Lijekovi s H2 histaminskim receptorima. Blokatori H2 - histaminskih receptora
Blokatori histaminskih H2 receptora još uvijek su jedan od najčešćih lijekova koji se koriste u liječenju peptičkog ulkusa. To je prvenstveno zbog njihovih izraženih antisekretornih svojstava, ali osim toga, H2 blokatori suzbijaju bazalnu i stimuliranu produkciju pepsina, povećavaju produkciju želučane sluzi, povećavaju sintezu prostaglandina u želučanoj sluznici, povećavaju izlučivanje bikarbonata, poboljšavaju mikrocirkulaciju u želucu. sluznicu, te normalizirati motoričku funkciju želuca i dvanaesnika. Također je otkriven pozitivan učinak H2 blokatora na normalizaciju ultrastrukturnih parametara želučanog epitela.
Prvi lijekovi ove klase sintetizirani su 1972. godine, ali su imali veliki broj nuspojava, posebno toksične učinke na koštanu srž. U isto vrijeme cimetidin prvi lijek koji je ušao u široku kliničku praksu također ima ozbiljne nuspojave. Dakle, primjena ovog lijeka potiče lučenje prolaktina, što može uzrokovati pojavu ginekomastije; Dolazi do smanjenja razine inzulina u krvnoj plazmi, što uzrokuje pojavu smanjene tolerancije glukoze tijekom uzimanja cimetidina. Cimetidin također blokira periferne receptore muških spolnih hormona, može uzrokovati povećanje testosterona u krvi, imati hepatotoksični učinak (smanjenje protoka krvi u jetri, povećanje transaminaza), blokiranje sustava citokroma P450, povećanje razine kreatinina u krvi, oštećenje središnjeg živčanog sustava, hematološke promjene, kardiotoksični učinci, imunosupresivni učinci.
Promjenu intragastričnog pH u bolesnika s duodenalnim ulkusom nakon jednokratne oralne doze od 200 mg cimetidina proučavao je V. Matov. Početak pH odgovora primijećen je u prosjeku 45 minuta nakon uzimanja tablete cimetidina, učinak je bio vrhunac nakon 135 minuta i trajao je 3,5 sata. Tijekom djelovanja lijeka u tijelu želuca pH se održavao na razini iznad 3,0 jedinice (tj. na blago kiseloj razini potrebnoj za zacjeljivanje želučanog i duodenalnog ulkusa), u antrumu iznad 5,0 jedinica tijekom 2. sati 45 minuta. Učinkovitost cimetidina uvelike ovisi o početnoj razini kiselosti: aktivnost lijeka bila je značajno veća u bolesnika s normalnom kiselošću (8 osoba) i kompenziranim hiperaciditetom (11 osoba) u usporedbi s pacijentima koji su imali dekompenziranu hiperaciditet (11 osoba).
U slučaju dekompenziranog hiperaciditeta, intragastrični pH je premašio 3,0 jedinice u tijelu želuca samo 0,5 sati, a 5,0 jedinica u antrumu za 1 sat.Kod ostalih bolesnika bilo je moguće održati pH u želucu na ovim razine 3,5 sata. U drugoj studiji, uzimanje 1 tablete (200 mg) cimetidina uzrokovalo je povećanje intragastričnog pH u bolesnika s duodenalnim ulkusom nakon 30 minuta, dosegnuvši maksimalnu vrijednost od 8,26ｱ0,77 jedinica nakon 90 minuta. Razina pH je ostala alkalna 2,5 sata.
Tijekom uzimanja cimetidina u dozi od 8.000-1.000 mg na dan, nakon 4 tjedna u 78% bolesnika uočeno je ožiljke duodenalnih ulkusa. Primjena cimetidina u bolesnika s duodenalnim ulkusom uzrokuje ožiljke na ulkusima nakon 3 tjedna u 58,8% bolesnika, prosječno vrijeme nastanka ožiljaka je 27,3ｱ3,4 dana.
Nizatidin, kada se uzima jednokratno u dozi od 300 mg noću, izazvao je značajno povećanje prosječne pH vrijednosti tijela želuca u bolesnika s duodenalnim ulkusom tijekom noćnog razdoblja i tijekom cijelog dana u usporedbi s rekordom prije liječenja.
Na težinu učinka H2 blokatora utječe vrijeme njihove primjene i ovisnost o unosu hrane. Relativno ranom primjenom nizatidina i ranom večerom (18.00) postignuta je značajno viša razina pH u 21 sat (2.50 jedinica) u usporedbi s ranom primjenom lijeka i kasnom večerom (21.00).
Recepcija ranitidin 150 mg 2 puta dnevno pomaže obnoviti spontanu noćnu alkalizaciju želuca u bolesnika s peptičkim ulkusom. Uzimanje H2 blokatora u dozama većim od prosjeka (na primjer, 300 mg ranitidina 2 puta dnevno), omogućuje vam postizanje antisekretornog učinka usporedivog s omeprazolom, što potvrđuje odnos između težine antisekretornih i antiulkusnih učinaka. Pokazalo se da su kod pušača H2 blokatori manje učinkoviti u suzbijanju lučenja klorovodične kiseline.
Prosječno vrijeme za nestanak boli u trbuhu pri uzimanju 300 mg ranitidina dnevno je 2,6ｱ0,5 dana. Uzimanje 300 mg ranitidina dnevno, prema različitim autorima, osigurava ožiljke duodenalnih ulkusa u 4660% bolesnika nakon 2 tjedna liječenja i u 7489% nakon 4 tjedna.
Famotidin (Quamatel) pripada 3. generaciji blokatora histaminskih H2 receptora. Ovaj lijek se može koristiti u bolesnika s oštećenjem bubrega (u nižim dozama prema stupnju smanjenja klirensa kreatinina).
Poznato je da je famotidin superiorniji u djelovanju od ranitidina, roksatidina i cimetidina. Doza od 5 mg famotidina je ekvivalentna 300 mg cimetidina. Učinak cimetidina, ranitidina i famotidina javlja se otprilike u isto vrijeme nakon primjene, međutim trajanje djelovanja famotidina je znatno dulje od djelovanja cimetidina. Nakon intravenske primjene 20 mg famotidina, poluvijek lijeka je 3,8 sati. Raširena uporaba famotidina u suvremenoj kliničkoj praksi posljedica je činjenice da ovaj lijek ima vrlo mali broj nuspojava. Famotidin nema hepatotoksični učinak, ne blokira sustav citokroma P450, ne povećava razinu kreatinina u plazmi, ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ne uzrokuje neuropsihijatrijske poremećaje. Pri uzimanju 40 mg famotidina dnevno tijekom 4 tjedna nema promjena u razinama prolaktina, testosterona, folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona. Nakon oralne primjene 40 mg famotidina ili intravenske primjene 20 mg lijeka, nema promjena krvnog tlaka, otkucaja srca ili EKG uzorka. Uzimanje famotidina u dozi od 40 mg dva puta dnevno ne remeti proces pražnjenja želuca i ne utječe na funkciju gušterače. Kako svjedoči H.G. Dammann, na temelju podataka o primjeni famotidina u dozi od 40 mg/dan kod 10.814 pacijenata u Njemačkoj, nadutost se javlja u samo 1,17% slučajeva, zatvor u 0,20%, proljev u 0,31%, kožne reakcije u 1,12% slučajeva. .
U zdravih dobrovoljaca jedna doza famotidina u dozi od 5 do 20 mg uzrokovala je smanjenje stvaranja bazalne kiseline za 94 odnosno 97% (J.L. Smith i sur. i R.W. McCallum i sur.). Proizvodnja klorovodične kiseline nakon stimulacije pentagastrinom smanjila se u skladu s tim za 4190%. Famotidin u jednokratnoj dozi od 10 i 20 mg imao je značajno izraženiji inhibitorni učinak na stvaranje klorovodične kiseline u želucu u usporedbi s cimetidinom u dozi od 300 mg (p<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .
Studije koje su provedene intravenskim injekcijama famotidina također su pokazale visoku učinkovitost ovog lijeka. Međutim, u studiji L.S. Welage (1988.) uočio je znatno veću učinkovitost famotidina u dozi od 20 mg dvaput na dan u usporedbi s cimetidinom u dozi od 300 mg 4 puta na dan kada se daje intravenski u 42 bolesnika u jedinici intenzivne njege (str.<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.
Kada je 20 mg famotidina intravenozno primijenjeno zdravim osobama, početak djelovanja lijeka uočen je u prosjeku nakon 36,3ｱ11,9 minuta ako je injekcija obavljena u 14 sati, odnosno nakon 53,6ｱ22,3 minute kada je primijenjena u 20 sati. Trajanje djelovanja lijeka bilo je 6,0ｱ1,1 sati, odnosno 11,4ｱ1,6 sati. Podaci dobiveni iz dvostruko slijepe studije koja je koristila intravensku kapaljku famotidina u dozi od 3,2 ili 4 mg/sat pokazuju visoka učinkovitost ovog lijeka i tijekom razdoblja između obroka i na visini probave .
Famotidin je klinički učinkovit. Tako u bolesnika s peptičkim ulkusom, pri uzimanju lijeka u dozi od 40 mg/dan, bolovi u trbuhu nestaju u prosjeku nakon 2,4ｱ0,8 dana. Pri korištenju Kvamatela u skupini bolesnika s peptičkim ulkusom (11 bolesnika s duodenalnim ulkusom, 3 bolesnika s želučanim ulkusom) u dozi od 40 mg jednom noću, uočeno je smanjenje boli u trbuhu u prosjeku nakon 3,9 dana, nestanak nakon 6,8 dana. dana. U dva pacijenta bol nije potpuno nestala unutar 14 dana terapije. U razdoblju do 2 tjedna čirevi su zacijelili kod 13 pacijenata (93%). Primjena famotidina u dozi od 40 mg/dan kao monoterapije u bolesnika s duodenalnim ulkusom uzrokuje nestanak bolova u trbuhu nakon prosječno 7,8ｱ4,6 dana, boli pri palpaciji nakon 9,6ｱ5,3 dana, ožiljaka na ulkusima nakon 20,5ｱ2,2 dana (termini su značajno kraći u odnosu na kontrolnu skupinu koja je primala terapiju antikolinergicima, antacidima, reparantima). Uzimanje famotidina u dozi od 40 mg/dan omogućuje postizanje ožiljaka duodenalnih ulkusa unutar 4 tjedna.
u 7995% pacijenata, unutar 6 tjedana. na 9597%. Prema drugim podacima, famotidin u dozi od 40 mg/dan izazvao je ožiljke duodenalnih ulkusa u 86,3% bolesnika nakon 4 tjedna primjene. Prema A.A. Sheptulin, uzimanje H2 blokatora u srednjim dozama (ranitidin 300 mg/dan ili famotidin 40 mg/dan) uzrokuje ožiljke duodenalnog ulkusa unutar 4 tjedna u 7593% bolesnika s duodenalnim ulkusom, dok nema razlike u terapijskoj učinkovitosti dvaju lijekova. promatranom.
Uspješno se može koristiti terapija održavanja jednom dozom H2 blokatora noću prevencija recidiva peptičkog ulkusa ili za ublažavanje simptoma hiperaciditeta . Unutar 1 godine simptomi egzacerbacije razviju se u 20% bolesnika u usporedbi s 60-70% bolesnika koji nisu primili liječenje. Primjena H2 blokatora uz održavanje značajno smanjuje učestalost komplikacija peptičkog ulkusa, osobito značajno smanjuje rizik od ponovnog krvarenja. Istodobno, treba uzeti u obzir da se nakon prekida liječenja peptički ulkus ponavlja jednakom učestalošću kao i u bolesnika koji nisu bili liječeni (slika 1). U tom smislu, pacijenti su trenutno podvrgnuti iskorjenjivanju infekcije. H. pylori(uključujući korištenje H2 blokatora), što daje trajni učinak protiv relapsa. Zanimljivo je da je prema nekim istraživačima primjena famotidina u režimima eradikacijske terapije jednako učinkovita kao i primjena omeprazola.
Riža. 1. Recidiv duodenalnog ulkusa s različitim taktikama liječenja (J.H. Walsh, R.Fass, 1997.)
Učinkovitost H2 blokatora razlikuje se u različitim skupinama pacijenata, posebice je pušenje ozbiljan faktor koji smanjuje učinkovitost ovih lijekova. Uzimanje nizatidina u dozi od 300 mg/dan u bolesnika s ulkusom dvanaesnika (21 osoba) i želuca (4) dovelo je do nestanka bolova u trbuhu u prosjeku nakon 5,8 ± 0,4 dana (od 2 do 12), dok su u bolesnika nepušača došlo do bržeg nestanka boli u trbuhu. nestanak boli - 3,2±0,2 (od 1 do 4 dana) nego kod pušača - 7,6±0,6 (od 5 do 12 dana). Dakle, pušenje ne samo da utječe na pojavu peptičkog ulkusa, već i smanjuje učinkovitost terapije. Kako pokazuju podaci Studijska grupa RUDER , čimbenici koji određuju veću učestalost relapsa duodenalnog ulkusa tijekom održavanja H2 blokatora (ranitidin u dozi od 150 mg dnevno) su prisutnost erozija izvan područja lokalizacije zacijeljenog ulkusa, sadašnje ili prethodno pušenje i neki drugi.
Nažalost, postoji skupina pacijenata otporan na histaminske H2 blokatore (kao što postoje npr. pacijenti rezistentni na inhibitore protonske pumpe). Rezistencija na H2 blokatore uočena je prema kliničkim podacima u 15-25% svih bolesnika s peptičkim ulkusom. Prema medikamentoznom testu s cimetidinom s intragastričnom pHmetrijom, to je uočeno u 11,5% bolesnika s duodenalnim ulkusom i kroničnim gastroduodenitisom.
U liječenju peptičkog ulkusa većina bolesnika mora uzimati H2 blokatore 1 ili 2 puta dnevno. Međutim, stanja koja su praćena izraženijim hiperaciditetom, kao što je Zollinger-Ellisonov sindrom, zahtijevaju češću primjenu svaka 4 sata.
Česta primjena blokatora histaminskih H2 receptora u bolesnika s refluksnim ezofagitisom približava njihovu učinkovitost djelotvornosti omeprazola. H2 blokatori mogu značajno smanjiti žgaravicu, iako se endoskopski znakovi ezofagitisa povlače tek u 60% bolesnika nakon 12 tjedana terapije. Primjena H2 blokatora za refluksni ezofagitis jednaka je monoterapiji cisapridom u smislu učinkovitosti i može se preporučiti u bolesnika s blagim ezofagitisom. Osim toga, dodavanje blokatora H2 navečer terapiji inhibitorima protonske pumpe omogućuje bolju kontrolu noćnih simptoma gastroezofagealne refluksne bolesti.
U liječenju bolesnika s kroničnim pankreatitisom koriste se H2 blokatori, budući da inhibicija želučane sekrecije smanjuje otpuštanje sekretina iz duodenalne sluznice i kao rezultat toga smanjuje se volumen gušteračne sekrecije i smanjuje intraduktalna hipertenzija. U tu svrhu koriste se dvostruke doze H2 blokatora u dozama koje se koriste za liječenje peptičkog ulkusa (npr. 20 mg famotidina ujutro + 40 mg navečer).
Blokatori H2histaminskih receptora naširoko se koriste u reumatologiji za sprječavanje nastanka medikamentoznog ulkusa dvanaesnika i želuca (u većim dozama) kod bolesnika koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove. Međutim, učinkovitiji su od antacida, sukralfata i prostaglandina (misoprostol).
Dakle, unatoč pojavi novih, snažnijih antisekretornih lijekova, poput inhibitora protonske pumpe, H2 blokatori ostaju rasprostranjena skupina lijekova koji se koriste u mnogim područjima gastroenterologije, prvenstveno zbog vrlo atraktivnog omjera cijene i učinkovitosti.
Književnost:
1. Damianov B., Matov V., Zheinova D. Ultrastrukturni mehanizmi na antikiselinski učinak na biomet u bolesnika s duodenalnim ulkusom // Vutr.Boles. 1985. v.24. broj 1. S. 2230.
2. Degtyareva I.I., Semeunovich S., Kharchenko N.V. i dr. Mogućnosti korištenja suvremenog antisekretornog lijeka omeprazola // Klin. med. 1994. t. 72. broj 6. P.3840.
3. Dedov I.I., Shilin D.E., Arefieva O.A. Endokrini učinci cimetidina // Klin. med. 1993. t. 71. broj 2. Str. 1116.
4. Matov V. Učinak jedne doze simetidina ｫFarmakhimｻ pH vrijednosti na stomu // Vutr. Boles. 1987. v.26. broj 3. S. 5056.
5. Myagkova L.P., Golochevskaya V.S., Lapina T.L. Blokatori H2histaminskih receptora 23. generacije u liječenju peptičkog ulkusa // Klin. farmakologija i terapija. 1993. br. 2. S. 3335.
6. Ogurtsov P.P., Zharkov O.B., Moiseev V.S. Usporedba učinkovitosti ulfamida i enprostila u liječenju peptičkog ulkusa // Klin. farmakologija i terapija. 1993. br. 2. S. 2225.
7. Serebryanskaya M.V., Masenko V.P. Dinamika sadržaja prostaglandina E u bolesnika s duodenalnim ulkusom s različitim vrstama liječenja // Klin. med. 1993. v.71. broj 71. Str. 4547.
8. Smagin V.G., Minuškin O.N., Bulgakov S.A. i dr. Iskustva u liječenju duodenalnog ulkusa blokatorima H2histaminskih receptora / Ter. arhiva. 1986. svezak 58. br. 2. S. 2530.
9. Zimmerman Ya.S., Syman L.N., Golovanova E.S. Iskustvo objektivne procjene djelovanja cimetidina, blokatora histaminskih H2 receptora, u bolesnika s duodenalnim ulkusom. // Ter. arhiva. 1986. t. 58. broj 2. Str. 3135.
10. Šeptulin A.A. Suvremeni antisekretorni lijekovi u liječenju peptičkog ulkusa // Klin. med. 1994. t. 72. broj 1. str. 1215.
11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., RUDER studijska grupa RUDER prospektivna, dvogodišnja, multicentrična studija čimbenika rizika za relaps duodenalnog ulkusa tijekom terapije održavanja ranitidinom // Dig Dis Sci. 1994. vol 39. P. 14251433.
12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Dvadesetčetverosatna intragastrična pH metrija: antagonisti H2receptora obnavljaju noćnu spontanu alkalizaciju želuca u cijeljenju duodenalnog ulkusa. // Riv. Eur. Sci. Med. Farmacol. 1992. sv.14. ?5. P. 281291.
13. Dammann H.G. et al. Profil kompatibilnosti famotidina. U Famotidine heute (Dammann H.G. et al., eds). SpringerVerlag, Berlin. 1989, str. 93102.
14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Uzimanje nizatidina rano navečer uz obrok optimizira antisekretorni učinak. // Prehrana. Pharmacol. Ther. 1993. Veljača; 7(1). Str. 4754.
15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Učinak omeprazola i visokih doza ranitidina na želučanu kiselost i gastroezofagealni refluks u bolesnika s umjereno teškim ezofagitisom // Am. J. Gastroenterol. 1990. 85 (11) str. 14581462.
16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Intragastrična dugotrajna pHmetrija u pacijenata na hemodijalizi: Studija s famotidinom. // Clin. Nefrol. 1991. kolovoz; ?36 (2). P. 97102.
17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Farmakokinetika i farmakodinamika famotidina u bolesnika s refluksnim ezofagitisom. //Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. ? 44(4). P. 357360.
18. Licht H., Lemaire M. Lansoprasol nasuprot ranitidinu kod duodenalnog ulkusa (DU): francuska multicentrična studija // Gastroenterologija. 1992. sv.98. A78.
19. Londong W., Barth H., Damman H.G. et al. Dozirano cijeljenje duodenalnog ulkusa s inhibitorom protonske pumpe lansoprasolom // Aliment. Pharmacol. Ther. 1991. sv. 5. Str. 245254.
20. Gubitnik C., Burlage M., Folsch U.R. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) naspram FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994. svibnja?44 (5). P. 626629.
21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al. Dvostruko slijepa usporedba učinaka cimetidina, ranitidina, famotidina i placeba na intragastričnu kiselost u 30 normalnih dobrovoljaca // Gut. 1988, N29. P.8184.
22. Ryan R. Klinička farmakologija famotidina: Sažetak podataka iz Sjedinjenih Država // Ital. J. Gastroenterologija. 1984. ?16. P. 171174.
23. Savarino V., Mela G.S., Zentilin P. et al. Nedostatak oporavka želučane kiseline nakon prekida uspješnog kratkotrajnog uzimanja nizatidina u bolesnika s duodenalnim ulkusom. //Am. J. Gastroenterol. 1991. sv.86. ?3. P. 281284.
24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. H2 blokatori prije spavanja poboljšavaju noćnu kontrolu želučane kiseline u bolesnika s GERB-om na inhibitorima protonske pumpe. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516
25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Famotidin u odnosu na omeprazol, u kombinaciji s amoksicilinom i tinidazolom, za eradikaciju infekcije Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 Aug;13(8):9216
POGLAVLJE 20. LIJEKOVI ZA BOLESTI PROBAVNIH ORGANAPOGLAVLJE 20. LIJEKOVI ZA BOLESTI PROBAVNIH ORGANA
20.1. LIJEKOVI KOJI SMANJUJU AKTIVNOST ACID-PEPTICA FAKTORA
U razvoju i recidivu bolesti povezanih s oštećenjem sluznice želuca i dvanaesnika dokazana je uloga čimbenika (acid-peptičkih, infektivnih). (Helicobacter pylori), motorički poremećaji), koji se mogu kontrolirati lijekovima. Godine 1910. formulirano je stajalište "bez kiseline nema čira", a ovo staro Schwartzovo pravilo nije izgubilo svoju važnost do danas. Međutim, agresivnost želučanog soka je fiziološka, a normalna sluznica želuca i dvanaesnika otporna je na njegovo djelovanje. Klorovodična kiselina osigurava aktivaciju pepsinogena, stvara pH vrijednost potrebnu za funkcioniranje želučanih proteaza, potiče bubrenje proteinskih koloida hrane, sudjeluje u regulaciji sekrecije i motiliteta želuca i žučnog mjehura te ima baktericidna svojstva. Hipersekrecija klorovodične kiseline smatra se glavnim patofiziološkim mehanizmom oštećenja sluznice, a proces reverzne difuzije vodikovih iona ključnim u smanjenju njezine otpornosti. U agresivne čimbenike ubrajaju se i pepsin, žučne kiseline i ubrzano pražnjenje želuca.
Element sluznice odgovoran za lučenje klorovodične kiseline je parijetalna (parijetalna) stanica. Na njegovoj apikalnoj membrani nalazi se enzim koji potiče izmjenu protona koji se nalaze u citoplazmi za kalijeve ione (K+) s otpuštanjem prvog u okoliš. Ova takozvana protonska pumpa funkcionira uz sudjelovanje cAMP, kalcijevih iona (Ca 2+) iu prisutnosti kalijevih iona lokaliziranih u lumenu sekretornih tubula. Aktivacija enzima počinje reakcijom receptora (smještenih na bazalnoj membrani) na specifične kemostimulatore i transmembranskim prijenosom signala na H + /K + -ATPazu (protonska pumpa). Dokazano je postojanje tri klinički značajna tipa receptora: acetilkolinskih, histaminskih i gastrinskih.
Parijetalna stanica sadrži H 2 -histaminske receptore, M 3 - muskarinske receptore i gastrinske receptore. Gastrinski receptor je klasificiran kao B receptor za kolecistokinin. Kao rezultat aktivacije parijetalnih stanica pod utjecajem i gastrina i acetilkolina, može doći do povećanja unutarstanične koncentracije Ca 2+ i fosforilacije ciljnih proteina pod djelovanjem protein kinaze C. Histamin, vezajući se na H 2 - histaminski receptor stanice preko G-proteina, aktivira adenilat ciklazu, u Kao rezultat, povećava se sadržaj intracelularnog cAMP. Nakon toga se povećava intracelularna koncentracija Ca 2+ (ulazi u stanicu kroz plazma membranu).
Signal s H2-histaminskog receptora prenosi se cAMP-ovisnim putovima. Kolinergički i gastrinergički učinci ostvaruju se putem Ca 2+ ovisnih procesa (fosfatidilinozitol-inozitol trifosfat diacilglicerol sustav). Konačna veza ovih procesa je protonska pumpa, koja ima aktivnost K +, H + -ATPaze i potiče izlučivanje vodikovih iona u lumen želuca.
Zahvaljujući kliničkim studijama, utvrđeno je da postoji izravna veza između zacjeljivanja čira i sposobnosti lijekova da suzbiju kiselost. Zato je kod bolesti u čijoj je patogenezi povećanje želučane sekrecije klorovodične kiseline okidač oštećenja sluznice, upravljanje stvaranjem kiseline najvažniji zadatak medikamentozne terapije.
“Evolucija” lijekova koji smanjuju utjecaj acidopeptičkog faktora odvijala se od stvaranja antacida, blokatora m-kolino- i H2-histaminskih receptora do pojave inhibitora protonske pumpe, što je rezultiralo povećanjem učinkovitosti , selektivnost, a time i sigurnost primijenjene farmakoterapije.
