Tritace plus - upute za uporabu. Medicinski priručnik geotar Značajke uporabe kod djece i starijih osoba

Catad_pgroup Kombinirani antihipertenzivi

Tritace Plus - upute za uporabu

UPUTE
o medicinskoj upotrebi lijeka

Matični broj:

LP 001404 - 071215

Trgovačko ime lijeka:

Tritace® Plus

Međunarodni nezaštićeni naziv:

Hidroklorotiazid + Ramipril

Oblik doziranja:

tablete

Spoj:

Tritace ® Plus tableta sadrži 2 djelatne komponente hidroklorotiazid i ramipril u kombinacijama: 5+12,5; 10+12,5; 5+25; 10+25.
Pomoćne tvari: natrijev stearil fumarat, željezov oksid (crvena ili žuta boja ovisno o doziranju djelatnih tvari), želatinizirani kukuruzni škrob, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metilceluloza.

Opis

Tritace® Plus tablete s dozom ramiprila 5 mg + hidroklorotiazida 12,5 mg:
ružičasta, duguljasta, s razdjelnom crtom s obje strane; gornji žig "41/AV", nedostaje donji žig; Mogu postojati uključci tamnije boje.

Tritace® Plus tablete s dozom ramiprila 10 mg + hidroklorotiazida 12,5 mg:
narančasta, duguljasta, s razdjelnom crtom s obje strane; gornji žig "42/AV", nedostaje donji žig; Mogu postojati uključci tamnije boje.

Tritace® Plus tablete s dozom ramiprila 5 mg + hidroklorotiazida 25 mg:
bijela ili gotovo bijela, s ureznom linijom, sa žigom "HNW" i logotipom tvrtke s obje strane.

Tritace® Plus tablete s dozom ramiprila 10 mg + hidroklorotiazida 25 mg:
ružičasta, duguljasta, s razdjelnom crtom s obje strane; gornji žig "39/AV", nedostaje donji žig; Mogu postojati uključci tamnije boje.

Farmakoterapijska skupina:

ACE inhibitori u kombinaciji s diureticima

ATX kod: C09BA05

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Tritace ® Plus kombinacija je inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) koji se naziva i dipeptidilkarboksidipeitidaza I, inhibitora kininaze II koji se zove ramipril i tiazidnog diuretika koji se naziva hidroklorotiazid. Ramipril i hidroklorotiazid koriste se u monoterapiji ili istovremeno kao antihipertenzivi.

Njihova kombinacija ima aditivni antihipertenzivni učinak, snižavajući krvni tlak (BP) u većoj mjeri nego oba lijeka pojedinačno. Pri uzimanju kombinacije ramiprila i hidroklorotiazida nisu uočene promjene razine kalija u serumu (zbog suprotnih učinaka oba lijeka na razinu kalija u serumu).

Ramipril

Ramipril i, u mnogo većoj mjeri, aktivni metabolit ramiprila - ramiprilat, koji nastaje pod utjecajem jetrenih enzima (enzima koji kataliziraju hidrolizu estera), su dugodjelujući ACE inhibitori (vidjeti dio "Farmakokinetika"). U krvnoj plazmi i tkivima ACE katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (aktivni vazokonstriktor) i razgradnju aktivnog vazodilatatora - bradikinina. Stoga se pri uzimanju ramiprila smanjuje stvaranje angiotenzina II i nakuplja bradikinin, što dovodi do vazodilatacije i sniženja krvnog tlaka, a pridonosi i kardioprotektivnom učinku ramiprila. Ramiprilom izazvano povećanje aktivnosti kalikrein-kininskog sustava u krvi i tkivima uz aktivaciju prostaglandinskog sustava i povećanje sinteze prostaglandina koji stimuliraju stvaranje dušikovog oksida (NO) u endotelnim stanicama određuje njegovu kardioprotektivnu i endotelnu - zaštitni učinci.

Pretpostavlja se da je povećanje aktivnosti bradikinina dijelom odgovorno i za pojavu nekih neželjenih reakcija (“suhi” kašalj).

Angiotenzin II potiče oslobađanje aldosterona, pa uzimanje ramiprila dovodi do smanjenja izlučivanja aldosterona i povećanja sadržaja iona kalija u krvnom serumu. Zbog postojanja negativne povratne veze između aktivnosti angiotenzina II i izlučivanja renina, smanjenje aktivnosti angiotenzina II dovodi do povećanja aktivnosti renina u krvnoj plazmi. U bolesnika s arterijskom hipertenzijom uzimanje ramiprila uzrokuje sniženje krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju bez kompenzacijskog povećanja brzine otkucaja srca. Uzimanje ramiprila dovodi do značajnog smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora (TPVR), u pravilu, bez promjena u bubrežnom protoku krvi i brzini glomerularne filtracije.

Nakon oralnog uzimanja lijeka, početak antihipertenzivnog učinka javlja se unutar 1-2 sata, a maksimalni antihipertenzivni učinak razvija se nakon 3-6 sati i traje 24 sata. Uz tijek primjene, puni antihipertenzivni učinak ramiprila obično se razvija za 3-4 tjedna kontinuirane upotrebe.

Antihipertenzivni učinak lijeka traje dugotrajnom primjenom u preporučenim dozama. Kada prestanete uzimati ramipril, nema sindroma ustezanja. Uz dugotrajnu primjenu u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, ramipril potiče obrnuti razvoj hipertrofije miokarda i vaskularne stijenke. ACE inhibitori također su učinkoviti u bolesnika s arterijskom hipertenzijom s niskom aktivnošću renina u plazmi.

U prosjeku je antihipertenzivni učinak ACE inhibitora manje izražen u bolesnika negroidne rase (osobito s niskom aktivnošću renina u plazmi) u usporedbi s bolesnicima drugih rasa. Ramipril povećava osjetljivost tkiva na inzulin i ima blagotvoran učinak na metabolizam ugljikohidrata i lipida, povećava koncentraciju fibrinogena, smanjuje agregaciju trombocita, stimulira sintezu tkivnog aktivatora profibrinolize (plazminogena), potičući trombolizu.

U bolesnika s dijabetičkom i nedijabetičkom klinički značajnom nefropatijom lijek smanjuje brzinu progresije zatajenja bubrega, au pretkliničkom stadiju dijabetičke i nedijabetičke nefropatije ramipril smanjuje albuminuriju.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik. Tiazidni diuretici inhibiraju bubrežnu distalnu tubularnu reapsorpciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Povećanje bubrežnog izlučivanja ovih iona prati povećanje količine urina (zbog osmotskog vezanja vode). Hidroklorotiazid smanjuje volumen krvne plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i izlučivanje aldosterona. Povećava se izlučivanje kalija i magnezija, a smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline. Kad se uzima u visokim dozama, hidroklorotiazid povećava izlučivanje bikarbonata, a ako se uzima dulje vrijeme, smanjuje izlučivanje kalcija.

Predloženi mehanizmi antihipertenzivnog učinka hidroklorotiazida uključuju promjene u ravnoteži natrija, smanjenje izvanstanične tekućine i volumena plazme, promjene u bubrežnom vaskularnom otporu i smanjenje vaskularnog odgovora na norepinefrin i angiotenzin II. Nakon oralnog uzimanja hidroklorotiazida, početak diureze (uklanjanje vode i soli) javlja se u prva 2 sata nakon uzimanja, maksimalni učinak postiže se za oko 3-6 sati, učinak lijeka traje oko 6-12 sati.

Za razvoj antihipertenzivnog učinka potrebno je nekoliko dana uzimanja hidroklorotiazida (3-4 dana), a nakon prestanka uzimanja lijeka, njegov antihipertenzivni učinak može trajati do 1 tjedan. Kod dugotrajnog liječenja sniženje krvnog tlaka postiže se primjenom nižih doza u odnosu na doze potrebne za postizanje diuretičkog učinka. Antihipertenzivni učinak lijeka popraćen je blagim povećanjem brzine glomerularne filtracije, vaskularnog otpora bubrega i aktivnosti renina u krvnoj plazmi. Tiazidni diuretici su neučinkoviti kada je klirens kreatinina ≤ 30 ml/min. Tiazidni diuretici mogu suzbiti laktaciju.

Farmakokinetika

Nisu uočene značajne farmakokinetičke interakcije između ramiprila i hidroklorotiazida primijenjenih u obliku fiksne kombinacije tableta.

Ramipril

Usisavanje: Nakon oralne primjene, ramipril se brzo apsorbira. Uzimanje ramiprila s hranom nema značajan učinak na apsorpciju.

Distribucija.
Maksimalne koncentracije djelatne tvari (ramiprilat) u plazmi postižu se 2-4 sata nakon uzimanja ramiprila.
Vezanje ramiprila i ramiprilata na proteine ​​je oko 73%, odnosno oko 56%.

Metabolizam.
Ramipril prolazi kroz intenzivnu primarnu pretvorbu u jetri, što dovodi do stvaranja djelatne tvari - ramiprilata.
Kada se primjenjuju visoke doze ramiprila (10 mg), smanjena funkcija jetre odgađa aktivaciju ramiprila u ramiprilat, uzrokujući povećanje razine ramiprila u plazmi.

Uklanjanje
Izlučuje se izmetom i oko 60% urinom.
Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se u nekoliko faza. Jedna dnevna doza ramiprila osigurava ravnotežne koncentracije ramiprilata u plazmi nakon otprilike 4 dana.
Bubrežno izlučivanje ramiprilata smanjeno je u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, što rezultira povećanjem koncentracije ramiprilata u plazmi, koja se smanjuje sporije nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti Upozorenja i mjere opreza: Bubrezi).

Hidroklorotiazid

Usisavanje: oko 70% hidroklorotiazida apsorbira se nakon oralne primjene; Bioraspoloživost hidroklorotiazida nakon oralne primjene je oko 70%.

Distribucija: približno 40% hidroklorotiazida se veže za proteine ​​plazme.

Metabolizam: hidroklorotiazid podliježe manjem metabolizmu u jetri i nije otkrivena aktivnost koja inducira ili inhibira izoenzime CYP450.

Uklanjanje: hidroklorotiazid se uglavnom izlučuje putem bubrega (više od 95%) u nepromijenjenom obliku. Nakon jedne oralne doze, 50-70% se eliminira unutar 24 sata.
Poluživot je 5-6 sati. Kod zatajenja bubrega izlučivanje je smanjeno, a poluvijek produljen.

Posebne skupine bolesnika.

Stariji pacijenti:
U zdravih bolesnika u dobi od 65 do 76 godina kinetika ramiprila i ramiprilata slična je onima u mladih zdravih bolesnika.

Kardiovaskularni zatajenje.
Eliminacija hidroklorotiazida može biti smanjena u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca.

Zatajenje jetre.
Nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici hidroklorotiazida u cirozi jetre.
U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre razina ramiprila u plazmi povećava se 3-6 puta, ali se maksimalna koncentracija ramiprilata u takvih bolesnika ne razlikuje od one u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.
Metabolizam u jetri ne igra veliku ulogu u eliminaciji hidroklorotiazida.
Hidroklorotiazid se ne smije propisivati ​​za jetrenu komu i u prekomatoznom stanju. Treba ga primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s progresivnom bolešću jetre (vidjeti Posebne upute i mjere opreza pri uporabi, Jetra i bilijarni trakt).

Zatajenja bubrega.
Izlučivanje ramiprila, ramiprilata i njegovih metabolita putem bubrega smanjeno je u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, što dovodi do porasta koncentracije ramiprilata u plazmi, koja se smanjuje sporije nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti Način primjene i doziranje.Zatajenje bubrega). Izlučivanje hidroklorotiazida smanjeno je kod zatajenja bubrega.

Indikacije za upotrebu:

Arterijska hipertenzija (kao dio kombinirane terapije).

Kontraindikacije

• Preosjetljivost na ramipril, druge ACE inhibitore, hidroklorotiazid, druge tiazidne diuretike, derivate sulfonamida ili neku od pomoćnih tvari Tritace® plus (vidjeti dio "Sastav").
• Angioedem u anamnezi (nasljedni ili idiopatski, kao i nakon primjene ACE inhibitora).
• Teško zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min po 1,73 m 2 tjelesne površine) ili hemodijaliza.
• Hemodinamski značajna stenoza bubrežne arterije (obostrana ili jednostrana u slučaju solitarnog bubrega).
• Klinički značajna odstupanja od norme u sadržaju elektrolita u krvi, kao što su hipokalijemija, hipomagnezijemija ili hiperkalcijemija (njihova mogućnost pogoršanja tijekom liječenja Tritace plusom).
• Teška disfunkcija jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici) (nedostatak kliničkog iskustva s primjenom; poznato je da s primjenom dekstran sulfata (rizik od razvoja reakcija preosjetljivosti, uključujući teške anafilaktoidne reakcije).
• Teška arterijska hipotenzija.
• Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili s umjerenim do teškim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 60 ml/min).
• Istodobna primjena s antagonistima receptora angiotenzina II u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Pažljivo

• Uz istovremenu primjenu Tritace® plus i lijekova koji sadrže aliskiren ili antagoniste receptora angiotenzina II (s dvostrukom blokadom sustava renin-angiotenzin-aldosteron [RAAS], postoji povećani rizik od oštrog pada krvnog tlaka, razvoja hiperkalemije i pogoršanje bubrežne funkcije) (vidjeti dio "Posebne upute").
• U stanjima praćenim povećanom aktivnošću RAAS-a, u kojima uz inhibiciju ACE postoji rizik od oštrog pada krvnog tlaka s pogoršanjem bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak „Posebne upute”):
  - teška arterijska hipertenzija, osobito maligna arterijska hipertenzija;
  - kronično zatajenje srca, osobito teško ili za koje se uzimaju drugi lijekovi s antihipertenzivnim učinkom (vidjeti odjeljak "Posebne upute");
  - hemodinamski značajno oštećenje odljeva krvi iz lijeve klijetke ili protoka krvi u lijevu klijetku (hemodinamski značajna stenoza aortne ili mitralne valvule ili hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija [HOCM]);
  - renovaskularne bolesti, uključujući hemodinamski značajnu unilateralnu stenozu bubrežne arterije (potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kreatinina u krvi, vidjeti odjeljke "Posebne upute", "Nuspojave");
  - prethodno liječenje diureticima;
  - poremećaji ravnoteže vode i elektrolita kao posljedica nedovoljnog unosa tekućine i/ili kuhinjske soli, proljeva, povraćanja, obilnog znojenja (uz nedovoljnu nadoknadu gubitka tekućine i natrija).
• U stanjima u kojima je pretjerano sniženje krvnog tlaka posebno opasno (hemodinamski značajna stenoza koronarnih ili cerebralnih arterija) potrebno je redovito praćenje stanja bolesnika, osobito na početku liječenja lijekom.
• U slučaju poremećaja bubrežne funkcije s klirensom kreatinina od 60-30 ml/min po 1,73 m 2 tjelesne površine zbog rizika od razvoja hiperkalemije i leukopenije (potrebna je korekcija režima doziranja, vidjeti dio "Doziranje i način primjene" i redovito praćenje bubrežne funkcije, osobito na početku liječenja, vidjeti odjeljak "Posebne upute").
• U stanju nakon transplantacije bubrega (potrebno je redovito praćenje bubrežne funkcije, osobito na početku liječenja).
• U slučaju poremećaja funkcije jetre (rizik od pogoršanja funkcije jetre, nedostatak dovoljnog kliničkog iskustva u primjeni lijeka, vidjeti dijelove "Nuspojave", "Posebne upute").
• Kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva, kao što je sistemski eritematozni lupus ili sklerodermija (povećava se rizik od oslabljenih imunoloških reakcija, rizik od smanjenja broja leukocita u perifernoj krvi).
• Kod supresije hematopoeze koštane srži, istodobna terapija kortikosteroidima (glukokortikosteroidi i mineralokortikosteroidi), imunomodulatorima, citostaticima, antimetabolitima, alopurinolom, prokainamidom (povećava se rizik od smanjenja broja leukocita u perifernoj krvi, vidjeti odjeljak "Nuspojave", “Interakcija s drugim lijekovima”, “Posebne upute”).
• U slučaju dijabetes melitusa (rizik od razvoja hiperkalemije, au slučaju uporabe hipoglikemijskih sredstava (pripravci inzulina i hipoglikemici za oralnu primjenu (derivati ​​sulfonilureje)) - rizik od razvoja hipoglikemijskih reakcija zbog prisutnosti ramiprila u sastavu. lijeka; rizik od povećanja koncentracije glukoze u krvi zbog prisutnosti hidroklorotiazida u sastavu lijeka) (vidjeti odjeljke „Nuspojave“, „Interakcije s drugim lijekovima“).
• U starijih bolesnika (iznad 65 godina) (rizik od izraženijeg antihipertenzivnog učinka, malo iskustva s lijekom, potrebno je redovitije praćenje bubrežne funkcije).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Trudnoća

Tritace ® Plus se ne smije koristiti tijekom trudnoće. Stoga, prije početka uzimanja lijeka, žene reproduktivne dobi trebaju isključiti trudnoću, a tijekom liječenja trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije. Ako tijekom liječenja lijekom dođe do trudnoće, potrebno je što prije prestati uzimati lijek i pacijenticu prebaciti na druge antihipertenzivne lijekove čija će primjena imati najmanji rizik za dijete.

Zbog opasnosti od štetnih učinaka ramiprila i hidroklorotiazida na fetus, preporučuje se da žene koje ne mogu prijeći na drugu terapiju hipertenzije (bez ACE inhibitora i diuretika) izbjegavaju začeće.

Nije poznato može li izloženost Tritace ® Plus u prvom tromjesečju trudnoće imati negativan učinak na razvoj fetusa. Primjena ACE inhibitora u drugom i trećem tromjesečju trudnoće povezana je s poremećajima koji se mogu pojaviti u fetusa i novorođenčeta, uključujući sniženi krvni tlak, hipoplaziju kostiju lubanje, anuriju, reverzibilno ili ireverzibilno zatajenje bubrega i smrt.

Oligohidramnion je također prijavljen, očito zbog pogoršanja bubrežne funkcije fetusa; oligohidramnij je u takvim slučajevima bio popraćen razvojem kontraktura fetalnih udova, kraniofacijalnih deformiteta, prijevremenog poroda, intrauterinog zastoja u rastu i otvorenog duktusa arteriozusa, iako nije poznato jesu li ti fenomeni uzrokovani učincima ACE inhibitora.

Preporučuje se da se novorođenčad izložena in utero ACE inhibitorima pomno prati zbog sniženog krvnog tlaka, oligurije i hiperkalijemije. U slučaju oligurije potrebno je održavati krvni tlak i bubrežnu perfuziju davanjem odgovarajućih tekućina i vazokonstriktora. Ova novorođenčad postoji rizik od razvoja oligurije i neuroloških poremećaja zbog mogućeg smanjenja renalnog i cerebralnog protoka krvi zbog sniženja krvnog tlaka uzrokovanog ACE inhibitorima. Pretpostavlja se da se kod primjene hidroklorotiazida u drugom tromjesečju trudnoće može razviti trombocitopenija u novorođenčadi.

Razdoblje dojenja

Budući da se ramipril i hidroklorotiazid izlučuju u majčino mlijeko, ako je potrebno koristiti Tritace Plus tijekom dojenja, dojenje treba prekinuti.

Upute za uporabu i doze

Lijek nije namijenjen za početni tijek liječenja arterijske hipertenzije, budući da je u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antihipertenzivima i koji su odmah započeti s istovremenim liječenjem ramiprilom i diuretikom, moguće prekomjerno sniženje krvnog tlaka.

