Faze razvoja novih lijekova. Načini stvaranja novog lijeka

Razvoj novih lijekova uključuje niz sukcesivnih faze.

Prva razina usmjeren na potraga za obećavajućim spojevima možda imaju medicinski učinak. Glavne rute navedene su gore.

Druga faza- Ovo pretklinička studija biološke aktivnosti tvari određene za daljnje ispitivanje. Pretkliničko ispitivanje tvari dijeli se na: farmakološko i toksikološko.

Cilj farmakološka istraživanja- određivanje ne samo terapijske učinkovitosti lijeka i njegovog učinka na tjelesne sustave, već i mogućih nuspojava povezanih s farmakološkom aktivnošću.

Na toksikološke studije utvrditi prirodu i moguće štetno djelovanje na organizam pokusnih životinja. Dodijeliti tri etape toksikološke studije: 1) studija toksičnosti lijeka s jednom injekcijom; 2) određivanje kronične toksičnosti tvari pri ponovljenoj primjeni tijekom 1 godine ili više; 3) utvrđivanje specifičnog učinka spoja (onkogenost, mutagenost, djelovanje na fetus i dr.).

Treća faza - klinička ispitivanja nova ljekovita tvar. Održanog procjena terapijske ili profilaktičke učinkovitosti, podnošljivost, uspostavljanje doza i režima za uporabu lijeka, kao i usporedne karakteristike s drugim lijekovima. Tijekom kliničkih ispitivanja, četiri faze.

U faza I odrediti podnošljivost i terapijski učinak ispitivanog lijeka na ograničen broj pacijenata (5-10 osoba), kao i kod zdravih dobrovoljaca.

U faza II provode se klinička ispitivanja na grupi pacijenata (100-200 ljudi), kao i u kontrolnoj skupini. Za dobivanje pouzdanih podataka koristite "dvostruko slijepa" metoda kada ni pacijent ni liječnik, nego samo voditelj ispitivanja, ne znaju koji se lijek koristi. Učinkovitost i podnošljivost novog farmakološkog lijeka u usporedbi s placebom ili lijekom sličnog djelovanja.

cilj faza III testiranje je za dobivanje dodatnih informacija o ispitivanom farmakološkom sredstvu. Istovremeno se provode istraživanja na stotine ili čak tisuće pacijenata i u bolničkim i izvanbolničkim uvjetima. Nakon opsežnih kliničkih ispitivanja, Farmakološko povjerenstvo daje preporuku za praktičnu primjenu.

Faza IV istraživanjem se proučava učinak lijeka u praksi u različitim situacijama, s posebnim osvrtom na prikupljanje i analizu podataka o nuspojavama ispitivanih lijekova.

Pogledano: 12173 | Dodano: 24. ožujka 2013

Izvori lijekova mogu biti:

• Proizvodi kemijske sinteze. Trenutno se većina lijekova dobiva na ovaj način. Postoji nekoliko načina pronalaska lijekova među proizvodima kemijske sinteze:
• farmakološki probir. dozaslon- prosijati). Metoda traženja tvari s određenom vrstom farmakološke aktivnosti među nizom kemijskih spojeva koje sintetiziraju kemičari po posebnom nalogu. Po prvi put je farmakološki probir upotrijebio njemački znanstvenik Domagk, koji je radio u kemijskom koncernu IG-FI i tražio antimikrobna sredstva među spojevima sintetiziranim za bojanje tkanina. Za jednu od tih boja, crveni streptocid, utvrđeno je da ima antimikrobni učinak. Tako su otkriveni sulfa lijekovi. Probir je iznimno dugotrajan i skup proces: da bi otkrio jedan lijek, istraživač mora testirati nekoliko stotina ili tisuća spojeva. Tako je Paul Ehrlich u potrazi za antisifilitičkim lijekovima proučavao oko 1000 organskih spojeva arsena i bizmuta, a tek 606. lijek, salvarsan, pokazao se dosta učinkovitim. Trenutačno je za probir potrebno sintetizirati najmanje 10 000 matičnih spojeva kako bi se s većom sigurnošću vjerovalo da među njima postoji jedan (!) potencijalno učinkovit lijek.
• Molekularni dizajn lijekova. Stvaranje skenirajuće tomografije i difrakcijske analize X-zraka, razvoj računalnih tehnologija omogućio je dobivanje trodimenzionalnih slika aktivnih centara receptora i enzima i odabir molekula za njih, čija konfiguracija točno odgovara njihovom obliku. Molekularni inženjering ne zahtijeva sintezu tisuća spojeva i njihovo ispitivanje. Istraživač odmah stvara nekoliko molekula idealno prilagođenih biološkom supstratu. Međutim, u smislu svoje ekonomske cijene, ova metoda nije inferiorna od probira. Metodom molekularnog dizajna dobiveni su inhibitori neuraminidaze, nova skupina antivirusnih lijekova.
• Razmnožavanje hranjivih tvari. Tako su dobiveni posrednički agensi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandini; sredstva s djelovanjem hormona hipofize (oksitocin, vazopresin), štitnjače, nadbubrežne žlijezde.
• Ciljana modifikacija molekula s već poznatim djelovanjem. Na primjer, utvrđeno je da uvođenje atoma fluora u molekule lijeka, u pravilu, povećava njihovu aktivnost. Fluoriranjem kortizola nastali su snažni glukokortikoidni pripravci, a fluoriranjem kinolona najaktivniji antimikrobni agensi fluorokinoloni.
• Sinteza farmakološki aktivnih metabolita. Proučavajući metabolizam trankvilizatora diazepama, utvrđeno je da se u jetri iz njega stvara tvar s umirujućim djelovanjem, oksazepam. Trenutno se oksazepam sintetizira i proizvodi kao zaseban lijek.
• Slučajni nalazi (metoda "serendipity"). Metoda je dobila ime po priči Horacea Walpolea "Tri princeze Serendipija". Te su sestre često dolazile do uspješnih otkrića i same pronalazile rješenja za probleme bez namjere. Primjer "slučajnog" dobivanja lijeka je stvaranje penicilina, što je uvelike posljedica činjenice da je A. Fleming slučajno skrenuo pozornost na činjenicu da su mikroorganizmi umrli u pljesnivoj šalici, zaboravljenoj u termostatu za Božić. Ponekad se slučajna otkrića naprave kao rezultat pogreške. Primjerice, pogrešno vjerujući da je antikonvulzivni učinak fenitoina posljedica činjenice da je on antagonist folne kiseline, zaposlenici Glaxo Wellcomea sintetizirali su lamotrigin, novi antikonvulziv. Međutim, pokazalo se da, prvo, djelovanje fenitoina nije povezano s folnom kiselinom, i drugo, sam lamotrigin ne ometa metabolizam folata.
• Komponente biljnih sirovina. Mnoge biljke sadrže tvari s korisnim farmakološkim svojstvima, a otkrivanje novih i novih spojeva traje do danas. Nadaleko poznati primjeri lijekova dobivenih od ljekovitog biljnog materijala su morfin izoliran iz opijumskog maka ( Papaversomniferum), atropin dobiven iz beladone ( Atropabeladona).
• Životinjska tkiva. Neki hormonski pripravci dobivaju se iz životinjskih tkiva - inzulin iz tkiva gušterače svinja, estrogeni iz urina pastuha, FSH iz urina žena.
• Proizvodi vitalne aktivnosti mikroorganizama. Brojni antibiotici, lijekovi za liječenje ateroskleroze iz skupine statina dobivaju se iz tekućine kulture raznih gljivica i bakterija.
• Mineralne sirovine. Od nusproizvoda rafinacije nafte dobiva se vazelin koji se koristi kao baza masti.

Svaki lijek prije uporabe u praktičnoj medicini mora proći određeni postupak proučavanja i registracije, što bi jamčilo, s jedne strane, učinkovitost lijeka u liječenju ove patologije, as druge strane, njegovu sigurnost. . Uvođenje lijekova podijeljeno je u više faza (vidi tablicu 1).