Antacidi
Antacidi su lijekovi koji smanjuju sadržaj klorovodične kiseline već otpuštene u želucu. (anti- protiv, acidum- kiselina). Prema B.E. Rekao sam, "lužine čiste želudac."
Zahtjevi za antacide:
Najbrža moguća interakcija s klorovodičnom kiselinom koja se nalazi u lumenu želuca za ublažavanje boli, žgaravice, nelagode, uklanjanje spazma pilorusa, normalizaciju motora
rak želuca i prestanak "otpuštanja" kiseline u početne dijelove dvanaesnika;
Sposobnost neutralizacije značajne količine klorovodične kiseline u želučanom soku, tj. imaju veliki kiselinski (puferski) kapacitet;
Sposobnost održavanja stanja želučanog okoliša na pH razini od 4-5 (istodobno se koncentracija H + smanjuje za 2-3 reda veličine, što je dovoljno za suzbijanje proteolitičke aktivnosti želučanog soka);
Sigurnost;
Ekonomska dostupnost;
Dobra organoleptička svojstva.
Klasifikacija
Antacidi se dijele na:
sistemski I nesistemski(lokalno djelovanje). Prvi su sposobni povećati alkalnost krvne plazme, drugi ne utječu na acidobazno stanje;
anionski(natrijev bikarbonat, kalcijev karbonat) i kationski(gelovi aluminijevih i magnezijevih hidroksida);
neutralizirajući I neutralizirajuće-omatajuće-adsorbirajuće[aluminijev hidroksid*, magnezijev trisilikat, almagel*, aluminijev fosfat (fosfalugel*), itd.].
Sistemski antacidi(natrijev bikarbonat, natrijev citrat), brzo reagirajući s klorovodičnom kiselinom želuca, neutraliziraju je i time pomažu u smanjenju peptičke aktivnosti želučanog soka, eliminirajući izravni iritirajući učinak na sluznicu želuca i dvanaesnika.
Nesistemski antacidi. Tu spadaju: magnezijev oksid, magnezijev hidroksid, magnezijev karbonat, magnezijev trisilikat, aluminijev hidroksid *, aluminijev fosfat (fosfalugel *), rijetko - precipitirani kalcijev karbonat *, kalcijev karbonat, kalcijev fosfat, bizmutov karbonat itd.
Lijekovi iz ove skupine su netopljivi u vodi i slabo se adsorbiraju. U procesu neutralizacije želučanog soka nastaju hidrokloridne soli koje, reagirajući s karbonatom crijevnog soka i sokom gušterače, tvore hidroksid ili karbonat izvorne soli. Dakle, tijelo ne gubi ni katione (H +) ni anione (HCO3 -) i nema promjene u kiselo-baznom stanju.
Svojstva antacida koji sadrže Al:
Antipeptička sposobnost;
Ojačati sintezu prostaglandina;
Adsorbira žučne kiseline, pepsin, lizolecitin, toksine, plinove, bakterije;
Oslabiti motoričke sposobnosti;
Povećava tonus donjeg ezofagealnog sfinktera. Svojstva antacida koji sadrže Mg:
Antipeptička sposobnost;
Adstrigentna svojstva, stvaraju zaštitni premaz;
Spriječiti oslobađanje pepsina;
Povećati stvaranje sluzi;
Ojačati motoričke sposobnosti;
Ojačati otpornost želučane sluznice.
Neki lijekovi sadrže i aluminijev hidroksid (Al) i magnezijev hidroksid (Mg). Mg hidroksid i Al hidroksid sposobni su stvoriti zaštitni film na oštećenom tkivu, pojačavajući zaštitne sposobnosti sluznice gastroduodenalne zone i doprinose kvalitativnom poboljšanju procesa ožiljaka. Soli Al izazivaju zatvor, a soli Mg djeluju blago laksativno. Mg hidroksid daje brz početak, dok Al hidroksid pruža dugotrajan učinak. Mg hidroksid sprječava oslobađanje pepsina, a Al hidroksid adsorbira pepsin, žučne soli, izolecitin, djeluje citoprotektivno povećavajući lučenje prostaglandina (PgE 2), te povećava tonus donjeg ezofagealnog sfinktera. Sastav nesistemskih antacida prikazan je u tablici. 20-1.
Tablica 20-1. Nesistemski antacidi kombiniranog sastava
Indikacije za upotrebu antacida:
Jesensko-proljetna prevencija čira na želucu i dvanaesniku;
Liječenje bolesnika s peptičkim ulkusom, gastroezofagealnim refluksom, peptičkim ulkusom jednjaka, neulkusnom dispepsijom, gastritisom s pojačanom sekrecijom, duodenitisom, simptomatskim peptičkim ulkusom želuca ili dvanaesnika;
Nelagoda i bol u epigastriju, žgaravica, kiselo podrigivanje nakon pogrešaka u prehrani, prekomjerne konzumacije alkohola, uzimanja lijekova;
Prevencija gastrointestinalnog krvarenja tijekom dugotrajnog liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima, glukokortikoidima i nekim drugim lijekovima;
Uklanjanje sindroma hipertoničnosti pilorusa s naglim povećanjem volumena želučane sekrecije;
Prevencija "stresnih" ulkusa tijekom intenzivne njege;
Funkcionalni proljev. Režim doziranja
Učinkovitost antacida procjenjuje se brojem miliekvivalenata klorovodične kiseline neutraliziranih tzv. standardnom dozom. Obično je to 1 g čvrstog i 5 ml tekućeg oblika doziranja - količina koja može održavati pH želučanog sadržaja na 3,5-5,0 tijekom 15-30 minuta. Antacidi se propisuju najmanje šest puta dnevno. U liječenju bolesnika s gastritisom ili peptičkim ulkusom, preporučljivo je propisati antacide 1-1,5 sati nakon jela. Za gastroezofagealni refluks i dijafragmalnu kilu, lijekovi se uzimaju odmah nakon jela i noću. Trajanje primjene antacida ne smije biti dulje od 2 tjedna (vidi dolje).
Apsorbirani antacidi intenzivno vežu klorovodičnu kiselinu, ali je njihov učinak kratkotrajan i moguć je fenomen "acid rebound". Brzo se apsorbiraju iz crijeva i čestom uporabom dovode do razvoja nekompenzirane metaboličke alkaloze. Promjena kiselinsko-baznog stanja također je određena osobitostima interakcije s probavnim sokovima: kada se propisuje natrijev bikarbonat * dolazi do neutralizacije klorovodične kiseline stvaranjem natrijevog klorida, čiji višak, ulazeći u sustavnu cirkulaciju, doprinosi razvoj
alkaloza. Osobito brzo dolazi do alkaloze kada je poremećena funkcija izlučivanja bubrega. Hipokalijemija se javlja kao posljedica alkaloze. Izlučivanje natrijevog bikarbonata * dovodi do alkalizacije urina, što može pridonijeti razvoju fosfatne nefrolitijaze. Lijekovi koji sadrže natrij mogu uzrokovati edeme kod bolesnika s predispozicijom za zatajenje srca ili bubrega. Pretjerani unos antacida i kalcija iz hrane može dovesti do stanja koje se naziva "mliječno-alkalni sindrom", što je kombinacija hiperkalcemije i zatajenja bubrega sa znakovima alkaloze. U akutnom obliku, ovaj sindrom se razvija unutar tjedan dana nakon liječenja topivim antacidima, a očituje se osjećajem slabosti, mučninom, povraćanjem, glavoboljom, mentalnim poremećajima, poliurijom, povećanjem serumskog kalcija i kreatinina. Trenutno se natrijev bikarbonat počeo koristiti rjeđe, uglavnom za brzo ublažavanje žgaravice i bolova u trbuhu.
Najozbiljnije nuspojave antacida koji sadrže aluminij mogu se pojaviti kod dugotrajne primjene ili visokih doza. Lijekovi iz ove skupine stvaraju netopljivi aluminijev fosfat u tankom crijevu, čime ometaju apsorpciju fosfata. Hipofosfatemija se očituje malaksalošću, slabošću mišića, a kod značajnog manjka fosfata može doći do osteomalacije i osteoporoze. Mala količina aluminija ipak ulazi u krv, a dugotrajnom uporabom aluminij utječe na koštano tkivo, remeti mineralizaciju, toksično djeluje na osteoblaste i remeti rad paratireoidnih žlijezda. Aluminij također inhibira sintezu aktivnog metabolita vitamina D 3 - 1,25-dihidroksikolekalciferola. Osim toga, mogu se pojaviti brojne ozbiljne, čak i smrtonosne nuspojave: oštećenje koštanog tkiva i mozga, nefropatija.
Pripravci kalcija i aluminija pospješuju zadržavanje stolice. Višak dodataka magnezija može uzrokovati proljev. Kad se propisuje kalcijev karbonat, apsorbira ga se 10%, što ponekad dovodi do hiperkalcijemije. To pak smanjuje stvaranje paratireoidnog hormona, odgađa izlučivanje fosfora, a prijeti kalcifikacija tkiva, nefrolitijaza i zatajenje bubrega.
Silicij u magnezijevom trisilikatu može se izlučiti urinom, što pridonosi stvaranju bubrežnih kamenaca.
Neapsorpcijski antacidi kontraindicirani su u slučajevima teškog oštećenja bubrega, kao i kod preosjetljivosti na sastojke lijeka, trudnoće, dojenja (može se koristiti fosfalugel *) i Alzheimerove bolesti. Uz oprez
Većinu lijekova trebaju koristiti starije osobe i djeca (u djece mlađe od 10 godina kontraindicirana je primjena nekih antacida).
Interakcija
Neutralizirajući solnu kiselinu, antacidi zajedno s drugim lijekovima ubrzavaju evakuaciju želučanog sadržaja. Brzina apsorpcije lijekova slabe baze (aminazin*, anaprilin*, trimetoprim) povećava se s povećanjem pH želučanog soka. Istodobno se usporava adsorpcija sulfonamida i barbiturata (slabe kiseline). When taken simultaneously, absorption from the gastrointestinal tract of digoxin, indomethacin and other NSAIDs, salicylates, chlorpromazine, phenytoin, histamine H2 receptor blockers, beta-blockers, isoniazid, tetracycline antibiotics, fluoroquinolones, azithromycin, rifampicin, ketoconazole, penicillamine, indirect anticoagulants is reducirani agulansi, barbiturati, dipiridamol, žučne kiseline (kenodeoksikolna i ursodeoksikolna), pripravci željeza i litija, kinidin, meksiletin, pripravci koji sadrže fosfor. Kada se uzimaju istodobno s lijekovima koji imaju enterički oblik doziranja, promjena pH želučanog soka (alkalnija reakcija) može dovesti do ubrzanog razaranja membrane i izazvati iritaciju sluznice želuca i dvanaesnika. Kada se koriste zajedno, m-antiholinergici usporavanjem pražnjenja želuca pojačavaju i produljuju učinak neapsorpcijskih antacida. Alkalinizacija urina može dovesti do promjena u učinkovitosti antimikrobnog djelovanja antibiotika u urinarnom traktu.
M-antiholinergici
M-antiholinergici koji se koriste za bolesti probavnog sustava uključuju sljedeće skupine lijekova:
Belladonna (belladonna) pripravci: tinktura belladonna, ekstrakt belladonna; aktivni agensi - hioscijamin, skopolamin itd.;
Kombinirani pripravci belladonna: becarbon*, bellasthesin*, bellalgin*;
Pripravci prirodnih i sintetskih spojeva s antikolinergičkim svojstvima: atropin, platifilin, hioscijamin, hioscin butil bromid (buscopan*), metacin*, pirenzepin (gastrozepin*).
Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci
M-antiholinergici djeluju na muskarinske receptore organa i tkiva u području završetaka parasimpatičkih živčanih vlakana. Rezultati blokade:
Smanjeno lučenje probavnih i bronhijalnih žlijezda;
Inhibicija motoričke aktivnosti jednjaka, želuca i crijeva;
Smanjeni tonus bronha i mjehura;
Poboljšanje atrioventrikularnog provođenja;
tahikardija;
Širenje zjenica;
Spazam smještaja.
Tijekom uzimanja antikolinergičkih lijekova smanjuje se tonus i snaga kontrakcija glatkih mišića svih šupljih organa. Smanjuju bazalno i noćno izlučivanje želučanog soka, a manjim dijelom i izlučivanje potaknuto hranom. Smanjenjem volumena i ukupne kiselosti želučanog soka smanjuju količinu mucina i smanjuju mogućnost ozljede sluznice želuca i dvanaesnika. Učinci na motilitet i razine želučane sekrecije nisu uvijek paralelni; potonji se blokira samo kada u regulaciji izlučivanja želučanog soka prevlada utjecaj kolinergičke reakcije.
Predoziranje m-antiholinergičkim lijekovima karakterizirano je agitacijom, halucinacijama, konvulzijama i paralizom disanja. Zjenica se širi (midrijaza), zbog pareze kružnih mišića šarenice i cilijarnog tijela dolazi do paralize akomodacije, a očni tlak raste. U toksičnim dozama blokiraju n-kolinergičke receptore u autonomnim ganglijima i skeletnim mišićima. Zbog inhibicije vazomotornog centra i simpatičkih ganglija dolazi do hipotenzije.
Atropin smanjuje izlučivanje žlijezda slinovnica, smanjuje izlučivanje mucina i proteolitičkih enzima od strane žlijezda želuca i tankog crijeva. U manjoj mjeri inhibira proizvodnju klorovodične kiseline u želucu.
Platifilin Njegovo djelovanje je slično atropinu, ali je njegova učinkovitost manja.
klorozil* Njegova farmakološka svojstva također su slična atropinu i periferni je antikolinergički blokator.
metacin* smatra kvarternim dušikovim spojem. Gotovo ne prodire kroz krvno-moždanu i krvno-oftalmološku barijeru i ima pretežno periferni učinak. U manjoj mjeri od atropina, povećava broj otkucaja srca.
pirenzepin pretežno blokira stvaranje intragastrične kiseline. Pirenzepin je predstavnik podskupine specifičnih blokatora m1-kolinergičkih receptora. Selektivno inhibira izlučivanje klorovodične kiseline i pepsinogena i samo ga neznatno blokira
utječe na m-kolinergičke receptore žlijezda slinovnica, srca, glatkih mišića oka i drugih organa. Po kemijskoj strukturi pirenzepin je sličan tricikličkim antidepresivima i ima veći afinitet za m1-kolinergičke receptore smještene u živčanim pleksusima želuca, a ne na samim parijetalnim stanicama iu glatkim mišićima. Zbog toga je učinak lijeka pretežno antisekretorni, ali ne i antispazmodični. Pirenzepin suprimira bazalnu i stimuliranu produkciju pepsina, ali ne utječe na izlučivanje gastrina i niza drugih gastrointestinalnih peptida (somatostatin, neurotenzin, sekretin). Dokazano je da pirenzepin ima citoprotektivna svojstva. Pirenzepin smanjuje bazalnu želučanu sekreciju za 50% kada se daje oralno i za 80-90% kada se daje intravenski.
Indikacije i režim doziranja
Lijekovi slični atropinu za liječenje želučanog i duodenalnog ulkusa rijetko se koriste zbog neznatnog učinka na stvaranje kiseline i velikog broja sistemskih učinaka. Koriste se, na primjer, u slučaju jakog sindroma boli, u prisutnosti pilorospazma.
Indikacije za upotrebu pirenzepina:
Liječenje i prevencija čira na želucu i dvanaesniku (kao pomoćno sredstvo);
Kronični gastritis s povećanom sekretornom funkcijom želuca, erozivni ezofagitis, refluksni ezofagitis, Zollinger-Ellisonov sindrom;
Erozivne i ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta koje se javljaju tijekom terapije antireumatskim i protuupalnim lijekovima.
Pirenzepin se propisuje odraslima oralno u prva 2-3 dana - 50 mg 3 puta dnevno 30 minuta prije jela, zatim 50 mg 2 puta dnevno. Tijek liječenja je 4-6 tjedana. Ako je potrebno, primijeniti 5-10 mg intramuskularno ili intravenski 2-3 puta dnevno. Moguća kombinirana primjena oralno i parenteralno. Maksimalna doza kada se uzima oralno je 200 mg/dan.
Farmakokinetika
Nakon oralne primjene, pirenzepin se slabo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost je 20-30%, kada se uzima istovremeno s hranom - 10-20%. Maksimalna koncentracija od 50 pg/ml postiže se nakon 2 sata.T1/2 je 10-12 sati.Prosječno poluvrijeme eliminacije je 11 sati.Oko 10% izlučuje se nepromijenjeno urinom, ostatak fecesom. Vrlo male količine pirenzepina se metaboliziraju. Vezanje na proteine plazme - 10-12%.
Slabo prodire kroz BBB. Usporedna farmakokinetika glavnih m-antiholinergičkih sredstava data je u tablici. 20-2.
Tablica 20-2. Farmakokinetika m-antiholinergika
Pri primjeni m-antiholinergičkih lijekova javlja se osjećaj suhih usta, midrijaza, tahikardija, poremećaj smještaja, poremećaj mokrenja, atonija želuca i crijeva. Kod propisivanja lijekova u submaksimalnim dozama moguć je razvoj motoričkih i mentalnih poremećaja. Kontraindikacije za primjenu m-antiholinergičkih lijekova: glaukom, benigna hiperplazija prostate. Podnošljivost pirenzepina je obično dobra, nuspojave su blage i ne zahtijevaju prekid uzimanja lijeka. Lijek obično ne uzrokuje povišeni intraokularni tlak, poremećaje mokrenja ili štetne učinke kardiovaskularnog sustava. Međutim, bolesnicima s glaukomom, poremećajima ritma i adenomom prostate pirenzepin treba propisivati s oprezom. Apsolutne kontraindikacije za primjenu m-antiholinergičkih lijekova su hiperplazija prostate, paralitički ileus, toksični megakolon, ulcerozni kolitis, stenoza pilorusa, prvi trimestar trudnoće; preosjetljivost na pirenzepin. Primjena lijekova sličnih atropinu nepoželjna je za srčanu insuficijenciju, hijatalnu kilu i refluksni ezofagitis, koji se javljaju kao popratna patologija.
Interakcija
Kada se koristi istodobno s antikolinergičkim lijekovima, antikolinergički učinci mogu biti pojačani. Kada se koristi istodobno s opioidnim analgeticima, povećava se rizik od teškog zatvora ili retencije urina.
Istodobnom primjenom moguće je smanjiti učinak metoklopramida na motoričku aktivnost gastrointestinalnog trakta.
Istodobna primjena pirenzepina i blokatora H2-histaminskih receptora dovodi do pojačavanja njihovih antisekretornih učinaka. Pirenzepin smanjuje stimulirajući učinak alkohola i kofeina na želučanu sekreciju.
Blokatori H2-histaminskih receptora (blokatori H2-histamina)
Blokatori H2-histaminskih receptora uključuju cimetidin, ranitidin (Zantac*, Acylok*, Ranisan*), famotidin (gastrosidin*, quamatel*, ulfamid*, famosan*), nizatidin, roksatidin.
Mehanizam djelovanja i glavni farmakološki učinci
Ono što je zajedničko u mehanizmu djelovanja ovih lijekova je kompetitivna inhibicija djelovanja histamina na H2-histaminske receptore membrane parijetalnih stanica.
Blokatori H 2 -histamina su specifični antagonisti H 2 -histaminskih receptora. U skladu sa zakonima kompetitivnog antagonizma, blokatori H2-histamina inhibiraju sekretorne reakcije parijetalnih stanica ovisno o dozi. Kada se uzima, suzbija se bazalna proizvodnja kiseline, noćna sekrecija i sekrecija klorovodične kiseline stimulirana pentagastrinom, agonistima H2-histaminskih receptora, kofeinom, inzulinom, lažnim hranjenjem i distenzijom fundusa želuca. U velikim dozama, blokatori H2-histamina gotovo potpuno potiskuju sekreciju. Kada se uzima više puta, učinak se obično ponavlja i ne otkriva se izražena tolerancija. Istodobno su identificirane kategorije bolesnika s peptičkim ulkusom koji su refraktorni na terapiju H2-histamin blokatorima.
Primjena ovih lijekova može dovesti do pojačanog stvaranja prostaglandina E 2 u sluznici želuca i dvanaesnika, čime se ostvaruje citoprotektivni učinak. Kada se koriste blokatori H2-histamina, proizvodnja pepsina smanjuje se za 30-90%, ali se izlučivanje bikarbonata i sluzi malo mijenja. Ovi lijekovi poboljšavaju mikrocirkulaciju u sluznici. Dokazano je da blokatori H 2 -histamina inhibiraju degranulaciju mastocita, smanjuju sadržaj histamina u periulceroznoj zoni i povećavaju broj epitelnih stanica koje sintetiziraju DNA, čime potiču reparativne procese.
Klasifikacija
Među blokatorima H 2 -histamina razlikuju se lijekovi: 1. generacija - cimetidin;
II generacija - ranitidin;
III generacija - famotidin;
IV generacija - nizatidin;
V generacija - roksatidin.
Općenito načelo kemijske strukture blokatora H2-histamina je isto, ali se specifični spojevi razlikuju od histamina u “težem” aromatskom dijelu ili promjenama u alifatskim radikalima. Cimetidin sadrži imidazol heterocikl kao osnovu molekule. Ostale tvari su derivati furana (ranitidin), derivati tiazola (famotidin, nizatidin) ili složeniji ciklički kompleksi (roksatidin).
Glavne razlike između H2 blokatora:
Selektivnošću djelovanja, odnosno sposobnošću interakcije samo s histaminskim receptorima tipa 2, a ne utjecajem na receptore tipa 1;
Po djelovanju, odnosno po stupnju inhibicije stvaranja kiseline;
Lipofilnošću, odnosno sposobnošću otapanja u mastima i prodiranja kroz stanične membrane u tkiva. To pak određuje sustavno djelovanje i utjecaj lijekova na druge organe;
Prema podnošljivosti i učestalosti nuspojava;
Interakcijom sa sustavom citokroma P-450, koji određuje brzinu metabolizma drugih lijekova u jetri;
Na temelju prisutnosti sindroma povlačenja.
Cimetidin pripada prvoj generaciji blokatora histaminskih H2 receptora parijetalnih stanica želučane sluznice. Suzbija proizvodnju klorovodične kiseline, bazalnu i stimuliranu hranom, histamina, gastrina i u manjoj mjeri acetilkolina. Smanjuje aktivnost pepsina. Inhibira mikrosomalne enzime jetre. Trajanje antisekretornog učinka cimetidina je 6-8 sati.Koncentracija gastrina u krvnom serumu se značajno ne mijenja. Uz izraženu sposobnost inhibicije lučenja želučane kiseline, cimetidin uzrokuje inhibiciju želučane motoričke aktivnosti, smanjenje ritmičke komponente motoričke aktivnosti, smanjenje amplitude kontrakcije antruma, kao i usporavanje prolaska želučane sadržaj. U tijelu se cimetidin veže ne samo za H2-histaminske receptore u želucu, jer ima dodatna mjesta vezanja s drugim tkivnim receptorima, a kod nekih pacijenata te interakcije mogu dovesti do klinički važnih nuspojava
reakcije. Kada se koristi u visokim dozama, cimetidin može imati učinak na H1 receptore.
Ranitidin se zbog svoje jedinstvene strukture selektivno veže na H2-histaminske receptore u želucu. Ranitidin ima dugotrajniji antisekretorni učinak: smanjuje i volumen otpuštenog želučanog soka i koncentraciju vodikovih iona u njemu. Ranitidin je 4-10 puta aktivniji od cimetidina. U bolesnika s peptičkim ulkusom ranitidin značajno smanjuje dnevnu intragastričnu kiselost, a posebno noćno lučenje kiseline, čime se ublažava bol i potiče brzo zacjeljivanje ulkusa. Kada prestanete uzimati ranitidin i cimetidin, može se razviti sindrom ustezanja.
Famotidin, u usporedbi s ranitidinom, ima veću selektivnost i dulje djelovanje, 40 puta je aktivniji od cimetidina i 8-10 puta od ranitidina, te ne uzrokuje sindrom ustezanja. Praktički ne stupa u interakciju sa sustavom citokroma P-450, ne utječe na metabolizam drugih lijekova i ne smanjuje aktivnost alkoholne dehidrogenaze u jetri. Famotidin nema antiandrogeno djelovanje i ne uzrokuje impotenciju; ne povećava razinu prolaktina i ne uzrokuje ginekomastiju. Učestalost nuspojava nije veća od 0,8%.
Ranitidin, famotidin i sljedeće generacije lijekova su selektivniji. Razlike u učinkovitosti blokatora H 2 -histamina određene su dozama lijekova potrebnih za razvoj antisekretornog učinka. Osim toga, snaga vezanja na receptore određuje trajanje djelovanja. Lijek koji se snažno veže na receptor sporo disocira i stoga osigurava dugotrajniju blokadu stvaranja kiseline. Istraživanja su pokazala da se učinkovito smanjenje bazalne sekrecije održava nakon uzimanja cimetidina 2-5 sati, ranitidina 7-8 sati, famotidina 10-12 sati.Svi H 2 blokatori su hidrofilni lijekovi. Cimetidin je najmanje hidrofilan i umjereno lipofilan lijek, tako da može prodrijeti u različite organe i tkiva, djelujući na H2-histaminske receptore lokalizirane u njima. To određuje prisutnost maksimalnog broja nuspojava među lijekovima ove farmakološke skupine. Ranitidin i famotidin su visoko hidrofilni, slabo prodiru u tkiva i imaju dominantan učinak na H2-histaminske receptore parijetalnih stanica.
