Antihipoksični učinak - što je to? Antihipoksanti: popis lijekova. Antioksidansi (lijekovi)

Antihipoksanti su lijekovi koji mogu spriječiti, smanjiti ili eliminirati manifestacije hipoksije održavanjem energetskog metabolizma na način koji je dovoljan da očuva strukturu i funkcionalnu aktivnost stanice barem na prihvatljivoj minimalnoj razini.

Jedan od univerzalnih patoloških procesa na staničnoj razini u svim kritičnim stanjima je hipoksični sindrom. U kliničkim uvjetima "čista" hipoksija je rijetka; najčešće komplicira tijek osnovne bolesti (šok, veliki gubitak krvi, respiratorno zatajenje različite prirode, zatajenje srca, koma, kolaptoidne reakcije, fetalna hipoksija tijekom trudnoće, poroda, anemija , kirurške intervencije itd.).

Pojam "hipoksija" odnosi se na stanja u kojima je opskrba O2 u stanici ili njegova upotreba u njoj nedovoljna za održavanje optimalne proizvodnje energije.

Nedostatak energije, koji je u osnovi svakog oblika hipoksije, dovodi do kvalitativno sličnih metaboličkih i strukturnih promjena u različitim organima i tkivima. Ireverzibilne promjene i stanična smrt tijekom hipoksije uzrokovane su poremećajem mnogih metaboličkih putova u citoplazmi i mitohondrijima, pojavom acidoze, aktivacijom oksidacije slobodnih radikala, oštećenjem bioloških membrana, zahvaćajući i lipidni dvosloj i membranske proteine, uključujući enzime. Istodobno, nedovoljna proizvodnja energije u mitohondrijima tijekom hipoksije uzrokuje razvoj raznih nepovoljnih promjena, koje opet remete funkcije mitohondrija i dovode do još većeg manjka energije, što u konačnici može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanice.

Kršenje stanične energetske homeostaze kao ključne karike u nastanku hipoksičnog sindroma postavlja zadatak farmakologije da razvije sredstva koja normaliziraju energetski metabolizam.

, , ,

Što su antihipoksanti?

Prvi visoko učinkoviti antihipoksansi stvoreni su 60-ih godina prošlog stoljeća. Prvi lijek ove vrste bio je gutimin (gvaniltiourea). Pri modificiranju molekule gutimina pokazala se osobita važnost prisutnosti sumpora u njegovom sastavu, budući da je zamjenom s O2 ili selenom u potpunosti uklonjen zaštitni učinak gutimina tijekom hipoksije. Stoga je daljnja potraga išla putem stvaranja spojeva koji sadrže sumpor i dovela do sinteze još aktivnijeg antihipoksanta amtizola (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazola).

Primjena amtizola u prvih 15-20 minuta nakon masivnog gubitka krvi dovela je u eksperimentu do smanjenja duga kisika i prilično učinkovite aktivacije zaštitnih kompenzacijskih mehanizama, što je pridonijelo boljoj toleranciji gubitka krvi u pozadini kritične smanjenje volumena cirkulirajuće krvi.

Korištenje amtizola u kliničkim uvjetima omogućilo nam je izvući sličan zaključak o važnosti njegove rane primjene za povećanje učinkovitosti transfuzijske terapije u slučaju masivnog gubitka krvi i sprječavanje teških poremećaja vitalnih organa. U takvih bolesnika, nakon primjene amtizola, motorička aktivnost se rano povećala, kratkoća daha i tahikardija su se smanjili, a protok krvi normaliziran. Značajno je da niti jedan pacijent nije imao gnojne komplikacije nakon kirurških zahvata. To je zbog sposobnosti amtizola da ograniči nastanak posttraumatske imunosupresije i smanji rizik od zaraznih komplikacija teških mehaničkih ozljeda.

Amtizol i gutimin uzrokuju izražene protektivne učinke inspiratorne hipoksije. Amtizol smanjuje opskrbu tkiva kisikom i time poboljšava stanje operiranih bolesnika i povećava njihovu motoričku aktivnost u ranim fazama postoperativnog razdoblja.

Gutimin pokazuje jasan nefroprotektivni učinak kod bubrežne ishemije u eksperimentima i klinikama.

Stoga će eksperimentalni i klinički materijal pružiti temelj za sljedeće opće zaključke.

Lijekovi kao što su gutimin i amtizol imaju pravi protektivni učinak u stanjima nedostatka kisika različitog podrijetla, što stvara osnovu za uspješnu provedbu drugih vrsta terapije, čija se učinkovitost povećava primjenom antihipoksanata, što je često ključno za očuvanje života bolesnika u kritičnim situacijama.
Antihipoksansi djeluju na staničnoj, a ne na sistemskoj razini. To se izražava u sposobnosti održavanja funkcija i strukture različitih organa u uvjetima regionalne hipoksije, zahvaćajući samo pojedine organe.
Klinička primjena antihipoksika zahtijeva temeljito proučavanje mehanizama njihovog protektivnog djelovanja u svrhu razjašnjenja i proširenja indikacija za primjenu, razvoja novih, aktivnijih lijekova i mogućih kombinacija.

Mehanizam djelovanja gutimina i amtizola je složen i nije u potpunosti razjašnjen. U provedbi antihipoksičnog učinka ovih lijekova važno je nekoliko točaka:

Smanjenje potrebe tijela (organa) za kisikom, koje se očito temelji na ekonomičnom korištenju kisika. To može biti posljedica inhibicije nefosforilirajućih tipova oksidacije; posebno je utvrđeno da gutimin i amtizol mogu suzbiti procese mikrosomalne oksidacije u jetri. Ovi antihipoksanti također inhibiraju reakcije oksidacije slobodnih radikala u različitim organima i tkivima. Ekonomizacija O2 također se može dogoditi kao rezultat potpunog smanjenja respiratorne kontrole u svim stanicama.
Održavanje glikolize u uvjetima njezinog brzog samoograničenja tijekom hipoksije zbog nakupljanja viška laktata, razvoja acidoze i iscrpljivanja rezerve NAD.
Održavanje strukture i funkcije mitohondrija tijekom hipoksije.
Zaštita bioloških membrana.

Svi antihipoksanti, u jednom ili drugom stupnju, utječu na procese oksidacije slobodnih radikala i endogeni antioksidativni sustav. Ovaj učinak sastoji se od izravnog ili neizravnog antioksidativnog učinka. Neizravno djelovanje je svojstveno svim antihipoksantima, ali izravno djelovanje može izostati. Neizravni, sekundarni antioksidativni učinak proizlazi iz glavnog djelovanja antihipoksanata - održavanja dovoljno visokog energetskog potencijala stanica tijekom nedostatka O2, što zauzvrat sprječava negativne metaboličke promjene, koje u konačnici dovode do aktivacije procesa oksidacije slobodnih radikala i inhibicije antioksidansa. sustav. Amtizol ima neizravno i izravno antioksidativno djelovanje, dok je kod gutimina izravan učinak znatno manje izražen.

Određeni doprinos antioksidativnom učinku daje i sposobnost gutimina i amtizola da inhibiraju lipolizu i time smanje količinu slobodnih masnih kiselina koje bi mogle biti podvrgnute peroksidaciji.

Ukupni antioksidativni učinak ovih antihipoksanata očituje se smanjenjem nakupljanja lipidnih hidroperoksida, dienskih konjugata i malondialdehida u tkivima; smanjenje sadržaja reduciranog glutationa i aktivnosti superoksid cismutaze i katalaze su također inhibirane.

Dakle, rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na izglede za razvoj antihipoksičkih sredstava. Trenutno je stvoren novi oblik doziranja amtizola u obliku liofiliziranog lijeka u bočicama. Do sada je u svijetu poznato samo nekoliko lijekova koji se koriste u medicinskoj praksi s antihipoksičnim učinkom. Na primjer, lijek trimetazidin (preductal iz Serviera) opisuje se kao jedini antihipoksant koji dosljedno pokazuje zaštitna svojstva kod svih oblika koronarne bolesti, koji po djelovanju nije inferioran ili superioran u odnosu na najučinkovitije poznate antigene prve linije (nitrati, ß-blokatori i antagonisti kalcija) .

Još jedan dobro poznati antihipoksant je prirodni prijenosnik elektrona u dišnom lancu, citokrom c. Egzogeni citokrom c može stupiti u interakciju s mitohondrijima s nedostatkom citokroma c i stimulirati njihovu funkcionalnu aktivnost. Sposobnost citokroma c da prodre kroz oštećene biološke membrane i stimulira procese proizvodnje energije u stanici čvrsto je utvrđena činjenica.

Važno je napomenuti da su biološke membrane u normalnim fiziološkim uvjetima slabo propusne za egzogeni citokrom c.

Još jedna prirodna komponenta dišnog lanca mitohondrija, ubikinon (ubinon), također se počinje koristiti u medicinskoj praksi.

Sada se u praksu uvodi i antihipoksant olifen, koji je sintetski polikinon. Olifen je učinkovit u patološkim stanjima s hipoksičnim sindromom, no usporedna studija Olifena i amtizola pokazala je veću terapijsku aktivnost i sigurnost amtizola. Stvoren je antihipoksant Mexidol, koji je sukcinat antioksidansa emoksipina.

Pojedini predstavnici skupine takozvanih energetskih spojeva imaju izraženo antihipoksičko djelovanje, prvenstveno kreatin fosfat, koji osigurava anaerobnu resintezu ATP-a tijekom hipoksije. Pripravci kreatin fosfata (Neoton) u visokim dozama (oko 10-15 g po 1 infuziji) pokazali su se korisnima kod infarkta miokarda, kritičnih poremećaja srčanog ritma i ishemijskog moždanog udara.

ATP i drugi fosforilirani spojevi (fruktoza-1,6-difosfat, glukoza-1-fosfat) pokazuju malo antihipoksičnog djelovanja zbog gotovo potpune defosforilacije u krvi i ulaska u stanice u energetski obezvrijeđenom obliku.

Antihipoksičko djelovanje svakako pridonosi terapijskim učincima piracetama (nootropila), koji se koristi kao metabolička terapija gotovo bez toksičnosti.

Broj novih antihipoksičkih lijekova predloženih za proučavanje brzo raste. N. Yu. Semigolovsky (1998) proveo je komparativnu studiju učinkovitosti 12 antihipoksanata domaće i strane proizvodnje u kombinaciji s intenzivnom terapijom za infarkt miokarda.

Antihipoksičko djelovanje lijekova

Procesi tkiva koji troše kisik smatraju se metom djelovanja antihipoksičnih lijekova. Autor ističe da se suvremene metode medikamentozne prevencije i liječenja primarne i sekundarne hipoksije temelje na primjeni antihipoksika koji stimuliraju transport kisika u tkivo i kompenziraju negativne metaboličke promjene nastale pri nedostatku kisika. Obećavajući pristup temelji se na primjeni farmakoloških lijekova koji mogu promijeniti intenzitet oksidativnog metabolizma, čime se otvara mogućnost kontrole procesa iskorištavanja kisika u tkivima. Antihipoksanti - benzopomin i azamopin nemaju inhibitorni učinak na fosforilacijske sustave mitohondrija. Prisutnost inhibitornog učinka proučavanih tvari na procese peroksidacije lipida različite prirode omogućuje nam da pretpostavimo utjecaj spojeva ove skupine na zajedničke veze u lancu stvaranja radikala. Također je moguće da je antioksidativni učinak povezan s izravnom reakcijom ispitivanih tvari sa slobodnim radikalima. U konceptu farmakološke zaštite membrana tijekom hipoksije i ishemije, inhibicija procesa lipidne peroksidacije nedvojbeno ima pozitivnu ulogu. Prije svega, održavanje rezerve antioksidansa u stanici sprječava raspadanje membranskih struktura. Posljedica toga je očuvanje funkcionalne aktivnosti mitohondrijskog aparata, koji služi kao jedan od najvažnijih uvjeta za održavanje vitalnosti stanica i tkiva u uvjetima oštrih, deenergizirajućih utjecaja. Očuvanjem membranske organizacije stvorit će se povoljni uvjeti za difuzijski protok kisika u smjeru intersticijska tekućina – stanična citoplazma – mitohondriji, što je neophodno za održavanje optimalne koncentracije O2 u zoni njegove interakcije s cigokromom. Primjena antihipoksanata benzomopina i gutimina povećala je preživljenje životinja nakon kliničke smrti za 50%, odnosno 30%. Lijekovi su omogućili stabilniju hemodinamiku u razdoblju nakon reanimacije i pomogli u smanjenju razine mliječne kiseline u krvi. Gutimin je imao pozitivan učinak na početnu razinu i dinamiku ispitivanih parametara u razdoblju oporavka, ali manje izražen od benzomopina. Dobiveni rezultati pokazuju da benzomopin i gutimin djeluju preventivno protektivno kod uginuća od gubitka krvi i pomažu u povećanju preživljenja životinja nakon 8 minuta kliničke smrti. Pri proučavanju teratogenog i embriotoksičnog djelovanja sintetskog antihipoksanta - benzomopina - doza od 208,9 mg/kg tjelesne težine od 1. do 17. dana trudnoće pokazala se djelomično fatalnom za gravidne ženke. Zastoj u embrionalnom razvoju očito je povezan s općim toksičnim učinkom visoke doze antihipoksanta na majku. Dakle, benzomopin kada se oralno primjenjuje gravidnim štakorima u dozi od 209,0 mg / kg tijekom razdoblja od 1. do 17. ili od 7. do 15. dana trudnoće ne dovodi do teratogenog učinka, ali ima slab potencijalni embriotoksični učinak.

Radovi pokazuju antihipoksičko djelovanje agonista benzodiazepinskih receptora. Naknadna klinička primjena benzodiazepina potvrdila je njihovu visoku učinkovitost kao antihipoksanta, iako mehanizam tog učinka nije jasan. Eksperiment je pokazao prisutnost receptora za egzogene benzodiazepine u mozgu i nekim perifernim organima. U pokusima na miševima, diazepam je jasno odgodio razvoj poremećaja respiratornog ritma, pojavu hipoksičnih konvulzija i produžio životni vijek životinja (u dozama od 3, 5, 10 mg/kg - očekivani životni vijek u glavnoj skupini bio je, redom, 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 i 65 ± 8,2 min, u kontroli 20 ± 1,2 min). Vjeruje se da je antihipoksični učinak benzodiazepina povezan sa sustavom benzodiazepinskih receptora koji su neovisni o GABAergičkoj kontroli, barem od receptora tipa GABA.

Niz suvremenih radova uvjerljivo je pokazao visoku učinkovitost antihipoksičnih lijekova u liječenju hipoksično-ishemičnih lezija mozga u nizu komplikacija trudnoće (teški oblici gestoze, fetoplacentalna insuficijencija, itd.), Kao iu neurološkoj praksi.

Regulatori s izraženim antihapoksičnim učinkom uključuju tvari kao što su:

inhibitori fosfolipaze (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
inhibitori ciklooksigenaza (pretvaraju arahidonsku kiselinu u međuprodukte) - ketoprofen;
inhibitor sinteze tromboksana - imidazol;
aktivator sinteze prostaglandina PC12-cinarizin.

Korekciju hipoksičkih poremećaja treba provoditi cjelovito uz uključivanje antihipoksanasa koji djeluju na različite dijelove patološkog procesa, prvenstveno na početne stupnjeve oksidativne fosforilacije, koji u velikoj mjeri pate od nedostatka visokoenergetskih supstrata, npr. ATP.

Posebno značajno postaje održavanje koncentracije ATP-a na razini neurona u uvjetima hipoksije.

Procesi u koje je uključen ATP mogu se podijeliti u tri uzastopne faze:

depolarizacija membrane, praćena inaktivacijom Na, K-ATPaze i lokalnim povećanjem sadržaja ATP;
izlučivanje medijatora, pri čemu se opaža aktivacija ATPaze i povećana potrošnja ATP-a;
gubitak ATP-a, kompenzacijski uključujući sustav njegove resinteze, neophodan za repolarizaciju membrana, uklanjanje Ca iz neuronskih terminala i procese obnove u sinapsama.

Dakle, odgovarajući sadržaj ATP-a u neuronskim strukturama osigurava ne samo odgovarajući tijek svih faza oksidativne fosforilacije, osiguravajući energetsku ravnotežu stanica i odgovarajuće funkcioniranje receptora, već u konačnici omogućuje održavanje integrativne i neurotrofne aktivnosti mozga, što je zadatak od iznimne važnosti u svim kritičnim stanjima.

U svakom kritičnom stanju, učinci hipoksije, ishemije, poremećaja mikrocirkulacije i endotoksemije utječu na sva područja održavanja života u tijelu. Svaka fiziološka funkcija tijela ili patološki proces rezultat je integrativnih procesa, pri čemu je živčana regulacija od odlučujuće važnosti. Održavanje homeostaze provode viši kortikalni i autonomni centri, retikularna formacija trupa, optički talamus, specifične i nespecifične jezgre hipotalamusa i neurohipofiza.

Ove neuronske strukture kontroliraju aktivnost glavnih "radnih jedinica" tijela, kao što su dišni sustav, krvotok, probava itd., putem receptorsko-sinaptičkog aparata.

Homeostatski procesi na dijelu središnjeg živčanog sustava, čije je održavanje funkcioniranja posebno važno u patološkim stanjima, uključuju usklađene adaptacijske reakcije.

Adaptivno-trofička uloga živčanog sustava očituje se promjenama u neuronskoj aktivnosti, neurokemijskim procesima i metaboličkim pomacima. Simpatički živčani sustav u patološkim uvjetima mijenja funkcionalnu spremnost organa i tkiva.

U samom živčanom tkivu, u patološkim uvjetima, mogu se odvijati procesi koji su u određenoj mjeri slični adaptivno-trofičkim promjenama na periferiji. Ostvaruju se putem monaminergičkih sustava mozga koji potječu iz stanica moždanog debla.

Na mnogo načina, funkcioniranje autonomnih centara određuje tijek patoloških procesa u kritičnim stanjima u razdoblju nakon reanimacije. Održavanje odgovarajućeg cerebralnog metabolizma omogućuje održavanje adaptivno-trofičkih utjecaja živčanog sustava i sprječavanje razvoja i progresije sindroma višestrukog zatajenja organa.

Actovegin i Instenon

U vezi s gore navedenim, među antihipoksantima koji aktivno utječu na sadržaj cikličkih nukleotida u stanici, dakle, cerebralni metabolizam, integrativnu aktivnost živčanog sustava, postoje višekomponentni lijekovi „Actovegin” i „Instenon”.

Mogućnosti farmakološke korekcije hipoksije uz pomoć Actovegina dugo su proučavane, ali iz više razloga njegova upotreba kao izravnog antihipoksičnog sredstva u liječenju terminalnih i kritičnih stanja očito je nedovoljna.

Actovegin, deproteinizirani hemoderivat iz krvnog seruma mlade teladi, sadrži kompleks niskomolekularnih oligopeptida i derivata aminokiselina.

Actovegin stimulira energetske procese funkcionalnog metabolizma i anabolizma na staničnoj razini, neovisno o stanju tijela, uglavnom u uvjetima hipoksije i ishemije povećanjem nakupljanja glukoze i kisika. Povećani transport glukoze i kisika u stanicu i povećana intracelularna iskoristivost ubrzavaju metabolizam ATP-a. U uvjetima primjene Actovegina, put anaerobne oksidacije, koji je najkarakterističniji za hipoksiju, što dovodi do stvaranja samo dvije molekule ATP-a, zamjenjuje se aerobnim putem, tijekom kojeg nastaje 36 molekula ATP-a. Dakle, korištenje Actovegina omogućuje povećanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije za 18 puta i povećanje prinosa ATP-a, osiguravajući njegov odgovarajući sadržaj.

Svi razmatrani mehanizmi antihipoksičnog djelovanja supstrata oksidativne fosforilacije, prvenstveno ATP-a, ostvaruju se u uvjetima primjene Actovegina, osobito u velikim dozama.

Primjena velikih doza Actovegina (do 4 g suhe tvari dnevno intravenozno) omogućuje poboljšanje stanja bolesnika, smanjenje trajanja mehaničke ventilacije, smanjenje incidencije sindroma višestrukog zatajenja organa nakon kritične bolesti, smanjenje smrtnosti. , te skratiti duljinu boravka u jedinicama intenzivnog liječenja.

U stanjima hipoksije i ishemije, osobito cerebralne, kombinirana primjena aktovegina i instenona (višekomponentnog aktivatora neurometabolizma), koji ima svojstva stimulatora limbičko-retikularnog kompleksa zbog aktivacije anaerobne oksidacije i pentoznih ciklusa, je učinkovita. izuzetno učinkovit. Poticanjem anaerobne oksidacije stvorit će se energetski supstrat za sintezu i izmjenu neurotransmitera te obnovu sinaptičkog prijenosa, čija je depresija vodeći patogenetski mehanizam poremećaja svijesti i neurološkog deficita tijekom hipoksije i ishemije.

Kombiniranom primjenom Actovegina i Instenona moguće je postići aktivaciju svijesti pacijenata koji su pretrpjeli akutnu tešku hipoksiju, što ukazuje na očuvanje integrativnih i regulatorno-trofičkih mehanizama središnjeg živčanog sustava.

To također dokazuje smanjenje incidencije cerebralnih poremećaja i sindroma višestrukog zatajenja organa uz kompleksnu antihipoksičnu terapiju.

