cijena.

Tehnologija proizvodnje šumećih tableta.

Tehnologija šumećih tableta određena je specifičnostima njihovog sastava, kao i fizikalno-kemijskim i tehnološkim svojstvima komponenti. U pravilu, to su neobložene višekomponentne tablete velikog promjera (do 50 mm) i velike težine (do 5000 mg), sadržaj vlage u njima ne smije biti veći od 1%, a vrijeme raspadanja ne smije biti veće od 5 minuta. u 200 ml vode.

Glavna poteškoća u stvaranju šumećih oblika doziranja je spriječiti kemijsku interakciju njihovih sastavnih organskih kiselina i soli alkalnih metala tijekom proizvodnje i skladištenja lijekova. Čak i male količine vlage u masi tablete mogu izazvati interakciju između ovih komponenti. Tijekom kemijske reakcije nastaje voda koja može značajno utjecati na kvalitetu tableta, što dovodi do njihovog daljnjeg uništenja. Da bi se dobile standardne tablete koje zadovoljavaju zahtjeve stabilnosti, tabletne mase se često proizvode mokrom ili suhom granulacijom ili izravnim stlačivanjem.

Proizvodnja šumećih tableta izravnim stlačivanjem sastojaka tabletne mase svodi se na to da se suha praškasta smjesa preša na preši za tablete bez granulacije. Prema nizu autora, pri proizvodnji šumećih tableta izravnim stlačivanjem, trebali bi se koristiti strojevi za tabletiranje velike brzine s izbijačima i matricama u prahu finim prahom magnezijevog stearata. Tehnologija izravne kompresije je suvremena, najprihvatljivija tehnologija za proizvodnju krutih oblika lijekova. Prašak za šumeće tablete vrlo je osjetljiv na vlagu i prisutnost čak i male količine vode može izazvati kemijsku reakciju. Izravno prešanje je isplativa tehnologija koja štedi vrijeme proizvodnje i smanjuje broj proizvodnih ciklusa. Tehnologija izravnog prešanja ne zahtijeva posebnu opremu i prikladna je za materijale osjetljive na vodu. Glavne prednosti izravnog prešanja su jednostavnost i niska cijena tehnologije. Oprema za direktno prešanje sastoji se od manje elemenata, zauzima manje prostora, a njeno održavanje je financijski i vremenski jeftinije. Smanjenje broja koraka u samom procesu dovodi do isplativije proizvodnje.

Maseni udio smjese koja stvara plin u šumećim tabletama je 25-95%. U procesu pripreme za prešanje potrebno je isključiti kontakt mase tablete s vodom, kako ne bi došlo do reakcije stvaranja plina i gubitka ugljičnog dioksida. Izravna kompresija praškaste smjese stoga se smatra tehnologijom prvog izbora, budući da ne zahtijeva korištenje mokre granulacije. Međutim, poznato je da u čvrstoj fazi, pri površinskom kontaktu kisele i alkalne komponente, dolazi do njihove interakcije i gubitka ugljičnog dioksida. Na primjer, pri skladištenju smjese bezvodne limunske kiseline i natrijevog bikarbonata 50 sati, gubitak je dosegao 1% mase i bio je obrnuto proporcionalan veličini čestica praha. Kako biste smanjili takve gubitke, prije prešanja, osušite komponente na prihvatljivim blagim temperaturama i počnite s tabletiranjem odmah nakon suhog miješanja, izbjegavajući zastoje u procesu.

U izravnoj kompresiji, korak miješanja praha je kritičan za kvalitetu tableta. Da bi se postigla ravnomjerna raspodjela svih komponenti u smjesi, kako bi se spriječilo oštećenje izgleda tableta (mramoriziranost ili mozaik) i ravnomjerno doziranje djelatne tvari, potrebno je pribjeći finom mljevenju prašaka. To negativno utječe na tehnološka svojstva smjesa tableta potrebnih za prešanje, kao što su sipkost, kompresibilnost i klizanje. Suvremeni asortiman pomoćnih tvari i suvremeni dizajn preša za tablete ponekad omogućuju rješavanje novonastalih tehnoloških i tehničkih problema, ali u drugim slučajevima potrebno je koristiti preliminarnu mokru granulaciju praškaste smjese. U tehnologiji šumećih tableta potrebno je osigurati stabilnost i plinotvorne smjese i djelatne tvari. U kojim slučajevima tehnologija izravnog prešanja nije primjenjiva?

