Kako obnoviti metabolizam purina. Giht: poremećaj metabolizma purina, gihtični artritis

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Pojam "giht" odnosi se na skupinu bolesti koje se, kada se potpuno razviju, očituju: 1) povećanjem razine urata u serumu; 2) ponovljenim napadima karakterističnog akutnog artritisa, kod kojih monohidrat monohidrat natrijev urat može otkriti u leukocitima iz sinovijalne tekućine; 3) velike naslage mononatrijevog urat monohidrata (tophi), uglavnom u i oko zglobova ekstremiteta, ponekad dovodeći do teške hromosti i deformiteta zglobova; 4) oštećenje bubrega, uključujući intersticijska tkiva i krvne žile; 5} stvaranje bubrežnih kamenaca od mokraćne kiseline. Svi ovi simptomi mogu se pojaviti pojedinačno ili u različitim kombinacijama.

Prevalencija i epidemiologija. Apsolutni porast razine urata u serumu postoji kada premašuje granicu topljivosti monosupstituiranog natrijevog urata u ovom mediju. Pri temperaturi od 37°C stvara se zasićena otopina urata u plazmi u koncentraciji od približno 70 mg/l. Viša razina znači prezasićenost u fizikalno-kemijskom smislu. Koncentracija urata u serumu relativno je povišena kada prijeđe gornju granicu proizvoljno definiranog normalnog raspona, obično izračunatog kao srednja razina urata u serumu plus dvije standardne devijacije u populaciji zdravih pojedinaca grupiranih prema dobi i spolu. Prema većini studija, gornja granica za muškarce je 70, a za žene - 60 mg/l. S epidemiološkog gledišta koncentracija urata c. razine u serumu veće od 70 mg/l povećavaju rizik od gihtičnog artritisa ili nefrolitijaze.

Na razinu urata utječu spol i dob. Prije puberteta koncentracija urata u serumu iznosi oko 36 mg/L i kod dječaka i kod djevojčica; nakon puberteta se više povećava kod dječaka nego kod djevojčica. Kod muškaraca doseže plato nakon 20. godine života i tada ostaje stabilan. U žena u dobi od 20-50 godina koncentracija urata ostaje na konstantnoj razini, ali s početkom menopauze raste i doseže razinu tipičnu za muškarce. Vjeruje se da su te varijacije vezane uz dob i spol povezane s razlikama u bubrežnom klirensu urata, na što očito utječe sadržaj estrogena i androgena. Ostali fiziološki parametri kao što su visina, tjelesna težina, razine ureje i kreatinina u krvi te krvni tlak također su u korelaciji s koncentracijom urata u serumu. Povišene razine urata u serumu također su povezane s drugim čimbenicima, kao što su visoka temperatura okoline, konzumacija alkohola, visok društveni status ili obrazovanje.

Hiperurikemija se, prema jednoj ili drugoj definiciji, nalazi u 2-18% populacije. U jednoj od ispitivanih skupina hospitaliziranih bolesnika koncentracija urata u serumu veća od 70 mg/l javila se u 13% odraslih muškaraca.

Učestalost i prevalencija gihta manja je od hiperurikemije. U većini zapadnih zemalja učestalost gihta je 0,20-0,35 na 1000 ljudi: to znači da pogađa 0,13-0,37% ukupne populacije. Prevalencija bolesti ovisi i o stupnju povećanja razine urata u serumu i o trajanju ovog stanja. U tom smislu, giht je uglavnom bolest starijih muškaraca. Žene čine samo do 5% slučajeva. U predpubertetskom razdoblju djeca oba spola rijetko obolijevaju. Uobičajeni oblik bolesti rijetko se javlja prije 20. godine života, a vrhunac incidencije javlja se u 5. 10. godini života.

Nasljedstvo. U SAD-u se obiteljska anamneza otkriva u 6-18% slučajeva gihta, a sustavnim pregledom ta je brojka već 75%. Točan način nasljeđivanja teško je odrediti zbog utjecaja okolišnih čimbenika na koncentraciju urata u serumu. Osim toga, identificiranje nekoliko specifičnih uzroka gihta sugerira da on predstavlja uobičajenu kliničku manifestaciju heterogene skupine bolesti. Sukladno tome, teško je analizirati obrazac nasljeđivanja hiperurikemije i gihta ne samo u populaciji, već i unutar iste obitelji. Dva specifična uzroka gihta - nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze i hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze - povezani su s X-vezom. U drugim obiteljima, nasljeđe slijedi autosomno dominantan obrazac. Još češće genetske studije ukazuju na multifaktorijalno nasljeđivanje bolesti.

Kliničke manifestacije. Potpuna prirodna evolucija gihta prolazi kroz četiri faze: asimptomatska hiperurikemija, akutni gihtični artritis, interkritično razdoblje i kronične gihtne naslage na zglobovima. Nefrolitijaza se može razviti u bilo kojoj fazi osim prve.

Asimptomatska hiperurikemija. Ovo je stadij bolesti u kojem su razine urata u serumu povišene, ali simptomi artritisa, naslaga gihta u zglobovima ili kamenaca mokraćne kiseline još nisu prisutni. Kod muškaraca sklonih klasičnom gihtu hiperuricemija počinje tijekom puberteta, dok se kod žena iz skupine ka obično ne javlja do menopauze. Nasuprot tome, kod nekih enzimskih defekata (u daljnjem tekstu), hiperurikemija se otkriva već od trenutka rođenja. Iako asimptomatska hiperurikemija može trajati tijekom života pacijenta bez vidljivih komplikacija, tendencija da napreduje do akutnog gihtnog artritisa povećava se ovisno o njezinoj razini i trajanju. nefrolitijaza također raste kako se serumski urat povećava i korelira s izlučivanjem mokraćne kiseline. Iako je hiperurikemija prisutna u gotovo svih pacijenata s gihtom, samo oko 5% osoba s hiperurikemijom ikada razvije bolest.

Stadij asimptomatske hiperurikemije završava prvim stadijem gihtnog artritisa ili nefrolitijaze. U većini slučajeva, artritis prethodi nefrolitijazi, koja se razvija nakon 20-30 godina trajne hiperurikemije. Međutim, u 10-40% bolesnika bubrežna kolika se javlja prije prve faze artritisa.

Akutni gihtični artritis. Primarna manifestacija akutnog gihta je u početku izrazito bolan artritis, obično u jednom od zglobova s ​​oskudnim općim simptomima, ali kasnije je u proces uključeno nekoliko zglobova na pozadini grozničavog stanja. Postotak pacijenata kod kojih se giht odmah manifestira kao poliartritis nije točno utvrđen. Prema nekim autorima, on doseže 40%, ali većina smatra da ne prelazi 3-14%. Trajanje ptupsa varira, ali je još uvijek ograničeno, ispresijecani su asimptomatskim razdobljima. U najmanje polovici slučajeva, prvi ptup počinje u zglobu metatarzalne kosti prvog nožnog prsta. U konačnici, 90% pacijenata doživi akutnu bol u zglobovima prvog nožnog prsta (giht).