Probucol

Probukol je trenutno jedan od rijetkih dostupnih i jeftinih domaćih antihipoksanata koji uzrokuju umjereno, au nekim slučajevima i značajno sniženje kolesterola (C) u krvnom serumu. Probukol uzrokuje smanjenje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) zbog obrnutog transporta kolesterola. Promjene u obrnutom transportu tijekom terapije probukolom prosuđuju se uglavnom prema aktivnosti prijenosa estera kolesterola (PECS) iz HDL-a u lipoproteine vrlo niske i niske gustoće (VLDL i L PN P, respektivno). Postoji još jedan čimbenik - apoprotsin E. Pokazalo se da se pri korištenju probukola tijekom tri mjeseca razina kolesterola smanjuje za 14,3%, a nakon 6 mjeseci - za 19,7%. Prema M. G. Tvorogova i sur. (1998) kada koriste probukol, učinkovitost učinka snižavanja lipida ovisi uglavnom o karakteristikama poremećaja metabolizma lipoproteina u bolesnika, a ne određuje se koncentracijom probukola u krvi; Povećanje doze probukola u većini slučajeva ne smanjuje dalje razinu kolesterola. Utvrđeno je da probukol ima izražena antioksidativna svojstva, što povećava stabilnost membrane eritrocita (smanjuje peroksidaciju lipida), a također pokazuje i umjereni učinak snižavanja lipida, koji postupno nestaje nakon liječenja. Kod primjene probukola neki pacijenti osjete smanjeni apetit i nadutost.

Obećavajuća je primjena antioksidansa koenzima Q10 koji utječe na oksidaciju lipoproteina u krvnoj plazmi i antiperoksidnu rezistenciju plazme u bolesnika s koronarnom bolesti srca. Brojna suvremena istraživanja pokazala su da uzimanje velikih doza vitamina E i C dovodi do poboljšanja kliničkih pokazatelja, smanjenja rizika od razvoja koronarne arterijske bolesti i stope smrtnosti od ove bolesti.

Važno je napomenuti da je proučavanje dinamike pokazatelja LPO i AOS tijekom liječenja IHD različitim antianginalnim lijekovima pokazalo da ishod liječenja izravno ovisi o razini LPO: što je veći sadržaj LPO proizvoda i niži je aktivnosti AOS, učinak terapije je manji. Međutim, antioksidansi za sada još nisu zauzeli široku primjenu u svakodnevnoj terapiji i prevenciji niza bolesti.

Melatonin

Važno je napomenuti da antioksidativna svojstva melatonina nisu posredovana preko njegovih receptora. U eksperimentalnim istraživanjima pomoću tehnike za određivanje prisutnosti jednog od najaktivnijih slobodnih radikala, OH, u ispitivanom mediju, otkriveno je da melatonin ima znatno jače djelovanje u smislu inaktivacije OH od tako snažnih unutarstaničnih AO kao što su glutation i manitol. Također, in vitro je dokazano da melatonin ima snažnije antioksidativno djelovanje protiv peroksil radikala ROO od dobro poznatog antioksidansa vitamina E. Osim toga, prioritetna uloga melatonina kao zaštitnika DNA prikazana je u radu Staraka (1996.) , te je otkrio fenomen koji ukazuje na dominantnu ulogu melatonina (endogenog) u mehanizmima zaštite od AO.

Uloga melatonina u zaštiti makromolekula od oksidativnog stresa nije ograničena na nuklearnu DNK. Zaštitni učinci melatonina na proteine usporedivi su s onima glutationa (jednog od najjačih endogenih antioksidansa).

Posljedično, melatonin također ima zaštitna svojstva protiv oštećenja proteina slobodnim radikalima. Naravno, od velikog su interesa studije koje pokazuju ulogu melatonina u prekidanju LPO. Donedavno se vitamin E (a-tokoferol) smatrao jednim od najsnažnijih lipidnih antioksidansa. U eksperimentima in vitro i in vivo, pri usporedbi učinkovitosti vitamina E i melatonina, pokazalo se da je melatonin 2 puta aktivniji u smislu inaktivacije ROO radikala od vitamina E. Ovako visoka AO učinkovitost melatonina ne može se objasniti samo sposobnošću melatonina da prekine proces peroksidacije lipida inaktivacijom ROO, već uključuje i inaktivaciju OH radikala koji je jedan od pokretača procesa LPO. Osim visoke AO aktivnosti samog melatonina, pokusima in vitro utvrđeno je da njegov metabolit 6-hidroksimelatonin, nastao tijekom metabolizma melatonina u jetri, ima znatno izraženiji učinak na peroksidaciju lipida. Stoga, tjelesni obrambeni mehanizmi protiv oštećenja slobodnih radikala uključuju ne samo učinke melatonina, već i barem jedan od njegovih metabolita.

Također je važno za opstetričku praksu da je jedan od čimbenika koji dovodi do toksičnih učinaka bakterija na ljudski organizam stimulacija procesa lipidne peroksidacije bakterijskim lipopolisaharidima.

Eksperiment na životinjama pokazao je visoku učinkovitost melatonina u zaštiti od oksidativnog stresa izazvanog bakterijskim lipopolisaharidima.

Osim što sam melatonin ima svojstva AO, on je u stanju stimulirati glutation peroksidazu, koja je uključena u pretvorbu reduciranog glutationa u njegov oksidirani oblik. Tijekom ove reakcije, molekula H2O2, koja je aktivna u proizvodnji ekstremno toksičnog radikala OH, pretvara se u molekulu vode, a ion kisika se dodaje glutationu, stvarajući oksidirani glutation. Također je pokazano da melatonin može inaktivirati enzim (sintetazu dušikovog oksida) koji aktivira procese proizvodnje dušikovog oksida.

Gore navedeni učinci melatonina omogućuju nam da ga smatramo jednim od najsnažnijih endogenih antioksidansa.

Antihipoksičko djelovanje nesteroidnih protuupalnih lijekova

U radu Nikolova i sur. (1983) u pokusima na miševima proučavali su učinak indometacina, acetilsalicilne kiseline, ibuprofena itd. na vrijeme preživljavanja životinja pod anoksičnom i hipobaričnom hipoksijom. Indometacin je korišten u dozi od 1-10 mg/kg tjelesne težine oralno, a ostali antihipoksansi u dozama od 25 do 200 mg/kg. Utvrđeno je da indometacin produljuje vrijeme preživljavanja s 9 na 120%, acetilsalicilna kiselina s 3 na 98%, a ibuprofen s 3 na 163%. Proučavane tvari bile su najučinkovitije u hipobaričnoj hipoksiji. Autori smatraju obećavajućim potragu za antihipoksicima među inhibitorima ciklooksigenaze. Proučavajući antihipoksični učinak indometacina, voltarena i ibuprofena, A. I. Bersznyakova i V. M. Kuznetsova (1988.) otkrili su da ove tvari u dozama od 5 mg/kg; 25 mg/kg i 62 mg/kg imaju antihipoksična svojstva bez obzira na vrstu nedostatka kisika. Mehanizam antihipoksičnog djelovanja indometacina i voltarena povezan je s poboljšanom dostavom kisika u tkiva u uvjetima njegovog nedostatka, nema prodaje produkata metaboličke acidoze, smanjenja sadržaja mliječne kiseline i povećane sinteze hemoglobina. Voltaren, osim toga, može povećati broj crvenih krvnih stanica.

Također je prikazan zaštitni i restorativni učinak antihipoksičnih lijekova tijekom posthipoksične inhibicije otpuštanja dopamina. Eksperiment je pokazao da antihipoksanti pomažu u poboljšanju pamćenja, a uporaba gutimina u kompleksu reanimacijske terapije olakšala je i ubrzala oporavak tjelesnih funkcija nakon srednje teškog terminalnog stanja.

, , , , ,

Antihipoksična svojstva endorfina, enkefalina i njihovih analoga

Dokazano je da specifični antagonist opijata i opioida, nalokson, skraćuje životni vijek životinja izloženih hipoksičnim stanjima. Pretpostavlja se da endogene tvari slične morfiju (osobito enkefalini i endorfini) mogu imati zaštitnu ulogu u akutnoj hipoksiji ispoljavanjem svog antihipoksičnog učinka preko opioidnih receptora. Pokusi na mužjacima miševa pokazali su da su lehenfalin i endorfin endogeni antihipoksanti. Najvjerojatniji način zaštite tijela od akutne hipoksije s opioidnim peptidima i morfinom povezan je s njihovom sposobnošću da smanje potrebu tkiva za kisikom. Osim toga, antistresna komponenta u spektru farmakološkog djelovanja endogenih i egzogenih opioida također ima određeno značenje. Stoga je mobilizacija endogenih opioidnih peptida na snažan hipoksični podražaj biološki svrsishodna i zaštitne prirode. Antagonisti narkotičkih analgetika (nalokson, nalorfin i dr.) blokiraju opioidne receptore i time sprječavaju zaštitni učinak endogenih i egzogenih opioida protiv akutne hipoksične hipoksije.

Dokazano je da visoke doze askorbinske kiseline (500 mg/kg) mogu smanjiti učinak prekomjernog nakupljanja bakra u hipotalamusu i sadržaj kateholamina.

Antihipoksičko djelovanje kateholamina, adenozina i njihovih analoga

Opće je prihvaćeno da odgovarajuća regulacija energetskog metabolizma uvelike određuje otpornost organizma na ekstremne uvjete, a ciljani farmakološki učinci na ključne dijelove prirodnog procesa prilagodbe obećavaju razvoj učinkovitih zaštitnih tvari. Stimulacija oksidativnog metabolizma (kalorični učinak) uočena tijekom reakcije na stres, čiji je integralni pokazatelj intenzitet potrošnje kisika u tijelu, uglavnom je povezana s aktivacijom simpatičko-nadbubrežnog sustava i mobilizacijom kateholamina. Pokazano je važno adaptivno značenje adenozina koji ima ulogu neuromodulatora i “odgovornog metabolita” stanica. Kao što je prikazano u radu I. A. Olkhovsky (1989), različiti adrenergički agonisti - adenozin i njegovi analozi uzrokuju smanjenje potrošnje kisika u tijelu ovisno o dozi. Antikalorični učinak klonidina (klonidina) i adenozina povećava otpornost organizma na hipobarične, hemičke, hiperkapničke i citotoksične oblike akutne hipoksije; lijek klonidin povećava otpornost bolesnika na operativni stres. Antihipoksična učinkovitost spojeva posljedica je relativno neovisnih mehanizama: metaboličkog i hipotermijskog učinka. Ovi učinci su posredovani redom α2-adrenergičkim i A-adenozinskim receptorima.Stimulatori ovih receptora razlikuju se od gutimina u nižim učinkovitim dozama i višim zaštitnim indeksima.

Smanjenje potrebe za kisikom i razvoj hipotermije ukazuje na moguće povećanje otpornosti životinja na akutnu hipoksiju. Antihipoksični učinak klonidida (klonidina) omogućio je autoru da predloži upotrebu ovog spoja tijekom kirurških intervencija. U bolesnika koji primaju klonidin glavni hemodinamski parametri su stabilniji, a parametri mikrocirkulacije značajno poboljšani.

Dakle, tvari koje mogu stimulirati (a2-adrenergičke receptore i A-receptore kada se daju parenteralno, povećavaju otpornost tijela na akutnu hipoksiju različitog podrijetla, kao i na druge ekstremne situacije, uključujući razvoj hipoksičnih stanja. Vjerojatno smanjenje oksidativni metabolizam pod utjecajem analoga endogenih riulacijskih tvari može odražavati reprodukciju prirodnih hipobiotičkih adaptivnih reakcija tijela, korisnih u uvjetima prekomjerne izloženosti štetnim čimbenicima.

Dakle, u povećanju tolerancije organizma na akutnu hipoksiju pod utjecajem a2-adrenergičkih receptora i A-receptora, primarna poveznica su metaboličke promjene koje uzrokuju ekonomizaciju potrošnje kisika i smanjenje proizvodnje topline. To je popraćeno razvojem hipotermije, potencirajući stanje smanjene potrebe za kisikom. Vjerojatno su metabolički pomaci koji su korisni u uvjetima hipoksije povezani s receptorima posredovanim promjenama u tkivnom bazenu cAMP i naknadnim regulatornim restrukturiranjem oksidativnih procesa. Receptorska specifičnost zaštitnih učinaka omogućuje autoru korištenje novog receptorskog pristupa u potrazi za zaštitnim tvarima temeljenog na probiru agonista α2-adrenergičkog receptora i A-receptora.

U skladu s genezom bioenergetskih poremećaja, za poboljšanje metabolizma, a time i povećanje otpornosti organizma na hipoksiju, koriste se:

optimizacija zaštitnih i adaptivnih reakcija tijela (to se postiže, na primjer, zahvaljujući srčanim i vazoaktivnim lijekovima u šoku i umjerenim stupnjevima razrijeđenosti atmosfere);
smanjenje tjelesne potrebe za kisikom i potrošnje energije (većina lijekova koji se koriste u tim slučajevima - opći anestetici, neuroleptici, centralni relaksanti - samo povećavaju pasivnu otpornost, smanjujući tjelesne performanse). Aktivna otpornost na hipoksiju može postojati samo ako antihipoksični lijek osigurava ekonomizaciju oksidativnih procesa u tkivima uz istovremeno povećanje sprege oksidativne fosforilacije i proizvodnje energije tijekom glikolize i inhibiciju nefosforilirajuće oksidacije;
poboljšanje međuorganske izmjene metabolita (energije). To se može postići, primjerice, aktiviranjem glukoneogeneze u jetri i bubrezima. Tako se održava opskrba ovih tkiva glavnim i najkorisnijim energetskim supstratom tijekom hipoksije, glukozom, smanjuje se količina laktata, piruvata i drugih metaboličkih proizvoda koji uzrokuju acidozu i intoksikaciju, a smanjuje se i autoinhibicija glikolize;
stabilizacija strukture i svojstava staničnih membrana i subcelularnih organela (podržava se sposobnost mitohondrija da koriste kisik i provode oksidativnu fosforilaciju, smanjuje fenomen disocijacije i uspostavlja respiracijsku kontrolu).

Stabilizacija membrana podupire sposobnost stanica da iskoriste energiju iz makroerga - najvažnijeg čimbenika u održavanju aktivnog prijenosa elektrona (K/Na-ATPaza) membrana i kontrakcija mišićnih proteina (ATPaza miozina, očuvanje konformacijskih prijelaza aktomiozina) . Navedeni mehanizmi se u jednom ili drugom stupnju ostvaruju u zaštitnom djelovanju antihipoksičnih lijekova.

Prema istraživanjima, pod utjecajem gutimina smanjuje se potrošnja kisika za 25 - 30%, a tjelesna temperatura se snižava za 1,5 - 2 °C bez poremećaja više živčane aktivnosti i fizičke izdržljivosti. Lijek u dozi od 100 mg/kg tjelesne težine prepolovio je postotak uginuća kod štakora nakon obostranog podvezivanja karotidnih arterija, a kod kunića podvrgnutih 15-minutnoj anoksiji mozga omogućio je ponovno uspostavljanje disanja u 60% slučajeva. U posthipoksijskom razdoblju životinje su pokazale smanjenu potrebu za kisikom, smanjenje sadržaja slobodnih masnih kiselina u krvnom serumu i mliječnu acidemiju. Mehanizam djelovanja gutimina i njegovih analoga složen je i na staničnoj i na sistemskoj razini. U provedbi antihipoksičkog učinka antihipoksičkih lijekova važno je nekoliko točaka:

smanjenje potrebe tijela (organa) za kisikom, što se očito temelji na ekonomizaciji korištenja kisika s preraspodjelom njegovog protoka u organe koji intenzivno rade;

Antihipoksansi i način njihove primjene

Antihipoksični lijekovi, postupak njihove primjene u bolesnika u akutnom razdoblju infarkta miokarda.

Antihipoksant	Obrazac za otpuštanje	Uvod	Doza mg/kg dana	Broj aplikacija po danu.
	ampule, 1,5% 5 ml	intravenozno, kap po kap
	ampule, 7% 2 ml	intravenozno, kap po kap
Riboksin	ampule, 2% 10 ml	intravenski, drip, jet
Citokrom C	fl., 4 ml (10 mg)	intravenozno, kap po kap, intramuskularno
Middronat	ampule, 10% 5 ml	intravenozno, jetly
Pirocetam	ampule, 20% 5 ml	intravenozno, kap po kap	10-15 (do 150)
	tab., 200 mg	oralno
Natrijev hidroksibutirat	ampule, 20% 2 ml	intramuskularno
	ampule, 1 g	intravenozno, jetly
Solcoseryl	ampule, 2 ml	intramuskularno
Actovegin	fl., 10% 250 ml	intravenozno, kap po kap
Ubikinon (koenzim Q-10)		oralno
	tab., 250 mg	oralno
trimetazidin	tab., 20 mg	oralno

Prema N. Yu. Semigolovskom (1998), antihipoksanti su učinkovito sredstvo metaboličke korekcije u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Njihova primjena uz tradicionalna sredstva intenzivnog liječenja prati poboljšanje kliničkog tijeka, smanjenje učestalosti komplikacija i smrtnosti te normalizaciju laboratorijskih parametara.

Najizraženija zaštitna svojstva u bolesnika u akutnom razdoblju infarkta miokarda imaju amtizol, piracetam, litijev hidroksibutirat i ubikinon, nešto manje aktivni su citokrom C, riboksin, mildronat i olifen, a ne djeluju solkozeril, bemitil, trimetazidin i aspisol. Zaštitna svojstva hiperbarične oksigenacije, primijenjene prema standardnoj metodi, krajnje su beznačajna.

Ovi klinički podaci potvrđeni su u eksperimentalnom radu N. A. Sysolyatina i V. V. Artamonova (1998.) kada su eksperimentalno proučavali učinak natrijevog hidroksibutirata i emoksipina na funkcionalno stanje miokarda oštećenog adrenalinom. Primjena i natrijevog hidroksibutirata i emoksipina povoljno je djelovala na tijek kateholaminima induciranog patološkog procesa u miokardu. Najučinkovitija je bila primjena antihipoksanata 30 minuta nakon modeliranja ozljede: natrijev hidroksibutirat u dozi od 200 mg/kg i emoksipin u dozi od 4 mg/kg.

Natrijev hidroksibutarat i emoksipin imaju antihipoksičko i antioksidativno djelovanje, što je popraćeno kardioprotektivnim učinkom zabilježenim enzimskom dijagnostikom i elektrokardiografijom.

Problem SRO u ljudskom tijelu privukao je pažnju mnogih istraživača. To je zbog činjenice da se kvar u antioksidativnom sustavu i povećanje FRO smatra važnom karikom u razvoju raznih bolesti. Intenzitet FRO procesa određen je djelovanjem sustava koji stvaraju slobodne radikale, s jedne strane, i neenzimskom zaštitom, s druge strane. Adekvatnost zaštite osigurana je dosljednošću svih karika u ovom složenom lancu. Među čimbenicima koji štite organe i tkiva od prekomjerne peroksidacije samo antioksidansi imaju sposobnost izravne reakcije s peroksidnim radikalima, a njihov utjecaj na ukupnu stopu FRO značajno premašuje učinkovitost drugih čimbenika, što određuje posebnu ulogu antioksidansa u regulacija FRO procesa.

Jedan od najvažnijih bioantioksidansa s izrazito visokom antiradikalnom aktivnošću je vitamin E. Trenutačno pojam "vitamin E" uključuje prilično veliku skupinu prirodnih i sintetskih tokoferola, topivih samo u mastima i organskim otapalima i koji imaju različite stupnjeve biološke aktivnosti. Vitamin E sudjeluje u vitalnim funkcijama većine organa, sustava i tkiva u tijelu, čemu je uvelike zaslužna uloga najvažnijeg regulatora FRO.

Valja napomenuti da je trenutno opravdana potreba uvođenja tzv. antioksidativnog kompleksa vitamina (E, A, C) kako bi se poboljšala antioksidacijska zaštita normalnih stanica u nizu patoloških procesa.

Selen, koji je esencijalni oligoelement, također ima značajnu ulogu u procesima oksidacije slobodnih radikala. Nedostatak selena u hrani dovodi do niza bolesti, prvenstveno kardiovaskularnih, te smanjuje zaštitna svojstva organizma. Antioksidativni vitamini povećavaju apsorpciju selena u crijevima i pomažu u jačanju antioksidativnog obrambenog procesa.

Važno je koristiti brojne dodatke prehrani. Od potonjih najučinkovitiji su bili riblje ulje, ulje noćurka, sjemenke crnog ribiza, novozelandske dagnje, ginseng, češnjak i med. Posebno mjesto zauzimaju vitamini i mikroelementi, među kojima su posebno vitamini E, A i C te element u tragovima selen, koji je zahvaljujući njihovoj sposobnosti da utječu na procese oksidacije slobodnih radikala u tkivima.

, , , ,

Važno je znati!

Hipoksija je nedostatak kisika, stanje koje se javlja kada postoji nedovoljna opskrba tkiva kisikom ili kršenje njegove upotrebe u procesu biološke oksidacije, prati mnoga patološka stanja, sastavni je dio njihove patogeneze i klinički se očituje hipoksijom. sindrom, koji se temelji na hipoksemiji.

Poremećena mitohondrijska oksidacija dovodi do inhibicije povezane fosforilacije i, posljedično, uzrokuje progresivni nedostatak ATP-a, univerzalnog izvora energije u stanici. Nedostatak energije je bit svakog oblika hipoksije i uzrokuje kvalitativno slične metaboličke i strukturne promjene u različitim organima i tkivima. Smanjenje koncentracije ATP-a u stanici dovodi do slabljenja njegovog inhibitornog učinka na jedan od ključnih enzima glikolize - fosfofruktokinazu. Glikoliza, aktivirana tijekom hipoksije, djelomično nadoknađuje nedostatak ATP-a, ali brzo uzrokuje nakupljanje laktata i razvoj acidoze s posljedičnom autoinhibicijom glikolize.

Hipoksija dovodi do složene modifikacije funkcija bioloških membrana, utječući i na lipidni dvosloj i na membranske enzime. Glavni dijelovi su oštećeni ili modificirani

nalne funkcije membrana: barijerna, receptorska, katalitička. Glavni razlozi za ovu pojavu su nedostatak energije i aktivacija fosfolipolize i peroksidacije lipida u pozadini. Razgradnja fosfolipida i inhibicija njihove sinteze dovodi do povećanja koncentracije nezasićenih masnih kiselina i pojačane peroksidacije. Potonji se stimulira kao rezultat supresije aktivnosti antioksidativnih sustava zbog razgradnje i inhibicije sinteze njihovih proteinskih komponenti, a prvenstveno superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP), glutation reduktaze. (GR) itd.

