Za ponudu: Isakova M.E. Novi obećavajući analgetik centralnog djelovanja "Zaldiar" u onkologiji // Rak dojke. 2004. broj 19. Str. 1097

Borba protiv boli uzrokovane rakom jedan je od prioriteta programa SZO. Nažalost, broj oboljelih od raka raste diljem svijeta - svake godine dijagnosticira se oko 9 milijuna novih slučajeva raka. Od toga trenutno oko 4 milijuna pacijenata pati godišnje od boli različitog intenziteta (40% pacijenata s srednjim stadijima procesa, 60-80% s generaliziranim oblikom bolesti). Neliječena i nepravilno liječena bol javlja se u 25% slučajeva u ovoj skupini bolesnika koji umiru bez odgovarajuće skrbi. Bol je jedna od strašnih posljedica za oboljelog od raka. Za kliničare je to jedan od najtežih problema dijagnostike i liječenja u onkologiji. Bol se po svojoj prirodi može klasificirati kao akutna i kronična. Sama činjenica postojanja boli može iz jednostavnog simptoma (bol je znak za uzbunu) prerasti u kompleksan sindrom (bol je bolest). Fenomen boli ostvaruje se kroz specijalizirani sustav i višestruk je proces koji uključuje mnoge neurotransmitere i receptore kako perifernog tako i središnjeg živčanog sustava. Patofiziološki mehanizmi boli dijele se na 2 tipa: nociceptivni, zbog oštećenja tkiva (kože, kostiju, zglobova, mišića itd.) i neuropatski, zbog oštećenja ili zahvaćenosti živčanih struktura na različitim razinama živčanog sustava (korijenovi pleksusa, debla, itd.). Akutna bol je normalna reakcija na oštećenje tkiva i od velike je važnosti kao akutni simptom i znak za uzbunu. Zahtijeva cijeli niz dijagnostičkih postupaka kako bi se utvrdio njezin uzrok. Kronična bol uzrokovana je stalnom iritacijom nociceptora u području postojećeg oštećenja tkiva, a njezina zaštitna uloga nije ništa manje očita. Bol koja ima patogeni učinak, uzrokujući neprilagodbu, naziva se patološka bol [G.N. Kryzhanovsky, 1997]. Izraz "kronična bol" koristi se u dva različita konteksta: bol kod raka i kronična bol koja nije povezana s rakom. Bol uzrokovana rakom je više poput stalne "akutne" boli. Intenzitet onkološke boli ne ovisi izravno ni o vrsti ni o opsegu oštećenja tkiva, već ovisi o mehanizmu održavanja simptoma boli. U slučaju karcinoma treba govoriti o pravom bolnom sindromu, kod kojeg su simptomi rezultat zbroja epizoda akutne boli koja je prešla u kroničnu bol. Bolovi gotovo uvijek prate uznapredovali stadij bolesti, a također su posljedica antitumorske terapije, posljedica kontinuiranog rasta tumora, njegovog pronicanja u okolna tkiva, metastaza, infekcija te primjene dijagnostičkih i terapijskih postupaka. Bolovi uzrokovani progresijom osnovne bolesti zahvaćaju cijelo tijelo, ali je potrebno istaknuti nekoliko važnih simptoma ovisno o prevladavajućoj leziji. Bol može biti stalna ili se pojačavati, nestajati ili se javljati s vremenom te mijenjati mjesto. S obzirom na raznovrsnost manifestacija kronične boli, uzroka njezine pojave i mehanizma razvoja, potrebno je koristiti integrirani pristup u svakom konkretnom slučaju za odabir odgovarajućeg ublažavanja boli. Najjednostavnija i najdostupnija metoda i pacijentima i liječnicima je farmakoterapija. Poznavanje farmakologije analgetika može terapiju boli kod raka učiniti učinkovitom. Trenutačno se nenarkotički i narkotički analgetici koriste u terapiji boli prema trostupanjskoj shemi, koja se sastoji od sekvencijalne uporabe analgetika sve veće potencije u kombinaciji s adjuvantnom terapijom kako se intenzitet boli povećava. Značajan napredak u liječenju boli koji se bilježi u posljednjem desetljeću, s jedne strane, rezultat je bezuvjetnih dostignuća farmaceutske industrije, as druge strane, proučavanja mehanizama boli i odabira lijekova. s određenim profilom djelovanja. Budući da je centralna regulacija prepoznata kao najspecifičnija i najpouzdanija opcija za kontrolu boli, analgetici centralnog djelovanja najčešće se uključuju u složeni lijek. Postoje brojne kliničke studije koje potvrđuju dobrobit kombinacija analgetika, prvenstveno opioida s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i paracetamolom, kao što su kodein-paracetamol, kodein-ibuprofen itd. Jedan od načina poboljšanja liječenja boli i pridržavanja liječenja je primjena kombinacije lijekova protiv