Akutni gihtični artritis je bolest prvenstveno nogu. Što je distalnije mjesto lezije, to je tipičniji ptupy. Nakon prvog nožnog prsta, proces uključuje zglobove metatarzalnih kostiju, gležnjeva, peta, koljena, zapešća, prstiju i laktova. Rijetko se javljaju akutni bolni napadaji u zglobovima ramena i kuka, zglobovima kralježnice, sakroilijakalnim, sternoklavikularnim i donjoj čeljusti, osim kod osoba s dugotrajnom, teškom bolešću. Ponekad se razvije gihtični bursitis, a najčešće su u proces uključene burze zglobova koljena i lakta. Prije prvog oštrog napada gihta, pacijenti mogu osjećati stalnu bol s egzacerbacijama, ali češće je prvi napad neočekivan i ima "eksplozivan" karakter. Obično počinje noću, a bolovi u upaljenom zglobu su izrazito jaki. Ptup može biti potaknut nizom specifičnih razloga, kao što su ozljeda, konzumacija alkohola i određenih lijekova, pogreške u prehrani ili kirurški zahvat. Unutar nekoliko sati intenzitet boli doseže svoj vrhunac, praćen znakovima progresivne upale. U tipičnim je slučajevima upalna reakcija toliko izražena da upućuje na gnojni artritis. Sistemske manifestacije mogu uključivati ​​vrućicu, leukocitozu i ubrzanu sedimentaciju eritrocita. Teško je išta dodati klasičnom opisu bolesti koji daje Syndenham:

“Pacijent ide u krevet i zaspi zdrav. Oko dva sata ujutro budi se od akutne boli u prvom prstu, rjeđe u petnoj kosti, skočnom zglobu ili metatarzalnoj kosti. Bolovi su isti kao kod iščašenja, a kombinira se čak i osjećaj hladnog tuša. Zatim počinje zimica i drhtanje, a tjelesna temperatura lagano raste. Bol, koja je u početku bila umjerena, postaje sve jača. Kako se pogoršava, zimica i drhtanje se pojačavaju. Nakon nekog vremena dosežu svoj maksimum, šireći se na kosti i ligamente tarzusa i metatarzusa. Javlja se osjećaj istezanja i kidanja ligamenata: grickajuća bol, osjećaj pritiska i pucanja. Oboljeli zglobovi postaju toliko osjetljivi da ne mogu tolerirati dodir plahte ili udare tuđih koraka. Noć prolazi u agoniji i nesanici, pokušajima da se bolna noga udobnije smjesti i stalnom traženju položaja tijela koji ne uzrokuje bol; bacanje traje koliko i boli u zahvaćenom zglobu, a pojačava se kako se bol pojačava, pa su svi pokušaji promjene položaja tijela i bolne noge uzaludni.”

Prvi stadij gihta pokazuje da je koncentracija urata u serumu dugo bila toliko povećana da su se velike količine nakupile u tkivima.

Međukritično razdoblje. Napadaji gihta mogu trajati jedan ili dva dana ili nekoliko tjedana, ali obično nestaju spontano. Posljedica nema, a oporavak se čini potpunim. Počinje asimptomatska faza, koja se naziva interkritično razdoblje. Tijekom tog razdoblja pacijent ne daje nikakve pritužbe, što ima dijagnostički značaj. Ako se u otprilike 7% bolesnika drugi stadij uopće ne pojavi, tada se u približno 60% bolest ponovno javlja unutar 1 godine. Međutim, međukritično razdoblje može trajati i do 10 godina i završiti ponovljenim napadima, od kojih svaki postaje sve dulji, a remisije sve manje potpune. Kod naknadnih ptupova u proces je obično uključeno nekoliko zglobova, a sami ptupovi postaju sve teži i dugotrajniji te ih prati grozničavo stanje. U ovoj fazi giht može biti teško razlikovati od drugih vrsta poliartritisa, kao što je reumatoidni artritis. Rjeđe se kronični poliartritis bez remisije razvija odmah nakon prve epizode.

Akumulacije urata i kronični gihtični artritis. U neliječenih bolesnika brzina stvaranja urata premašuje brzinu njegove eliminacije. Zbog toga se njegova količina povećava, a na kraju se nakupljaju kristali mononatrijevog urata u hrskavici, sinovijalnim membranama, tetivama i mekim tkivima. Brzina stvaranja ovih nakupina ovisi o stupnju i trajanju hiperurikemije i težini oštećenja bubrega. Klasično, ali svakako ne i najčešće mjesto nakupljanja je heliks ili antiheliks aurikule (309-1). Naslage od gihta također su često lokalizirane duž lakatne površine podlaktice u obliku izbočina burze lakta (309-2), duž Ahilove tetive i u drugim područjima pod pritiskom. Zanimljivo je da su kod bolesnika s najizraženijim gihtnim naslagama heliks i antiheliks aurikule zaglađeni.

Naslage od gihta teško je razlikovati od reumatoidnih i drugih vrsta potkožnih čvorića. Oni mogu ulcerirati i secerirati bjelkastu viskoznu tekućinu bogatu kristalima mononatrijevog urata. Za razliku od drugih potkožnih čvorića, naslage od gihta rijetko nestaju spontano, iako se tijekom liječenja mogu polako smanjivati. Detekcija monosupstituiranog natrijevog urata u aspiratu kthallsa (pomoću polarizirajućeg mikroskopa) omogućuje nam klasificiranje nodula kao gihta. Naslage gihta rijetko se inficiraju. U bolesnika s vidljivim gihtnim nodulima, čini se da se akutni artritis javlja rjeđe i manje je ozbiljan nego u bolesnika bez ovih naslaga. Kronični čvorići s gihtom rijetko se formiraju prije pojave artritisa.

309-1.Gihtični plak u heliksu ušne školjke uz ušnu kvržicu.

309-2 Protruzija burze lakatnog zgloba u bolesnika s gihtom. Također možete vidjeti nakupine urata u koži i blagu upalnu reakciju.

Uspješno liječenje preokreće prirodni razvoj bolesti. S pojavom učinkovitih antihiperurikemijskih sredstava, samo mali broj pacijenata razvije vidljive naslage gihta s trajnim oštećenjem zglobova ili drugim kroničnim simptomima.

Nefropatija. Određeni stupanj bubrežne disfunkcije opažen je u gotovo 90% bolesnika s gihtnim artritisom. Prije uvođenja kronične hemodijalize 17-25% bolesnika s gihtom umiralo je od zatajenja bubrega. Njegova početna manifestacija može biti albumin ili izostenurija. U bolesnika s teškim zatajenjem bubrega ponekad je teško utvrditi radi li se o hiperurikemiji ili je hiperurikemija posljedica oštećenja bubrega.

Poznato je nekoliko vrsta oštećenja bubrežnog parenhima. Prvo, to je uratna nefropatija, koja se smatra posljedicom taloženja mononatrijevih uratnih kthala u intersticijskom tkivu bubrega, i drugo, opstruktivna uropatija, uzrokovana stvaranjem kthala mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima, bubrežnoj zdjelici ili ureterima. , zbog čega je odljev urina blokiran.

Patogeneza uratne nefropatije je predmet intenzivnih kontroverzi. Unatoč činjenici da se kristali mononatrijevog urata nalaze u intersticijskom tkivu bubrega nekih bolesnika s gihtom, oni su odsutni u bubrezima većine bolesnika. Nasuprot tome, taloženje urata u bubrežnom intersticiju događa se u odsutnosti gihta, iako je klinički značaj tih naslaga nejasan. Čimbenici koji mogu pridonijeti stvaranju naslaga urata u bubrezima su nepoznati. Osim toga, u bolesnika s gihtom postojala je bliska korelacija između razvoja bubrežne patologije i hipertenzije. Često je nejasno uzrokuje li hipertenzija bubrežnu patologiju ili gihtične promjene u bubrezima uzrokuju hipertenziju.