• * u slučaju kada postoji velika razlika između nasipnih gustoća upotrijebljenih materijala, što može dovesti do desegregacije praška za tablete;
• * aktivne tvari male veličine čestica koriste se u malim dozama. U tom slučaju može nastati problem ujednačenosti sastava, ali to se može izbjeći usitnjavanjem dijela punila i prethodnim miješanjem s aktivnom tvari;
• * Ljepljive tvari ili tvari osjetljive na kisik zahtijevaju pomoćne tvari s vrlo dobrom tečnošću, topljivošću u vodi i apsorpcijskim svojstvima, kao što su dekstrati sa svojim poroznim, okruglim česticama. Ova pomoćna tvar, koja se koristi u tehnologiji izravne kompresije, prikladna je za složene formulacije i ne zahtijeva dodatna veziva ili sredstva protiv vezivanja.

Očito je da se tehnologija izravne kompresije ne može primijeniti u svakom slučaju, ali bi trebala biti izbor broj jedan u proizvodnji šumećih tableta, ali u ostalim slučajevima treba koristiti metodu vlažne granulacije.

Uobičajeno se koriste tri metode:

Odvojena granulacija. Mješavina praha se dijeli na dva dijela, pri čemu se kiseli i alkalni sastojak unose u različite dijelove. Kao tekućine za granuliranje koriste se vodene otopine tvari visoke molekulske mase. Ova metoda je prikladna za uvođenje ADV-ova koji sadrže vlagu (kristalni hidrati, higroskopne tvari, tekući, gusti, suhi biljni ekstrakti itd.) U sastav ST. Osušeni granulati se kombiniraju, usitnjavaju u prah i tabletiraju.

Zglobna granulacija. Praškasta smjesa komponenata granulira se korištenjem 96% etilnog alkohola ili alkoholnih otopina spirala (kolikut, kolidoni, povidon, šelak itd.) kao tekućine za granulaciju. Osušeni granulat se usitnjava u prah i tabletira.

Kombinirana granulacija. Smjesa koja stvara plin granulira se korištenjem 96% etilnog alkohola ili alkoholne otopine spirale kao tekućine za granulaciju. Mješavina preostalih komponenti se granulira s vodenom otopinom spirale. Osušeni granulati se kombiniraju, usitnjavaju u prah i tabletiraju.

Zahvaljujući prvoj metodi postiže se fragmentacija komponenti, smanjenje specifične kontaktne površine i reaktivnosti; korištenje druge i treće metode također smanjuje reaktivnost djelatne i pomoćne tvari lijeka. S gledišta jednostavnosti tehnologije i stabilnosti dobivenih lijekova, metoda zajedničke granulacije je poželjnija. Međutim, reakcijska smjesa komponenti koje stvaraju plin može utjecati na stabilnost ljekovite tvari. Stoga se ova metoda može preporučiti samo za neutralne suhe tvari koje su stabilne kada su izložene slabim kiselinama i alkalijama. Metoda odvojene granulacije je svestranija i može se koristiti za uvođenje u sastav šumećih tableta ili granula komponenti koje sadrže vlagu (tekući, gusti i suhi biljni ekstrakti, kristalni hidrati, higroskopne tvari), kao i tvari koje su stabilne u kiseloj ili alkalnoj sredini. Osim toga, posebno pripremljeni granulati ne zahtijevaju posebne uvjete skladištenja (niska vlažnost zraka) prije miješanja. Negativne strane odvojene granulacije su: dvoprotočna shema, trajanje procesa, manja stabilnost granulata nakon miješanja, mogući mozaik ili mramoriziranost površine tableta.

Dva su glavna problema u tehnologiji proizvodnje šumećih tableta.