Nizatidin i roksatidin još nisu našli široku primjenu u kliničkoj praksi, a prednosti njihove primjene u usporedbi s prethodnim generacijama lijekova nisu dovoljno proučene.
Farmakokinetika
Glavni farmakokinetički parametri blokatora H2-histaminskih receptora prikazani su u tablici. 20-3.
Tablica 20-3. Farmakokinetički parametri blokatora H 2 -histamina
Kada se uzimaju oralno, blokatori H2-histamina imaju relativno visoku bioraspoloživost, čija vrijednost u nekima od njih doseže 90%. Najveća bioraspoloživost opažena je u cimetidinu, najmanja - u famotidinu. Vezanje ovih lijekova na proteine krvi ne prelazi 26%. Treba napomenuti da je tijekom monoterapije rezidualna koncentracija cimetidina ujutro i nakon večernje primjene praktički nemjerljiva, dok je za ranitidin 300 ng/ml.
Blokatori H 2 -histamina prolaze djelomičnu biotransformaciju u jetri. U značajnoj količini (50-60%), osobito kod intravenske primjene, izlučuju se nepromijenjeni putem bubrega. Poluživot se kreće od 1,9 do 3,7 sati.Uzimanje cimetidina nakon jela mijenja njegovu farmakokinetiku, dovodeći do stvaranja dvogrbe krivulje koncentracija-vrijeme (promjene u portalnom protoku krvi, punjenje mukoznih receptora sastojcima hrane, kao i izbjegavanje apsorpcijsko-ekskretornih struktura hepatocita ).
Dakle, blokatori H2-histamina karakteriziraju mješoviti (bubrežni i jetreni) klirens. U bolesnika sa zatajenjem bubrega i oštećenom funkcijom jetre, kao i u starijih osoba, smanjen je klirens blokatora H2-histamina. Lijek ulazi u primarni urin ne samo s filtratom, već i zahvaljujući mehanizmu aktivne tubularne sekrecije. Blokatori H 2 -histamina mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru.
Mora se uzeti u obzir da se dugotrajnom primjenom lijekova ove skupine stalno održava visoka aktivnost histidin dekarboksilaze, što dovodi do nakupljanja histamina u sluznici i povećanja reparativnih procesa na početku liječenja. To određuje trofičke pozitivne učinke histamina. S nakupljanjem prekomjerne količine histamina počinju se razvijati degenerativni procesi s nastankom erozija. U slučaju brzog povlačenja blokatora H2-histamina, često se razvija sindrom povlačenja ("rebound").
U dojilja se blokatori H2-histamina mogu naći u majčinom mlijeku u količinama dovoljnim da imaju farmakološki učinak na dijete.
Cimetidin blokira mikrosomalnu oksidaciju inhibicijom aktivnosti izoenzima citokroma P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, što može dovesti do poremećaja biotransformacije endogenih i egzogenih tvari metaboliziranih mikrosomalnom oksidacijom. Ranitidin i predstavnici sljedećih generacija blokatora H2-histamina imaju manji učinak na izoenzime citokroma P-450, međutim, poznato je da je ranitidin inhibitor CYP2D6, CYP3A4. Famotidin i predstavnici sljedećih generacija blokatora H2-histamina nemaju praktički nikakav učinak na sustav citokroma P-450.
Indikacije za uporabu i režim doziranja
Blokatori H2-histamina koriste se za takve bolesti ovisne o kiselini kao što su kronični gastritis, duodenitis, peptički ulkus želuca i dvanaesnika, Zollinger-Ellisonov sindrom, simptomatski ulkusi koji su se razvili u pozadini opsežnih opeklina, povezanih ozljeda, sepse, cerebrovaskularnih inzulta. , zatajenje bubrega itd. Blokatori H 2 -histamina indicirani su za steroidni ulkus želuca i dvanaesnika, refluksni ezofagitis i anastomozitis.
Kod peptičkih ulkusa svi H2-blokatori histamina u odgovarajućim dozama terapijski su ekvivalentni; kod većine bolesnika ublažavaju bol unutar 1-10 dana, a endoskopski potvrđeno cijeljenje uočava se nakon 4 tjedna u 60-80% i nakon 6 tjedana u 80-80% bolesnika. 92% slučajeva, što se smatra adekvatnim za ovu bolest. Za velike čireve proces liječenja se produljuje tijekom primjene aspirina ili drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova, kao i kod pušača. Profilaktički, blokatori H2-histamina koriste se 1-2 puta dnevno u proljetno-jesenskom razdoblju u prosječnim terapijskim dozama.
Blokatori H 2 -histamina koriste se za prevenciju Mendelssohnova sindroma. Mendelssohnov sindrom (sindrom kisele aspiracije) je hiperergična reakcija na aspiraciju kiselog želučanog sadržaja u respiratorni trakt zbog povraćanja ili pasivnog istiskivanja želučanog sadržaja u orofarinks tijekom komatoznog stanja bolesnika, anestezije i potiskivanja laringealno-ždrijelnih refleksa. bilo koje etiologije.
Cimetidin za liječenje egzacerbacija duodenalnog ulkusa propisuje se 200-400 mg 3 puta dnevno (uz obroke) i 400-800 mg noću. Moguće je propisati dozu od 800 mg u 1 dozi (prije spavanja), kao i 400 mg 2 puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2,0 g. Trajanje liječenja je 4-6 tjedana. Kako bi se spriječile egzacerbacije, noću se propisuje 400 mg. Prosječno trajanje liječenja ulkusa povezanih s uzimanjem NSAID-a je 8 tjedana. Doze su iste. Za refluksni ezofagitis, 400 mg se propisuje 4 puta dnevno uz obroke i noću. Tijek liječenja je 4-8 tjedana. Za Zollinger-Ellisonov sindrom - 400 mg 4 puta dnevno, po potrebi se doza može povećati. Za prevenciju krvarenja i u liječenju erozivno-ulcerativnih oštećenja gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta uzrokovanih stresom, cimetidin se propisuje parenteralno, a kada se stanje bolesnika stabilizira, prelazi se na oralnu primjenu u dnevnoj dozi do 2,4 g. (200-400 mg svakih 4-6 sati). U pripremi za operaciju, 400 mg se propisuje 90-120 minuta prije početka opće anestezije. Ako je bubrežna funkcija oštećena, dozu cimetidina treba smanjiti. S klirensom kreatinina od 30-50 ml / min - do 800 mg / dan, 15-30 ml / min - do 600 mg / dan, manje od 15 ml / min - do 400 mg / dan.
Preporučena doza ranitidina za egzacerbaciju duodenalnog ulkusa ili benignog želučanog ulkusa je 300 mg (podijeljena u dvije doze od 150 mg ujutro i navečer ili uzeta jednom dnevno). Liječenje se nastavlja do stvaranja ožiljaka na čiru ili, ako ponovni pregled nije moguć, 4-8 tjedana. U većini slučajeva čir na dvanaesniku i želucu zacijeli unutar 4 tjedna. U nekim slučajevima može biti potrebno nastaviti liječenje do 8 tjedana. U liječenju peptičkog ulkusa ne preporučuje se nagli prekid uzimanja lijeka (osobito prije nego što se ulkus ožilji), obično se preporučuje prijeći na dozu održavanja od 150 mg noću. U liječenju neulkusne dispepsije i gastritisa moguć je kraći tijek. U mnogim se zemljama ranitidin od 75 mg prodaje kao lijek bez recepta za upotrebu kod neulkusne dispepsije, 75 mg 4 puta dnevno. Za refluksni ezofagitis, preporučena doza je 150 mg 2 puta dnevno tijekom 8 tjedana, uz
potrebno do 150 mg 4 puta dnevno. Osim toga, stanje se popravlja podizanjem uzglavlja kreveta i liječenjem metoklopramidom. Kako bi se spriječili recidivi peptičkog ulkusa, preporuča se uzimati 150 mg jednom dnevno, prije spavanja. Za stanja s patološkom hipersekrecijom, na primjer, Zollinger-Ellisonov sindrom, preporučena doza ranitidina je 600-900 mg dnevno u podijeljenim dozama. U teškim slučajevima korištene su doze do 6 g dnevno, koje su bolesnici dobro podnosili. Preporučeno za Helicobacter pylori režimi s ranitidinom - vidjeti dio o inhibitorima protonske pumpe. Uobičajena doza za prevenciju ponovnog gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika s peptičkim ulkusom je 150 mg dvaput na dan. Kirurškim bolesnicima s rizikom od aspiracije želučanog sadržaja propisuje se 300 mg ranitidina oralno večer prije operacije.
Famotidin za čir na želucu i dvanaesniku u akutnom stadiju propisuje se 20 mg 2 puta dnevno (ujutro i navečer) ili 40 mg 1 puta dnevno noću. Ako je potrebno, dnevna doza se može povećati na 80-160 mg. Tijek liječenja je 4-8 tjedana. Za sprječavanje recidiva - 20 mg 1 puta dnevno prije spavanja. Za refluksni ezofagitis - 20-40 mg 2 puta dnevno tijekom 6-12 tjedana. Za Zollinger-Ellisonov sindrom, doza lijeka i trajanje liječenja postavljaju se pojedinačno, početna doza je obično 20 mg svakih 6 sati.U općoj anesteziji za sprječavanje aspiracije želučanog soka - 40 mg oralno navečer prije operacije i/ ili ujutro prije operacije intravenozno.ili kapanjem (koristi se kada je nemoguće uzeti oralno). Uobičajena doza je 20 mg 2 puta dnevno (svakih 12 sati). U prisutnosti Zollinger-Ellisonovog sindroma, početna doza je 20 mg svakih 6 sati, a zatim doza ovisi o razini lučenja klorovodične kiseline i kliničkom stanju bolesnika. Kod zatajenja bubrega, ako je klirens kreatinina<30 мл/мин или креатинин сыворотки крови >3 mg/100 ml, dnevnu dozu lijeka potrebno je smanjiti na 20 mg ili povećati razmak između doza na 36-48 sati.
Nuspojave i kontraindikacije
Omjer toksičnih i terapijskih doza za sve blokatore H2-histamina vrlo je visok. Različiti lijekovi u ovoj skupini uzrokuju nuspojave s različitom učestalošću. Kada se koristi cimetidin, to je 3,2%, ranitidin - 2,7%, famotidin - 1,3%. Može doći do glavobolje, osjećaja umora, pospanosti, tjeskobe, mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, nadutosti, disfunkcionalnih
feces, mijalgija, alergijske reakcije. Akutni pankreatitis, hepatocelularni, kolestatski ili miješani hepatitis sa ili bez žutice, hipoplazija koštane srži, ozbiljno oštećenje središnjeg živčanog sustava (posljedica prodiranja lijekova kroz krvno-moždanu barijeru), uključujući smetenost, reverzibilno oštećenje vidne oštrine, vrtoglavica , agitacija, halucinacije, hiperkineza, depresija, zabilježeni su, iako iznimno rijetko, pri korištenju svih antagonista H2-histaminskih receptora.
Vjerojatnije je da će se neurotropne nuspojave pojaviti u starijih osoba i s oštećenom funkcijom jetre i bubrega, kao i kada je ugrožena cjelovitost krvno-moždane barijere. Opisane su promjene u krvi (trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, aplastična i imunološka hemolitička anemija) te umjereno reverzibilno povećanje aktivnosti jetrenih enzima i razine kreatinina u serumu. Prevalencija ovih reakcija je niska.
Blokatori H2-histamina mogu izazvati reverzibilne, idiosinkratične hematološke nuspojave. Obično se javljaju u prvih 30 dana liječenja, reverzibilni su i najčešće se manifestiraju kao trombocitopenija i granulocitopenija. Opisani su slučajevi alopecije, povišenog kreatinina u krvi, bradikardije i hipotenzije, crijevne opstrukcije, mentalnih poremećaja, lezija neuromuskularnog sustava i parestezije. Slične reakcije s upotrebom ranitidina i famotidina javljaju se uglavnom kada se koriste visoke doze lijekova, na primjer, sa Zollinger-Ellisonovim sindromom.
Poremećaji endokrinog sustava uzrokovani su sposobnošću blokatora H2-histamina da istisnu endogeni testosteron iz njegove veze s receptorima, kao i lijekovi koji sadrže ovaj hormon, što dovodi do seksualnih poremećaja (impotencija, ginekomastija). Famotidin uzrokuje te učinke rjeđe nego cimetidin i ranitidin. Oni (učinci) ovise o dozi, javljaju se tijekom dugotrajnog uzimanja lijekova i reverzibilni su (nestaju kada se lijek ukine ili zamijeni drugim).
Famotidin ima nuspojave prvenstveno na gastrointestinalni trakt: razvija se ili proljev ili (rjeđe) zatvor. Proljev je posljedica antisekretornog djelovanja. Smanjenje proizvodnje klorovodične kiseline povećava pH u želucu, što sprječava pretvorbu pepsinogena u pepsin, koji je uključen u razgradnju proteina hrane. Osim toga, smanjenje proizvodnje želučanog soka, kao i blokada H 2 -histaminskih receptora gušterače, uzrokuju smanjenje izlučivanja probavnih enzima.
gušterače i žuči. Sve to dovodi do poremećaja probavnog procesa i razvoja proljeva. Međutim, učestalost ovih komplikacija je niska (za famotidin - 0,03-0,40%) i obično ne zahtijevaju prekid liječenja. Slični učinci karakteristični su za sve blokatore H2-histamina. Oni su ovisni o dozi i mogu se oslabiti smanjenjem doze lijeka.
H 2 -blokatori mogu poremetiti funkciju kardiovaskularnog sustava blokiranjem H 2 -histaminskih receptora miokarda i vaskularne stijenke. Kod oboljelih od kardiovaskularnih bolesti i starijih bolesnika mogu uzrokovati aritmije, pojačati zatajenje srca i izazvati koronarni spazam. Hipotenzija se ponekad opaža kod intravenske primjene cimetidina.
Hepatotoksičnost blokatora H2-histamina, koja se očituje hipertransaminemijom, hepatitisom i oslabljenom aktivnošću citokroma P-450, povezana je s metabolizmom ovih lijekova u jetri. Ovo je najtipičnije za cimetidin. H 2 -histaminoblokatori se oprezno iu smanjenim dozama propisuju bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre.
Pri primjeni famotidina, zbog slabog metabolizma, učestalost takvih komplikacija je minimalna.
Blokatori H2-histamina mogu pogoršati tijek bronhoopstruktivnih bolesti, što dovodi do bronhospazma (djelovanje na H1-histaminske receptore). Nuspojava karakteristična za blokatore H2-histamina (uglavnom cimetidin i ranitidin) je razvoj sindroma ustezanja. Zbog toga se preporuča postupno smanjivanje doza.
Kontraindikacije za uporabu blokatora H2-histamina: trudnoća, dojenje, djetinjstvo (do 14 godina), teška disfunkcija jetre i bubrega, poremećaji srčanog ritma. Lijekove starije osobe trebaju uzimati s oprezom.
Interakcija
Kada se propisuje s drugim lijekovima, potrebno je uzeti u obzir da cimetidin i, mnogo rjeđe, ranitidin inhibiraju aktivnost izoenzima citokroma P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, što može dovesti do povećanja koncentracije u krvna plazma zajednički korištenih supstrata lijekova ovih izoenzima, na primjer, teofilin, eritromicin, etmozin*, neizravni antikoagulansi, fenitoin, karbamazepin, metronidazol. Cimetidin također može inhibirati metabolizam tricikličkih antidepresiva, benzodiazepina, beta-blokatora, blokatora kalcijevih kanala, amiodarona i lidokaina. Kada se koristi istovremeno s koncentratom kinidina
povećava se koncentracija kinidina u krvnoj plazmi, postoji rizik od povećanih nuspojava; s kininom - moguće je smanjiti izlučivanje kinina i povećati njegov T1/2, postoji rizik od pojačanih nuspojava.
Ranitidin se također veže na enzime u sustavu, ali s nižim afinitetom, pa je njegov učinak na metabolizam lijeka zanemariv. Famotidin, nizatidin, roksatidin uglavnom nemaju sposobnost vezanja na citokromski sustav i potiskivanja metabolizma drugih lijekova.
Zbog mogućeg smanjenja protoka krvi kroz jetru za 15-40%, osobito kod intravenske primjene cimetidina i ranitidina, metabolizam prvog prolaska lijekova s visokim klirensom može biti smanjen. Famotidin ne mijenja brzinu portalnog krvotoka.
Po analogiji s antacidima, antagonisti H2-histaminskih receptora mogu utjecati na bioraspoloživost određenih lijekova povećanjem pH u želucu. Utvrđeno je da standardne doze cimetidina i ranitidina povećavaju apsorpciju nifedipina, pojačavajući njegov antihipertenzivni učinak. Ranitidin također smanjuje apsorpciju itrakonazola i ketokonazola.
Pri istodobnoj primjeni s digoksinom moguće je povećanje i smanjenje koncentracije digoksina u krvnoj plazmi. Kada se koristi istodobno s karvedilolom, povećava se AUC karvedilola bez promjene njegove Cmax u krvnoj plazmi. Kada se koristi istodobno s loratadinom, povećava se koncentracija loratadina u krvnoj plazmi; nisu zabilježene povećane nuspojave. Pušenje smanjuje učinkovitost ranitidina.
Cimetidin smanjuje inaktivaciju enzima gušterače u crijevima. Naprotiv, istovremena primjena blokatora H2-histamina smanjuje bioraspoloživost itrakonazola i ketokonazola.
Antacidi i sukralfat usporavaju apsorpciju ranitidina i famotidina, stoga, kada se koriste istodobno, interval između uzimanja antacida i ranitidina treba biti najmanje 1-2 sata.
Lijekovi koji inhibiraju hematopoezu u koštanoj srži, kada se koriste istodobno s famotidinom, povećavaju rizik od razvoja neutropenije.
H 2 -histaminski blokatori su slabe baze, izlučuju se aktivnom sekrecijom u bubrežnim tubulima. Može doći do interakcija s drugim lijekovima koji se izlučuju istim mehanizmima. Tako cimetidin i ranitidin smanjuju bubrežno izlučivanje zidovudina, kinidina, novokaina-
Da*. Famotidin ne mijenja eliminaciju ovih lijekova, vjerojatno zbog upotrebe različitih transportnih sustava. Osim toga, prosječne terapijske doze famotidina osiguravaju niske koncentracije u plazmi koje se ne mogu značajno natjecati s drugim lijekovima na razini tubularne sekrecije.
Farmakodinamičke interakcije blokatora H2-histamina s drugim antisekretornim lijekovima (na primjer, antikolinergičkim blokatorima) mogu povećati terapijsku učinkovitost. Kombinacija blokatora H 2 -histamina s lijekovima koji djeluju na Helicobacter (lijekovi bizmuta, metronidazol, tetraciklin, amoksicilin, klaritromicin) ubrzava cijeljenje peptičkog ulkusa.
Kada se koristi istodobno s fentanilom, učinci fentanila mogu biti pojačani; s flekainidom - povećava se koncentracija flekainida u krvnoj plazmi zbog smanjenja njegovog bubrežnog klirensa i metabolizma u jetri pod utjecajem cimetidina.
Uočene su neželjene farmakodinamičke interakcije s lijekovima koji sadrže testosteron. Cimetidin istiskuje hormon iz veze s receptorima i povećava njegovu koncentraciju u krvnoj plazmi za 20%. Ranitidin i famotidin nemaju ovaj učinak.
Kada se uzima s fluvastatinom, moguća je povećana apsorpcija fluvastatina; s fluorouracilom - koncentracija fluorouracila u krvnoj plazmi povećava se za 75%, povećavaju se nuspojave fluorouracila; s kloramfenikolom - opisani su slučajevi teške aplastične anemije; s klorpromazinom - i smanjenje i povećanje koncentracije klorpromazina u krvnoj plazmi. Pri istodobnoj primjeni s ciklosporinom ne može se isključiti povećanje koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi. Uz istovremenu primjenu povećava se koncentracija pefloksacina u plazmi (kada se uzima oralno).
Kod istodobne primjene s oralnim hipoglikemicima, derivatima sulfonilureje, hipoglikemija je uočena u rijetkim slučajevima.
Inhibitori protonske pumpe
Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci
Inhibitori H+/K+-ATPaze su derivati benzimidazola. Lijekovi u alkalno neutralnom okruženju su farmakološki neaktivni (prolijekovi) i lipofilne su slabe baze koje su slabo topljive u vodi. Nestabilni su u kiseloj sredini, pa
Većina komercijalnih oblika doziranja su enteričke tablete ili granule u želatinskim kapsulama (što je viši pH medija, to je veći postotak oslobađanja tvari iz granula ili tableta). Lijekovi se apsorbiraju u tankom crijevu. Budući da su slabe baze, inhibitori protonske pumpe lako prodiru iz plazme u kiselu okolinu sekretornog tubula, gdje stvaraju sulfensku kiselinu i kationski sulfenamid tetracikličke strukture, koji kovalentno stupa u interakciju sa SH skupinama na izvanstaničnoj, luminalnoj domeni H+ /K + -ATPaza. Kada se dvije molekule inhibitora vežu na jednu molekulu enzima, nastaje praktički ireverzibilni blok, budući da kationski sulfenamid slabo disocira od receptora (tablica 20-4). Obnavljanje aktivnosti molekularne pumpe uglavnom je posljedica njegove sinteze de novo.
Tablica 20-4. Antisekretorni učinak inhibitora protonske pumpe nakon 5 dana liječenja (prema Scholtz H.E. i sur., 1995.)
Budući da se inhibitori protonske pumpe pretvaraju u farmakološki aktivnu tvar samo pri niskim pH vrijednostima koje se nalaze u sekretornim tubulima parijetalnih stanica, vjeruje se da je to odgovorno za njihovu visoku selektivnost i sigurnost. Međutim, moguća je aktivacija lijekova u umjereno kiselim tkivima uz inhibiciju bubrežne Na+/K+-ATPaze i stvaranje reaktivnih kisikovih spojeva od strane neutrofila, inhibiciju T-killer stanica i kemotaksiju polimorfonuklearnih stanica.
Blokatori H + /K + -ATPaze potenciraju sintezu sluzi i bikarbonata u antrumu želuca i dvanaesniku.
Klasifikacija
Klasifikacija inhibitora protonske pumpe vrlo je proizvoljna. Razvojem nove skupine lijekova - derivata benzimidazola, zbog zajedničkog mehanizma djelovanja, klasifikacija se temeljila na redoslijedu nastanka (generacija inhibitora protonske pumpe). Međutim, smjer potrage za novim visoko učinkovitim pre-
Parametri ove farmakološke skupine išli su u dva smjera: s jedne strane, stvoren je rabeprazol, koji se u kemijskoj strukturi razlikovao od predstavnika prethodnih generacija; s druge strane, nastao je esomeprazol, koji je monoizomer (S-izomer) omeprazola, predstavnik prve generacije inhibitora protonske pumpe. Sinteza esomeprazola temelji se na odvajanju racemične smjese omeprazola na desno- i lijevorotatorne (R- odnosno S-) izomere. Metoda ovog odvajanja prepoznata je kao temeljni napredak, a njeni razvijatelji su 2001. godine dobili Nobelovu nagradu za kemiju. R oblik omeprazola manje je učinkovit od S oblika (esomeprazola) zbog njihove razlike u biokemijskoj dostupnosti. Većina R oblika se metabolizira u jetri i ne dospijeva u parijetalne stanice. Ove prednosti u metabolizmu esomeprazola rezultiraju povećanjem AUC-a u usporedbi s onom omeprazola.
Rabeprazol i esomeprazol pokazali su dulje trajanje glavnog farmakodinamičkog učinka (blokada stvaranja kiseline) u usporedbi s prethodnim generacijama blokatora H+/K+-ATPaze, s druge strane, dva smjera razvoja farmakološke skupine unose nesuglasice u načela konstruiranja generacijske klasifikacije (Sl. 20 -1).
Riža. 20-1. Pravci razvoja farmakološke skupine lijekova - inhibitori protonske pumpe (shema).
Farmakokinetika
Farmakokinetika inhibitora protonske pumpe ovisi o primijenjenoj dozi. To je zbog njihovih svojstava, kao što je visoka labilnost u kiseloj sredini. Oni su u stanju blokirati proizvodnju unutarželučane kiseline i povećati vlastitu bioraspoloživost (tipičnije za omeprazol, esomeprazol i lansoprazol; bioraspoloživost pantoprazola i rabeprazola ostaje gotovo nepromijenjena s dugotrajnom primjenom). Budući da su blokatori protonske pumpe nestabilni u kiseloj sredini, komercijalni oblici doziranja dostupni su kao enterične granule zatvorene u želatinske kapsule ili enterične tablete. Usporedna farmakokinetika inhibitora protonske pumpe prikazana je u tablici. 20-5.