Akutna opstruktivna uropatija je teški oblik akutnog zatajenja bubrega uzrokovan taloženjem mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima i ureterima. Međutim, zatajenje bubrega u većoj je korelaciji s izlučivanjem mokraćne kiseline nego s hiperurikemijom. Najčešće se ovo stanje javlja kod pojedinaca: 1) s izraženom prekomjernom proizvodnjom mokraćne kiseline, osobito na pozadini leukemije ili limfoma, koji su podvrgnuti intenzivnoj kemoterapiji; 2) s gihtom i oštrim povećanjem izlučivanja mokraćne kiseline; 3) (moguće) nakon teške tjelesne aktivnosti, s rabdomiolizom ili napadajima. Acidurija potiče stvaranje slabo topljive neionizirane mokraćne kiseline i stoga može pojačati taloženje talka u bilo kojem od ovih stanja. Pri autopsiji se u lumenu proširenih proksimalnih tubula nalaze precipitati mokraćne kiseline. Liječenje usmjereno na smanjenje stvaranja mokraćne kiseline, ubrzanje mokrenja i povećanje udjela topivijeg ioniziranog oblika mokraćne kiseline (mononatrijev urat) dovodi do obrata procesa.

Nefrolitijaza. U Sjedinjenim Državama giht pogađa 10-25% stanovništva, dok je broj ljudi s kamencima mokraćne kiseline približno 0,01%. Glavni čimbenik koji pridonosi stvaranju kamenaca mokraćne kiseline je povećano izlučivanje mokraćne kiseline. Hiperurikacidurija može biti posljedica primarnog gihta, urođene pogreške metabolizma koja dovodi do povećane proizvodnje mokraćne kiseline, mijeloproliferativne bolesti i drugih neoplastičnih procesa. Ako izlučivanje mokraćne kiseline urinom prelazi 1100 mg/dan, učestalost stvaranja kamenca doseže 50%. Stvaranje kamenaca mokraćne kiseline također je u korelaciji s povećanom koncentracijom urata u serumu: na razini od 130 mg/l i više, stopa stvaranja kamenaca doseže približno 50%. Ostali čimbenici koji pridonose stvaranju kamenaca mokraćne kiseline uključuju: 1) prekomjerno zakiseljavanje urina; 2) koncentrirani urin; 3) (vjerojatno) kršenje sastava urina, što utječe na topljivost same mokraćne kiseline.

U bolesnika s gihtom češće se nalaze kamenci koji sadrže kalcij; njihova učestalost u gihtu doseže 1-3%, dok je u općoj populaciji samo 0,1%. Iako mehanizam ove povezanosti ostaje nejasan, hiperurikemija i hiperurikacidurija se otkrivaju s visokom učestalošću u bolesnika s kalcijevim kamencima. Kristali mokraćne kiseline mogli bi poslužiti kao jezgra za stvaranje kalcijevih kamenaca.

Povezani uvjeti. Bolesnici s gihtom obično pate od pretilosti, hipertrigliceridemije i hipertenzije. Hipertrigliceridemija u primarnom gihtu usko je povezana s pretilošću ili konzumacijom alkohola, a ne izravno s hiperurikemijom. Učestalost hipertenzije u osoba bez gihta korelira s dobi, spolom i pretilošću. Kada se ti čimbenici uzmu u obzir, ispada da ne postoji izravna veza između hiperurikemije i hipertenzije. Povećana učestalost dijabetesa također je vjerojatno povezana s čimbenicima kao što su dob i pretilost, a ne izravno s hiperurikemijom. Konačno, povećana učestalost ateroskleroze pripisuje se istodobnoj pretilosti, hipertenziji, dijabetesu i hipertrigliceridemiji.

Neovisna analiza uloge ovih varijabli ukazuje na pretilost kao najveću važnost. Čini se da je hiperurikemija u pretilih osoba povezana s povećanom proizvodnjom i smanjenim izlučivanjem mokraćne kiseline. Kronična konzumacija alkohola također dovodi do njegove prekomjerne proizvodnje i nedovoljnog izlučivanja.

Reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i amiloidoza rijetko koegzistiraju s gihtom. Razlozi ove negativne povezanosti nisu poznati.

Na akutni giht treba posumnjati kod svake osobe s iznenadnim pojavom monoartritisa, osobito u distalnim zglobovima donjih ekstremiteta. U svim tim slučajevima indicirana je aspiracija sinovijalne tekućine. Konačna dijagnoza gihta temelji se na otkrivanju kristala mononatrijevog urata u leukocitima iz sinovijalne tekućine zahvaćenog zgloba pomoću mikroskopa polarizirajućeg svjetla (309-3). Kristali imaju tipičan igličasti oblik i negativnu dvolomnost. Mogu se otkriti u sinovijalnoj tekućini više od 95% bolesnika s akutnim gihtičnim artritisom. Nemogućnost otkrivanja kristala urata u sinovijalnoj tekućini uz temeljitu pretragu i usklađenost s potrebnim uvjetima omogućuje nam da isključimo dijagnozu. Intracelularni tali imaju dijagnostičku vrijednost, ali ne isključuju mogućnost istodobnog postojanja druge vrste artropatije.

Giht može biti praćen infekcijom ili pseudogihtom (taloženjem kalcijevog pirofosfat dihidrata). Da bi se isključila infekcija, treba obojiti sinovijalnu tekućinu po Gramu i pokušati dati kulturu flore. Kristali kalcijevog pirofosfat dihidrata pokazuju slabo pozitivnu dvolomnost i više su pravokutni nego kristali mononatrijevog urata. Polarizacijskim svjetlosnim mikroskopom lako se razlikuju kristali ovih soli. Punkciju zgloba s usisavanjem sinovijalne tekućine nije potrebno ponavljati kod sljedećih zahvata, osim ako se sumnja na drugu dijagnozu.

Aspiracija sinovijalne tekućine zadržava svoju dijagnostičku vrijednost tijekom asimptomatskih interkritičnih razdoblja. U više od 2/3 aspirata iz prvih metatarzalnih zglobova digitalnih falangi u bolesnika s asimptomatskim gihtom mogu se otkriti ekstracelularni kristali urata. Otkrivaju se u manje od 5% osoba s hiperurikemijom bez gihta.

Analiza sinovijalne tekućine važna je i na druge načine. Ukupan broj leukocita u njemu može biti 1-70 10 9 / l ili više. Prevladavaju polimorfonuklearni leukociti. Kao iu drugim upalnim tekućinama, u njoj se nalaze ugrušci mucina. Koncentracije glukoze i mokraćne kiseline odgovaraju onima u serumu.

U bolesnika u kojih se ne može dobiti sinovijalna tekućina ili se ne mogu detektirati intracelularni tali, dijagnoza gihta može se vjerojatno razumno postaviti ako se utvrdi: 1) hiperurikemija; 2) klasični klinički sindrom i 3) izražena reakcija na kolhicin. U nedostatku kthallsa ili ove visokoinformativne trijade, dijagnoza gihta postaje hipotetska. Naglo poboljšanje stanja kao odgovor na liječenje kolhicinom jak je argument u korist dijagnoze gihtnog artritisa, ali još uvijek nije patognomoničan znak.