Shema 2 prikazuje glavne faze kretanja lijeka u procesu njegovog razvoja i proučavanja. Nakon završetka kliničkih ispitivanja faze III, dokumentacija se ponovno predaje Farmakološkom povjerenstvu (volumen kompletnog dosjea može biti do 1 milijun stranica) i upisuje se u Državni registar lijekova i medicinskih proizvoda u roku od 1-2 godine. . Tek nakon toga, farmakološki koncern ima pravo pokrenuti industrijsku proizvodnju lijeka i njegovu distribuciju kroz ljekarničku mrežu.
Tablica 1. Kratak opis glavnih faza u razvoju novih lijekova.

Pozornica	kratak opis
Pretklinička ispitivanja (»4 godine) Nakon završetka, materijali se dostavljaju na ispitivanje Farmakološkom povjerenstvu koje odobrava provođenje kliničkih ispitivanja.	In vitro istraživanje i stvaranje ljekovite tvari; Studije na životinjama (najmanje 2 vrste, od kojih jedna nije glodavac). Program istraživanja: Farmakološki profil lijeka (mehanizam djelovanja, farmakološki učinci i njihova selektivnost); Akutna i kronična toksičnost lijekova; Teratogeni učinak (nenasljedni nedostaci u potomstvu); Mutageno djelovanje (nasljedne mane u potomstvu); Kancerogeno djelovanje (transformacija tumorskih stanica).
Klinička ispitivanja (» 8-9 godina) Uključuje 3 faze. Provjera dokumentacije od strane Farmakološkog povjerenstva provodi se nakon završetka svake faze. Lijek se može povući u bilo kojoj fazi.	FAZA I. JE LI TVAR SIGURNA? Farmakokinetika i ovisnost učinka lijeka o njegovoj dozi proučavana je na malom broju (20-50 osoba) zdravih dobrovoljaca. FAZA II. DJELUJE LI TVAR NA TIJELO PACIJENATA? Izvoditi na ograničenom broju pacijenata (100-300 ljudi). Odrediti podnošljivost terapijskih doza kod bolesne osobe i očekivane nuspojave. FAZA III. JE LI TVAR UČINKOVITA? Izvoditi na velikom broju pacijenata (najmanje 1000-5000 ljudi). Određuje se stupanj ozbiljnosti učinka, razjašnjavaju se nuspojave.

Shema 2. Glavne faze istraživanja i uvođenja lijeka u medicinsku praksu.
No, paralelno s prodajom lijeka, farmaceutski koncern organizira IV. fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificirati rijetke, ali potencijalno opasne nuspojave lijeka. U ovoj fazi sudjeluju svi liječnici koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se utvrde ozbiljni nedostaci, zabrinutost može povući lijek. Primjerice, nakon što je novi fluorokinolon grepafloksacin treće generacije uspješno prošao sve faze testiranja i pušten u prodaju, proizvođač ga je povukao za manje od godinu dana. U studijama nakon stavljanja lijeka u promet, utvrđeno je da je grepafloksacin uzrok smrtonosnih aritmija.
Prilikom organiziranja i provođenja kliničkih ispitivanja moraju biti ispunjeni sljedeći zahtjevi:

• Studija mora biti kontrolirana - tj. Paralelno sa skupinom ispitivanog lijeka, treba regrutirati skupinu koja prima standardni usporedni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivni lijek koji izgledom oponaša ispitivani lijek (placebo kontrola). To je neophodno kako bi se eliminirao element samohipnoze u liječenju ovim lijekom. Ovisno o vrsti kontrole, postoje:
• Jednostavna slijepa studija: pacijent ne zna uzima li novi lijek ili kontrolni lijek (placebo).
• Dvostruko slijepa studija: i pacijent i liječnik koji izdaje lijekove i procjenjuje njihov učinak ne znaju prima li pacijent novi lijek ili kontrolni lijek. Tu informaciju ima samo voditelj studija.
• Trostruko slijepa studija: ni pacijent ni liječnik i voditelj studije ne znaju koja se skupina liječi novim lijekom, a koja kontrolnim agensima. Podaci o tome su kod neovisnog promatrača.
• Studija mora biti randomizirana - tj. homogenu skupinu bolesnika treba nasumično podijeliti na eksperimentalnu i kontrolnu skupinu.
• Studij mora biti organiziran u skladu sa svim etičkim normama i principima koji su navedeni u Helsinškoj deklaraciji.

Izvori lijekova mogu biti:

Proizvodi kemijske sinteze. Trenutno se većina lijekova dobiva na ovaj način. Postoji nekoliko načina pronalaska lijekova među proizvodima kemijske sinteze:

farmakološki probir. do zaslon- prosijati). Metoda traženja tvari s određenom vrstom farmakološke aktivnosti među nizom kemijskih spojeva koje sintetiziraju kemičari po posebnom nalogu. Po prvi put je farmakološki probir upotrijebio njemački znanstvenik Domagk, koji je radio u kemijskom koncernu IG-FI i tražio antimikrobna sredstva među spojevima sintetiziranim za bojanje tkanina. Za jednu od tih boja, crveni streptocid, utvrđeno je da ima antimikrobni učinak. Tako su otkriveni sulfa lijekovi. Probir je iznimno dugotrajan i skup proces: da bi otkrio jedan lijek, istraživač mora testirati nekoliko stotina ili tisuća spojeva. Tako je Paul Ehrlich u potrazi za antisifilitičkim lijekovima proučavao oko 1000 organskih spojeva arsena i bizmuta, a tek 606. lijek, salvarsan, pokazao se dosta učinkovitim. Trenutačno je za probir potrebno sintetizirati najmanje 10 000 matičnih spojeva kako bi se s većom sigurnošću vjerovalo da među njima postoji jedan (!) potencijalno učinkovit lijek.

Molekularni dizajn lijekova. Stvaranje skenirajuće tomografije i difrakcijske analize X-zraka, razvoj računalnih tehnologija omogućio je dobivanje trodimenzionalnih slika aktivnih centara receptora i enzima i odabir molekula za njih, čija konfiguracija točno odgovara njihovom obliku. Molekularni inženjering ne zahtijeva sintezu tisuća spojeva i njihovo ispitivanje. Istraživač odmah stvara nekoliko molekula idealno prilagođenih biološkom supstratu. Međutim, u smislu svoje ekonomske cijene, ova metoda nije inferiorna od probira. Metodom molekularnog dizajna dobiveni su inhibitori neuraminidaze, nova skupina antivirusnih lijekova.

Razmnožavanje hranjivih tvari. Tako su dobiveni posrednički agensi - adrenalin, norepinefrin, prostaglandini; sredstva s djelovanjem hormona hipofize (oksitocin, vazopresin), štitnjače, nadbubrežne žlijezde.

Ciljana modifikacija molekula s već poznatim djelovanjem. Na primjer, utvrđeno je da uvođenje atoma fluora u molekule lijeka, u pravilu, povećava njihovu aktivnost. Fluoriranjem kortizola nastali su snažni glukokortikoidni pripravci, a fluoriranjem kinolona najaktivniji antimikrobni agensi fluorokinoloni.

Sinteza farmakološki aktivnih metabolita. Proučavajući metabolizam trankvilizatora diazepama, utvrđeno je da se u jetri iz njega stvara tvar s umirujućim djelovanjem, oksazepam. Trenutno se oksazepam sintetizira i proizvodi kao zaseban lijek.

Slučajni nalazi (metoda "serendipity"). Metoda je dobila ime po priči Horacea Walpolea "Tri princeze Serendipija". Te su sestre često dolazile do uspješnih otkrića i pronalazile rješenja za probleme same, bez namjere. Primjer "slučajne slučajnosti" dobivanja lijeka je stvaranje penicilina, čemu je uvelike pridonijela činjenica da je A. Fleming slučajno skrenuo pozornost na činjenicu da su mikroorganizmi umrli u pljesnivoj šalici, zaboravljenoj u termostatu za Božić. Ponekad se slučajna otkrića naprave kao rezultat pogreške. Primjerice, pogrešno vjerujući da je antikonvulzivni učinak fenitoina posljedica činjenice da je on antagonist folne kiseline, zaposlenici GlaxoWellcomea sintetizirali su lamotrigin, novi antikonvulziv. Međutim, pokazalo se da, prvo, djelovanje fenitoina nije povezano s folnom kiselinom, i drugo, sam lamotrigin ne ometa metabolizam folata.