Nedostatak energije tijekom hipoksije potiče nakupljanje Ca 2+ u citoplazmi stanice, budući da su energetski ovisne pumpe koje pumpaju Ca 2+ ione iz stanice ili ih pumpaju u cisterne endoplazmatskog retikuluma blokirane, a nakupljanje Ca 2+ aktivira fosfolipaze ovisne o Ca 2+. Jedan od zaštitnih mehanizama koji sprječava nakupljanje Ca 2+ u citoplazmi je unos Ca 2+ u mitohondrije. Istodobno se povećava metabolička aktivnost mitohondrija, usmjerena na održavanje postojanosti intramitohondrijskog naboja i pumpanje protona, što je popraćeno povećanjem potrošnje ATP-a. Začarani krug se zatvara: nedostatak kisika remeti metabolizam energije i potiče oksidaciju slobodnih radikala, a aktivacija procesa slobodnih radikala, oštećujući membrane mitohondrija i lizosoma, pogoršava nedostatak energije, što u konačnici može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanica. Glavne veze u patogenezi hipoksičnih stanja prikazane su na shemi 8.1.

U nedostatku hipoksije, neke stanice (npr. kardiomiociti) dobivaju ATP razgradnjom acetil-CoA u Krebsovom ciklusu, a glavni izvori energije su glukoza i slobodne masne kiseline (FFA). Uz odgovarajuću opskrbu krvlju, 60-90% acetil-CoA nastaje oksidacijom slobodnih masnih kiselina, a preostalih 10-40% dekarboksilacijom pirogrožđane kiseline (PVA). Otprilike polovica PVK unutar stanice nastaje zbog glikolize, a druga polovica je od laktata koji u stanicu ulazi iz krvi. Katabolizam FFA, u usporedbi s glikolizom, zahtijeva više kisika za sintetiziranje ekvivalentne količine ATP-a. Uz dovoljnu opskrbu stanice kisikom, sustavi opskrbe energijom glukoze i masnih kiselina u stanju su dinamičke ravnoteže. U uvjetima hipoksije, količina ulaznog kisika je nedovoljna za oksidaciju masnih kiselina.

Shema 8.1.Neke karike u patogenezi hipoksijskih stanja

Kao rezultat toga, u mitohondrijima dolazi do nakupljanja nedovoljno oksidiranih aktiviranih oblika masnih kiselina (acilkarnitin, acilCoA), koji mogu blokirati translokazu adenin nukleotida, što je popraćeno supresijom transporta ATP-a proizvedenog u mitohondrijima u citosol. , te oštećuju stanične membrane i djeluju detergentno.

Za poboljšanje energetskog statusa stanice može se koristiti nekoliko pristupa:

Povećanje učinkovitosti mitohondrijske upotrebe oskudnog kisika zbog sprječavanja odvajanja oksidacije i fosforilacije, stabilizacije mitohondrijskih membrana;

Smanjenje inhibicije reakcija Krebsovog ciklusa, posebno održavanje aktivnosti veze sukcinat oksidaze;

Zamjena izgubljenih komponenti dišnog lanca;

Stvaranje umjetnih redoks sustava koji zaobilaze dišni lanac preopterećen elektronima;

Ekonomičnije korištenje kisika i smanjenje potrebe tkiva za kisikom ili inhibicija načina njegove potrošnje koji nisu nužni za hitno održavanje života u kritičnim uvjetima (nefosforilirajuća enzimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomalna itd., neenzimska oksidacija lipida);

Povećana proizvodnja ATP-a tijekom glikolize bez povećanja proizvodnje laktata;

Smanjenje potrošnje ATP-a od strane stanice za procese koji ne određuju hitno održavanje života u kritičnim situacijama (razne sintetske reakcije oporavka, funkcioniranje transportnih sustava ovisnih o energiji itd.);

Uvođenje visokoenergetskih spojeva izvana.

Klasifikacija antihipoksanata

Pripravci polivalentnog djelovanja.

Inhibitori oksidacije masnih kiselina.

Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat.

Prirodne komponente dišnog lanca.

Umjetni redoks sustavi.

Makroergički spojevi.

8.1. LIJEKOVI POLIVALENTNOG DJELOVANJA

Gutimin.

Amtizol.

Zavod za farmakologiju Vojnomedicinske akademije postao je pionir u razvoju antihipoksičnih lijekova ne samo u našoj zemlji. Davnih 1960-ih. tamo su pod vodstvom profesora V. M. Vinogradova stvoreni prvi antihipoksansi: gutimin, a zatim amtizol, koji su kasnije aktivno proučavani pod vodstvom profesora L. V. Pastushenkova, A. E. Aleksandrova, A. V. Smirnova. Ovi lijekovi pokazali su visoku učinkovitost u kliničkim studijama, ali se, nažalost, trenutno ne proizvode niti koriste u medicinskoj praksi.

8.2. INHIBITORI OKSIDACIJE MASNIH KISELINA

Trimetazidin (Preductal).

Perheksilin.

Meldonij (mildronat).

Ranolazin (Ranexa).

Etomoksir.

Karnitin (Carnitene).

Lijekovi slični po farmakološkom učinku (ali ne i po strukturi) gutiminu i amtizolu su lijekovi koji su inhibitori oksidacije masnih kiselina, a koji se trenutno koriste uglavnom u kompleksnoj terapiji koronarne bolesti srca. Među njima su izravni inhibitori karnitin palmitoil transferaze-I (perhekselin, etomoksir), djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina (ranolazin, trimetazidin, meldonij) i neizravni inhibitori oksidacije masnih kiselina (karnitin). Točke primjene za neke lijekove prikazane su na dijagramu 8.2.

Perhekselin i etomoksir mogu inhibirati aktivnost karnitin palmitoil transferaze-I, čime se ometa prijenos dugolančanih acilnih skupina na karnitin, što dovodi do blokade stvaranja acilkarnitina. Posljedično se smanjuje intramitohondrijska razina acil-CoA i omjer NAD-H 2 /NAD, što je popraćeno povećanjem aktivnosti piruvat dehidrogenaze i fosfofruktokinaze, a time i stimulacijom oksidacije glukoze, što je energetski povoljnije. u usporedbi s oksidacijom masnih kiselina.

Shema 8.2.β-oksidacija masnih kiselina i neka mjesta primjene lijekova (preuzeto iz Wolff A. A., 2002.)

Perhekselin se propisuje oralno u dozama od 200-400 mg/dan do 3 mjeseca. Lijek se može kombinirati s β-blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala i nitratima. Međutim, njegova je klinička uporaba ograničena nepovoljnim

značajni učinci - razvoj neuropatije i hepatotoksičnosti. Etomoksir se koristi u dozi od 80 mg/dan do 3 mjeseca. No, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se donio konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka. U ovom slučaju posebna se pozornost pridaje toksičnosti etomoksira s obzirom na to da je ireverzibilni inhibitor karnitin palmitoiltransferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin i meldonij klasificirani su kao djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina. Trimetazidin (Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazu, jedan od ključnih enzima u oksidaciji masnih kiselina. Zbog toga je inhibirana oksidacija svih masnih kiselina u mitohondrijima – i dugolančanih (broj atoma ugljika je veći od 8) i kratkolančanih (broj atoma ugljika je manji od 8), ali nakupljanje aktiviranih masnih kiselina u mitohondrijima se ni na koji način ne mijenja. Pod utjecajem trimetazidina povećava se oksidacija piruvata i glikolitička proizvodnja ATP-a, smanjuje se koncentracija AMP i ADP, inhibira se nakupljanje laktata i razvoj acidoze, a oksidacija slobodnih radikala se suzbija.

Trimetazidin smanjuje brzinu prodiranja neutrofilnih granulocita u miokard nakon reperfuzije, zbog čega se smanjuje sekundarno oštećenje staničnih membrana produktima peroksidacije lipida. Osim toga, ima antiagregacijski učinak i učinkovit je u sprječavanju intrakoronarne agregacije trombocita, a za razliku od aspirina ne utječe na koagulaciju i vrijeme krvarenja. Prema eksperimentalnim podacima, trimetazidin ima ovaj učinak ne samo u miokardu, već iu drugim organima, tj. zapravo je tipičan antihipoksant, obećavajući za daljnje proučavanje i upotrebu u različitim kritičnim stanjima.

U europskoj multicentričnoj studiji trimetazidina (TEMS) u bolesnika sa stabilnom anginom, primjena lijeka pomogla je smanjiti učestalost i trajanje epizoda ishemije miokarda za 25%, što je bilo popraćeno povećanjem tolerancije bolesnika na tjelesnu aktivnost. . Primjena trimetazidina u kombinaciji s β-blokatorima, nitratima i blokatorima kalcijevih kanala pomaže blagom povećanju učinkovitosti antianginalne terapije.

Trenutno se lijek koristi za koronarnu bolest srca, kao i za druge bolesti temeljene na ishemiji (na primjer, vestibulokohlearne i korioretinalne patologije) (tablica 8.1). Dokazi o učinkovitosti pre-

parata za refraktornu anginu. U složenom liječenju koronarne arterijske bolesti, lijek se propisuje u obliku doziranja sa sporim otpuštanjem u jednoj dozi od 35 mg 2 puta dnevno, trajanje tečaja može biti do 3 mjeseca.

Rano uključivanje trimetazidina u kompleksnu terapiju akutnog razdoblja infarkta miokarda pomaže u ograničavanju veličine nekroze miokarda, sprječava razvoj rane postinfarktne dilatacije lijeve klijetke, povećava električnu stabilnost srca bez utjecaja na EKG parametre i srce varijabilnost stope. Istodobno, u okviru multicentrične međunarodne dvostruko slijepe randomizirane studije EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), koja je završila 2000. godine, očekivani pozitivni učinak kratkotrajne intravenske primjene lijeka (40 mg intravenski bolus prije, istodobno ili unutar 15 minuta nakon početka trombolitičke terapije nakon čega slijedi infuzija od 60 mg/dan tijekom 48 sati) na dugotrajnu, bolničku smrtnost i incidenciju kompozitne krajnje točke u bolesnika s infarkt miokarda (MI). Međutim, trimetazidin je značajno smanjio učestalost produljenih anginoznih napada i ponovljenog infarkta miokarda u bolesnika koji su bili podvrgnuti trombolizi.

Mala randomizirana kontrolirana studija dala je prve podatke o učinkovitosti trimetazidina u bolesnika sa CHF. Pokazalo se da dugotrajna primjena lijeka (u studiji, 20 mg 3 puta dnevno tijekom približno 13 mjeseci) poboljšava funkcionalnu klasu i kontraktilnu funkciju lijeve klijetke u bolesnika sa zatajenjem srca.

Nuspojave pri uzimanju lijeka (nelagoda u želucu, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, nesanica) rijetko se razvijaju (tablica 8.2).

Ranolazin (Ranexa) također je inhibitor oksidacije masnih kiselina, iako njegova biokemijska meta još nije identificirana. Ima antiishemijski učinak ograničavanjem upotrebe slobodnih masnih kiselina kao energetskog supstrata i povećanjem upotrebe glukoze. To rezultira proizvodnjom više ATP-a za svaki mol potrošenog kisika.

Osim toga, pokazalo se da ranolazin uzrokuje selektivnu inhibiciju kasnog protoka natrija i smanjuje ishemijom izazvano stanično preopterećenje natrijem i kalcijem, čime poboljšava perfuziju i funkcionalnost miokarda. U pravilu, jedna doza lijeka je 500 mg 1 puta dnevno, budući da je

Stol 8.1. Glavne indikacije za primjenu i režimi propisivanja trimetazidina

Stol 8.2. Nuspojave i kontraindikacije za primjenu pojedinih antihipoksanata

Nastavak tablice. 8.2

Nastavak iz tablice 8.2

Kraj stola. 8.2

Oblik ranolazina odobren za kliničku primjenu je lijek s dugim djelovanjem (ranolazin SR, 500 mg). Međutim, doza se može povećati na 1000 mg/dan.

Ranolazin se obično koristi u kombiniranoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću zajedno s dugodjelujućim nitratima, beta-blokatorima i dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala (na primjer, amlodipin). Stoga je randomizirana, placebom kontrolirana studija ERICA pokazala antianginalnu učinkovitost ranolazina u bolesnika sa stabilnom anginom koji su imali napadaje unatoč uzimanju maksimalne preporučene doze amlodipina. Dodatak ranolazina od 1000 mg dva puta dnevno tijekom 6 tjedana rezultirao je značajnim smanjenjem učestalosti napada angine i doza nitroglicerina. U žena je učinak ranolazina na težinu simptoma angine i toleranciju napora manji nego u muškaraca.

Rezultati studije MERLIN-TIMI 36, provedene kako bi se razjasnio učinak ranolazina (intravenozno, zatim oralno 1000 mg/dan) na incidenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez elevacije) ST), procjene učinkovitosti i sigurnosti lijeka u liječenju koronarne arterijske bolesti pokazale su da ranolazin smanjuje težinu kliničkih simptoma, ali ne utječe na dugoročni rizik od smrti i infarkta miokarda u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću. Prosječno vrijeme praćenja bilo je 348 dana.

Učestalost primarne krajnje točke (kardiovaskularna smrt, MI, rekurentna ishemija miokarda) u ovoj studiji bila je gotovo ista u ranolazinskoj i placebo skupini: 21,8 i 23,5%. Međutim, rizik od ponovne ishemije bio je znatno niži pri uzimanju ranolazina: 13,9% u odnosu na 16,1%. Rizik od kardiovaskularne smrti ili MI nije se značajno razlikovao između skupina.

Analiza dodatnih krajnjih točaka potvrdila je antianginalnu učinkovitost ranolazina. Tako je tijekom uzimanja lijeka postojao 23% manji rizik od pogoršanja simptoma angine i 19% manja vjerojatnost propisivanja dodatnog antianginoznog lijeka. Sigurnost ranolazina i placeba bila je usporediva.

Ista je studija otkrila antiaritmijsko djelovanje ranolazina u bolesnika s ACS-om bez elevacije segmenta ST tijekom prvog tjedna nakon hospitalizacije (smanjenje broja epizoda ventrikularne tahikardije (više od 8 kompleksa) (5,3% naspram 8,3% u kontroli; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sistematična fibrilacija atrija (1,7% naspram 2,4%; p = 0,08). Štoviše, pauze >3 s bile su rjeđe u skupini koja je primala ranolazin nego u kontrolnoj skupini (3,1% u odnosu na 4,3%; p = 0,01). Istraživači nisu primijetili međuskupinske razlike u učestalosti polimorfne ventrikularne tahikardije, kao ni u učestalosti iznenadne smrti.

Pretpostavlja se da je antiaritmijsko djelovanje ranolazina povezano s njegovom sposobnošću da inhibira kasnu fazu protoka natrija u stanicu tijekom repolarizacije (kasna struja I), što uzrokuje smanjenje intracelularne koncentracije natrija i preopterećenje kardiomiocita kalcijem, sprječavajući razvoj i mehaničke disfunkcije miokarda koja prati ishemiju i njegove električne nestabilnosti.

Ranolazin obično ne uzrokuje značajne nuspojave i nema značajan učinak na otkucaje srca i krvni tlak, međutim, kada se koriste relativno visoke doze i u kombinaciji s β-blokatorima ili blokatorima kalcijevih kanala, mogu se javiti umjerene glavobolje, vrtoglavica i astenični fenomeni. biti promatran. Osim toga, mogućnost lijeka povećava interval QT nameće određena ograničenja njegovoj kliničkoj uporabi (vidi tablicu 8.2).

Meldonij (mildronat) reverzibilno ograničava brzinu biosinteze karnitina iz njegovog prekursora, γ-butirobetaina. Kao rezultat toga, karnitinom posredovani transport dugolančanih masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane je oslabljen bez utjecaja na metabolizam kratkolančanih masnih kiselina. To znači da meldonij praktički ne može toksično djelovati na disanje mitohondrija, jer ne može u potpunosti blokirati oksidaciju svih masnih kiselina. Djelomična blokada oksidacije masnih kiselina uključuje alternativni sustav proizvodnje energije – oksidaciju glukoze, koja puno učinkovitije koristi kisik (12%) za sintezu ATP-a. Osim toga, pod utjecajem meldonija povećava se koncentracija γ-butirobetaina koji može inducirati stvaranje NO, što dovodi do smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora (TPVR).

Meldonij, kao i trimetazidin, u stabilnoj angini smanjuje učestalost napadaja angine, povećava toleranciju bolesnika na tjelesnu aktivnost i smanjuje prosječnu dnevnu potrošnju nitroglicerina (tablica 8.3). Lijek je nisko toksičan i ne uzrokuje značajne nuspojave.

Karnitin (vitamin B T) je endogeni spoj i nastaje iz lizina i metionina u jetri i bubrezima. Ima važnu ulogu u

Stol 8.3. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja meldonija

Stol 8.4. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja karnitina

prijenos dugolančanih masnih kiselina kroz unutarnju membranu mitohondrija, dok se aktivacija i prodiranje nižih masnih kiselina događa bez karnitina. Osim toga, karnitin ima ključnu ulogu u formiranju i regulaciji razine acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imaju zasićeni učinak na karnitin palmitoil transferazu-I, a povećanje doze lijeka ne povećava transport acilnih skupina masnih kiselina u mitohondrije uz sudjelovanje ovog enzima. Međutim, to dovodi do aktivacije karnitin acilkarnitin translokaze (koja nije zasićena fiziološkim koncentracijama karnitina) i smanjenja intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, koji se prenosi u citosol (putem stvaranja acetilkarnitina). U citosolu, višak acetil-CoA je izložen acetil-CoA karboksilazi da nastane malonil-CoA, koji ima svojstva neizravnog inhibitora karnitin palmitoil transferaze-I. Smanjenje intramitohondrijske acetil-CoA korelira s povećanjem razine piruvat dehidrogenaze, koja osigurava oksidaciju piruvata i ograničava proizvodnju laktata. Dakle, antihipoksični učinak karnitina povezan je s blokadom transporta masnih kiselina u mitohondrije, ovisan je o dozi i manifestira se kada se propisuju visoke doze lijeka, dok niske doze imaju samo specifičan vitaminski učinak.

Jedna od najvećih studija koja koristi karnitin je CEDIM. Pokazalo se da dugotrajna terapija karnitinom u prilično visokim dozama kod bolesnika s infarktom miokarda ograničava dilataciju lijeve klijetke. Osim toga, pozitivan učinak od uporabe lijeka dobiven je kod teških traumatskih ozljeda mozga, hipoksije fetusa, trovanja ugljičnim monoksidom itd., Međutim, velika varijabilnost načina uporabe i ne uvijek odgovarajuća politika doziranja otežavaju tumačenje rezultate takvih studija. Neke indikacije za uporabu karnitina prikazane su u tablici. 8.4.

8.3. PROIZVODI KOJI SADRŽE I SUKCINATE TVORE

Proizvodi koji sadrže sukcinat

Reamberin.

Oksimetiletilpiridin sukcinat (Mexidol, Meksiko).

Kombinirano:

Citoflavin (jantarna kiselina + nikotinamid + riboflavin mononukleotid + inozin).

Pripravci koji podržavaju aktivnost jedinice sukcinat oksidaze tijekom hipoksije počeli su se nalaziti u praksi kao antihipoksici. Ova veza Krebsovog ciklusa ovisna o FAD-u, koja je kasnije inhibirana tijekom hipoksije u usporedbi s oksidazama ovisnim o NAD-u, može održavati proizvodnju energije u stanici određeno vrijeme, pod uvjetom da oksidacijski supstrat u ovoj vezi, sukcinat (jantarna kiselina), nalazi se u mitohondrijima.

Jedan od lijekova stvorenih na bazi jantarne kiseline je Reamberin - 1,5% otopina za infuziju, koja je uravnotežena poliionska otopina s dodatkom miješane natrijeve N-metilglukamin soli jantarne kiseline (do 15 g/l). Osmolarnost ove otopine je bliska osmolarnosti ljudske plazme. Studija farmakokinetike reamberina pokazala je da kada se primjenjuje intravenski u dozi od 5 mg/kg, najveća razina lijeka (u smislu sukcinata) se opaža unutar 1 minute nakon primjene, nakon čega slijedi brzi pad do razine od 9-10 mcg/ml. 40 minuta nakon primjene, koncentracija sukcinata u krvi se vraća na vrijednosti bliske pozadini (1-6 μg/ml), što zahtijeva intravensku kap po kap.

Infuziju reamberina prati povećanje pH i puferskog kapaciteta krvi, kao i alkalizacija urina. Osim antihipoksičnog djelovanja, reamberin ima detoksikacijski i antioksidativni učinak (zbog aktivacije enzimske komponente antioksidativnog sustava). Glavne indikacije za uporabu lijeka prikazane su u tablici. 8.5.

Primjena reamberina (400 ml 1,5% otopine) u bolesnika s višežilnom koronarnom arterijskom bolešću tijekom aorto-mamarne koronarne premosnice s plastičnom operacijom lijevog ventrikula i/ili zamjenom valvule i korištenjem izvantjelesne cirkulacije u intraoperativnom razdoblju može smanjiti učestalost raznih komplikacija u ranom postoperativnom razdoblju (uključujući reinfarkt, moždani udar, encefalopatiju). Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebne su velike kontrolirane kliničke studije.

Lijek ima malo nuspojava, uglavnom kratkotrajni osjećaj vrućine i crvenilo gornjeg dijela tijela. Kontraindicirano

Stol8.5. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja reamberina kao antihipoksanta

Bilješka:* - jednokratna doza se daje u smislu sukcinata; APK - aparat srce-pluća.

reamberin za individualnu netoleranciju, stanja nakon traumatske ozljede mozga, popraćena cerebralnim edemom (vidi tablicu 8.2).