• 1. Pri dobivanju granulata komponenti koje tvore plin i njihovom naknadnom sušenju, rješava se pitanje dopuštenog sadržaja preostale vlage u granulama. S jedne strane, granule s niskim sadržajem vlage su slabo komprimirane, s druge strane, visoka vlažnost granula ili tableta aktivira interakciju komponenti koje stvaraju plin tijekom skladištenja i, na taj način, doprinosi razgradnji lijeka. U pravilu se vrijednost ovog pokazatelja smatra optimalnom unutar raspona od 0,5-2%. Međutim, povećanje preostale vlage iznad 1,5-2% ne isključuje mogućnost reakcije između komponenti tijekom skladištenja. Vlagu koja se može osloboditi iz šumećeg dijela tijekom skladištenja granula ili tableta može apsorbirati poseban adsorbens koji se nalazi u pakiranju, primjerice silika gel. S tim u vezi, značajan dio proizvedenih šumećih lijekova pakira se u posebne polipropilenske kanistere, čiji poklopci sadrže silikagel. Tehnologija šumećih tableta također koristi tvari (repelente za vodu) koje, kada su ravnomjerno raspoređene među česticama prešanog materijala, mogu u određenoj mjeri spriječiti interakciju između nekompatibilnih komponenti u okruženju s visokom vlagom, kao i djelomično lokalizirati područja masa u kojoj je došlo do kemijske reakcije. Primijenjene na čestice granulata, na primjer, u obliku otopine u nevodenim, vrlo hlapljivim otapalima, ove tvari stvaraju filmove debljine nekoliko molekula na površini čestica granulata, sprječavajući prodiranje vlage i reakciju između komponenti koje stvaraju plin. . Na primjer, u tom se svojstvu koriste derivati ​​celuloze, parafin i drugi.
• 2. Šumeće granule i tablete zahtijevaju brzo otapanje ili disperziju pri dodavanju vode. U skladu s tim, pomoćne tvari (veziva, razrjeđivači, sredstva za klizanje itd.) ne bi smjele ometati brzo vlaženje, prodiranje vode duboko u tabletu i šumeću reakciju u cijelom volumenu lijeka.

Među poteškoćama u dobivanju šumećih oblika lijeka ponekad se navodi prianjanje njihovih komponenti i prianjanje na metalne površine kalupa, što dovodi do proizvodnje nekvalitetnih tableta. Otklanjanje ovakvih pojava postiže se unošenjem malih količina antifrikcijskih tvari koje sprječavaju lijepljenje materijala na površini štanca.

Unatoč navedenim poteškoćama u stvaranju šumećih granula i tableta, ovi oblici su učinkoviti i jednostavni za primjenu, što jasno govori o njihovoj širokoj i stalno rastućoj ponudi na suvremenom farmaceutskom tržištu.

Slika 2 - Glavne faze u razvoju tehnologije za šumeće tablete i granule (blok dijagram).

Standardizacija.

Kontrola kvalitete tableta obično se provodi prema sljedećim pokazateljima: opis, autentičnost; određivanje mehaničke čvrstoće tableta; sadržaj ugljičnog dioksida; zaostala vlaga; Mikrobiološka čistoća; kvantifikacija; prosječna masa i odstupanje u prosječnoj masi tableta; vrijeme otapanja.

Opis. Izgled tableta procjenjuje se pregledom 20 tableta golim okom. Naveden je opis oblika i boje tableta. Površina tablete mora biti glatka i ujednačena, osim ako nije drugačije opravdano. Crte, oznake podjele, natpisi i druge oznake mogu se staviti na površinu tablete. Tablete promjera 9 mm ili više moraju imati rizik.

Autentičnost, strana tvar. Ispitivanja se provode u skladu sa zahtjevima privatne farmakopejske monografije.

Određivanje mehaničke čvrstoće tableta. Određivanje mehaničke čvrstoće tableta provodi se pomoću instrumenata, od kojih neki omogućuju određivanje tlačne čvrstoće (cijepanje), drugi - otpornost na habanje. Objektivna ocjena mehaničkih svojstava tableta može se dobiti određivanjem njihove čvrstoće pomoću obje metode. To se objašnjava činjenicom da određeni broj pripravaka tableta, iako zadovoljava uvjete kompresije, ima rubove koji se lako bruše i zbog toga su loše kvalitete. Treba napomenuti da određivanje tlačne čvrstoće nije farmakopejska metoda.