Komponente biljnih sirovina. Mnoge biljke sadrže tvari s korisnim farmakološkim svojstvima, a otkrivanje novih i novih spojeva traje do danas. Nadaleko poznati primjeri lijekova dobivenih od ljekovitog biljnog materijala su morfin izoliran iz opijumskog maka ( Papaver somniferum), atropin dobiven iz beladone ( Atropa beladona).

Životinjska tkiva. Neki hormonski pripravci dobivaju se iz životinjskih tkiva - inzulin iz tkiva gušterače svinja, estrogeni iz urina pastuha, FSH iz urina žena.

Proizvodi vitalne aktivnosti mikroorganizama. Brojni antibiotici, lijekovi za liječenje ateroskleroze iz skupine statina dobivaju se iz tekućine kulture raznih gljivica i bakterija.

Mineralne sirovine. Od nusproizvoda rafinacije nafte dobiva se vazelin koji se koristi kao baza masti.

Svaki lijek prije primjene u praktičnoj medicini mora proći određeni postupak proučavanja i registracije, što bi jamčilo, s jedne strane, učinkovitost lijeka u liječenju ove patologije, as druge strane, njegovu sigurnost. Uvođenje lijekova podijeljeno je u više faza (vidi tablicu 1).

Shema 2 prikazuje glavne faze kretanja lijeka u procesu njegovog razvoja i proučavanja. Nakon završetka III. faze kliničkih ispitivanja, dokumentacija se ponovno predaje Farmakološkom povjerenstvu (volumen cjelovitog dosjea može biti do 1 milijun stranica) i upisuje se u Državni registar lijekova i medicinskih proizvoda u roku od 1. 2 godine. Tek nakon toga, farmakološki koncern ima pravo pokrenuti industrijsku proizvodnju lijeka i njegovu distribuciju kroz ljekarničku mrežu.

Tablica 1. Kratak opis glavnih faza u razvoju novih lijekova.

Pozornica	kratak opis
Pretklinička ispitivanja (4 godine) Nakon završetka, materijali se dostavljaju na ispitivanje Farmakološkom povjerenstvu koje odobrava provođenje kliničkih ispitivanja.	In vitro istraživanje i stvaranje ljekovite tvari; Studije na životinjama (najmanje 2 vrste, od kojih jedna nije glodavac). Program istraživanja: Farmakološki profil lijeka (mehanizam djelovanja, farmakološki učinci i njihova selektivnost); Akutna i kronična toksičnost lijekova; Teratogeni učinak (nenasljedni nedostaci u potomstvu); Mutageno djelovanje (nasljedne mane u potomstvu); Kancerogeno djelovanje (transformacija tumorskih stanica).
Klinička ispitivanja (8-9 godina) Uključuje 3 faze. Provjera dokumentacije od strane Farmakološkog povjerenstva provodi se nakon završetka svake faze. Lijek se može povući u bilo kojoj fazi.	FAZA I. JE LI TVAR SIGURNA? Farmakokinetika i ovisnost učinka lijeka o njegovoj dozi proučavana je na malom broju (20-50 osoba) zdravih dobrovoljaca. FAZA II. DJELUJE LI TVAR NA TIJELO PACIJENATA? Izvoditi na ograničenom broju pacijenata (100-300 ljudi). Odrediti podnošljivost terapijskih doza kod bolesne osobe i očekivane nuspojave. FAZA III. JE LI TVAR UČINKOVITA? Izvoditi na velikom broju pacijenata (najmanje 1000-5000 ljudi). Određuje se stupanj ozbiljnosti učinka, razjašnjavaju se nuspojave.

Shema 2. Glavne faze istraživanja i uvođenja lijeka u medicinsku praksu.

Međutim, paralelno s prodajom lijeka, farmaceutski koncern organizira IV fazu kliničkih ispitivanja (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificirati rijetke, ali potencijalno opasne nuspojave lijeka. U ovoj fazi sudjeluju svi liječnici koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se utvrde ozbiljni nedostaci, zabrinutost može povući lijek. Primjerice, nakon što je novi fluorokinolon grepafloksacin treće generacije uspješno prošao sve faze testiranja i pušten u prodaju, proizvođač ga je povukao za manje od godinu dana. U studijama nakon stavljanja lijeka u promet, utvrđeno je da je grepafloksacin uzrok smrtonosnih aritmija.

Prilikom organiziranja i provođenja kliničkih ispitivanja moraju biti ispunjeni sljedeći zahtjevi:

Studija mora biti kontrolirana – tj. Paralelno sa skupinom ispitivanog lijeka, treba regrutirati skupinu koja prima standardni usporedni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivni lijek koji izgledom oponaša ispitivani lijek (placebo kontrola). To je neophodno kako bi se eliminirao element samohipnoze u liječenju ovim lijekom. Ovisno o vrsti kontrole, postoje:

Jednostavna slijepa studija: pacijent ne zna uzima li novi lijek ili kontrolni lijek (placebo).

Dvostruko slijepa studija: i pacijent i liječnik koji izdaje lijekove i procjenjuje njihov učinak ne znaju prima li pacijent novi lijek ili kontrolni lijek. Tu informaciju ima samo voditelj studija.

Trostruko slijepa studija: ni pacijent ni liječnik i voditelj studije ne znaju koja se skupina liječi novim lijekom, a koja kontrolnim agensima. Podaci o tome su kod neovisnog promatrača.

Studija mora biti randomizirana – tj. homogenu skupinu bolesnika treba nasumično podijeliti na eksperimentalnu i kontrolnu skupinu.

Studij mora biti organiziran u skladu sa svim etičkim normama i principima koji su navedeni u Helsinškoj deklaraciji.

Poznato je da u procesu stvaranja novih lijekova u pravilu postoje dva glavna odlučujuća čimbenika - objektivni i subjektivni. Svaki od ovih čimbenika važan je na svoj način, ali samo ako su njihovi vektori sila jednosmjerni, moguće je postići krajnji cilj svakog farmaceutskog istraživanja - dobivanje novog lijeka.

Subjektivni faktor određen je prvenstveno željom istraživača da se bavi znanstvenim problemom, njegovom erudicijom, kvalifikacijama i znanstvenim iskustvom. Objektivna strana procesa povezana je s odabirom prioritetnih i perspektivnih istraživačkih područja koja mogu utjecati na razinu kvalitete života (tj. QoL indeks), kao i s komercijalnom atraktivnošću.

Detaljno ispitivanje subjektivnog faktora u konačnici se svodi na pronalaženje odgovora na jedno od najintrigantnijih filozofskih pitanja: kakvo je mjesto dano Njegovom Veličanstvu Slučaju u tome što je upravo taj istraživač (ili grupa istraživača) bio u pravo vrijeme iu pravo mjesto koje će biti relevantno za razvoj određenog lijeka? Jedan od upečatljivih povijesnih primjera značaja ovog faktora je povijest otkrića antibiotika i lizozima od strane A. Fleminga. S tim u vezi, šef laboratorija u kojem je radio Fleming je napisao: “Unatoč svom poštovanju prema ocu engleskih antibiotika, moram reći da niti jedan laboratorijski asistent koji drži do sebe, a još više bakteriolog, nikada ne bi dopustio sam imati pokuse na Petrijevoj zdjelici takve čistoće da bi u njoj mogla rasti plijesan. A ako uzmemo u obzir činjenicu da se stvaranje penicilina dogodilo 1942. godine, tj. na samom vrhuncu Drugog svjetskog rata i, posljedično, na vrhuncu zaraznih komplikacija od prostrijelnih rana u bolnicama, kada je čovječanstvu više nego ikad bio potreban visoko učinkovit antibakterijski lijek, nehotice se nameće misao o providnosti.