bolova koji imaju komplementarne mehanizme i vremenska obilježja djelovanja. Glavni cilj ovog pristupa liječenju boli je osigurati veću analgetsku aktivnost od svakog od lijekova uključenih u kombinaciju. Ova terapijska prednost često se postiže s nižim dozama svakog aktivnog sastojka, potencijalno poboljšavajući podnošljivost i učinkovitost korištenih sigurnih analgetika. Takvi kombinirani lijekovi imaju prednosti protuupalnog i analgetskog lijeka, čija kombinacija dovodi do međusobnog pojačanja farmakološkog učinka. U inozemstvu su kombinacije paracetamola s opioidima najprodavaniji kombinirani lijekovi protiv bolova, a WHO ih preporučuje za liječenje umjerene do jake boli. U Rusiji takvih lijekova praktički nema. Nedavno je popis kombiniranih analgetika nadopunjen novim lijekom, koji je kombinacija tramadola i paracetamola pod nazivom "Zaldiar". Jedna tableta sadrži 37,5 mg tramadolklorida i 325 mg paracetamola. Odabir omjera doza (1:8,67) napravljen je na temelju analize farmakoloških svojstava i dokazan u brojnim in vitro studijama. U tom omjeru lijekovi daju odgovarajuću analgeziju. Komponente Zaldiara - tramadol i paracetamol - dva su analgetika koji su odavno dokazali svoju učinkovitost u monoterapiji akutne i kronične boli različitog podrijetla. Tramadol je priznati sintetski lijek protiv bolova koji djeluje centralno. Poznata su dva komplementarna mehanizma njegova djelovanja: - vezanje matičnog spoja i njegovog metabolita M1 s µ-opijatnim analgetskim receptorima, što dovodi do njihove aktivacije; - inhibicija ponovne pohrane norepinefrina i serotonina u živčanim sinapsama (zbog toga su nociceptivni impulsi blokirani na razini kralježnice). Učinak svakog mehanizma djelovanja je prilično slab, ali općenito ne postoji samo sumacija, već višestruko pojačanje općeg analgetskog učinka. Sinergizam dvaju mehanizama djelovanja tramadola određuje njegovu visoku učinkovitost. Afinitet tramadola i njegovog metabolita M1 prema µ-receptorima mnogo je slabiji od afiniteta morfija i drugih pravih opijata, stoga je, iako tramadol ima opioidni učinak, analgetik srednje jakosti. Nizak afinitet tramadola za opijatske receptore objašnjava činjenicu da u preporučenim dozama tramadol ne uzrokuje respiratornu i cirkulacijsku depresiju, poremećaj motiliteta probavnog trakta (konstipacija) i urinarnog trakta, a kod dugotrajne primjene ne dovodi do razvoja ovisnost o drogama. Imajući slab narkotički potencijal, tramadol je pokazao vrlo nisku stopu "zlouporabe" u velikom broju kliničkih studija provedenih do danas. Druga komponenta Zaldiara, paracetamol, dobro je poznati analgetik i antipiretik centralnog djelovanja. Mehanizam njegovog djelovanja nije točno utvrđen. Smatra se da je analgezija uzrokovana povećanjem praga boli, inhibicijom oslobađanja spinalnog prostaglandina E2 i inhibicijom sinteze dušikovog oksida posredovane neurotransmiterskim receptorima (NMDA i tvar P). Farmakološke i farmakodinamičke karakteristike tramadola (vršna aktivnost nakon 2-3 sata, poluvijek i trajanje analgezije oko 6 sati) ukazale su na perspektivnost njegove kombinacije s analgetikom koji ima brzi početak i kratkotrajni analgetski učinak. Paracetamol je dobro odgovarao ulozi takvog drugog aditiva. Djelovanje paracetamola počinje brzo (nakon 0,5 sati, a vršna aktivnost nakon 30-36 minuta), ali je trajanje djelovanja relativno kratko (oko 2 sata). Usporedba farmakokinetičkih parametara tramadola i paracetamola potvrđuje zadovoljavajuće kvalitete njihove kombinacije. Važno je da se oba lijeka metaboliziraju u jetri, ali se svaka komponenta pretvara na svoj način. Paracetamol se podvrgava N-hidroksidaciji preko citokroma P450, što dovodi do stvaranja visoko aktivnog metabolita (N-acetil-benzokinon-imin). Uzimanje paracetamola u visokim dozama koje prelaze preporučenu dnevnu dozu može premašiti sposobnost jetre da metabolizira i veže konjugate glutationa. Akumulacija metabolita može dovesti do njihovog vezanja na proteine ​​jetre, popraćeno nekrozom potonjih. Tramadol se apsorbira sporije od paracetamola. Identificirano je 11 metabolita, od kojih mono-o-dezmetiltramadol ima farmakološku aktivnost. Prosječni poluživot za metabolit tramadola bio je 4,7-5,1 sati, za paracetamol - 2-3 sata. Njegova maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi postiže se unutar 1 sata i ne mijenja se kada se koristi zajedno s tramadolom. Bioraspoloživost tramadola je? 75%, uz ponovnu upotrebu povećava se na 90%. Vezanje za proteine ​​plazme? 