Način primjene

Tablete treba progutati cijele s puno vode (1/2 šalice). Tablete se ne smiju drobiti niti žvakati. Uzimanje hrane ne utječe značajno na bioraspoloživost lijeka, stoga se može uzimati prije, tijekom ili nakon jela. Obično se preporučuje da se dnevna doza uzme jednom u isto doba dana, po mogućnosti ujutro.

Doze lijeka odabiru se pojedinačno. Dozu odabire liječnik u skladu s težinom arterijske hipertenzije i prisutnošću povezanih čimbenika rizika, kao i podnošljivosti lijeka.

Doza Tritace plusa odabire se titriranjem (postupnim povećanjem ili po potrebi smanjenjem) doza pojedinih lijekova ramiprila i hidroklorotiazida.Posebno treba biti oprezan pri titriranju doza u bolesnika na hemodijalizi.

Nakon što se odabere doza ramiprila i hidroklorotiazida za pacijenta, radi veće udobnosti za pacijenta, njihova se primjena može zamijeniti uzimanjem Tritace plus odgovarajuće doze, osiguravajući te doze ramiprila i hidroklorotiazida u jednoj tableti.

Uobičajena početna doza: 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida jednom dnevno. Ako je potrebno, doza se može povećavati u intervalima od 2-3 tjedna.
U bolesnika u kojih se ne postigne potrebno sniženje krvnog tlaka monoterapijom ramiprilom u dozi od 10 mg ili u bolesnika u kojih se potrebno sniženje krvnog tlaka postiže primjenom ramiprila u dozi od 10 mg i hidroklorotiazida u doze od 12,5 mg -25 mg, uzetih u obliku zasebnih pripravaka, moguće je koristiti lijek Tritace ® plus 12,5 mg + 10 mg i 25 mg + 10 mg.

U većini slučajeva krvni tlak će se dovoljno sniziti uzimanjem Tritace® Plus u dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida do 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida. Preporučene doze i režim doziranja u posebnim kliničkim situacijama

Liječenje bolesnika koji primaju diuretike
U bolesnika koji su prethodno bili liječeni diureticima, prije uzimanja Tritace plusa, ako je moguće, 2-3 ili više dana (ovisno o trajanju djelovanja diuretika) treba prekinuti ili barem smanjiti dozu.
Ako prekid uzimanja diuretika nije moguć, preporuča se započeti liječenje najnižom dozom ramiprila (1,25 mg na dan) u ovoj kombinaciji, uzimajući odvojene lijekove ramiprila i hidroklorotiazida. Preporuča se budući prijelaz na Tritace ® plus provoditi na način da početna dnevna doza ne prelazi 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Liječenje bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega
Kada je klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min po 1,73 m 2 tjelesne površine, liječenje započinje monoterapijom ramiprilom u dnevnoj dozi od 1,25 mg.
Nakon postupnog povećanja doze ramiprila, liječenje kombiniranim lijekom započinje dozom od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Najveća dopuštena dnevna doza za bolesnike sa zatajenjem bubrega je 5 mg ramiprila i 25 mg hidroklorotiazida. Takvi bolesnici ne smiju uzimati Tritace ® plus 12,5 mg + 10 mg i 25 mg + 10 mg tablete.

Liječenje bolesnika s blagim (5-6 bodova na Child-Pyot ljestvici) ili umjerenim (7-9 bodova na Child-Pyot ljestvici) disfunkcijom jetre
Liječenje lijekom Tritace® plus treba započeti pod strogim liječničkim nadzorom, a najveća dnevna doza ramiprila treba biti 2,5 mg.
U takvih se bolesnika ne smiju koristiti Tritace ® tablete plus 25 mg + 5 mg, 12,5 + 10 mg i 25 mg + 10 mg.

Liječenje starijih bolesnika
Liječenje treba započeti nižim dozama, a povećanje doze treba biti postupnije (s manjim povećanjem doze) zbog veće vjerojatnosti nuspojava, osobito u slabijih starijih bolesnika.

Nedostaje doza

Ako propustite drugu dozu lijeka, propuštenu dozu treba uzeti što je prije moguće. Međutim, ako se to otkrije vrlo blizu vremena sljedeće doze, trebali biste preskočiti propuštenu dozu i vratiti se svom uobičajenom režimu doziranja, izbjegavajući udvostručenje doze u kratkom vremenskom razdoblju.

Nuspojava

Budući da je Tritace ® plus antihipertenziv, mnoge su nuspojave kod njegove primjene sekundarne u odnosu na njegov učinak snižavanja krvnog tlaka, što može uzrokovati refleksnu aktivaciju simpatičkog živčanog sustava ili hipoperfuziju različitih organa. Mnoge druge nuspojave, kao što su učinci na ravnotežu tekućine i elektrolita, neke anafilaktoidne reakcije ili upalne reakcije sluznice, posljedica su ACE inhibicije ili drugih farmakoloških učinaka ramiprila ili hidroklorotiazida.

U nastavku su navedene nuspojave koje se mogu javiti pri primjeni lijeka Tritace® plus, njegovih djelatnih tvari (ramipril i hidroklorotiazid), drugih ACE inhibitora ili drugih diuretika poput hidroklorotiazida, a koje su navedene prema sljedećim gradacijama učestalosti njihove primjene. pojava:
vrlo često (≥ 10%); često (≥ 1% - Srčani poremećaji
Rijetko: ishemija miokarda, uključujući razvoj angine pektoris; tahikardija, poremećaji srčanog ritma, lupanje srca, periferni edem.
Nepoznata učestalost: infarkt miokarda.

Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko: smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi, smanjenje broja eritrocita u perifernoj krvi, smanjenje hemoglobina, hemolitička anemija, smanjenje broja trombocita u perifernoj krvi.
Nepoznata učestalost: poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući agranulocitozu (naglo smanjenje ili nestanak granulocita iz periferne krvi), pancitopeniju, eozinofiliju, hemokoncentraciju zbog smanjenja sadržaja tekućine u tijelu, uključujući u perifernoj krvi.

Poremećaji živčanog sustava
Često: glavobolja, vrtoglavica (osjećaj "lakoće" u glavi).
Rijetko: vrtoglavica, parestezija, tremor, neravnoteža, osjećaj pečenja kože, disgeuzija (oslabljen osjet okusa), ageuzija (gubitak osjeta okusa).
Nepoznata učestalost: cerebralna ishemija, uključujući ishemijski moždani udar i prolazni cerebrovaskularni inzult; poremećaj psihomotornih reakcija, parozmija (oslabljen osjet mirisa, uključujući subjektivni osjećaj bilo kakvog mirisa u njegovoj objektivnoj odsutnosti).

Vizualni poremećaji
Rijetko: poremećaji vida, uključujući zamagljen vid; konjunktivitis.
Nepoznata učestalost: ksantopsija, smanjeno stvaranje suzne tekućine (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji sluha i labirinta
Rijetko: zujanje u ušima.
Nepoznata učestalost: gubitak sluha.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: neproduktivni ("suhi") kašalj, bronhitis.
Rijetko: sinusitis, otežano disanje, začepljenost nosa.
Nepoznata učestalost: bronhospazam, uključujući pojačane simptome bronhijalne astme; alergijski alveolitis (pneumonitis); nekardiogeni plućni edem (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji probavnog sustava
Rijetko: upalne reakcije sluznice gastrointestinalnog trakta, probavni poremećaji, nelagoda u abdominalnom području, dispepsija, gastritis, mučnina, zatvor; gingivitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).
Jako rijetko: povraćanje, aftozni stomatitis, glositis, proljev, bol u epigastriju, suha oralna sluznica.
Nepoznata učestalost: pankreatitis (u iznimnim slučajevima opažen je smrtonosni pankreatitis pri uzimanju ACE inhibitora); povećana aktivnost enzima "pankreasa" u krvi; angioedem tankog crijeva; sialadenitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Rijetko: oštećena bubrežna funkcija, uključujući akutno zatajenje bubrega; povećanje količine izlučenog urina, povećanje koncentracije uree u krvi, povećanje koncentracije kreatinina u krvi (čak i blago povećanje koncentracije kreatinina kod jednostrane stenoze bubrežne arterije može ukazivati ​​na oštećenu funkciju bubrega) ).
Nepoznata učestalost: povećana proteinurija; intersticijski nefritis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Rijetko: angioedem: u iznimnim slučajevima, opstrukcija dišnih putova zbog angioedema može biti kobna; dermatitis sličan psorijazi; povećano znojenje; osip na koži, posebno makulopapulozni osip na koži; svrbež kože; ćelavost.
Nepoznata učestalost: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, pemfigus, pogoršanje psorijaze, eksfolijativni dermatitis, reakcije fotosenzitivnosti, oniholiza, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, urtikarija; sistemski eritematozni lupus (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva
Rijetko: mialgija.
Nepoznata učestalost: artralgija, spastične kontrakcije mišića; mišićna slabost, mišićna rigidnost, tetanija (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Poremećaji endokrinog sustava
Nepoznata učestalost: sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH).

Metabolički i nutritivni poremećaji
Često: dekompenzacija dijabetes melitusa, smanjena tolerancija glukoze, povišene koncentracije glukoze u krvi, povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi, pojačani simptomi gihta, povećane koncentracije kolesterola i triglicerida u krvi (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku ).
Rijetko: anoreksija, gubitak apetita; snižene razine kalija u krvi, žeđ (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).
Rijetko: povećan sadržaj kalija u krvi (zbog prisutnosti ramiprila u lijeku).
Nepoznata učestalost: smanjen sadržaj natrija u krvi, glikozurija, metabolička alkaloza, hipokloremija, hipomagnezijemija, hiperkalcemija, dehidracija (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).

Vaskularni poremećaji
Rijetko: prekomjerno smanjenje krvnog tlaka, ortostatska hipotenzija (kršenje ortostatske regulacije vaskularnog tonusa), nesvjestica, "naljevi" krvi na kožu lica.
Nepoznata učestalost: tromboza s teškim gubitkom tekućine, vaskularna stenoza, pojava ili pojačavanje cirkulacijskih poremećaja na pozadini stenotičkih vaskularnih lezija, Raynaudov sindrom, vaskulitis.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Često: povećan umor, astenija.
Rijetko: bol u prsima, povišena tjelesna temperatura.

Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznata učestalost: anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije na ramipril (s ACE inhibicijom, teške anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije na otrov insekata mogu se pojačati) ili anafilaktičke reakcije na hidroklorotiazid; povećan titar antinuklearnih protutijela.

Poremećaji jetre i bilijarnog trakta
Rijetko: kolestatski ili citolitički hepatitis (u iznimnim slučajevima sa smrtnim ishodom), povećana aktivnost jetrenih enzima i/ili povećana koncentracija konjugiranog bilirubina u krvi; kalkulozni kolecistitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u lijeku).
Nepoznata učestalost: akutno zatajenje jetre, kolestatska žutica, hepatocelularne lezije.

Poremećaji genitalnih organa i dojke
Rijetko: prolazna erektilna disfunkcija.
Nepoznata učestalost: smanjen libido, ginekomastija.

Mentalni poremećaji
Rijetko: depresivno raspoloženje, apatija, tjeskoba, nervoza, poremećaji spavanja (uključujući pospanost).
Nepoznata učestalost: zbunjenost, tjeskoba, poremećaji pažnje (smanjena koncentracija).

Predozirati

Simptomi
U slučaju predoziranja moguće je trajno povećanje količine izlučenog urina, prekomjerna periferna vazodilatacija (s izraženim smanjenjem LD, razvoj šoka), bradikardija, poremećaji ravnoteže vode i elektrolita, zatajenje bubrega, srčane aritmije. , depresija svijesti, sve do razvoja kome; cerebralni spazmi, pareza i paralitički ileus.
U bolesnika s poremećenim protokom urina (na primjer, s hiperplazijom prostate), prekomjerna diureza može izazvati akutnu retenciju urina s prekomjernom distenzijom mokraćnog mjehura.

Liječenje
Ako je moguće, tijekom prvih 30 minuta potrebno je izvršiti ispiranje želuca, uzeti adsorbente i natrijev sulfat. U slučaju razvoja trajnog sniženja krvnog tlaka, uz terapiju usmjerenu na nadopunjavanje volumena cirkulirajuće krvi i elektrolita, indicirana je primjena agonista alfa-adrenergičkih receptora (norepinefrin, dopamin). U slučaju bradikardije otporne na liječenje lijekovima, može biti potrebna ugradnja privremenog umjetnog elektrostimulatora srca. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti serumske koncentracije kreatinina i krvnog tlaka, poput “lakoće” u glavi), kao i smetnje u organu vida i sl., mogu oslabiti sposobnost koncentracije i smanjiti bolesnikovu sposobnost koncentracije. psihomotorne reakcije, što predstavlja opasnost u situacijama koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija (primjerice, pri vožnji vozila, radu sa strojevima ili drugim potencijalno opasnim aktivnostima).

Interakcija s drugim lijekovima

Kontraindicirane kombinacije

- Izvantjelesni tretmani koji dovode krv u kontakt s negativno nabijenim površinama. kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija s nekim membranama visokog protoka (membrane poliakrilne kiseline) i afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom.
Rizik od razvoja teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio “Kontraindikacije”, “Posebne upute”).

- Istovremena primjena Tritace® plus i lijekova koji sadrže aliskiren
Istodobna primjena Tritace® plus i lijekova koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili umjerenim do teškim zatajenjem bubrega s klirensom kreatinina - Istodobna primjena lijeka Tritace ® plus i antagonista angiotenzin II receptora
Istovremena primjena Tritace ® plus i antagonista angiotenzin II receptora kontraindicirana je u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i ne preporučuje se u drugih bolesnika (vidjeti dijelove „Kontraindikacije“, „Oprez“, „Posebne upute“).

- S kalijevim solima, diureticima koji štede kalij (na primjer, spironolakton, eplerenon [spironolaktonski derivat], amilorid, triamteren), drugim lijekovima koji mogu povećati razinu kalija u krvnom serumu (uključujući antagoniste angiotenzin II receptora, takrolimus, ciklosporin); trimetoprim. sulfametoksazol, uključen u kotrimoksazol [kombinirano antibakterijsko sredstvo koje sadrži sulfametoksazol i trimetoprim]).
Moguće je povećanje sadržaja kalija u krvnom serumu, ponekad značajno (uz istodobnu primjenu potrebno je pažljivo praćenje sadržaja kalija u krvnom serumu).

Kombinacije koje treba koristiti s oprezom

- S antihipertenzivima i drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem (nitrati, triciklički antidepresivi)
Moguće je pojačanje antihipertenzivnog učinka.

- S općom anestezijom, barbiturati. etanol
Može se razviti ortostatska hipotenzija. Ramipril može pojačati vazodilatacijski učinak etanola.

- S diureticima
Moguće je prekomjerno sniženje krvnog tlaka na početku liječenja (za istodobnu primjenu s diureticima vidjeti odjeljke „Način primjene i doziranje“, „Posebne upute“).

- S vazopresornim simpatomimeticima (epinefrin (adrenalin), izoproterenol, dobutamin, dopamin)
Smanjenje antihipertenzivnog učinka Tritace plus.
Preporuča se pažljivo pratiti krvni tlak. Osim toga, hidroklorotiazid može smanjiti tlačni učinak simpatomimetika.

- S alopurinolom, imunosupresivima, kortikosteroidima (glukokortikosteroidi i mineralokortikosteroidi), prokainamidom, citostaticima i drugim lijekovima koji mogu promijeniti sliku periferne krvi
Povećava se vjerojatnost razvoja poremećaja krvi (vidjeti odjeljke "Nuspojave", "Posebne upute").

- S litijevim solima
Može doći do smanjenja izlučivanja litija, što dovodi do povećanja koncentracije litija u serumu i povećane toksičnosti. Stoga je potrebno redovito kontrolirati koncentracije litija u serumu.

- S hipoglikemijskim lijekovima (na primjer, inzulinima, oralnim hipoglikemijskim lijekovima (sulfonilureje))
ACE inhibitori mogu smanjiti inzulinsku rezistenciju. U nekim slučajevima, u bolesnika koji primaju hipoglikemijske lijekove, takvo smanjenje inzulinske rezistencije može dovesti do razvoja hipoglikemije. Taj se učinak može razviti nakon nekoliko dana ili mjeseci liječenja.
Hidroklorotiazid može oslabiti učinak hipoglikemijskih lijekova. Stoga je u početnoj fazi istodobne primjene hipoglikemijskih sredstava i Tritace Plus potrebno posebno pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi.

- S vildagliptinom, drugim gliptinima i estramustinom
Povećana učestalost angioedema.

- S mTOR inhibitorima (mammalian Target of Rapamycin - cilj rapamicina u stanicama sisavaca), na primjer, temsirolimus
Uočena je povećana incidencija angioedema u bolesnika koji su istodobno uzimali ACE inhibitore i mTOR inhibitore.

Kombinacije za razmatranje

- S nesteroidnim protuupalnim lijekovima (indometacin, acetilsalicilna kiselina (više od 3 g/dan))
Učinak Tritace Plus može biti oslabljen, može se povećati rizik od poremećaja funkcije bubrega i povećanja sadržaja iona kalija u krvnom serumu. Preporučuje se strogo praćenje serumskih koncentracija kreatina i natrija te razine serumskog kalija.

- S heparinom Moguće povećanje razine kalija u serumu.

- S kortikosteroidima (glukokortikosteroidi i mineralokortikosteroidi);
karbenoksolon, lijekovi koji sadrže korijen sladića: laksativi (kod dugotrajne primjene) i drugi kaliuretici
Povećava se rizik od razvoja hipokalijemije.

- Sa srčanim glikozidima. lijekovi. sposobni za produljenje QT intervala, antiaritmici
Mogućnost razvoja hipokalijemije ili hipomagnezijemije (zbog sadržaja hidroklorotiazida u lijeku), što može dovesti do pojačanja proaritmičkog učinka ovih lijekova ili smanjenja antiaritmičkog učinka antiaritmika.

- S metildopom
Moguća je hemoliza.

- S kalcijevim solima i lijekovima koji povećavaju razinu kalcija u krvnoj plazmi
Pri istodobnoj primjeni s hidroklorotiazidom moguće je povećanje razine kalcija u serumu; potrebno je pažljivo praćenje razine kalcija u serumu.

- S vitaminom D
Pri istodobnoj primjeni s hidroklorotiazidom moguće je povećanje razine kalcija u krvnom serumu (zbog usporavanja izlučivanja kalcija putem bubrega); potrebno je pažljivo praćenje razine kalcija u krvnom serumu.

- S karbamazepinom
Rizik od razvoja hiponatrijemije zbog pojačanog učinka hidroklorotiazida.

- S jodiranim kontrastnim sredstvima
Ako dođe do dehidracije zbog diuretika, uključujući hidroklorotiazid, postoji povećani rizik od akutnog oštećenja bubrega, osobito kada se primjenjuju visoke doze kontrastnog sredstva.

- S penicilinom
Hidroklorotiazid se izlučuje distalnim bubrežnim tubulima i stoga smanjuje izlučivanje penicilina.

- S kinidinom
Hidroklorotiazid smanjuje izlučivanje kinidina.

- S oralno primijenjenim smolama ionske izmjene kao što su kolestipol i kolestiramin
Apsorpcija hidroklorotiazida je smanjena.