Što se tiče objektivnog čimbenika, njegovo je razumijevanje podložnije logičkoj uzročno-posljedičnoj analizi. A to znači da u fazi razvoja novog lijeka u prvi plan dolaze kriteriji koji određuju smjer znanstvenog istraživanja. Najvažniji čimbenik u ovom procesu je akutna medicinska potreba ili prilika da se razviju novi ili poboljšaju stari tretmani, što u konačnici može utjecati na kvalitetu života. Dobar primjer je razvoj novih učinkovitih lijekova protiv raka, kardiovaskularnih, hormonskih lijekova i sredstava za borbu protiv HIV infekcije. Bit će vremena da se na to podsjetimo pokazatelj razine kvalitete života je fizičko i emocionalno stanje osobe, intelektualna aktivnost, osjećaj blagostanja i zadovoljstva životom, društvena aktivnost i stupanj njezinog zadovoljstva. Treba napomenuti da je QoL indeks izravno povezan s težinom bolesti, koja određuje financijske troškove društva za hospitalizaciju, skrb o pacijentu, troškove terapije i liječenje kronične patologije.

Komercijalna privlačnost lijeka je zbog učestalosti određene patologije, njezine težine, visine troškova liječenja, veličine uzorka pacijenata koji boluju od ove bolesti, trajanja terapije, dobi pacijenata itd. Osim toga, postoji niz nijansi povezanih s logističkim i financijskim mogućnostima programera i budućeg proizvođača. To je određeno činjenicom da, prvo, programer najveći dio sredstava namijenjenih znanstveno-istraživačkom radu troši na održavanje osvojenih i najjačih pozicija na tržištu (gdje je već u pravilu lider); drugo, u prvom planu razvoja novog lijeka je omjer između procijenjenih troškova i stvarnih brojki dobiti koju razvojni programer očekuje od prodaje lijeka, kao i vremenski omjer ova dva parametra. Dakle, ako su 1976. godine farmaceutske tvrtke potrošile u prosjeku oko 54 milijuna dolara na istraživanje i puštanje novog lijeka, onda već 1998. godine - gotovo 597 milijuna dolara.

Proces razvoja i plasmana novog lijeka u prosjeku traje 12-15 godina. Rast troškova za razvoj novih lijekova povezan je s pooštravanjem zahtjeva društva za kvalitetom i sigurnošću lijekova. Osim toga, ako usporedimo troškove istraživanja i razvoja u farmaceutskoj industriji s drugim vrstama profitabilnog poslovanja, posebice s radioelektronikom, ispada da su 2 puta veći, au usporedbi s drugim industrijama - 6 puta.

Metodologija otkrivanja novih lijekova

U nedavnoj prošlosti glavna metoda za otkrivanje novih lijekova bilo je elementarno empirijsko ispitivanje postojećih ili novosintetiziranih kemijskih spojeva. Naravno, u prirodi ne može postojati "čisti" empirijski probir, budući da se svaka studija u konačnici temelji na prethodno prikupljenom činjeničnom, eksperimentalnom i kliničkom materijalu. Živopisan povijesni primjer takvog pregleda je potraga za antisifilitičkim lijekovima koju je proveo P. Ehrlich među 10 tisuća spojeva arsena i završila stvaranjem lijeka salvarsan.

Suvremeni visokotehnološki pristupi uključuju korištenje HTS metode (High Through-put Screening), tj. metoda empirijskog dizajna novog visokoučinkovitog spoja lijeka. U prvoj fazi, korištenjem brze računalne tehnologije, stotine tisuća tvari testiraju se na aktivnost u odnosu na molekulu koja se proučava (najčešće to znači molekularna struktura receptora). U drugoj fazi, strukturna aktivnost se izravno modelira pomoću posebnih programa kao što je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Krajnji rezultat ovog procesa je stvaranje tvari s najvišom razinom djelovanja s minimalnim nuspojavama i materijalnim troškovima. Modeliranje se može odvijati u dva smjera. Prvi je konstrukcija idealnog "ključa" (tj. posrednika), prikladnog za prirodnu prirodnu "bravu" (tj. receptor). Drugi je izrada „brave“ ispod postojećeg prirodnog „ključa“. Znanstveni pristupi koji se koriste u te svrhe temelje se na različitim tehnologijama, u rasponu od molekularne genetike i NMR metoda do izravne računalne simulacije aktivne molekule u trodimenzionalnom prostoru korištenjem CAD (Computer Assisted Design) programa. No, u konačnici, proces dizajniranja i sinteze potencijalnih biološki aktivnih tvari i dalje se temelji na intuiciji i iskustvu istraživača.

Čim se sintetizira obećavajući kemijski spoj i utvrde njegova struktura i svojstva, nastavite pretklinički stadij testiranje na životinjama. Uključuje opis procesa kemijske sinteze (daju se podaci o strukturi i čistoći lijeka), eksperimentalnu farmakologiju (tj. farmakodinamiku), proučavanje farmakokinetike, metabolizma i toksičnosti.

Istaknimo glavne prioritete pretkliničke faze. Za farmakodinamika je studija specifičnog farmakološkog djelovanja lijeka i njegovih metabolita (uključujući određivanje brzine, trajanja, reverzibilnosti i ovisnosti o dozi učinaka u modelnim eksperimentima in vivo, interakcije ligand-receptor, utjecaj na glavne fiziološke sustave: živčani, mišićno-koštani, genitourinarni i kardiovaskularni); Za farmakokinetika I metabolizam- ovo je studija apsorpcije, distribucije, vezanja proteina, biotransformacije i izlučivanja (uključujući izračune konstanti brzine eliminacije (Kel), apsorpcije (Ka), izlučivanja (Kex), klirensa lijeka, površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme, itd.); Za toksikologija- ovo je definicija akutne i kronične toksičnosti (najmanje u dvije vrste pokusnih životinja), karcinogenosti, mutagenosti, teratogenosti.

Iskustvo pokazuje da se tijekom testiranja oko polovica tvari kandidata odbaci upravo zbog niske stabilnosti, visoke mutagenosti, teratogenosti itd. Pretkliničke studije, kao i kliničke studije, mogu se uvjetno podijeliti u četiri faze (faze):

Pretkliničke studije (I faza) (Izbor obećavajućih tvari)

1.Procjena patentnih mogućnosti i prijava patenta.

2.Osnovni farmakološki i biokemijski probir.

3.Analitička studija aktivne tvari.

4.Toksikološke studije za određivanje maksimalno podnošljivih doza.

Pretkliničke studije (stadij II) (Farmakodinamika/kinetika kod životinja)

1.Detaljne farmakološke studije (glavni učinak, nuspojave, trajanje djelovanja).

2.Farmakokinetika (apsorpcija, distribucija, metabolizam, izlučivanje).

Pretkliničke studije (Stadij III) (Ocjena sigurnosti)

1.Akutna toksičnost (jednokratna primjena na dvije životinjske vrste).

2.Kronična toksičnost (ponovljeno davanje dvjema životinjskim vrstama).

3.Studija toksičnosti o učinku na reproduktivni sustav (plodnost, teratogenost, peri- i postnatalna toksičnost).

4.Studija mutagenosti.

5.Utjecaj na imunološki sustav.

6.Kožno-alergijske reakcije.

Pretkliničke studije (faza IV) (Rani tehnički razvoj)

1.Sinteza u proizvodnim uvjetima.

2.Razvoj analitičkih metoda za određivanje lijeka, produkata razgradnje i moguće kontaminacije.

3.Sinteza lijeka obilježenog radioaktivnim izotopima za farmakokinetičku analizu.

4.Studija stabilnosti.

5.Izrada oblika lijekova za klinička ispitivanja.

Nakon što se na temelju potrebnih pretkliničkih studija pribave dokazi o sigurnosti i terapijskoj učinkovitosti lijeka, kao i mogućnosti kontrole kvalitete, razvojni programeri sastavljaju i šalju zahtjev nadležnim i regulatornim tijelima za pravo na provoditi klinička ispitivanja. U svakom slučaju, prije nego što razvojni programer dobije dopuštenje za provođenje kliničkih ispitivanja, mora tijelima za izdavanje dozvola podnijeti zahtjev koji sadrži sljedeće podatke: 1) podatke o kemijskom sastavu lijeka; 2) izvješće o rezultatima pretkliničkih ispitivanja; 3) postupke dobivanja tvari i kontrole kvalitete u proizvodnji; 4) sve druge dostupne informacije (uključujući kliničke podatke iz drugih zemalja, ako su dostupni); 5) opis programa (protokola) predloženih kliničkih ispitivanja.