20%. Distribucija volumena je oko 0,9 l/kg. Relativno mali dio? 20% paracetamola se veže na proteine ​​plazme. Tramadol i njegovi metaboliti eliminiraju se iz tijela prvenstveno putem bubrega. Paracetamol se većinom metabolizira u jetri, a njegovi se metaboliti izlučuju putem bubrega. Dakle, kombinacija tramadola i paracetamola predstavlja racionalnu analgetsku kombinaciju komplementarnih sredstava koja imaju dugogodišnju kliničku opravdanost. Zaldiar ima izraženo analgetsko djelovanje zahvaljujući kombinaciji tri različita mehanizma djelovanja od kojih svaki pridonosi smanjenju boli. Tramadol/paracetamol kompleks preporučuje se za liječenje umjerene do jake boli, uz doziranje prilagođeno potrebi u slučajevima kada je poželjna kombinacija brzog početka i dugotrajnog analgetskog djelovanja. Takve situacije mogu nastati s akutnom boli u bolesnika s kroničnim bolestima koje karakteriziraju periodična pogoršanja boli. Na ljestvici analgetika WHO-a, Zaldiar se može identificirati kao lijek drugog koraka za pacijente kojima je potrebna veća učinkovitost nego što mogu pružiti lijekovi prvog koraka (sam paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)), ali još nisu potrebni jači opioidi . Takvi pacijenti često imaju kroničnu bol koja se epizodno pogoršava ili karakterizira značajna varijabilnost intenziteta. Nuspojave uočene tijekom liječenja najčešće su se manifestirale u gastrointestinalnom traktu, SŽS-u ili u obliku psihičkih poremećaja, a sastojale su se od mučnine, pospanosti, vrtoglavice i glavobolje. Ozbiljnost nuspojava općenito je bila blaga do umjerena. Nije bilo niti jednog slučaja anafilaktoidnih reakcija, iako su zabilježene alergijske reakcije kao što su svrbež, osip, kontaktni dermatitis, urtikarija itd. Simptomatska terapija bolnog sindroma zadržava svoju važnost u kompleksnoj farmakoterapiji u slučajevima kada se bol ne može adekvatno kontrolirati, koristiti u već razvijenim režimima liječenja. Primjena kombiniranih analgetika nadopunit će paletu simptomatskih lijekova u kompleksnoj terapiji kronične boli u onkoloških bolesnika. S obzirom na indikacije, lijek Zaldiar može ublažiti patnju pacijenta i pružiti mu pristojnu kvalitetu života. Na temelju literaturnih podataka koji potvrđuju visoku učinkovitost Zaldiara, lijek smo koristili ambulantno u 16 bolesnika u dobi od 32 do 70 godina s različitom lokalizacijom tumorskog procesa (9 žena i 7 muškaraca). Prema lokalizaciji bolesti bolesnici su raspoređeni na sljedeći način: mliječna žlijezda - 6, prsni koš - 4, pleksitis - 3, rektum - 2, glava i vrat - 1. Kod svih bolesnika izvor boli bili su relapsi bolest, metastaze na kostima kostura, zahvaćenost živčanih struktura u tumorski proces. Uglavnom, to su bili pacijenti nakon kirurških intervencija, ponovljenih tečajeva kemozračenja. Trajanje sindroma boli ostalo je unutar 2 tjedna - 1 mjesec. Jačina boli određivana je na ljestvici verbalnih procjena i kretala se od 2,6 do 3,0 boda. Svi su pacijenti uzimali oralne nesteroidne protuupalne lijekove kao i slabe opioide prije nego što im je propisana nova Zaldiara za ublažavanje boli. Učinkovitost je procijenjena subjektivno na ljestvici bodova (0 - bez boli, 1 - umjerena, 2 - slaba, 3 - jaka, 4 - vrlo jaka). Dobar analgetski učinak zabilježen je uglavnom u bolesnika s umjerenim i blagim intenzitetom boli - 9 osoba, zadovoljavajući - u 4 osobe koje su patile od jake boli, kada je bilo potrebno povećati dozu lijeka na 10 tableta dnevno, kao i u 2 osobe. bolesnika liječenih tramadolom (injekcije noću 200 mg). Nezadovoljavajući učinak primijećen je kod 3 bolesnika koji su prestali uzimati lijek nakon 3 dana primjene zbog razvoja nuspojava, koje su se manifestirale u obliku pospanosti, vrtoglavice, glavobolje i suhih usta. Tako se kombinirani lijek Zaldiar po svom analgetičkom potencijalu može svrstati u slabe opioide u shemi SZO, čime se proširuju mogućnosti farmakoterapije sindroma kronične boli kod onkoloških bolesnika.