Prosječna težina i odstupanja u masi pojedinačnih tableta. Izvažite 20 tableta s točnošću od 0,001 g i dobiveni rezultat podijelite s 20. Masa pojedinačnih tableta određuje se vaganjem 20 tableta zasebno s točnošću od 0,001 g. Odstupanja u masi pojedinačnih tableta (osim tableta obloženih metoda nadogradnje) dopušteni su unutar sljedećih ograničenja:

• · za tablete mase 0,1 g i manje ±10%;
• · mase veće od 0,1 g i manje od 0,3 g ±7,5%;
• · težine 0,3 ili više ±5%;
• · masa pojedinačnih obloženih tableta dobivena metodom produženja ne smije se razlikovati od prosječne mase za više od ±15%.

Samo dvije tablete smiju imati odstupanje od prosječne mase veće od navedenih granica, ali ne više od dva puta.

Koeficijenti stvaranja plina i zasićenja plinom. Koeficijent stvaranja plina je omjer masenog udjela oslobođenog ugljičnog dioksida M E do teoretski mogućeg M T:, karakterizira stupanj reakcije smjese koja stvara plin tijekom proizvodnje i skladištenja. Koeficijent zasićenja plinom - omjer masenog udjela ugljičnog dioksida u dobivenoj otopini M P i njegovog masenog udjela u šumećoj tableti M e: karakterizira stvarnu zasićenost otopine ugljičnim dioksidom. Za određivanje ugljičnog dioksida u šumećim oblicima doziranja, možete koristiti metodu Chittick, prema kojoj se bilježi njegov volumen istisnut iz oblika doziranja pod utjecajem otopine sumporne kiseline, a zatim se izračunava maseni udio ugljičnog dioksida u obliku doziranja. pomoću posebnih tablica.

Otapanje. Potreban je test otapanja. Provodi se u 200-400 ml vode temperature 37°C bez miješanja. Maksimalno dopušteno vrijeme otapanja je 3 minute.

Preostala vlaga. Ovaj test je obavezan, jer sadržaj vode može utjecati na svojstva djelatne tvari, stabilnost lijeka itd. Određivanje se provodi u skladu sa zahtjevima općih farmakopejskih članaka "Gubitak težine sušenjem" ili "Određivanje vode".

Mikrobiološka čistoća. Ispitivanje čistoće provodi se u skladu s Općom farmakopejskom monografijom "Mikrobiološka čistoća".

Kvantifikacija. Za analizu uzeti uzorak smrvljenih tableta (najmanje 20 tableta). Ako drobljenje tablete može dovesti do razgradnje djelatne tvari ili otežava dobivanje jednoliko usitnjenog praha, testirajte na cijeloj tableti ili tabletama. U tom slučaju preporuča se uzimanje najmanje 10 tableta.

Prosječna vrijednost dobivena testom ujednačenosti doziranja može se uzeti kao rezultat kvantitativnog određivanja.

Obilježava. Na pakiranju topivih, šumećih i disperzibilnih tableta mora biti navedeno upozorenje o potrebi prethodnog otapanja tableta prije uporabe.

Pakiranje šumećih tableta.

Zbog fizikalnih svojstava pomoćnih materijala, ambalaža šumećih tableta mora ih što učinkovitije zaštititi od vanjske vlage i od zaostale vlage koja se može osloboditi tijekom skladištenja. Najčešće vrste pakiranja su trakasta pakiranja od laminiranog papira ili kompozitnih folija (buflen, poliflen, multifol) te pernice. Volumen pakiranja traka trebao bi biti dovoljno velik da drži tablete bez pritiska na foliju i što je moguće manji kako bi se smanjila količina "sobnog" zraka koji može djelovati kao zamka za tablete. S obzirom na vrlo nisku vlažnost zraka tijekom rada sa šumećim tabletama, zaostala vlaga u njima je toliko niska da je čak i 10% relativne vlažnosti prilično visoko za bliski kontakt u zatvorenom pakiranju. Pernice su izrađene od plastike, stakla ili ekstrudiranog aluminija s ugrađenim čepovima koji sadrže sredstva za sušenje (granulirani silikagel, bezvodni natrijev sulfat) koja mogu uhvatiti tu vlagu.