Kombinirani antihipoksični učinak ostvaruje lijek citoflavin (jantarna kiselina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinak jantarne kiseline u ovoj formulaciji nadopunjen je riboflavinom, koji zbog svojih svojstava koenzima može povećati aktivnost sukcinat dehidrogenaze i ima neizravan antioksidativni učinak (zbog redukcije oksidiranog glutationa). Pretpostavlja se da nikotinamid uključen u sastav aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u, ali taj je učinak manje izražen od učinka NAD-a. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog fonda purinskih nukleotida, što je neophodno ne samo za resintezu makroerga (ATP i GTP), već i sekundarnih glasnika (cAMP i cGMP), kao i nukleinskih kiselina. . Određenu ulogu može igrati sposobnost inozina da donekle potisne aktivnost ksantin oksidaze, čime se smanjuje proizvodnja visoko reaktivnih oblika i spojeva kisika. Međutim, u usporedbi s drugim komponentama lijeka, učinci inozina su vremenski odgođeni. Citoflavin je pronašao svoju glavnu primjenu u hipoksičnim i ishemijskim oštećenjima središnjeg živčanog sustava (Tablica 8.6). Lijek ima najveći učinak u prva 24 sata nakon pojave hipoksičnog poremećaja.

U prilično velikom multicentričnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 600 pacijenata s kroničnom cerebralnom ishemijom, citoflavin je pokazao sposobnost smanjenja kognitivno-mnestičkih poremećaja i neuroloških poremećaja; vratiti kvalitetu sna i poboljšati kvalitetu života. No, za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka nužne su velike kontrolirane kliničke studije.

Nuspojave citoflavina prikazane su u tablici. 8.2.

Kada se koriste lijekovi koji sadrže egzogeni sukcinat, mora se uzeti u obzir da on prilično slabo prodire u biološke membrane. Ovdje više obećava hidroksimetiletilpiridin sukcinat (Mexidol, Mexicor), koji je kompleks sukcinata s antioksidansom emoksipinom, koji ima relativno slabo antihipoksično djelovanje, ali olakšava transport sukcinata kroz membrane. Poput emoksipina, hidroksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) je inhibitor

Stol 8.6. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja Cytoflavina

slobodnoradikalske procese, ali ima izraženiji antihipoksični učinak. Glavni farmakološki učinci OMEPS-a mogu se sažeti kako slijedi:

Aktivno reagira s peroksidnim radikalima proteina i lipida;

Optimizira funkcije mitohondrija za sintezu energije u uvjetima hipoksije;

Ima modulirajući učinak na neke enzime vezane na membranu (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, poboljšava sinaptički prijenos;

Ima hipolipidemijski učinak, smanjuje razinu peroksidne modifikacije lipoproteina, smanjuje viskoznost lipidnog sloja staničnih membrana;

Blokira sintezu nekih prostaglandina, tromboksana i leukotriena;

Poboljšava reološka svojstva krvi, inhibira agregaciju trombocita.

Glavna klinička ispitivanja OMEPS-a provedena su kako bi se proučila njegova učinkovitost u poremećajima ishemijskog podrijetla: u akutnom razdoblju infarkta miokarda, ishemijske bolesti srca, akutnih cerebrovaskularnih nesreća, discirkulacijske encefalopatije, vegetativno-vaskularne distonije, aterosklerotskih poremećaja funkcije mozga i drugih stanja. praćena hipoksijom tkiva. Glavne indikacije za uporabu i režimi primjene lijeka navedeni su u tablici. 8.7.

Trajanje primjene i izbor pojedinačne doze ovise o težini stanja bolesnika i učinkovitosti OMEPS terapije. Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebne su velike kontrolirane kliničke studije.

Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 800 mg, jednokratna doza - 250 mg. OMEPS se obično dobro podnosi. Neki bolesnici mogu osjetiti mučninu i suha usta (vidjeti tablicu 8.2). Lijek je kontraindiciran u slučajevima teškog oštećenja jetrene i bubrežne funkcije, ili alergije na piridoksin.

Sredstva za stvaranje sukcinata

Natrijev/litijev hidroksibutirat.

Lijekovi koji sadrže fumarat (Polyoxyfumarin, Confumin). Sa sposobnošću pretvaranja u sukcinat u Robertsovom ciklusu

(γ-aminobutirat shunt) očito je povezan s antihipoksičnim učinkom natrij/litij hidroksibutirata, iako nije jako izražen. Transaminacija γ-aminomaslačne kiseline (GABA) s α-ketogluta-

Stol 8.7. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja OMEPS-a kao antihipoksanta

Kraj stola. 8.7

ricična kiselina je glavni put za metaboličku razgradnju GABA. Semialdehid jantarne kiseline koji nastaje tijekom neurokemijske reakcije oksidira se u tkivu mozga u jantarnu kiselinu uz pomoć sukcinat semialdehid dehidrogenaze uz sudjelovanje NAD, koji je uključen u ciklus trikarboksilne kiseline (Shema 8.3).

Ovaj dodatni učinak vrlo je koristan kada se koristi natrijev hidroksibutirat kao opći anestetik (u visokim dozama). U uvjetima teške cirkulatorne hipoksije, hidroksibutirat u vrlo kratkom vremenu uspijeva pokrenuti ne samo mehanizme stanične prilagodbe, već ih i ojačati restrukturiranjem energetskog metabolizma u vitalnim organima. Stoga ne biste trebali očekivati zamjetan učinak od primjene malih doza anestetika.

Prosječne doze za natrijevu sol hidroksibutirata su 70-120 mg/kg (do 250-300 mg/kg, u ovom slučaju će antihipoksični učinak biti maksimalno izražen), za litijevu sol - 10-15 mg/kg 1-2 puta. jedan dan. Djelovanje prethodno primijenjenog hidroksibutirata sprječava aktivaciju peroksidacije lipida u živčanom sustavu i miokardu i sprječava razvoj njihovog oštećenja tijekom intenzivnog emocionalnog stresa.

Osim toga, povoljan učinak natrijevog hidroksibutirata tijekom hipoksije posljedica je činjenice da aktivira energetski povoljniji pentozni put metabolizma glukoze, usmjeravajući ga prema putu izravne oksidacije i stvaranja pentoza koje su dio ATP-a. Osim toga, aktivacija pentoznog puta oksidacije glukoze stvara povećane razine NADPH, kao nužnog kofaktora za sintezu hormona, što je posebno važno za rad nadbubrežnih žlijezda. Promjena razine hormona nakon primjene lijeka popraćena je povećanjem razine glukoze u krvi, što daje maksimalni prinos ATP-a po jedinici utrošenog kisika i može održati proizvodnju energije u uvjetima nedostatka kisika. Litijev hidroksibutirat dodatno može suzbiti aktivnost štitnjače (čak iu malim dozama do 400 mg).

Natrijev hidroksibutirat neutralizira promjene acidobazne ravnoteže, smanjuje količinu neoksidiranih produkata u krvi, poboljšava mikrocirkulaciju, povećava brzinu protoka krvi kroz kapilare, arteriole i venule te uklanja pojave zastoja u kapilarama.

Mononarkoza s natrijevim hidroksibutiratom je minimalno toksična vrsta opće anestezije i stoga je od najveće vrijednosti u bolesnika u stanju hipoksije različitih etiologija (teško akutno zatajenje pluća, gubitak krvi, hipoksija

Shema 8.3.Metabolizam γ-aminobutirata (Rodwell V.W., 2003.)

i toksično oštećenje miokarda). Također je indiciran u bolesnika s različitim vrstama endogenih intoksikacija, praćenih oksidativnim stresom (septički procesi, opći peritonitis, zatajenje jetre i bubrega).

Odabrane indikacije za primjenu natrij/litij hidroksibutirata kao antihipoksanta prikazane su u tablici. 8.8.

Primjena litijeva hidroksibutirata tijekom operacije pluća prati lakši postoperativni tijek, ublažavanje febrilnih reakcija i smanjenu potrebu za lijekovima protiv bolova. Postoji optimizacija respiratorne funkcije i manje izražena hipoksemija, stabilnost parametara cirkulacije krvi.

otkucaja i ritma srca, ubrzana obnova razine serumskih transaminaza i sadržaja limfocita periferne krvi. Natrijev hidroksibutirat uzrokuje preraspodjelu elektrolita (Na + i K +) između tjelesnih tekućina, povećavajući koncentraciju K + u stanicama nekih organa (mozak, srce, skeletni mišići) s razvojem umjerene hipokalijemije i hipernatrijemije.

Nuspojave pri primjeni lijekova su rijetke, uglavnom kod intravenske primjene (motorička agitacija, konvulzivno trzanje udova, povraćanje) (vidi tablicu 8.2). Ove nuspojave pri uporabi hidroksibutirata mogu se spriječiti tijekom premedikacije metoklopramidom ili zaustaviti diprazinom.

Djelomično je smanjen i antihipoksični učinak polioksifumarina koji je koloidna otopina za intravensku primjenu (1,5% polietilen glikol molekulske mase 17 000-26 000 Da uz dodatak NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g/l). povezan s metabolizmom sukcinata), KI (0,5 g/l), kao i natrijev fumarat (14 g/l).Polioksifumarin sadrži jednu od komponenti Krebsovog ciklusa - fumarat, koji dobro prodire kroz membrane i lako se iskorištava u mitohondrijima. , U najtežoj hipoksiji, terminalni terminali su obrnute reakcije Krebsovog ciklusa, tj. počinju teći u suprotnom smjeru, a fumarat se pretvara u sukcinat s akumulacijom potonjeg. To osigurava konjugiranu regeneraciju oksidiranog NAD iz njegovog oblik smanjen tijekom hipoksije, a time i mogućnost proizvodnje energije u NAD-ovisnoj vezi mitohondrijske oksidacije.Smanjenjem dubine hipoksije, smjer terminalnih reakcija Krebsovog ciklusa mijenja se u normalu, dok akumulirani sukcinat aktivno oksidira kao učinkovit izvor energije. Pod ovim uvjetima, fumarat se prvenstveno oksidira nakon pretvorbe u malat.

Solna komponenta krvnog nadomjestaka se u potpunosti metabolizira, dok se koloidna baza (polietilenglikol-20000) ne metabolizira. Nakon jedne infuzije lijeka, 80-85% polimera uklanja se iz krvotoka prvog dana putem bubrega, a potpuna eliminacija koloidne komponente događa se 5-7 dana. Ponovljena primjena polioksifumarina ne dovodi do nakupljanja polietilen glikola-20000 u organima i tkivima i tijelo ga se oslobađa za 8-14 dana.

Primjena polioksifumarina dovodi ne samo do postinfuzijske hemodilucije, zbog čega se smanjuje viskoznost krvi i poboljšavaju njezina reološka svojstva, već i do povećanja

Stol 8.8. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja natrij/litij hidroksibutirata kao antihipoksanta

Kraj tablice 8.8

diureza i manifestacija detoksikacijskog učinka. Natrijev fumarat, koji je dio sastava, ima antihipoksični učinak. Neke indikacije za uporabu polioksifumarina prikazane su u tablici. 8.9.

Tablica 8.9.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja polioksifumarina

Bilješka:* - u smislu fumarata.

Osim toga, polioksifumarin se koristi kao komponenta perfuzijskog medija za primarno punjenje AV kruga (150-400 ml, što je 11%-30% volumena) tijekom operacija za korekciju urođenih i stečenih srčanih mana pod umjetna cirkulacija. Istodobno, uključivanje polioksifumarina u perfuzat pozitivno utječe na hemodinamsku stabilnost u postperfuzijskom razdoblju i smanjuje potrebu za inotropnom potporom. Nuspojave lijeka prikazane su u tablici. 8.2.

Confumin je 15% otopina natrijeva fumarata za infuziju koja daje zamjetan antihipoksični učinak. Ima određeni kardiotonični i kardioprotektivni učinak. Koristi se za različite hipoksične uvjete, uključujući i slučajeve kada

Da, primjena velikih količina tekućine je kontraindicirana i ne mogu se koristiti drugi infuzijski lijekovi s antihipoksičnim učinkom (tablica 8.10).

Tablica 8.10.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja Confumina

Primjena drugog lijeka koji sadrži fumarat, mafuzola, sada je prekinuta.

8.4. PRIRODNE KOMPONENTE DIŠNOG LANCA

Citokrom C (Cytomac).

Ubikinon (Ubinon, koenzim Q 10).

Idebenon (Noben). Kombinirano:

Energostim (citokrom C + NAD + inozin).

Antihipoksanti, koji su prirodne komponente dišnog lanca mitohondrija uključenih u prijenos elektrona, također su našli praktičnu primjenu. To uključuje citokrom C i ubikinon (Ubinon). Ovi lijekovi, u biti, obavljaju funkciju nadomjesne terapije, budući da tijekom hipoksije, zbog strukturnih poremećaja, mitohondriji gube neke od svojih komponenti, uključujući prijenosnike elektrona (Shema 8.4).

Eksperimentalne studije su dokazale da egzogeni citokrom C tijekom hipoksije prodire u stanicu i mitohondrije, integrira se u dišni lanac i doprinosi normalizaciji oksidativne fosforilacije koja stvara energiju.

Citokrom C može biti korisna kombinirana terapija za kritične bolesti. Lijek se pokazao vrlo učinkovit u slučajevima trovanja hipnoticima, ugljičnim monoksidom, toksičnih, infektivnih i ishemijskih oštećenja miokarda, upale pluća, poremećaja cerebralne i periferne cirkulacije. Također se koristi za asfiksiju novorođenčadi i infektivni hepatitis. Uobičajena doza lijeka je 10-15 mg intravenski, intramuskularno ili oralno (1-2 puta dnevno).

U bolesnika s infarktom miokarda koji primaju citokrom C povećava se kontraktilna i pumpna funkcija srca, a hemodinamika se stabilizira. To poboljšava prognozu infarkta miokarda i smanjuje učestalost i težinu zatajenja lijeve klijetke. Glavne indikacije za uporabu citokroma C prikazane su u tablici. 8.11.

Kombinirani lijek koji sadrži citokrom C je Energostim. Uz citokrom C (10 mg) sadrži nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) i inozin (80 mg). Ova kombinacija daje aditivni učinak, pri čemu učinci NAD-a i inozina nadopunjuju antihipoksični učinak citokroma C. Istodobno, egzogeno primijenjen NAD donekle smanjuje manjak citosolnog NAD-a i obnavlja aktivnost dehidrogenaza ovisnih o NAD-u uključenih u sintezu ATP-a. , potiče intenziviranje respiratorne funkcije

Shema 8.4.Komponente dišnog lanca mitohondrija i mjesta primjene nekih antihipoksanata: kompleks I - NADH: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks II - sukcinat: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks III - ubikinon: fericitokrom C oksidoreduktaza; kompleks IV - ferocitokrom C: kisikova oksidoreduktaza; FeS - željezo-sumporni protein; FMN - flavin mononukleotid; FAD - flavin adenin dinukleotid

lanci. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog bazena purinskih nukleotida. Lijek se predlaže za uporabu u infarktu miokarda, kao iu uvjetima popraćenim razvojem hipoksije (tablica 8.12), međutim, baza dokaza trenutno je prilično slaba.

Nuspojave lijeka prikazane su u tablici. 8.2.

Ubikinon (koenzim Q 10) je koenzim široko rasprostranjen u stanicama tijela, kemijski derivat benzokinona. Glavni dio intracelularnog

Stol 8.11. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja citokroma C

Stol 8.12. Glavne indikacije za uporabu i sheme propisivanja Energostima

Kraj tablice 8.12

Tablica 8.13. Glavne indikacije za primjenu i režimi propisivanja ubikinona

Kraj stola. 8.13

ubikinon je koncentriran u mitohondrijima u oksidiranom (CoQ), reduciranom (CoH 2, QH 2) i polureduciranom obliku (semikinon, CoH, QH). Prisutan je u malim količinama u jezgrama, endoplazmatskom retikulumu, lizosomima i Golgijevom aparatu. Kao i tokoferol, ubikinon se u najvećim količinama nalazi u organima s velikom brzinom metabolizma – srcu, jetri i bubrezima.

Prijenosnik je elektrona i protona s unutarnje na vanjsku stranu mitohondrijske membrane, komponente dišnog lanca (vidi dijagram 8.4). Osim toga, ubikinon, osim svoje specifične redoks funkcije, može djelovati i kao antioksidans (vidi predavanje “Klinička farmakologija antioksidansa”).

Ubikinon se uglavnom koristi u kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću srca, infarktom miokarda, kao i u bolesnika s CHF (tablica 8.13). Prosječna preventivna doza lijeka je 15 mg/dan, a terapijske doze kreću se od 30-150 do 300 mg/dan. Maksimalna razina ubikinona u krvi uočena je nakon otprilike 1 mjeseca redovite primjene, nakon čega se stabilizira.

Kada se koristi lijek u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, klinički tijek bolesti se poboljšava (uglavnom u bolesnika s FC I-II), smanjuje se učestalost napadaja; povećava se tolerancija vježbanja; Povećava se sadržaj prostaciklina u krvi, a smanjuje tromboksan. Međutim, mora se uzeti u obzir da sam lijek ne dovodi do povećanja koronarnog protoka krvi i ne pomaže u smanjenju potrebe miokarda za kisikom (iako može imati blagi bradikardijski učinak). Kao rezultat toga, antianginalni učinak lijeka pojavljuje se nakon nekog, ponekad prilično značajnog vremena (do 3 mjeseca).

U kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću ubikinon se može kombinirati s β-blokatorima i inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Time se smanjuje rizik od razvoja zatajenja lijevog ventrikula i poremećaja srčanog ritma. Lijek je neučinkovit u bolesnika s oštrim smanjenjem tolerancije na tjelesnu aktivnost, kao iu prisutnosti visokog stupnja sklerotične stenoze koronarnih arterija.

Za CHF, primjena ubikinona u kombinaciji s doziranom tjelesnom aktivnošću (osobito u visokim dozama, do 300 mg/dan)

dan) omogućuje vam povećanje snage kontrakcija lijeve klijetke i poboljšanje funkcije endotela. Istodobno dolazi do značajnog smanjenja razine mokraćne kiseline u plazmi i značajnog povećanja razine lipoproteina visoke gustoće (HDL).

Treba napomenuti da učinkovitost ubikinona u CHF-u uvelike ovisi o njegovoj razini u plazmi, što je pak određeno metaboličkim potrebama različitih tkiva. Pretpostavlja se da se gore navedeni pozitivni učinci lijeka javljaju tek kada koncentracija koenzima Q 10 u plazmi prijeđe 2,5 μg/ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg/ml). Ta se razina postiže kada se propisuju visoke doze lijeka: uzimanje 300 mg/dan koenzima Q 10 daje 4 puta povećanje njegove razine u krvi u odnosu na početnu razinu, ali ne i kada se koriste niske doze (do 100 mg /dan). Stoga, iako je niz studija o CHF-u provedeno s pacijentima kojima je propisan ubikinon u dozama od 90-120 mg / dan, očito se primjena terapije s visokim dozama treba smatrati najoptimalnijom za ovu patologiju.

Prema rezultatima male pilot studije, liječenje ubikinonom smanjilo je težinu miopatskih simptoma kod pacijenata koji su primali statine, smanjilo bol u mišićima (za 40%) i poboljšalo dnevnu aktivnost (za 38%), za razliku od tokoferola koji je bio neučinkovit. .

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebne su velike kontrolirane kliničke studije.

Lijek se obično dobro podnosi. Ponekad su mogući mučnina i poremećaji stolice, tjeskoba i nesanica (vidi tablicu 8.2), u kojem slučaju se lijek prekida.

Idebenon se može smatrati derivatom ubikinona, koji u usporedbi s koenzimom Q 10 ima manju veličinu (5 puta), manju hidrofobnost i veće antioksidativno djelovanje. Lijek prodire kroz krvno-moždanu barijeru i u značajnim količinama se distribuira u moždano tkivo. Mehanizam djelovanja idebenona sličan je mehanizmu djelovanja ubikinona (vidi dijagram 8.4). Uz antihipoksične i antioksidativne učinke, ima mnemotropni i nootropni učinak, koji se razvija nakon 20-25 dana liječenja. Glavne indikacije za uporabu idebenona prikazane su u tablici. 8.14.

Tablica 8.14.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja idebenona

Najčešća nuspojava lijeka (do 35%) je poremećaj spavanja (vidi tablicu 8.2), uzrokovan njegovim aktivirajućim učinkom, pa je posljednju dozu idebenona potrebno uzeti najkasnije 17 sati.

8.5. UMJETNI REDOX SUSTAVI

Olifen (Hypoxene).

Stvaranje antihipoksičkih sredstava sa svojstvima akceptora elektrona koji tvore umjetne redoks sustave ima za cilj donekle nadoknaditi nedostatak prirodnog akceptora elektrona, kisika, koji se razvija tijekom hipoksije. Takvi lijekovi trebaju zaobići karike dišnog lanca koje su u uvjetima hipoksije preopterećene elektronima, "ukloniti" elektrone iz tih karika i time u određenoj mjeri obnoviti funkciju dišnog lanca i s njim povezanu fosforilaciju. Osim toga, umjetni akceptori elektrona mogu osigurati oksidaciju

smanjenje piridin nukleotida (NADH) u citosolu stanice, što rezultira inhibicijom glikolize i prekomjernim nakupljanjem laktata.

Lijekovi koji mogu stvarati umjetne redoks sustave moraju ispunjavati sljedeće osnovne zahtjeve:

Imaju optimalan redoks potencijal;

Imati konformacijsku dostupnost za interakciju s respiratornim enzimima;

Imati sposobnost prijenosa i jednog i dva elektrona.

Među sredstvima koja tvore umjetne redoks sustave u medicinsku praksu uveden je natrijev (olifen, hipoksen), koji je sintetski polikvinon. U međustaničnoj tekućini lijek se očito disocira na polikinon kation i tiol anion. Antihipoksični učinak lijeka povezan je, prije svega, s prisutnošću u njegovoj strukturi polifenolne kinonske komponente, koja je uključena u prijenos elektrona duž respiratornog lanca.