Treba napomenuti da se bioraspoloživost inhibitora protonske pumpe mijenja u prisutnosti određenih bolesti jetre, jednjaka, želuca i crijeva (na primjer, s refluksnim ezofagitisom, pogoršanjem duodenalnog ulkusa).
Za bolesnike s bubrežnom bolešću ili starije osobe nije potrebno smanjenje doze inhibitora protonske pumpe. Unatoč smanjenom klirensu inhibitora protonske pumpe u jetri, nema potrebe za prilagodbom doze lijeka u bolesnika s oštećenom funkcijom ovog organa. Prilagodba doze nije potrebna za bolesnike s različitim stupnjevima zatajenja bubrega, kao ni za bolesnike s cirozom jetre, unatoč smanjenju ukupnog klirensa inhibitora.
Metaboliti omeprazola identificirani u uzorcima plazme i urina su omeprazol sulfon, omeprazol sulfid i hidroksiomeprazol. Omeprazol se gotovo potpuno metabolizira do neaktivnog sulfona i 100 puta manje aktivnog hidroksi derivata.
Zanimljivo je da inhibitore protonske pumpe karakterizira učinak funkcionalne kumulacije, odnosno dolazi do akumulacije antisekretornog učinka, a ne lijeka. Dakle, s relativno niskim poluživotom, s obzirom da aktivni oblik lijeka trajno blokira funkcionalnu aktivnost H + /K + -ATPaze i izlučivanje klorovodične kiseline se obnavlja tek kada se pojave nove molekule protonske pumpe, trajanje glavni farmakodinamički učinak daleko premašuje vrijeme zadržavanja lijeka u krvi .
Indikacije za uporabu i režim doziranja Indikacije za upotrebu:
Neulkusna dispepsija;
Peptički ulkus želuca i dvanaesnika;
Stol 20-5. Glavni farmakokinetički parametri inhibitora protonske pumpe
peptički ulkus;
Stres čirevi;
Erozivno-ulcerativni ezofagitis;
Refluksni ezofagitis;
Zollinger-Ellisonov sindrom;
Poliendokrina adenomatoza;
Sustavna mastoidoza;
Infekcija Helicobacter pylori.
Za čir na želucu, duodenalni ulkus i refluksni ezofagitis, omeprazol se propisuje 20 mg jednom dnevno, lansoprazol 30 mg jednom dnevno, pantoprazol 40 mg dnevno, rabeprazol 40 mg dnevno, esomeprazol 40 mg dnevno. Ako je potrebno (postojanost simptoma dispepsije ili produljenje vremena cijeljenja mukoznih defekata), povećati dozu ili trajanje liječenja (ako je potrebno, do 40 mg). Za duodenalni ulkus tijek liječenja je 2-4 tjedna, za čir na želucu i refluksni ezofagitis - 4-8 tjedana. Lijekovi se koriste za prevenciju sezonskih egzacerbacija ili u režimu "na zahtjev", kada pacijent samostalno uzima lijekove kada se pojave kratkotrajni i blagi simptomi dispepsije. Kod Zollinger-Ellisonovog sindroma početne doze lijekova se povećavaju (pod kontrolom želučane sekrecije). Za peptičke ulkuse, čiju su patogenezu uzrokovale bakterije Helicobacter pylori igra jednu od vodećih uloga, uzimati dvostruke doze inhibitora protonske pumpe u kombinaciji s antibakterijskim lijekovima (tablica 20-6).
Nuspojave i kontraindikacije za uporabu
Česte pritužbe pacijenata koji dugo primaju inhibitore protonske pumpe su glavobolja, vrtoglavica, suha usta, mučnina, proljev, zatvor, opća slabost, alergijske reakcije, razne vrste kožnih osipa, rijetko - impotencija, ginekomastija. Uz dugotrajnu kontinuiranu primjenu inhibitora protonske pumpe moguće je smanjenje proizvodnje zaštitnog želučanog mucina koji sadrži heksozamin.
Kao posljedica aklorhidrije, mikroorganizmi mogu kolonizirati prethodno praktički sterilnu sluznicu želuca i dvanaesnika; hipergastrinemija, hiperplazija ECL stanica, što može povećati rizik od razvoja karcinoma ECL stanica. Moguća aktivacija lijeka u umjereno kiselim tkivima uz inhibiciju bubrežne Na+/K+-ATPaze i stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta od strane neutrofila, inhibiciju T-killera i kemo-
Tablica 20-6. Sheme eradikacijske terapije infekcije Helicobacter pylori
taksije polimorfonuklearnih stanica, neutropenija, agranulocitoza. Dugotrajnom primjenom omeprazola javlja se hiponatrijemija i nedostatak vitamina B12. Kandidijaza (kao posljedica imunodeficijencije) i autoimuni poremećaji su rijetki. Opisani su slučajevi hemolize, akutnog hepatitisa, akutnog intersticijalnog nefritisa i akutnog zatajenja bubrega. Problem mogućeg učinka lijeka na fetus ostaje nedovoljno proučen.
Interakcija
Omeprazol usporava eliminaciju lijekova koji se metaboliziraju u jetri mikrosomalnom oksidacijom pomoću izoenzima citokroma P-450 CYP2C9, CYP3A4, diazepama, fenitoina,
neizravni antikoagulansi. Omeprazol smanjuje klirens teofilina za 10%. Inhibitori protonske pumpe mijenjaju pH-ovisnu apsorpciju lijekova koji pripadaju skupini slabih kiselina (inhibicija) i baza (ubrzanje). Sukralfat smanjuje bioraspoloživost omeprazola za 30%, pa je potrebno održavati razmak od 30-40 minuta između uzimanja ovih lijekova. Antacidi usporavaju i smanjuju apsorpciju inhibitora protonske pumpe, pa ih treba propisati 1 sat prije ili 1-2 sata nakon uzimanja lansoprazola.
20.2. GASTROPROTEKTORI
Gastroprotektori uključuju lijekove koji povećavaju otpornost sluznice želuca i dvanaesnika na učinke agresivnih čimbenika. Takva gastroprotekcija može se postići ili aktiviranjem prirodnih mehanizama zaštite sluznice, ili stvaranjem dodatne zaštitne barijere u području erozije ili čira.
Poznati su sljedeći farmakološki mehanizmi zaštite sluznice:
Poticanje otpornosti stanica gastroduodenalne zone na štetne učinke (prava citoprotekcija);
Povećano izlučivanje sluzi i promjena njezinih kvalitativnih karakteristika prema većoj otpornosti na kiselo-peptičku agresiju;
Poticanje izlučivanja bikarbonata stanicama sluznice;
Povećanje otpornosti kapilarnog sloja na agresiju i normalizacija mikrocirkulacije u sluznici želuca i dvanaesnika;
Poticanje regeneracije stanica sluznice;
Mehanička zaštita defekata sluznice.
Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci
Klasifikacija
Postoji pet skupina gastroprotektora:
Sredstva koja stvaraju film: sukralfat, koloidni pripravci bizmuta (bizmut subnitrat i bizmut subsalicitat): de-nol*, tribimol*, ventrisol*;
Adsorbirajući i obavijajući lijekovi: simaldrat (gelusil *, gelusil lak *);
Citoprotektivno: prostaglandini - sintetski analog prostaglandina E-mizoprostol;
Stimulansi (reparanti) regeneracije: metiluracil*, pentoksil*, etaden*, metandienon (methandrostenolone*), nandrolon (retabolil*), kalijev orotat, ATP pripravci, biogeni stimulansi (lišće stabla aloe, sok Kalanchoe*, apilak*, propolis), ulje krkavine, ulje šipka, pripravci korijena elecampana, solcoseryl *, gastrofarm * itd.;
Stimulatori stvaranja sluzi: pripravci korijena sladića, karbenoksolona, suhog soka od kupusa * itd.
Koloidni pripravci bizmuta. U kiselom okruženju želučanog sadržaja, oni tvore kompleks glikoprotein-bizmut, koncentriran u području erozivnih i ulcerativnih lezija. Time se stvara zaštitna barijera koja sprječava obrnutu difuziju vodikovih iona, što ubrzava cijeljenje erozija ili čira. Pripravci bizmuta slabo utječu na agresivne čimbenike nastanka ulkusa, ali su sposobni spriječiti oštećenje želučane sluznice kemijskim iritantima - etanolom, octenom kiselinom itd. Poznato je da pod utjecajem koloidnih pripravaka bizmuta dolazi do lokalne sinteze prostaglandina. E 2 u sluznici želuca ili dvanaesnika je povećan za 50%. Inhibicijski učinak bizmuta na Helicobacter pylori.
Sukralfat- složeni sulfatirani disaharid koji sadrži aluminij. Lijek je sličan heparinu, ali nema antikoagulantna svojstva i sastoji se od saharoza oktasulfata. U kiseloj sredini želuca polimerizira, a pri reakciji s kiselinom troši se aluminijev hidroksid. Nastali polianion stvara jake veze s pozitivno nabijenim radikalima proteina u sluznici želuca i dvanaesnika, posebno u području erozija i ulkusa, gdje je koncentracija lijeka 5-7 puta veća nego u područjima zdravih sluznica. Ovaj zaštitni sloj je relativno stabilan – u želucu ostaje do 8 sati, u dvanaesniku do 4 sata.
Sukralfat nema izražena antacidna svojstva, ali inhibira peptičku aktivnost želučanog soka za približno 30%. Sposoban je adsorbirati žučne kiseline, pepsin i povećati sintezu prostaglandina.
Prostaglandini One su nezasićene karboksilne kiseline endogenog porijekla i sadrže 20 ugljikovih atoma u obliku ciklopentanskog prstena. Prostaglandini su derivati esencijalnih masnih kiselina koje ulaze u sastav stanica
membrane. Njihov prekursor je arahidonska kiselina, koja se oslobađa iz membrana pod utjecajem fosfolipaze A2. Mnogi prostaglandini (G, A, I 2) inhibiraju želučano izlučivanje, smanjujući kiselost i peptičku aktivnost želučanog soka; smanjuju vaskularnu propusnost, normaliziraju mikrocirkulaciju, povećavaju izlučivanje sluzi i bikarbonata. Gastroprotektivna svojstva prostaglandina povezana su s njihovom sposobnošću da spriječe nekrozu sluznice kada su izloženi nesteroidnim protuupalnim lijekovima, etanolu, hipertoničnoj otopini soli itd.
Učinak prostaglandina se razvija vrlo brzo, unutar jedne minute kada se uzimaju oralno, i traje do dva sata. Sintetski analozi prostaglandina (misoprostol) su stabilniji u tijelu. Mizoprostol (sintetski analog prostaglandina E 1) veže se za prostaglandinske receptore parijetalnih stanica, inhibirajući bazalnu, stimuliranu i noćnu sekreciju. Djelovanje lijeka počinje 30 minuta nakon oralne primjene i traje najmanje 3 sata.Pokazalo se da je u dozi od 50 mcg učinak kratkotrajan; u dozi od 200 mcg – izraženije i produljeno.
Stimulansi regeneracije (reparanti). Metiluracil* je analog pirimidinskih baza, stimulira sintezu proteina kod peptičkog ulkusa, ubrzava regeneraciju stanica, pospješuje zacjeljivanje čira i opeklina.
Methandienone (methandrostenolone *), nandrolon (retabolil *) su anabolički hormoni. Potiču ravnotežu dušika, smanjuju oslobađanje uree, kalija, sumpora i fosfora. Povećava se apetit bolesnika, povećava se tjelesna težina, olakšava se period oporavka nakon egzacerbacije niza bolesti, ubrzava se cijeljenje čireva, rana i opeklina. Ovi su lijekovi indicirani za liječenje bolesnika oslabljenih peptičkim ulkusom.
Biogeni stimulans solcoseryl* - neproteinski ekstrakt teleće krvi, ubrzava regeneraciju tkiva kod ulcerativnih lezija, opeklina, ozeblina, dekubitusa i dr.
Biogeni stimulansi također uključuju gore spomenuto lišće stabla aloe, sok Kalanchoe*, apilak*, propolis. Lijekovi sa složenim mehanizmom djelovanja na zacjeljivanje čireva, opeklina, rana - ulje pasjeg trna, ulje šipka. Sadrže velike količine karotena, karotenoida, vitamina C, E, folne kiseline i dr. Pod utjecajem krkavine ulja u homogenatu želučane sluznice povećava se sadržaj acetilneuraminske kiseline i smanjuje razina peroksida. Korijenje elecampana sadrži eterično ulje, od kojeg se sastoji kristalni dio (gelenin).
smjese laktona alantolaktona, njegovih izo- i dihidroanaloga i alantonske kiseline. Pripravak korijena elecampana - alanton *, potiče procese regeneracije tkiva, uključujući ulcerativne površine.
Zbog niske učinkovitosti, uporaba ovih lijekova trenutno je ograničena.
Stimulansi proizvodnje sluzi. Korijen sladića bogat je biološki aktivnim tvarima. Tu spadaju licurazid, glicirizinska kiselina (triterpenski glikozid* s protuupalnim svojstvima), flavonski glikozidi, likviriton*, likviritozid (ima antispazmodičko djelovanje), eterično ulje, sluz i mnogi drugi metabolički produkti biljke. Početkom 60-ih sintetiziran je pentaciklički triterpen na bazi glicirizinske kiseline koji se koristio u liječenju bolesnika s peptičkim ulkusom pod nazivom karbenoksolon (biogastron, duogastron). Kada se koristi kao tijek liječenja, lijek je poboljšao količinu i kvalitetu sloja sluznice, što je povećalo njegovu otpornost na kiselo-agresivne učinke.
Farmakokinetika
Ispod je farmakokinetika glavnih lijekova skupine.
Pripravci bizmuta imaju nisku bioraspoloživost. Tijekom liječenja koncentracija bizmuta u krvnoj plazmi doseže 50 mcg/l nakon otprilike mjesec dana. Istodobno, koncentracija lijeka u želučanom soku ostaje na razini od 100 mg / l. Apsorbirani bizmut se koncentrira u bubrezima i izlučuje urinom. Neapsorbirani dio bizmuta izlučuje se fecesom u obliku sulfida. Poluživot je 4-5 dana. Povremeno se bilježe glavobolje, vrtoglavica i proljev. Bizmutne encefalopatije opisane su kada je koncentracija lijeka u plazmi dosegla 100 mcg/l.
Sukralfat ima nisku apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta. Apsorpcija je 3-5% primijenjene doze (do 5% disaharidne komponente i manje od 0,02% aluminija). Izlučuje se kroz crijeva - 90% u nepromijenjenom obliku, mala količina sulfat disaharida koja ulazi u krvotok izlučuje se putem bubrega. Kada se uzima oralno, misoparostol se brzo i potpuno apsorbira (hrana usporava apsorpciju). Cmax se javlja nakon 12 minuta; 90% lijeka u plazmi je vezano za proteine. T 1/2 je 20-40 min. U stijenkama gastrointestinalnog trakta i jetre metabolizira se u farmakološki aktivnu misoprostolnu kiselinu. 80% metabolita izlučuje se urinom, 15% u žuči. C ss - za 2 dana. Ne nakuplja se kada se uzima više puta. Izlučuje se putem bubrega (80%) i žuči (15%). Ako je funkcija bubrega oštećena, Cmax se povećava gotovo 2 puta, T1/2 se produljuje.
Indikacije za uporabu i režimi doziranja
Opisana skupina lijekova koristi se u liječenju i prevenciji bolesnika s erozijama i ulkusima želuca i dvanaesnika, refluksnog ezofagitisa i gastritisa. Pripravci bizmuta uključeni su u režime eradikacije Helicobacter pylori. Sukralfat je također indiciran za hiperfosfatemiju u uremijskih bolesnika na hemodijalizi. Njihovo terapijsko značenje za peptički ulkus je smanjeno (zbog široke uporabe lijekova protiv kiseline), no svaki od lijekova ima svoju terapijsku “nišu” i specifične indikacije za primjenu. Misoprostol se također koristi za prevenciju i liječenje nesteroidne gastropatije u bolesnika s povećanim rizikom od stvaranja ulkusa.
De-nol* uzimajte 2 tablete (svaka 120 mg) dnevno pola sata prije doručka i ručka tijekom 4-8 tjedana. Pripravci bizmuta najčešće se koriste kao dio antihelikobakterijskih režima terapije (vidi tablicu u dijelu o inhibitorima protonske pumpe).
Sukralfat se koristi oralno 1 g 4 puta dnevno ili 2 g 2 puta dnevno 1 sat prije jela i prije spavanja, maksimalna dnevna doza je 8 g. Prosječno trajanje liječenja peptičkog ulkusa je 4-6 tjedana, ako je potrebno - do 12 tjedana U bolesnika s hiperfosfatemijom, kada se koncentracija fosfata u plazmi smanji, doza sukralfata može se smanjiti.
Misoprostol se propisuje odraslima 200 mcg 4 puta dnevno (tijekom ili nakon jela i noću). Moguće je koristiti 400 mcg 2 puta dnevno (zadnja doza noću). U bolesnika koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove misoprostol se koristi tijekom cijelog razdoblja liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Tijek liječenja egzacerbacije duodenalnog ulkusa je 4 tjedna. Ako endoskopija ne pokaže potpuni ožiljak ulkusa, liječenje se nastavlja još 4 tjedna.
Kontraindikacije
Gastroprotektori su kontraindicirani tijekom trudnoće, teške bubrežne disfunkcije ili preosjetljivosti na lijekove. Mizoprostol, koji ima teratogeni učinak, kontraindiciran je tijekom trudnoće, dojenja, kao iu slučajevima poremećaja funkcije jetre i preosjetljivosti na prostaglandine. De-nol * se ne koristi za oštećenje bubrega. Sukralfat se ne propisuje djeci mlađoj od 4 godine, bolesnicima s teškom bubrežnom disfunkcijom, gastrointestinalnim krvarenjem, preosjetljivošću na lijek, disfagijom ili gastrointestinalnom opstrukcijom.
Nuspojave
Kod primjene svih gastroprotektora mogu se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje i smetnje u pražnjenju crijeva. Povremeno se bilježe alergijske reakcije u obliku kožnog osipa i svrbeža. Kada se koristi misoprastol, često se opaža proljev, moguća je menoragija i metroragija. Ne preporuča se dugotrajna primjena velikih doza pripravaka bizmuta, jer su poznati slučajevi rekurentne encefalopatije.
Nuspojave pripravaka bizmuta (slabost, gubitak apetita, nefropatija, gingivitis, artralgija) uočavaju se kada je koncentracija bizmuta u krvnoj plazmi veća od 100 mcg/l.
Nuspojave sukralfata: zatvor, proljev, mučnina, suha usta, gastralgija, pospanost, vrtoglavica, glavobolja, svrbež, osip, urtikarija, lumbalni bol. Pojava pospanosti i konvulzija posljedica je toksičnog učinka aluminija.
Nuspojave misoprostola: bolovi u trbuhu, nadutost, mučnina, povraćanje, proljev, zatvor, bol u donjem dijelu trbuha (povezana s kontrakcijama miometrija), dismenoreja, polimenoreja, menoragija, metroragija. Alergijske reakcije: osip na koži, svrbež, Quinckeov edem. Može se primijetiti sljedeće: promjene tjelesne težine, astenija, povećani umor; izuzetno rijetko - konvulzije (u žena u razdoblju prije ili postmenopauze). Mizoprostol se primjenjuje s oprezom u bolesnika s arterijskom hipotenzijom, oštećenjem arterija srca i mozga, epilepsijom, preosjetljivošću na prostaglandine ili njihove analoge.
Interakcija
De-nol * može uzrokovati smanjenje apsorpcije tetraciklina, željeza i dodataka kalcija. Ne smijete piti mlijeko pola sata prije termina i pola sata kasnije. Nemojte istovremeno koristiti druge preparate bizmuta niti piti alkohol. Bizmut subsalicilat se ne preporučuje istodobno propisivati s antikoagulansima, lijekovima protiv gihta i lijekovima protiv dijabetesa.
Kada se sukralfat koristi istodobno s neizravnim antikoagulansima, njihovo antikoagulantno djelovanje može se smanjiti. Uz istovremenu primjenu smanjuje se apsorpcija derivata fluorokinolona, a također se smanjuje i apsorpcija amitriptilina, što može dovesti do smanjenja njegove kliničke učinkovitosti. Vjeruje se da je uz istovremenu primjenu sukralfata s amfotericinom B i tobramicinom moguće stvaranje kelatnih kompleksa, što može dovesti do smanjenja njihove antimikrobne aktivnosti.
Kada se koristi istodobno s digoksinom, njegova apsorpcija može biti smanjena. Vjeruje se da pri istodobnoj primjeni može doći do blagog smanjenja apsorpcije ketokonazola i flukonazola. Kada se koristi istodobno s levotiroksinom, učinkovitost levotiroksin natrija značajno se smanjuje. Pri istodobnoj primjeni sa sukralfatom uočene su male promjene u farmakokinetici teofilina. Također se vjeruje da može doći do značajnog smanjenja apsorpcije teofilina iz oblika doziranja s produljenim otpuštanjem. Vjeruje se da je uz istovremenu primjenu moguće smanjenje apsorpcije tetraciklina. Uz istovremenu primjenu smanjuje se apsorpcija fenitoina i sulpirida. Opisan je slučaj smanjenja koncentracije kinidina u krvnoj plazmi kada se koristi istodobno sa sukralfatom. Uz istovremenu primjenu ne može se isključiti blagi pad bioraspoloživosti cimetidina, ranitidina i roksatidina.
Uz istovremenu primjenu misoprostola s antacidima, koncentracija misoprostola u krvnoj plazmi se smanjuje. Kada se koristi istodobno s antacidima koji sadrže magnezij, proljev se može pojačati. Kada se koristi istodobno s acenokumarolom, opisan je slučaj smanjenja antikoagulantnog učinka acenokumarola.
20.3. LIJEKOVI ANTIMETITIVI
Mučnina je neugodan, bezbolan, osebujan osjećaj koji prethodi povraćanju. Povraćanje je refleksni čin izbacivanja želučanog sadržaja kroz usta, pri čemu se kontrahiraju dijafragma i vanjski kosi mišići trbuha, stvarajući pozitivan tlak u trbušnoj i prsnoj šupljini. Gornji ezofagealni sfinkter se opušta, abdominalni jednjak se širi, a pilorus skuplja, što omogućuje brži prolaz hrane kroz usta. Povraćanje je zaštitna fiziološka reakcija koja pomaže pražnjenju želuca od toksične ili neprobavljive hrane.
Postoje tri vrste povraćanja:
Zapravo refleksno povraćanje povezano s patologijom probavnih organa;
Toksičan - kada se u tijelu nakupljaju egzogeni otrovi, toksini ili lijekovi;
Centralno - za bolesti ili lezije središnjeg živčanog sustava.
Takozvani centar za povraćanje lokaliziran je u dorzalnom dijelu lateralne retikularne formacije medule oblongate. Osim
Osim toga, postoji još jedno područje uključeno u čin povraćanja, "okidač kemoreceptorske zone". Nalazi se na dnu četvrte moždane komore. Aferentni signali do centra za povraćanje dolaze iz brojnih perifernih područja, uključujući ždrijelo, srce, peritoneum, mezenterijske žile i bilijarni trakt. Stimulacija bilo kojeg od ovih područja može izazvati povraćanje. Bez obzira na razlog koji uzrokuje gag refleks, u njegovoj provedbi sudjeluju neurotransmiteri: dopamin, histamin, acetilkolin, endogeni opijati, serotonin, GABA, tvar P. Farmakološki učinci na neke od ovih tvari temelj su stvaranja mnogih antiemetičkih lijekova. .
Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci(Pogledajte detalje za svaku skupinu lijekova.)
Klasifikacija
Skupina antiemetičkih lijekova uključuje lijekove različite kemijske prirode. Prema farmakološkom učinku mogu se podijeliti u nekoliko podskupina:
Središnji lijekovi koji blokiraju serotoninske receptore: granisetron, ondansetron, tropisetron;
Središnji lijekovi koji blokiraju dopaminske receptore: domperidon, metoklopramid, sulpirid;
Središnje djelujući lijekovi koji blokiraju dopaminske i kolinergičke receptore: tietilperazin.
Središnje djelujući lijekovi koji blokiraju serotoninske receptore. Ondansetron selektivno blokira serotoninske 5-HT3 receptore na neuronima, eliminirajući mučninu i povraćanje uzrokovane oslobađanjem serotonina. Koristi se tijekom liječenja citostaticima, tijekom terapije zračenjem iu postoperativnom razdoblju.
Tropisetron je, kao i ondansetron, kompetitivni antagonist serotoninskih 5-HT3 receptora u perifernim tkivima i središnjem živčanom sustavu. Blokira gag refleks izazvan kemoterapijom antitumorskim lijekovima koji stimuliraju otpuštanje serotonina iz enterokromafinih stanica sluznice želuca i crijeva. Hidroksiliran nakon čega slijedi konjugacija s glutationom u jetri; metaboliti ovog procesa su neaktivni. Trajanje djelovanja lijeka je do 24 sata, polako se uklanja iz tijela.