Glavno mjesto u liječenju sindroma kronične boli onkološkog podrijetla zauzimaju analgetici centralnog djelovanja, jer samo u rijetkim slučajevima bol se ne pojačava nakon početka i ostaje na slaboj razini, podložna liječenju nenarkotičkim analgeticima.

U velike većine bolesnika progresija bolesti praćena je pojačanjem boli do umjerene, jake ili vrlo jake, što zahtijeva sekvencijalnu primjenu analgetika centralnog djelovanja s rastućim analgetskim potencijalom.

Pravi opijati. Klasični predstavnik pravih opijata (agonista opioidnih μ-receptora) je morfin, kojeg stručnjaci nazivaju “zlatnim standardom”.

U tradicionalnoj verziji, prema preporuci Stručnog odbora WHO-a za liječenje boli kod raka, kada se bol poveća od blage do umjerene (2. korak liječenja sindroma kronične boli), prelazi se na propisivanje slabog opijata - kodeina, a za jaki bolovi (3. korak) propisuju snažan opijat morfij.

Morfin i njegovi analozi su pravi lijekovi - derivati ​​opijuma.

Snažan analgetski učinak opijata njihovo je glavno svojstvo i prednost, naširoko se koristi u medicini, uključujući i liječenje kronične boli raka. Opijati nisu selektivni u svom djelovanju. Osim analgezije, imaju brojne inhibicijske i ekscitatorne učinke na središnji živčani sustav i periferne organe, na što se mora obratiti pozornost pri njihovoj primjeni za liječenje boli.