Stoga se ispitivanja na ljudima mogu započeti samo ako su ispunjeni sljedeći osnovni uvjeti: podaci iz pretkliničkih ispitivanja uvjerljivo pokazuju da se lijek može koristiti u liječenju ove određene patologije; plan kliničkog ispitivanja je primjereno osmišljen te stoga klinička ispitivanja mogu pružiti pouzdane informacije o učinkovitosti i sigurnosti lijeka; lijek je dovoljno siguran da se može testirati na ljudima i subjekti neće biti izloženi nepotrebnom riziku.

Shematski, prijelazna faza od pretkliničkih do kliničkih studija može se prikazati na sljedeći način:

Program kliničkih ispitivanja novog lijeka na ljudima sastoji se od četiri faze. Prve tri provode se prije registracije lijeka, a četvrta, koja se naziva postregistracija, odnosno postmarketinška, provodi se nakon što je lijek registriran i odobren za uporabu.

1. faza kliničkih ispitivanja. Često se ova faza naziva i biomedicinska ili klinička farmakološka, ​​što prikladnije odražava njezine ciljeve i zadatke: utvrditi podnošljivost i farmakokinetička svojstva lijeka u ljudi. U 1. fazi kliničkih ispitivanja (CT) u pravilu sudjeluju zdravi dobrovoljci u broju od 80 do 100 ljudi (u našim uvjetima obično 10-15 mladih zdravih muškaraca). Izuzetak su ispitivanja lijekova protiv raka i AIDS-a zbog njihove visoke toksičnosti (u tim slučajevima odmah se provode ispitivanja na pacijentima s tim bolestima). Treba napomenuti da se u prosjeku oko 1/3 tvari kandidata probire u 1. fazi CI. Zapravo, faza 1 CT-a trebala bi odgovoriti na glavno pitanje: isplati li se nastaviti raditi na novom lijeku, i ako jest, koje će biti poželjne terapijske doze i načini primjene?

Klinička ispitivanja faze 2 - prvo iskustvo korištenja novog lijeka za liječenje određene patologije. Ova se faza često naziva pilot ili promatračkim studijama jer rezultati dobiveni tim ispitivanjima omogućuju planiranje skupljih i opsežnijih studija. 2. faza uključuje muškarce i žene u količini od 200 do 600 osoba (uključujući i žene u generativnoj dobi, ako su zaštićene od trudnoće i provedeni su kontrolni testovi na trudnoću). Konvencionalno se ova faza dijeli na 2a i 2b. U prvoj fazi faze rješava se problem određivanja razine sigurnosti lijeka u odabranim skupinama bolesnika s određenom bolešću ili sindromom koju je potrebno liječiti, dok se u drugoj fazi utvrđuje optimalna razina doze lijeka. odabrani za narednu, 3. fazu. Naravno, pokusi faze 2 su kontrolirani i podrazumijevaju prisutnost kontrolne skupine. pp, koji se ne bi smio bitno razlikovati od pokusnog (osnovnog) ni po spolu, ni po dobi, ni po početnom pozadinskom tretmanu. Treba naglasiti da osnovno liječenje (ako je moguće) treba prekinuti 2-4 tjedna prije početka ispitivanja. Osim toga, grupe bi se trebale formirati randomizacijom, tj. metoda slučajne distribucije korištenjem tablica slučajnih brojeva.

Faza 3 kliničkih ispitivanja - to su kliničke studije sigurnosti i djelotvornosti lijeka u uvjetima bliskim onima u kojima će se koristiti ako je odobren za medicinsku uporabu. Naime, tijekom 3. faze proučavaju se značajne interakcije između ispitivanog lijeka i drugih lijekova, kao i utjecaj dobi, spola, komorbiditeta itd. To su obično slijepe, placebom kontrolirane studije. tijekom kojih se tečajevi liječenja uspoređuju sa standardnim lijekovima. Naravno, veliki broj pacijenata (do 10 000 ljudi) sudjeluje u ovoj fazi CT-a, što omogućuje razjašnjavanje značajki djelovanja lijeka i utvrđivanje relativno rijetkih nuspojava s njegovom dugotrajnom primjenom. Tijekom 3. faze CT-a analiziraju se i farmakoekonomski pokazatelji koji se kasnije koriste za procjenu razine kvalitete života pacijenata i njihove zdravstvene skrbi. Podaci dobiveni kao rezultat istraživanja faze 3 temeljni su za donošenje odluke o registraciji lijeka i mogućnosti njegove medicinske uporabe.

Stoga se preporuka lijeka za kliničku uporabu smatra razumnom ako je učinkovitiji; bolje se podnosi od poznatih lijekova; ekonomski povoljnije; ima jednostavniji i praktičniji način liječenja; povećava učinkovitost postojećih lijekova u kombiniranom liječenju. Međutim, iskustvo razvoja lijekova pokazuje da je samo oko 8% lijekova koji dobiju odobrenje za razvoj dopušteno za medicinsku uporabu.

Faza 4 kliničkih ispitivanja - radi se o tzv. postmarketinškim, odnosno postregistracijskim studijama koje se provode nakon dobivanja regulatornog odobrenja za medicinsku uporabu lijeka. U pravilu, CI ide u dva glavna smjera. Prvi je poboljšanje režima doziranja, vremenskog rasporeda liječenja, proučavanje interakcija s hranom i drugim lijekovima, procjena učinkovitosti u različitim dobnim skupinama, prikupljanje dodatnih podataka o ekonomskim pokazateljima, proučavanje dugoročnih učinaka ( prvenstveno utječući na smanjenje ili povećanje stope mortaliteta pacijenata koji primaju ovaj lijek).a lijek). Drugi je proučavanje novih (neregistriranih) indikacija za propisivanje lijeka, načina njegove primjene i kliničkih učinaka u kombinaciji s drugim lijekovima. Treba napomenuti da se drugi smjer 4. faze smatra testiranjem novog lijeka u ranim fazama studije.

Shematski je sve gore navedeno prikazano na slici.

Vrste i vrste kliničkih ispitivanja: plan, dizajn i struktura

Glavni kriterij pri određivanju vrste kliničkih ispitivanja je prisutnost ili odsutnost kontrole. S tim u vezi, svi CT-ovi se mogu podijeliti na nekontrolirane (neusporedne) i kontrolirane (s usporednom kontrolom). Istodobno, uzročna veza između bilo kojeg učinka na tijelo i odgovora može se prosuditi samo na temelju usporedbe s rezultatima dobivenim u kontrolnoj skupini.

Naravno, rezultati nekontroliranih i kontroliranih studija kvalitativno su različiti. Međutim, to ne znači da nekontrolirane studije uopće nisu potrebne. Obično su dizajnirani za prepoznavanje veza i obrazaca, koji se zatim dokazuju kontroliranim studijama. S druge strane, nekontrolirane studije opravdane su u 1. i 2. fazi ispitivanja, kada se proučava toksičnost za ljude, određuju sigurne doze, provode se "pilot" studije, čisto farmakokinetičke, kao i dugoročna postmarketinška ispitivanja usmjerena na identificiranje rijetkih nuspojava.

Istodobno, ispitivanja faze 2 i 3, usmjerena na dokazivanje određenog kliničkog učinka i analizu usporedne učinkovitosti različitih tretmana, po definiciji bi trebala biti usporedna (tj. imati kontrolne skupine). Stoga je prisutnost kontrolne skupine temeljna za komparativnu (kontroliranu) studiju. Zauzvrat, kontrolne skupine su klasificirane prema vrsti propisanog liječenja i metodi odabira. Prema vrsti propisanog liječenja, skupine se dijele na podskupine koje primaju placebo, ne primaju liječenje, primaju različite doze lijeka ili različite režime liječenja i primaju različit aktivni lijek. Prema metodi odabira bolesnika u kontrolnu skupinu odabir se vrši randomizacijom iz iste populacije i "eksternom" ("povijesnom"), kada se populacija razlikuje od populacije ove studije. Kako bi se pogreške u formiranju skupina svele na najmanju moguću mjeru, koristi se i metoda slijepog istraživanja te randomizacija sa stratifikacijom.