- S pedepolarizirajućim relaksansima mišića
Moguće pojačanje i produljenje učinka opuštanja mišića.

- S kuhinjskom soli
Uz veliku količinu kuhinjske soli koja dolazi iz hrane, antihipertenzivni učinak Gritace Plus može biti oslabljen.

- Uz desenzibilizirajuću terapiju
Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata povećava se s ACE inhibicijom.
Pretpostavlja se da su slične reakcije moguće i na druge alergene.

S varfarinom, acekumarolom
Pri istodobnoj primjeni s ramiprilom nije primijećen učinak na antikoagulantni učinak ovih lijekova.

Utjecaj na laboratorijske rezultate

Procjena funkcije paratireoidnih žlijezda
hidroklorotiazid stimulira bubrežnu reapsorpciju kalcija i može uzrokovati hiperkalcijemiju. To se mora uzeti u obzir pri procjeni funkcije paratireoidnih žlijezda (vidjeti dio "Posebne upute").

posebne upute

Ne preporučuje se istovremena primjena Tritace ® plus s lijekovima koji sadrže aliskiren ili s antagonistima receptora angiotenzina II, koji dovode do dvostruke blokade RAAS-a, zbog opasnosti od pretjeranog sniženja krvnog tlaka, razvoja hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije. .

Istodobna primjena Tritace plusa s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću i/ili zatajenjem bubrega s klirensom kreatinina. Kontraindicirana je istodobna primjena s antagonistima receptora angiotenzina II u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (vidjeti odjeljke „Kontraindikacije” i „Interakcije s drugima”) . lijekovi").

Angioedem lica, vrata ili udova(vidjeti dio "Nuspojave").
Tijekom liječenja ACE inhibitorima, uglavnom nakon uzimanja prve doze, primijećeni su slučajevi angioedema. Ako se tijekom liječenja ACE inhibitorom razvije angioedem, potrebno je hitno prekinuti njegovu primjenu.
Budući da angioedem koji zahvaća grkljan može biti smrtonosan, u slučaju oticanja lica, ekstremiteta, usana, jezika ili glasnica te, posebice, razvoja stridornog disanja, trebate odmah prestati uzimati Tritace ® plus i odmah započeti liječenje usmjereno na ublažavanje otoka angioedema.
U slučajevima kada je oteklina lokalizirana na licu i usnama, stanje se obično povlači bez liječenja, iako se za ublažavanje simptoma mogu koristiti antihistaminici.
Ako se oteklina proširi na jezik, glasnice ili ždrijelo, moguća je opstrukcija dišnih putova, u takvim slučajevima potrebno je odmah započeti odgovarajuće liječenje (uključujući hitnu supkutanu ili polaganu intravensku primjenu epinefrina (adrenalina) uz praćenje EKG-a i krvnog tlaka).
Preporuča se hospitalizacija u trajanju od najmanje 12-24 sata, a otpuštanje iz bolnice tek nakon potpunog popuštanja simptoma angioedema.

Angioedem tankog crijeva
U bolesnika koji su primali ACE inhibitore prijavljen je razvoj angioedema tankog crijeva koji se manifestirao bolovima u trbuhu (sa ili bez mučnine ili povraćanja), au nekim slučajevima istodobno je uočen angioedem lica.
Dijagnoza se postavlja pomoću kompjutorizirane tomografije trbušne šupljine, ultrazvuka ili u vrijeme operacije. Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prekida uzimanja ACE inhibitora.

Akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog kuta
Hidroklorotiazid je derivat sulfonamida. Sulfonamidi i derivati ​​sulfonamida mogu izazvati idiosinkratične reakcije koje dovode do razvoja prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta, čiji su simptomi akutno smanjenje vidne oštrine ili bol u oku. Obično se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon početka uzimanja lijeka. Ako se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida.
Potrebno je prekinuti uzimanje lijeka što je prije moguće. Može biti potrebno hitno medicinsko ili kirurško liječenje ako intraokularni tlak ostane nekontroliran.
Čimbenici rizika za razvoj akutne miopije ili sekundarnog glaukoma zatvorenog kuta anamnestičke su indikacije alergije na derivate sulfonamida ili peniciline.

Kašalj
Pri uzimanju lijeka Tritace® plus može se javiti "suhi" kašalj koji obično nestaje nakon prestanka uzimanja lijeka. Ova se mogućnost mora uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kašlja (vidjeti dio "Nuspojave").

Anafilaktoidne reakcije na ACE inhibitore
Po život opasne, brze anafilaktoidne reakcije, koje ponekad dovode do šoka, opisane su s ACE inhibitorima tijekom hemodijalize uz korištenje određenih membrana visokog protoka (npr. poliakrilonitrilnih membrana) (vidi također upute proizvođača membrane). Kombiniranu uporabu Tritace ® plus i ove vrste membrane treba izbjegavati, primjerice, za hitnu hemodijalizu ili hemofiltraciju. U tom slučaju poželjno je koristiti druge vrste membrana ili izbjegavati uzimanje ACE inhibitora. Slične reakcije primijećene su kod afereze lipoproteina niske gustoće pomoću dekstran sulfata. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom prije svake afereze. Antihistaminici su neučinkoviti u liječenju ovih reakcija.
Bilo je izoliranih izvješća o pacijentima s produljenim po život opasnim anafilaktoidnim reakcijama koje su se javile tijekom desenzibilizirajućeg liječenja otrovom pčela, osa itd. U nekih su bolesnika ove reakcije izbjegnute preliminarnim privremenim prekidom uzimanja ACE inhibitora u razdoblju od najmanje 24 sati.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid ne ovise o povijesti alergija ili bronhijalne astme.

Pretjerano smanjenje krvnog tlaka
Nakon primjene ramiprila, obično nakon prve ili druge doze ili nakon povećanja doze, moguće je prekomjerno sniženje krvnog tlaka, što je najvjerojatnije u bolesnika čiji je volumen cirkulirajuće krvi smanjen kao posljedica terapije diureticima, ograničenog unosa natrijevog klorida iz hrane, dijalize, proljeva, povraćanja ili pretjeranog znojenja.

Općenito se preporučuje korekcija dehidracije, hipovolemije i hiponatrijemije prije početka uzimanja lijeka (međutim, u bolesnika sa zatajenjem srca nadoknadu volumena treba provoditi s velikim oprezom, jer postoji rizik od dekompenzacije zbog prekomjernog volumenskog opterećenja). Prolazno prekomjerno sniženje krvnog tlaka nije kontraindikacija za nastavak liječenja nakon stabilizacije krvnog tlaka. U slučaju ponovljenog prekomjernog pada krvnog tlaka, potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti primjenu lijeka.

Bolesnici s aktivacijom RAAS-a
U stanjima u kojima je RAAS aktiviran i/ili bubrežna funkcija ovisi o njegovoj aktivnosti (vidjeti dio "Mjere opreza"), uz ACE inhibiciju postoji povećan rizik od izraženog sniženja krvnog tlaka i oštećenja bubrežne funkcije. Stoga je u takvim slučajevima, na početku liječenja ili na početku povećanja početno uzete doze, potrebno pažljivo praćenje krvnog tlaka dok se više ne očekuje daljnje sniženje krvnog tlaka. U bolesnika s teškim zatajenjem srca (uključujući one praćene zatajenjem bubrega), terapija ACE inhibitorom može uzrokovati prekomjerno sniženje krvnog tlaka i biti praćena oligurijom i (ili) progresivnom azotemijom s akutnim zatajenjem bubrega, uključujući smrt. U takvih bolesnika, početak ili nastavak liječenja lijekom Tritace Plus treba provesti tek nakon što su poduzete mjere za sprječavanje oštrog pada krvnog tlaka i pogoršanja bubrežne funkcije.

Bolesnici za koje je pretjerano sniženje krvnog tlaka osobito opasno
Prekomjerno sniženje krvnog tlaka posebno je opasno za bolesnike s koronarnom bolešću srca ili teškom cerebralnom aterosklerozom, jer je u tom slučaju moguć razvoj infarkta miokarda ili moždanog udara (vidjeti odjeljak "Oprezno"). Takvi su bolesnici pod strogim nadzorom na početku liječenja i pri povećanju doze lijeka.

Bolesnici s dehidracijom
Sve bolesnike treba upozoriti da dehidracija zbog pojačanog znojenja (uključujući tijekom vrućeg vremena ili tjelesne aktivnosti), povraćanja, proljeva može dovesti do pretjeranog sniženja krvnog tlaka, te se u tim slučajevima treba postaviti pitanje doze ramiprila i hidroklorotiazida. odlučio liječnik .

Unos alkohola (etanola) tijekom liječenja s Tritace ® plus
Tijekom liječenja lijekom TritaceR plus ne preporuča se piti alkohol (etanol) (vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima”). U slučaju jakog sniženja krvnog tlaka potrebno je bolesnika položiti s podignutim nogama, te po potrebi započeti intravenoznu infuziju 0,9% otopine natrijeva klorida za nadopunu BCC (volumena cirkulirajuće krvi).

Kirurgija i anestezija
Prije kirurških zahvata (uključujući stomatološke) potrebno je upozoriti kirurga/anesteziologa o uzimanju ACE inhibitora. Ako tijekom anestezije dođe do pretjeranog pada krvnog tlaka, to se može ispraviti nadopunjavanjem volumena krvi.
Tiazidni diuretici mogu pojačati učinke tubokurarina. Preporuča se prekinuti liječenje ACE inhibitorima, uključujući ramipril (ako je moguće) jedan dan prije operacije.

Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom obično ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije RAAS-a. Stoga Tritace Plus nije lijek izbora za liječenje primarnog hiperaldosteronizma.

Praćenje hematoloških parametara

Prilikom uzimanja Tritace Plusa preporuča se pratiti broj leukocita kako bi se otkrila moguća leukopenija. Preporučuje se redovito praćenje na početku liječenja te u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, bolestima vezivnog tkiva (sistemski lupus eritematozus, sklerodermija) ili u bolesnika koji primaju druge lijekove koji mogu promijeniti perifernu krvnu sliku (vidjeti dijelove „Nuspojave“, „Interakcije“ s drugim lijekovima").

Ako se pojave simptomi zbog leukopenije (primjerice vrućica, povećanje limfnih čvorova, upala krajnika), potrebno je hitno praćenje periferne krvne slike. Ako se pojave znakovi krvarenja (sitne petehije, crveno-smeđi osip na koži i sluznicama), također je potrebno pratiti broj trombocita u perifernoj krvi.

Praćenje funkcije jetre

Potrebno je provesti kompletan test funkcije jetre i druge jetrene testove ako bolesnici razviju sljedeće simptome koji upućuju na disfunkciju jetre: simptomi slični gripi koji se javljaju u prvim tjednima ili mjesecima liječenja (kao što su vrućica, malaksalost, bolovi u mišićima, osip na koži ili adenopatija koja ukazuje na reakcije preosjetljivosti), bol u trbuhu, mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, žutica, svrbež ili drugi neobjašnjivi simptomi. U slučaju potvrđene disfunkcije jetre, trebate prestati uzimati Tritace Plus i, ako je potrebno, propisati odgovarajuće liječenje.

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili s progresivnim jetrenim bolestima primjena tiazidskih diuretika zahtijeva oprez, jer u takvih bolesnika čak i minimalni poremećaji ravnoteže vode i elektrolita mogu izazvati razvoj jetrene kome.

Ne postoje kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s cirozom i/ili jetrenom disfunkcijom. Tritace ® plus treba primjenjivati ​​s iznimnim oprezom u bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, koji trebaju utvrditi stanje jetrene funkcije prije početka uzimanja lijeka i redovito je kontrolirati tijekom liječenja.

Praćenje rada bubrega

Zbog supresije RAAS-a, bubrežna funkcija može se pogoršati u predisponiranih bolesnika; taj se rizik povećava pri istodobnoj primjeni diuretika.

Preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega u prvim tjednima liječenja i nakon toga, osobito u sljedećih skupina bolesnika:
- bolesnici sa zatajenjem srca;
- bolesnici s renovaskularnim bolestima, uključujući hemodinamski značajnu jednostranu stenozu bubrežne arterije (u takvih bolesnika čak i blagi porast koncentracije kreatinina u serumu može biti manifestacija jednostranog smanjenja bubrežne funkcije);
- bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega;
- bolesnici nakon transplantacije bubrega.

U bolesnika sa zatajenjem bubrega potreban je poseban oprez pri liječenju Tritace ® plus, te se u tim slučajevima primjenjuju niže doze lijeka (vidjeti dio "Doziranje i način primjene").

Hidroklorotiazid može potaknuti ili pogoršati azotemiju. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega mogući su kumulativni učinci lijeka. Ako se tijekom liječenja teške progresivne bolesti bubrega razvije rastuća azotemija i oligurija, terapiju diureticima treba prekinuti.

Nema dovoljno iskustva s primjenom Tritace ® plus u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min po 1,73 m 2 tjelesne površine) i u bolesnika na hemodijalizi.

Praćenje elektrolita i koncentracije glukoze u serumu

Liječenje lijekom Tritace Plus zahtijeva redovito praćenje razine natrija, kalija, kalcija, mokraćne kiseline i glukoze u krvi u serumu. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i poremećenom ravnotežom vode i elektrolita zahtijevaju redovito praćenje razine kalija u krvnom serumu. Ostala upozorenja Tiazidni diuretici mogu smanjiti koncentraciju joda vezanog na proteine ​​u krvi bez uzroka znakova disfunkcije štitnjače. Tiazidni diuretici mogu uzrokovati prolazno i ​​malo povećanje kalcija u serumu u nedostatku poznatih poremećaja metabolizma kalcija. Teška hiperkalcemija može ukazivati ​​na latentni hiperparatireoidizam. Prije procjene funkcije paratireoidnih žlijezda potrebno je prekinuti primjenu tiazidskih diuretika. Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju zatajenje bubrega, dijabetes melitus i istodobnu primjenu lijekova za liječenje hipokalemije ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima”).

Bolesnike treba upozoriti da ne koriste zamjene za sol koje sadrže kalij bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom.

Treba uzeti u obzir da je pri primjeni hidroklorotiazida moguća pozitivna doping kontrola.

Obrazac za otpuštanje

14 tableta u PVC/aluminijskom blisteru.
2 blistera zajedno s uputama za medicinsku uporabu u kartonskoj kutiji.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi ne višoj od 25 °C. Čuvati izvan dohvata djece.

rusko ime

Ramipril + Hidroklorotiazid

Latinski naziv tvari Ramipril + Hydrochlorothiazide

ramiprilum + hidroklorotiazid ( rod. ramiprili + hidroklorotiazidi)

Farmakološka skupina tvari Ramipril + Hidroklorotiazid

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

Karakteristike tvari Ramipril + Hidroklorotiazid

Kombinirani antihipertenzivni lijek, koji uključuje ACE inhibitor (ramipril) i diuretik (hidroklorotiazid).

Farmakologija

Farmakodinamika

Kombinacija je ACE inhibitora - ramiprila i tiazidnog diuretika - hidroklorotiazida. Ramipril i hidroklorotiazid koriste se u monoterapiji ili istovremeno kao antihipertenzivi. Njihova kombinacija ima aditivni antihipertenzivni učinak, snižavajući krvni tlak u većoj mjeri nego svaki od ovih lijekova zasebno.

Ramipril

Ramipril i, u mnogo većoj mjeri, aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, koji nastaje pod djelovanjem jetrenih transaminaza, dugodjelujući su ACE inhibitori. U krvnoj plazmi i tkivima ACE katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II i razgradnju bradikinina. Stoga, kada se ramipril uzima oralno, smanjuje se stvaranje angiotenzina II i nakuplja bradikinin, što dovodi do vazodilatacije i sniženja krvnog tlaka. Povećanje aktivnosti kalikrein-kinin sustava u krvi i tkivima određuje kardioprotektivne i endotelioprotektivne učinke ramiprila zbog aktivacije prostaglandinskog sustava i povećanja sinteze PG, koji stimuliraju stvaranje dušikovog oksida u endotelu. Stanice. Angiotenzin II potiče stvaranje aldosterona, pa uzimanje ramiprila dovodi do smanjenja izlučivanja aldosterona i povećanja razine kalija. Smanjenjem koncentracije angiotenzina II u krvi eliminira se njegov inhibicijski učinak na izlučivanje renina putem negativne povratne sprege, što dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Pretpostavlja se da je razvoj nekih nuspojava (osobito suhog kašlja) također povezan s povećanjem aktivnosti bradikinina. U bolesnika s arterijskom hipertenzijom uzimanje ramiprila uzrokuje sniženje krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju bez kompenzacijskog povećanja brzine otkucaja srca. Uzimanje ramiprila dovodi do značajnog smanjenja OPSS-a, u pravilu, bez promjena u bubrežnom protoku krvi i GFR-u.

Ramipril značajno smanjuje OPSS, ne uzrokujući praktički nikakve promjene u bubrežnom protoku krvi i GFR-u. Antihipertenzivni učinak počinje se razvijati 1-2 sata nakon oralne primjene jedne doze ovog lijeka, dostižući najveću vrijednost nakon 3-9 sati i traje 24 sata.Tijekom primjene, antihipertenzivni učinak može se postupno povećati, obično se stabilizira nakon 3-4 tjedna redovite primjene.uzimanje ramiprila i zatim ga održavati dulje vrijeme. Nagli prekid uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i značajnog povećanja krvnog tlaka (nema sindroma ustezanja).

Ramipril povećava osjetljivost tkiva na inzulin i povoljno djeluje na metabolizam ugljikohidrata i profil lipida, povećava koncentraciju fibrinogena, smanjuje agregaciju trombocita, stimulira sintezu tkivnog aktivatora profibrinolizina (plazminogena), pospješujući trombolizu.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid je tiazidni diuretik koji ometa reapsorpciju iona natrija, klora, kalija i magnezija u distalnom nefronu i odgađa izlučivanje kalcija i mokraćne kiseline. Povećanje bubrežnog izlučivanja ovih iona prati povećanje količine urina (zbog osmotskog vezanja vode). Hidroklorotiazid smanjuje volumen krvne plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i izlučivanje aldosterona. Kad se uzima u visokim dozama, hidroklorotiazid povećava izlučivanje bikarbonata, a ako se uzima dulje vrijeme, smanjuje izlučivanje kalcija.

Antihipertenzivni učinak razvija se zbog smanjenja volumena krvi, promjena u reaktivnosti vaskularnog zida, smanjenja tlačnog učinka vazokonstriktorskih amina (adrenalin, norepinefrin) i povećanja depresorskog učinka na ganglije. Ne utječe na normalan krvni tlak.

Diuretski učinak nastupa nakon 1-2 sata, dostiže maksimum nakon 4 sata i traje 6-12 sati.Antihipertenzivni učinak nastupa nakon 3-4 dana, no za postizanje optimalnog terapijskog učinka potrebno je 3-4 tjedna.

Farmakokinetika

Ramipril

Nakon oralne primjene, ramipril se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (50-60%), istovremeni unos hrane ne utječe na stupanj apsorpcije, ali usporava apsorpciju.

U jetri se ramipril metabolizira u aktivni metabolit ramiprilat (6 puta aktivniji u inhibiciji ACE od ramiprila) i inaktivni diketopiperazin, koji se zatim glukuronidiraju. Svi nastali metaboliti, osim ramiprilata, nemaju farmakološku aktivnost. T 1/2 ramiprila je » 1 sat.