Moderni stroj za pakiranje šumećih tableta je Romaco Siebler HM 1E/240, gdje se proizvodi koji se unose u horizontalnu liniju za pakiranje šumećih topljivih tableta mogu kontrolirati u visini očiju. Cijeli proces stvaranja trakaste ambalaže odvija se u vodoravnoj ravnini na prikladnoj radnoj visini od 90 cm.Inteligentni sustav odvajanja postavlja proizvode precizno u odjeljke za zavarivanje stroja za toplinsko zavarivanje.

Šumeće tablete dovode se duž pokretnih traka posebno dizajniranih za tu svrhu u četiri horizontalna dovodna kanala. U sljedećem koraku, proizvodi se postavljaju u gnijezda pokretima kojima upravljaju servo. Brzina pakiranja je značajno povećana zbog izravnog dodavanja tableta u horizontalni dio za zatvaranje.

Još jedna prednost je ta što šumeće tablete, koje su osjetljive na promjene vlažnosti i temperature, više nisu izložene toplini i dimu koje stvara dio za toplinsko zavarivanje kada su pakirane vodoravno. Kao rezultat, količina otpada je značajno smanjena. Integracija vodoravne sekcije za toplinsko zavarivanje u liniji ima prednost u tome što se proizvod više ne mora prenositi od preše za tabletiranje do vrha stroja, kao što je slučaj s okomitim dopremanjem. Shodno tome, horizontalne dionice vodoravne linije Romaco Siebler su kraće, čime se štedi vrijeme, prostor i novac.

Horizontalna linija za pakiranje šumećih topljivih tableta Romaco Siebler HM 1E/240.

Robotizirana prijenosna stanica može se brzo prilagoditi novim formatima pakiranja. Nakon što su šumeće tablete zatvorene u obloženu aluminijsku foliju, trakasto pakiranje se perforira i reže na željenu veličinu. Siebler FlexTrans FT 400 prijenosna stanica prenosi gotova pakiranja tableta na Romaco Promatic P 91 isprekidani stroj za stavljanje proizvoda u kartonske kutije. Roboti za utovar prenose zapečaćene pakete s pokretne trake na posebne ladice brzinom do 400 paketa u minuti. Složeni paketi prenose se izravno u stroj za kartoniranje. Robotska prijenosna stanica tako eliminira složene dijelove slaganja.

Na temelju principa upravljanja servomotorom, robotske hvataljke mogu rukovati pakiranjem traka u različitim veličinama i formatima - od traka od deset za kliničku upotrebu do pojedinačnih pakiranja namijenjenih azijskom tržištu. Po prvi put na liniji za pakiranje šumećih topivih tableta moguće su brze promjene formata zahvaljujući robotici ugrađenoj u liniju. Sami robotski sustavi ne zahtijevaju gotovo nikakvo održavanje i rade bez alata za promjenu formata, što rezultira nižim operativnim troškovima. Ova inovativna Sieblerova tehnologija donosi novu razinu svestranosti i pristupačnosti linije za pakiranje, ispunjavajući ključne zahtjeve proizvođača ambalaže po ugovoru.

Visoko automatizirana linija Romaco Siebler olakšava stalno praćenje proizvodnog procesa. Paketi s nedostacima trenutačno se otkrivaju i uklanjaju s linije na pojedinačnoj osnovi. Obavezno odvajanje kompletnih ciklusa rezanja je prošlost. Više od dvadeset servo uređaja jamči točnost i učinkovitost procesa. Četveroredna Siebler HM 1E/240 linija za pakiranje šumećih topivih tableta omogućuje maksimalnu brzinu pakiranja od 1500 kom. u minuti. To približno odgovara produktivnosti osmorednog vertikalnog stroja za toplinsko zavarivanje šumećih tableta. S duljinom od samo 14 m i širinom od 2,5 m, ova linija je kompaktna. Sve u svemu, horizontalna linija za pakiranje pruža visoku razinu ukupne učinkovitosti opreme.