Granisetron se smatra antagonistom 5-HT3 receptora s visokim stupnjem selektivnosti.
Središnje djelujući lijekovi koji blokiraju dopaminske receptore. Učinak je posljedica središnjeg učinka blokiranja dopamina. Ovi lijekovi utječu na triger zone moždanog debla, ostvarujući regulatorni učinak na motilitet želuca i crijeva bez utjecaja na želučanu sekreciju, čime osiguravaju antiemetički učinak, smiruju štucanje i otklanjaju mučninu.
Metoklopramid, domperidon i sulpirid u nekim situacijama ublažavaju mučninu i povraćanje uzrokovano apomorfinom, morfinom, ali su neučinkoviti protiv povraćanja uzrokovanog citostaticima. Ovi lijekovi inhibiraju stvaranje gastrina kao odgovor na konzumaciju mesa, imaju vazodilatacijski učinak, poboljšavaju protok krvi u trbušnim organima i pospješuju reparativne procese. Sulpirid također ima umjeren antiserotoninski učinak.
Metoklopramid i sulpirid uvelike smanjuju motoričku aktivnost jednjaka, ubrzavaju pražnjenje želuca, aktiviraju ezofagogastrični sfinkter, pojačavaju aktivnost pilorijskog dijela želuca i motilitet dvanaesnika. Metoklopramid ubrzava kretanje hrane kroz tanko crijevo bez značajnog povećanja peristaltike ili proljeva. Kolinomimetički učinci metoklopramida i sulpirida ograničeni su na proksimalni dio crijeva i uklanjaju se antikolinergičkim lijekovima i morfinom.
Središnje djelujući lijekovi koji blokiraju dopaminske i kolinergičke receptore. Tietilperazin djeluje na triger zonu kemoreceptora i na vlastiti centar za povraćanje, osiguravajući središnji antiemetički učinak. Ima adrenergički i m-antiholinergički učinak; veže dopaminske receptore u nigrostrijatalnim putevima, ali za razliku od antipsihotika nema antipsihotična i kataleptogena svojstva.
Farmakokinetika
Kada se primjenjuje oralno, bioraspoloživost ondansetrona doseže 60%; C max - 1,5 sati; Do 70-76% lijeka veže se na proteine plazme. T1/2 s parenteralnom primjenom - 3 sata Izlučuje se urinom. Kontraindiciran u bolesnika s preosjetljivošću na lijek i u prvom tromjesečju trudnoće.
Nakon brze intravenske primjene 20 ili 40 mcg/kg granisetrona, njegova srednja vršna koncentracija u plazmi je 13,7 odnosno 42,8 mcg/L. Vezanje za proteine plazme je 65%. Lijek se brzo metabolizira demetilacijom i oksidacijom. Poluživot je 3,1-5,9 sati, u bolesnika s rakom produžava se na 10-12 sati Eliminira se iz
urinu i fecesu, uglavnom u obliku konjugata, 8-15% lijeka nalazi se u urinu nepromijenjeno.
Tropisetron se apsorbira iz crijeva unutar 20 minuta (više od 95%). Cmax se postiže unutar 3 sata.Do 70% lijeka veže se na proteine krvne plazme.
Metoklopramid se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost je 60-80%, Cmax se postiže za 1-2 sata.Vrijeme postizanja maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi je 30-120 minuta. Izlučuje se putem bubrega nepromijenjen (oko 30%) i u obliku konjugata. Poluživot je od 3 do 5 sati, s oštećenom funkcijom bubrega povećava se na 14 sati.Prodire kroz krvno-moždanu barijeru, placentarnu barijeru iu majčino mlijeko.
Domperidon se brzo apsorbira kada se uzima oralno na prazan želudac. Cmax u krvnoj plazmi postiže se unutar otprilike 1 sata Niska apsolutna bioraspoloživost domperidona kada se uzima oralno (oko 15%) posljedica je opsežnog primarnog metabolizma u crijevnoj stijenci i jetri. Hipoacidnost želučanog soka smanjuje apsorpciju domperidona. Kada se uzima oralno, domperidon se ne nakuplja niti inducira vlastiti metabolizam. Cmax u plazmi 90 minuta nakon primjene, jednak 21 ng/ml, nakon 2-tjedne primjene 30 mg/dan bio je gotovo isti kao nakon uzimanja prve doze (18 ng/ml). Domperidon je 91-93% vezan za proteine plazme. Lijek se metabolizira u jetri hidroksilacijom i N-dealkilacijom. U studijama metabolizma lijekova in vitro Korištenjem dijagnostičkih inhibitora utvrđeno je da je CYP3A4 glavni izoenzim sustava citokroma P-450 uključen u N-dealkilaciju domperidona, dok su CYP3A4, CYP1A2 i CYP2E1 uključeni u aromatsku hidroksilaciju domperidona. Izlučivanje urinom i fecesom iznosi 31% odnosno 66% oralne doze. Izlučuje se u nepromijenjenom obliku stolicom - 10% i urinom - približno 1%. T1/2 iz krvne plazme nakon uzimanja jedne doze je 7-9 sati u zdravih ljudi. U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, T1/2 se povećava na 20,8 sati.
Tietilperazin se nakon oralne primjene dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija u plazmi je nakon 2-4 sata.Volumen distribucije je 2,7 l/kg. Lijek se metabolizira u jetri. T 1/2 oko 12 sati.Približno 3% doze izlučuje se nepromijenjeno.
Indikacije za uporabu i režim doziranja. Antiemetici su indicirani za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja. Za mučninu se koriste lijekovi centralnog djelovanja koji blokiraju serotoninske receptore, s obzirom na njihov mehanizam djelovanja
Napomena i povraćanje koje se razvilo tijekom kemoterapije raka, za prevenciju i liječenje povraćanja nakon anestezije.
Koriste se lijekovi centralnog djelovanja koji blokiraju dopaminske receptore:
Za mučninu, povraćanje;
S postoperativnom crijevnom atonijom;
S hipokinetičkim pražnjenjem želuca;
S refluksnim ezofagitisom;
Kao dio kompleksne terapije za peptički ulkus;
S žučnom diskinezijom;
Uz nadutost, štucanje;
S povraćanjem koje se razvija u pozadini toksemije, terapije zračenjem, poremećaja prehrane, uzimanja lijekova, tijekom rendgenskih pregleda, endoskopije.
Tablica 20-7. Režim doziranja antiemetičkih lijekova
Nuspojave i kontraindikacije
Pri primjeni ondansetrona i tropisetrona mogu se javiti glavobolja, vrtoglavica, proljev i zatvor. Ovi lijekovi su kontraindicirani tijekom trudnoće i dojenja, ondansetron je kontraindiciran, a tropisetron se ne preporučuje za primjenu u djece.
Pri uzimanju ondansetrona moguće su sljedeće:
Bol u prsima (u nekim slučajevima s depresijom segmenta ST);
Aritmije;
Arterijska hipotenzija, bradikardija;
Štucanje, suha usta;
Prolazno asimptomatsko povećanje aktivnosti transaminaza u krvnom serumu;
Spontani poremećaji pokreta, napadaji;
Urtikarija, bronhospazam, laringospazam, angioedem, anafilaksija;
Navala krvi u lice, osjećaj topline;
Privremeno oštećenje vidne oštrine;
Hipokalijemija.
Pri uzimanju tropisetrona u bolesnika s arterijskom hipertenzijom krvni tlak može porasti; u rijetkim slučajevima moguće su vizualne halucinacije. Pri primjeni granisetrona moguće je prolazno povećanje aktivnosti jetrenih enzima (transaminaza) u krvi, zatvor, glavobolja i osip na koži. Lijek je kontraindiciran u slučaju preosjetljivosti na njega.
Pri uzimanju metoklopramida ponekad se javljaju osjećaj umora, glavobolja, vrtoglavica, tjeskoba, depresija, pospanost, tinitus, agranulocitoza, a kod djece se može razviti diskinetički sindrom (nevoljno trzanje mišića lica, vrata ili ramena nalik tikovima). Mogu se pojaviti ekstrapiramidalni poremećaji. U izoliranim slučajevima razvija se teški neuroleptički sindrom. Uz dugotrajno liječenje metoklopramidom može se razviti parkinsonizam. Iz kardiovaskularnog sustava: supraventrikularna tahikardija, hipotenzija, hipertenzija. Iz gastrointestinalnog trakta: zatvor, proljev, suha usta. Iz endokrinog sustava: ginekomastija, galaktoreja ili menstrualne nepravilnosti. Ako se ovi fenomeni razviju, metoklopramid se prekida. Uzimanje metoklopramida je kontraindicirano u slučaju preosjetljivosti na lijek, feokromocitoma, intestinalne opstrukcije, intestinalne perforacije i gastrointestinalnog krvarenja, prolaktin ovisnog tumora, epilepsije i ekstrapiramidnih poremećaja kretanja, u prvom tromjesečju trudnoće i
razdoblje laktacije, djeca mlađa od 2 godine. S oprezom koristiti kod arterijske hipertenzije, bronhijalne astme, poremećaja funkcije jetre, preosjetljivosti na prokain i prokainamid, djeca od 2 do 14 godina. Tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće lijek se propisuje samo iz zdravstvenih razloga. Bolesnicima sa smanjenom funkcijom bubrega lijek se propisuje u smanjenim dozama.
Pri uzimanju domperidona mogu se razviti prolazni intestinalni spazmi (potpuno su reverzibilni i nestaju nakon prestanka liječenja). Ekstrapiramidalni simptomi rijetko se razvijaju u djece; u izoliranim slučajevima, reverzibilni ekstrapiramidalni simptomi se razvijaju u odraslih. Ako su funkcije krvno-moždane barijere poremećene, potpuno je isključena mogućnost neuroloških nuspojava. Moguća je hiperprolaktinemija, galaktoreja i ginekomastija. Alergijske reakcije: osip i koprivnjača. Domperidon je kontraindiciran u slučaju gastrointestinalnog krvarenja, mehaničke opstrukcije ili perforacije, kod kojih stimulacija motoričke funkcije želuca može biti opasna, kod tumora hipofize koji izlučuje prolaktin (prolaktinoma) ili kod preosjetljivosti na sastojke lijeka. . Ne savjetuje se primjena domperidona u prvom tromjesečju trudnoće. Lijek se propisuje s oprezom u bolesnika s zatajenjem jetre, s obzirom na visok stupanj metabolizma domperidona u jetri.
Pri uzimanju tietilperazina može doći do suhih usta i vrtoglavice, a kod produljene primjene mogući su ekstrapiramidni poremećaji i poremećaj funkcije jetre. Lijek je kontraindiciran u djece mlađe od 15 godina, s depresijom, komom, akutnim napadom glaukoma, teškim zatajenjem jetre i bubrega, preosjetljivošću na fenotiazinske lijekove.
Interakcija
Treba uzeti u obzir da se ondansetron metabolizira pomoću enzimskog sustava citokroma P-450 u jetri. Stoga je potreban oprez pri propisivanju ondansetron-lancea istodobno s induktorima citokroma P-450 (CYP2D6 i CYP3A) - barbituratima, karbamazepinom, karizoprodolom, aminoglutetimidom, grizeofulvinom, dušikovim oksidom*, papaverinom, fenilbutazonom, fenitoinom (vjerojatno s drugim hidantoini) , rifampicin, tolbutamid; s inhibitorima citokroma P-450 (CYP2D6 i CYP3A) - alopurinol, makrolidni antibiotici (uključujući eritromicin), antidepresivi (MAO inhibitori), kloramfenikol, cimetidin, oralni kontraceptivi koji sadrže estrogen, diltiazem, disul-
firam, valproična kiselina, natrijev valproat, flukonazol, fluorokinoloni, izoniazid, ketokonazol, lovastatin, metronidazol, omeprazol, propranolol, kinidin, kinin, verapamil.
Kada se tropisetron uzima istodobno s rifampicinom, fenobarbitalom ili drugim lijekovima koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime, smanjuje se njegova koncentracija u plazmi i smanjuje se antiemetički učinak.
Nisu zabilježene specifične interakcije lijekova s granisetronom.
Metoklopramid smanjuje učinak antikolinesteraznih lijekova, pojačava apsorpciju antibiotika (tetraciklin, ampicilin), paracetamola, levodope, litija i alkohola, smanjuje apsorpciju digoksina i cimetidina te pojačava učinak lijekova koji depresiraju središnji živčani sustav. Antipsihotici se ne smiju propisivati istodobno s metoklopramidom kako bi se izbjeglo moguće pojačanje ekstrapiramidalnih poremećaja. Lijek može utjecati na učinak tricikličkih antidepresiva, MAO inhibitora i simpatomimetičkih lijekova, smanjuje učinkovitost terapije blokatorima H 2 -histamina, povećava rizik od hepatotoksičnosti u kombinaciji s hepatotoksičnim lijekovima, smanjuje učinkovitost pergolida, levodope, povećava bioraspoloživost ciklosporina, što može zahtijevati praćenje njegove koncentracije, povećava koncentraciju bromokriptina.
Antikolinergički lijekovi, cimetidin, natrijev bikarbonat* mogu neutralizirati učinak domperidona. Antacidi i antisekretorni lijekovi ne smiju se uzimati istovremeno s motiliumom* jer smanjuju njegovu bioraspoloživost (nakon oralne primjene). Glavni metabolički put domperidona odvija se uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4 sustava citokroma P-450. Na temelju istraživanja in vitro može se pretpostaviti da je uz istovremenu primjenu domperidona i lijekova koji značajno inhibiraju ovaj izoenzim moguće povećanje razine domperidona u plazmi. Primjeri inhibitora izoenzima CYP3A4 su sljedeći lijekovi: azolni antifungici, makrolidni antibiotici, inhibitori HIV proteaze, nefazodon. Teoretski, budući da domperidon ima gastrokinetičke učinke, mogao bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih lijekova, osobito lijekova s produljenim oslobađanjem ili enteričkih lijekova. Međutim, primjena domperidona u bolesnika koji uzimaju paracetamol ili
Odabrana terapija digoksinom nije utjecala na razinu ovih lijekova u krvi. Motilium se može kombinirati i s antipsihoticima, čije djelovanje ne pojačava; agonisti dopaminergičkih receptora (bromokriptin, levodopa), čije nepoželjne periferne učinke, poput probavnih smetnji, mučnine, povraćanja, suzbija ne neutralizirajući njihova osnovna svojstva.
Tietilperazin pojačava učinak alkohola, benzodiazepina, narkotičkih analgetika i drugih lijekova koji deprimiraju funkcije središnjeg živčanog sustava.
20.4. ENZIMSKI PRIPRAVCI
Indikacija za propisivanje enzimskih pripravaka pacijentima s bolestima gastrointestinalnog trakta je sindrom maldigestije i malapsorpcije različitog podrijetla u prisutnosti egzokrine insuficijencije gušterače ili bez nje. Kavitarni probavni poremećaji opaženi su u slučajevima prehrambenih pogrešaka, disfunkcije i bolesti želuca, tankog crijeva, gušterače, jetre, bilijarnog trakta ili kombinirane patologije. Najprije dolazi do poremećaja tjemene probave, a zatim apsorpcije (malapsorpcije). Kliničke manifestacije probavnih poremećaja uzrokovane su simptomima dispepsije različite težine. Najčešće, pacijente muči nadutost, nešto rjeđe - nestabilna stolica. Klinički znakovi egzokrine insuficijencije gušterače uključuju bol u periumbilikalnoj regiji, gubitak apetita, nadutost, nestabilnu stolicu, steatoreju, kreatoreju, mučninu, ponovno povraćanje, opću slabost, gubitak težine, smanjenu tjelesnu aktivnost i zastoj u rastu (u teškim oblicima ).
Enzimski pripravci su višekomponentni lijekovi čija je osnova kompleks enzima životinjskog, biljnog ili gljivičnog podrijetla u čistom obliku ili u kombinaciji s pomoćnim komponentama (žučne kiseline, aminokiseline, hemicelulaza, simetikon, adsorbenti itd.).
Pripravci koji sadrže enzime želučane sluznice.
Pepsin je lijek koji sadrži proteolitički enzim. Dobiva se iz želučane sluznice svinja. Acidinpepsin tablete* (analozi: betacid*, acipepsol*, pepsamin, pepsacid) sadrže 1 dio pepsina i 4 dijela betaina (acidin*). Kada se unese u želudac, betain hidroklorid hidrolizira i oslobađa se
klorovodična kiselina. Pepsidil* je otopina u klorovodičnoj kiselini produkata enzimske hidrolize sluznice želuca svinja koja sadrži pepsin. Abomin* sadrži zbroj proteolitičkih enzima. Dobiva se iz želučane sluznice teladi i janjadi mliječne dobi.
Pripravci koji sadrže enzime gušterače ili slične. Enzimski lijekovi ove skupine sadrže probavne enzime gušterače (Tablica 20-8).
Tablica 20-8. Probavni enzimi gušterače
* Enzime izlučuje gušterača u neaktivnom obliku (proenzimi); aktiviraju se u duodenumu.
Enzimski pripravci koji sadrže enzime gušterače ili slične njima:
Pankreatin (tripsin, α-amilaza*, lipaza);
Creon 10000, Creon 25000 * (pankreatin);
Oraza* (amilaza, maltaza, proteaza, lipaza);
Solyzyme* (lipolitički enzim iz kulture Penicillium solitum);
somilaza* (solizim*, α-maltaza);
Nigedaza* (lipolitički enzim iz biljnog materijala);
Panzinorm forte N * (ekstrakt žuči, pankreatin, aminokiseline iz žlijezda goveda);
Pankurmen * (amilaza, lipaza, proteaza, ekstrakt kukurme);
Festal * (amilaza, lipaza, proteaza, hemiceluloza, komponente žuči);
Digestal * (pankreatin, ekstrakt žuči, hemiceluloza);
Enzistal * (pankreatin, hemiceluloza, ekstrakt žuči);
Mezim forte * (pankreatin, amilaza, lipaza, proteaza).
Svi enzimski lijekovi razlikuju se po enzimskoj aktivnosti, svom sastavu i postoje u različitim oblicima doziranja. U nekim slučajevima to su jednoslojne tablete, topljive samo u crijevima, u drugima - dvoslojne, na primjer, Panzinorm forte N *. Njegov vanjski sloj se otapa u želucu, sadrži ekstrakt želučane sluznice i aminokiseline, a drugi omotač je otporan na kiseline, otapa se u crijevima, sadrži pankreatin i ekstrakt goveđe žuči.
Uz enzime gušterače i želuca, kombinirani enzimski pripravak često uključuje i hemicelulozu koja pospješuje razgradnju biljnih ovojnica, što smanjuje procese fermentacije i smanjuje stvaranje plinova u crijevima (festal*) (tablica 20-9).
Tablica 20-9. Sastav osnovnih enzimskih pripravaka
Pripravci koji sadrže enzime biljnog podrijetla.
Enzim biljnog podrijetla koji se koristi za ispravljanje loše probave, maladsorpcije i egzokrine insuficijencije.
svojstva gušterače, razmotrite papain (pefiza *, unienzim *). Papain je proteolitički enzim prisutan u lateksu stabla dinje. (Carica papaya L.). Sposoban je hidrolizirati gotovo sve peptidne veze, s izuzetkom onih koje tvore ostaci prolina. Ponekad ova skupina lijekova uključuje bromelain.
Osim toga, pripravci mogu uključivati gljivičnu dijastazu (α-amilazu), koja razgrađuje polisaharide (škrob, glikogen) u jednostavne disaharide (maltozu i maltotriozu), tvari koje smanjuju nadutost (simetikon, aktivni ugljen). Simetikon potiče koalescenciju (uništavanje pjene).
Ponekad se koriste kombinirani pripravci koji sadrže pankreatin u kombinaciji s biljnim enzimima (Wobenzym *).
20.5. HOLAGOGIČNI, HEPATOPROTEKTIVNI, KOLELITOLITIČKI LIJEKOVI
Ova skupina lijekova uključuje lijekove koji mogu utjecati na stvaranje žuči i njegovu evakuaciju, obavljati zaštitne funkcije protiv hepatocita i spriječiti razvoj kolelitijaze. Za potpunije razumijevanje mehanizma njihova djelovanja potrebno je procijeniti fiziološke karakteristike izlučivanja žuči, funkcije hepatocita i žučnog mjehura.
Hepatociti su glavne podjedinice jetre, odvojene od žučnih kapilara takozvanom bazolateralnom membranom, a od sinusoida sinusoidnom membranom. Glavna funkcija bazolateralne membrane smatra se izlučivanjem žuči u žučne kapilare, iz kojih ona ulazi u terminalne žučne kanale. Iz njih žuč otječe u veće kanale, zatim u intralobularne kanale, odakle u zajednički žučni kanal, u žučni mjehur i dvanaestopalačno crijevo. Na ovoj membrani nalaze se specifični enzimi: alkalna fosfataza, leucin aminopeptidaza, γ-glutamil transpeptidaza.
Kroz sinusoidnu membranu odvijaju se transportni procesi: hvatanje aminokiselina, glukoze, organskih aniona (žuči, masnih kiselina i bilirubina) za naknadne intracelularne reakcije. Na sinusoidnoj membrani hepatocita nalaze se specifični transporteri, posebice Na+, K+-ATPaza, te se odvijaju procesi oslobađanja albumina, lipoproteina i čimbenika zgrušavanja krvi.
Žuč (tzv. primarna ili dio "C") je tekućina s osmotskim tlakom jednakim
u krvnoj plazmi, a produkt je egzokrine sekrecije jetre. U normalno funkcionirajućem organu izlučuje se stalno, a dnevni volumen kreće se od 250 do 1000 ml. Žuč sadrži mnoge komponente koje određuju njezinu funkcionalnu ulogu u probavi:
Anorganske tvari: bikarbonati, kloridi i fosfati natrija, kalija, kalcija, magnezija, željeza i drugih metala;
Organski spojevi: primarne žučne kiseline (kolna, henodeoksikolna); sekundarne žučne kiseline (dezoksikolna, litokolna); kolesterol; fosfolipidi; masna kiselina; protein; urea, mokraćna kiselina;
Vitamini A, B, C;
Neki enzimi: amilaza, fosfataza, proteaze, katalaza i dr. Stvaranje žuči sastoji se od tri faze.
1. faza. Hvatanje žučnih kiselina, bilirubina, kolesterola itd. iz krvi.
2. faza. Metabolizam i sinteza novih komponenti žuči.
3. faza. Oslobađanje svih komponenti kroz bilijarnu membranu u žučne kanaliće, zatim u naknadne kanale i duodenum.
U crijevima, žuč je uključena u hidrolizu masti kako bi ih pripremila za apsorpciju. Osim toga, žuč aktivira lipazu gušterače, potiskuje djelovanje želučanih proteaza i regulira motilitet crijeva. Ima slabo izražena baktericidna svojstva, ali salmonela i većina virusa mogu dugo trajati u njemu.
Žučni mjehur koncentrira i pohranjuje žuč između obroka. Također evakuira žuč kontrahiranjem glatkih mišićnih elemenata stijenke kao odgovor na stimulaciju kolecistokininom i održava hidrostatski tlak u žučnim kanalima.
Choleretic lijekovi
Lijekovi koji utječu i normaliziraju izlučivanje žuči (koleretici) obično se dijele u tri skupine: koleretici, kolekinetici i miotropni antispazmodici.
Koleretici. Mehanizam djelovanja koleretika povezan je s refleksnim reakcijama na sluznici uglavnom tankog crijeva kada je izložen žučnim kiselinama ili tvarima koje sadrže eterična ulja.
Ova grupa uključuje:
Pripravci koji sadrže žučne kiseline;
Sintetičke droge;
Lijekovi biljnog podrijetla;
Mineralna voda.
Koleretici koji sadrže žučne kiseline uključuju alohol *, liobil *, kolenzim *, panzinorm forte-N *, festal *, dekolin, holagol *. Allohol * sadrži zgusnutu žuč, gusti ekstrakt češnjaka, gusti ekstrakt koprive, aktivni ugljen. Djelovanje lijeka temelji se na poticanju sekretorne funkcije jetre i iste intestinalne funkcije, pospješuje peristaltiku želuca i crijeva te utječe na abnormalnu mikrofloru debelog crijeva. Upotreba lijeka nije indicirana za akutne bolesti jetre, žuticu ili individualnu netoleranciju. Lyobil * sadrži 0,2 g liofilizirane goveđe žuči. Žučni pripravci pospješuju stvaranje žuči, stimuliraju njezino otjecanje, pojačavaju izlučivanje soka gušterače, stimuliraju pokretljivost crijeva. Cholenzyme * sadrži suhu žuč 0,1 g, sušenu gušteraču 0,1 g, sušenu sluznicu tankog crijeva goveda za klanje 0,1 g. Zbog prisutnosti enzima u pripravku - tripsina i amilaze, osim koleretskog učinka pri uzimanju, primjećuje se stimulacija probavnog procesa.