Nakon oralne primjene ramiprila, Cmax ramiprila i ramiprilata u plazmi postiže se nakon 1 odnosno 2-4 sata.

Bioraspoloživost ramiprila nakon oralne primjene 2,5-5 mg je 15-28%; za ramiprilat - 45%. Nakon dnevne primjene 5 mg/dan, C ss ramiprilata u krvnoj plazmi postiže se do 4. dana. T 1/2 za ramipril - 5,1 sati; u fazi distribucije i eliminacije dolazi do pada koncentracije ramiprilata u krvnom serumu od T 1/2 - 3 sata, nakon čega slijedi prijelazna faza s T 1/2 - 15 sati i duga završna faza s vrlo niskim koncentracijama. ramiprilata u krvnoj plazmi i T 1/2 — 4-5 dana.

T1/2 se povećava kod kroničnog zatajenja bubrega. V d ramipril - 90 l, ramiprilat - 500 l.

Vezanje ramiprila na proteine ​​plazme je 73%, ramiprilat je 56%. Izlučuje se putem bubrega - 60%, kroz crijeva - 40% (uglavnom u obliku metabolita). Ako je bubrežna funkcija oštećena, eliminacija ramiprila i njegovih metabolita usporava se proporcionalno smanjenju klirensa kreatinina. Uzimanje ramiprila u visokim dozama (10 mg) u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre dovodi do sporije pretvorbe ramiprila u aktivni ramiprilat, kao i do sporije eliminacije ramiprilata.

U bolesnika s arterijskom hipertenzijom nakon 2 tjedna liječenja ramiprilom u dnevnoj dozi od 5 mg nije primijećeno klinički značajno nakupljanje ramiprila i ramiprilata. U bolesnika sa zatajenjem srca, nakon 2 tjedna liječenja ramiprilom u dnevnoj dozi od 5 mg, uočeno je 1,5-1,8 puta povećanje koncentracije u plazmi i AUC ramiprilata.

Hidroklorotiazid

Nakon oralne primjene, apsorpcija i bioraspoloživost hidroklorotiazida je ≥70%. Vezivanje s proteinima krvne plazme je 60-80%.

Kod oralne primjene 12,5 mg hidroklorotiazida Cmax u plazmi se postiže nakon 1,5-4 sata i iznosi 70 ng/ml, a kod oralne primjene 25 mg hidroklorotiazida Cmax u plazmi se postiže nakon 2-5 sati i iznosi 142 ng/ml .

U rasponu terapijskih doza, prosječna vrijednost AUC raste izravno proporcionalno povećanju doze; kada se primjenjuje jednom dnevno, nakupljanje je beznačajno.

Prodire kroz gastrointestinalni trakt i u majčino mlijeko. T 1/2 - 5-6 sati.

Hidroklorotiazid se malo metabolizira u jetri.

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo potpuno (>95%) nepromijenjen putem bubrega. 50-70% doze uzete oralno eliminira se unutar 24 sata.

Izlučuje se putem bubrega: 95% u nepromijenjenom obliku i oko 4% u obliku hidrolizata-2-amino-4-kloro-m-benzendisulfonamida (smanjuje se s alkalnom mokraćom) - CP i aktivnom tubularnom sekrecijom u proksimalnom nefronu.

Upotreba tvari Ramipril + Hidroklorotiazid

Arterijska hipertenzija (ako postoje indikacije za primjenu kombinirane antihipertenzivne terapije).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na ramipril, druge ACE inhibitore, hidroklorotiazid, druge tiazidne diuretike, derivate sulfonamida; angioedem u anamnezi (nasljedni ili idiopatski, kao i nakon uzimanja ACE inhibitora); teško zatajenje bubrega (Cl kreatinin<30 мл/мин на 1,73 м 2) или гемодиализ; гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки); клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид); тяжелые нарушения функции печени (>9 bodova na Child-Pugh ljestvici) (nedostatak kliničkog iskustva s primjenom; poznato je da u ovim stanjima minimalni poremećaji ravnoteže vode i elektrolita mogu izazvati jetrenu komu); anurija (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji); hemodijaliza ili hemofiltracija pomoću određenih membrana s negativno nabijenom površinom, kao što su poliakrilonitrilne membrane visokog protoka (rizik od reakcija preosjetljivosti, uključujući teške anafilaktoidne reakcije) i LDL afereza pomoću dekstran sulfata (rizik od reakcija preosjetljivosti, uključujući teške anafilaktoidne reakcije); teška arterijska hipotenzija; istodobna primjena s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili umjerenim do teškim zatajenjem bubrega (Cl kreatinin<60 мл/мин); одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).

Ograničenja uporabe

Istovremena primjena kombinacije ramiprila + hidroklorotiazida i lijekova koji sadrže aliskiren ili ARA II (s dvostrukom blokadom RAAS-a, postoji povećan rizik od oštrog pada krvnog tlaka, razvoja hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije) (vidjeti "Mjere predostrožnosti").

Stanja praćena povećanom aktivnošću RAAS-a, u kojima, uz inhibiciju ACE, postoji rizik od oštrog pada krvnog tlaka s pogoršanjem bubrežne funkcije (vidi "Mjere opreza"): teška i osobito maligna arterijska hipertenzija; kronično zatajenje srca, posebno teško ili za koje se uzimaju drugi lijekovi s antihipertenzivnim učinkom (vidjeti “Mjere opreza”); hemodinamički značajno oštećenje odljeva krvi iz lijeve klijetke ili protoka krvi u lijevu klijetku (hemodinamički značajna stenoza aortnog ili mitralnog zaliska), hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija; renovaskularne bolesti, uključujući hemodinamski značajnu jednostranu stenozu bubrežne arterije (potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kreatinina u krvi (vidjeti “Mjere opreza”, “Nuspojave”); prethodno liječenje diureticima; poremećaj ravnoteže vode i elektrolita kao posljedica nedovoljnog unosa tekućine i/ili prehrambene soli, proljev, povraćanje, obilno znojenje (s neadekvatnom nadoknadom gubitka tekućine i natrija).

Stanje nakon transplantacije bubrega (potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije, osobito na početku liječenja).

Poremećena funkcija jetre (rizik od pogoršanja funkcije jetre, nedostatak dovoljnog kliničkog iskustva s kombinacijom ramipril + hidroklorotiazid, vidi “Nuspojave”, “Mjere opreza”).

Sistemske bolesti vezivnog tkiva, kao što je sistemski eritematozni lupus ili sklerodermija (povećava rizik od oslabljenih imunoloških reakcija, rizik od smanjenja broja leukocita u perifernoj krvi).

Supresija hematopoeze koštane srži, istodobna terapija kortikosteroidima (GCS i mineralokortikosteroidi), imunomodulatorima, citostaticima, antimetabolitima, alopurinolom, prokainamidom (povećava rizik od leukocitopenije u perifernoj krvi, vidi "Nuspojave", "Interakcije", "Mjere opreza") .

Dijabetes melitus (rizik od razvoja hiperkalemije, au slučaju primjene hipoglikemijskih lijekova - inzulina, hipoglikemijskih lijekova za oralnu primjenu (derivati ​​sulfonilureje) - rizik od razvoja hipoglikemijskih reakcija zbog prisutnosti ramiprila u kombinaciji i rizik od povećanja krvnog tlaka koncentracije glukoze zbog prisutnosti kao dijela kombinacije hidroklorotiazida) (vidjeti “Nuspojave”, “Interakcije”).

Stariji bolesnici (iznad 65 godina) (rizik od izraženijeg antihipertenzivnog učinka, malo iskustva s kombinacijom ramipril + hidroklorotiazid, potrebno je redovitije praćenje bubrežne funkcije).

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Kombinacija ramipril + hidroklorotiazid ne smije se koristiti tijekom trudnoće. Stoga, prije početka uzimanja, žene u reproduktivnoj dobi trebaju isključiti trudnoću, a tijekom liječenja trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije. Ako tijekom liječenja ovom kombinacijom dođe do trudnoće, potrebno je što prije prestati uzimati i bolesnicu prebaciti na druge lijekove čija će primjena imati najmanji rizik za dijete.

Zbog opasnosti od štetnih učinaka ramiprila i hidroklorotiazida na fetus, preporučuje se da žene koje ne mogu prijeći na drugu terapiju hipertenzije (bez ACE inhibitora i diuretika) izbjegavaju začeće.

Nije poznato može li kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida u prvom tromjesečju trudnoće imati negativan učinak na razvoj fetusa. Primjena ACE inhibitora u drugom i trećem tromjesečju trudnoće povezana je s poremećajima koji se mogu pojaviti u fetusa i novorođenčeta, uključujući sniženi krvni tlak, hipoplaziju kostiju lubanje, anuriju, reverzibilno ili ireverzibilno zatajenje bubrega i smrt. Oligohidramnion je također prijavljen, očito zbog pogoršanja bubrežne funkcije fetusa; oligohidramnij je u takvim slučajevima popraćen razvojem kontraktura fetalnih udova, kraniofacijalnih deformacija i hipoplazije pluća. Također su prijavljeni prijevremeni porod, intrauterino ograničenje rasta i otvoreni ductus arteriosus, iako nije poznato jesu li ti događaji posljedica izloženosti ACE inhibitorima.

Preporuča se pažljivo pratiti novorođenčad izloženu in utero ACE inhibitorima zbog sniženog krvnog tlaka, oligurije i hiperkalijemije. Kod oligurije je potrebno održavati krvni tlak i bubrežnu perfuziju davanjem odgovarajućih tekućina i vazokonstriktora. Ova novorođenčad postoji rizik od razvoja oligurije i neuroloških poremećaja zbog mogućeg smanjenja renalnog i cerebralnog protoka krvi zbog sniženja krvnog tlaka uzrokovanog ACE inhibitorima.

Pretpostavlja se da se pri primjeni hidroklorotiazida u drugom tromjesečju trudnoće može razviti trombocitopenija u novorođenčadi.

Budući da se ramipril i hidroklorotiazid izlučuju u majčino mlijeko, ako je potrebno koristiti ovu kombinaciju tijekom dojenja, trebate prekinuti dojenje.

Nuspojave tvari Ramipril + Hidroklorotiazid

Budući da je kombinacija ramipril + hidroklorotiazid antihipertenziv, mnoge su nuspojave pri njegovoj primjeni sekundarne u odnosu na učinak snižavanja krvnog tlaka, što dovodi do refleksne aktivacije simpatičkog živčanog sustava ili hipoperfuzije različitih organa. Ostale nuspojave, kao što su učinci na ravnotežu tekućine i elektrolita, neke anafilaktoidne reakcije ili upalne reakcije na sluznicama, posljedica su ACE inhibicije ili drugih farmakoloških učinaka ramiprila ili hidroklorotiazida.

Dolje su navedene nuspojave koje se mogu javiti pri primjeni kombinacije ramipril + hidroklorotiazid, drugih ACE inhibitora ili drugih diuretika poput hidroklorotiazida, a koje su dane u skladu sa sljedećim gradacijama učestalosti njihovog pojavljivanja u skladu s klasifikacijom SZO: vrlo često (≥10%); često (≥1%,<10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).

Od srca: manje često - ishemija miokarda, uključujući razvoj angine pektoris, tahikardija, srčana aritmija, palpitacije, periferni edem; učestalost nepoznata - infarkt miokarda.

Iz krvi i limfnog sustava: manje često - smanjenje broja eritrocita u perifernoj krvi, smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi, smanjenje Hb, hemolitička anemija, smanjenje broja trombocita u perifernoj krvi; učestalost nepoznata - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući agranulocitozu, pancitopeniju, eozinofiliju, hemokoncentraciju zbog smanjenja sadržaja tekućine u tijelu itd. u perifernoj krvi.

Iz živčanog sustava:često - glavobolja, vrtoglavica (osjećaj lakoće u glavi); rijetko - vrtoglavica, parestezija, tremor, neravnoteža, osjećaj peckanja kože, disgeuzija (oslabljen osjet okusa), ageuzija (gubitak osjeta okusa); učestalost nepoznata - cerebralna ishemija, uključujući ishemijski moždani udar i prolazni cerebrovaskularni inzult, oslabljene psihomotorne reakcije, parozmija (oslabljen osjet mirisa, uključujući subjektivni osjećaj bilo kojeg mirisa u nedostatku objektivne odsutnosti).

Sa strane organa vida: rijetko - oštećenje vida, uključujući zamućenje vidljive slike; konjunktivitis; učestalost nepoznata - ksantopsija, smanjeno lučenje suza (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Poremećaji sluha i labirinta: rijetko - zujanje u ušima; učestalost nepoznata - gubitak sluha.

Iz dišnog sustava, prsnog koša i medijastinalnih organa:često - suhi kašalj, bronhitis; rijetko - sinusitis, otežano disanje, nazalna kongestija; učestalost nepoznata - bronhospazam, uključujući pojačane simptome bronhijalne astme, alergijski alveolitis (pneumonitis), nekardiogeni plućni edem (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Iz probavnog sustava: manje često - upala gastrointestinalne sluznice, probavne smetnje, nelagoda u abdomenu, dispepsija, gastritis, mučnina, zatvor, gingivitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji); vrlo rijetko - povraćanje, aftozni stomatitis, glositis, proljev, epigastrična bol, suha oralna sluznica; nepoznata učestalost - pankreatitis (u iznimnim slučajevima opažen je smrtonosni pankreatitis pri uzimanju ACE inhibitora), povećana aktivnost enzima gušterače u krvi, angioedem tankog crijeva, sijaladenitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Iz bubrega i urinarnog trakta: manje često - oštećenje funkcije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, povećana količina izlučenog urina, povećana koncentracija ureje u krvi, povećana koncentracija kreatinina u krvi (čak i blagi porast koncentracije kreatinina s jednostranom stenozom bubrežne arterije može ukazivati ​​na oštećenu funkciju bubrega); učestalost nepoznata - povećanje već postojeće proteinurije, intersticijski nefritis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Za kožu i potkožno tkivo: manje često - angioedem (u iznimnim slučajevima, opstrukcija dišnih putova može dovesti do smrti), dermatitis sličan psorijazi, pojačano znojenje, kožni osip, osobito makulopapulozan, svrbež, ćelavost; učestalost nepoznata - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, pemfigus, pojačani simptomi psorijaze, eksfolijativni dermatitis, reakcije fotosenzitivnosti, oniholiza, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ili enantem, urtikarija, sistemski eritematozni lupus (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinacija).

Sa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: manje često - mialgija; učestalost nepoznata - artralgija, spastične mišićne kontrakcije, mišićna slabost, mišićna rigidnost, tetanija (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Iz endokrinog sustava: učestalost nepoznata - sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona.

Metabolizam i prehrana:često - dekompenzacija dijabetes melitusa, smanjena tolerancija glukoze, povećana koncentracija glukoze u krvi, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi, pojačani simptomi gihta, povećane koncentracije kolesterola i triglicerida u krvi (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinacija); manje često - anoreksija, gubitak apetita, smanjena razina kalija u krvi, žeđ (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji); rijetko - povećana razina kalija u krvi (zbog prisutnosti ramiprila u kombinaciji); učestalost nepoznata - smanjen sadržaj natrija u krvi, glikozurija, metabolička alkaloza, hipokloremija, hipomagnezijemija, hiperkalcijemija, dehidracija (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji).

Sa strane krvnih sudova: manje često - pretjerano sniženje krvnog tlaka, ortostatska hipotenzija, nesvjestica, crvenilo lica; učestalost nepoznata - tromboza s teškim gubitkom tekućine, vaskularna stenoza, pojava ili pojačavanje cirkulacijskih poremećaja na pozadini stenotičkih lezija, Raynaudov sindrom, vaskulitis.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injiciranja:često - povećani umor, astenija; rijetko - bol u prsima, povišena tjelesna temperatura.

Iz imunološkog sustava: učestalost nepoznata - anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije (s ACE inhibicijom, teške anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije na otrov insekata mogu biti pojačane) ili anafilaktičke reakcije na hidroklorotiazid, povišen titar antinuklearnih protutijela.

Iz jetre i bilijarnog trakta: rijetko - kolestatski ili citolitički hepatitis (u iznimnim slučajevima sa smrtnim ishodom), povećana aktivnost jetrenih transaminaza i koncentracija konjugiranog bilirubina u krvi, kalkulozni kolecistitis (zbog prisutnosti hidroklorotiazida u kombinaciji); učestalost nepoznata - akutno zatajenje jetre, kolestatska žutica, hepatocelularne lezije.

Sa spolnih organa i dojke: rijetko - prolazna erektilna disfunkcija; učestalost nepoznata - smanjen libido, ginekomastija.

S mentalne strane: manje često - depresivno raspoloženje, apatija, tjeskoba, nervoza, poremećaj spavanja, uključujući pospanost; nepoznata učestalost - zbunjenost, tjeskoba, poremećaj pažnje (problemi s koncentracijom).

Interakcija

Kontraindicirane kombinacije

Izvantjelesni tretmani kao što su hemodijaliza ili hemofiltracija s određenim membranama visokog protoka (poliakrilonitrilne membrane) i LDL afereza s dekstran sulfatom. Rizik od razvoja teških anafilaktoidnih reakcija (vidi “Kontraindikacije”).

Istovremena primjena kombinacije ramiprila + hidroklorotiazida i lijekova koji sadrže aliskiren. Istodobna primjena kombinacije ramiprila + hidroklorotiazida i lijekova koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili umjerenim do teškim zatajenjem bubrega (Cl kreatinin<60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

Istodobna primjena kombinacije ramipril + hidroklorotiazid i ARA II. Istodobna primjena kombinacije ramipril + hidroklorotiazid i ARA II kontraindicirana je u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom i ne preporučuje se u drugih bolesnika (vidjeti “Kontraindikacije”, “Ograničenja uporabe”, “Mjere opreza”).

S kalijevim solima, diureticima koji štede kalij (na primjer, spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren), drugim lijekovima koji mogu povećati razinu kalija u krvnom serumu (uključujući ARA II, takrolimus, ciklosporin, trimetoprim i sulfametoksazol, koji su dio kotrimoksazola (kombinirano antibakterijsko sredstvo koje sadrži sulfametoksazol i trimetoprim). Moguće je povećanje sadržaja kalija u krvnom serumu, ponekad značajno (uz istodobnu primjenu potrebno je pažljivo praćenje sadržaja kalija u krvnom serumu).

Kombinacije koje treba koristiti s oprezom

S antihipertenzivima i drugim lijekovima koji imaju antihipertenzivni učinak (nitrati, triciklički antidepresivi). Moguće je pojačanje antihipertenzivnog učinka.

Uz opću anesteziju, barbiturate, etanol. Može se razviti ortostatska hipotenzija. Ramipril može dovesti do povećanja simptoma vazodilatacije i time pojačati učinak etanola.

S diureticima. Na početku liječenja može doći do pretjeranog sniženja krvnog tlaka (vidjeti “Mjere opreza”).

S vazopresorskim adrenomimeticima (epinefrin (adrenalin), izoproterenol, dobutamin, dopamin). Smanjenje antihipertenzivnog učinka kombinacije ramipril + hidroklorotiazid. Preporuča se pažljivo pratiti krvni tlak. Osim toga, hidroklorotiazid može oslabiti presorski učinak adrenergičkih agonista.

S alopurinolom, imunosupresivima, kortikosteroidima (GCS i mineralokortikosteroidi), prokainamidom, citostaticima i drugim lijekovima koji mogu promijeniti sliku periferne krvi. Povećava se vjerojatnost razvoja krvnih poremećaja (vidi "Nuspojave", "Mjere opreza").