309-3. Kristali natrijevog urat monohidrata u aspiratu zgloba.

Akutni gihtični artritis treba razlikovati od mono- i poliartritisa druge etiologije. Giht je česta početna manifestacija, a mnoge bolesti karakteriziraju osjetljivost i oticanje prvog nožnog prsta. To uključuje infekciju mekog tkiva, gnojni artritis, upalu zglobne čahure na vanjskoj strani prvog prsta, lokalnu traumu, reumatoidni artritis, degenerativni artritis s akutnom upalom, akutnu sarkoidozu, psorijatični artritis, pseudogiht, akutni kalcificirani tendinitis, palindromski reumatizam, Reiterova bolest i sporotrihoza. Ponekad se giht može zamijeniti s celulitisom, gonorejom, fibrozom plantarne i kalkanealne površine, hematomom i subakutnim bakterijskim endokarditisom s embolizacijom ili supuracijom. Giht, kada su zahvaćeni i drugi zglobovi, poput koljena, mora se razlikovati od akutne reumatske groznice, serumske bolesti, hemartroze i zahvaćenosti perifernih zglobova kod ankilozantnog spondilitisa ili upale crijeva.

Kronični gihtični artritis treba razlikovati od reumatoidnog artritisa, upalnog osteoartritisa, psorijatičnog artritisa, enteropatskog artritisa i perifernog artritisa praćenog spondiloartropatijom. Kronični giht podupire anamneza spontanog ublažavanja monoartritisa, gihtnih naslaga, tipičnih promjena na radiografiji i hiperurikemije. Kronični giht može nalikovati drugim upalnim artropatijama. Postojeći učinkoviti načini liječenja opravdavaju nastojanje da se dijagnoza potvrdi ili odbaci.

Patofiziologija hiperurikemije. Klasifikacija. Hiperurikemija je biokemijski znak i služi kao neophodan uvjet za razvoj gihta. Koncentracija mokraćne kiseline u tjelesnim tekućinama određena je omjerom brzina njezine proizvodnje i eliminacije. Nastaje oksidacijom purinskih baza, koje mogu biti egzogenog i endogenog porijekla. Otprilike 2/3 mokraćne kiseline izlučuje se urinom (300-600 mg/dan), a oko 1/3 se izlučuje kroz gastrointestinalni trakt, gdje je konačno uništavaju bakterije. Hiperurikemija može biti posljedica povećane stope proizvodnje mokraćne kiseline, smanjenog izlučivanja bubrezima ili oboje.

Hiperurikemija i giht mogu se podijeliti na metaboličke i renalne (tablica 309-1). Kod metaboličke hiperuricemije povećana je proizvodnja mokraćne kiseline, a kod hiperuricemije bubrežnog podrijetla smanjeno je njezino izlučivanje putem bubrega. Nije uvijek moguće jasno razlikovati metabolički i bubrežni tip hiperurikemije. Pažljivim pregledom mogu se u velikog broja bolesnika s gihtom otkriti oba mehanizma razvoja hiperurikemije. U tim se slučajevima stanje klasificira prema njegovoj prevladavajućoj komponenti: bubrežnoj ili metaboličkoj. Ova se klasifikacija prvenstveno odnosi na one slučajeve u kojima su giht ili hiperurikemija glavne manifestacije bolesti, odnosno kada giht nije sekundaran u odnosu na drugu stečenu bolest i ne predstavlja podređeni simptom prirođene mane koja inicijalno uzrokuje neku drugu tešku bolest, ne giht. Ponekad primarni giht ima specifičnu genetsku osnovu. Sekundarna hiperuricemija ili sekundarni giht su slučajevi kada se razvijaju kao simptomi druge bolesti ili kao posljedica uzimanja određenih farmakoloških sredstava.

Tablica 309-1.Klasifikacija hiperurikemije i gihta

Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline. Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline, prema definiciji, znači izlučivanje više od 600 mg/dan nakon dijete s ograničenim unosom purina tijekom 5 dana. Čini se da takvi slučajevi čine manje od 10% svih slučajeva bolesti. Pacijent ima ubrzanu de novo sintezu purina ili povećan promet tih spojeva. Da bi se zamislili osnovni mehanizmi nastanka odgovarajućih poremećaja, potrebno je analizirati obrazac metabolizma purina (309-4).

Purinski nukleotidi - adenilna, inozinska i gvaninska kiselina (AMP, IMP i GMP, respektivno) - krajnji su produkti biosinteze purina. Mogu se sintetizirati na jedan od dva načina: izravno iz purinskih baza, tj. GMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina i AMP iz adenina, ili de novo, počevši od nepurinskih prekursora i prolazeći kroz niz koraka do stvaranja IMP, koji služi kao uobičajeni intermedijarni purinski nukleotid. Inozinska kiselina se može pretvoriti u AMP ili HMP. Jednom kad se purinski nukleotidi formiraju, koriste se za sintezu nukleinskih kiselina, adenozin trifosfata (ATP), cikličkog AMP-a, cikličkog GMP-a i nekih kofaktora.

309-4.Shema metabolizma purina.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza, 3 - PRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid fosforilaza, 7 - 5-nukleotidaza, 8 - ksantin oksidaza.

Različiti purinski spojevi razgrađuju se na monofosfate purinskih nukleotida. Guanska kiselina se pretvara preko gvanozina, gvanina i ksantina u mokraćnu kiselinu, IMP se razgrađuje kroz inozin, hipoksantin i ksantin u istu mokraćnu kiselinu, a AMP se može deaminirati u IMP i dalje katabolizirati kroz inozin u mokraćnu kiselinu ili pretvoriti u inozin u alternativni način s međunastajanjem adenozina .

Unatoč činjenici da je regulacija metabolizma purina prilično složena, čini se da je glavna determinanta brzine sinteze mokraćne kiseline u ljudi unutarstanična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). U pravilu, kada se razina PRPP-a u stanici poveća, sinteza mokraćne kiseline se povećava, a kada se njezina razina smanji, ona se smanjuje. Unatoč nekim iznimkama, u većini slučajeva to je slučaj.

Prekomjerno stvaranje mokraćne kiseline u malog broja odraslih bolesnika primarna je ili sekundarna manifestacija urođene pogreške metabolizma. Hiperurikemija i giht mogu biti primarna manifestacija djelomičnog nedostatka hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 od 309-4) ili povećane aktivnosti PRPP sintetaze (reakcija 3 od 309-4). U Lesch-Nyhanovom sindromu gotovo potpuni nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze uzrokuje sekundarnu hiperuricemiju. O ovim ozbiljnim kongenitalnim anomalijama detaljnije se govori u nastavku.

Za navedene urođene greške metabolizma (deficit hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze i prekomjerna aktivnost PRPP sintetaze) utvrđuje se manje od 15% svih slučajeva primarne hiperurikemije zbog povećane proizvodnje mokraćne kiseline. Razlog povećanja njegove proizvodnje u većine pacijenata ostaje nejasan.