Olifen ima visok kapacitet volumena elektrona povezan s polimerizacijom fenolnih jezgri u orto položaju, a antihipoksični učinak lijeka javlja se kao rezultat prijenosa elektrona u mitohondrijskom respiratornom lancu (od kompleksa I do kompleksa III) (vidi Dijagram 8.4). U posthipoksijskom razdoblju lijek dovodi do brze oksidacije akumuliranih reduciranih ekvivalenata (NADP H 2, FADH). Sposobnost lakog stvaranja semikinona daje mu zamjetan antioksidativni učinak neophodan za neutralizaciju proizvoda peroksidacije lipida.

Kada se uzima oralno, lijek ima visoku bioraspoloživost i prilično se ravnomjerno raspoređuje u tijelu, akumulirajući se u nešto većoj mjeri u tkivu mozga. Poluživot olifena je približno 6 sati.Minimalna pojedinačna doza koja uzrokuje jasan klinički učinak kod ljudi kada se uzima oralno je oko 250 mg.

Primjena lijeka dopuštena je kod teških traumatskih ozljeda, šoka, gubitka krvi i opsežnih kirurških zahvata. U bolesnika s koronarnom bolešću smanjuje ishemijske manifestacije, normalizira hemodinamiku, smanjuje zgrušavanje krvi i ukupnu potrošnju kisika. Kliničke studije su to pokazale

Kada je Olifen uključen u kompleks terapijskih mjera, smanjuje se stopa smrtnosti bolesnika s traumatskim šokom i dolazi do brže stabilizacije hemodinamskih parametara u postoperativnom razdoblju.

U bolesnika s CHF-om, tijekom uzimanja olifena, smanjene su manifestacije tkivne hipoksije, ali nema značajnog poboljšanja u pumpnoj funkciji srca, što ograničava upotrebu lijeka u akutnom zatajenju srca. Nedostatak pozitivnog učinka na stanje oslabljene središnje i intrakardijske hemodinamike tijekom infarkta miokarda ne dopušta nam da formiramo nedvosmisleno mišljenje o učinkovitosti lijeka u ovoj patologiji. Osim toga, Olifen ne pruža izravan antianginalni učinak i ne uklanja poremećaje ritma koji se javljaju tijekom infarkta miokarda.

Tijek primjene lijeka nakon operacije prati brža stabilizacija glavnih hemodinamskih parametara i obnova volumena cirkulirajuće krvi u postoperativnom razdoblju. Osim toga, otkriven je antiagregacijski učinak lijeka.

Olifen se koristi u kompleksnoj terapiji akutnog destruktivnog pankreatitisa (ADP). Za ovu patologiju, što je ranije započeto liječenje, to je veća učinkovitost lijeka. Kod propisivanja olifena regionalno (intraaortalno) u ranoj fazi ADP-a, potrebno je pažljivo odrediti trenutak početka bolesti, budući da je nakon razdoblja kontrole i prisutnosti već formirane pankreasne nekroze primjena lijeka kontraindicirana. . To je zbog činjenice da olifen, poboljšavajući mikrocirkulaciju oko zone masivnog uništenja, doprinosi razvoju reperfuzijskog sindroma, a ishemijsko tkivo kroz koje se nastavlja protok krvi postaje dodatni izvor toksina, što može izazvati razvoj šoka. . Regionalna terapija Oliphenom u ADP je kontraindicirana: 1) s jasnim anamnestičkim pokazateljima da je trajanje bolesti dulje od 24 sata; 2) s endotoksičnim šokom ili pojavom njegovih prekursora (hemodinamska nestabilnost); 3) u prisutnosti hemolize i fibrinolize.

Lokalnom primjenom olifena u bolesnika s generaliziranim parodontitisom može se ukloniti krvarenje i upala zubnog mesa te normalizirati funkcionalna otpornost kapilara.

Ostaje otvoreno pitanje učinkovitosti olifena u akutnom razdoblju cerebrovaskularnih bolesti (dekompenzacija discirkulacijske encefalopatije, ishemijski moždani udar). Dokazano je da lijek nema utjecaja na stanje glavnog mozga i dinamiku sustavnog protoka krvi.

Lijek se primjenjuje oralno (prije obroka ili tijekom obroka s malom količinom vode), intravenski kap po kap ili intraaortalno (nakon transfemoralne kateterizacije abdominalne aorte do razine celijačnog trupa. Prosječne pojedinačne doze za odrasle su 0,5-1,0 g, dnevno - 1,5-3,0 g. Za djecu, jednokratna doza od 0,25 g, dnevna doza od 0,75 g. Neke indikacije za upotrebu olifena dane su u tablici 8.15.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebne su velike kontrolirane kliničke studije.

Među nuspojavama olifena su nepoželjne vegetativne promjene, uključujući dugotrajno povišenje krvnog tlaka ili kolaps u nekih bolesnika, alergijske reakcije i flebitis; rijetko, kratkotrajni osjećaj pospanosti, suha usta; s infarktom miokarda, razdoblje sinusne tahikardije može biti malo produljeno (vidi tablicu 8.2). Uz dugotrajnu primjenu olifena, prevladavaju dvije glavne nuspojave - akutni flebitis (u 6% pacijenata) i alergijske reakcije u obliku hiperemije dlanova i svrbeža kože (u 4% pacijenata), crijevni poremećaji su manji često (u 1% pacijenata).

8.6. MAKROERGIJSKI SPOJEVI

Kreatin fosfat (Neoton).

Tablica 8.15. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja olifena

Kraj stola. 8.15

duktilnost membrane eritrocita. Najviše je proučavan normalizirajući učinak neotona na metabolizam i funkcije miokarda, budući da u slučaju oštećenja miokarda postoji uska povezanost između sadržaja visokoenergetskih fosforilirajućih spojeva u stanici, preživljavanja stanice i sposobnosti obnavljanja kontraktilne funkcije. funkcija.

Glavne indikacije za upotrebu kreatin fosfata su infarkt miokarda (akutno razdoblje), intraoperativna ishemija miokarda ili ekstremiteta, kronično zatajenje srca (tablica 8.16). Treba napomenuti da jednokratna infuzija lijeka ne utječe na klinički status i stanje kontraktilne funkcije lijeve klijetke.

Učinkovitost lijeka dokazana je kod bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom. Osim toga, lijek se također može koristiti u sportskoj medicini za sprječavanje štetnih učinaka tjelesnog prenaprezanja. Doze intravenski primijenjenog lijeka variraju ovisno o vrsti patologije. Uključivanje neotona u kompleksnu terapiju CHF omogućuje, u pravilu, smanjenje doze srčanih glikozida i diuretika.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebne su velike kontrolirane kliničke studije. Ekonomska isplativost korištenja kreatin fosfata također zahtijeva dodatna istraživanja, s obzirom na njegovu visoku cijenu.

Nuspojave su rijetke (vidi tablicu 8.2), ponekad je moguće kratkotrajno sniženje krvnog tlaka s brzom intravenskom injekcijom u dozi većoj od 1 g.

Ponekad se ATP (adenozin trifosforna kiselina) smatra makroergičkim antihipoksantom. Rezultati primjene ATP-a kao antihipoksika su kontroverzni, a klinička perspektiva upitna, što se objašnjava izrazito slabim prodiranjem egzogenog ATP-a kroz intaktne membrane i njegovom defosforilacijom u krvi.

U isto vrijeme, lijek još uvijek ima određeni terapeutski učinak koji nije povezan s izravnim antihipoksičnim učinkom, što je zbog njegovih svojstava neurotransmitera (učinak na adreno-, kolin-, purinske receptore) i učinka na metabolizam i stanice. membrane od de-

Tablica 8.16. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja kreatin fosfata

gradacije ATP-AMP, cAMP, adenozin, inozin. U uvjetima nedostatka kisika mogu se pojaviti nova svojstva adenin nukleotida kao endogenih intracelularnih regulatora metabolizma, čija je funkcija usmjerena na zaštitu stanice od hipoksije.

Defosforilacija ATP-a dovodi do nakupljanja adenozina koji ima vazodilatatorno, antiaritmičko, antianginozno i antiagregacijsko djelovanje, a svoje djelovanje ostvaruje putem P 1 -P 2 purinergičkih (adenozinskih) receptora u različitim tkivima. Glavne indikacije za uporabu ATP-a prikazane su u tablici. 8.17.

Tablica 8.17.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja ATP-a

Zaključujući karakteristike antihipoksanata, potrebno je još jednom naglasiti da primjena ovih lijekova ima najširu perspektivu, budući da antihipoksanti normaliziraju samu osnovu vitalne aktivnosti stanice - njezinu energiju, koja određuje sve ostale funkcije. Stoga primjena antihipoksičnih lijekova u kritičnim stanjima može spriječiti razvoj ireverzibilnih promjena u organima i dati odlučujući doprinos spasenju bolesnika.

Praktična uporaba lijekova ove klase trebala bi se temeljiti na otkrivanju njihovih mehanizama antihipoksičnog djelovanja, uzimajući u obzir farmakokinetičke značajke (tablica 8.18), rezultate velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja i ekonomsku izvedivost.

Stol 8.18. Farmakokinetika nekih antihipoksanata

Kraj tablice 8.18

KNJIŽEVNOST

Aleksandrova A. E. Antihipoksična aktivnost i mehanizam djelovanja olifena / A. E. Aleksandrova, S. F. Enohin, Yu. V. Medvedev // Hipoksija: mehanizmi, prilagodba, korekcija // Materijali druge sveruske konferencije. - M., 1999. - S. 5.

Andriadze N. A.Antihipoksant izravnog djelovanja Energostim u liječenju akutnog infarkta miokarda / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili, itd. // Ross. med. voditi. - 2001. - ? 2. - str. 31-42.

Andrianov V. P.Primjena antihipoksanata olifena i amtizola za liječenje bolesnika s kroničnim cirkulacijskim zatajenjem stadija 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov, itd. // Terapeutski arhiv. - 1996. - ? 5. - str. 74-78.

Antihipoksanti: sat. djela / prir. L. D. Lukyanova // Rezultati znanosti i tehnologije. VINITI. - Ser. Farmakologija. Kemoterapijska sredstva. - M., 1991. - T. 27. - 196 str.

Afanasjev V.V.Citoflavin u intenzivnoj njezi: priručnik za liječnike /

V. V. Afanasjev. - St. Petersburg: B. i., 2006. - 36 str.

Berezovski V. A. Patogeni i sanogeni učinci hipoksije na ljudsko tijelo / V. A. Berezovsky // Izgladnjivanje kisikom i metode ispravljanja hipoksije: zbirka. znanstveni djela - Kijev: Naukova Dumka, 1990. - P. 3-11.

hipoksena. Primjena u kliničkoj praksi (glavni učinci, mehanizam djelovanja, primjena). - M.: B.I., 2006. - 16 str.

Gurevich K. G.Primjena trimetazidina u suvremenoj kliničkoj praksi / K. G. Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - str. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronat. Mehanizam djelovanja i izgledi za njegovu primjenu / I. Ya. Kalvins. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 str.

Koptsov S. V.Moderni aspekti upotrebe antihipoksanata u intenzivnoj medicini / S. V. Koptsov, A. E. Vakhrushev, Yu. V. Pavlov // New St. Petersburg Medical Gazette. - 2002. - ? 2. - str. 54-56.

Kostjučenko A. L.Primjena antihipoksanata u intenzivnoj njezi / Intenzivna njega postoperativnih komplikacija: vodič za liječnike / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - St. Petersburg: SpetsLit,

2000. - str. 87-92.

Kostjučenko A. L.Moderna realnost kliničke primjene antihipoksanata / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // PHARMINDEX: PRACTICAL. - 2002. - Br. 3. - str. 102-122.

Koenzim Q10 (ubikinon) u kliničkoj praksi / ur. L.P. Grinio. -

M.: Medicina, 2006. - 120 str.

Kulikov K.G.Sekundarna mitohondrijska disfunkcija u akutnom koronarnom sindromu: mogućnosti korekcije citoprotektorima miokarda / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov, itd. // Klinička farmakologija i terapija. - 2007. - T 16, ? 3. - str. 80-85.

Levitina E. V.Utjecaj Mexidola na kliničke i biokemijske manifestacije perinatalne hipoksije u novorođenčadi / E. V. Levitina // Eksperiment. i klinički Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 5. - str. 34-36.

Lukyanova L. D.Molekularni mehanizmi hipoksije i suvremeni pristupi: farmakološka korekcija hipoksijskih poremećaja / L. D. Lukyanova // Farmakoterapija hipoksije i njezine posljedice u kritičnim stanjima // Materijali Sveruske znanstvene konferencije. - St. Petersburg, 2004. - str. 36-39.

Magomedov N. M.Peroksidacija lipida u strukturnim i funkcionalnim poremećajima različitih membrana tijekom hipoksije i ishemije: sažetak. diss. ...Dr.Biol. Znanosti / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 str.

Neverov I.V.Mjesto antioksidansa u kompleksnoj terapiji starijih bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/kartica/104. shtml.

Okovity S.V.Antihipoksanti / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Eksperiment. i klinički Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 3. - str. 76-80.

Okovity S.V.Klinička farmakologija antihipoksanata (I) / S. V. Oko-

upleten // FARMIndex: PRAKTIČAR. - 2004. - Br. 6. - str. 30-39.

Okovity S.V.Klinička farmakologija antihipoksanata (II) / S. V. Oko-

upleten // FARMIndex: PRAKTIČAR. - 2005. - Br. 7. - str. 48-63.

Perepech N. B.Neoton (mehanizam djelovanja i klinička primjena). - 2. izd. / N. B. Perepech. - St. Petersburg: B. i., 2001. - 96 str.

Perepech N. B.Olifen u liječenju koronarne bolesti srca - rezultati i izgledi za kliničku primjenu / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin i dr. // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1, ? 4. - str. 328-333.

Popova T. E.Značajke razvoja i korekcije hipoksije u bolesnika s ishemijskim moždanim udarom: sažetak disertacije. diss. . dr.sc. med. Znanosti / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 str.

Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki i medicinski aspekti / ur. L. D. Lukjanova, I. B. Ušakova. - M.; Voronjež: Porijeklo,

2004. - 590 str.

Reamberin: stvarnost i izgledi: zbirka. znanstveni članci. - St. Petersburg: B. i.,

2002. - 168 str.

Remezova O. V.Primjena antihipoksanta olifena kao sredstva za prevenciju i liječenje ateroskleroze / O. V. Remezova, V. E. Ryzhenkov, N. A. Belyakov // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1, ? 4. - str. 324-327.

Rysev A.V.Iskustvo u primjeni citoprotektora u akutnom koronarnom sindromu i infarktu miokarda / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Rjabov G. A.Hipoksija kritičnih stanja / G. A. Ryabov. - M.: Medicina, 1988. - 287 str.

Sariev A.K.Odnos između glukuronokonjugacije meksidola i karakteristika njegovog terapijskog djelovanja u bolesnika s organskim oštećenjem središnjeg živčanog sustava / A.K. Sariev, I.A. Davydova, G.G. Neznamov, itd. // Eksperiment. i klinički Pharmacol. - 2001. - T 64, ? 3. - str. 17-21.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoksanti u anesteziologiji i reanimatologiji: sažetak. diss. ...Dr.med. Znanosti / N. Yu. Semigolovsky. - St. Petersburg, 1997. - 42 str.

Semigolovsky N. Yu. Primjena antihipoksanata u akutnom razdoblju infarkta miokarda / N. Yu. Semigolovsky // Anesteziologija i reanimatologija. - 1998. - ? 2. - str. 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Kontroverzno iskustvo korištenja olifena u intenzivnoj njezi bolesnika s akutnim infarktom miokarda / N. Yu. Semigolovsky, K. M. Shperling, A. L. Kostyuchenko // Farmakoterapija hipoksije i njezine posljedice u kritičnim stanjima // Materijali Sveruske znanstvene konferencije. - St. Petersburg, 2004. - str. 106-108.

Sidorenko G. I.Iskustvo korištenja aktoprotektora reamberina u kardiokirurškoj klinici / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova i dr. // Klinička farmakologija i terapija. - 2007. - T 16, ? 3. - str. 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoksanti u hitnoj medicini / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anesteziologija i reanimacija. - 1998. -

2. - str. 50-55.

Smirnov A.V.Antioksidativni učinci amtizola i trimetazidina / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Eksperiment. i klinički Pharmacol. - 1999. - T. 62, ? 5. - str. 59-62.

Smirnov A.V.Korekcija hipoksičnih i ishemijskih stanja uz pomoć antihipoksanata / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Military Med. časopis - 1992. - ? 10. - str. 36-40.

Smirnov V.P.Oštećenje i farmako-hladna zaštita miokarda tijekom ishemije: sažetak. diss. ...Dr.med. Znanosti / V. P. Smirnov. - St. Petersburg, 1993. - 38 str.

Smirnov V.S.Hypoxene / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - St. Petersburg: FARMIndex, 2001. - 104 str.

Fedin A.Klinička učinkovitost citoflavina u bolesnika s kroničnom cerebralnom ishemijom (multicentrično placebom kontrolirano randomizirano ispitivanje) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov, itd. //

Liječnik. - 2006. - ? 13. - str. 1-5.

Šah B. N.Izvješće o kliničkom ispitivanju lijeka Polyoxyfumarin / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A. M.Antihipoksanti i antioksidansi u kardiološkoj praksi / A. M. Shilov. - http://www. infarktu. net/katalog/članci/269.

Belardinelli R.Koenzim Q10 i vježbanje u kroničnom zatajenju srca / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi i sur. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, ? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D. R.Inhibicija aktivnosti karnitin palmitoil-CoA transferaze i oksidacije masnih kiselina laktatom i okfenicinom u srčanom mišiću / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Ćelija. Cardiol. - 1985. - Vol. 17. - Str. 619-625.

Caso G.Učinak koenzima q10 na miopatske simptome u bolesnika liječenih statinima / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, ? 10. - 1409-1412.

Predsjedavajući B.R.Antiishemijski učinci i dugoročno preživljenje tijekom monoterapije ranolazinom u bolesnika s kroničnom teškom anginom / B. R. Chaitman, S. L. Schettino, J. O. Parker i sur. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - Str. 1375-1382.

Predsjedavajući B.R.Učinkovitost i sigurnost lijeka metaboličkog modulatora u kroničnoj stabilnoj angini: pregled dokaza iz kliničkih ispitivanja / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Kreatin fosfat (Neoton) kao dodatak St. Thomas" Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Rezultati kliničke studije / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, No. 2. - P 74-81.

Cole P. L.Učinkovitost i sigurnost perheksilin maleata u refraktornoj angini. Dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje novog antianginalnog sredstva / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan i sur. // Cirkulacija. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P.Infarkt miokarda i remodeliranje lijeve klijetke: rezultati

suđenja CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - R. 124-S130.

Džerve V.Mildronat poboljšava perifernu cirkulaciju u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca: rezultati kliničkog ispitivanja (prvo izvješće) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis i sur. // Seminari iz kardiologije. - 2005. - Vol. jedanaest, ? 2. - Str. 56-64.

Učinak 48. intravenskog trimetazidina na kratkoročne i dugoročne ishode bolesnika s akutnim infarktom miokarda, sa i bez trombolitičke terapije; Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje. Grupa EMIP-FR. Europski projekt infarkta miokarda - slobodni radikali // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, ? 18. - str. 1537-1546.

Fragasso G. A.randomizirano kliničko ispitivanje trimetazidina, djelomičnog inhibitora oksidacije slobodnih masnih kiselina, u bolesnika sa zatajenjem srca / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti i sur. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, ? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koenzim Q i idebenon u terapiji bolesti respiratornog lanca: obrazloženje i komparativne prednosti / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit i sur. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - Str. 21-30.

GrynbergA..Studija EMIP-FR: evolucija znanstvene pozadine kao nekontroliranog parametra / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, ? 11. - Str. 975-977.

Hermann H.P.Energetska stimulacija srca / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. 15, ? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Oksfenicin preusmjerava metabolizam mišića štakora s oksidacije masnih kiselina na ugljikohidrate i štiti ishemijsko srce štakora / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - Str. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Izravan dokaz da perhekselin modificira korištenje supstrata miokarda s masnih kiselina na laktat / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku i sur. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - Str. 469-472.

Kantor P. F.Antianginozni lijek trimetazidin pomiče metabolizam srčane energije s oksidacije masnih kiselina na oksidaciju glukoze inhibicijom mitohondrijske dugolančane 3-keto-acil koenzim A tiolaze / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Vol. 86, ? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibicija karnitin palmitoiltransferaze-1 u srcu i jetri štakora perheksilinom i amiodaronom / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - Str. 273-280.

Killalea S.M.Sustavni pregled učinkovitosti i sigurnosti perheksilina u liječenju ishemijske bolesti srca / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2001. - Vol. 1, ? 3. - Str. 193-204.

Lopaschuk G. D.Optimiziranje metabolizma srčane energije: kako se može manipulirati metabolizmom masnih kiselina i ugljikohidrata? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - R. S8-S11.

Marti Masso J.F.Parkinsonizam izazvan trimetazidinom / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - Str. 392-395.

Marzilli M.Kardioprotektivni učinci trimetazidina: pregled / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - Str. 661-672.

McClella K J.trimetazidin. Pregled njegove primjene u stabilnoj angini pektoris i drugim koronarnim stanjima / K. J. McClella, G. L. Plosker // Lijekovi. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.

Mengi S. A.Karnitin palmitoiltransferaza-I, nova meta za liječenje zatajenja srca: perspektive promjene u metabolizmu miokarda kao terapeutske intervencije / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2004. - Vol. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Sanacija staničnog hipoksičnog oštećenja farmakološkim sredstvima /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. des. - 2005. - Vol. jedanaest, ? 24. -Str. 3185-3199 (prikaz, ostalo).

Morrow D. A.Učinci ranolazina na rekurentne kardiovaskularne događaje u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST-elevacije. Randomizirano ispitivanje MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Mirmel T.Novi aspekti potrošnje kisika miokarda. Pozvana recenzija / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. O.Trimetazidin u prevenciji nefropatije izazvane kontrastom nakon koronarnih zahvata / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu i sur. //Srce. - 2007. -

Vol. 93, ? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Razvoj režima za brzo započinjanje terapije perheksilinom u akutnim koronarnim sindromima / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - Str. 361-363.