S litijevim solima. Može doći do smanjenja izlučivanja litija, što dovodi do povećanja koncentracije litija u serumu i povećane toksičnosti. Stoga je potrebno pratiti koncentracije litija u serumu.

S hipoglikemijskim lijekovima (inzulin, hipoglikemijski lijekovi za oralnu primjenu (derivati ​​sulfonilureje). ACE inhibitori mogu smanjiti inzulinsku rezistenciju. U nekim slučajevima, u bolesnika koji primaju hipoglikemijske lijekove, takvo smanjenje inzulinske rezistencije može dovesti do razvoja hipoglikemije. Taj se učinak može razviti nakon nekoliko dana ili mjeseci liječenja. Hidroklorotiazid može oslabiti učinak hipoglikemijskih lijekova. Stoga je u početnoj fazi istodobne primjene hipoglikemijskih lijekova i kombinacije ramipril + hidroklorotiazid posebno potrebno redovito praćenje koncentracije glukoze u krvi.

S vildagliptinom, drugim gliptinima i estramustinom. Povećana učestalost angioedema.

S mTOR inhibitorima (mammalion Target of Rapamycin - cilj rapamicina u stanicama sisavaca), na primjer temsirolimus. U bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore i mTOR, uočeno je povećanje incidencije angioedema.

Kombinacije za razmatranje

S nesteroidnim protuupalnim lijekovima (indometacin, acetilsalicilna kiselina (>3 g/dan). Učinak kombinacije ramipril + hidroklorotiazid može biti oslabljen, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije i povećanja razine kalija u krvnom serumu. Preporučuje se strogo praćenje koncentracije kreatinina i kalija u serumu.

S heparinom. Moguće povećanje razine kalija u serumu.

S kortikosteroidima (GCS i mineralokortikosteroidi), karbenoksolonom, lijekovima koji sadrže velike količine korijena sladića, laksativima (uz dugotrajnu upotrebu) i drugim kaliureticima. Povećava se rizik od razvoja hipokalijemije.

Sa srčanim glikozidima, lijekovima koji mogu produžiti QT interval, antiaritmicima. Mogućnost razvoja hipokalijemije ili hipomagnezijemije (zbog sadržaja hidroklorotiazida u kombinaciji), što može dovesti do pojačanja proaritmogenog učinka ovih lijekova ili smanjenja antiaritmičkog učinka antiaritmika.

S metildopom. Moguća je hemoliza.

S kalcijevim solima i lijekovima koji povećavaju sadržaj kalcija u krvnoj plazmi. Pri istodobnoj primjeni s hidroklorotiazidom moguće je povećanje razine kalcija u serumu; potrebno je pažljivo praćenje razine kalcija u serumu.

S vitaminom D. Pri istodobnoj primjeni s hidroklorotiazidom moguće je povećanje razine kalcija u krvnom serumu (zbog usporavanja izlučivanja kalcija putem bubrega); potrebno je pažljivo praćenje razine kalcija u krvnom serumu.

S karbamazepinom. Rizik od razvoja hiponatrijemije zbog pojačanog učinka hidroklorotiazida.

S penicilinom. Hidroklorotiazid se izlučuje distalnim bubrežnim tubulima i stoga smanjuje izlučivanje penicilina.

S kinidinom. Hidroklorotiazid smanjuje izlučivanje kinidina.

Smole ionske izmjene za oralnu primjenu kao što su kolestiramin i kolestipol. Apsorpcija hidroklorotiazida je smanjena.

S mišićnim relaksansima sličnim kurareu. Moguće pojačanje i produljenje učinka opuštanja mišića.

S natrijevim kloridom. Uz veliku količinu natrijevog klorida koja dolazi iz hrane, antihipertenzivni učinak kombinacije ramipril + hidroklorotiazid može biti oslabljen.

Uz desenzibilizirajuću terapiju. Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata povećava se s ACE inhibicijom. Pretpostavlja se da su slične reakcije moguće i na druge alergene.

S varfarinom, acenokumarolom. Kada se propisuju istodobno s ramiprilom, nema učinka na antikoagulantni učinak ovih lijekova.

Utjecaj na laboratorijske podatke

Proučavanje funkcije paratireoidnih žlijezda. Hidroklorotiazid stimulira reapsorpciju kalcija u bubrezima i može uzrokovati hiperkalcijemiju. To se mora uzeti u obzir pri provođenju testova za procjenu funkcije paratireoidnih žlijezda (vidi "Mjere opreza").

Predozirati

Simptomi U slučaju predoziranja moguće je razviti trajno povećanje količine izlučenog urina, simptome prekomjerne periferne vazodilatacije (s izraženim sniženjem krvnog tlaka, razvojem šoka), bradikardiju, neravnotežu vode i elektrolita, zatajenje bubrega, poremećaji srčanog ritma, depresija svijesti do razvoja kome, cerebralni spazmi, pareza i paralitički ileus.

U bolesnika s poremećenim otjecanjem mokraće (na primjer, hiperplazija prostate), prekomjerna diureza može izazvati akutnu retenciju mokraće s prekomjernom distenzijom mokraćnog mjehura.

Liječenje. Ako je moguće, tijekom prvih 30 minuta potrebno je izvršiti ispiranje želuca, uzeti adsorbente i natrijev sulfat. U slučaju razvoja trajnog sniženja krvnog tlaka, uz terapiju usmjerenu na nadoknadu volumena krvi i elektrolita, indicirana je primjena agonista alfa 1-adrenergičkih receptora (norepinefrin (norepinefrin), dopamin). U slučaju bradikardije otporne na liječenje lijekovima, može biti potreban privremeni umjetni srčani stimulator. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti serumske koncentracije kreatinina i elektrolita.

Nema iskustva u pogledu učinkovitosti forsirane diureze, promjena pH urina, hemofiltracije ili hemodijalize za ubrzavanje eliminacije ramiprila i ramiprilata. Hidroklorotiazid se može eliminirati hemodijalizom. Ako se ipak namjerava provesti hemodijaliza ili hemofiltracija, treba uzeti u obzir rizik od razvoja anafilaktoidnih reakcija pri korištenju membrana visokog protoka i ne smiju se koristiti (vidjeti “Mjere opreza”).

Putevi primjene

Iznutra.

Mjere opreza za tvari Ramipril + Hidroklorotiazid

Ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije ramipril + hidroklorotiazid s lijekovima koji sadrže aliskiren ili s ARA II, što dovodi do dvostruke blokade RAAS-a, zbog rizika od pretjeranog sniženja krvnog tlaka, razvoja hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije. . Istodobna primjena kombinacije ramipril + hidroklorotiazid s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću i/ili zatajenjem bubrega s kreatininskim Cl<60 мл/мин противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Kontraindicirana je istodobna primjena s ARA II u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom (vidjeti “Kontraindikacije”, “Interakcija”).

Angioedem

Tijekom liječenja ACE inhibitorima primijećeni su slučajevi angioedema, uglavnom nakon prve doze. Ako se tijekom terapije ACE inhibitorom razvije angioedem, potrebno je hitno prekinuti njegovu primjenu. Angioedem koji zahvaća grkljan može biti fatalan. U slučaju oticanja lica, ekstremiteta, usana, jezika ili glasnica, a posebice pojave piskanja, trebate prestati uzimati kombinaciju ramipril + hidroklorotiazid i odmah započeti s liječenjem usmjerenim na ublažavanje angioedema. U slučajevima kada je oteklina lokalizirana na licu i usnama, stanje se obično povlači bez liječenja, iako se za ublažavanje simptoma mogu koristiti antihistaminici. Ako se oteklina proširi na jezik, glasnice ili ždrijelo, moguća je opstrukcija dišnih putova, u takvim slučajevima potrebno je odmah započeti odgovarajuće liječenje (uključujući hitnu supkutanu ili polaganu intravensku primjenu epinefrina (adrenalina) uz praćenje EKG-a i krvnog tlaka). Preporuča se hospitalizacija u trajanju od najmanje 12-24 sata, a otpuštanje iz bolnice tek nakon potpunog popuštanja simptoma angioedema.

Angioedem tankog crijeva

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore, prijavljen je razvoj angioedema tankog crijeva, koji se manifestira kao bol u trbuhu (sa ili bez mučnine ili povraćanja), au nekim slučajevima je istovremeno uočen angioedem lica. Dijagnoza se postavlja pomoću kompjutorizirane tomografije trbušne šupljine, ultrazvuka ili u vrijeme operacije. Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prekida uzimanja ACE inhibitora.

Akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid je derivat sulfonamida. Sulfonamidi i derivati ​​sulfonamida mogu izazvati idiosinkratične reakcije koje dovode do razvoja prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta, čiji su simptomi akutno smanjenje vidne oštrine ili bol u oku. Obično se javljaju unutar nekoliko sati do nekoliko tjedana nakon početka uzimanja lijeka. Ako se ne liječi, akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Potrebno je što prije prekinuti uzimanje kombinacije ramipril + hidroklorotiazid. Može biti potrebno hitno medicinsko ili kirurško liječenje ako IOP ostane nekontroliran. Čimbenici rizika za razvoj akutne miopije ili sekundarnog glaukoma zatvorenog kuta anamnestičke su indikacije alergije na derivate sulfonamida ili peniciline.

Kašalj

Pri uzimanju kombinacije ramipril + hidroklorotiazid može se javiti suhi kašalj koji obično nestaje nakon prestanka uzimanja ovog lijeka. Ova se mogućnost mora uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kašlja.

Anafilaktoidne reakcije na ACE inhibitore

Po život opasne, brzo nastupajuće anafilaktoidne reakcije, koje ponekad dovode do šoka, opisane su kod upotrebe ACE inhibitora tijekom hemodijalize uz korištenje određenih membrana visokog protoka (npr. poliakrilonitrilnih membrana) (vidi također upute proizvođača membrane). Treba izbjegavati kombiniranu primjenu ramiprila + hidroklorotiazida i ove vrste membrane, primjerice za hitnu hemodijalizu ili hemofiltraciju. U tom slučaju poželjno je koristiti druge vrste membrana ili izbjegavati uzimanje ACE inhibitora. Slične reakcije uočene su s LDL aferezom pomoću dekstran sulfata. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom prije svake afereze. Antihistaminici su neučinkoviti u ublažavanju ovih reakcija. Bilo je izoliranih izvješća o pacijentima s produljenim po život opasnim anafilaktoidnim reakcijama koje su se pojavile tijekom desenzibilizirajućeg liječenja, poput pčelinjeg i osinog otrova. U nekih su bolesnika ove reakcije izbjegnute preliminarnim privremenim prekidom uzimanja ACE inhibitora u razdoblju od najmanje 24 sata.

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid ne ovise o povijesti alergija ili bronhijalne astme.

Arterijska hipotenzija

Nakon primjene ramiprila, obično nakon prve ili druge doze ili nakon povećanja doze, moguć je razvoj arterijske hipotenzije, koja je najvjerojatnija u bolesnika čiji je volumen krvi smanjen kao posljedica terapije diureticima, ograničenog unosa kuhinjske soli iz hrana, dijaliza, proljev, povraćanje ili pretjerano znojenje.

Općenito se preporučuje korekcija dehidracije, hipovolemije i hiponatrijemije prije početka kombinacije ramipril + hidroklorotiazid (međutim, u bolesnika sa zatajenjem srca, nadoknadu volumena treba provoditi s velikim oprezom, jer postoji rizik od dekompenzacije zbog prekomjernog volumena opterećenje).

Prolazno prekomjerno sniženje krvnog tlaka nije kontraindikacija za nastavak terapije nakon stabilizacije krvnog tlaka. U slučaju ponovljenog prekomjernog pada krvnog tlaka, potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti primjenu kombinacije hidroklorotiazid + ramipril.

Bolesnici s aktivacijom RAAS-a

U stanjima u kojima je RAAS aktiviran i/ili bubrežna funkcija ovisi o njegovoj aktivnosti (vidi “Ograničenja uporabe”), uz ACE inhibiciju postoji povećan rizik od izraženog sniženja krvnog tlaka i oštećenja bubrežne funkcije. Stoga je u takvim slučajevima, na početku liječenja ili pri povećanju početno primijenjene doze, potrebna kontrola krvnog tlaka dok se više ne očekuje daljnji pad krvnog tlaka.

U bolesnika s teškim CHF-om (uključujući one praćene zatajenjem bubrega), terapija ACE inhibitorom može uzrokovati prekomjerno sniženje krvnog tlaka i biti popraćeno oligurijom i/ili progresivnom azotemijom s akutnim zatajenjem bubrega, uključujući smrt. U takvih bolesnika započeti ili nastaviti liječenje kombinacijom ramipril + hidroklorotiazid treba provesti tek nakon poduzimanja mjera protiv oštrog pada krvnog tlaka i pogoršanja bubrežne funkcije.

Bolesnici za koje je pretjerano sniženje krvnog tlaka osobito opasno

Prekomjerno sniženje krvnog tlaka posebno je opasno za bolesnike s koronarnom bolešću ili teškom cerebralnom aterosklerozom, jer u tom slučaju može doći do infarkta miokarda ili moždanog udara (vidi "Ograničenja uporabe"). Takvi su bolesnici pod strogim nadzorom na početku liječenja i pri povećanju doze kombinacije ramipril + hidroklorotiazid.

Bolesnici s dehidracijom

Sve bolesnike treba upozoriti da dehidracija zbog pojačanog znojenja (uključujući tijekom vrućeg vremena ili tjelesne aktivnosti), povraćanja, proljeva može dovesti do pretjeranog sniženja krvnog tlaka, te se u tim slučajevima treba postaviti pitanje korištenih doza ramiprila i hidroklorotiazida. odlučio liječnik.

Pijenje alkohola tijekom liječenja

Tijekom liječenja kombinacijom ramipril + hidroklorotiazid ne preporuča se piti alkohol (vidjeti “Interakcije”).

U slučaju jakog sniženja krvnog tlaka, potrebno je bolesnika postaviti u vodoravni položaj s podignutim nogama, te po potrebi započeti intravenoznu infuziju 0,9% natrijevog klorida za nadoknadu volumena krvi.

Kirurgija i opća anestezija

Prije kirurških zahvata (uključujući stomatološke) potrebno je upozoriti kirurga/anesteziologa o primjeni ACE inhibitora. Ako se tijekom opće anestezije razvije arterijska hipotenzija, može se korigirati nadoknadom volumena krvi.

Tiazidi mogu pojačati učinke tubokuranina.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom obično ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije RAAS-a. Stoga kombinacija ramiprila i hidroklorotiazida nije lijek izbora za liječenje primarnog hiperaldosteronizma.

Hematološka kontrola

Kod uzimanja kombinacije ramipril + hidroklorotiazid preporuča se pratiti broj leukocita kako bi se otkrila moguća leukopenija. Preporučuje se redovito praćenje na početku liječenja te u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, sistemskim bolestima vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus, sklerodermija) ili koji primaju druge lijekove koji mogu promijeniti sliku periferne krvi (vidjeti “Nuspojave”, “Interakcije”). .

Ako se pojave simptomi zbog leukopenije (primjerice vrućica, natečeni limfni čvorovi, upala krajnika), potrebno je hitno praćenje periferne krvne slike. Ako se pojave znakovi krvarenja (sitne petehije, crveno-smeđi osip na koži i sluznicama), također je potrebno pratiti trombocite u perifernoj krvi.

Praćenje funkcije jetre

Potrebno je provesti kompletan test funkcije jetre i druge studije ako bolesnici razviju simptome koji upućuju na moguću disfunkciju jetre: simptomi slični gripi koji se javljaju u prvim tjednima ili mjesecima liječenja (kao što su vrućica, malaksalost, bol u mišićima, osip na koži ili adenopatija, što ukazuje na pojačana reakcija jetrene funkcije).osjetljivost), bol u trbuhu, mučnina ili povraćanje, gubitak apetita, žutica, svrbež kože ili drugi neobjašnjivi simptomi. Ako se potvrdi disfunkcija jetre, kombinaciju ramipril + hidroklorotiazid treba prekinuti i po potrebi propisati odgovarajuće liječenje. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre primjena tiazidskih diuretika zahtijeva oprez, jer u takvih bolesnika čak i minimalni poremećaji ravnoteže vode i elektrolita mogu izazvati hepatičku komu.

Ne postoje kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika s cirozom i/ili jetrenom disfunkcijom. Kombinaciju ramipril + hidroklorotiazid treba primjenjivati ​​s krajnjim oprezom u bolesnika s već postojećim poremećajima jetre, koji trebaju utvrditi stanje jetrene funkcije prije početka uzimanja lijeka i strogo ga pratiti tijekom liječenja.

Praćenje rada bubrega

Zbog supresije aktivnosti RAAS-a u predisponiranih bolesnika moguće je pogoršanje bubrežne funkcije, čiji se rizik povećava pri istodobnoj primjeni diuretika.

Preporuča se pažljivo pratiti funkciju bubrega, osobito u prvim tjednima liječenja iu sljedećim skupinama bolesnika: sa zatajenjem srca; renovaskularne bolesti, uključujući hemodinamski značajnu jednostranu stenozu bubrežne arterije (u takvih bolesnika čak i blagi porast koncentracije kreatinina u serumu može biti manifestacija jednostranog smanjenja bubrežne funkcije); poremećaj funkcije bubrega; bolesnika nakon transplantacije bubrega.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega potreban je poseban oprez pri primjeni kombinacije ramipril + hidroklorotiazid, te se u tim slučajevima primjenjuju niže doze ovog lijeka.

Hidroklorotiazid može potaknuti ili pogoršati azotemiju. Kumulativni učinci kombinacije ramipril + hidroklorotiazid mogući su u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Ako se tijekom liječenja teške progresivne bolesti bubrega razvije rastuća azotemija i oligurija, terapiju diureticima treba prekinuti.

Nema dovoljno iskustva s primjenom kombinacije ramipril + hidroklorotiazid u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (Cl kreatinin<30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Kontrola laboratorijskih parametara

Pri liječenju kombinacijom ramipril + hidroklorotiazid potrebno je pratiti natrij, kalij, kalcij, mokraćnu kiselinu u krvnom serumu i glukozu u krvi. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i poremećenom ravnotežom vode i elektrolita zahtijevaju redovito praćenje razine kalija u krvnom serumu.

Ostale mjere opreza

Tiazidni diuretici mogu smanjiti koncentracije joda vezanog na proteine ​​u krvi bez uzroka znakova disfunkcije štitnjače.

Tiazidni diuretici mogu uzrokovati prolazna i mala povećanja kalcija u serumu u nedostatku poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Teška hiperkalcemija može ukazivati ​​na latentni hiperparatireoidizam. Primjenu tiazidskih diuretika treba prekinuti prije nego što se provedu testovi funkcije paratireoidnih žlijezda.

Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju zatajenje bubrega, dijabetes melitus i istodobnu primjenu lijekova za liječenje hipokalijemije ili drugih lijekova koji mogu povećati razinu kalija u serumu (vidjeti “Interakcije”). Bolesnike treba upozoriti da ne koriste zamjene za sol koje sadrže kalij bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Mora se uzeti u obzir da je pri korištenju hidroklorotiazida moguć pozitivan rezultat tijekom doping kontrole.

Ako se pojavi sinkopa, prestanite uzimati kombinaciju ramipril + hidroklorotiazid i obavijestite svog liječnika.