Sekundarna hiperurikemija, povezana s povećanim stvaranjem mokraćne kiseline, može biti uzrokovana mnogim uzrocima. U nekih bolesnika, povećano izlučivanje mokraćne kiseline posljedica je, kao i kod primarnog gihta, ubrzane biosinteze denovo purina. U bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfataze (tip I bolesti pohrane glikogena) konstantno je povećano stvaranje mokraćne kiseline, kao i de novo biosinteza purina (pogl. 313). Prekomjerna proizvodnja mokraćne kiseline s ovom enzimskom abnormalnošću posljedica je niza mehanizama. Ubrzana de novo sinteza purina može dijelom biti rezultat ubrzane sinteze PRPP. Osim toga, ubrzana razgradnja purinskih nukleotida pridonosi povećanom izlučivanju mokraćne kiseline. Oba ova mehanizma pokreću manjak glukoze kao izvora energije, a stvaranje mokraćne kiseline može se smanjiti kontinuiranom korekcijom hipoglikemije tipične za ovu bolest.

U većine bolesnika sa sekundarnom hiperurikemijom zbog prekomjerne proizvodnje mokraćne kiseline, glavni poremećaj očito je ubrzanje prometa nukleinskih kiselina. Povećana aktivnost koštane srži ili skraćeni životni ciklus stanica drugih tkiva, popraćeni ubrzanom izmjenom nukleinskih kiselina, karakteristični su za mnoge bolesti, uključujući mijeloproliferativne i limfoproliferativne bolesti, multipli mijelom, sekundarnu policitemiju, pernicioznu anemiju, neke hemoglobinopatije, talasemiju, druge hemolitičke anemije, infektivne mononukleoze i niza karcinoma. Ubrzani promet nukleinskih kiselina, zauzvrat, dovodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije i kompenzacijskog povećanja brzine de novo biosinteze purina.

Smanjeno izlučivanje. U velikog broja bolesnika s gihtom ova stopa izlučivanja mokraćne kiseline postiže se tek kada je razina urata u plazmi 10-20 mg/l iznad normale (309-5). Ova patologija je najizraženija u bolesnika s normalnim stvaranjem mokraćne kiseline i izostaje u većini slučajeva njezine prekomjerne proizvodnje.

Izlučivanje urata ovisi o glomerularnoj filtraciji, tubularnoj reapsorpciji i sekreciji. Mokraćna kiselina se očito potpuno filtrira u glomerulu i reapsorbira u proksimalnom tubulu (tj. podvrgava se presekretornoj reapsorpciji). U nižim segmentima proksimalnih tubula se izlučuje, au drugom mjestu reapsorpcije - u distalnom dijelu proksimalnog tubula - ponovno je podložan djelomičnoj reapsorpciji (postsekretorna reapsorpcija). Iako se nešto od toga može reapsorbirati iu uzlaznom kraku Henleove petlje i u sabirnom kanalu, ova se dva mjesta smatraju manje važnima s kvantitativnog gledišta. Pokušaji da se točnije razjasni lokalizacija i priroda ovih potonjih područja i da se kvantificira njihova uloga u transportu mokraćne kiseline kod zdrave ili bolesne osobe, u pravilu su bili neuspješni.

Teoretski, poremećeno izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega kod većine bolesnika s gihtom može biti uzrokovano: 1) smanjenjem brzine filtracije; 2) povećanom reapsorpcijom ili 3) smanjenjem brzine izlučivanja. Ne postoje definitivni dokazi o ulozi bilo kojeg od ovih mehanizama kao velikog nedostatka; vjerojatno je da su sva tri faktora prisutna kod bolesnika s gihtom.

Mnogi slučajevi sekundarne hiperurikemije i gihta mogu se smatrati rezultatom smanjenog izlučivanja mokraćne kiseline bubrezima. Smanjenje brzine glomerularne filtracije dovodi do smanjenja filtracijskog opterećenja mokraćne kiseline i, time, do hiperurikemije; Zbog toga se kod bolesnika s patologijom bubrega razvija hiperurikemija. U nekim bubrežnim bolestima (policistična bolest i olovna nefropatija), drugi čimbenici, kao što je smanjeno izlučivanje mokraćne kiseline, pretpostavljaju da igraju ulogu. Giht rijetko komplicira hiperurikemiju kao sekundarnu bolest bubrega.

Jedan od najvažnijih uzroka sekundarne hiperurikemije je liječenje diureticima. Smanjenje volumena cirkulirajuće plazme koje uzrokuju dovodi do povećane tubularne reapsorpcije mokraćne kiseline, kao i do smanjenja njezine filtracije. Kod hiperurikemije povezane s primjenom diuretika, smanjenje izlučivanja mokraćne kiseline također može biti važno. Niz drugih lijekova također uzrokuje hiperurikemiju kroz nepoznate bubrežne mehanizme; Ovi lijekovi uključuju acetilsalicilnu kiselinu (aspirin) u malim dozama, pirazinamid, nikotinsku kiselinu, etambutol i etanol.

309-5. Stope izlučivanja mokraćne kiseline pri različitim razinama urata u plazmi kod osoba bez gihta (crni simboli) i kod osoba s gihtom (otvoreni simboli).

Veliki simboli označavaju prosječne vrijednosti, mali simboli označavaju pojedinačne podatke za nekoliko prosječnih vrijednosti (stupanj disperzije unutar grupa). Studije su provedene u bazalnim uvjetima, nakon ingestije RNA i nakon primjene litij urata (autor: Wyngaarden. Reproducirano uz dopuštenje AcademicPressa).

Smatra se da je poremećeno bubrežno izlučivanje mokraćne kiseline važan mehanizam za hiperurikemiju, koja prati niz patoloških stanja. Kod hiperurikemije povezane s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde i nefrogenim insipidusom dijabetesa, smanjenje volumena cirkulirajuće plazme može igrati ulogu. U nizu situacija, hiperurikemija se smatra rezultatom kompetitivne inhibicije izlučivanja mokraćne kiseline viškom organskih kiselina, koje se izlučuju, očito, koristeći iste mehanizme bubrežnih tubula kao i mokraćna kiselina. Primjeri uključuju gladovanje (ketoza i slobodne masne kiseline), alkoholnu ketozu, dijabetičku ketoacidozu, bolest javorovog sirupa i laktacidozu bilo kojeg uzroka. U stanjima poput hiperpara- i hipoparatireoze, pseudohipoparatireoze i hipotireoze, hiperurikemija može imati i bubrežnu osnovu, no mehanizam nastanka ovog simptoma nije jasan.

Patogeneza akutnog gihtičnog artritisa. Razlozi koji uzrokuju početnu kristalizaciju mononatrijevog urata u zglobu nakon razdoblja asimptomatske hiperurikemije od približno 30 godina nisu u potpunosti jasni. Perzistentna hiperurikemija na kraju dovodi do stvaranja mikronaslaga u skvamoznim stanicama sinovije i, vjerojatno, do nakupljanja mononatrijevog urata u hrskavici na proteoglikanima s visokim afinitetom za njega. Iz ovog ili onog razloga, očito uključujući traumu s uništavanjem mikronaslaga i ubrzanjem prometa proteoglikana hrskavice, kristali urata povremeno se otpuštaju u sinovijalnu tekućinu. Drugi čimbenici, poput niske temperature zgloba ili neadekvatne reapsorpcije vode i urata iz sinovijalne tekućine, također mogu ubrzati njegovo taloženje.