Rodwell V. W.Pretvorba aminokiselina u specijalizirane proizvode / Harper's Illustrated Biochemistry (26. izdanje) / V. W. Rodwell, ur. R. K. Murray. - N. Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 str.

Rousseau M. F.Usporedna učinkovitost ranolazina u odnosu na atenolol za kroničnu anginu pektoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95, ? 3. - R. 311-316.

Ruda M. Y.Smanjenje ventrikularnih aritmija fosfokreatinom (Neoton) u bolesnika s akutnim infarktom miokarda / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H.H.Djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina: potencijalno nova klasa lijekova

za zatajenje srca / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Srce. Iznevjeriti. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - R. 3-6.

Šandor P.S.Učinkovitost koenzima Q10 u profilaksi migrene: randomizirano kontrolirano ispitivanje / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola i sur. // Neurologija. -

2005. - Vol. 64, ? 4. - Str. 713-715.

Schofield R. S.Uloga metabolički aktivnih lijekova u liječenju ishemijske bolesti srca / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2001. - Vol. 1, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: djelovanje blokiranja ionskih kanala i in vivo elektrofiziološki učinci / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan i sur. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Šćirica B.M.Učinak ranolazina, antianginalnog sredstva s novim elektrofiziološkim svojstvima, na učestalost aritmija u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta. Rezultati metaboličke učinkovitosti s ranolazinom za smanjenje ishemije u akutnom koronarnom sindromu bez ST-elevacije-tromboliza kod infarkta miokarda 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizirano kontrolirano ispitivanje / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Cirkulacija. - 2007. - Vol. 116, ? 15. - Str. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazin: novi lijek i nova paradigma za liječenje ishemije miokarda i angine / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - R. 186-188.

Shmidt-Schweda S.Prvo kliničko ispitivanje etomoksira u bolesnika s kroničnim kongestivnim zatajenjem srca / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - Str. 27-35.

Sjakte N.Vazorelaksirajuće aktivnosti gama-butirobetain estera ovisne o endotelu i dušikovom oksidu: moguća veza s antiishemijskim djelovanjem mildronata / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher i sur. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - Str. 67-73.

Stanley W.C.Energetski metabolizam u normalnom i poremećenom srcu: potencijal za terapijske intervencije? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - Str. 115-130.

Stanley W.C.Djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina za stabilnu anginu / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. jedanaest, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: novi pristup liječenju stabilne angine pektoris / W. C. Stanley // Expert. vlč. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Vol. 3, ? 5. - R. 821-829.

Stone P.H.Antianginalna učinkovitost ranolazina kada se doda liječenju amlodipinom. Ispitivanje ERICA (učinkovitost ranolazina u kroničnoj angini) / P. H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - R 566-575.

Szwed H.Antiishemijska učinkovitost i podnošljivost trimetazidina primijenjenog u bolesnika s anginom pektoris: rezultati triju studija / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Arterija Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - Str. S25-S28.

Vetter R.Inhibicija CPT-1 etomoksirom ima djelovanje povezano s komorom na srčani sarkoplazmatski retikulum i izomiozine / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A. A.Metabolički pristupi liječenju ishemijske bolesti srca: perspektiva kliničara / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Srce

Recenzije neuspjeha. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - Str. 187-203.

S.V.Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Sankt-Peterburška državna kemijska i farmaceutska akademija
2 Sjeverozapadno državno medicinsko sveučilište nazvano po. I. I. Mečnikova
3 St. Petersburg State Medical University nazvan po. akad. I.P. Pavlova

Hipoksija je univerzalni patološki proces koji prati i određuje razvoj širokog spektra patologija. U svom najopćenitijem obliku, hipoksija se može definirati kao neslaganje između energetskih potreba stanice i proizvodnje energije u mitohondrijskom sustavu oksidativne fosforilacije. Uzroci poremećene proizvodnje energije u hipoksičnoj stanici su dvosmisleni: poremećaji vanjskog disanja, cirkulacije krvi u plućima, funkcije transporta kisika u krvi, poremećaji sistemske, regionalne cirkulacije i mikrocirkulacije, endotoksemija. Istodobno, temelj poremećaja karakterističnih za sve oblike hipoksije je insuficijencija vodećeg staničnog sustava za proizvodnju energije - mitohondrijske oksidativne fosforilacije. Neposredni uzrok ovog nedostatka u velikoj većini patoloških stanja je smanjena opskrba mitohondrija kisikom. Kao rezultat, razvija se inhibicija mitohondrijske oksidacije. Prije svega, aktivnost NAD-ovisnih oksidaza (dehidrogenaza) Krebsovog ciklusa je potisnuta, dok se aktivnost FAD-ovisne sukcinat-oksidaze, koja je inhibirana pod jačom hipoksijom, inicijalno održava.
Poremećena mitohondrijska oksidacija dovodi do inhibicije povezane fosforilacije i, posljedično, uzrokuje progresivni nedostatak ATP-a, univerzalnog izvora energije u stanici. Nedostatak energije je bit svakog oblika hipoksije i uzrokuje kvalitativno slične metaboličke i strukturne promjene u različitim organima i tkivima. Smanjenje koncentracije ATP-a u stanici dovodi do slabljenja njegovog inhibitornog učinka na jedan od ključnih enzima glikolize - fosfofruktokinazu. Glikoliza, aktivirana tijekom hipoksije, djelomično nadoknađuje nedostatak ATP-a, ali brzo uzrokuje nakupljanje laktata i razvoj acidoze s posljedičnom autoinhibicijom glikolize.

Hipoksija dovodi do složene modifikacije funkcija bioloških membrana, utječući i na lipidni dvosloj i na membranske enzime. Glavne funkcije membrana su oštećene ili modificirane: barijerna, receptorska, katalitička. Glavni razlozi ove pojave su nedostatak energije i aktivacija fosfolipolize i peroksidacije lipida (LPO). Razgradnja fosfolipida i inhibicija njihove sinteze dovodi do povećanja koncentracije nezasićenih masnih kiselina i pojačane peroksidacije. Potonji se stimulira kao rezultat supresije aktivnosti antioksidativnih sustava zbog razgradnje i inhibicije sinteze njihovih proteinskih komponenti, a prvenstveno superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP), glutation reduktaze. (GR) itd.

Za poboljšanje energetskog statusa stanice može se koristiti nekoliko pristupa:

povećanje učinkovitosti mitohondrijske upotrebe oskudnog kisika zbog sprječavanja odvajanja oksidacije i fosforilacije, stabilizacija mitohondrijskih membrana
slabljenje inhibicije reakcija Krebsovog ciklusa, posebno održavanje aktivnosti veze sukcinat oksidaze
zamjena izgubljenih komponenti dišnog lanca
stvaranje umjetnih redoks sustava koji zaobilaze dišni lanac preopterećen elektronima
ekonomiziranje korištenja kisika i smanjenje potrebe tkiva za kisikom ili inhibicija načina njegove potrošnje koji nisu nužni za hitno održavanje života u kritičnim stanjima (nefosforilirajuća enzimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomalna itd., neenzimska oksidacija lipida )
povećana proizvodnja ATP-a tijekom glikolize bez povećanja proizvodnje laktata
smanjenje potrošnje ATP-a za procese koji ne određuju hitno održavanje života u kritičnim situacijama (razne sintetske reakcije oporavka, funkcioniranje energetski ovisnih transportnih sustava, itd.)
uvođenje visokoenergetskih spojeva izvana

Trenutačno je jedan od načina provedbe ovih pristupa uporaba antihipoksičnih lijekova.

Klasifikacija antihipoksanata(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005.)

Inhibitori oksidacije masnih kiselina
Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat
Prirodne komponente dišnog lanca
Umjetni redoks sustavi
Makroergički spojevi

Pionir u razvoju antihipoksičnih lijekova u našoj zemlji bio je Zavod za farmakologiju Vojnomedicinske akademije. Davnih 60-ih godina, pod vodstvom profesora V. M. Vinogradova, stvoreni su prvi antihipoksanti s polivalentnim učinkom: gutimin, a zatim amtizol, koji su kasnije aktivno proučavani pod vodstvom profesora L. V. Pastushenkov, A. E. Aleksandrova, A. V. Smirnova. . Ovi lijekovi su pokazali visoku učinkovitost, ali, nažalost, trenutno se ne proizvode i ne koriste u medicinskoj praksi.

1. Inhibitori oksidacije masnih kiselina

Lijekovi koji su po farmakološkom učinku (ali ne i po strukturi) slični gutiminu i amtizolu su lijekovi koji su inhibitori oksidacije masnih kiselina, a trenutno se koriste prvenstveno u kompleksnoj terapiji koronarne bolesti srca. Među njima su izravni inhibitori karnitin palmitoiltransferaze-I (perhekselin, etomoksir), djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina (ranolazin, trimetazidin, meldonij) i neizravni inhibitori oksidacije masnih kiselina (karnitin).

Perhekselin I etomoksir mogu inhibirati aktivnost karnitin palmitoiltransferaze-I, ometajući tako prijenos acilnih skupina dugog lanca na karnitin, što dovodi do blokade stvaranja acilkarnitina. Posljedično pada intramitohondrijska razina acil-CoA i smanjuje se omjer NAD H 2 /NAD, što je popraćeno povećanjem aktivnosti piruvat dehidrogenaze i fosfofruktokinaze, a time i stimulacijom oksidacije glukoze, što je energetski povoljnije u usporedbi s do oksidacije masnih kiselina.

Perhekselin se propisuje oralno u dozama od 200-400 mg dnevno do 3 mjeseca. Lijek se može kombinirati s antianginalnim lijekovima, ali njegova je klinička primjena ograničena nuspojavama - razvojem neuropatije i hepatotoksičnosti. Etomoxir se koristi u dozi od 80 mg dnevno do 3 mjeseca, međutim pitanje sigurnosti lijeka nije u potpunosti riješeno, s obzirom na to da je riječ o ireverzibilnom inhibitoru karnitin palmitoiltransferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin i meldonij klasificirani su kao djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina. trimetazidin(Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazu, jedan od ključnih enzima u oksidaciji masnih kiselina. Kao rezultat toga, inhibira se oksidacija svih masnih kiselina u mitohondrijima - i dugolančanih (broj ugljikovih atoma je veći od 8) i kratkolančanih (broj ugljikovih atoma je manji od 8), međutim nakupljanje aktiviranih masnih kiselina u mitohondrijima ne mijenja se ni na koji način. Pod utjecajem trimetazidina povećava se oksidacija piruvata i glikolitička proizvodnja ATP-a, smanjuje se koncentracija AMP i ADP, inhibira se nakupljanje laktata i razvoj acidoze, a oksidacija slobodnih radikala se suzbija.

Trenutno se lijek koristi za koronarnu bolest srca, kao i druge bolesti temeljene na ishemiji (na primjer, vestibulokohlearne i korioretinalne patologije). Dobiveni su dokazi o učinkovitosti lijeka u refraktornoj angini. U složenom liječenju koronarne arterijske bolesti, lijek se propisuje u obliku doziranja sa sporim otpuštanjem u jednoj dozi od 35 mg 2 puta dnevno, trajanje tečaja može biti do 3 mjeseca.

U europskom randomiziranom kliničkom ispitivanju (RCT) trimetazidina (TEMS) u bolesnika sa stabilnom anginom, primjena lijeka pomogla je smanjiti učestalost i trajanje epizoda ishemije miokarda za 25%, što je bilo popraćeno povećanjem tolerancije bolesnika na fizičku aktivnost. Propisivanje lijeka u kombinaciji s β-adrenergičkim blokatorima (BAB), nitratima i blokatorima kalcijevih kanala (CCB) pomaže povećati učinkovitost antianginalne terapije.

Rano uključivanje trimetazidina u kompleksnu terapiju akutnog razdoblja infarkta miokarda (IM) pomaže u ograničavanju veličine nekroze miokarda, sprječava razvoj rane postinfarktne dilatacije lijeve klijetke, povećava električnu stabilnost srca bez utjecaja na EKG. parametara i varijabilnosti otkucaja srca. U isto vrijeme, u okviru velikog RCT-a EMIP-FR, očekivani pozitivni učinak kratkotrajne intravenske primjene lijeka na dugotrajnu bolničku smrtnost i učestalost kombinirane krajnje točke u bolesnika s MI bio je nije potvrđeno. Međutim, trimetazidin je značajno smanjio učestalost produljenih anginoznih napada i ponovljenog infarkta miokarda u bolesnika koji su bili podvrgnuti trombolizi.

U bolesnika nakon IM, dodatak trimetazidina s modificiranim otpuštanjem standardnoj terapiji može smanjiti broj napada angine, smanjiti upotrebu kratkodjelujućih nitrata i poboljšati kvalitetu života (PRIMA studija).

Mali RCT pružio je prve podatke o učinkovitosti trimetazidina u bolesnika s CHF-om. Dokazano je da dugotrajna primjena lijeka (20 mg 3 puta dnevno tijekom približno 13 mjeseci) poboljšava funkcionalnu klasu i kontraktilnu funkciju lijeve klijetke u bolesnika sa zatajenjem srca. U ruskoj studiji PREAMBULA u bolesnika s popratnom patologijom (IHD + CHF II-III FC), trimetazidin (35 mg 2 puta dnevno) pokazao je sposobnost blagog smanjenja FC CHF-a, poboljšanja kliničkih simptoma i tolerancije tjelesne aktivnosti kod takvih bolesnika. Međutim, da bi se definitivno odredilo mjesto trimetazidina u liječenju bolesnika s CHF-om, potrebna su dodatna istraživanja.

Nuspojave pri uzimanju lijeka su rijetke (nelagoda u želucu, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, nesanica).

Ranolazin(Ranexa) također je inhibitor oksidacije masnih kiselina, iako njegova biokemijska meta još nije identificirana. Ima antiishemijski učinak ograničavanjem upotrebe FFA kao energetskog supstrata i povećanjem upotrebe glukoze. To rezultira proizvodnjom više ATP-a po jedinici utrošenog kisika.

Ranolazin se obično koristi u kombiniranoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću zajedno s antianginoznim lijekovima. Stoga je ERICA RCT pokazao antianginalnu učinkovitost ranolazina u bolesnika sa stabilnom anginom koji su imali napadaje unatoč uzimanju maksimalne preporučene doze amlodipina. U žena je učinak ranolazina na težinu simptoma angine i toleranciju napora manji nego u muškaraca.
Rezultati MERLIN-TIMI 36 RCT, provedenog kako bi se razjasnio učinak ranolazina (intravenozno, zatim oralno 1 g dnevno) na incidenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, pokazali su da ranolazin smanjuje težinu kliničkih simptoma, ali ne utječe na dugoročni rizik od smrti i MI u bolesnika s ishemijskom bolešću srca.

Ista studija je pronašla antiaritmijsko djelovanje ranolazina u bolesnika s ACS-om bez elevacije ST segmenta tijekom prvog tjedna nakon hospitalizacije (smanjenje broja epizoda ventrikularne i supraventrikularne tahikardije). Pretpostavlja se da je ovaj učinak ranolazina povezan s njegovom sposobnošću da inhibira kasnu fazu intracelularnog toka natrija tijekom repolarizacije (kasna I Na struja), što uzrokuje smanjenje intracelularne koncentracije Na + i preopterećenje kardiomiocita Ca 2+, sprječavajući razvoj kako mehanička disfunkcija miokarda koja prati ishemiju, tako i njegova električna nestabilnost.

Ranolazin obično ne uzrokuje značajne nuspojave i nema značajan učinak na otkucaje srca i krvni tlak, međutim, kada se koriste relativno visoke doze iu kombinaciji s beta blokatorima ili CCB kanalima, mogu se primijetiti umjerene glavobolje, vrtoglavica i astenični fenomeni. . Osim toga, mogućnost produljenja QT intervala lijeka nameće određena ograničenja njegovoj kliničkoj uporabi.

Meldonij(mildronat) reverzibilno ograničava brzinu biosinteze karnitina iz njegovog prekursora, γ-butirobetaina. Kao rezultat toga, karnitinom posredovani transport dugolančanih masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane je oslabljen bez utjecaja na metabolizam kratkolančanih masnih kiselina. To znači da meldonij praktički ne može toksično djelovati na disanje mitohondrija, jer ne može u potpunosti blokirati oksidaciju svih masnih kiselina. Djelomična blokada oksidacije masnih kiselina uključuje alternativni sustav proizvodnje energije – oksidaciju glukoze, koja puno učinkovitije koristi kisik (12%) za sintezu ATP-a. Osim toga, pod utjecajem meldonija povećava se koncentracija γ-butirobetaina koji može inducirati stvaranje NO, što dovodi do smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora (TPVR).

Meldonij i trimetazidin u stabilnoj angini smanjuju učestalost napadaja angine, povećavaju toleranciju bolesnika na tjelesnu aktivnost i smanjuju potrošnju kratkodjelujućeg nitroglicerina. Lijek je nisko toksičan i ne uzrokuje značajne nuspojave, međutim, kada se koristi, mogu se pojaviti svrbež kože, osip, tahikardija, dispeptički simptomi, psihomotorna agitacija i pad krvnog tlaka.

karnitin(vitamin B t) je endogeni spoj, a nastaje iz lizina i metionina u jetri i bubrezima. Ima važnu ulogu u transportu dugolančanih masnih kiselina kroz unutarnju membranu mitohondrija, dok se aktivacija i prodiranje nižih masnih kiselina odvija bez karnitina. Osim toga, karnitin ima ključnu ulogu u formiranju i regulaciji razine acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imaju zasićeni učinak na karnitin palmitoiltransferazu I, a povećanje doze lijeka ne povećava transport acilnih skupina masnih kiselina u mitohondrije uz sudjelovanje ovog enzima. Međutim, to dovodi do aktivacije karnitin acilkarnitin translokaze (koja nije zasićena fiziološkim koncentracijama karnitina) i pada intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, koji se prenosi u citosol (putem stvaranja acetilkarnitina). U citosolu je višak acetil-CoA izložen acetil-CoA karboksilazi uz stvaranje malonil-CoA, koji ima svojstva neizravnog inhibitora karnitin palmitoiltransferaze I. Smanjenje intramitohondrijske acetil-CoA korelira s povećanjem razine piruvat dehidrogenaze, koja osigurava oksidaciju piruvata i ograničava proizvodnju laktata. Dakle, antihipoksični učinak karnitina povezan je s blokadom transporta masnih kiselina u mitohondrije, ovisan je o dozi i manifestira se kada se propisuju visoke doze lijeka, dok niske doze imaju samo specifičan vitaminski učinak.

Jedan od najvećih RCT-ova koji koriste karnitin je CEDIM. Pokazalo se da dugotrajna terapija karnitinom u prilično visokim dozama (9 g jednom dnevno tijekom 5 dana, nakon čega slijedi prelazak na oralnu primjenu 2 g 3 puta dnevno tijekom 12 mjeseci) u bolesnika s MI ograničava dilataciju lijeve klijetke. Osim toga, pozitivan učinak od uporabe lijeka dobiven je u slučajevima teške traumatske ozljede mozga, hipoksije fetusa, trovanja ugljičnim monoksidom itd., Međutim, velika varijabilnost načina uporabe i ne uvijek odgovarajuća politika doziranja otežavaju interpretirati rezultate takvih studija.

2. Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat

2.1. Proizvodi koji sadrže sukcinat
Lijekovi koji podržavaju aktivnost jedinice sukcinat oksidaze tijekom hipoksije nalaze se u praksi kao antihipoksici. Ova veza Krebsovog ciklusa ovisna o FAD-u, koja je kasnije inhibirana tijekom hipoksije u usporedbi s oksidazama ovisnim o NAD-u, može održavati proizvodnju energije u stanici određeno vrijeme, pod uvjetom da oksidacijski supstrat u ovoj vezi, sukcinat (jantarna kiselina), nalazi se u mitohondrijima. Usporedni sastav lijekova dat je u tablici 1.

Stol 1.
Usporedni sastav lijekova koji sadrže sukcinat

Komponenta lijeka	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Citoflavin (10 ml)	Oksimetiletilpiridin sukcinat (5 ml)
Parenteralni oblici
jantarna kiselina	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglukamin	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
nikotinamid	-	100 mg	100 mg	-
Inozin	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionin	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Usmene forme
jantarna kiselina	-	-	300 mg	100-150 mg
Oksimetiletilpiridin sukcinat	-	-	-	-
nikotinamid	-		25 mg	-
Inozin	-		50 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-		5 mg	-

Posljednjih godina utvrđeno je da sukcinatna kiselina ostvaruje svoje učinke ne samo kao intermedijer u različitim biokemijskim ciklusima, već i kao ligand orphan receptora (SUCNR1, GPR91), smještenih na citoplazmatskoj membrani stanica i povezanih s G- proteini (G i / G o i G q). Ti se receptori nalaze u mnogim tkivima, prvenstveno u bubrezima (epitel proksimalnih tubula, stanice jukstaglomerularnog aparata), kao i u jetri, slezeni i krvnim žilama. Aktivacija ovih receptora sukcinatom, prisutnim u vaskularnom sloju, povećava reapsorpciju fosfata i glukoze, stimulira glukoneogenezu i povećava krvni tlak (kroz neizravno povećanje stvaranja renina). Neki učinci jantarne kiseline prikazani su na slici 1.

Jedan od lijekova stvorenih na bazi sukcinske kiseline je reamberin– koja je uravnotežena poliionska otopina s dodatkom miješane natrijeve N-metilglukamin soli jantarne kiseline (do 15 g/l).

Infuziju reamberina prati povećanje pH i puferskog kapaciteta krvi, kao i alkalizacija urina. Osim antihipoksičnog djelovanja, reamberin ima detoksikacijski (kod različitih intoksikacija, posebno alkohola, lijekova protiv tuberkuloze) i antioksidativni (zbog aktivacije enzimske komponente antioksidativnog sustava) učinak. Lijek se koristi za difuzni peritonitis sa sindromom višestrukog zatajenja organa, teške popratne traume, akutne cerebrovaskularne nesreće (ishemijskog i hemoragijskog tipa), izravne revaskularizacijske operacije na srcu.