Utjecaj na vožnju vozila, rukovanje strojevima ili sudjelovanje u drugim potencijalno opasnim aktivnostima. Neke nuspojave kombinacije ramipril + hidroklorotiazid (neki simptomi sniženja krvnog tlaka, kao što su vrtoglavica, osjećaj ošamućenosti), kao i smetnje vida i druge mogu oslabiti sposobnost koncentracije i smanjiti psihomotorne reakcije bolesnika, što upućuje na rizik u situacijama koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija (na primjer, pri vožnji vozila, radu sa strojevima ili drugim potencijalno opasnim aktivnostima).

UPUTSTVO ZA UPOTREBU LIJEKA RAMAZID N

MEĐUNARODNO NEZATVORENO NAZIV: ramipril + hidroklorotiazid

FARMAKOTERAPEJSKA SKUPINA: antihipertenzivni kombinirani lijek (ACE inhibitor + diuretik).

OBLICI OTPUŠTANJA: 5 mg ramiprila + 25 mg hidroklorotiazida, 30 tableta po pakiranju.

ramipril/hidroklorotiazid - 5/25 mg.

OPIS:

Plosnate ovalne tablete, bijele ili gotovo bijele, s urezom na jednoj strani i oznakom “25” (za tablete s dozom od 5/25 mg).

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakodinamika: Ramipril. ACE inhibitor koji sprječava pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II bez kompenzacijskog povećanja brzine otkucaja srca. Smanjuje proizvodnju aldosterona, ukupni vaskularni periferni otpor, tlak u plućnim kapilarama, otpor u plućnim žilama, ne mijenja brzinu glomerularne filtracije, povećava koronarni protok krvi. Dugotrajnom primjenom lijeka smanjuje se hipertrofija miokarda u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, a smanjuje se i učestalost aritmija tijekom reperfuzije miokarda; poboljšava se prokrvljenost ishemičnog miokarda. Kardioprotektivni učinak posljedica je utjecaja na sintezu prostaglandina i indukcije stvaranja dušikovog oksida u endotelnim stanicama. Lijek smanjuje agregaciju trombocita. Početak hipotenzivnog učinka je 1,5 sat nakon oralne primjene, maksimalni učinak je nakon 5-9 sati, trajanje djelovanja je 24 sata. Lijek nema sindrom povlačenja. Hidroklorotiazid. Tiazidni diuretik, čiji je diuretski učinak povezan s oslabljenom reapsorpcijom iona natrija, klora, kalija, magnezija i vode u distalnom nefronu; odgađa izlučivanje iona kalcija i mokraćne kiseline. Ima antihipertenzivna svojstva; hipotenzivni učinak razvija se zbog smanjenja volumena cirkulirajuće krvi, promjene reaktivnosti vaskularnog zida, smanjenja tlačnog učinka vazokonstriktorskih amina (epinefrin, norepinefrin) i povećanja depresorskog učinka na ganglije. Praktično nema utjecaja na normalan krvni tlak (BP). Diuretski učinak nastupa nakon 1-2 sata, doseže maksimum nakon 4 sata i traje 6-12 sati. Antihipertenzivni učinak javlja se unutar 3-4 dana, ali može biti potrebno 3-4 tjedna za postizanje optimalnog terapijskog učinka. Ramipril i hidroklorotiazid imaju aditivne učinke. Ramipril smanjuje gubitak iona kalija uzrokovan uzimanjem hidroklorotiazida.

Farmakokinetika ramiprila i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno ne razlikuje se od one kada se primjenjuju odvojeno. Apsorpcija ramiprila je u prosjeku 50 - 60%. Unos hrane ne utječe na stupanj apsorpcije, ali smanjuje njegovu brzinu, TCmax - 2-4 sata. Nakon oralne primjene, apsorpcija hidroklorotiazida je 60-80%. Maksimalna koncentracija hidroklorotiazida u krvi postiže se 1-5 sati nakon oralne primjene. Vezanje ramiprila za proteine ​​plazme je 73%, ramiprilat - 56%. Vezanje hidroklorotiazida za proteine ​​plazme je 64%. Poluvrijeme (T1/2) ramiprila je 5,1 sat; u fazi raspodjele i eliminacije, smanjenje koncentracije ramiprilata u krvnom serumu događa se od T1/2 - 4-5 dana. T1/2 raste kod zatajenja bubrega. Volumen distribucije ramiprila je 90 l, ramiprilata - 500 l. Metabolizam ramiprila odvija se uglavnom u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita ramiprilata, koji inhibira ACE 6 puta aktivnije od ramiprila i neaktivnog metabolita diketopiperazina, koji se zatim glukuronidiraju. Lijek se izlučuje uglavnom u obliku metabolita, bubrezima - 60%, a crijevima - 40%. Hidroklorotiazid se ne metabolizira i brzo se izlučuje putem bubrega. Poluživot je 5 - 15 sati.

INDIKACIJE ZA UPORABU:

Arterijska hipertenzija (bolesnici kod kojih je indicirana kombinirana terapija).

KONTRAINDIKACIJE:

Ramipril: Preosjetljivost na ramipril i bilo koji drugi sastojak lijeka ili druge ACE inhibitore, angioedem u anamnezi, uključujući onaj povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima, hemodinamski značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije, stenoza arterije solitarnog bubrega, stanje nakon bubrega transplantacija, hemodijaliza, zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min.), hemodinamski značajna aortalna ili mitralna stenoza (rizik od pretjeranog sniženja krvnog tlaka s posljedičnom bubrežnom disfunkcijom), hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija, primarni hiperaldosteronizam, trudnoća i dojenje, dob do 18 godina (učinkovitost i sigurnost nisu utvrđeni). S oprezom: teška oštećenja koronarnih i moždanih arterija (opasnost od smanjenog protoka krvi s pretjeranim sniženjem krvnog tlaka), nestabilna angina, teške ventrikularne aritmije, kronično zatajenje srca IV. stupnja, dekompenzirano "plućno srce", bubrežno i/ili jetreno neuspjeh, hiperkalijemija, hiponatrijemija (uključujući na pozadini diuretika i dijete s ograničenim unosom soli), stanja praćena smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi (uključujući proljev, povraćanje), sistemske bolesti vezivnog tkiva, dijabetes melitus, inhibicija hematopoeze koštane srži , starost.

Hidroklorotiazid: Preosjetljivost na lijek, giht, dijabetes melitus (teški oblici), kronično zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 20-30 ml/min, anurija), refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatrijemija; trudnoća (prvo tromjesečje), razdoblje laktacije. S oprezom: hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcemija, koronarna bolest srca, ciroza jetre, starija dob.

NAČIN PRIMJENE I DOZIRANJA:

Iznutra. Doza se odabire pojedinačno. Uobičajena doza za odrasle je 1 tableta Ramazida N (2,5 mg/12,5 mg) na dan; po potrebi se može povećati na 1 tabletu Ramazida N (5,0 mg/25 mg). Za blago do umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina >30 ml/min, serumski kreatinin približno 3 mg/dL ili 265 µmol/L) preporučuje se uobičajena doza lijeka. Kada je klirens kreatinina manji od 30 ml/min. Lijek se ne preporučuje.

NUSPOJAVA:

Ramipril: Iz kardiovaskularnog sustava: sniženi krvni tlak, ortostatska hipotenzija, ortostatski kolaps, tahikardija, rijetko - aritmija, angina pektoris, infarkt miokarda. Iz genitourinarnog sustava: razvoj ili intenziviranje simptoma zatajenja bubrega, proteinurija, smanjeni volumen urina, smanjeni libido. Iz središnjeg živčanog sustava: cerebralna ishemija, moždani udar, vrtoglavica, glavobolja, slabost, pospanost, parestezija, živčana razdražljivost, tjeskoba, tremor, mišićni spazam, poremećaji raspoloženja, kada se koriste u visokim dozama - nesanica, tjeskoba, depresija, zbunjenost. , nesvjestica . Od osjetila: vestibularni poremećaji, poremećaji okusa (na primjer metalni okus), njuha, sluha i vida, tinitus. Iz probavnog sustava: mučnina, povraćanje, proljev ili zatvor, bol u epigastričnoj regiji, crijevna opstrukcija, pankreatitis, hepatitis, kolestatska žutica, oštećena funkcija jetre s razvojem zatajenja jetre, suha usta, žeđ, smanjen apetit, stomatitis, glositis . Iz dišnog sustava: "suhi" kašalj, bronhospazam, otežano disanje, rinoreja, rinitis, sinusitis, bronhitis. Alergijske reakcije: kožni osip, svrbež, urtikarija, konjunktivitis, fotosenzitivnost; angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrijela i/ili grkljana, eksfolijativni dermatitis, multiformni eksudativni eritem (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), pemfigus, serozitis, oniholiza, vaskulitis, miozitis, mialgija , artralgija, artritis, eozinofilija. Ostalo: konvulzije, alopecija, hipertermija, pojačano znojenje. Laboratorijski pokazatelji: hiperkreatininemija, povišene razine dušika uree, povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza, hiperbilirubinemija, hiperkalemija, hiponatrijemija, pojava antinuklearnih protutijela. Utjecaj na fetus: oslabljena funkcija fetusa, sniženi krvni tlak u fetusa i novorođenčadi, oslabljena funkcija bubrega, hiperkalemija, hipoplazija kostiju lubanje, oligohidramnij, kontraktura udova, deformacija kostiju lubanje, hipoplazija pluća. Hidroklorotiazid: Sa strane ravnoteže vode i elektrolita i acidobazne ravnoteže: moguć razvoj hipokalijemije i hipokloremijske alkaloze (suha usta, pojačana žeđ, poremećaji srčanog ritma, promjene raspoloženja i psihe, grčevi ili bolovi u mišićima, mučnina, povraćanje, slabost; s hipokloremijskom alkalozom može se razviti jetrena encefalopatija ili jetrena koma), hiponatrijemija (konfuzija, konvulzije, apatija, sporo razmišljanje, umor, razdražljivost), hipomagnezijemija (aritmije). Iz hematopoetskog sustava: agranulocitoza, trombocitopenija, hemolitička i aplastična anemija, leukocitopenija. Iz kardiovaskularnog sustava: aritmija, ortostatska hipotenzija, tahikardija. Iz probavnog sustava: kolecistitis, pankreatitis, žutica, proljev, sialadenitis, zatvor, anoreksija, epigastrična bol. Metabolizam: hiperglikemija, glikozurija, hiperurikemija, pogoršanje gihta. Alergijske reakcije: kožni osip, purpura, nekrotizirajući vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, respiratorni distres (pneumonitis, nekardiogeni plućni edem), fotosenzitivnost; anafilaktičke reakcije (sve do anafilaktičkog šoka opasnog po život).

INTERAKCIJE S DRUGIM LIJEKOVIMA

Ramipril: Pojačava inhibitorni učinak etanola na središnji živčani sustav. Uzimanje soli s hranom može smanjiti hipotenzivni učinak ramiprila. Istodobna primjena ramiprila i drugih lijekova koji snižavaju krvni tlak (npr. diuretici, nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici) dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka ramiprila. Istovremena primjena ramiprila i nadomjestaka kalija ili diuretika koji štede kalij može uzrokovati hiperkalijemiju. Vazopresorski simpatomimetici (adrenalin, norepinefrin) mogu smanjiti hipotenzivni učinak ramiprila. U tom smislu, tijekom istovremenog liječenja potrebno je pažljivo pratiti razinu krvnog tlaka. Istodobna primjena ramiprila i alopurinola, imunosupresiva, kortikosteroida, prokainamida i citostatika povećava vjerojatnost promjena slike periferne krvi. Istodobna primjena ramiprila i pripravaka litija dovodi do smanjenja izlučivanja litija, potrebno je kontrolirati koncentraciju litija u krvnom serumu - rizik od toksičnih učinaka. ACE inhibitori mogu pojačati učinak hipoglikemijskih sredstava (na primjer, inzulina ili sulfonilureje), što u nekim slučajevima može uzrokovati hipoglikemiju. Stoga je potrebno pažljivo pratiti razine šećera u krvi, osobito kada se započne istodobna primjena. Istodobna primjena ramiprila i nesteroidnih protuupalnih lijekova (na primjer, acetilsalicilne kiseline i indometacina) može oslabiti hipotenzivni učinak ramiprila. Osim toga, istodobna primjena može uzrokovati hiperkalemiju i povećati rizik od oštećenja bubrega. Istodobna primjena heparina i ramiprila može izazvati hiperkalijemiju. Anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov uboda insekata (možda i na druge alergene) izraženije su tijekom liječenja ACE inhibitorima.

Hidroklorotiazid: Istodobnom primjenom glikozida digitalisa s tiazidnim diureticima povećava se vjerojatnost toksičnih učinaka glikozida (uključujući povećanu ekscitabilnost ventrikula) zbog vjerojatnog razvoja hipokalijemije i hipomagnezijemije. Lijekovi koji se intenzivno vežu za proteine ​​(indirektni antikoagulansi, klofibrat, nesteroidni protuupalni lijekovi) pojačavaju diuretski učinak hidroklorotiazida. Hipotenzivni učinak hidroklorotiazida pojačavaju vazodilatatori, beta-blokatori, barbiturati, fenotiazini, triciklički antidepresivi, etanol. Hidroklorotiazid pojačava neurotoksičnost salicilata, slabi učinak oralnih hipoglikemijskih lijekova, norepinefrina, epinefrina i lijekova protiv gihta, pojačava kardiotoksični i neurotoksični učinak Li+ lijekova, učinak relaksansa perifernih mišića i smanjuje izlučivanje kinidina. Pri istodobnom uzimanju metildope može doći do hemolize. Kolestiramin smanjuje apsorpciju hidroklorotiazida. Hidroklorotiazid smanjuje učinak oralnih kontraceptiva.

POSEBNE UPUTE

Ramipril: bubrežnu funkciju treba procijeniti na početku liječenja. Tijekom liječenja ramiprilom potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega, osobito u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega, s oštećenjem bubrežnih žila (na primjer, klinički beznačajna stenoza bubrežne arterije ili hemodinamski značajna stenoza arterije solitarnog bubrega); zastoj srca. Rizik od preosjetljivosti i reakcija sličnih alergiji (anafilaktoida) povećava se u bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore i podvrgavaju se postupcima hemodijalize pomoću dijaliznih membrana AN69. Slične reakcije primijećene su i kod afereze lipoproteina niske gustoće primjenom dekstran sulfata, pa ovu metodu treba izbjegavati tijekom liječenja ACE inhibitorima. Tijekom liječenja ramiprilom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, osobito uz istodobno liječenje diureticima, može doći do povećanja razine uree i kreatinina u serumu. U tom slučaju liječenje treba nastaviti nižim dozama ramiprila ili prekinuti primjenu lijeka. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se rizik od hiperkalemije. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, zbog smanjenja aktivnosti jetrenih enzima, metabolizam ramiprila i stvaranje aktivnog metabolita može biti usporen. U tom smislu, liječenje takvih bolesnika treba započeti samo pod strogim liječničkim nadzorom. Potreban je oprez pri propisivanju ramiprila bolesnicima na dijeti s niskim unosom soli ili bez soli (povećan rizik od arterijske hipotenzije). U bolesnika sa smanjenim volumenom cirkulirajuće krvi (kao rezultat terapije diureticima), tijekom dijalize, s proljevom i povraćanjem, može se razviti simptomatska hipotenzija. Prolazna arterijska hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja nakon stabilizacije krvnog tlaka. Ako se teška arterijska hipotenzija ponovno javi, dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu lijeka. U bolesnika koji se podvrgavaju velikom kirurškom zahvatu ili primaju druge lijekove koji uzrokuju hipotenziju tijekom opće anestezije, ramipril može izazvati blokadu stvaranja angiotenzina II zbog kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako liječnik poveže razvoj arterijske hipotenzije s gore navedenim mehanizmom, arterijska hipotenzija može se korigirati povećanjem volumena krvne plazme. U rijetkim slučajevima, tijekom liječenja ACE inhibitorima primijećena je agranulocitoza, eritrocitopenija, trombocitopenija, hemoglobinemija ili supresija koštane srži. Na početku i tijekom liječenja potrebno je pratiti broj bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila moguća neutropenija/agranulocitoza. Češće praćenje preporučuje se u bolesnika sa zatajenjem bubrega, s bolestima vezivnog tkiva (npr. sistemski eritematozni lupus ili sklerodermija) te u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji utječu na hematopoezu. Brojanje krvnih stanica također treba provesti ako se pojave klinički znakovi neutropenije/agranulocitoze i pojačanog krvarenja. U bolesnika s arterijskom hipertenzijom, kada se liječe ramiprilom, rijetko se opaža povećanje razine kalija u serumu. Rizik od hiperkalijemije povećava se s kroničnim zatajenjem srca, istodobnim liječenjem diureticima koji štede kalij (spironolakton, amilorid, triamteren) i propisivanjem dodataka kalija. Pri primjeni ACE inhibitora tijekom terapije desenzibilizacije na otrov ose ili pčele, mogu se pojaviti anafilaktoidne reakcije (npr. hipotenzija, otežano disanje, povraćanje, osip na koži) koje mogu biti opasne po život. Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti od uboda insekata (npr. pčela ili osa). Ukoliko je potrebno provesti desenzibilizirajuće liječenje pčelinjim ili osinim otrovom, potrebno je prekinuti uzimanje ACE inhibitora i nastaviti liječenje odgovarajućim lijekovima iz drugih skupina. Tijekom liječenja Ramazidom N potreban je oprez pri upravljanju vozilima i drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (moguća je omaglica, osobito nakon početne doze ACE inhibitora u bolesnika koji uzimaju diuretike). Bolesnicima se savjetuje da se suzdrže od upravljanja vozilima i strojevima dok odgovor na liječenje ne bude jasan.

UPUTE ZA SPECIJALISTE.
Opis lijeka odobrio je proizvođač za tiskano izdanje 2012. godine.

01. Lijek: AMPRILAN ® ND

Djelatna tvar: hidroklorotiazid, ramipril
ATX kod: C09BA05
KFG: Antihipertenzivni lijek
ICD-10 kodovi (indikacije): I10
Šifra KFU: 01.08.16.03
Reg. broj: LSR-001356/08
Datum registracije: 29.02.08
Vlasnik reg. vjerodajnica: KRKA (Slovenija)

02. Oblik, sastav i pakiranje

Tablete bijeli ili gotovo bijeli, plosnati, u obliku kapsule, s oznakom na jednoj strani i oznakom "25" na drugoj strani.
1 tab. sadrži ramipril 5 mg, hidroklorotiazid 25 mg
Pomoćne tvari: natrijev bikarbonat, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrij, preželatinizirani škrob (škrob 1500), natrijev stearil fumarat.

7 kom. - blisteri (2, 4, 8, 12, 14) - kartonske kutije.
10 komada. - blisteri (3, 6, 9) - kartonske kutije.

03. Farmakološko djelovanje

Kombinirani antihipertenzivni lijek koji sadrži ACE inhibitor i diuretik.
Ramipril- ACE inhibitor, sprječava pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II bez kompenzacijskog povećanja srčanog ritma.

Smanjuje stvaranje aldosterona, periferni vaskularni otpor, tlak u plućnim kapilarama, otpor u plućnim žilama, ne mijenja brzinu glomerularne filtracije, povećava koronarni protok krvi. Dugotrajnom primjenom lijeka smanjuje se hipertrofija miokarda u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, a smanjuje se i učestalost aritmija tijekom reperfuzije miokarda; poboljšava se cirkulacija krvi ishemijskog miokarda.