Glavni predstavnici opijatskih analgetika srednje i jake snage su kodein i morfin. Najopasnija nuspojava morfija je depresija vitalnih centara produljene moždine, čiji je stupanj proporcionalan dozi lijeka. U slučaju predoziranja razvija se bradipneja, praćena apnejom, bradikardijom i hipotenzijom. Stručnjaci koji koriste pripravke morfija u specijaliziranim jedinicama palijativne skrbi i hospicijima smatraju da se pažljivo odabranom početnom dozom i daljnjim pažljivim balansiranjem doza može postići željena analgezija bez respiratorne depresije i drugih nuspojava.

Kod kuće, gdje se većina ovih pacijenata nalazi, pažljivo balansiranje doza lijeka je nemoguće, a opasnost od relativnog predoziranja opijatom je vrlo vjerojatna.

Poznato je da je bol antagonist središnjeg depresivnog učinka opijata i dokle god traje, bolesniku ne prijeti depresija disanja, cirkulacije i mentalne aktivnosti, ali uz potpunu analgeziju, medikamentozno izazvana depresija središnji živčani sustav može se manifestirati kao pospanost i respiratorna depresija, koja uz uvođenje ponovljenih doza lijeka može doseći opasne razine i dovesti do postupno rastuće hipoksije i smrti pacijenta "u snu".

Među središnjim nuspojavama morfija, aktivacija centra za povraćanje je od kliničke važnosti. Mučnina i povraćanje često se javljaju kod inicijalno propisivanja opijata, pa je uobičajeno profilaktički propisivati ​​antiemetike: metoklopramid i po potrebi haloperidol, koji se može prekinuti nakon 1-2 tjedna kako se razvije tolerancija na emetičko djelovanje lijeka. Morfin također ima niz stimulativnih i inhibitornih učinaka na periferne organe. Glavno mjesto zauzimaju spastični poremećaji motiliteta šupljih glatkih mišićnih organa, koji rezultiraju spastičnom konstipacijom, retencijom mokraće i bilijarnom diskinezijom. S najvećom dosljednošću, konstipacija se opaža tijekom ublažavanja boli s morfijom, što zahtijeva obvezno propisivanje laksativa. Za sprječavanje i uklanjanje spastičnih poremećaja mokrenja i izlučivanja žuči koriste se antispazmodici, u nekim slučajevima potrebna je kateterizacija mokraćnog mjehura.

Stoga terapija morfinom i njegovim analozima zahtijeva istovremenu primjenu dodatnih korektivnih (laksativa, antiemetika, antispazmodika) sredstava.

Specifična svojstva opijata su tolerancija, te fizička i psihička ovisnost (ovisnost).

Tolerancija (ovisnost) razvija se dugotrajnom terapijom morfija ili njegovih analoga, a tiče se njegovih središnjih (uglavnom inhibicijskih) učinaka, prvenstveno analgezije, koja se očituje smanjenjem kvalitete i trajanja analgezije te zahtijeva postupno povećanje inicijalno propisanih učinkovitu dozu analgetika.

U bolesnika s rakom i sindromom kronične boli potreba za povećanjem početno učinkovite doze morfija javlja se nakon 2-3 tjedna. Uz dugotrajnu terapiju morfinom, njegova se doza može povećati desetke puta u odnosu na početnu i doseći 1 - 2 g dnevno. U tom slučaju potrebno je razlikovati razlog povećanja doze analgetika: tolerancija ili povećanje boli zbog progresije tumorskog procesa. Tolerancija na morfin razvija se neovisno o načinu primjene. Razvija se i tolerancija na sedativne i emetičke učinke morfija, koji se smanjuju nakon 1-2 tjedna terapije, ali s povećanjem doze analgetika mogu se ponovno pojačati. Najstabilniji, ne podložan toleranciji, je spastički učinak opijata na glatke mišiće gastrointestinalnog trakta, što dovodi do trajnog poremećaja peristaltike i trajnog zatvora. Dakle, tolerancija na opijate manifestira se selektivno u odnosu na različita svojstva droga.