Primjena Reamberina u bolesnika s višežilnom koronarnom arterijskom bolešću tijekom aorto-mamarne koronarne premosnice s plastičnom operacijom lijevog ventrikula i/ili zamjenom valvule te primjenom izvantjelesne cirkulacije u intraoperativnom razdoblju može smanjiti učestalost različitih komplikacija u ranom postoperativnom razdoblju. razdoblju (uključujući reinfarkt, moždani udar, encefalopatiju).

Primjena reamberina u fazi oporavka od anestezije dovodi do skraćivanja razdoblja buđenja bolesnika, smanjenja vremena za obnovu motoričke aktivnosti i adekvatnog disanja te ubrzanog oporavka moždanih funkcija.

Reamberin se pokazao učinkovitim (smanjuje trajanje i ozbiljnost glavnih kliničkih manifestacija bolesti) u zaraznim bolestima (gripa i akutne respiratorne virusne infekcije, komplicirane upalom pluća, akutne crijevne infekcije), zbog visokog detoksikacijskog i neizravnog antioksidansa posljedica.
Lijek ima malo nuspojava, uglavnom kratkotrajni osjećaj vrućine i crvenilo gornjeg dijela tijela. Reamberin je kontraindiciran u stanjima nakon traumatske ozljede mozga praćene cerebralnim edemom.

Lijek ima kombinirani antihipoksični učinak citoflavin(jantarna kiselina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinak jantarne kiseline u ovoj formulaciji nadopunjen je riboflavinom, koji zbog svojih svojstava koenzima može povećati aktivnost sukcinat dehidrogenaze i ima neizravan antioksidativni učinak (zbog redukcije oksidiranog glutationa). Pretpostavlja se da nikotinamid sadržan u sastavu aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u, ali taj je učinak manje izražen od učinka NAD-a. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog fonda purinskih nukleotida, što je neophodno ne samo za resintezu makroerga (ATP i GTP), već i sekundarnih glasnika (cAMP i cGMP), kao i nukleinskih kiselina. . Određenu ulogu može igrati sposobnost inozina da donekle potisne aktivnost ksantin oksidaze, čime se smanjuje proizvodnja visoko reaktivnih oblika i spojeva kisika. Međutim, u usporedbi s drugim komponentama lijeka, učinci inozina su vremenski odgođeni.

Citoflavin je pronašao svoju glavnu primjenu u hipoksičnim i ishemijskim oštećenjima središnjeg živčanog sustava (ishemijski moždani udar, toksična, hipoksična i discirkulacijska encefalopatija), kao iu liječenju različitih patoloških stanja, uključujući u kompleksnom liječenju bolesnika u kritičnom stanju. Dakle, primjena lijeka smanjuje smrtnost u bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom na 4,8-9,6%, u odnosu na 11,7-17,1% u bolesnika koji nisu primali lijek.

U prilično velikom RCT-u koji je uključivao 600 bolesnika s kroničnom cerebralnom ishemijom, citoflavin je pokazao sposobnost smanjenja kognitivno-mnestičkih poremećaja i neuroloških poremećaja; vratiti kvalitetu sna i poboljšati kvalitetu života.

Klinička primjena citoflavina za prevenciju i liječenje posthipoksičnih lezija središnjeg živčanog sustava u nedonoščadi koja su pretrpjela cerebralnu hipoksiju/ishemu može smanjiti učestalost i težinu neuroloških komplikacija (teški oblici periventrikularnih i intraventrikularnih krvarenja, periventrikularna leukomalacija ). Primjena citoflavina u akutnom razdoblju perinatalnog oštećenja CNS-a omogućuje postizanje viših pokazatelja mentalnog i motoričkog razvoja djece u prvoj godini života. Pokazana je učinkovitost lijeka kod djece s bakterijskim gnojnim meningitisom i virusnim encefalitisom.

Nuspojave citoflavina uključuju hipoglikemiju, hiperurikemiju, hipertenzivne reakcije, infuzijske reakcije s brzom infuzijom (osjećaj topline, suha usta).

Remaxol– originalni lijek koji kombinira svojstva uravnotežene poliionske otopine (koja dodatno sadrži metionin, riboksin, nikotinamid i jantarnu kiselinu), antihipoksant i hepatotropno sredstvo.

Antihipoksičko djelovanje remaksola slično je onom reamberina. Jantarna kiselina djeluje antihipoksično (održavanje aktivnosti veze sukcinat oksidaze) i neizravno antioksidativno (čuvanje bazena reduciranog glutationa), a nikotinamid aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u. Zahvaljujući tome dolazi do aktivacije sintetskih procesa u hepatocitima i održavanja njihove opskrbe energijom. Osim toga, pretpostavlja se da jantarna kiselina može djelovati kao parakrino sredstvo koje oslobađaju oštećeni hepatociti (na primjer, tijekom ishemije), utječući na pericite (Ito stanice) u jetri preko SUCNR1 receptora. To uzrokuje aktivaciju pericita, koji osiguravaju sintezu komponenti izvanstaničnog matriksa uključenih u metabolizam i regeneraciju stanica jetrenog parenhima.

Metionin aktivno sudjeluje u sintezi kolina, lecitina i drugih fosfolipida. Osim toga, pod utjecajem metionin adenoziltransferaze u tijelu iz metionina i ATP-a nastaje S-adenozilmetionin (SAM).
O učinku inozina raspravljalo se gore, međutim, vrijedi spomenuti da on također ima svojstva nesteroidnog anaboličkog steroida koji ubrzava reparativnu regeneraciju hepatocita.

Remaxol ima najuočljiviji učinak na manifestacije toksemije, kao i na citolizu i kolestazu, što mu omogućuje da se koristi kao univerzalni hepatotropni lijek za različite lezije jetre u terapijskim i terapijskim i profilaktičkim režimima. Učinkovitost lijeka utvrđena je za virusna (CHV), medikamentozna (antituberkulozna sredstva) i toksična (etanol) oštećenja jetre.

Kao i egzogeno primijenjen SAM, remaxol ima blagi antidepresivni i antiastenični učinak. Osim toga, kod akutne intoksikacije alkoholom, lijek smanjuje učestalost i trajanje alkoholnog delirija, skraćuje duljinu boravka bolesnika u JIL-u i ukupno trajanje liječenja.

Može se smatrati kombiniranim lijekom koji sadrži sukcinat hidroksimetiletilpiridin sukcinat(Mexidol, Mexicor) - koji je kompleks sukcinata s antioksidansom emoksipinom, koji ima relativno slabo antihipoksično djelovanje, ali povećava transport sukcinata kroz membrane. Poput emoksipina, hidroksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) je inhibitor slobodnih radikalskih procesa, ali ima izraženije antihipoksičko djelovanje. Glavni farmakološki učinci OMEPS-a mogu se sažeti kako slijedi:

aktivno reagira s peroksidnim radikalima proteina i lipida, smanjuje viskoznost lipidnog sloja staničnih membrana
optimizira funkcije mitohondrija za sintezu energije u uvjetima hipoksije
ima modulirajući učinak na neke membranske enzime (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, poboljšava sinaptički prijenos
blokira sintezu nekih prostaglandina, tromboksana i leukotriena
poboljšava reološka svojstva krvi, inhibira agregaciju trombocita

Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 800 mg, jednokratna doza - 250 mg. OMEPS se obično dobro podnosi. Neki pacijenti mogu osjetiti mučninu i suha usta.

Trajanje primjene i izbor pojedinačne doze ovise o težini stanja bolesnika i učinkovitosti OMEPS terapije. Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebni su veliki RCT-ovi.

2.2. Sredstva za stvaranje sukcinata

Antihipoksični učinak natrijevog hidroksibutirata također je povezan sa sposobnošću pretvorbe u sukcinat u Robertsovom ciklusu (γ-aminobutiratni shunt), iako nije jako izražen. Transaminacija γ-aminomaslačne kiseline (GABA) s α-ketoglutarnom kiselinom je glavni put za metaboličku razgradnju GABA. Semialdehid jantarne kiseline koji nastaje tijekom neurokemijske reakcije oksidira se u jantarnu kiselinu uz pomoć sukcinat semialdehid dehidrogenaze uz sudjelovanje NAD, koji je uključen u ciklus trikarboksilne kiseline. Taj se proces uglavnom odvija u živčanom tkivu, no u uvjetima hipoksije može se dogoditi i u drugim tkivima.

Ovo dodatno djelovanje je vrlo korisno kada se koristi natrijev hidroksibutirat (OH) kao opći anestetik. U uvjetima teške cirkulatorne hipoksije, hidroksibutirat (u visokim dozama) u vrlo kratkom vremenu uspijeva pokrenuti ne samo stanične adaptacijske mehanizme, već ih i pojačati restrukturiranjem energetskog metabolizma u vitalnim organima. Stoga ne biste trebali očekivati zamjetan učinak od primjene malih doza anestetika.

Povoljan učinak OH tijekom hipoksije posljedica je činjenice da aktivira energetski povoljniji pentozni put metabolizma glukoze, usmjeren prema putu izravne oksidacije i stvaranja pentoza koje ulaze u sastav ATP-a. Osim toga, aktivacija pentoznog puta oksidacije glukoze stvara povećanu razinu NADP H, kao neophodnog kofaktora za sintezu hormona, što je posebno važno za rad nadbubrežnih žlijezda. Promjena razine hormona nakon primjene lijeka popraćena je povećanjem razine glukoze u krvi, što daje maksimalan prinos ATP-a po jedinici utrošenog kisika i može održati proizvodnju energije u uvjetima nedostatka kisika.

Mononarcosis ON je minimalno toksična vrsta opće anestezije i stoga je od najveće vrijednosti u bolesnika u stanju hipoksije različitih etiologija (teško akutno zatajenje pluća, gubitak krvi, hipoksična i toksična oštećenja miokarda). Također je indiciran u bolesnika s različitim vrstama endogenih intoksikacija, praćenih oksidativnim stresom (septički procesi, opći peritonitis, zatajenje jetre i bubrega).

Nuspojave pri primjeni lijekova su rijetke, uglavnom kod intravenske primjene (motorička agitacija, konvulzivno trzanje udova, povraćanje). Ove nuspojave pri primjeni hidroksibutirata mogu se spriječiti tijekom premedikacije metoklopramidom ili zaustaviti promethazinom (diprazinom).

Antihipoksični učinak također je dijelom povezan s metabolizmom sukcinata polioksifumarin, koloidna otopina za intravenoznu primjenu (polietilen glikol s dodatkom NaCl, MgCl, KI i natrijevog fumarata). Polioksifumarin sadrži jednu od komponenti Krebsovog ciklusa - fumarat, koji dobro prodire kroz membrane i lako se iskorištava u mitohondrijima. S najtežom hipoksijom, terminalne reakcije Krebsovog ciklusa se preokreću, odnosno počinju teći u suprotnom smjeru, a fumarat se pretvara u sukcinat s akumulacijom potonjeg. Time se osigurava konjugirana regeneracija oksidiranog NAD-a iz njegovog reduciranog oblika tijekom hipoksije, a posljedično i mogućnost proizvodnje energije u NAD-ovisnoj komponenti mitohondrijske oksidacije. Kako se dubina hipoksije smanjuje, smjer terminalnih reakcija Krebsovog ciklusa mijenja se u normalu, dok se akumulirani sukcinat aktivno oksidira kao učinkovit izvor energije. Pod ovim uvjetima, fumarat se prvenstveno oksidira nakon pretvorbe u malat.

Primjena polioksifumarina dovodi ne samo do postinfuzijske hemodilucije, zbog čega se smanjuje viskoznost krvi i poboljšavaju njezina reološka svojstva, već i do povećanja diureze i manifestacije detoksikacijskog učinka. Natrijev fumarat, koji je dio sastava, ima antihipoksični učinak.

Osim toga, polioksifumarin se koristi kao komponenta perfuzijskog medija za primarno punjenje kruga aparata srce-pluća (11%-30% volumena) tijekom operacija za korekciju srčanih mana. Istodobno, uključivanje lijeka u sastav perfuzata pozitivno utječe na hemodinamsku stabilnost u postperfuzijskom razdoblju i smanjuje potrebu za inotropnom potporom.

Confumin- 15% otopina natrijevog fumarata za infuziju, koja ima izražen antihipoksični učinak. Ima određeni kardiotonični i kardioprotektivni učinak. Koristi se za različita hipoksična stanja (hipoksija s normovolemijom, šok, teška intoksikacija), uključujući iu slučajevima kada je kontraindicirano davanje velikih količina tekućine i ne mogu se koristiti drugi infuzijski lijekovi s antihipoksičnim učinkom.

3. Prirodne komponente dišnog lanca

Antihipoksanti, koji su prirodne komponente dišnog lanca mitohondrija uključenih u prijenos elektrona, također su našli praktičnu primjenu. To uključuje citokrom C (Cytomac) i ubikinon(Ubinon). Ovi lijekovi, u biti, obavljaju funkciju nadomjesne terapije, jer tijekom hipoksije, zbog strukturnih poremećaja, mitohondriji gube neke od svojih komponenti, uključujući prijenosnike elektrona.

Kombinirani pripravak koji sadrži citokrom C je Energystim. Uz citokrom C (10 mg) sadrži nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) i inozin (80 mg). Ova kombinacija ima aditivni učinak, pri čemu učinci NAD-a i inozina nadopunjuju antihipoksični učinak citokroma C. Istodobno, egzogeno primijenjen NAD donekle smanjuje manjak citosolnog NAD-a i obnavlja aktivnost dehidrogenaza ovisnih o NAD-u uključenih u sintezu ATP-a. , te potiče intenziviranje dišnog lanca. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog bazena purinskih nukleotida. Predlaže se da se lijek koristi za infarkt miokarda, kao i za stanja praćena razvojem hipoksije, ali baza dokaza trenutno je prilično slaba.

Ubikinon (koenzim Q10) je koenzim široko rasprostranjen u stanicama tijela, koji je derivat benzokinona. Glavnina unutarstaničnog ubikinona koncentrirana je u mitohondrijima u oksidiranom (CoQ), reduciranom (CoH2, QH2) i polureduciranom obliku (semikinon, CoH, QH). Prisutan je u malim količinama u jezgrama, endoplazmatskom retikulumu, lizosomima i Golgijevom aparatu. Kao i tokoferol, ubikinon se u najvećim količinama nalazi u organima s velikom brzinom metabolizma – srcu, jetri i bubrezima.

Prijenosnik je elektrona i protona s unutarnje na vanjsku stranu mitohondrijske membrane, komponente dišnog lanca, a može djelovati i kao antioksidans.

Ubikinon(Ubinon) uglavnom se može koristiti u kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolesti srca, s infarktom miokarda, kao i u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (CHF).
Kada se koristi lijek u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, klinički tijek bolesti se poboljšava (uglavnom u bolesnika funkcionalne klase I-II), smanjuje se učestalost napadaja; povećava se tolerancija vježbanja; Povećava se sadržaj prostaciklina u krvi, a smanjuje tromboksan. Međutim, mora se uzeti u obzir da sam lijek ne dovodi do povećanja koronarnog protoka krvi i ne pomaže u smanjenju potrebe miokarda za kisikom (iako može imati blagi bradikardijski učinak). Kao rezultat toga, antianginalni učinak lijeka manifestira se nakon nekog, ponekad prilično značajnog vremena (do 3 mjeseca).

U kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću ubikinon se može kombinirati s beta blokatorima i inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima. Time se smanjuje rizik od razvoja zatajenja lijevog ventrikula i poremećaja srčanog ritma. Lijek je neučinkovit u bolesnika s oštrim smanjenjem tolerancije na tjelesnu aktivnost, kao iu prisutnosti visokog stupnja sklerotične stenoze koronarnih arterija.

U slučaju CHF, primjena ubikinona u kombinaciji s doziranom tjelesnom aktivnošću (osobito u visokim dozama, do 300 mg dnevno) može povećati snagu kontrakcija lijeve klijetke i poboljšati endotelnu funkciju. Lijek ima značajan pozitivan učinak na funkcionalnu klasu bolesnika s CHF i broj hospitalizacija.

Treba napomenuti da učinkovitost ubikinona u CHF-u uvelike ovisi o njegovoj razini u plazmi, što je pak određeno metaboličkim potrebama različitih tkiva. Pretpostavlja se da se gore navedeni pozitivni učinci lijeka javljaju tek kada koncentracija koenzima Q10 u plazmi prijeđe 2,5 μg/ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg/ml). Ova razina se postiže kada se propisuju visoke doze lijeka: uzimanje 300 mg dnevno koenzima Q10 daje 4 puta povećanje njegove razine u krvi u odnosu na početnu razinu, ali ne i kada se koriste niske doze (do 100 mg po dan). Stoga, iako je niz studija o CHF-u provedeno s pacijentima kojima je propisan ubikinon u dozama od 90-120 mg dnevno, očito se primjena terapije s visokim dozama treba smatrati najoptimalnijim za ovu patologiju.

Lijek se obično dobro podnosi. Ponekad su mogući mučnina i poremećaji stolice, tjeskoba i nesanica, u kojem slučaju se lijek zaustavlja.

Idebenon se može smatrati derivatom ubikinona, koji u usporedbi s koenzimom Q10 ima manju veličinu (5 puta), manju hidrofobnost i veće antioksidativno djelovanje. Lijek prodire kroz krvno-moždanu barijeru i u značajnim količinama se distribuira u moždano tkivo. Mehanizam djelovanja idebenona sličan je mehanizmu djelovanja ubikinona. Uz antihipoksične i antioksidativne učinke, ima mnemotropni i nootropni učinak, koji se razvija nakon 20-25 dana liječenja. Glavne indikacije za upotrebu idebenona su cerebrovaskularna insuficijencija različitog podrijetla, organske lezije središnjeg živčanog sustava.

Najčešća nuspojava lijeka (do 35%) je poremećaj spavanja zbog njegovog aktivirajućeg djelovanja, pa je posljednju dozu idebenona potrebno uzeti najkasnije 17 sati.

4. Umjetni redoks sustavi

Stvaranje antihipoksičkih sredstava sa svojstvima akceptora elektrona, tvoreći umjetne redoks sustave, ima za cilj donekle nadoknaditi nedostatak prirodnog akceptora elektrona - kisika, koji se razvija tijekom hipoksije. Takvi lijekovi trebaju zaobići karike dišnog lanca koje su u uvjetima hipoksije preopterećene elektronima, "ukloniti" elektrone iz tih karika i time u određenoj mjeri obnoviti funkciju dišnog lanca i s njim povezanu fosforilaciju. Osim toga, umjetni akceptori elektrona mogu osigurati oksidaciju piridin nukleotida (NADH) u staničnom citosolu, sprječavajući rezultirajuću inhibiciju glikolize i prekomjerno nakupljanje laktata.

Među sredstvima koja tvore umjetne redoks sustave, u medicinsku praksu uveden je natrijev - olifen(hipoksen), koji je sintetski polikinon. U međustaničnoj tekućini lijek se očito disocira na polikinon kation i tiol anion. Antihipoksični učinak lijeka povezan je, prije svega, s prisutnošću u njegovoj strukturi polifenolne kinonske komponente, koja je uključena u zaobilaženje transporta elektrona u respiratornom lancu mitohondrija (od kompleksa I do kompleksa III). U posthipoksijskom razdoblju lijek dovodi do brze oksidacije akumuliranih reduciranih ekvivalenata (NADP H2, FADH). Sposobnost lakog stvaranja semikinona daje mu zamjetan antioksidativni učinak neophodan za neutralizaciju proizvoda peroksidacije lipida.

Primjena lijeka dopuštena je kod teških traumatskih ozljeda, šoka, gubitka krvi i opsežnih kirurških zahvata. U bolesnika s koronarnom bolešću srca smanjuje ishemijske manifestacije, normalizira hemodinamiku, smanjuje zgrušavanje krvi i ukupnu potrošnju kisika. Kliničke studije su pokazale da kada je oliphen uključen u kompleks terapijskih mjera, stopa smrtnosti pacijenata s traumatskim šokom se smanjuje, a dolazi do brže stabilizacije hemodinamskih parametara u postoperativnom razdoblju.

U bolesnika sa zatajenjem srca, olifen smanjuje manifestacije tkivne hipoksije, ali nema značajnog poboljšanja u pumpnoj funkciji srca, što ograničava upotrebu lijeka u akutnom zatajenju srca. Nedostatak pozitivnog učinka na stanje oslabljene središnje i intrakardijske hemodinamike tijekom MI ne dopušta nam da formiramo nedvosmisleno mišljenje o učinkovitosti lijeka u ovoj patologiji. Osim toga, Olifen ne pruža izravan antianginalni učinak i ne uklanja poremećaje ritma koji se javljaju tijekom MI.

Među nuspojavama olifena mogu se primijetiti nepoželjne vegetativne promjene, uključujući dugotrajno povećanje krvnog tlaka ili kolaps u nekih bolesnika, alergijske reakcije i flebitis; rijetko, kratkotrajni osjećaj pospanosti, suha usta; s MI, razdoblje sinusne tahikardije može biti malo produljeno. Uz dugotrajnu primjenu olifena, prevladavaju dvije glavne nuspojave - akutni flebitis (u 6% pacijenata) i alergijske reakcije u obliku hiperemije dlanova i svrbeža kože (u 4% pacijenata), crijevni poremećaji su manji često (u 1% ljudi).