Kardioprotektivni učinak posljedica je utjecaja na sintezu prostaglandina i indukcije stvaranja dušikovog oksida u endotelnim stanicama. Lijek smanjuje agregaciju trombocita. Početak hipotenzivnog učinka je 1,5 sat nakon oralne primjene, maksimalni učinak je nakon 5-9 sati, trajanje djelovanja je 24 sata Lijek nema sindrom povlačenja.

Hidroklorotiazid- tiazidni diuretik, čiji je diuretski učinak povezan s oštećenom reapsorpcijom iona natrija, klora, kalija, magnezija i vode u distalnom nefronu.

Odgađa izlučivanje iona kalcija i mokraćne kiseline. Ima antihipertenzivni učinak, koji se razvija zbog širenja arteriola. Praktično ne utječe na normalan krvni tlak. Antihipertenzivni učinak javlja se unutar 3-4 dana, ali može biti potrebno 3-4 tjedna za postizanje optimalnog terapijskog učinka. Diuretski učinak javlja se unutar 1-2 sata, doseže maksimum nakon 4 sata i nastavlja se 6-12 sati.

Ramipril i hidroklorotiazid imaju aditivne učinke. Ramipril smanjuje gubitak iona kalija uzrokovan uzimanjem hidroklorotiazida.

04. Farmakokinetika

Farmakokinetika ramiprila i hidroklorotiazida kada se uzimaju istodobno ne razlikuje se od one kada se koriste odvojeno.

Usisavanje

Nakon oralne primjene, apsorpcija ramiprila je prosječno 50-60%. Prehrana ne utječe na stupanj apsorpcije, ali smanjuje njezinu brzinu. T max je 2-4 sata.

Nakon oralne primjene, apsorpcija hidroklorotiazida je 60-80%, Cmax hidroklorotiazida u krvi se postiže nakon 1-5 sati.

Distribucija

Vezanje ramiprila za proteine ​​plazme je 73%, ramiprilat - 56%. V d ramipril - 90 l, ramiprilat - 500 l.

Vezanje hidroklorotiazida za proteine ​​plazme je 64%.

Metabolizam

Metabolizam ramiprila odvija se uglavnom u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita ramiprilata, koji inhibira ACE 6 puta aktivnije od ramiprila i neaktivnog metabolita diketopiperazina, koji se zatim glukuronidiraju.

Hidroklorotiazid se ne metabolizira.

Uklanjanje

T 1/2 ramiprila - 5,1 sati; u fazi raspodjele i eliminacije koncentracija ramiprilata u krvnom serumu opada s T1/2 - 4-5 dana. Ramipril se izlučuje uglavnom u obliku metabolita: u urinu - 60%, u fecesu - 40%. Hidroklorotiazid, nepromijenjen, brzo se izlučuje urinom. T 1/2 je 5-15 sati.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

T1/2 ramiprila i njegovih metabolita raste s zatajenjem bubrega.

05. Indikacije

Arterijska hipertenzija (bolesnici kod kojih je indicirana kombinirana terapija).

06. Režim doziranja

Lijek treba uzimati oralno. Doza se odabire pojedinačno.

Dnevna doza za odrasle je 1 tableta dnevno.

Na blaga do umjerena bubrežna disfunkcija (CC>30 ml/min, serumski kreatinin približno 3 mg/dl ili 265 µmol/l) Preporuča se uobičajena doza lijeka. Na CC, lijek se ne preporučuje za uporabu.

Trajanje terapije nije ograničeno.

07. Nuspojava

Ramipril

• sniženi krvni tlak, ortostatska hipotenzija, ortostatski kolaps, tahikardija; rijetko - aritmija, palpitacije, pogoršanje Raynaudovog sindroma. S prekomjernim sniženjem krvnog tlaka, uglavnom u bolesnika s koronarnom bolešću i klinički značajnim suženjem cerebralnih žila, može se razviti ishemija miokarda (angina pektoris, infarkt miokarda) i cerebralna ishemija (moguće s dinamičkim cerebrovaskularnim inzultom ili moždanim udarom).
• mučnina, povraćanje, proljev ili zatvor, bol u epigastričnoj regiji, crijevna opstrukcija, nadutost, pankreatitis, hepatitis, kolestatska žutica, kolecistitis (u prisutnosti kolelitijaze), oštećena funkcija jetre s razvojem zatajenja jetre, melena, ileus, suhoća usta, žeđ, gubitak apetita, stomatitis, glositis, upala žlijezda slinovnica.
• vrtoglavica, glavobolja, slabost, pospanost, periferna neuropatija (parestezija), živčana razdražljivost, tjeskoba, tremor, grčevi mišića, poremećaji raspoloženja, apatija; kada se koristi u visokim dozama - nesanica, anksioznost, depresija, ataksija, zbunjenost, nesvjestica.
• Iz dišnog sustava: suhi kašalj, bronhospazam, otežano disanje, rinoreja, rinitis, sinusitis, faringitis, promuklost, bronhitis, intersticijska pneumonija, plućna embolija, infarkt pluća, plućni edem.
• Iz urinarnog sustava: razvoj ili pogoršanje simptoma zatajenja bubrega, proteinurija, oligurija, intersticijski nefritis, nefrotski sindrom, smanjeni volumen urina.
• Iz reproduktivnog sustava: ginekomastija, smanjena potencija, libido.
• Od osjetila: vestibularni poremećaji, poremećaji okusa (na primjer metalni okus), njuha, sluha i vida, blefaritis, suha konjunktiva, suzenje, tinitus.
• anemija, smanjena koncentracija hemoglobina i hematokrita, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, pancitopenija, hemolitička anemija, pojava antinuklearnih protutijela, eozinofilija.
• Sa strane metabolizma: hiperkreatininemija, povećane razine dušika u urei, povećana aktivnost jetrenih enzima, hiperbilirubinemija, hiperkalijemija, hiponatrijemija.
• Alergijske reakcije: kožni osip, svrbež, urtikarija, konjunktivitis, fotoosjetljivost, angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrijela i/ili grkljana, eksfolijativni dermatitis, multiformni eksudativni eritem (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroliza (sindrom) Lyellova bolest ), pemfigus, serozitis, oniholiza, vaskulitis, miozitis, slabost mišića, mialgija, artralgija, artritis.
• Drugi: konvulzije, alopecija, herpes zoster, hipertermija, pojačano znojenje.
• Učinak na fetus: poremećena fetalna funkcija, sniženi krvni tlak fetusa/novorođenčeta, poremećena bubrežna funkcija, hiperkalijemija, hipoplazija kostiju lubanje, oligohidramnij, kontraktura udova, deformacija kostiju lubanje, hipoplazija pluća.

Hidroklorotiazid

• Iz kardiovaskularnog sustava: aritmija, ortostatska hipotenzija, tahikardija.
• Iz probavnog sustava: kolecistitis, pankreatitis, žutica, proljev, sialadenitis, zatvor, anoreksija, epigastrična bol.
• Iz središnjeg živčanog sustava i perifernog živčanog sustava: depresija, poremećaj sna, tjeskoba, parestezija, smetenost, vrtoglavica.
• Iz mokraćnog sustava: bubrežna disfunkcija, intersticijski nefritis.
• Od osjetila: ksantopsija, oštećenje vida.
• Iz hematopoetskog sustava: agranulocitoza, trombocitopenija, hemolitička anemija, aplastična anemija, leukocitopenija, eozinofilija, neutropenija, pancitopenija.
• Metabolizam: moguć je razvoj hipokalijemije i hipokloremijske alkaloze (suha usta, pojačana žeđ, srčane aritmije, promjene raspoloženja i psihe, grčevi ili bolovi u mišićima, mučnina, povraćanje, slabost; kod hipokloremičke alkaloze moguć je razvoj jetrene encefalopatije ili jetrene kome ), hiponatrijemija (konfuzija, konvulzije, apatija, usporeno razmišljanje, umor, razdražljivost), hipomagnezijemija (aritmije), hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperglikemija, glikozurija, hiperurikemija, hiperkalcemija, pogoršanje gihta.
• Alergijske reakcije: kožni osip, urtikarija, purpura, nekrotizirajući vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, sindrom respiratornog distresa (pneumonitis, nekardiogeni plućni edem), toksična epidermalna nekroliza, fotosenzitivnost, anafilaktičke reakcije (do po život opasnog anafilaktičkog šoka).
• Drugi: hipertermija, slabost, smanjena moć.

08. Kontraindikacija

Ramipril

Povijest angioedema (uključujući onaj povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima);
- hemodinamski značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije;
- stenoza arterije jedinog bubrega;
- stanje nakon transplantacije bubrega;
- hemodijaliza;
- zatajenje bubrega (KK - hemodinamski značajna aortalna ili mitralna stenoza (rizik od pretjeranog sniženja krvnog tlaka s naknadnim oštećenjem bubrežne funkcije);
- hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija;
- primarni hiperaldosteronizam;
- trudnoća;
- razdoblje laktacije;
- djeca i adolescenti mlađi od 18 godina (učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene);
- povećana osjetljivost na ACE inhibitore;
- preosjetljivost na ramipril i/ili komponente lijeka.

S Oprez lijek treba uzimati kod teških lezija koronarnih i cerebralnih arterija (opasnost od smanjenog protoka krvi s pretjeranim sniženjem krvnog tlaka), nestabilne angine, teških ventrikularnih aritmija, kroničnog zatajenja srca IV. stupnja, dekompenziranog cor pulmonale, renalnog i/ ili zatajenje jetre, hiperkalemija, hiponatrijemija (uključujući na pozadini primjene diuretika i dijete s ograničenim unosom soli), stanja praćena smanjenjem volumena krvi (uključujući proljev, povraćanje), sistemske bolesti vezivnog tkiva (uključujući sklerodermiju i SLE), bolesti koje zahtijevaju propisivanje kortikosteroida i imunosupresiva (nedostatak kliničkog iskustva), dijabetes melitus, supresija hematopoeze koštane srži, u starijih bolesnika.

Hidroklorotiazid

Giht;
- dijabetes melitus (teški oblici);
- kronično zatajenje bubrega (CC - teško zatajenje jetre;
- refraktorna hipokalijemija;
- hiperkalcijemija;
- hiponatrijemija;
- trudnoća;
- razdoblje laktacije;
- djeca mlađa od 3 godine (za tablete);
- povijest preosjetljivosti na sulfonamide;
- preosjetljivost na komponente lijeka.

S Oprez Lijek treba uzimati za hipokalijemiju, hiponatrijemiju, hiperkalcijemiju, bolest koronarnih arterija, zatajenje jetre, cirozu jetre, bronhijalnu astmu u anamnezi i kod starijih bolesnika.

09. Trudnoća i dojenje

Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće. Ako dođe do trudnoće, lijek treba odmah prekinuti.

Ako je potrebno koristiti lijek tijekom dojenja, treba odlučiti o prestanku dojenja.

10. Posebne upute

Ramipril

Na početku liječenja potrebno je procijeniti funkciju bubrega. Tijekom liječenja ramiprilom potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega, osobito u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega, s oštećenjem bubrežnih žila (na primjer, klinički beznačajna stenoza bubrežne arterije ili hemodinamski značajna stenoza arterije solitarnog bubrega); zastoj srca.

Rizik od preosjetljivosti i reakcija sličnih alergijama (anafilaktoidnih) povećan je u bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore i koji su na hemodijalizi pomoću dijaliznih membrana AN69. Slične reakcije primijećene su i kod LDL afereze pomoću dekstran sulfata, pa ovu metodu treba izbjegavati tijekom liječenja ACE inhibitorima.

Tijekom liječenja ramiprilom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, osobito uz istodobno liječenje diureticima, može doći do povećanja razine uree i kreatinina u serumu. U tom slučaju liječenje treba nastaviti nižim dozama ramiprila ili prekinuti primjenu lijeka. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se rizik od hiperkalemije.

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, zbog smanjene aktivnosti jetrenih enzima, metabolizam ramiprila i stvaranje aktivnog metabolita može biti usporen. U tom smislu, liječenje takvih bolesnika treba započeti samo pod strogim liječničkim nadzorom.

Potreban je oprez pri propisivanju ramiprila bolesnicima na dijeti s niskim unosom soli ili bez soli (povećan rizik od arterijske hipotenzije). U bolesnika sa smanjenim volumenom krvi (kao rezultat terapije diureticima), tijekom dijalize može se razviti simptomatska hipotenzija, s proljevom i povraćanjem.

Prolazna arterijska hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja nakon stabilizacije krvnog tlaka. Ako se teška arterijska hipotenzija ponovno javi, dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu lijeka.

U bolesnika koji se podvrgavaju velikom kirurškom zahvatu ili primaju druge lijekove koji uzrokuju hipotenziju tijekom opće anestezije, ramipril može izazvati blokadu stvaranja angiotenzina II zbog kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako liječnik poveže razvoj arterijske hipotenzije s gore navedenim mehanizmom, arterijska hipotenzija može se korigirati povećanjem volumena krvne plazme.

U rijetkim slučajevima, tijekom liječenja ACE inhibitorima primijećena je agranulocitoza, eritrocitopenija, trombocitopenija, hemoglobinemija ili supresija koštane srži. Na početku i tijekom liječenja potrebno je pratiti broj bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila moguća neutropenija/agranulocitoza. Češće praćenje preporučuje se u bolesnika sa zatajenjem bubrega, s bolestima vezivnog tkiva (uključujući SLE ili sklerodermiju) te u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji utječu na hematopoezu. Brojanje krvnih stanica potrebno je također provesti ako se pojave klinički znakovi neutropenije, agranulocitoze i pojačanog krvarenja.

U bolesnika s arterijskom hipertenzijom, kada se liječe ramiprilom, rijetko se opaža povećanje razine kalija u serumu. Rizik od hiperkalijemije povećava se s kroničnim zatajenjem srca, istovremenim liječenjem diureticima koji štede kalij (uključujući spironolakton, amilorid, triamteren) i propisivanjem dodataka kalija.

Pri primjeni ACE inhibitora tijekom terapije desenzibilizacije na otrov ose ili pčele mogu se pojaviti anafilaktoidne reakcije (uključujući arterijsku hipotenziju, otežano disanje, povraćanje, osip na koži) koje mogu biti opasne po život. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti od uboda insekata (uključujući pčele, ose). Ukoliko je potrebno provesti desenzibilizirajuće liječenje pčelinjim ili osinim otrovom, potrebno je prekinuti uzimanje ACE inhibitora i nastaviti liječenje odgovarajućim lijekovima iz drugih skupina.

Hidroklorotiazid

Kako bi se spriječio nedostatak kalija i magnezija, propisana je dijeta s visokim udjelom ovih soli, diuretici koji štede kalij, soli kalija i magnezija. Neophodno je redovito praćenje razine kalija, glukoze, mokraćne kiseline, lipida i kreatinina u plazmi.

Primjena u pedijatriji

Primjena lijeka u bolesnika je kontraindicirana djetinjstvo i adolescencija do 18. godine života(učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene).

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Tijekom liječenja treba biti oprezan pri upravljanju vozilima, kao i pri bavljenju potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

11. Predoziranje

Ramipril

Simptomi: izrazito smanjenje krvnog tlaka, bradikardija, šok, neravnoteža vode i elektrolita, akutno zatajenje bubrega, stupor, suha usta, slabost, pospanost.

Liječenje: dati pacijentu vodoravni položaj s podignutim nogama; u blagim slučajevima predoziranja, ispiranje želuca, primjena adsorbenata i natrijevog sulfata (preporučljivo je provesti mjere unutar prvih 30 minuta nakon uzimanja lijeka). Kada se krvni tlak smanjuje, intravenska primjena kateholamina i angiotenzina II; za bradikardiju - korištenje pacemakera. Lijek se ne izlučuje tijekom hemodijalize.

Hidroklorotiazid

Simptomi: hipokalijemija (adinamija, paraliza, konstipacija, aritmije), pospanost, sniženi krvni tlak.

Liječenje: infuzija otopina elektrolita, nadoknada nedostatka kalija (propisivanje dodataka kalija i diuretika koji štede kalij).

12. Interakcije lijekova

Ramipril

Uz istovremenu primjenu, ramipril pojačava inhibicijski učinak etanola na središnji živčani sustav.

Uzimanje soli s hranom može smanjiti hipotenzivni učinak ramiprila.

Uz istovremenu primjenu ramiprila i drugih lijekova koji snižavaju krvni tlak (uključujući diuretike, nitrate, tricikličke antidepresive, opću anesteziju), hipotenzivni učinak ramiprila se pojačava.

Uz istovremenu primjenu ramiprila i pripravaka kalija/diuretika koji štede kalij, može se razviti hiperkalijemija.

Zbog mogućeg smanjenja hipotenzivnog učinka ramiprila, potrebno je pažljivo pratiti razine krvnog tlaka tijekom primjene Amprilana ND s vazopresorskim simpatomimeticima (epinefrin, norepinefrin).

Uz istovremenu primjenu ramiprila s alopurinolom, imunosupresivima, kortikosteroidima, prokainamidom, citostaticima, povećava se vjerojatnost promjena u slici periferne krvi (rizik od razvoja leukopenije).

Zbog smanjenog izlučivanja litija i rizika od toksičnih učinaka, potrebno je pratiti koncentraciju litija u krvnom serumu tijekom primjene ramiprila s pripravcima litija.

Kada se koriste istovremeno, ACE inhibitori mogu pojačati učinak hipoglikemijskih sredstava (uključujući inzulin ili derivate sulfonilureje), što u nekim slučajevima može uzrokovati hipoglikemiju. Potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze u krvi, osobito na početku kombinirane terapije.

Istodobnom primjenom ramiprila s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (uključujući acetilsalicilnu kiselinu, indometacin) hipotenzivni učinak ramiprila može biti oslabljen, kao i razvoj hiperkalijemije i povećan rizik od bubrežne disfunkcije.

Uz istovremenu primjenu ramiprila s estrogenima, hipotenzivni učinak može biti oslabljen.

Uz istovremenu primjenu heparina i ramiprila može se razviti hiperkalijemija.

Tijekom liječenja ACE inhibitorima jače su izražene anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov insekata koji žale (moguće i na druge alergene).

Hidroklorotiazid

Uz istovremenu primjenu tiazidnih diuretika s glikozidima digitalisa, povećava se vjerojatnost toksičnih učinaka glikozida (uključujući povećanu ekscitabilnost ventrikula) zbog vjerojatnog razvoja hipokalijemije i hipomagnezijemije.

Pri istodobnoj primjeni, hipotenzivni učinak hidroklorotiazida pojačavaju: vazodilatatori, beta-blokatori, barbiturati, fenotiazini, triciklički antidepresivi, etanol, kao i lijekovi koji se intenzivno vežu na proteine ​​krvi (indirektni antikoagulansi, klofibrat, nesteroidni protuupalni lijekovi).

Uz istovremenu primjenu, hidroklorotiazid pojačava neurotoksičnost salicilata, kardiotoksične i neurotoksične učinke pripravaka litija i učinak relaksansa perifernih mišića.

Uz istovremenu primjenu, hidroklorotiazid slabi učinak oralnih kontraceptiva, oralnih hipoglikemijskih lijekova, noradrenalina, epinefrina i lijekova protiv gihta te smanjuje izlučivanje kinidina.