Kada se u zglobnoj šupljini stvori dovoljan broj kthala, akutni artritis izaziva niz čimbenika, uključujući: 1) fagocitozu kthala od strane leukocita s brzim oslobađanjem proteina kemotaksije iz tih stanica; 2) aktivacija kalikreinskog sustava ; 3) aktivacija komplementa s naknadnim stvaranjem njegovih kemotaktičkih komponenti: 4 ) posljednja faza cijepanja lizosoma leukocita uratnim stanjima, što je popraćeno kršenjem integriteta tih stanica i oslobađanjem lizosomskih proizvoda u sinovijalna tekućina. Iako je postignut određeni napredak u razumijevanju patogeneze akutnog gihtnog artritisa, pitanja koja se tiču ​​čimbenika koji određuju spontani prestanak akutnog gihtnog artritisa i učinak kolhicina još uvijek čekaju odgovore.

Liječenje. Liječenje gihta uključuje: 1) kad god je to moguće, brzo i pažljivo ublažavanje akutnog artritisa; 2) prevenciju recidiva akutnog gihtnog artritisa; 3) prevenciju ili regresiju komplikacija bolesti uzrokovanih taloženjem kristala mononatrijevog urata u zglobovima, bubrega i drugih tkiva 4) prevencija ili regresija povezanih simptoma kao što su pretilost, hipertrigliceridemija ili hipertenzija 5) prevencija stvaranja bubrežnih kamenaca mokraćne kiseline.

Liječenje akutnog gihta. Za akutni gihtični artritis provodi se protuupalno liječenje. Najčešće se koristi kolhicin. Propisuje se za oralnu primjenu, obično u dozi od 0,5 mg svakih sat vremena ili 1 mg svaka 2 sata, a liječenje se nastavlja dok: 1) ne nastupi olakšanje stanja bolesnika; 2) pojave nuspojave od strane gastrointestinalnog trakta ili 3) ukupna doza lijeka ne doseže 6 mg zbog nedostatka učinka. Kolhicin je najučinkovitiji ako se liječenje započne ubrzo nakon pojave simptoma. U prvih 12 sati tretmana stanje se znatno popravlja u više od 75% bolesnika. Međutim, u 80% bolesnika lijek uzrokuje nuspojave iz gastrointestinalnog trakta, koje se mogu pojaviti prije kliničkog poboljšanja ili istodobno s njim. Kada se primjenjuje oralno, maksimalna razina kolhicina u plazmi postiže se nakon otprilike 2 sata. Stoga se može pretpostaviti da je manja vjerojatnost da će njegova primjena u dozi od 1,0 mg svaka 2 sata izazvati nakupljanje toksične doze prije nego što nastupi terapijski učinak. Budući da je, međutim, terapijski učinak povezan s razinom kolhicina u leukocitima, a ne u plazmi, učinkovitost režima liječenja zahtijeva daljnju procjenu.

Kod intravenske primjene kolhicina ne dolazi do nuspojava iz probavnog trakta, a stanje bolesnika se brže poboljšava. Nakon jednokratne primjene, razina lijeka u leukocitima raste, ostaje konstantna 24 sata, a može se odrediti i nakon 10 dana. Kao početnu dozu treba primijeniti 2 mg intravenozno, a zatim, ako je potrebno, ponoviti primjenu 1 mg dva puta u razmaku od 6 sati.Pri intravenskoj primjeni kolhicina potrebno je poduzeti posebne mjere opreza. Ima nadražujuće djelovanje i, ako uđe u tkivo koje okružuje žilu, može izazvati jaku bol i nekrozu. Važno je zapamtiti da intravenski način primjene zahtijeva oprez i da lijek treba razrijediti u 5-10 volumena fiziološke otopine, a infuziju treba nastaviti najmanje 5 minuta. I oralna i parenteralna primjena kolhicina može potisnuti funkciju koštane srži i uzrokovati alopeciju, zatajenje jetrenih stanica, mentalnu depresiju, napadaje, uzlaznu paralizu, respiratornu depresiju i smrt. Toksični učinci vjerojatniji su kod bolesnika s patologijom jetre, koštane srži ili bubrega, kao i kod onih koji primaju doze održavanja kolhicina. U svim slučajevima potrebno je smanjiti dozu lijeka. Ne smije se propisivati ​​bolesnicima s neutropenijom.

Drugi protuupalni lijekovi također su učinkoviti za akutni gihtični artritis, uključujući indometacin, fenilbutazon, naproksen i fenoprofen.

Indometacin se može propisati za oralnu primjenu u dozi od 75 mg, nakon čega bolesnik treba primiti 50 mg svakih 6 sati; liječenje ovim dozama nastavlja se sljedeći dan nakon nestanka simptoma, zatim se doza smanjuje na 50 mg svakih 8 sati (tri puta) i na 25 mg svakih 8 sati (također tri puta). Nuspojave indometacina uključuju gastrointestinalne smetnje, zadržavanje natrija i simptome središnjeg živčanog sustava. Iako te doze mogu uzrokovati nuspojave u do 60% pacijenata, indometacin se općenito bolje podnosi od kolhicina i vjerojatno je lijek izbora za akutni gihtični artritis. Da bi se povećala učinkovitost liječenja i smanjile manifestacije patologije, pacijent treba upozoriti da uzimanje protuupalnih lijekova treba započeti pri prvom osjećaju boli. Lijekovi koji stimuliraju izlučivanje mokraćne kiseline i alopurinol su neučinkoviti u akutnom gihtu.

Kod akutnog gihta, osobito kada su kolhicin i nesteroidni protuupalni lijekovi kontraindicirani ili neučinkoviti, korisna je sustavna ili lokalna (tj. intraartikularna) primjena glukokortikoida. Za sustavnu primjenu, oralnu ili intravensku, treba davati umjerene doze tijekom nekoliko dana jer se koncentracije glukokortikoida brzo smanjuju i njihov učinak prestaje. Intraartikularna primjena dugodjelujućeg steroidnog lijeka (primjerice, triamsinolon heksacetonida u dozi od 15-30 mg) može ublažiti monoartritis ili bursitis unutar 24-36 sati. Ovaj tretman je posebno prikladan ako je nemoguće koristiti standardni režim lijekova.

Prevencija. Nakon ublažavanja akutnog ptup-a, koriste se brojne mjere za smanjenje vjerojatnosti recidiva. To uključuje: 1) svakodnevnu profilaktičku primjenu kolhicina ili indometacina; 2) kontrolirani gubitak tjelesne težine kod pretilih pacijenata; 3) eliminaciju poznatih okidača, poput velikih količina alkohola ili hrane bogate purinima; 4) upotrebu antihiperurikemijskih lijekova.

Svakodnevno uzimanje malih doza kolhicina učinkovito sprječava razvoj naknadnih akutnih napada. Kolhicin u dnevnoj dozi od 1-2 mg učinkovit je u gotovo 1/4 bolesnika s gihtom, a neučinkovit je u približno 5% bolesnika. Osim toga, ovaj program liječenja je siguran i nema gotovo nikakvih nuspojava. Međutim, ako se koncentracija urata u serumu ne održava unutar normalnih granica, pacijent će biti pošteđen samo akutnog artritisa, a ne i drugih manifestacija gihta. Liječenje održavanja kolhicinom posebno je indicirano tijekom prve 2 godine nakon početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova.