U sintetske koleretike ubrajamo gimekromon, osalmid, nikodin*, ciklovalon i dr. Gimekromon stimulira receptore crijevne sluznice i time pojačava izlučivanje žuči. Lijek povećava osmotski gradijent između žuči i krvi, što dovodi do povećanja filtracije elektrolita i vode u žučne kanaliće, smanjenja sadržaja holata i sprječavanja stvaranja kamenaca. Gimekromon je, osim toga, miotropni antispazmodik i djeluje na žučne kanale i njihove sfinktere, ne stimulira motilitet žučnog mjehura i kanala. Lijek također ne utječe na glatke mišiće krvnih žila i crijeva. Brzo se apsorbira, slabo se veže za bjelančevine krvi, metabolizira se u jetri, a izlučuje se prvenstveno kroz crijeva. Lijek se koristi za diskinezije žučnog mjehura i bilijarnog trakta, kolecistitis, nekompliciranu kolelitijazu i hepatitis s kolestazom. Nije indicirana njegova primjena u bolesnika s preosjetljivošću na himekromon, s egzacerbacijom želučanog i duodenalnog ulkusa te s poremećajima zgrušavanja krvi. Tijekom liječenja ponekad se javljaju proljev, bolovi u trbuhu, glavobolja i zgrušavanje krvi.
Koleretici biljnog podrijetla uključuju aloe veru*, žutiku*, valerijanu*, origano*, gospinu travu*, neven*, kukuruznu svilu*, šipurak i mnoge druge proizvode, kao i flak-
min *, konvaflavin *, berberin bisulfat * itd. Flamin * je suhi koncentrat smilja koji sadrži sumu flavonoida. Koleretski učinak je prilično izražen. Kukuruzna svila * (kolumci s žigovima sakupljenima u razdoblju sazrijevanja klipa kukuruza) sadrže sitosterol, stigmasterol, masna ulja, eterično ulje, saponine i druge aktivne tvari. Utvrđeno je da se pri liječenju pripravcima kukuruza povećava izlučivanje žuči, smanjuje se njezina viskoznost i relativna gustoća, a sadržaj bilirubina smanjuje. Berberin bisulfat* - berberin alkaloid, nalazi se u korijenu i lišću žutike, po kemijskoj strukturi pripada izokinolinskim derivatima, svrstanim u kvaterne amonijeve baze. Osim što djeluje hipotenzivno, ima izraženo holeretičko djelovanje i koristi se kod kroničnog hepatitisa i kolecistitisa. Tinktura listova amurske žutike također ima koleretski učinak.
Mineralne vode koje sadrže pretežno hidrokarbonate, sulfate, klor i magnezij (Essentuki? 4 i? 17, Jermuk, Slavyanovskaya, Smirnovskaya, Narzan Kislovodsk, Naftusya, Mirgorodskaya, Moskva, Sochi, Rostov, Smolensk itd.) također imaju koleretsko djelovanje.
Kolekinetika. Učinak kolekinetike povezan je s povećanjem tonusa žučnog mjehura i smanjenjem tonusa žučnih kanala i Oddijevog sfinktera. Gotovo svi kolekinetici imaju određenu holesekretornu aktivnost i protuupalni učinak. Tu spadaju kolekinetici biljnog podrijetla i sintetski kolekinetici
Kolekinetici biljnog podrijetla: berberin bisulfat * i drugi.
Sintetski kolekinetici: osalmid, hidroksimetilnikotinamid (nikodin *), fenipentol (febikol *). Osalmid stimulira stvaranje i izlučivanje žuči, smanjuje njenu viskoznost, ima antispazmodični učinak na glatke mišiće žučnih kanala, uključujući sfinktere, ima hipokolesterolemijska svojstva i normalizira sadržaj bilirubina. Hidroksimetilnikotinamid, osim što je koleretik, ima i antimikrobni učinak. Lijek pojačava stvaranje i izlučivanje žuči. Antimikrobni učinak posljedica je eliminacije formaldehidnog dijela molekule u crijevima. Drugi dio, nikotinamid, provodi aktivnost vitamina PP. Formaldehid se veže za elektrofilne supstrate, uključujući mikrobne stanice, koagulira ih, a nikotinamid ponavlja put vitamina PP u tijelu i potiče izlučivanje žuči. Fenipentol je prvenstveno koleretik. Stimulira receptore
crijevnu sluznicu i refleksno stimulira jetrenu sekreciju, povećavajući količinu izlučene žuči, sadržaj kolesterola i žučnih kiselina, čime se optimizira osmotski gradijent između žuči i krvi. Osim toga, lijek pojačava osmotsku filtraciju vode i elektrolita u žučne kanale, inhibira stvaranje žučnih i kolesterolskih kamenaca te stimulira motilitet želuca i crijeva. Nije indiciran kod akutnih bolesti jetre, žučnog mjehura, opstruktivne žutice.
Miotropni antispazmodici, kao što su papaverin, drotaverin (noshpa *), benciklan (halidor *), pinaveria bromid (dicetel *), otilonijev bromid, trimebutin (debridate *), sposobni su inhibirati fosfodiesterazu i blokirati adenozinske receptore. Ti procesi mijenjaju ionsku ravnotežu i smanjuju nakupljanje kalcija u glatkim mišićnim stanicama. Ovi učinci dovode do smanjenja motoričke aktivnosti glatkih mišića. Benciklan, osim djelovanja na glatke mišiće unutarnjih organa, ima umjereno vazodilatacijsko i sedativno djelovanje te lokalno anestetičko djelovanje. Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi postiže se nakon jedne doze unutar prva tri sata. Poluživot je šest sati, eliminira se uglavnom urinom (97%) u obliku neaktivnih metabolita. Može izazvati vrtoglavicu, glavobolju, uznemirenost, suha usta, mučninu, anoreksiju, proljev, tahikardiju. Pinaveria bromid smanjuje povećani tonus glatke muskulature crijeva i žučnih vodova. Ponekad pridonosi pojavi dispeptičkih simptoma. Otilonijev bromid selektivno opušta glatke mišiće gastrointestinalnog trakta. Kada se uzima oralno, oko 5% doze se apsorbira, izlučuje uglavnom u žuč i izlučuje u fecesu. Propisivati s oprezom kod glaukoma i tijekom trudnoće.
Nitrati se koriste za brzo ublažavanje bolova kod žučnih diskinezija, ali su malo korisni za dugotrajno liječenje zbog kardiovaskularnih učinaka i drugih nuspojava.
Hepatoprotektivna sredstva
Hepatoprotektivi su lijekovi koji povećavaju otpornost hepatocita na patološke utjecaje i pojačavaju neutralizirajuće funkcije jetre. To uključuje:
Inhibitori peroksidacije lipida;
Esencijalni fosfolipidi;
Biljni pripravci.
Inhibitori peroksidacije lipida- tioktatna kiselina (α-lipoična kiselina*, berlition 300*, tiogama*, tioktacid 600T*, espa-lipon*). Tioktična kiselina je koenzim za oksidativnu dekarboksilaciju pirogrožđane kiseline i α-keto kiselina, normalizira energetski, metabolizam ugljikohidrata i lipida te regulira metabolizam kolesterola. Tijekom liječenja poboljšava funkciju jetre i smanjuje štetno djelovanje toksičnih egzogenih i endogenih agenasa. Lijek se brzo apsorbira iz crijeva; Cmax se postiže nakon 50 minuta. Bioraspoloživost je oko 30%, oksidira i konjugira u jetri. Izlučuje se uglavnom putem bubrega u obliku neaktivnih metabolita (80-90%); T 1/2 je jednako 20-50 minuta. Ukupni klirens plazme je 10-15 ml/min. Ponekad lijek uzrokuje hipoglikemiju i alergijske reakcije; nekompatibilno s Ringerovom i otopinom glukoze. U slučaju predoziranja može doći do glavobolje, mučnine i povraćanja.
Esencijalni fosfolipidi sadržan u preparatu Essentiale (Essentiale N*, Essentiale forte N*). Jedna kapsula lijeka sadrži "esencijalne" fosfolipide 300 mg, tiamin mononitrat 6 mg, riboflavin 6 mg, piridoksin hidroklorid * 6 mg, cijanokobalamin 6 mcg, nikotinamid 30 mg, tokoferol acetat * 6 mg. Fosfolipidi sadržani u lijeku su diglicerolni fosfolipidi holinfosforne kiseline, linolne, linolenske i drugih nezasićenih masnih kiselina. Budući da se ove tvari smatraju glavnim elementima stanične strukture hepatocita, zajedno s vitaminima uključenim u lijek tijekom liječenja, normaliziraju metabolizam jetre, poboljšavaju njezinu funkciju detoksikacije, optimiziraju mikrocirkulaciju u jetri, smanjuju žuticu i pozitivno djeluju na lipidni spektar krvne plazme.
DO hepatoprotektori biljnog podrijetla prije svega spadaju pripravci koji sadrže alkaloide čička [hepatofalk planta, silibinin (karsil*), legalon 70* (silimarin*)], od kojih jedan, silibinin, ima izražena hepatoprotektivna i antitoksična svojstva. Mehanizam citoprotekcije povezan je sa supresijom peroksidacije lipida, koja oštećuje membrane jetrenih stanica. Ako je hepatocit već oštećen, silibinin potiče sintezu proteina i fosfolipida, koji obnavljaju sastav i fizikalno-kemijska svojstva staničnih membrana. Silibinin sprječava razvoj fibroze i sprječava prodor nekih hepatotoksičnih otrova u jetrenu stanicu.
Apsorpcija silibinina je niska. Izložen enterohepatičkoj cirkulaciji. Metabolizira se u jetri konjugacijom, T 1/2 ra-
vene 6 sati, izlučuje se uglavnom sa žučom u obliku glukuronida i sulfata. Ne nakuplja se. Lijek nije indiciran za bolesnike s preosjetljivošću na njegove komponente. Silibilin ponekad može uzrokovati proljev. Legalon 70*; jedna tableta sadrži 70 mg silimarina* s minimalno 30 mg silibinina u 90 mg ekstrakta ploda čička (Carduus marianus, sin. Silybum marianum). Hepatofalk planta sadrži u jednoj kapsuli suhi ekstrakt mliječnog čička, ekstrakt velikog celandina i javanske kurkume.
Kolelitolitička sredstva
Poznato je da se kolesterol otapa u žuči pod djelovanjem žučnih kiselina. U slučajevima kada je sadržaj kolesterola veći od sadržaja žučnih kiselina i lecitina, moguć je proces njegove kristalizacije i stvaranje žučnih kamenaca, a jedan od načina borbe protiv stvaranja kamenaca je smanjenje njegove koncentracije u žuči. Uz dovoljno dug tijek uporabe, henodeoksikolna kiselina i ursodeoksikolna kiselina, koje imaju modificiranu strukturu žučnih kiselina, imaju pozitivan kolelitolitički učinak (sposobnost otapanja žučnih kamenaca).
Ovi lijekovi povećavaju hidrofilnost žuči. Sprječavaju kristalizaciju i taloženje kolesterola te pospješuju otapanje kolesterolskih kamenaca. Budući da upalni procesi u žučnom mjehuru pridonose kristalizaciji kolesterola i poremećaju mineralnog sastava žuči, uporaba antimikrobnih sredstava u tim slučajevima je prevencija kolelitijaze.
Henodeoksikolna i ursodeoksikolna kiselina nastaju polusintetski iz životinjske žuči na račun henodeoksikolne, ketolitokolne i drugih žučnih kiselina. Lijekovi inhibiraju aktivnost 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktaze, koja smanjuje ukupnu sintezu kolesterola zbog supstratne blokade njegovog jetrenog metabolizma, olakšava rad jetre i potiče uklanjanje kolesterola iz tijelo. U ovom slučaju kolesterol ne samo da se ne taloži u bilijarnom traktu, već se i otapa iz već formiranih kamenaca. U dozi od 20 mg/kg dnevno (u tri doze, nakon obroka), henodeoksikolna kiselina je sposobna otopiti kamenje koje sadrži kolesterol u žučnom mjehuru brzinom od 0,5-1,0 mm (u promjeru) mjesečno.
Za provođenje kolelitolitičke terapije potrebni su sljedeći uvjeti:
Žučni kamenci bi trebali biti samo kolesterolski i ne veći od 2 cm u promjeru;
Potpunost kontraktilne funkcije žučnog mjehura kada je volumen žučnih kamenaca manji od 30% volumena žučnog mjehura;
Za takvu terapiju nema kontraindikacija: aktivni hepatitis i ciroza jetre, peptički ulkus želuca i dvanaesnika, oštećenje bubrega;
Tijek liječenja je od 4 mjeseca do 2 godine.
20.6. INHIBITORI PROTEOLIZE
Lijekovi koji inhibiraju proteolitičke enzime u plazmi i tkivima uključuju aprotinin (Gordox*, Contrical*, Trasylol 500 000*). Ovaj lijek inhibira aktivnost tripsina, plazmina i drugih proteaza, što dovodi do smanjenja aktivnosti Hagemanova faktora i blokiranja prijelaza kalikreinogena u kalikrein. Gore navedene biološki aktivne tvari doprinose razvoju teških nekrotičnih promjena u gušterači tijekom akutne upale. Posljedicom djelovanja antienzima smatra se supresija stvaranja kinina (bradikinina u krvnoj plazmi i kalikreina u tkivima) koji uzrokuju poremećaje mikrocirkulacije, vazodilataciju i povećanje vaskularne propusnosti.
Aprotinin je tvar polipeptidne prirode, inhibitor tripsina gušterače. Dobiva se iz pluća goveda. Inhibira proteolitičke enzime: tripsin, kimotripsin, kalikrein, uključujući aktiviranje fibrinolize - plazmin. Koristi se za liječenje bolesnika s akutnim pankreatitisom, s hiperfibrinolitičkim krvarenjem, za liječenje i prevenciju raznih oblika šoka (endotoksični, traumatski, hemolitički).
Nakon intravenske primjene, lijek se brzo distribuira u izvanstanični prostor. Kratkotrajno nakupljanje u jetri. Poluživot iz krvne plazme je oko 150 minuta. Razgrađuje se pod djelovanjem lizosomskih enzima bubrega i izlučuje se mokraćom.
20.7. LIJEKOVI KOJI SE KORISTE KOD PROLJEVA
Proljev (proljev) - često ili jednokratno pražnjenje crijeva s oslobađanjem tekućeg izmeta više od 250 g / dan. Svaki proljev klinička je manifestacija poremećene apsorpcije vode i elektrolita u crijevima. U patogenezi proljeva sudjeluju četiri mehanizma: intestinalna hipersekrecija, povišeni osmotski tlak,
Lezija u crijevnoj šupljini, poremećen prolaz crijevnog sadržaja i intestinalna hipereksudacija. Proljev se smatra akutnim ako njegovo trajanje ne prelazi 2-3 tjedna, a kroničnim - ako traje 4-6 tjedana ili više.
Zbog raznolikosti etiologije i patogeneze proljeva, u terapijskoj praksi koristi se vrlo značajan broj lijekova, različitih kako po kemijskoj strukturi tako i po mehanizmu djelovanja. Taktika njihove uporabe ovisi o težini temeljnih i popratnih bolesti u određenog pacijenta. U nastavku su navedene karakteristike glavnih skupina lijekova koji se koriste u liječenju bolesnika s proljevom.
Antibakterijski lijekovi, kao što su intetrix *, nifuroksazid (ersefuril *), dipendal-m, enterosediv *, koriste se za proljev bakterijske etiologije. Intetrix * sadrži tilikvinol n-dodecil sulfat, tilbrokinol; dependal-m - furazolidon i metronidazol; enterosedive * - streptomicin, menadion natrijev bisulfit i natrijev citrat.
Bakterijski pripravci, kao što su bactisubtil *, enterol *, hilak forte *, također imaju antidiarrheal aktivnost. Bactisubtil* je bakterijska kultura IP-5832 u obliku spora, kalcijev karbonat, bijela glina, titanijev oksid i želatina; enterol * sadrži liofiliziranu kulturu Saecharamyces doulardii; hilak forte* sadrži sterilni koncentrat metaboličkih produkata normalne crijevne mikroflore: mliječne kiseline, laktoze, aminokiselina, masnih kiselina.
Adsorbenti. Smektit (smektit) sadrži dioktaedarski smektit, koji ima jaka adsorbirajuća svojstva. Lijek stabilizira mukoznu barijeru, popunjavajući njezine nedostatke, stvarajući polivalentne veze s glikoproteinima sluzi; štiti sluznicu želuca i crijeva od negativnih učinaka vodikovih iona, klorovodične kiseline, žučnih soli, virusa, bakterija i drugih agresivnih čimbenika.
Atapulgit (kaopektat*) je prirodni pročišćeni aluminij-magnezijev silikat u koloidnom obliku (prirodna smjesa iz skupine minerala paligorskita). Ima antidiarrhealna, adsorbirajuća, omotajuća ljekovita svojstva. Nakon gutanja ne apsorbira se i stvara svojevrsni film na sluznici želuca i crijeva. Adsorbira tekućinu, otrovne tvari, bakterije, smanjuje upalnu reakciju, normalizira crijevnu floru. Nije indiciran za djecu mlađu od 6 godina, osobe preosjetljive na ovaj lijek ili bolesnike s amebnom dizenterijom. Kada se koristi s drugim lijekovima, može ometati njihovu apsorpciju.
Tannacomp * sadrži tanin albuminat, etakridin laktat. Djeluje adstrigentno, antimikrobno, antidijaroično i protuupalno. Posebno je indiciran u liječenju bolesnika s nespecifičnim proljevom (putnički proljev, promjene u načinu prehrane, nagle promjene klimatskih uvjeta i dr.).
Regulatori motoričke aktivnosti želuca i crijeva. Loperamid (imodium *) ima antidijaroično djelovanje, stupa u interakciju s opijatnim receptorima uzdužne i kružne muskulature crijevne stijenke i inhibira otpuštanje acetilkolina i prostaglandina. Lijek usporava peristaltiku i kretanje crijevnog sadržaja. Oko 40% doze koju pacijent primi apsorbira se u crijevima, a do 95% lijeka veže se na proteine plazme. Cmax se postiže nakon 5 sati.Ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru, metabolizira se u jetri, T1/2 od 9 do 14 sati, izlučuje se izmetom i urinom. Nije indiciran za bolesnike s preosjetljivošću na lijek, s crijevnom opstrukcijom, u prvom tromjesečju trudnoće. Može uzrokovati glavobolju, umor i zadržavanje stolice.
Oktreotid je sintetski oktapeptid, analog somatostatina. Smatra se inhibitorom sinteze aktivnih sekretornih tvari, uključujući peptide i serotonin. Pomaže smanjenju lučenja i pokretljivosti crijeva. Nakon supkutane primjene brzo se apsorbira, Cmax do 5,2 mg/ml u dozi od 100 mcg postiže se unutar 25-30 minuta, 65% primijenjene doze povezuje se u plazmi s lipoproteinima i, u manjoj mjeri, s albuminom. T1/2 nakon injekcije je 100 minuta, trajanje djelovanja je oko 12 sati.32% nepromijenjenog lijeka izlučuje se urinom. Kontraindicirano tijekom trudnoće.
Ljekovite biljke: anis*, smilje *, dječačić*, origano*, gospina trava*, plodovi korijandera, divizma*, petoprsna trava*, podbjel*, matičnjak*, kamilica*, sladić goli*, slamica* , stolisnik *, borovnica *, ptičja trešnja * i drugi također imaju antidijaroično djelovanje.
20.8. LAKSATIVNI LIJEKOVI
Zatvor znači sporo, otežano, rijetko ili sustavno nepotpuno pražnjenje crijeva koje sadrži krutu, obično krutu stolicu. Najčešći uzroci su smetnje u stvaranju fecesa i njihovom prolasku kroz debelo crijevo:
Poremećaj motoričke funkcije (diskinezija) debelog crijeva;
Smanjenje prirodnog nagona za defekaciju;
Promjene u anatomskoj strukturi debelog crijeva ili okolnih tkiva koje sprječavaju normalno kretanje izmeta.
Zatvor se dijeli na primarni, sekundarni, idiopatski. Uzrok primarne opstipacije su anomalije, malformacije debelog crijeva i njegove inervacije. Uzrok sekundarne konstipacije su bolesti i oštećenja debelog crijeva, kao i bolesti drugih organa i sustava koje nastaju metaboličkim poremećajima. Idiopatska konstipacija uzrokovana je kršenjem motoričke aktivnosti rektuma i debelog crijeva, čiji je uzrok nepoznat, na primjer, inertno crijevo, idiopatski megakolon.
S patogenetskog gledišta, konstipacija se može podijeliti u tri glavne vrste: nutritivna, mehanička i diskinetička.
U liječenju bolesnika s konstipacijom koriste se sljedeće skupine:
Osmotski laksativi;
Lijekovi koji inhibiraju apsorpciju vode iz crijeva;
Sintetski laksativi;
Slani laksativi;
Lijekovi koji uzrokuju povećanje volumena izmeta;
Omekšivači stolice;
Lijekovi koji stimuliraju crijevni tranzit.
Osmotski laksativi, koji sadrže slabo apsorbirane ugljikohidrate: laktulozu (Normase *, Duphalac *) ili polimere visoke molekularne težine koji potiču zadržavanje vode - makrogol (Forlax *). Oni povećavaju osmotski tlak himusa u tankom crijevu i potiču izlučivanje vode u njegov lumen.
Laktuloza je sintetski polisaharid koji smanjuje koncentraciju amonijevih iona u krvi za 25-50% i smanjuje težinu hepatogene encefalopatije; potiče razmnožavanje bakterija mliječne kiseline i peristaltiku debelog crijeva, djelujući laksativno. U crijevu se laktuloza hidrolizira do mliječne i mravlje kiseline, pri čemu se povećava osmotski tlak, zakiseljuje se sadržaj crijeva i poboljšava njegovo pražnjenje. Učinak se javlja 24-48 sati nakon primjene; Malo se apsorbira u krv, oko 3% primijenjene doze lijeka izlučuje se urinom. Laktuloza je kontraindicirana kod osoba preosjetljivih na ovaj lijek. Nuspojave mogu uključivati proljev, nadutost i prekomjerni gubitak elektrolita.
Makrogol (forlaks*) stvara vodikove veze s molekulama vode u lumenu crijeva, povećava osmotski tlak u crijevu i volumen tekućine sadržane u njemu, pojačava peristaltiku i djeluje laksativno. Ne apsorbira se niti metabolizira; laksativni učinak nastupa nakon 24-48 sati.Ponekad se mogu javiti grčeviti bolovi u donjem dijelu trbuha i proljev.
Lijekovi koji inhibiraju apsorpciju vode iz crijeva
te poticanje sekrecije nadražujući kemoreceptore sluznice prvenstveno debelog crijeva (antraglikozidi). Tu spadaju pripravci od listova sene* (sennozidi A i B; bekunis*, regulaks*, tisasen*) i sabure, korijen rabarbare*, laksativni plod krkavine, kora krkavine johe, ricinusovo ulje.
Pripravci sene sadrže sumu antraglikozida iz listova sene oštrolisne i angustifolie. Laksativni učinak nastaje zbog inhibicije apsorpcije natrijevih iona, vode i stimulacije izlučivanja natrija i vode u lumen crijeva zbog povećanja koncentracije prostaglandina E 2 u njegovoj stijenci. To dovodi do povećanja volumena crijevnog sadržaja i pojačanog motiliteta crijeva. Nakon oralne primjene, učinak se razvija nakon 8-10 sati.Lijekovi se ne apsorbiraju i nemaju resorptivni učinak.
Korijenje rabarbare sadrži antraglikozide i tanoglikozide, kao i njihove slobodne aglikone: reumemodin, krizofanol, rein i druge; krizofanska kiselina, smole, boje. Laksativni učinak javlja se 8-10 sati nakon uzimanja, a uzrokovan je uglavnom emodinom, reinom i krizofanskom kiselinom, koji, nadražujući receptore sluznice debelog crijeva, uzrokuju pojačanu peristaltiku i brži prolaz fecesa.
Laksativni plodovi krkavine (Joster laksativni plodovi *) sadrže slobodne i glikozidno vezane antrakinone i antranole: ramnoemodin, ramnokatartin; šećeri, pektini; sluz, tvar za bojenje; flavonoidi; neglikozidne gorčice. Ramnocitrin, xanthoramnetin, kaempferol pružaju, osim laksativa, protuupalni učinak.
Kora krkavine sadrži antraglikozide: frangulin; klikofrangulin, frangulaemodin; krizofansku kiselinu, kao i tanine, organske kiseline, eterično ulje, šećere, alkaloide. Laksativno djelovanje krkavine prvenstveno je posljedica antraglikozida i krizofanske kiseline.
Ricinusovo ulje dobiva se iz sjemenki ricinusa. Kada se uzima oralno, lipaza ga razgrađuje u tankom crijevu i nastaje
dodatak ricinoleinske kiseline, koja izaziva iritaciju crijevnih receptora cijelom dužinom i pojačava peristaltiku. Laksativni učinak nastupa nakon 5-6 sati.
Sintetski laksativi. Bisakodil (dulcolax*) je sintetski laksativ koji ima i karminativno djelovanje. Ovaj lijek iritira receptore sluznice debelog crijeva, čime se povećava stvaranje sluzi, ubrzava i pojačava peristaltika. Kontraindiciran u bolesnika s akutnim upalnim bolestima trbušne šupljine.