Randomizacija je metoda raspoređivanja ispitanika u skupine slučajnim uzorkovanjem (po mogućnosti korištenjem računalnih kodova temeljenih na nizu slučajnih brojeva), dok stratifikacija - to je proces koji jamči ravnomjernu raspodjelu ispitanika u skupine, uzimajući u obzir čimbenike koji značajno utječu na ishod bolesti (dob, prekomjerna tjelesna težina, anamneza i dr.).

slijepo proučavanje pretpostavlja da ispitanik ne zna za način liječenja. Na dvostruko slijepa metoda istraživač ne zna za liječenje koje je u tijeku, ali monitor zna. Postoji i tzv. “triple blinding” metoda, kada monitor ne zna za metodu liječenja, već samo sponzor. značajan utjecaj na kvalitetu istraživanja usklađenost , tj. strogost praćenja režima ispitivanja od strane ispitanika.

Na ovaj ili onaj način, za kvalitativno provođenje kliničkih ispitivanja potrebno je imati dobro osmišljen plan i dizajn ispitivanja s jasnim definiranjem kriterija uključivanja/isključivanja u studiju i kliničke relevantnost (značaj).

Elementi dizajna standardnog kliničkog ispitivanja prikazani su kako slijedi: prisutnost medicinske intervencije; prisutnost usporedne skupine; randomizacija; stratifikacija; korištenje maskiranja. Međutim, iako postoji niz zajedničkih točaka u dizajnu, njegova će se struktura razlikovati ovisno o ciljevima i fazi kliničkog ispitivanja. Dolje je struktura najčešće korištenih modela studija modela u kliničkim ispitivanjima.

1) Shema modela istraživanja u jednoj skupini: svi ispitanici dobivaju isti tretman, ali se njegovi rezultati uspoređuju ne s rezultatima kontrolne skupine, već s rezultatima početnog stanja za svakog pacijenta ili s rezultatima kontrole prema arhivskim statistikama, tj. Subjekti nisu randomizirani. Stoga se ovaj model može koristiti u studijama faze 1 ili služiti kao nadopuna drugim vrstama studija (osobito za procjenu antibiotske terapije). Stoga je glavni nedostatak modela nepostojanje kontrolne skupine.

2) Dijagram modela istraživanja u paralelnim skupinama: subjekti dviju ili više skupina primaju različite načine liječenja ili različite doze lijekova. Naravno, u ovom slučaju se provodi randomizacija (češće sa stratifikacijom). Ova vrsta modela smatra se najoptimalnijim za određivanje učinkovitosti režima liječenja. Treba napomenuti da se većina kliničkih ispitivanja provodi u paralelnim skupinama. Štoviše, ovu vrstu CT-a favoriziraju regulatori, pa se glavna ispitivanja faze 3 također provode u paralelnim skupinama. Nedostatak ove vrste testiranja je što zahtijeva više pacijenata, a time i više troškova; trajanje istraživanja prema ovoj shemi značajno se povećava.

3)Dijagram križnog modela: Subjekti su randomizirani u skupine koje primaju isti tijek liječenja, ali različitim redoslijedom. U pravilu je potrebno razdoblje likvidacije (ispiranje, ispiranje) jednako pet poluživota između ciklusa kako bi se pacijenti vratili na početnu vrijednost. Tipično, "crossover modeli" se koriste u farmakokinetičkim i farmakodinamičkim studijama jer su isplativiji (zahtijevaju manje pacijenata) i također u slučajevima kada su klinički uvjeti relativno konstantni tijekom razdoblja istraživanja.

Dakle, u cijeloj fazi kliničkih ispitivanja, od trenutka planiranja pa sve do interpretacije dobivenih podataka, jedno od strateških mjesta zauzima statistička analiza. S obzirom na niz nijansi i specifičnosti provođenja kliničkih ispitivanja, teško je bez stručnjaka za specifičnu biološku statističku analizu.

Bioekvivalentne kliničke studije

Kliničarima je dobro poznato da se lijekovi koji imaju istu djelatnu tvar, ali ih proizvode različiti proizvođači (tzv. generički lijekovi) značajno razlikuju po terapijskom učinku, kao i po učestalosti i težini nuspojava. Primjer je situacija s parenteralnim diazepamom. Dakle, neurolozi i reanimatologi koji su radili 70-90-ih znaju da je za zaustavljanje konvulzija ili provođenje uvodne anestezije pacijentu bilo dovoljno ubrizgati 2-4 ml seduksena (tj. 10-20 mg diazepama), proizvođača Gedeon. Richter (Mađarska), dok ponekad 6-8 ml Relaniuma (tj. 30-40 mg diazepama), proizvođača Polfa (Poljska), ponekad nije bilo dovoljno za postizanje istog kliničkog učinka. Od svih "diazepama" za parenteralnu primjenu, apaurin proizvođača KRKA (Slovenija) bio je najprikladniji za zaustavljanje apstinencijskog sindroma. Ovakav fenomen, kao i značajne ekonomske koristi povezane s proizvodnjom generičkih lijekova, činili su osnovu za razvoj i standardizaciju bioekvivalentnih studija i povezanih bioloških i farmakokinetičkih koncepata.

Treba definirati niz pojmova. Bioekvivalencija je usporedna procjena učinkovitosti i sigurnosti dvaju lijekova pod istim uvjetima primjene i istim dozama. Jedan od tih lijekova je referentni ili usporedni lijek (obično dobro poznati originalni ili generički lijek), a drugi je lijek koji se ispituje. Glavni parametar proučavan u bioekvivalentnim kliničkim ispitivanjima je bioraspoloživost (bioraspoloživost) . Da bismo razumjeli značaj ovog fenomena, možemo se prisjetiti situacije koja je prilično česta tijekom terapije antibioticima. Prije propisivanja antibiotika odredite osjetljivost mikroorganizama na njih. in vitro. Na primjer, osjetljivost na cefalosporine in vitro može se pokazati da je za red veličine (tj. 10 puta) veći nego kod običnog penicilina, dok tijekom terapije in vivo klinički učinak je veći kod istog penicilina. Dakle, bioraspoloživost je brzina i stupanj nakupljanja djelatne tvari na mjestu njezinog namjeravanog djelovanja u ljudskom tijelu.

Kao što je već spomenuto, problem bioekvivalencije lijekova ima veliki klinički, farmaceutski i ekonomski značaj. Prvo, isti lijek proizvode različite tvrtke koristeći različite pomoćne tvari, u različitim količinama i različitim tehnologijama. Drugo, uporaba generičkih lijekova u svim je zemljama povezana sa značajnom razlikom u cijeni između originalnih i generičkih lijekova. Tako je ukupna vrijednost prodaje generičkih lijekova u UK, Danskoj, Nizozemskoj na tržištu lijekova na recept u 2000. godini iznosila 50-75% ukupne prodaje. Ovdje bi bilo prikladno dati definiciju generičkog lijeka u usporedbi s originalnim lijekom: generički- ovo je medicinski analog originalnog lijeka (proizveden od strane druge tvrtke koja nije nositelj patenta), čija je patentna zaštita već istekla. Tipično je da generički lijek sadrži djelatnu tvar (djelatnu tvar) identičnu originalnom lijeku, ali se razlikuje po pomoćnim (neaktivnim) sastojcima (punila, konzervansi, bojila itd.).

Održan je niz konferencija za izradu i standardizaciju dokumenata za ocjenu kvalitete generičkih lijekova. Kao rezultat toga donesena su pravila za provođenje studija bioekvivalencije. Konkretno, za EU to su “Državni propisi o medicinskim proizvodima u Europskoj uniji” (posljednje izdanje doneseno je 2001.); za Sjedinjene Države slična su pravila usvojena u posljednjem izdanju iz 1996.; za Rusiju - 10. kolovoza 2004. stupio je na snagu nalog Ministarstva zdravstva Ruske Federacije "O provođenju kvalitativnih studija bioekvivalencije lijekova"; za Republiku Bjelorusiju - ovo je Uputa br. 73-0501 od 30. svibnja 2001. "O zahtjevima za registraciju i pravilima za provođenje ekvivalentnosti generičkih lijekova."