Prevencija ili stimulacija obrnutog razvoja gihtnih naslaga monosupstituiranog natrijevog urata u tkivima. Antihiperurikemijski lijekovi prilično su učinkoviti u smanjenju koncentracije urata u serumu, pa ih treba koristiti u bolesnika s: 1) jednom ili više epizoda akutnog gihtičnog artritisa; 2) jednom ili više gihtičnih naslaga; 3) nefrolitijazom mokraćne kiseline. Svrha njihove primjene je održavanje razine urata u serumu ispod 70 mg/l; tj. pri minimalnoj koncentraciji pri kojoj urat zasićuje izvanstaničnu tekućinu. Ta se razina može postići lijekovima koji povećavaju izlučivanje mokraćne kiseline putem bubrega ili smanjenjem proizvodnje mokraćne kiseline. Antihiperurikemijski lijekovi općenito nemaju protuupalni učinak. Urikozurični lijekovi smanjuju razinu urata u serumu povećavajući njegovo izlučivanje bubrezima. Iako velik broj tvari ima ovo svojstvo, najučinkovitije koje se koriste u Sjedinjenim Državama su probenecid i sulfinpirazon. Probenecid se obično propisuje u početnoj dozi od 250 mg dva puta dnevno. Tijekom nekoliko tjedana povećava se kako bi se osiguralo značajno smanjenje koncentracije urata u serumu. U polovice bolesnika to se može postići ukupnom dozom od 1 g/dan; maksimalna doza ne smije biti veća od 3,0 g/dan. Budući da je poluvijek probenecida 6-12 sati, treba ga uzimati u jednakim dozama 2-4 puta dnevno. Glavne nuspojave uključuju preosjetljivost, kožni osip i gastrointestinalne simptome. Unatoč rijetkim slučajevima toksičnosti, te nuspojave prisiljavaju gotovo 1/3 pacijenata da prekinu liječenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona koji nema protuupalni učinak. Liječenje njime započinje dozom od 50 mg dva puta dnevno, postupno povećavajući dozu do razine održavanja od 300-400 mg/dan 3-4 puta. Maksimalna učinkovita dnevna doza je 800 mg. Nuspojave su slične onima kod probenecida, iako incidencija toksičnosti koštane srži može biti veća. Otprilike 25% pacijenata prestane uzimati lijek iz ovog ili onog razloga.

Probenecid i sulfinpirazon učinkoviti su u većini slučajeva hiperurikemije i gihta. Uz nepodnošljivost lijeka, neuspjeh liječenja može biti posljedica kršenja režima uzimanja lijekova, istodobne primjene salicilata ili poremećene funkcije bubrega. Acetilsalicilna kiselina (aspirin) u bilo kojoj dozi blokira urikozurični učinak probenecida i sulfinpirazona. Postaju manje učinkoviti kada je klirens kreatinina ispod 80 ml/min i prestaju djelovati kada je klirens kreatinina 30 ml/min.

S negativnom ravnotežom urata uzrokovanom liječenjem urikozuričnim lijekovima, koncentracija urata u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline urinom premašuje osnovnu razinu. Nastavak liječenja uzrokuje mobilizaciju i oslobađanje viška urata, njegova količina u serumu se smanjuje, a izlučivanje mokraćne kiseline u urinu gotovo dostiže svoje izvorne vrijednosti. Prolazno povećanje njegovog izlučivanja, koje obično traje samo nekoliko dana, može uzrokovati stvaranje bubrežnih kamenaca u 1/10 bolesnika. Kako bi se izbjegla ova komplikacija, urikozurične lijekove treba započeti s malim dozama, postupno ih povećavajući. Održavanje povećanog izlučivanja urina odgovarajućom hidratacijom i alkalizacijom urina oralnom primjenom samog natrijevog bikarbonata ili s acetazolamidom smanjuje vjerojatnost stvaranja kamenaca. Idealan kandidat za liječenje urikozuricima je bolesnik mlađi od 60 godina, na redovnoj dijeti, s normalnom bubrežnom funkcijom i izlučivanjem mokraćne kiseline manjim od 700 mg/dan, te bez anamneze bubrežnih kamenaca.

Hiperurikemija se također može korigirati alopurinolom, koji smanjuje sintezu mokraćne kiseline. Inhibira ksantin-oksidazu (reakcija 8 do 309-4), koja katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin i ksantina u mokraćnu kiselinu. Iako alopurinol ima poluživot od samo 2-3 sata u tijelu, on se primarno pretvara u oksipurinol, koji je jednako učinkovit inhibitor ksantin oksidaze, ali s poluživotom od 18-30 sati. U većine bolesnika učinkovita je doza od 300 mg/dan. Zbog dugog poluživota glavnog metabolita alopurinola, može se primijeniti jednom dnevno. Budući da se oksipurinol izlučuje prvenstveno urinom, njegovo poluvrijeme je produljeno kod zatajenja bubrega. U tom smislu, u slučaju teškog oštećenja bubrega, dozu alopurinola treba prepoloviti.

Ozbiljne nuspojave alopurinola uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, kožne osipe, vrućicu, toksičnu epidermalnu nekrolizu, alopeciju, supresiju koštane srži, hepatitis, žuticu i vaskulitis. Ukupna učestalost nuspojava doseže 20%; često se razvijaju kod zatajenja bubrega. Samo u 5% bolesnika njihova težina prisiljava ih na prekid liječenja alopurinolom. Pri propisivanju treba uzeti u obzir interakcije između lijekova jer produljuje poluvrijeme eliminacije merkaptopurina i azatioprina te povećava toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol se preferira u odnosu na urikozurične lijekove za: 1) povećano (više od 700 mg/dan uz opću dijetu) izlučivanje mokraćne kiseline u urinu; 2) oštećenu funkciju bubrega s klirensom kreatinina manjim od 80 ml/min; 3) gihtne naslage u zglobovima, neovisno o funkciji bubrega; 4) nefrolitijaza mokraćne kiseline; 6) giht, koji nije podložan djelovanju urikozuričnih lijekova zbog njihove neučinkovitosti ili nepodnošljivosti. U rijetkim slučajevima neučinkovitosti svakog pojedinačnog lijeka, alopurinol se može koristiti istodobno s bilo kojim urikozuričnim sredstvom. To ne zahtijeva promjenu doze lijeka i obično je popraćeno smanjenjem razine urata u serumu.

Bez obzira koliko je brzo i izraženo smanjenje razine urata u serumu, tijekom liječenja može se razviti akutni gihtični artritis. Drugim riječima, početak liječenja bilo kojim antihiperurikemijskim lijekom može izazvati akutnu pt. Osim toga, s velikim naslagama gihta, čak i na pozadini smanjenja težine hiperurikemije godinu dana ili više, mogu se pojaviti recidivi ptup-a. Stoga je prije početka uzimanja antihiperurikemijskih lijekova preporučljivo započeti s profilaktičkom primjenom kolhicina i nastaviti je sve dok razina urata u serumu ne bude unutar normalnog raspona najmanje godinu dana ili dok se sve naslage gihta ne otope. Bolesnici moraju biti svjesni mogućnosti egzacerbacija u ranom razdoblju liječenja. Većina bolesnika s velikim naslagama u zglobovima i/ili zatajenjem bubrega trebala bi oštro ograničiti unos purina u prehrani.