Uz istodobnu primjenu hidroklorotiazida s metildopom može se razviti hemoliza.

Istodobnom primjenom hidroklorotiazida s kolestiraminom smanjuje se apsorpcija hidroklorotiazida.

13. Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Lijek se izdaje na recept.

14. Uvjeti i rokovi skladištenja

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi ne višoj od 25°C. Rok trajanja: 2 godine.

Klinička i farmakološka skupina:antihipertenzivni lijek.
Oblik ispuštanja, sastav.
Tablete su bijele ili gotovo bijele, ravne, ovalne, s urezom na jednoj strani i oznakom "12,5".
Ramipril 5 mg u 1 tableti
hidroklorotiazid 25 mg
Pomoćne tvari: natrijev karbonat, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrij, preželatinizirani kukuruzni škrob, natrijev stearil fumarat.
Farmakološki učinak.
Ramipril.
ACE inhibitor koji sprječava pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II bez kompenzacijskog povećanja brzine otkucaja srca. Smanjuje stvaranje aldosterona, periferni vaskularni otpor, tlak u plućnim kapilarama, otpor u plućnim žilama, ne mijenja brzinu glomerularne filtracije, povećava koronarni protok krvi. Dugotrajnom primjenom lijeka smanjuje se hipertrofija miokarda u bolesnika s arterijskom hipertenzijom, a smanjuje se i učestalost aritmija tijekom reperfuzije miokarda; poboljšava se cirkulacija krvi ishemijskog miokarda. Kardioprotektivni učinak posljedica je utjecaja na sintezu prostaglandina i indukcije stvaranja dušikovog oksida u endotelnim stanicama. Lijek smanjuje agregaciju trombocita. Početak hipotenzivnog učinka je 1,5 sat nakon oralne primjene, maksimalni učinak je nakon 5-9 sati, trajanje djelovanja je 24 sata Lijek nema sindrom povlačenja.
Hidroklorotiazid.
Tiazidni diuretik, čiji je diuretski učinak povezan s oslabljenom reapsorpcijom iona natrija, klora, kalija, magnezija i vode u distalnom nefronu; odgađa izlučivanje iona kalcija i mokraćne kiseline. Ima antihipertenzivna svojstva; Hipotenzivni učinak razvija se zbog smanjenja volumena krvi, promjena u reaktivnosti vaskularnog zida, smanjenja tlačnog učinka i povećanja depresorskog učinka na ganglije. Praktično ne utječe na normalan krvni tlak. Diuretski učinak nastupa nakon 1-2 sata, dostiže maksimum nakon 4 sata i traje 6-12 sati.Antihipertenzivni učinak nastupa nakon 3-4 dana, ali može proći i 3-4 tjedna za postizanje optimalnog terapijskog učinka.
Ramipril i hidroklorotiazid imaju aditivne učinke.Ramipril smanjuje gubitak iona kalija uzrokovan uzimanjem hidroklorotiazida.
Farmakokinetika.
Farmakokinetika ramiprila i hidroklorotiazida kada se primjenjuju istodobno ne razlikuje se od one kada se primjenjuju odvojeno.
Apsorpcija ramiprila je prosječno 50-60%. Unos hrane ne utječe na stupanj apsorpcije, ali smanjuje njegovu brzinu, Tmax - 2-4 sata.
Nakon oralne primjene, apsorpcija hidroklorotiazida je 60-80%. Cmax hidroklorotiazida u krvi postiže se 1-5 sati nakon oralne primjene. Vezanje ramiprila za proteine ​​plazme je 73%, ramiprilat - 56%. Vezanje hidroklorotiazida za proteine ​​plazme je 64%. T1/2 za ramipril - 5,1 sati; u fazi raspodjele i eliminacije dolazi do smanjenja koncentracije ramiprilata u krvnom serumu s T1/2 - 4-5 dana. T1/2 raste kod zatajenja bubrega. Vd ramiprila - 90 l, ramiprilata - 500 l. Metabolizam ramiprila odvija se uglavnom u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita ramiprilata, koji inhibira ACE 6 puta aktivnije od ramiprila i neaktivnog metabolita diketopiperazina, koji se zatim glukuronidiraju. Lijek se izlučuje uglavnom u obliku metabolita, bubrezima - 60%, a crijevima - 40%. Hidroklorotiazid se ne metabolizira i brzo se izlučuje putem bubrega. T1/2 je 5 - 15 sati.
Doziranje.
Iznutra. doza se odabire pojedinačno. Uobičajena doza za odrasle je 1 tableta. Ramazid N 2,5 mg/12,5 mg na dan. Ako je potrebno, može se povećati na 1 tabletu. Ramazid N 5 mg/25 mg.
U slučaju blage ili umjerene bubrežne disfunkcije (klirens kreatinina veći od 30 ml/min, serumski kreatinin približno 3 mg/dl ili 265 µmol/l) preporučuje se uobičajena doza lijeka. Kada je klirens kreatinina manji od 30 ml/min, lijek se ne preporučuje.
Predozirati.
Simptomi: izrazito smanjenje krvnog tlaka, bradikardija, šok, neravnoteža vode i elektrolita, akutno zatajenje bubrega, stupor, suha usta, slabost, pospanost.
Liječenje: postaviti bolesnika u vodoravni položaj s podignutim nogama, u blagim slučajevima predoziranja - ispiranje želuca, primjena adsorbenata i natrijevog sulfata (preporučljivo je provesti mjere unutar prvih 30 minuta nakon uzimanja lijeka). Kada se krvni tlak smanjuje - intravenska primjena kateholamina, angiotenzina II; za bradikardiju - korištenje pacemakera. Lijek se ne izlučuje tijekom hemodijalize.
Interakcije lijekova.
Ramipril.
Jača inhibitorni učinak etanola na središnji živčani sustav. Uzimanje soli s hranom može smanjiti hipotenzivni učinak ramiprila.
Istodobna primjena ramiprila i drugih lijekova koji snižavaju krvni tlak (npr. diuretici, nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici) dovodi do povećanja hipotenzivnog učinka ramiprila.
Istovremena primjena ramiprila i nadomjestaka kalija ili diuretika koji štede kalij može uzrokovati hiperkalijemiju.
Vazopresorski simpatomimetici (adrenalin, norepinefrin) mogu smanjiti hipotenzivni učinak ramiprila. U tom smislu, tijekom istovremenog liječenja potrebno je pažljivo pratiti razinu krvnog tlaka.
Istodobna primjena ramiprila i alopurinola, imunosupresiva, kortikosteroida, prokainamida i citostatika povećava vjerojatnost promjena slike periferne krvi.
Istodobna primjena ramiprila i pripravaka litija dovodi do smanjenja izlučivanja litija, potrebno je kontrolirati koncentraciju litija u krvnom serumu - rizik od toksičnih učinaka.
ACE inhibitori mogu pojačati učinak hipoglikemijskih sredstava (na primjer, inzulina ili sulfonilureje), što u nekim slučajevima može uzrokovati hipoglikemiju. Stoga je potrebno pažljivo pratiti razine šećera u krvi, osobito kada se započne istodobna primjena.
Istodobna primjena ramiprila i nesteroidnih protuupalnih lijekova (na primjer, acetilsalicilne kiseline i indometacina) može oslabiti hipotenzivni učinak ramiprila. Osim toga, istodobna primjena može uzrokovati hiperkalemiju i povećati rizik od oštećenja bubrega.
Istodobna primjena heparina i ramiprila može izazvati hiperkalijemiju.
Anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije na otrov uboda insekata (možda i na druge alergene) izraženije su tijekom liječenja ACE inhibitorima.
Hidroklorotiazid.
Uz istodobnu primjenu glikozida digitalisa s tiazidnim diureticima, povećava se vjerojatnost toksičnih učinaka glikozida (uključujući povećanu ekscitabilnost ventrikula) zbog vjerojatnog razvoja hipokalijemije i hipomagnezijemije.
Lijekovi koji se intenzivno vežu za proteine ​​(indirektni antikoagulansi, klofibrat, nesteroidni protuupalni lijekovi) pojačavaju diuretski učinak hidroklorotiazida.
Hipotenzivni učinak hidroklorotiazida pojačavaju vazodilatatori, beta-blokatori, barbiturati, fenotiazini, triciklički antidepresivi, etanol. Hidroklorotiazid pojačava neurotoksičnost salicilata, slabi učinak oralnih hipoglikemijskih lijekova, norepinefrina, epinefrina i lijekova protiv gihta, pojačava kardiotoksični i neurotoksični učinak pripravaka litija, učinak relaksansa perifernih mišića i smanjuje izlučivanje kinidina. Pri istodobnom uzimanju metildope može doći do hemolize. Kolestiramin smanjuje apsorpciju hidroklorotiazida.
Hidroklorotiazid smanjuje učinak oralnih kontraceptiva.
Trudnoća i dojenje.
Lijek je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja.
Nuspojave.
Ramipril.
Iz kardiovaskularnog sustava: sniženi krvni tlak, ortostatska hipotenzija, ortostatski kolaps, tahikardija, rijetko - aritmija, angina pektoris, infarkt miokarda. Iz genitourinarnog sustava: razvoj ili intenziviranje simptoma zatajenja bubrega, proteinurija, smanjeni volumen urina, smanjeni libido.
Sa strane središnjeg živčanog sustava: cerebralna ishemija, moždani udar, vrtoglavica, glavobolja, slabost, pospanost, parestezija, živčana razdražljivost, tjeskoba, tremor, mišićni spazam, poremećaji raspoloženja, kada se koriste u visokim dozama - nesanica, tjeskoba, depresija, zbunjenost , nesvjestica .
Od osjetila: vestibularni poremećaji, poremećaji okusa (na primjer metalni okus), njuha, sluha i vida, tinitus.
Iz probavnog sustava: mučnina, povraćanje, proljev ili zatvor, bol u epigastričnoj regiji, crijevna opstrukcija, pankreatitis, hepatitis, kolestatska žutica, oštećena funkcija jetre s razvojem zatajenja jetre, suha usta, žeđ, smanjen apetit, stomatitis, glositis .
Iz dišnog sustava: "suhi" kašalj, bronhospazam, otežano disanje, rinoreja, rinitis, sinusitis, bronhitis.
Alergijske reakcije: kožni osip, svrbež, urtikarija, konjunktivitis, fotosenzitivnost; angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrijela i/ili grkljana, eksfolijativni dermatitis, multiformni eksudativni eritem (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), pemfigus, serozitis, oniholiza, vaskulitis, miozitis, mialgija , artralgija, artritis, eozinofilija.
Ostalo: konvulzije, alopecija, hipertermija, pojačano znojenje.
Laboratorijski pokazatelji: hiperkreatininemija, povišene razine dušika uree, povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza, hiperbilirubinemija, hiperkalemija, hiponatrijemija, pojava antinuklearnih protutijela.
Učinak na fetus: poremećena funkcija fetusa, sniženi krvni tlak u fetusa i novorođenčadi, poremećena funkcija bubrega, hiperkalemija, hipoplazija kostiju lubanje, oligohidramnion, kontraktura udova, deformacija kostiju lubanje, hipoplazija pluća.
Hidroklorotiazid.
Sa strane vodeno-elektrolitne i acidobazne ravnoteže: moguć razvoj hipokalemije i hipokloremičke alkaloze (suha usta, pojačana žeđ, poremećaji srčanog ritma, promjene raspoloženja i psihe, grčevi ili bolovi u mišićima, mučnina, povraćanje, slabost; s hipokloremijskom alkaloza, moguć razvoj jetrene encefalopatije ili jetrene kome), hiponatrijemija (konfuzija, konvulzije, apatija, usporeno razmišljanje, umor, razdražljivost), hipomagnezijemija (aritmije).
Iz hematopoetskog sustava: agranulocitoza, trombocitopenija, hemolitička i aplastična anemija, leukocitopenija.
Iz kardiovaskularnog sustava: aritmija, ortostatska hipotenzija, tahikardija.
Iz probavnog sustava: kolecistitis, pankreatitis, žutica, proljev, sialadenitis, zatvor, anoreksija, epigastrična bol.
Metabolizam: hiperglikemija, glikozurija, hiperurikemija, pogoršanje gihta.
Alergijske reakcije: kožni osip, purpura, nekrotizirajući vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, respiratorni distres (pneumonitis, nekardiogeni plućni edem), fotosenzitivnost; anafilaktičke reakcije (sve do anafilaktičkog šoka opasnog po život).
Indikacije:
- arterijska hipertenzija (bolesnici kod kojih je indicirana kombinirana terapija).
Kontraindikacije.
Ramipril:
- preosjetljivost na ramipril i bilo koji drugi sastojak lijeka ili druge ACE inhibitore;
- angioedem u anamnezi, uključujući onaj povezan s prethodnom terapijom ACE inhibitorima;
- hemodinamski značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije;
- stenoza arterije jedinog bubrega;
— stanje nakon transplantacije bubrega;
- hemodijaliza;
— zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min.);
- hemodinamski značajna aortalna ili mitralna stenoza (rizik od pretjeranog sniženja krvnog tlaka s naknadnim oštećenjem funkcije bubrega);
— hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija;
- primarni hiperaldosteronizam;
— trudnoća i dojenje;
- dob ispod 18 godina (učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene).
Pažljivo:teške lezije koronarnih i cerebralnih arterija (opasnost od smanjenog protoka krvi s pretjeranim padom krvnog tlaka), nestabilna angina, teške ventrikularne aritmije, stadij IV kroničnog zatajenja srca, dekompenzirano cor pulmonale, zatajenje bubrega i/ili jetre, hiperkalemija, hiponatrijemija (uključujući na pozadini diuretika i dijete s ograničenim unosom soli), stanja praćena smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi (uključujući proljev, povraćanje), sistemske bolesti vezivnog tkiva, dijabetes melitus, depresija cirkulacije koštane srži, starija dob.
Hidroklorotiazid:
- preosjetljivost na lijek;
- giht;
— dijabetes melitus (teški oblici);
- kronično zatajenje bubrega (klirens kreatinina manji od 20-30 ml/min, anurija);
- refraktorna hipokalijemija;
- hiperkalcijemija;
- hiponatrijemija;
— trudnoća (1. tromjesečje);
- razdoblje laktacije.
Pažljivo:hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija, koronarna bolest srca, ciroza jetre, starija dob.
Posebne upute.
Ramipril.

Na početku liječenja potrebno je procijeniti funkciju bubrega. Tijekom liječenja ramiprilom potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega, osobito u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega, s oštećenjem bubrežnih žila (na primjer, klinički beznačajna stenoza bubrežne arterije ili hemodinamski značajna stenoza arterije solitarnog bubrega); zastoj srca.
Rizik od preosjetljivosti i reakcija sličnih alergijama (anafilaktoidnih) povećan je u bolesnika koji istodobno uzimaju ACE inhibitore i koji su na hemodijalizi pomoću dijaliznih membrana AN69. Slične reakcije primijećene su i kod afereze lipoproteina niske gustoće primjenom dekstran sulfata, pa ovu metodu treba izbjegavati tijekom liječenja ACE inhibitorima.
Tijekom liječenja ramiprilom u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, osobito uz istodobno liječenje diureticima, može doći do povećanja razine uree i kreatinina u serumu. U tom slučaju liječenje treba nastaviti nižim dozama ramiprila ili prekinuti primjenu lijeka. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega povećava se rizik od hiperkalemije.
U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, zbog smanjenja aktivnosti jetrenih enzima, metabolizam ramiprila i stvaranje aktivnog metabolita može biti usporen. U tom smislu, liječenje takvih bolesnika treba započeti samo pod strogim liječničkim nadzorom.
Potreban je oprez pri propisivanju ramiprila bolesnicima na dijeti s niskim unosom soli ili bez soli (povećan rizik od arterijske hipotenzije). U bolesnika sa smanjenim volumenom cirkulirajuće krvi (kao rezultat terapije diureticima), tijekom dijalize, s proljevom i povraćanjem, može se razviti simptomatska hipotenzija.
Prolazna arterijska hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak liječenja nakon stabilizacije krvnog tlaka. Ako se teška arterijska hipotenzija ponovno javi, dozu treba smanjiti ili prekinuti primjenu lijeka.
U bolesnika koji se podvrgavaju velikom kirurškom zahvatu ili primaju druge lijekove koji uzrokuju hipotenziju tijekom opće anestezije, ramipril može izazvati blokadu stvaranja angiotenzina II zbog kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako liječnik poveže razvoj arterijske hipotenzije s gore navedenim mehanizmom, arterijska hipotenzija može se korigirati povećanjem volumena krvne plazme.
U rijetkim slučajevima, tijekom liječenja ACE inhibitorima primijećena je agranulocitoza, eritrocitopenija, trombocitopenija, hemoglobinemija ili supresija koštane srži. Na početku i tijekom liječenja potrebno je pratiti broj bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila moguća neutropenija/agranulocitoza. Češće praćenje preporučuje se u bolesnika sa zatajenjem bubrega, s bolestima vezivnog tkiva (npr. sistemski eritematozni lupus ili sklerodermija) te u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji utječu na hematopoezu. Brojanje krvnih stanica također treba provesti ako se pojave klinički znakovi neutropenije/agranulocitoze i pojačanog krvarenja.
U bolesnika s arterijskom hipertenzijom, kada se liječe ramiprilom, rijetko se opaža povećanje razine kalija u serumu. Rizik od hiperkalijemije povećava se s kroničnim zatajenjem srca, istodobnim liječenjem diureticima koji štede kalij (spironolakton, amilorid, triamteren) i propisivanjem dodataka kalija.
Pri primjeni ACE inhibitora tijekom terapije desenzibilizacije na otrov ose ili pčele, mogu se pojaviti anafilaktoidne reakcije (npr. hipotenzija, otežano disanje, povraćanje, osip na koži) koje mogu biti opasne po život. Reakcije preosjetljivosti mogu se javiti od uboda insekata (npr. pčela ili osa). Ukoliko je potrebno provesti desenzibilizirajuće liječenje pčelinjim ili osinim otrovom, potrebno je prekinuti uzimanje ACE inhibitora i nastaviti liječenje odgovarajućim lijekovima iz drugih skupina.
Tijekom liječenja Ramazidom N potreban je oprez pri upravljanju vozilima i drugim potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (moguća je omaglica, osobito nakon početne doze ACE inhibitora u bolesnika koji uzimaju diuretike). Bolesnicima se savjetuje da se suzdrže od upravljanja vozilima i strojevima dok odgovor na liječenje ne bude jasan.
Hidroklorotiazid.
Za sprječavanje nedostatka K+ i Mg2+ propisuju se diuretici koji štede kalij, soli K+ i Mg2+. Neophodno je redovito praćenje razine kalija, glukoze, mokraćne kiseline, lipida i kreatinina u plazmi.
Za bubrežnu disfunkciju.
Lijek je kontraindiciran kod zatajenja bubrega (klirens kreatinina manji od 20 ml/min).
Za disfunkciju jetre.
Koristite s oprezom u slučaju zatajenja jetre.
Koristiti u starijoj dobi.
Koristite lijek s oprezom u starijoj dobi.
Koristiti u djetinjstvu.
Učinkovitost i sigurnost primjene lijeka mlađih od 18 godina nisu utvrđene.
Uvjeti i razdoblja skladištenja.
Na temperaturi ne višoj od 25°C. Čuvati izvan dohvata djece!
Najbolje prije datuma3 godine. Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju.
Uvjeti za izdavanje iz ljekarni.
Lijek se izdaje na recept.