Uzimajući u obzir niz odredbi iz ovih temeljnih dokumenata, može se ustvrditi da Lijekovi se smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentni i ako im je bioraspoloživost (tj. brzina i opseg apsorpcije djelatne tvari) jednaka te nakon primjene mogu pružiti odgovarajuću učinkovitost i sigurnost u istoj dozi.

Naravno, izvođenje studija bioekvivalencije mora biti u skladu s načelima GCP-a. Međutim, provođenje kliničkih ispitivanja bioekvivalencije ima niz značajki. Prvo, studije treba provesti na zdravim, po mogućnosti nepušačima, dobrovoljcima oba spola, u dobi od 18 do 55 godina, s preciznim kriterijima uključivanja/isključivanja i odgovarajućim dizajnom (kontrolirana, randomizirana, unakrsna klinička ispitivanja). Drugo, minimalan broj ispitanika je najmanje 12 osoba (obično 12-24). Treće, sposobnost sudjelovanja u studiji mora biti potvrđena standardnim laboratorijskim testovima, uzimanjem anamneze i općim kliničkim pregledom. Štoviše, i prije i tijekom ispitivanja mogu se provesti posebni medicinski pregledi, ovisno o karakteristikama farmakoloških svojstava ispitivanog lijeka. Četvrto, za sve subjekte treba stvoriti odgovarajuće standardne uvjete za razdoblje istraživanja, uključujući standardnu ​​prehranu, isključivanje drugih lijekova, isti motorički i dnevni režim, režim tjelesne aktivnosti, isključenje alkohola, kofeina, narkotika tvari i koncentriranih sokova, vrijeme provedeno u studijskom centru i vrijeme završetka ispitivanja. Štoviše, potrebno je proučavati bioraspoloživost i s uvođenjem jedne doze ispitivanog lijeka i kada se postigne stabilno stanje (tj. Stabilna koncentracija lijeka u krvi).

Iz farmakokinetičkih parametara koji se koriste za procjenu bioraspoloživosti obično se određuje najveća koncentracija ljekovite tvari (C max); vrijeme za postizanje maksimalnog učinka (T max odražava brzinu apsorpcije i početak terapeutskog učinka); područje ispod farmakokinetičke krivulje (AUC - područje pod koncentracijom - odražava količinu tvari koja ulazi u krvotok nakon jedne injekcije lijeka).

Naravno, metode koje se koriste za određivanje bioraspoloživosti i bioekvivalencije moraju biti točne, pouzdane i ponovljive. Prema Uredbi SZO (1994., 1996.) utvrđeno je da dva lijeka smatraju se bioekvivalentnima ako imaju slične farmakokinetičke parametre i razlike među njima ne prelaze 20%.

Dakle, istraživanje bioekvivalencije omogućuje donošenje razumnog zaključka o kvaliteti, učinkovitosti i sigurnosti uspoređivanih lijekova na temelju manje količine primarnih informacija i u kraćem vremenu nego kod provođenja drugih vrsta kliničkih ispitivanja.

Prilikom izvođenja studija za proučavanje ekvivalentnosti dvaju lijekova u kliničkom okruženju, postoje situacije kada se lijek ili njegov metabolit ne mogu kvantificirati u plazmi ili urinu. U ovom slu čaj se procjenjuje farmakodinamička ekvivalentnost. U isto vrijeme, uvjeti pod kojima se te studije provode moraju biti strogo usklađeni sa zahtjevima GCP-a. To pak znači da se prilikom planiranja, provođenja i evaluacije rezultata moraju poštivati ​​sljedeći zahtjevi: 1) izmjereni odgovor mora biti farmakološki ili terapijski učinak koji potvrđuje učinkovitost ili sigurnost lijeka; 2) metoda mora biti validirana u smislu točnosti, ponovljivosti, specifičnosti i valjanosti; 3) reakciju treba mjeriti kvantitativnom dvostruko slijepom metodom, a rezultate bilježiti odgovarajućim instrumentom s dobrom reprodukcijom (ako takva mjerenja nisu moguća, bilježenje podataka provodi se na skali vizualnih analoga, a podaci obrada će zahtijevati posebnu neparametarsku statističku analizu (npr. pomoću Mannovog testa - Whitney, Wilcoxon, itd.) 4) uz veliku vjerojatnost placebo učinka, preporuča se uključiti placebo u režim liječenja; 5) dizajn studije treba biti presječan ili paralelan.

Usko povezani s bioekvivalencijom su pojmovi kao što su farmaceutska i terapijska ekvivalencija.

Farmaceutska ekvivalencija odnosi se na situaciju u kojoj usporedivi proizvodi sadrže istu količinu iste djelatne tvari u istom obliku doziranja, zadovoljavaju iste usporedive standarde i koriste se na isti način. Farmaceutska istovjetnost ne mora nužno značiti terapijsku istovjetnost, budući da razlike u pomoćnim tvarima i procesu proizvodnje mogu dovesti do razlika u učinkovitosti lijeka.

Pod, ispod terapijska ekvivalencija razumjeti takvu situaciju kada su lijekovi farmaceutski ekvivalentni, a njihovi učinci na tijelo (tj. farmakodinamski, klinički i laboratorijski učinci) isti.

Književnost

1. Belykh L.N. Matematičke metode u medicini. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Eksperimentalna i klinička farmakokinetika: Sat. tr. Istraživački institut za farmakologiju Akademije medicinskih znanosti SSSR-a. - M.: Medicina, 1988.

3.Loyd E. Priručnik primijenjene statistike. - M., 1989.

4. Maltsev V.I. Klinička ispitivanja lijekova - 2. izd. - Kijev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Priručnik kliničkih ispitivanja / trans. s engleskog. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (priručnik). - M.: Medicina, 1980.

7. Stefanov O.V. Doklíníchní doslídzhennya likarskih sobív (metoda. preporuke). - Kijev, 2001.

8. Steuper E. Strojna analiza odnosa kemijske strukture i biološke aktivnosti. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitativna struktura-aktivna analiza / ur. autora R.Franke i sur. - 1998. - R. 337-342.

10.Dekan P.M. // Trends Pharm. sci. - 2003. - Vol. 3. - Str. 122-125.

11. Smjernice za dobra klinička ispitivanja. - ICN Harmonizirana tripartitna smjernica, 1998.

Medicinske vijesti. - 2009. - br. 2. - S. 23-28.

Pažnja! Članak je namijenjen medicinskim stručnjacima. Ponovno ispisivanje ovog članka ili njegovih fragmenata na internetu bez hiperveze na izvorni izvor smatra se kršenjem autorskih prava.

OPĆI RECEPT.»

1. Definicija predmeta farmakologije i njezinih zadataka.

2. Faze razvoja farmakologije.

3. Metode proučavanja farmakologije u Rusiji.

4. Načini pronalaska lijekova.

5. Perspektive razvoja farmakologije.

7. Pojam lijekova, ljekovitih tvari i oblika.

8. Podjela lijekova prema jačini djelovanja,

u smislu dosljednosti i primjene.

9. Pojam galenskih i novih galenskih pripravaka.

10. Pojam državne farmakologije.

Farmakologija je proučavanje učinaka lijekova na tijelo..

1. Pronalaženje novih lijekova i njihovo dovođenje u praktičnu medicinu.

2. Poboljšanje postojećih lijekova (dobivanje lijekova sa manje izraženim nuspojavama)

3. Potraga za lijekovima s novim terapeutskim učinkom.

4. Studij tradicionalne medicine.

Lijek mora biti: učinkovit, neškodljiv i imati prednost u odnosu na lijekove ove skupine.

FAZE RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.

1. faza- empirijski (prakomunalni)

Slučajna otkrića - Slučajna otkrića.

2 faza- emperiko-mistični (robovlasnički)

Pojava prvih oblika lijeka

(mirisne vodice,)

Hipokrat, Paracelzus, Galen.

3 faza- religiozno - skolastičko ili feudalno.

4 faza- Znanstvena farmakologija, kraj 111. stoljeća, početak 1. stoljeća.

1. faza- predpetrovsko

Godine 1672. otvorena je druga ljekarna, gdje je postojao porez (naplaćivala se pristojba).

Pod Petrom 1 otvoreno je 8 ljekarni.