5. Makroergički spojevi

Antihipoksant stvoren na bazi visokoenergetskog spoja prirodnog za tijelo - kreatin fosfata - je lijek Neoton. U miokardu i skeletnim mišićima kreatin fosfat djeluje kao rezerva kemijske energije i koristi se za resintezu ATP-a, čija hidroliza osigurava stvaranje energije potrebne u procesu kontrakcije aktomiozina. Učinak i endogenog i egzogeno primijenjenog kreatin fosfata je izravna fosforilacija ADP-a i time povećanje količine ATP-a u stanici. Osim toga, pod utjecajem lijeka stabilizira se sarkolemalna membrana ishemijskih kardiomiocita, smanjuje se agregacija trombocita i povećava plastičnost membrana eritrocita. Najviše je proučavan normalizirajući učinak neotona na metabolizam i funkcije miokarda, budući da u slučaju oštećenja miokarda postoji uska povezanost između sadržaja visokoenergetskih fosforilirajućih spojeva u stanici, preživljavanja stanice i sposobnosti obnavljanja kontraktilne funkcije. funkcija.

Glavne indikacije za upotrebu kreatin fosfata su MI (akutno razdoblje), intraoperativna ishemija miokarda ili ekstremiteta, CHF. Treba napomenuti da jednokratna infuzija lijeka ne utječe na klinički status i stanje kontraktilne funkcije lijeve klijetke.

Učinkovitost lijeka dokazana je kod bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom. Osim toga, lijek se također može koristiti u sportskoj medicini za sprječavanje štetnih učinaka tjelesnog prenaprezanja. Uključivanje neotona u kompleksnu terapiju CHF omogućuje, u pravilu, smanjenje doze srčanih glikozida i diuretika. Doze intravenski primijenjenog lijeka variraju ovisno o vrsti patologije.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebni su veliki RCT-ovi. Ekonomska isplativost korištenja kreatin fosfata također zahtijeva dodatna istraživanja, s obzirom na njegovu visoku cijenu.

Nuspojave su rijetke, a ponekad je moguće kratkotrajno sniženje krvnog tlaka brzom intravenskom injekcijom u dozi većoj od 1 g.

Ponekad se ATP (adenozin trifosforna kiselina) smatra makroergičkim antihipoksantom. Rezultati primjene ATP-a kao antihipoksika bili su kontradiktorni, a klinička perspektiva upitna, što se objašnjava izrazito slabim prodiranjem egzogenog ATP-a kroz intaktne membrane i njegovom brzom defosforilacijom u krvi.

U isto vrijeme, lijek još uvijek ima određeni terapeutski učinak koji nije povezan s izravnim antihipoksičnim učinkom, što je posljedica njegovih neurotransmiterskih svojstava (modulirajući učinak na adrenergičke, kolinergičke i purinske receptore) i učinka na metabolizam i stanične membrane proizvodi razgradnje ATP-a - AMP, cAMP, adenozin, inozin. Potonji ima vazodilatacijski, antiaritmijski, antianginalni i antiagregacijski učinak i ostvaruje svoje učinke putem P1-P2 purinergičkih (adenozinskih) receptora u različitim tkivima. Glavna indikacija za primjenu ATP-a trenutno je ublažavanje paroksizama supraventrikularne tahikardije.

Praktična uporaba lijekova ove klase trebala bi se temeljiti na otkrivanju njihovih mehanizama antihipoksičnog djelovanja, uzimajući u obzir farmakokinetičke značajke, rezultate velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja i ekonomsku izvedivost.

Opis lijeka

Upute za uporabu odnose se na lijek "Trimetazidin" u farmakološku skupinu antihipoksičnih lijekova koji imaju karakteristične antianginalne i citoprotektivne učinke. Djelovanje ovog lijeka temelji se na optimizaciji metabolizma neurona i kardiomiocita mozga, aktiviranju oksidativne dekarboksilacije, zaustavljanju procesa oksidacije masnih kiselina i poticanju aerobne glikolize. Dugotrajna uporaba lijeka "Trimetazidin", upute za uporabu koje su uvijek uključene, sprječava aktivaciju neutrofila i smanjenje sadržaja fosfokreatinina i ATP-a, omogućuje vam normalizaciju funkcioniranja ionskih kanala i smanjenje intracelularne acidoze. Osim toga, ovaj lijek održava cjelovitost staničnih membrana, smanjuje otpuštanje kreatin fosfokinaze i težinu ishemijskog oštećenja. Što se tiče farmakokinetike ovog antihipoksika, vrijeme do postizanja najviše koncentracije u plazmi je oko dva sata, a poluvrijeme života varira od četiri do pet sati.

Značajke oblika doziranja

Lijek "Trimetazidin" proizvodi se u obliku okruglih tableta, koje sadrže dvadeset miligrama trimetazidin hidroklorida kao aktivnog sastojka.

Glavne indikacije za uporabu

Liječnici preporučuju uzimanje ovog lijeka uglavnom za liječenje bolesti koronarnih arterija i prevenciju napada angine. Za korioretinalne vaskularne poremećaje također je indicirana primjena Trimetazidin tableta. Upute za uporabu preporučuju njihovu upotrebu za liječenje vrtoglavice vaskularnog podrijetla. Osim toga, ovaj antihipoksik se često propisuje za liječenje kohleovestibularnih poremećaja praćenih oštećenjem sluha i tinitusom.

Značajke korištenja lijeka

U pravilu, trebali biste uzimati lijek "Trimetazidin" dva, najviše tri puta dnevno, jednu ili dvije tablete. Trajanje liječenja određuje isključivo liječnik na temelju određenih pretraga.

Popis medicinskih kontraindikacija

Upute za uporabu strogo ne preporučuju upotrebu antihipoksičnog sredstva "Trimetazidin" za osobe koje imaju alergijsku reakciju na trimetazidin hidroklorid, kao i za osobe s teškim zatajenjem bubrega. Isto tako, ne biste trebali početi uzimati ovaj lijek tijekom trudnoće. Osim toga, popis strogih kontraindikacija uključuje razdoblje laktacije i prisutnost značajnih poremećaja u jetri. Zbog nedostatka dovoljnog iskustva u kliničkim ispitivanjima, osobe mlađe od osamnaest godina također ne bi trebale uzimati trimetazidin.

Nuspojave

Dugotrajna uporaba ovog proizvoda može uzrokovati povraćanje, mučninu, glavobolju, svrbež kože i ubrzan rad srca. Gastralgija se može javiti i kao posljedica dugotrajne primjene Trimetazidin tableta.

DO Trenutno se pretpostavlja ključna uloga tromboze srčane arterije u nastanku akutnog koronarnog sindroma, sve do razvoja akutnog infarkta miokarda (AIM). Radi zamjene tradicionalno uspostavljenog konzervativnog liječenja koronarne patologije, usmjerenog na sprječavanje komplikacija: opasnih poremećaja ritma, akutnog zatajenja srca (AZS), ograničavanja područja oštećenja miokarda (povećanjem kolateralnog protoka krvi), uvedene su radikalne metode liječenja. klinička praksa - rekanalizacija ogranaka koronarnih arterija farmakološkim djelovanjem (trombolitici), te invazivni zahvat - perkutana transluminalna balonska ili laserska angioplastika sa ili bez ugradnje stenta(ova).

Akumulirano kliničko i eksperimentalno iskustvo pokazuje da je obnova koronarnog krvotoka “mač s dvije oštrice”, tj. u 30% ili više, razvija se "reperfuzijski sindrom", koji se očituje dodatnim oštećenjem miokarda, zbog nemogućnosti energetskog sustava kardiomiocita da iskoristi "naglo" opskrbu kisikom. Kao rezultat toga, povećava se stvaranje slobodnih radikala, reaktivnih kisikovih vrsta (AA), što pridonosi oštećenju membranskih lipida - lipidna peroksidacija (LPO), dodatno oštećenje funkcionalno važnih proteina, posebno respiratornog lanca citokroma i mioglobina, nukleinskih kiselina i druge strukture kardiomiocita. Ovo je pojednostavljeni model postperfuzijskog metaboličkog kruga razvoja i progresije ishemijskog oštećenja miokarda. U tom smislu, trenutno se razvijaju i aktivno uvode u kliničku praksu farmakološki lijekovi za antiishemijsku (antihipoksanti) i antioksidacijsku (antioksidansi) zaštitu miokarda.

Antihipoksanti - lijekovi koji pomažu u poboljšanju iskorištavanja kisika u tijelu i smanjuju potrebu za njim u organima i tkivima, čime se općenito povećava otpornost na hipoksiju. Trenutačno je u kliničkoj praksi najviše proučavana antihipoksična i antioksidativna uloga Actovegina (Nycomed) za liječenje raznih hitnih stanja kardiovaskularnog sustava.

Actovegin - visoko pročišćeni hemodijalizat dobiven ultrafiltracijom iz krvi teladi, koji sadrži aminokiseline, oligopeptide, nukleozide, intermedijarne produkte metabolizma ugljikohidrata i masti (oligosaharide, glikolipide), elektrolite (Mg, Na, Ca, P, K), elemente u tragovima ( Si, Cu).

Osnova farmakološkog djelovanja Actovegina je poboljšanje transporta, iskorištavanja glukoze i apsorpcije kisika:

Povećava se izmjena visokoenergetskih fosfata (ATP);

Aktiviraju se enzimi oksidativne fosforilacije (piruvat i sukcinat dehidrogenaza, citokrom C oksidaza);

Povećava se aktivnost alkalne fosfataze, ubrzava se sinteza ugljikohidrata i proteina;

Povećava se dotok iona K+ u stanicu, što je popraćeno aktivacijom enzima ovisnih o kaliju (katalaze, sukraze, glukozidaze);

Ubrzava se razgradnja produkata anaerobne glikolize (laktat, b-hidroksibutirat).

Aktivne komponente koje čine Actovegin imaju učinak sličan inzulinu. Actovegin oligosaharidi aktiviraju transport glukoze u stanicu, zaobilazeći inzulinske receptore. Istodobno, Actovegin modulira aktivnost unutarstaničnih nosača glukoze, što je popraćeno intenziviranjem lipolize. Ono što je iznimno važno jest da je djelovanje Actovegina neovisno o inzulinu i traje u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu, pomaže u usporavanju progresije dijabetičke angiopatije i obnavljanju kapilarne mreže zbog novog vaskularnog stvaranja.

Poboljšanje mikrocirkulacije, koje se opaža pod utjecajem Actovegina, očito je povezano s poboljšanjem aerobnog metabolizma vaskularnog endotela, što potiče oslobađanje prostaciklina i dušikovog oksida (biološki vazodilatatori). Vazodilatacija i smanjeni periferni vaskularni otpor sekundarni su čimbenici aktivacije metabolizma kisika u vaskularnoj stijenci.

Stoga je antihipoksični učinak Actovegina sažet u poboljšanoj upotrebi glukoze, unosu kisika i smanjenju potrošnje kisika u miokardu kao rezultat smanjenja perifernog otpora.

Antioksidativni učinak Actovegina posljedica je prisutnosti u ovom lijeku visoke aktivnosti superoksid dismutaze, potvrđene atomskom emisijskom spektrometrijom, prisutnosti magnezijevih pripravaka i mikroelemenata uključenih u prostetičku skupinu superoksid dismutaze. Magnezij je obavezan sudionik u sintezi staničnih peptida, dio je 13 metaloproteina, više od 300 enzima, uključujući glutation sintetazu, koja pretvara glutamat u glutamin.

Nakupljeno kliničko iskustvo jedinica intenzivne njege dopušta nam da preporučimo primjenu visokih doza Actovegina: od 800-1200 mg do 2-4 g. Intravenska primjena Actovegina je preporučljiva:

Za prevenciju reperfuzijskog sindroma u bolesnika s AIM, nakon trombolitičke terapije ili balon angioplastike;

Bolesnici tijekom liječenja raznih vrsta šoka;

Pacijenti koji pate od zastoja cirkulacije i asfiksije;

Bolesnici s teškim zatajenjem srca;

Bolesnici s metaboličkim sindromom X.

Antioksidansi - blokiraju aktivaciju procesa slobodnih radikala (formiranje AK) i peroksidacije lipida (LPO) staničnih membrana koji se javljaju tijekom razvoja AMI, ishemijskih i hemoragijskih moždanih udara, akutnih poremećaja regionalne i opće cirkulacije. Njihovo djelovanje ostvaruje se redukcijom slobodnih radikala u stabilan molekularni oblik koji nije u stanju sudjelovati u autooksidacijskom lancu. Antioksidansi ili izravno vežu slobodne radikale (izravni antioksidansi) ili stimuliraju antioksidativni sustav tkiva (indirektni antioksidansi).

Energostim - kombinirani pripravak koji sadrži nikotinamid adenin dinukleotid (NAD), citokrom C i inozin u omjeru: 0,5, 10 odnosno 80 mg.

U slučaju AMI, poremećaji u sustavu opskrbe energijom nastaju kao posljedica gubitka kardiomiocita NAD - koenzima dehidrogenaze glikolize i Krebsovog ciklusa, citokroma C - enzima transportnog lanca elektrona, koji je povezan s ATP-om. sinteza u mitohondrijima (Mx) putem oksidativne fosforilacije. S druge strane, oslobađanje citokroma C iz Mx dovodi ne samo do razvoja nedostatka energije, već također potiče stvaranje slobodnih radikala i napredovanje oksidativnog stresa, što završava smrću stanice kroz mehanizam apoptoze. Nakon intravenske primjene, egzogeni NAD, prodirući kroz sarkolemu i membrane Mx, uklanja nedostatak citosolnog NAD, obnavlja aktivnost NAD-ovisnih dehidrogenaza uključenih u sintezu ATP-a glikolitičkim putem, te potiče intenziviranje citosolnog protona i prijenos elektrona u dišnom lancu Mx. S druge strane, egzogeni citokrom C u Mx normalizira prijenos elektrona i protona u citokrom oksidazu, što općenito stimulira funkciju sinteze ATP-a oksidativne fosforilacije Mx. Međutim, uklanjanje nedostatka NAD i citokroma C ne normalizira u potpunosti "transporter" sinteze ATP-a u kardiomiocitu, jer nema značajan učinak na sadržaj pojedinih komponenti adenilnih nukleotida uključenih u respiratorni lanac stanica. Obnavljanje ukupnog sadržaja adenilnih nukleotida događa se uvođenjem inozina, metabolita koji stimulira sintezu adenilnih nukleotida. Istodobno, inozin pojačava koronarni protok krvi, pospješuje dostavu i korištenje kisika u području mikrocirkulacije.

Tako, preporučljivo je kombinirati davanje NAD, citokroma C i inozina za učinkovit učinak na metaboličke procese u kardiomiocitima podvrgnutim ishemijskom stresu.

Energostim, prema mehanizmu farmakološkog djelovanja na stanični metabolizam, ima kombinirani učinak na organe i tkiva: antioksidativni i antihipoksični. Zbog kompozitnog sastava Energostima, prema različitim autorima, učinkovitost liječenja MI kao dijela tradicionalnog liječenja višestruko je veća od učinka drugih svjetski priznatih antihipoksanata: litijev hidroksibutirat, riboksin (inozin) i amitsazol su 2-2,5 puta, a 3 puta 4 puta - karnitin (mildronat), piracetam, olifen i solkoseril, 5-6 puta - citokrom C, aspisol, ubikinon i trimetazidin. Preporučene doze Energostima u kompleksnoj terapiji MI: 110 mg (1 bočica) u 100 ml 5% glukoze 2-3 puta dnevno tijekom 4-5 dana. Sve navedeno omogućuje nam da Energostim smatramo lijekom izbora u kompleksnoj terapiji MI, za prevenciju komplikacija koje su posljedica metaboličkih poremećaja u kardiomiocitima.

Koenzim Q10 - tvar slična vitaminu, koju je prvi put izolirao 1957. iz mitohondrija goveđeg srca američki znanstvenik F. Crane. K. Folkers je 1958. odredio njegovu strukturu. Drugi službeni naziv za CoQ10 je ubikinon (sveprisutni kinon), jer se nalazi u različitim koncentracijama u gotovo svim životinjskim tkivima. U 60-ima je dokazana uloga Q10 kao prijenosnika elektrona u respiratornom lancu Mx. Godine 1978. P. Mitchell predložio je shemu koja objašnjava sudjelovanje koenzima Q10 kako u prijenosu elektrona u mitohondrijima tako iu povezivanju procesa prijenosa elektrona i oksidativne fosforilacije, za što je dobio Nobelovu nagradu.

Koenzim Q10 učinkovito štiti lipide bioloških membrana i lipoproteinske čestice krvi (fosfolipide - “membransko ljepilo”) od destruktivnih procesa peroksidacije, štiti tjelesnu DNK i proteine od oksidativne modifikacije kao posljedice nakupljanja reaktivnih kisikovih vrsta (AA) . Koenzim Q10 sintetizira se u tijelu iz aminokiseline tirozina uz sudjelovanje vitamina B i C, folne i pantotenske kiseline te niza mikroelemenata. S godinama se biosinteza koenzima Q10 progresivno smanjuje, a povećava njegova potrošnja tijekom tjelesnog i emocionalnog stresa, u patogenezi raznih bolesti i oksidativnog stresa.

Više od 20 godina iskustva u kliničkim studijama primjene koenzima Q10 na tisućama pacijenata uvjerljivo dokazuje ulogu njegovog nedostatka u patologiji kardiovaskularnog sustava, što nije iznenađujuće, budući da se nalazi u stanicama srčanog mišića. potrebe za energijom su najveće. Zaštitna uloga koenzima Q10 posljedica je njegovog sudjelovanja u procesima energetskog metabolizma kardiomiocita i njegovih antioksidativnih svojstava. Jedinstvenost lijeka o kojem se raspravlja leži u njegovoj regenerativnoj sposobnosti pod utjecajem tjelesnih enzimskih sustava. To razlikuje koenzim Q10 od ostalih antioksidansa koji se tijekom obavljanja svoje funkcije i sami nepovratno oksidiraju, što zahtijeva dodatnu primjenu.

Prva pozitivna klinička iskustva u kardiologiji s primjenom koenzima Q10 dobivena su u liječenju bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom i prolapsom mitralne valvule: dobiveni su uvjerljivi podaci u poboljšanju dijastoličke funkcije miokarda. Dijastolička funkcija kardiomiocita je energetski intenzivan proces i, u različitim patološkim stanjima, kardiovaskularni sustav troši do 50% ili više ukupne energije sadržane u ATP-u sintetiziranom u stanici, što određuje njegovu jaku ovisnost o razini koenzim Q10.

Kliničke studije proteklih desetljeća pokazale su terapijska učinkovitost koenzima Q10 u kompleksnom liječenju koronarne arterijske bolesti , arterijska hipertenzija, ateroskleroza i sindrom kroničnog umora. Prikupljeno kliničko iskustvo dopušta nam da preporučimo upotrebu Q10 ne samo kao učinkovit lijek u kompleksnom liječenju kardiovaskularnih bolesti, već i kao sredstvo za njihovu prevenciju.

Profilaktička doza Q10 za odrasle je 15 mg/dan, terapeutske doze su 30-150 mg/dan, au slučajevima intenzivne njege do 300-500 mg/dan. Treba uzeti u obzir da su visoke terapijske doze oralnog koenzima Q10 povezane s poteškoćama u apsorpciji tvari topivih u mastima, stoga je sada stvoren oblik ubikinona topljiv u vodi za poboljšanje bioraspoloživosti.

Eksperimentalne studije pokazale su preventivne i terapijske učinke koenzima Q10 u reperfuzijskom sindromu, dokumentirane očuvanjem substaničnih struktura kardiomiocita podvrgnutih ishemijskom stresu i funkcijom Mx oksidativne fosforilacije.

Kliničko iskustvo s primjenom koenzima Q10 do sada je ograničeno na liječenje djece s kroničnim tahiaritmijama, sindromom produljenog QT intervala, kardiomiopatijama i sindromom bolesnog sinusa.

Dakle, jasno razumijevanje patofizioloških mehanizama oštećenja stanica tkiva i organa podvrgnutih ishemijskom stresu, koji se temelje na metaboličkim poremećajima - lipidnoj peroksidaciji, koji se javljaju u različitim KV bolestima, diktira potrebu uključivanja antioksidansa i antihipoksanata u kompleks terapija urgentnih stanja.

Književnost:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O, et al. Antihipoksant izravnog djelovanja Energostim u liječenju AMI. Ross. Med. Vesti, 2001, broj 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Metabolički učinci neurotropnog djelovanja aktovegina u uvjetima hipoksije. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim u liječenju kroničnih oblika ishemijske bolesti srca. Ross. Kartica. Zh., 1988, br. 5, 14-19.

4. Zakirova A.N. Korelacije peroksidacije lipida, antioksidativne zaštite i mikroreoloških poremećaja u razvoju ishemijske bolesti srca. Ter.arhiv, 1966, br.3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Proučavanje učinka koenzima Q10 (ubikinona) u srčanoj ishemiji i reperfuziji. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q 10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Istraživanje utjecaja Kudesana na oštećenje srčanog mišića izazvano stresom. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. i dr. Mehanizmi slobodnih radikala peroksida u patogenezi ishemije i MI i njihova farmakološka regulacija. Patofiziologija, 1992, br. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Primjena koenzima Q10 u prevenciji i liječenju. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Mehanizam djelovanja i klinička primjena lijeka Actovegin. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Farmakološka svojstva i mehanizam djelovanja Actovegina. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Akutna ishemija organa i rani postishemijski poremećaji. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoručka B.I. Antihipoksanti u hitnoj medicini. Gnijezdo. I reanimatologija, 1998, br. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Zaštita kardiomiocita. Trenutno stanje i izgledi. Kardiologija, 1999, br. 3, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Izvješće Udruge pedijatrijskih kardiologa Rusije o korištenju Kudesana. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 23.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

Ultrazvuk abdomena

Ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Negacija ne s glagolima (u osobnom obliku, u infinitivu, u obliku gerunda) piše se odvojeno: ne uzimati, nije, ne znajući, polako
	Prezentacija, izvješće o glavnim značajkama filozofije oživljavanja
	Stil fikcije
	Djeca zemlje Prezentacija mi smo djeca zemlje za vrtić
	Prezentacija na temu Prepreke u komunikaciji, rad su dovršili učenici Bez komunikacije se zaključavamo u sebe

2023 “kingad.ru” - ultrazvučni pregled ljudskih organa