Toleranciju treba smatrati jednom od manifestacija fizičke ovisnosti tijela o djelovanju opijata, a težina ovih pojava ne ovisi toliko o dozi odgovarajućeg lijeka, koliko o trajanju njegove uporabe.

Tjelesna ovisnost o opijatima karakterizirana je razvojem kompleksa tjelesnih poremećaja nakon prestanka uzimanja lijeka - tzv. apstinencijski sindrom. Najpatognomoničniji znakovi sindroma ustezanja od morfija su "ježina", zimica, hipersalivacija, mučnina (povraćanje), bol u mišićima i grčevita bol u trbuhu.

Gotovo je nemoguće otkriti značajke ovisnosti u pozadini redovite uporabe doza lijeka koji održava analgeziju. Potrebno je pretpostaviti da se ovisnost o opijatima (barem fizička) neizbježno razvija - to je priroda droga, posebno kada se uzimaju velike doze dulje od 2-4 tjedna.

U slučaju nestanka sindroma kronične boli nakon tijeka antitumorske terapije (zračenje ili kemoterapija), ne može se odmah prekinuti, već se doza treba postupno smanjivati ​​kako bi se izbjegao sindrom ustezanja. Također treba biti oprezan ako je potrebno zamijeniti opijat drugim opioidnim lijekom, s obzirom na antagonistička svojstva nekih od njih, o čemu će biti više riječi u nastavku.

Psihička ovisnost ili ovisnost je stanje organizma koje karakterizira patološka potreba za uzimanjem opijata kako bi se izbjegli psihički poremećaji i nelagoda koja se javlja pri prestanku uzimanja tvari koja je uzrokovala ovisnost. Mentalna ovisnost može se razvijati paralelno s fizičkom ovisnošću ili se dominantno manifestira jedna od ovih vrsta ovisnosti. Izvor razvoja psihičke ovisnosti je emocionalno pozitivan (euforičan) učinak droge, koji je posebno detaljno proučavan u odnosu na morfin. Neki autori euforični učinak morfija smatraju prednošću u liječenju sindroma kronične boli u neizlječivih bolesnika. Međutim, opijatska euforija kod ovih bolesnika praktički se ne javlja. Češće stanje je sedacija i pospanost.

Valja naglasiti da mogućnost razvoja ovisnosti o lijeku ne može biti razlog za odbijanje propisivanja lijeka neizlječivom bolesniku ako je to potrebno za ublažavanje njegove patnje.

Poseban etički i psihološki problem predstavljaju situacije u kojima se čak i osuđeni pacijenti s teškim kroničnim bolnim sindromom boje postati ovisni o lijeku i psihički to ne prihvaćaju.

U takvim slučajevima možete odlučiti prepisati jaki opioid s najmanjim potencijalom ovisnosti (primjerice buprenorfin), a po potrebi prepisati i morfij, naći uvjerljive argumente individualne za svakog pojedinog pacijenta. Kao što pokazuje praksa, takvi se pacijenti nalaze uglavnom među visoko inteligentnim ljudima.

Dakle, pri korištenju opijata treba uzeti u obzir cijeli niz njihovih farmakoloških učinaka.

Tablica: opijati srednje i visoke jačine.

Analiza literaturnih podataka i vlastito iskustvo u primjeni različitih morfina ukazuje na potrebu pridržavanja određene taktike propisivanja morfina kako bi se olakšao odabir optimalne doze, bolje procijenila kvaliteta analgezije i nuspojave bolesnika na morfij. Liječenje započinje primjenom pripravaka morfij hidroklorida čiji je učinak dobro poznat, lakše kontroliran i lakše predvidljiv. Nakon toga prelaze na morfin sulfat s produljenim otpuštanjem.