2 faza- predrevolucionarni

3 faza- moderno

Formira se znanstvena farmakologija. Kraj 1111. st. i ta je etapa povezana s otvaranjem medicinskih fakulteta pri sveučilištima.

METODE PROUČAVANJA.

1. Opisno. Nestor Maksimovič

2. Eksperimentalni: prvi laboratorij otvoren je u Tartuu.

Osnivači: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Eksperimentalno-klinički. Pojavljuju se prve klinike.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Eksperimentalno – klinički.Na patološki promijenjenim organima.

Akademik Pavlov i Kravkov, oni su i osnivači

Ruska farmakologija.

akademik Pavlov - proučavanje probave, ANS, CCC.

Kravkov - (Pavlovljev učenik) - objavio prvi udžbenik iz farmakologije,

koji je doživljen 14 puta.

5. Eksperimentalno - klinički na patološki promijenjenim organima

uzimajući u obzir dozu.

Nikolajev i Lihačev – uveli su pojam doze.

Godine 1920. otvoren je VNIHFI.

Godine 1930. otvoren je VILR.

Godine 1954. otvoren je Istraživački institut za farmakologiju i kemiju terapije u AMS.

Od 1954. počinje "zlatno doba" farmakologije.

Godine 1978. u našoj tvornici "Medpreparatov" - NIIA. (Biosinteza)

NAČELA STVARANJA NOVIH LIJEKOVA.

Lijekovi koji nastaju slični su onima koji postoje u živima

tijelo (na primjer, adrenalin).

2. Stvaranje novih lijekova na temelju biološki poznatih

djelatne tvari.

3. Carski način. Slučajna otkrića, nalazi.

4. Dobivanje lijekova iz produkata gljivica i mikroorganizama

(antibiotici).

5. Dobivanje lijekova iz ljekovitog bilja.

PERSPEKTIVE RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.

1. Podići razinu i učinkovitost kliničkog pregleda.

2. Podići razinu i kvalitetu medicinske skrbi.

3.Stvoriti i povećati proizvodnju novih lijekova za liječenje pacijenata oboljelih od raka, bolesnika sa šećernom bolešću, CCC.

4. Poboljšati kvalitetu obuke srednjih i najviših menadžera.

Opći recept -

Ovo je grana farmakologije koja proučava pravila propisivanja, pripreme i izdavanja lijekova pacijentima.

RECEPT- ovo je pismeni zahtjev liječnika, sa zahtjevom za pripremu

i izdavanje lijeka pacijentu.

Prema naredbi br. 110 Ministarstva zdravstva Rusije iz 2007. br. 148-1 U / -88, postoje tri oblika obrazaca na recept.

OBRAZAC 107/U- Možete napisati: jedan otrovni ili ne više od dva jednostavna ili jaka.

Za jednostavne i potentne recepte recept vrijedi dva mjeseca, a za potentne i alkoholne recepte 10 dana.

OBRAZAC 148/U- Izdaje se u dva primjerka uz obavezno popunjavanje kopije, za izdavanje lijekova bez naknade ili po povlaštenim uvjetima.

Razlika između obrasca br. 2 i obrasca br. 3

OBRAZAC №1. 1. Žig ili kod klinike.

2. Datum izdavanja recepta.

3.Ime pacijent, dob.

4.Ime liječnik.

5. Lijek je propisan.

6.Otisak i potpis.

Recept je pravni dokument

OBRAZAC №2. 1. Žig i kod.

2. Navedeno: besplatno.

3. Ovi recepti imaju svoj broj.

4. Naveden je broj potvrde o mirovini.

5. Propisuje se samo jedan lijek.

OBRAZAC №3. Recept je ispisan na posebnim obrascima moire papira, ružičaste boje, na svjetlu su vidljivi valovi, tj. Ovaj obrazac se ne može lažirati.

Ovo je poseban obrazac za račun, ima ružičastu boju, vodene žigove i seriju

Razlika od obrasca br. 3 od ostalih obrazaca odgovarajućih obrazaca.

1. Svaki obrazac ima svoju seriju i broj (npr. HG - br. 5030)

2. Na obrascu recepta, broj povijesti bolesti ili ambulante

3. Obrasci se čuvaju u sefovima, zatvaraju se i pečatiraju t.j. su zapečaćeni. Obrasci recepata vode se u poseban dnevnik, koji se numerira, provezuje i pečatira.

4. Odgovoran za skladištenje koje se provodi prema nalogu bolnice ili klinike.

5. Za lijekove se propisuje samo jedna tvar, propisuje je samo liječnik i ovjerava glavni liječnik ili pročelnik. odjelu.

PRAVILA PROPISIVANJA RECEPTA:

Recept se piše isključivo kemijskom olovkom, nisu dopušteni ispravci i precrtavanja. Izdaje se samo na latinskom jeziku.

Krute ljekovite tvari propisuju se u gramima (npr.: 15,0),

tekuće tvari su navedene u ml.,

· Etilni alkohol u svom čistom obliku pušta se iz ljekarničkog skladišta angro tj. prema težini. i stoga se za računovodstvo ispisuje u receptima po težini, tj. u gramima

Dopuštene su uobičajene kratice. (vidi narudžbu)

Potpis je napisan na ruskom ili na nacionalnom jeziku. Naveden je način primjene.

ZABRANJENO JE: u potpisu napišite izraze kao što su:

interno

ili je primjena poznata.

Svaka ljekarna ima dnevnik neispravnih recepata.

LJEKOVITA TVAR je tvar koja se koristi za liječenje

prevenciju i dijagnostiku bolesti.

LIJEK- to je lijek (l.f.) koji u svom sastavu ima jednu ili više ljekovitih tvari i proizvodi se u određenom obliku.

FARMACEUTSKI OBLIK - oblik lijeka čini ga praktičnim za upotrebu.

Tema: KLASIFIKACIJA LIJEKOVA PO

MOĆ DJELOVANJA.

1.Otrovno i narkotično. (popis A. prašci)

Označeno (Venena "A"), pohranjeno u utege, oznaka - crna,

bijelim slovima ispisan je naziv lijeka. Pohranjuju se u skladu s naredbom br. 328 od 23.08.1999. u sefove, pod ključem opremljene zvučnim ili svjetlosnim alarmima, zapečaćene noću. Ključ je u posjedu osobe odgovorne za registraciju opojnih droga.

Na unutarnjoj strani vrata sefa naznačena je lista A - otrovnih lijekova s ​​naznačenom najvišom pojedinačnom dozom i najvišom dnevnom dozom.Unutar sefa postoji posebno mjesto gdje se čuvaju posebno otrovne tvari (živin klorid, arsen).

2.Jako

(Heroica "B")

Etiketa na šipkama je bijela, nazivi tvari ispisani su crvenim slovima, čuvaju se u običnim ormarićima.

3. Pripreme općeg djelovanja.

Također se postavljaju u obične ormare.

Etiketa je bijele boje, ispisana crnim slovima.

KLASIFIKACIJA PREMA KONSISTENCIJI.

Dijele se na:

1. Čvrsto.

KLASIFIKACIJA PREMA NAČINU PRIMJENE:

1. Za vanjsku upotrebu.

2. Za unutarnju upotrebu.

3. Za injekciju.

Prema načinu izrade tekućih oblika lijekova izdvajaju u posebnu skupinu lijekova, koji se nazivaju - galenski

GALENSKI PRIPRAVCI- to su alkoholni ekstrakti ljekovitih sirovina, koji zajedno s aktivnim tvarima sadrže i balastne tvari. - (tvari nemaju terapeutski učinak i nisu štetne za organizam)

NOVOGALENOV LIJEKOVI:- ovi pripravci su maksimalno pročišćeni

od balastnih tvari. U svom sastavu uglavnom sadrži čiste aktivne sastojke.

AKTIVNE TVARI- to su kemijski čiste tvari određenog smjera terapijskog djelovanja.

BALASTNE TVARI- smanjiti ili povećati učinak terapijskog djelovanja bez štete po zdravlje

DRŽAVNA FARMAKOPEJA je zbirka općih državnih standarda koji određuju kvalitetu, djelotvornost i sigurnost lijekova. Sadrži članke o određivanju kvalitativnog i kvantitativnog sadržaja tvari u oblicima lijekova.