Natrijev pikosulfat (guttalax*) hidrolizira se u crijevima pod utjecajem bakterija koje proizvode sulfate i stvara slobodni difenol (aktivni metabolit) koji iritira receptore sluznice debelog crijeva i potiče peristaltiku. Ne apsorbira se, laksativno djelovanje nastupa nakon 6-12 sati.Ne preporuča se osobama preosjetljivim na preparate sene ili s akutnim bolestima probavnog sustava. Može uzrokovati kratkotrajne grčevite bolove u trbuhu.
Slani laksativi, kao što su natrijev sulfat, magnezijev sulfat, umjetna karlsbadska sol *, polako se apsorbiraju iz crijeva, mijenjaju osmotski tlak u njegovoj šupljini, što dovodi do nakupljanja vode, razrjeđivanja izmeta i pojačanog propulzije. Određenu ulogu igra iritacija receptora u crijevnoj sluznici. Slani laksativi, za razliku od antraglikozida, djeluju u cijelom crijevu. Indicirani su i kod bolesti koje se prenose hranom, jer usporavaju dotok toksina u krv.
Lijekovi koji uzrokuju povećanje volumena stolice. Ovi lijekovi uključuju disaharide koji se ne apsorbiraju (sorbitol), kelp * (laminarid *), metilcelulozu, psilij (fiberlac), kalcijev polikarbofil, mekinje, laneno sjeme. Laminaria* (morski kelj) je smeđa alga koja se u obliku šikara nalazi duž dalekoistočne obale, u Bijelom i Crnom moru. Laksativno svojstvo je zbog sposobnosti alge da intenzivno bubri u lumenu crijeva, povećavajući volumen, iritirajući receptore sluznice i time ubrzavajući pražnjenje crijeva. Lijek nije indiciran za osobe preosjetljive na jod.
Omekšivači stolice olakšava njihovo kretanje kroz crijeva. Lijekovi iz ove skupine uključuju vazelin*, badem*, maslinovo ulje*, norgalax*, natrijev fosfat (Enimax epima*).
Lijekovi koji stimuliraju crijevni tranzit. Ova skupina lijekova uključuje pšenične mekinje, podjelu, mucofalk *. Mu-
Kofalk * - granule za pripremu oralne suspenzije s mirisom jabuke ili naranče. To su hidrofilna vlakna iz vanjske ljuske sjemenki psiliuma. Hidrofilna vlakna mogu zadržati vodu u količinama koje znatno premašuju njihovu masu. Lijek sprječava zgušnjavanje crijevnog sadržaja i time olakšava pražnjenje crijeva. Praktički se ne apsorbira.
20.9. PROKINETIKA
Prokinetici su lijekovi koji normaliziraju motoričku aktivnost jednjaka, želuca i crijeva. Tu spadaju sljedeći lijekovi: metoklopramid, domperidon, cisaprid, tegaserod i prukaloprid (usporedne karakteristike dane su u tablici 20-10).
Tablica 20-10. Usporedne karakteristike glavnih prokinetika
Ovi lijekovi se najčešće koriste za sljedeće bolesti:
Diskinezija jednjaka, refluksni ezofagitis;
Funkcionalni poremećaji želuca, neulkusna (funkcionalna) dispepsija;
Sindrom iritabilnog crijeva;
Antiperistaltička diskinezija želuca i duodenuma, praćena mučninom i povraćanjem;
Postoperativni poremećaji motoričke funkcije želuca i crijeva;
Organske bolesti probavnog sustava kod kojih u kliničkoj slici bolesti počinju dominirati sekundarni poremećaji motiliteta (gastritis, peptički ulkus, enteritis, kolitis, kolecistitis i dr.).
Metoklopramid. Lijek je antagonist dopamina, normalizira oslabljenu motoričku aktivnost glatkog mišićnog aparata gastrointestinalnog trakta, povećava tonus donjeg ezofagealnog sfinktera, pojačava tonus i amplitudu peristaltičkih valova želuca, potiče kretanje intestinalnog sadržaja kroz gornjih dijelova tankog crijeva, ima antispastički učinak, pomaže u zaustavljanju mučnine i povraćanja (vidi . gore). Naširoko se koristi za refluksni ezofagitis, funkcionalne motoričke poremećaje želuca i crijeva.
Metoklopramid se brzo apsorbira iz crijeva, dostižući maksimalnu koncentraciju u krvnoj plazmi 1-2 sata nakon uzimanja jedne doze. Do 30% lijeka veže se na proteine krvi, nakon čega se brzo distribuira u tkivima tijela. Učinak traje 1-2 sata; Poluživot je oko 5-6 sati.Do 85% metoklopramida izlučuje se urinom.
Kontraindikacije: preosjetljivost bolesnika na lijek, glaukom, feokromocitom, ekstrapiramidalni poremećaji, trudnoća. Kod produljene primjene metoklopramida mogu se javiti suha usta, proljev, pojačana pospanost, ekstrapiramidalni poremećaji, a ponekad i kožni osip.
Domperidon. Lijek blokira središnje dopaminske (D 2) receptore, povećava trajanje peristaltičkih kontrakcija antruma želuca i dvanaesnika, normalizira funkciju donjeg ezofagealnog sfinktera, potiče kretanje želučanog i crijevnog sadržaja, smanjuje manifestacije mučnine i povraćanje (vidi gore). Koristi se kod poremećaja motoričke aktivnosti jednjaka, želuca i početnih dijelova crijeva. Pokazalo se da domperidon, u usporedbi s drugim pro-
kinetike, bolje normalizira motilitet jednjaka, glatkih mišića želuca i početnih dijelova crijeva. Učinkovitiji je u liječenju bolesnika s anoreksijom, mučninom, povraćanjem, bolovima u trbuhu, ranim osjećajem sitosti, nadutošću, osobito kod osoba s dijabetičkom gastropatijom.
Opće je prihvaćeno da su metoklopramid i domperiodon i dalje vrlo učinkoviti i značajni lijekovi u liječenju želučane i crijevne diskinezije u pedijatrijskoj praksi. Metoklopramid je manje prikladan u ovoj situaciji, jer ponekad uzrokuje pospanost i asteniju.
Domperiodon se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon jednog sata. Do 90% lijeka veže se na proteine krvi. Slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Poluživot je 7-9 sati.31% metabolita domperidona izlučuje se urinom; s izmetom - 66%. Ne preporučuje se propisivanje lijeka osobama s preosjetljivošću na njega, gastrointestinalnim krvarenjem, crijevnom opstrukcijom ili trudnoćom. Ponekad tijekom uzimanja lijeka pacijent može osjetiti glavobolju, vrtoglavicu, suha usta, zadržavanje stolice i urtikariju.
Cisaprid. Lijek stimulira serotoninske receptore i time potiče brže oslobađanje acetilkolina iz kolinergičkih neurona mezenteričnog pleksusa. To dovodi do povećanja osjetljivosti m-kolinergičkih receptora glatkih mišića gastrointestinalnog trakta na njega, što zauzvrat stimulira tonus i motoričku aktivnost jednjaka, želuca i crijeva, normalizira aktivnost sfinktera. gastrointestinalnog trakta, te potiče izbacivanje hrane iz želuca i himusa u crijevima.
Cisaprid se brzo apsorbira iz crijeva, dostižući maksimalnu koncentraciju u krvnoj plazmi nakon 1,0-1,5 sati.Bioraspoloživost je 35-40%. Veže se na bjelančevine krvi, uglavnom albumin, 97-98%. U jetri se podvrgava intenzivnoj N-dealkilaciji uz sudjelovanje izoenzima 3A4 citokroma P-450 i pretvara se u neaktivni metabolit norcisaprid. Oko 10% lijeka izlučuje se nepromijenjeno urinom i fecesom. Antikolinesterazni lijekovi i m-kolinomimetici pojačavaju učinak, cimetidin ubrzava apsorpciju. Ketokonazol, eritromicin, klaritromicin povećavaju koncentraciju cisaprida u krvi, što povećava rizik od razvoja aritmije.
Cisaprid se najviše koristi u liječenju bolesnika s diskinezijama jednjaka, želuca i crijeva uzrokovanih mnogim uzrocima, koje se javljaju i kao primarna bolest i
i sekundarni, na primjer, refluksni ezofagitis, neulkusna dispepsija, sindrom iritabilnog crijeva itd.
Pri primjeni cisaprida mogu se javiti sljedeće nuspojave: vrtoglavica, ekstrapiramidalni poremećaji, konvulzivno trzanje mišića, pospanost, glavobolja, epizodni poremećaji srčanog ritma, mučnina, povraćanje i niz drugih.
Sljedeće bolesti smatraju se kontraindikacijama za primjenu cisaprida: preosjetljivost na lijek; akutne bolesti probavnog sustava: gastrointestinalno krvarenje; crijevna opstrukcija; perforacija želuca ili crijeva; trudnoća i razdoblje dojenja.
Pokazalo se da cisaprid ima sposobnost produljenja intervala u rijetkim slučajevima. Q-T na elektrokardiogramu, protiv čega se mogu javiti po život opasni poremećaji ritma (ventrikularna tahikardija „pirueta”). Vjeruje se da je ovaj učinak cisaprida u velikoj većini slučajeva posljedica njegove neracionalne uporabe: predoziranja lijekom, kombinacije s lijekovima koji inhibiraju aktivnost izoenzima citokroma P-450 CYP3A4 (makrolidni antibiotici). Negativni učinci cisaprida mogu se pojaviti kada su razine kalcija, kalija i magnezija u krvi niske; s dubokim oštećenjem funkcije jetre; s kongenitalnim Q-T sindromom.
Savjetuje se oprez pri primjeni cisaprida nedonoščadi unutar tri mjeseca od rođenja.
20.10. LIJEKOVI KOJI SE KORISTE KOD CRIJEVNE DISBAKTERIOZE
Disbakterioza je stanje koje karakterizira poremećaj pokretne ravnoteže crijevne mikroflore s pojavom značajnih količina mikroba u tankom crijevu i promjenama mikrobnog sastava debelog crijeva. Ekstremnim stupnjem crijevne disbioze smatra se pojava gastrointestinalnih bakterija u krvi (bakterijemija) ili čak razvoj sepse.
Sama disbakterioza nije neovisna bolest. Javlja se kod poremećene probave u crijevima, diskinezije želuca i crijeva, promjena lokalnog imuniteta, kod uzimanja antibiotika i drugih lijekova, kod niza bolesti želuca i crijeva, nakon kirurških zahvata itd. Znakovi disbioze kod razne kombinacije nalaze se u gotovo svih bolesnika s kroničnim bolestima crijeva, uz određene promjene u prehrani i utjecaj određenih čimbenika
okoliš. U svojoj srži, crijevna disbioza je bakteriološki koncept, a ne nosološki oblik.
U liječenju bolesnika s crijevnom disbiozom koriste se različiti lijekovi. To uključuje sljedeće lijekove.
Antifungalni lijekovi: tetraciklini, penicilini, cefalosporini, fluorokinoloni, metronidazol, intetrix *, ersefuril *, furazolidon; sulfanilamidni lijekovi (ftalazol*, sulgin*).
Antifungalni lijekovi.
Bakterijski pripravci: bifidobacteria bifidum (bifidumbacterin *), bifiform *, lactobacilli acidophilus (lactobacterin *), bactisubtil *, linex *, enterol * itd.
Produkti mikrobnog metabolizma: hilak forte *.
Regulatori probave i crijevne pokretljivosti: enzimski pripravci i pripravci koji sadrže komponente žuči (panzinorm forte-N *, digestal *, festal *, enzistal * itd.); karminativi; lijekovi koji obnavljaju oslabljenu propulzivnu funkciju crijeva (loperamid, trimebutin).
Imunomodulatori: ekstrakt timusa (taktivin*, timalin*), timogen*, imunal* itd.
Ljekovito bilje i pripravci prirodnog podrijetla.
Laksativi.
Sredstva protiv proljeva.
Karakteristike te kliničke i farmakološke značajke ovih lijekova uglavnom su gore opisane. Detaljnije ćemo se zadržati na bakterijskim pripravcima i pripravcima mikrobnog metabolizma koji se koriste za normalizaciju crijevne mikroflore.
baktisuptil*. Jedna kapsula sadrži najmanje 1 milijardu čiste suhe kulture bakterije soja IP 5832 s vegetativnim sporama. Kada uđe u crijeva, pomaže u ispravljanju fiziološke ravnoteže mikroflore. Vegetativni oblici bakterija sadržani u pripravku oslobađaju enzime koji razgrađuju ugljikohidrate, masti, bjelančevine, te u kiseloj sredini koju stvaraju sprječavaju procese truljenja. Osim toga, baktisuptil optimizira sintezu vitamina B i P u crijevima.
Bifidumbacterin*. Dostupan u vrećicama od aluminijske folije. Jedna vrećica sadrži 5x10 8 CFU liofiliziranih mikrobnih stanica živih bifidobakterija s antagonističkim djelovanjem
naprezanje Bifidobacterium bifidum N 1, pročišćen iz medija kulture, i 0,85 laktoza-bifidogeni faktor. Bifidumbakterin * u ovom slučaju je antagonist većine patogenih i oportunističkih mikroorganizama debelog crijeva. Osim toga, lijek potiče proces probave i povećava nespecifičnu otpornost tijela. Indiciran je u liječenju bolesnika s crijevnom disbiozom, koja je nastala primjenom antibiotika i hormona; tijekom zračenja i kemoterapije; u bolesnika u postoperativnom razdoblju; za sindrom iritabilnog crijeva i druge bolesti debelog crijeva. Za odrasle koristiti 1-2 vrećice 3 puta dnevno; sadržaj se miješa s tekućim dijelom hrane na sobnoj temperaturi.
Bifiform *. Kapsule lijeka, koje se otapaju u crijevima, sadrže najmanje 10 7 bifidum bakterija, kao i 10 7 enterokoka. Lijek se uzima 1-2 kapsule dnevno uz obrok.
Hilak forte*. 100 ml kapi za oralnu primjenu sadrže bezembrionalni vodeni supstrat metaboličkih produkata bakterija Escherichia coli DSM 4087 Streptococcus faecalis DSM 4086 Lactobacillus acidophilus DSM 4149 Lactobacillus helveticus DSM 4149 i druge potrebne komponente. Lijek normalizira crijevnu mikrofloru, utječe na sintezu epitelnih stanica sluznice, normalizira pH debelog crijeva i ravnotežu vode i elektrolita. Koristi se za crijevnu disbiozu uzrokovanu različitim razlozima.
Linux. Jedna kapsula lijeka sadrži 1,2x10 7 liofilizirane bakterije mliječne kiseline. Bakterije mliječne kiseline koje ulaze u sastav lijeka proizvode mliječnu kiselinu, au manjoj mjeri octenu i propilensku kiselinu. Sudjeluju u resorpciji monosaharida, stabiliziraju membrane epitelnih stanica crijeva, reguliraju apsorpciju elektrolita. Zakiseljavanje lumena crijeva usporava rast patogenih i oportunističkih mikroorganizama. Općenito, tijekom liječenja Linexom, crijevna mikroflora se normalizira. Doza za odrasle je 2 kapsule 3 puta dnevno.
Blokatori H2-histaminskih receptora(Engleski) antagonisti H2-receptora) - lijekovi namijenjeni liječenju bolesti gastrointestinalnog trakta ovisnih o kiselini. Mehanizam djelovanja H2 blokatora temelji se na blokiranju H2 receptora (također nazvanih histamin) stanica sluznice želučane sluznice i zbog toga smanjenju proizvodnje i protoka klorovodične kiseline u lumen želuca. Odnosi se na antiulkusne antisekretorne lijekove.
Vrste H2 blokatora
Anatomsko terapeutsko kemijska klasifikacija (ATC) u odjeljku “A02 Lijekovi za liječenje bolesti povezanih s poremećajima kiselosti” sadrži skupinu:A02BA Blokatori H2-histaminskih receptora 
A02BA01 Cimetidin
A02BA02 Ranitidin
A02BA03 Famotidin
A02BA04 Nizatidin
A02BA05 Niperotidin
A02BA06 Roksatidin
A02BA07 Ranitidin bizmut citrat
A02BA08 Lafutidin
A02BA51 Cimetidin u kombinaciji s drugim lijekovima
A02BA53 Famotidin u kombinaciji s drugim lijekovima
Odredbom Vlade Ruske Federacije od 30. prosinca 2009. br. 2135-r, sljedeći blokatori H2-histaminskih receptora uključeni su u Popis vitalnih i esencijalnih lijekova: 
- ranitidin - otopina za intravensku i intramuskularnu primjenu; injekcija; filmom obložene tablete; filmom obložene tablete
- famotidin - liofilizat za pripremu otopine za intravenoznu primjenu; filmom obložene tablete; filmom obložene tablete.
Iz povijesti H2-blokatora histaminskih receptora
Povijest blokatora H2-histaminskih receptora počinje 1972. godine, kada je pod vodstvom Jamesa Blacka u laboratoriju Smitha Kline Frencha u Engleskoj, nakon svladavanja početnih poteškoća, sintetiziran veliki broj spojeva koji su strukturom slični molekuli histamina. i studirao. Učinkoviti i sigurni spojevi identificirani u pretkliničkoj fazi prebačeni su u klinička ispitivanja. Prvi selektivni H2 blokator, burimamid, nije bio dovoljno učinkovit. Struktura burimamida je neznatno promijenjena i dobiven je aktivniji metiamid. Kliničke studije ovog lijeka pokazale su dobru učinkovitost, ali neočekivano visoku toksičnost, koja se očituje u obliku granulocitopenije. Daljnji napori doveli su do stvaranja cimetidina. Cimetidin je uspješno prošao klinička ispitivanja i odobren je 1974. kao prvi selektivni blokator H2 receptora. To je odigralo revolucionarnu ulogu u gastroenterologiji, značajno smanjivši broj vagotomija. Za ovo otkriće James Black je 1988. godine dobio Nobelovu nagradu. Međutim, H2 blokatori nemaju potpunu kontrolu nad blokiranjem proizvodnje klorovodične kiseline, budući da utječu samo na dio mehanizma koji je uključen u njezino stvaranje. Smanjuju izlučivanje uzrokovano histaminom, ali ne utječu na stimulanse izlučivanja kao što su gastrin i acetilkolin. Ovo, kao i nuspojave, učinak "" nakon povlačenja, usmjerili su farmakologe u potragu za novim lijekovima koji smanjuju želučanu kiselost (Khavkin A.I., Zhikhareva N.S.). U liječenju bolesnika s ulcerativnim gastroduodenalnim krvarenjem ne preporuča se primjena H2 blokatora, poželjna je primjena inhibitora protonske pumpe (Rusko društvo kirurga).
Otpornost na H2 blokatore
Kada se liječe i blokatorima histaminskih H2 receptora i inhibitorima protonske pumpe, 1-5% pacijenata ima potpunu otpornost na ovaj lijek. U tih bolesnika, pri praćenju želučanog pH, nisu primijećene značajne promjene u razini intragastrične kiselosti. Postoje slučajevi rezistencije samo na jednu skupinu lijekova: blokatore histaminskih H2 receptora 2. generacije (ranitidin) ili 3. generacije (famotidin) ili bilo koju skupinu inhibitora protonske pumpe. Povećanje doze u slučaju rezistencije na lijek obično je neučinkovito i zahtijeva njegovu zamjenu drugom vrstom lijeka (Rapoport I.S. i sur.).Usporedne karakteristike H2 blokatora
Neke farmakokinetičke karakteristike H2 blokatora (S.V. Belmer i sur.):Usporedne karakteristike H2 blokatora (Kornienko E.A., Fadina S.A.):
| Indeks | Cimetidin | Ranitidin | famotidin | Nizatidin | roksatidin |
| Ekvivalentne doze (mg) | 800 | 300 | 40 | 300 | 150 |
| Stupanj inhibicije proizvodnje HCl tijekom 24 sata (%) | 40-60 | 70 | 90 | 70-80 | 60-70 |
| Trajanje inhibicije noćne bazalne sekrecije (sati) | 2-5 | 8-10 | 10-12 | 10-12 | 12-16 |
| Učinak na razine gastrina u serumu | povećava se | povećava se | ne mijenja se | ne mijenja se | ne mijenja se |
| Učestalost nuspojava (%) | 3,2 | 2,7 | 1,3 | rijetko | rijetko |
H2 blokatori i proljev povezan s Clostridium difficile
Infekcija uzrokovana Clostridium difficile, predstavlja značajan javnozdravstveni problem. Postoje dokazi o povezanosti liječenja antisekretornim lijekovima i razvoja Clostridium difficile- pridruženi proljev. Također postoji povezanost između terapije H2 blokatorom i Clostridium difficile- pridruženi proljev. Štoviše, kod pacijenata koji su dodatno primali antibiotike, vjerojatnost razvoja takvog proljeva je mnogo veća. Broj pacijenata koji se moraju liječiti H2 blokatorima da bi se dogodio jedan slučaj Clostridium difficile-povezani proljev do 14 dana nakon otpusta iz bolnice kod pacijenata koji su primali ili ne primali antibiotike bio je 58 odnosno 425 (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).Stručni medicinski članci koji se bave liječenjem gastrointestinalnih bolesti blokatorima H2-histaminskih receptora
- Alekseenko S.A., Loginov A.F., Maksimova I.D. Primjena malih doza H2-blokatora treće generacije u liječenju dispepsije // Consilium-Medicum. – 2005. – svezak 7. – br.
- Okhlobystin A.V. Primjena blokatora histaminskih H2 receptora u gastroenterologiji // RMZh. Bolesti probavnog sustava. – 2002. – T.4. – br. 1.
- Trgovački nazivi H2 blokatora U Rusiji su (registrirani) sljedeći H2-blokatori histaminskih receptora:
- djelatna tvar cimetidin: Altramet, Apo-Cimetidin, Belomet, Histodil, Yenametidine, Neutronorm, Novo-Cimetin, Primamet, Simesan, Tagamet, Ulkuzal, Ulcometin, Tsemidin, Tsigamet, Tsimegexal, Tsimedin, Tsimet, Cimetidin, Cimetidin Lannacher, Cimetidin-Rivofarm
- djelatna tvar ranitidin: Asitek, Acidex, Acylok, Vero-Ranitidine, Gistak, Zantac, Zantin, Zoran, Raniberl 150, Ranigast, Ranisan, Ranison, Ranitidin, Ranitidin Vramed, Ranitidin SEDICO, Ranitidin-AKOS, Ranitidin-Acri, Ranitidin-BMS, Ranitidin-ratiopharm , Ranitidin-Ferein, Ranitidin hidroklorid, Ranitidin filmom obložene tablete, Ranitin, Rantag, Rantak, Ranx, Ulcodin, Ulran, Yazitin
- djelatna tvar famotidin: Antodin, Blockacid, Gasterogen, Gastrosidin, Kvamatel, Kvamatel mini, Lecedil, Pepsidin, Ulfamid, Ulceran, Famonit, Famopsin, Famosan, Famotel, Famotidin, Famotidin-ICN, Famotidin-AKOS, Famotidin-Acri, Famotidin-Apo, Famotsid
- djelatna tvar nizatidin: Axid
- djelatna tvar roksatidin: Roxanne
- djelatna tvar ranitidin bizmut citrat: Pilorid
Sljedeći brendovi H2 blokatora registrirani su u Sjedinjenim Državama:
U Japanu su, osim “običnih”, registrirani lijekovi s djelatnom tvari lafutidin: Protecadin i Stogar.
Ova skupina je jedna od vodećih među farmakološkim lijekovima i spada u lijekove izbora u liječenju peptičkog ulkusa. Otkriće blokatora H2 histaminskih receptora u posljednja dva desetljeća smatra se najvećim u medicini, što pomaže u rješavanju ekonomskih (pristupačnih) i društvenih problema. Zahvaljujući H2-blokatorima, rezultati liječenja peptičkog ulkusa značajno su poboljšani, kirurški zahvati su korišteni što je rjeđe moguće, a kvaliteta života bolesnika poboljšana. "Cimetidin" je nazvan "zlatnim standardom" u liječenju čira, "Ranitidin" je 1998. godine postao rekorder prodaje u farmakologiji. Velika prednost je niska cijena i istodobno učinkovitost lijekova.
Korištenje
Blokatori H2 histaminskih receptora koriste se za liječenje gastrointestinalnih bolesti povezanih s kiselinom. Mehanizam djelovanja je blokiranje H2 receptora (drugih naziva histaminski receptori) stanica želučane sluznice. Iz tog razloga smanjena je proizvodnja i ulazak klorovodične kiseline u lumen želuca. Ova skupina lijekova pripada antisekretorima
Najčešće se blokatori H2 histaminskih receptora koriste u slučajevima manifestacija peptičkog ulkusa. H2 blokatori ne samo da smanjuju proizvodnju klorovodične kiseline, već i potiskuju pepsin, povećava se želučana sluz, povećava se sinteza prostaglandina, povećava se izlučivanje bikarbonata. Motorička funkcija želuca se normalizira, mikrocirkulacija se poboljšava.