Jedan od najvećih indijskih proizvođača generičkih lijekova oslonio se na tehnologiju Romaco Siebler. U ovoj farmaceutskoj tvrtki trenutno rade dvije horizontalne linije za pakiranje šumećih tableta.

Edmont V. Stojanov, Reinhard Vollmer

Princip djelovanja šumećih tableta je brzo otpuštanje djelatnih i pomoćnih tvari zahvaljujući reakciji između organskih karboksilnih kiselina (limunske kiseline, vinske kiseline, adipinske kiseline) i sode bikarbone (NaHCO 3) u dodiru s vodom. Kao rezultat te reakcije nastaje nestabilna ugljična kiselina (H 2 CO 3) koja se odmah razgrađuje na vodu i ugljikov dioksid (CO 2). Plin stvara mjehuriće koji djeluju kao super dizač. Ova reakcija moguća je samo u vodi. Anorganski karbonati praktički su netopljivi u organskim otapalima, što čini reakciju nemogućom u drugim medijima. Tehnološki gledano, dolazi do brze reakcije otapanja između krutog i tekućeg oblika doziranja. Ovakvim sustavom dostave lijeka najbolje se izbjegavaju nedostaci krutih oblika lijeka (sporo otapanje i oslobađanje djelatne tvari u želucu) i tekućih oblika lijeka (kemijska i mikrobiološka nestabilnost u vodi). Šumeće tablete otopljene u vodi karakteriziraju brza apsorpcija i terapeutski učinak, ne oštećuju probavni sustav i poboljšavaju okus djelatnih tvari. Koje pomoćne tvari su najprikladnije za proizvodnju šumećih tableta? Je li moguće izbjeći dugotrajna i skupa laboratorijska istraživanja za razvoj odgovarajućeg oblika doziranja? Koja se proizvodna tehnologija može koristiti: izravna kompresija ili mokra granulacija? Ovo su pitanja na koja želimo odgovoriti u ovom članku demonstracijom učinkovitih metoda za proizvodnju šumećih tableta.

Pomoćne tvari

Sve sirovine koje se koriste za proizvodnju šumećih tableta moraju imati dobru topljivost u vodi, što isključuje upotrebu mikrokristalne ili praškaste celuloze, dibazičnog kalcijevog fosfata itd. Uglavnom se u proizvodnji mogu koristiti samo dva veziva topljiva u vodi - šećeri (deksrati ili glukoza) i polioli (sorbitol, manitol). Budući da je veličina šumeće tablete relativno velika (2-4 g), odlučujuća točka u proizvodnji tableta je izbor punila. Za pojednostavljenje formulacije i smanjenje količine pomoćnih tvari potrebno je punilo s dobrim svojstvima vezivanja. Deksrati i sorbitol naširoko su korišteni ekscipijensi. Tablica 1 uspoređuje obje pomoćne tvari.

Sorbitol je prikladan za proizvodnju tableta bez šećera, iako ovaj poliol može uzrokovati nadutost i nelagodu pri visokim razinama. Prianjanje na prešu za tablete je izazov povezan s upotrebom sorbitola, ali dobra kompresibilnost čini ovu pomoćnu tvar prikladnom za formulacije koje je teško proizvesti. Higroskopnost sorbitola može ograničiti njegovu upotrebu u šumećim tabletama zbog visoke osjetljivosti ovih tableta na vlagu. No unatoč tome, sorbitol ostaje jedan od najkorištenijih poliola u proizvodnji šumećih tableta.

Deksrati su dekstroza kristalizirana raspršivanjem, koja sadrži male količine oligosaharida. Dekstrati Emdex® su vrlo čisti proizvod koji se sastoji od bijelih, slobodno tekućih, velikih poroznih kuglica (slika 1).

Ovaj materijal ima dobru fluidnost, kompresibilnost i sposobnost mrvljenja. Izvrsna topljivost u vodi osigurava brzu razgradnju i zahtijeva upotrebu manje maziva. Dekstrati imaju dobru fluidnost, što omogućuje proizvodnju graviranih tableta, eliminirajući problem lijepljenja materijala za udarce.