Morfin sulfat s produljenim oslobađanjem (MCT-continus) dostupan je u tabletama od 10, 30, 60, 100, 200 mg radi lakšeg doziranja. Učinak analgetske doze MCT continuusa je 2-3 puta duži od morfij hidroklorida (10-12 sati u odnosu na 4).

Uz MCT-Continus tablete razvijen je i farmakokinetički povoljniji oblik doziranja morfija s produljenim oslobađanjem - kapsule s analgetičkim mikrogranulama u polimernoj ovojnici (primjerice, lijekovi kapanol, skenan).

U rijetkim slučajevima, kada je nemoguće uzimati lijek oralno (disfagija, stomatitis, faringitis, parcijalna intestinalna opstrukcija), postoje indikacije za parenteralnu terapiju morfij hidrokloridom ili drugim morfiju sličnim lijekovima. Lijek se primjenjuje supkutano, intramuskularno ili intravenozno sporom infuzijom, uključujući i kontrolirani način od strane bolesnika pomoću dozatora. Omjer doza morfija za oralnu i parenteralnu terapiju obično je 2-3:1. U domaćoj praksi, uz morfij, često se koriste promedol ili omnopon (kompleks alkaloida opijuma), čiji je analgetski potencijal manji od morfija (1/6 odnosno 1/2).

Niz inozemnih autora smatra da je terapiju najpoželjnije započeti oralnom primjenom otopine morfin hidroklorida. Ova otopina se priprema u količini od 1200 mg morfin hidroklorida na 240 ml destilirane vode (1 ml otopine sadrži 5 mg morfija) i propisuje se u početnoj dozi od 2-4 ml (10-20 mg) svaka 4 sati Rok trajanja takve otopine je 28 dana. Doza se postupno postupno povećava u slučaju nedovoljne analgezije ili smanjuje u slučaju teških nuspojava. Početna pojedinačna doza morfin hidroklorida obično je 30-50 mg i primjenjuje se svaka 4 sata.Kada se postigne optimalan učinak morfin hidroklorida, može se prijeći na terapiju tabletama - morfin sulfat retard. Dnevna doza potonjeg ostaje ista, a intervali između davanja povećavaju se 2-3 puta. Na primjer, pri dozi morfij hidroklorida od 40 mg svaka 4 sata, MCT-continus se propisuje u dozi od 120 mg svakih 12 sati.Kako se duljina terapije produljuje i razvija se tolerancija na morfin, njegova se doza povećava i može prijeći 2 g dnevno. . Također se spominju znatno veće doze - više od 7 g dnevno. U nizu opažanja dnevna doza MCT-Continua povećana je gotovo 2 puta nakon samo 2 tjedna terapije, dok je trajanje djelovanja svake doze također smanjeno za otprilike polovicu.

Primjena monoterapije morfinom u velikim dozama ne može se smatrati prihvatljivom na trenutnoj razini znanja. Želja da se povećanjem doze morfija pod svaku cijenu postigne ublažavanje boli je neopravdana, jer ne daje željeni učinak. U takvim slučajevima nužna je kombinacija morfija s posebnim neopioidnim lijekovima protiv bolova, koji su često učinkovitiji od samih opijata (blokatori kalcijevih kanala, agonisti ag-adrenergičkih receptora, antagonisti ekscitatornih aminokiselina itd.).

Za ublažavanje ovisnosti o opioidima propisuje se poseban režim liječenja s uzastopnom primjenom intravenske infuzije NSAIL aspizola (3 g/dan) i antikininogena Trasylola (500 000 IU/dan) tijekom 2 dana, a zatim peroralne primjene verapamila, sirdalud, amitriptilin u terapijskim dozama omogućuje već u prvom tjednu smanjiti dozu opijata za pola, a nakon 2 tjedna smanjiti je na minimum i onda potpuno prestati.

Valja napomenuti da je kod intenzivnog somatskog i visceralnog kroničnog bolnog sindroma onkološkog podrijetla također gotovo uvijek potrebna kombinirana farmakoterapija koja uključuje, osim opioida, i određene pomoćne tvari prema indikacijama.