Indikacije za upotrebu H2 blokatora:
- gastroezofagealni refluks;
- kronični i akutni pankreatitis;
- dispepsija;
- Zollinger-Ellisonov sindrom;
- bolesti izazvane respiratornim refluksom;
- kronični gastritis i duodenitis;
- Barrettov jednjak;
- lezije ulkusima sluznice jednjaka;
- čir želuca;
- medicinski i simptomatski ulkusi;
- kronična dispepsija s bolovima u prsima i epigastriju;
- sustavna mastocitoza;
- za prevenciju stresnih ulkusa;
- Mendelssohnov sindrom;
- prevencija aspiracijske pneumonije;
- krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta.
Blokatori H2 histaminskih receptora: klasifikacija lijekova
Za ovu skupinu lijekova postoji klasifikacija. Dijele se po generaciji:
- Cimetidin pripada prvoj generaciji.
- "Ranitidin" je blokator H2 histaminskih receptora druge generacije.
- Famotidin pripada trećoj generaciji.
- "Nizatidin" pripada IV generaciji.
- Roksatidin pripada 5. generaciji.
"Cimetidine" je najmanje hidrofilan, zbog toga je poluživot vrlo kratak, dok je metabolizam u jetri značajan. Blokator stupa u interakciju s citokromima P-450 (mikrosomski enzim) i dolazi do promjene brzine jetrenog metabolizma ksenobiotika. Cimetidin je među većinom lijekova univerzalni inhibitor jetrenog metabolizma. S tim u vezi, sposoban je stupati u farmakokinetičke interakcije, pa je moguće nakupljanje i povećanje rizika od nuspojava.
Od svih H2 blokatora, cimetidin bolje prodire u tkiva, što također dovodi do pojačanih nuspojava. On istiskuje endogeni testosteron iz komunikacije s perifernim receptorima, uzrokujući time seksualnu disfunkciju, što dovodi do smanjenja potencije, razvoja impotencije i ginekomastije. Cimetidin može uzrokovati glavobolju, proljev, prolaznu mialgiju i artralgiju, povećanje kreatinina u krvi, hematološke promjene, oštećenje središnjeg živčanog sustava, imunosupresivno djelovanje i kardiotoksično djelovanje. Treća generacija blokatora H2 histaminskih receptora, famotidin, manje prodire u tkiva i organe, čime se smanjuje broj nuspojava. Lijekovi sljedećih generacija - Ranitidin, Nizatidin, Roxatidine - također ne uzrokuju seksualne poremećaje. Svi oni ne stupaju u interakciju s androgenima.
Usporedne karakteristike lijekova
Pojavili su se opisi blokatora H2 histaminskih receptora (lijekovi generacije ekstra klase), naziv je "Ebrotidin", istaknut je "Ranitidin bizmut citrat", ovo nije jednostavna mješavina, već složeni spoj. Ovdje se baza - ranitidin - veže na trovalentni bizmus citrat.
Blokator H2 histaminskih receptora III generacije famotidin i ranitidin II generacije imaju veću selektivnost od cimetidina. Selektivnost je relativna pojava ovisna o dozi. Famotidin i ranitidin imaju selektivniji učinak na H2 receptore od cinitidina. Za usporedbu: famotidin je osam puta snažniji od ranitidina, a četrdeset puta jači od cinitidina. Razlike u jačini određene su ekvivalentnošću doza različitih H2-blokatora koji djeluju na supresiju kiseline. Snaga veza s receptorima također određuje trajanje izloženosti. Ako je lijek čvrsto vezan za receptor, on sporo disocira, što određuje trajanje učinka. Najduži učinak na bazalnu sekreciju ima famotidin. Studije pokazuju da cimetidin smanjuje bazalnu sekreciju za 5 sati, ranitidin - 7-8 sati, famotidin - 12 sati.
H2 blokatori pripadaju skupini hidrofilnih lijekova. Među svim generacijama, "Cimetidine" je manje hidrofilan od ostalih, dok je umjereno lipofilan. To mu daje mogućnost da lako prodire u razne organe i utječe na H2 receptore, što dovodi do mnogih nuspojava. "Famotidin" i "Ranitidin" smatraju se visoko hidrofilnim, slabo prodiru kroz tkiva, njihov dominantni učinak je na H2 receptore parijetalnih stanica.
Cimetidin ima najveći broj nuspojava. Famotidin i ranitidin, zbog promjena u kemijskoj strukturi, ne utječu na metabolizirajuće jetrene enzime i proizvode manje nuspojava.
Priča
Povijest ove skupine H2 blokatora započela je 1972. godine. Engleska tvrtka u laboratorijskim uvjetima pod vodstvom Jamesa Blacka proučavala je i sintetizirala ogroman broj spojeva koji su po strukturi bili slični molekuli histamina. Nakon što su identificirani sigurni spojevi, predani su na klinička ispitivanja. Već prvi blokator, Buriamid, nije bio posve učinkovit. Njegova struktura je promijenjena u metiamid. Kliničke studije su pokazale veću učinkovitost, ali se pojavila značajna toksičnost koja se manifestirala u obliku granulocitopenije. Daljnji rad doveo je do otkrića cimetidina (1. generacija lijekova). Lijek je prošao uspješna klinička ispitivanja i odobren je 1974. godine. Tada su se u kliničkoj praksi počeli koristiti blokatori H2 histaminskih receptora, što je bila revolucija u gastroenterologiji. James Black je za ovo otkriće 1988. dobio Nobelovu nagradu.
Znanost ne stoji mirno. Zbog višestrukih nuspojava Cimetidina, farmakolozi su se počeli fokusirati na pronalaženje učinkovitijih spojeva. Tako su otkriveni drugi novi blokatori H2 histaminskih receptora. Lijekovi smanjuju lučenje, ali ne utječu na njegove stimulanse (acetilkolin, gastrin). Nuspojave i "povraćaj kiseline" usmjeravaju znanstvenike na potragu za novim sredstvima za smanjenje kiselosti.
Zastarjela medicina
Postoji modernija klasa lijekova - inhibitori protonske pumpe. Oni su superiorniji u supresiji kiseline, minimalnim nuspojavama i trajanju djelovanja od blokatora H2 histaminskih receptora. Lijekovi čija su imena gore navedena još uvijek se dosta često koriste u kliničkoj praksi zbog genetike i ekonomskih razloga (obično famotidin ili ranitidin).
Moderni antisekretorni lijekovi koji se koriste za smanjenje količine klorovodične kiseline dijele se u dvije velike klase: inhibitori protonske pumpe (PPI) i blokatori H2 histaminskih receptora. Potonji lijekovi karakterizirani su učinkom tahifilaksije, kada ponovljena uporaba uzrokuje smanjenje terapeutskog učinka. IPP nemaju takav nedostatak, stoga se, za razliku od H2 blokatora, preporučuju za dugotrajnu terapiju.
Fenomen razvoja tahifilaksije pri uzimanju H2 blokatora opažen je od početka terapije tijekom 42 sata. U liječenju ulkusa ne preporučuje se uporaba H2-blokatora, prednost se daje inhibitorima protonske pumpe.
Otpornost
U nekim slučajevima, histaminski H2 blokatori (vidi gore), kao i PPI lijekovi, ponekad uzrokuju otpornost. Pri praćenju pH želuca u takvih pacijenata ne otkrivaju se promjene u razini intragastrične kiselosti. Ponekad se otkrivaju slučajevi otpornosti na bilo koju skupinu H2 blokatora 2. ili 3. generacije ili na inhibitore protonske pumpe. Štoviše, povećanje doze u takvim slučajevima ne daje rezultate, potrebno je odabrati drugu vrstu lijeka. Studije nekih H2-blokatora, kao i omeprazola (PPI), pokazuju da 1 do 5% slučajeva nema promjene u 24-satnom pH mjerenju. U dinamičkom praćenju procesa liječenja ovisnosti o kiselini najracionalnijom se smatra shema u kojoj se svakodnevno ispituje pH vrijednost prvog, a zatim petog i sedmog dana terapije. Prisutnost pacijenata s potpunom rezistencijom ukazuje na to da u medicinskoj praksi ne postoji lijek koji je apsolutno učinkovit.
Nuspojave
Blokatori histaminskih H2 receptora uzrokuju nuspojave s različitom učestalošću. Primjena cimetidina uzrokuje ih u 3,2% slučajeva. "Famotidin - 1,3%, Ranitidin - 2,7%. Nuspojave uključuju:
- Vrtoglavica, glavobolja, tjeskoba, umor, pospanost, zbunjenost, depresija, agitacija, halucinacije, nevoljni pokreti, poremećaji vida.
- Aritmija, uključujući bradikardiju, tahikardiju, ekstrasistolu, asistoliju.
- Proljev ili zatvor, bol u trbuhu, povraćanje, mučnina.
- Akutni pankreatitis.
- Preosjetljivost (vrućica, osip, mijalgija, anafilaktički šok, artralgija, multiformni eritem, angioedem).
- Promjene u testovima jetrene funkcije, miješani ili kolestatski hepatitis sa ili bez manifestacija žutice.
- Povećan kreatinin.
- Hematopoetski poremećaji (leukopenija, pancitopenija, granulocitopenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija i cerebralna hipoplazija, hemolitička imuna anemija.
- Impotencija.
- Ginekomastija.
- Alopecija.
- Smanjen libido.
Famotidin ima najviše nuspojava na gastrointestinalni trakt, pri čemu se često razvija proljev, au rijetkim slučajevima, naprotiv, dolazi do zatvora. Proljev se javlja zbog antisekretornih učinaka. Zbog činjenice da se količina klorovodične kiseline u želucu smanjuje, razina pH se povećava. Istodobno, pepsinogen se sporije pretvara u pepsin, koji pomaže u razgradnji proteina. Probava je poremećena, a najčešće se razvija proljev.
Kontraindikacije
Blokatori H2 histaminskih receptora uključuju niz lijekova koji imaju sljedeće kontraindikacije za uporabu:
- Poremećaji u radu bubrega i jetre.
- Ciroza jetre (portosistemska encefalopatija u anamnezi).
- Dojenje.
- Preosjetljivost na bilo koji lijek iz ove skupine.
- Trudnoća.
- Djeca mlađa od 14 godina.
Interakcija s drugim alatima
Blokatori histaminskih H2 receptora, čiji je mehanizam djelovanja sada shvaćen, imaju određene farmakokinetičke interakcije lijekova.
Apsorpcija u želucu. Zbog svojih antisekretornih učinaka, H2 blokatori mogu utjecati na apsorpciju onih elektrolitskih lijekova koji su ovisni o pH, budući da se stupanj difuzije i ionizacije lijekova može smanjiti. Cimetidin može smanjiti apsorpciju lijekova poput antipirina, ketokonazola, aminazina i raznih pripravaka željeza. Kako bi se izbjegla takva malapsorpcija, lijekove treba uzeti 1-2 sata prije uporabe H2 blokatora.
Jetreni metabolizam. Blokatori histaminskih receptora H2 (osobito lijekovi prve generacije) aktivno djeluju na citokrom P-450, koji je glavni oksidans jetre. U tom slučaju produljuje se poluvrijeme života, može se produžiti učinak i može doći do predoziranja lijekom koji se metabolizira više od 74%. Cimetidin najjače reagira s citokromom P-450, 10 puta jače od ranitidina. Ne postoji nikakva interakcija s famotidinom. Iz tog razloga, pri primjeni ranitidina i famotidina, nema poremećaja jetrenog metabolizma lijekova ili se manifestira u manjoj mjeri. Kada se koristi cimetidin, klirens lijeka je smanjen za približno 40%, što je klinički značajno.
Brzina protoka krvi u jetri. Primjenom cimetidina, kao i ranitidina, moguće je smanjiti protok krvi u jetri do 40%, a moguće je smanjiti i sistemski metabolizam lijekova s visokim klirensom. Famotidin u tim slučajevima ne mijenja brzinu portalnog krvotoka.
Bubrežna tubularna ekskrecija. H2 blokatori se izlučuju tijekom aktivne sekrecije bubrežnih tubula. U tim slučajevima moguće su interakcije s paralelnim lijekovima ako se njihovo izlučivanje provodi istim mehanizmima. "Imetidin" i "Ranitidin" mogu smanjiti bubrežno izlučivanje do 35% novokainamida, kinidina, acetil novokainamida. Famotidin ne utječe na eliminaciju ovih lijekova. Osim toga, njegova terapijska doza može osigurati nisku koncentraciju u plazmi koja se neće značajno natjecati s drugim agensima u razinama izlučivanja kalcija.
Farmakodinamičke interakcije. Interakcija H2-blokatora sa skupinama drugih antisekretornih lijekova može povećati terapijsku učinkovitost (na primjer, s antikolinergicima). Kombinacija sa sredstvima koja djeluju na Helicobacter (metronidazol, bizmut, tetraciklin, klaritromicin, amoksicilin) ubrzava cijeljenje peptičkog ulkusa.
Utvrđene su farmakodinamičke štetne interakcije u kombinaciji s lijekovima koji sadrže testosteron. "Cimetidin" istiskuje hormon iz veze s receptorima za 20%, a koncentracija u krvnoj plazmi se povećava. Famotidin i ranitidin nemaju sličan učinak.
Trgovačka imena
U našoj zemlji registrirani su i dopušteni za prodaju sljedeći H2-blokatori:
"Cimetidin"
Trgovački nazivi: "Altramet", "Belomet", "Apo-cimetidin", "Jenametidin", "Histodil", "Novo-cimetin", "Neutronorm", "Tagamet", "Simesan", "Primamet", "Tsemidin" , "Ulkometin", "Ulkuzal", "Cimet", "Cimehexal", "Tsigamet", "Cimetidine-Rivofarm", "Cimetidine Lannacher".
"Ranitidin"
Trgovačka imena: "Acylok", "Ranitidine Vramed", "Acidex", "Asitek", "Gistak", "Vero-ranitidine", "Zoran", "Zantin", "Ranitidine Sedico", "Zantac", "Ranigast" , "Raniberl 150", "Ranitidin", "Ranison", "Ranisan", "Ranitidin Akos", "Ranitidin BMS", "Ranitin", "Rantak", "Ranks", "Rantag", "Yazitin", "Ulran" " ", "Ulkodin".
"Famotidin"
Trgovački nazivi: "Gasterogen", "Blocacid", "Antodin", "Kvamatel", "Gastrosidin", "Letsedil", "Ulfamid", "Pepcidin", "Famonit", "Famotel", "Famosan", "Famopsin" , "Famotidin Akos", "Famocid", "Famotidin Apo", "Famotidin Akri".
"nizatidin". Trgovački naziv "Axid".
"Roksatidin". Trgovački naziv "Roxan".
"Ranitidin bizmut citrat". Trgovački naziv "Pylorid".
Blokatori histaminskih H2 receptora su među najčešćim lijekovima protiv čira koji se trenutno koriste. U kliničkoj praksi koristi se nekoliko generacija ovih lijekova. Nakon cimetidina, koji je niz godina bio jedini predstavnik blokatora histaminskih H2 receptora, sekvencijalno su sintetizirani ranitidin, famotidin, a nešto kasnije nizatidin i roksatidin. Visoko antiulkusno djelovanje blokatora histaminskih H2 receptora prvenstveno je posljedica njihove sposobnosti da smanje proizvodnju klorovodične kiseline.
Pripravci cimetidina
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Histodil
Aktivni sastojak je cimetidin. Suzbija proizvodnju klorovodične kiseline, bazalnu i stimuliranu histaminom, gastrinom i acetilkolinom. Smanjuje aktivnost pepsina. Indiciran za liječenje želučanih ulkusa u akutnoj fazi. Dostupan u obliku tableta od 200 mg i u obliku otopine za injekciju od 200 mg u ampuli (2 ml).
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Primamet
Izvorni lijek tvrtke, čiji je aktivni sastojak cimetidin. Primamet tablete namijenjene su osobama koje pate od povišene kiselosti želučanog soka. Korištenje konvencionalnih neutralizatora klorovodične kiseline u većini slučajeva donosi samo privremeno olakšanje. Primamet djeluje učinkovitije - ne neutralizira višak klorovodične kiseline, ali utječe na sekretorne stanice želuca, sprječavajući njegovo prekomjerno stvaranje. Tako se na dulje vrijeme smanjuje kiselost želučanog soka, nestaju bolovi u želucu i smetnje povezane s probavom. U roku od sat vremena nakon uzimanja jedne tablete Primameta, nelagoda i bol povezani s povećanom kiselošću želučanog soka potpuno su uklonjeni. Dostupan u tabletama od 200 mg.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Cimetidin
Pripada skupini antiulkusnih lijekova koji smanjuju aktivnost acidopeptičkog čimbenika. Lijek potiskuje proizvodnju klorovodične kiseline i pepsina. Koristi se kako u fazi egzacerbacije peptičkog ulkusa, tako i za prevenciju ponovnog želučanog ulkusa. Cimetidin je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 200 mg.
Pripravci ranitidina
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Gistak
Zlatni standard u liječenju želučanog ulkusa i drugih acido-peptičkih poremećaja. Ima niz prednosti: visok postotak izlječenja peptičkog ulkusa, brzo i trajno ublažavanje bolova, mogućnost kombiniranja s drugim lijekovima za liječenje čira na želucu, mogućnost dugotrajne prevencije recidiva, odsutnost nuspojave čak i uz dugotrajnu upotrebu, ne utječe na jetru, ne uzrokuje impotenciju i ginekomastiju. Učinak jedne doze traje 12 sati. Nakon uzimanja Gistaka u obliku šumećih tableta učinak je izraženiji i nastupa ranije. Lijek sprječava refluks želučanog sadržaja u jednjak. Prehrana ne utječe na apsorpciju lijeka. Maksimalna koncentracija se postiže oralnim uzimanjem nakon 1-2 sata. Gistak je lijek visoke sigurnosti. Histac je jedini ranitidin koji postoji u običnom, šumećem obliku. Dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 75, 150 i 300 mg; Šumeće tablete od 150 mg i ampule za injekcije od 50 mg - 2 ml.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Zantac
Specifični brzodjelujući blokator histaminskih H2 receptora. Zantac je lijek broj jedan u liječenju čira na želucu. Visoko je učinkovit u liječenju, zajamčena je brzina analgetskog djelovanja, potpuna sigurnost pri dugotrajnoj primjeni te značajno poboljšava kvalitetu života bolesnika. Zantac potiskuje stvaranje želučanog soka, smanjujući i volumen i sadržaj klorovodične kiseline i pepsina (agresivni čimbenici). Trajanje djelovanja nakon jedne oralne doze je 12 sati. Najveća koncentracija u krvnoj plazmi nakon intramuskularne primjene postiže se u prvih 15 minuta nakon primjene. Dostupan u obliku tableta od 150 i 300 mg; filmom obložene tablete, 75 mg; šumeće tablete 150 i 300 mg; otopina za injekciju 25 mg u 1 ml u ampulama od 2 ml.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Ranitidine-Acri
Glavni lijek u liječenju peptičkih poremećaja. Pripada skupini druge generacije blokatora histaminskih H2 receptora te je najkorišteniji i najpouzdaniji lijek u liječenju i prevenciji peptičkih poremećaja povezanih s peptičkim ulkusom. Lijek značajno smanjuje proizvodnju klorovodične kiseline i smanjuje aktivnost pepsina. Ranitidin ima dugotrajan učinak (12 sati) s jednom dozom. Lako se koristi i pacijenti ga dobro podnose. Dostupan u obliku tableta od 0,15 g.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Kvamatel
Blokator H2-histaminskih receptora III generacije. Kvamatel je lijek protiv čira čija je djelatna tvar famotidin. Suzbija proizvodnju klorovodične kiseline i smanjuje aktivnost pepsina. Pogodan za upotrebu - nakon oralne primjene, učinak lijeka počinje nakon 1 sata i traje 10-12 sati. Lijek se široko koristi u liječenju čira na želucu. Dostupan u obliku film tableta od 20 i 40 mg, liofiliziranog praška za injekcije u bočicama s otapalom od 20 mg.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Lecedil
Blokator H2-histaminskih receptora III generacije. Lecedil je originalni razvoj farmaceutske tvrtke, aktivni sastojak lijeka je famotidin. Lecedil je snažan blokator proizvodnje klorovodične kiseline, a također smanjuje aktivnost pepsina. Nakon oralne primjene, lijek se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi postiže se 1-3 sata nakon oralne primjene. Trajanje djelovanja lijeka nakon jedne doze ovisi o dozi i kreće se od 12 do 24 sata. Lecedil se može koristiti i za liječenje i za prevenciju egzacerbacija peptičkog ulkusa. Dostupan u obliku tableta koje sadrže 20 i 40 mg famotidina.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Ulfamid
Originalni lijek tvrtke. Ulfamid omogućuje brzo poboljšanje simptoma čira na želucu, liječi i sprječava ponovnu pojavu čira. Aktivni sastojak lijeka je famotidin. Famotidin je bio prvi blokator H2-receptora čiji je raspored doziranja dopuštao većini pacijenata da ga uzimaju samo jednom dnevno. Učinkovitost Ulfamida znatno je veća od učinkovitosti blokatora H2 receptora I i II generacije. Ulfamid blokira želučanu sekreciju noću, a maksimalno djeluje na sekreciju danju. Dostupan u tabletama od 40 i 20 mg.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Ulceran
Droga famotidin. Selektivni blokator H2-histaminskih receptora treće generacije. Uzrokuje izraženu supresiju svih faza želučane sekrecije (klorovodične kiseline i pepsina), uključujući bazalnu i stimuliranu (kao odgovor na distenziju želuca, izloženost hrani, histaminu, gastrinu, pentagastrinu, kofeinu i, u manjoj mjeri, acetilkolinu), potiskuje noćno lučenje želučanog soka Ima dugotrajan učinak (12-24 sata), što omogućuje propisivanje 1-2 puta dnevno. Za razliku od cimetidina i ranitidina, ne inhibira mikrosomalnu oksidaciju povezanu s citokromom P450, stoga je sigurniji s obzirom na interakcije lijekova, kao i u bolesnika s istodobnom dijastoličkom hipertenzijom, zatajenjem srca s hiperaldosteronizmom i dijabetes melitusom s prekomjernim lučenjem somatotropnog hormona. Ulceran nema ozbiljnih središnjih nuspojava, te je stoga poželjniji kod bolesnika s bolestima živčanog sustava i kod starijih bolesnika. Zbog nedostatka antiandrogenih učinaka smatra se lijekom prve linije za adolescente i mlade muškarce. Ulceran se uspješno koristi kao monoterapija za liječenje čira na želucu. Učinkovito kod Zollinger-Ellisonovog sindroma, refluksnog ezofagitisa, simptomatskih ulkusa. Lijek ima širok indeks terapeutskog djelovanja. Zbog visoke sigurnosti odobren je u nizu zemalja za bezreceptnu upotrebu za otklanjanje simptoma probavnih smetnji kod odraslih osoba. Moguće je propisati lijek u pedijatrijskoj praksi. Dostupan u tabletama koje sadrže 20 i 40 mg aktivne tvari.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Famosan
Blokator H2-histaminskih receptora III generacije. Famosan je najbolji izbor u liječenju čira na želucu. Djelatna tvar lijeka je famotidin. Lijek ima snažan antisekretorni učinak, smanjuje agresivnost želučanog soka, uzrokuje supresiju proizvodnje klorovodične kiseline ovisno o dozi i smanjenje aktivnosti pepsina, što stvara optimalne uvjete za ožiljke ulkusa. Famosan ne uzrokuje nuspojave tipične za prvu generaciju blokatora H2-histaminskih receptora. Osim toga, lijek ne stupa u interakciju s androgenima i ne uzrokuje seksualne poremećaje. Može se propisati pacijentima s popratnim bolestima jetre. Famosan se može koristiti i za liječenje i za prevenciju egzacerbacija. Dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 20 i 40 mg.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Famotidin
Blokator H2-histaminskih receptora III generacije. famotidin- visoko selektivni lijek protiv čira koji učinkovito smanjuje volumen i kiselost želučanog soka i proizvodnju pepsina. Ima izraženiji terapeutski učinak u usporedbi s drugim lijekovima. Famotidin ima širok terapeutski raspon doza. Lijek je izbora za liječenje čira na želucu kod alkoholičara. Moguće je kombinirati Famotidin s drugim lijekovima. Uzimanje lijeka ne utječe na metabolizam androgena (muških spolnih hormona). Dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 20 i 40 mg.
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje želučanih ulkusa: Famotidin-Acri
Lijek protiv čira, blokator H2-histaminskih receptora treće generacije. Lijek učinkovito smanjuje proizvodnju klorovodične kiseline. Pogodan za upotrebu - za čir na želucu koristi se jednom dnevno, trajanje djelovanja lijeka s jednom dozom ovisi o dozi i kreće se od 12 do 24 sata. Famotidin-Acri ima najmanje nuspojava. Dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 20 mg.
Roxatidin pripravci
Blokator histaminskih H2 receptora za liječenje čira na želucu: Roxane
Djelatna tvar je roksatidin. Lijek značajno potiskuje proizvodnju klorovodične kiseline stanicama želučane sluznice. Nakon oralne primjene apsorbira se iz gastrointestinalnog trakta. Istovremeni unos hrane, kao i antacidi, ne utječu na apsorpciju Roxana. Dostupan u obliku retard filmom obloženih tableta od 75 mg i retard forte filmom obloženih tableta od 150 mg.