Organske kiseline
Količina organskih kiselina prikladna za proizvodnju šumećih tableta je ograničena. Najbolji izbor je limunska kiselina: karboksilna kiselina koja sadrži tri funkcionalne karboksilne skupine koje obično zahtijevaju tri ekvivalenta natrijevog bikarbonata. Bezvodna limunska kiselina obično se koristi u proizvodnji šumećih tableta. Međutim, kombinacija limunske kiseline i natrijevog bikarbonata je vrlo higroskopna i sklona je upijanju vode i gubitku reaktivnosti, pa je potrebna stroga kontrola razine vlažnosti u radnom prostoru. Alternativne organske kiseline su vinska, fumarna i adipinska, ali one nisu toliko popularne i koriste se kada limunska kiselina nije prikladna.

Hidrokarbonati
Natrijev bikarbonat (NaHCO 3) nalazi se u 90% formulacija šumećih tableta. U slučaju korištenja NaHCO 3 , stehiometrija mora biti precizno određena ovisno o prirodi aktivne tvari i drugih kiselina ili baza u sastavu. Na primjer, ako aktivna tvar stvara kiselinu, tada se norma NaHCO3 može prekoračiti kako bi se poboljšala topljivost tablete. Međutim, pravi problem s NaHCO 3 je njegov visok sadržaj natrija, koji je kontraindiciran za osobe s visokim krvnim tlakom i bolestima bubrega.

Tehnologija izravnog prešanja ili mokre granulacije?
Tehnologija izravne kompresije je suvremena, najprihvatljivija tehnologija za proizvodnju krutih oblika lijekova. Ako ova tehnologija nije primjenjiva, može se koristiti tehnologija mokre granulacije. Kao što je gore navedeno, prašak za šumeće tablete je vrlo osjetljiv na vlagu i prisutnost čak i male količine vode može izazvati kemijsku reakciju. Izravno prešanje je isplativa tehnologija koja štedi vrijeme proizvodnje i smanjuje broj proizvodnih ciklusa. S naše točke gledišta, ovoj tehnologiji treba dati prednost. Tehnologija izravnog prešanja ne zahtijeva posebnu opremu i prikladna je za materijale osjetljive na vodu.
U kojim slučajevima tehnologija izravnog prešanja nije primjenjiva?

• U slučaju kada postoji velika razlika između nasipnih gustoća upotrijebljenih materijala, što može dovesti do desegregacije tabletiranog praha;
• aktivne tvari male veličine čestica koriste se u malim dozama. U tom slučaju može nastati problem ujednačenosti sastava, ali to se može izbjeći usitnjavanjem dijela punila i prethodnim miješanjem s aktivnom tvari;
• ljepljive tvari ili tvari osjetljive na kisik zahtijevaju punilo s vrlo dobrim svojstvima tečenja,topljivost u vodi i apsorpcija, kao što su dekstrati sanjihove porozne, okrugle čestice (vidi sliku 1). S obzirompomoćna tvar koja se koristi u tehnologijiizravno prešanje, pogodno za složene recepte, nezahtijeva dodatna veziva ili antiveziva tvari.

Očito, tehnologija izravne kompresije ne možebiti primjenjiv u svakom slučaju, ali trebao bi biti izbor broj jedan u proizvodnji šumećih tableta.

Maziva
Tradicionalno unutarnje podmazivanje šumeće tablete je problematično zbog lipofilnosti lubrikanta. Netopljive čestice pojavljuju se na površini vode nakon raspadanja u obliku pjenastog tankog sloja. Kako spriječiti takvu pojavu? Jedan od načina da se spriječi ovaj problem može biti korištenje lubrikanata topivih u vodi – dodavanje aminokiseline L-leucina izravno u masu za tabletiranje. Drugi način je zamijeniti lipofilni magnezijev stearat s hidrofilnijim natrijevim stearil fumaratom PRUV® kao unutarnje mazivo.

Zaključak
Pravilan odabir pomoćne tvari i tehnologije za proizvodnju šumećih tableta uštedjet će vrijeme, smanjiti troškove proizvodnje i omogućiti korištenje različitih sladila i tvari za maskiranje okusa u proizvodnji. Predstavljamo vam nekoliko recepata za proizvodnju šumećih tableta metodom izravne kompresije.