Prevencija akutne nefropatije mokraćne kiseline i liječenje bolesnika. Kod akutne nefropatije mokraćne kiseline potrebno je odmah započeti intenzivno liječenje. U početku, izlučivanje urina treba povećati s velikim opterećenjem tekućinom i diureticima, kao što je furosemid. Urin se alkalizira tako da se mokraćna kiselina pretvara u topiviji mononatrijev urat. Alkalizacija se postiže natrijevim bikarbonatom – samim ili u kombinaciji s acetazolamidom. Također treba primijeniti alopurinol kako bi se smanjilo stvaranje mokraćne kiseline. Njegova početna doza u tim slučajevima je 8 mg/kg dnevno jednokratno. Nakon 3-4 dana, ako zatajenje bubrega potraje, doza se smanjuje na 100-200 mg/dan. Za bubrežne kamence mokraćne kiseline liječenje je isto kao i za nefropatiju mokraćne kiseline. U većini slučajeva dovoljno je kombinirati alopurinol samo s velikim unosom tekućine.

Liječenje bolesnika s hiperurikemijom. Ispitivanje bolesnika s hiperurikemijom ima za cilj: 1) utvrđivanje njezinog uzroka, koji može ukazivati ​​na drugu tešku bolest, 2) procjenu oštećenja tkiva i organa i njegov stupanj; 3) utvrđivanje pridruženih poremećaja. U praksi se svi ovi problemi rješavaju istovremeno, jer o odgovoru na sva ova pitanja ovisi odluka o značenju hiperurikemije i načinu liječenja.

Najvažniji rezultati za hiperurikemiju su rezultati pretraga urina na mokraćnu kiselinu. Ako u anamnezi postoji urolitijaza, indiciran je pregled trbušne šupljine i intravenska pijelografija. Ako se otkriju bubrežni kamenci, testiranje na mokraćnu kiselinu i druge komponente može biti od pomoći. U slučaju patologije zglobova, preporučljivo je ispitati sinovijalnu tekućinu i napraviti rendgenske snimke zglobova. Ako postoji povijest izloženosti olovu, izlučivanje mokraćom nakon infuzije kalcija-EDTA može biti potrebno za dijagnosticiranje gihta povezanog s trovanjem olovom. Ako se sumnja na povećano stvaranje mokraćne kiseline, može biti indicirano određivanje aktivnosti hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze i PRPP sintetaze u eritrocitima.

Liječenje bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom. Pitanje o potrebi liječenja bolesnika s asimptomatskom hiperurikemijom nema jasan odgovor. Tipično, liječenje nije potrebno osim ako: 1) pacijent nema tegoba; 2) nema obiteljske povijesti gihta, nefrolitijaze ili zatajenja bubrega ili 3) izlučivanje mokraćne kiseline nije previsoko (više od 1100 mg/dan). .

Drugi poremećaji metabolizma purina, praćeni hiperurikemijom i gihtom. Nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbu hipoksantina u inozinsku kiselinu i gvanina u gvanozin (reakcija 2 do 309-4). PRPP služi kao donor fosforibozila. Nedostatak hipoksantin gvanil fosforiboziltransferaze dovodi do smanjenja potrošnje PRPP-a koji se nakuplja u koncentracijama višim od normalnih. Višak PRPP ubrzava biosintezu denovo purina i stoga povećava proizvodnju mokraćne kiseline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezan poremećaj. Karakterističan biokemijski poremećaj kod njega je izraženi nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 prema 309-4). Bolesnici doživljavaju hiperuricemiju i prekomjerno stvaranje mokraćne kiseline. Uz to, razvijaju osebujne neurološke poremećaje, karakterizirane samoozljeđivanjem, koreoatetozom, spastičnim mišićnim stanjem, kao i usporenim rastom i mentalnim razvojem. Učestalost ove bolesti procjenjuje se na 1:100 000 novorođenčadi.

Otprilike 0,5-1,0% odraslih bolesnika s gihtom s prekomjernom produkcijom mokraćne kiseline ima djelomični nedostatak hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Tipično, njihov gihtični artritis manifestira se u mladoj dobi (15-30 godina), učestalost mokraćne nefrolitijaze je visoka (75%), ponekad se kombiniraju neki neurološki simptomi, uključujući dizartriju, hiperrefleksiju, poremećenu koordinaciju i/ili mentalnu retardaciju. . Bolest se nasljeđuje kao X-vezana osobina, pa se prenosi na muškarce sa ženskih nositelja.

Enzim čiji nedostatak uzrokuje ovu bolest (hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza) od velikog je interesa genetičara. Uz moguću iznimku obitelji globinskih gena, lokus hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze najviše je proučavan pojedinačni gen kod ljudi.

Ljudska hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza je pročišćena do homogenog stanja i određena je njena aminokiselinska sekvenca. Normalno, njegova relativna molekularna težina je 2470, a podjedinica se sastoji od 217 aminokiselinskih ostataka. Enzim je tetramer koji se sastoji od četiri identične podjedinice. Postoje i četiri varijante oblika hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (tablica 309-2). U svakom od njih zamjena jedne aminokiseline dovodi ili do gubitka katalitičkih svojstava proteina ili do smanjenja konstantne koncentracije enzima zbog smanjenja sinteze ili ubrzanja razgradnje mutantnog proteina.

DNA sekvenca komplementarna glasničkoj RNA (mRNA) koja kodira giloksantin gvanin fosforiboziltransferazu je klonirana i dešifrirana. Kao molekularna sonda, ova sekvenca je korištena za identifikaciju nositeljstva kod žena iz skupine ka, kod kojih se kliconoštvo nije moglo otkriti konvencionalnim metodama. Ljudski gen prenesen je u miša pomoću transplantata koštane srži zaražene vektorskim retrovirusom. Sa sigurnošću je utvrđena ekspresija humane hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze kod miša tretiranog na ovaj način, a nedavno je dobivena i transgena linija miševa kod kojih se humani enzim eksprimira u istim tkivima kao i kod ljudi.

Popratne biokemijske abnormalnosti koje uzrokuju izražene neurološke manifestacije Lesch-Nyhanovog sindroma nisu dovoljno dešifrirane. Post mortem pregled mozga pacijenata otkrio je znakove specifičnog defekta u središnjim dopaminergičkim putovima, posebno u bazalnim ganglijima i nucleus accumbens. Relevantni in vivo podaci dobiveni su korištenjem pozitronske emisijske tomografije (PET) u bolesnika s nedostatkom hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Kod većine bolesnika pregledanih ovom metodom otkriven je poremećaj metabolizma 2-fluoro-deoksiglukoze u jezgri kaudatusa. Odnos između patologije dopaminergičkog živčanog sustava i poremećaja metabolizma purina ostaje nejasan.

Hiperurikemija uzrokovana djelomičnim ili potpunim nedostatkom hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze može se uspješno liječiti inhibitorom ksantin oksidaze alopurinolom. U tom slučaju mali broj pacijenata razvije ksantinske kamence, ali većina njih s bubrežnim kamencima i gihtom se izliječi. Ne postoje specifični tretmani za neurološke poremećaje povezane s Lesch-Nyhanovim sindromom.

Varijante PRPP sintetaze. Identificirano je nekoliko obitelji čiji su članovi imali povećanu aktivnost enzima PRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Sve tri poznate vrste mutiranih enzima imaju povećanu aktivnost, što dovodi do povećanja unutarstanične koncentracije PRPP, ubrzanja biosinteze purina i povećanog izlučivanja mokraćne kiseline. Ova bolest se također nasljeđuje kao X-vezana osobina. Kao i kod djelomičnog nedostatka hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze, kod ove patologije giht se obično razvija u drugoj ili trećoj 10. godini života i često se stvaraju kamenci mokraćne kiseline. U nekolicine djece povećana aktivnost PRPP sintetaze kombinirana je s gluhoćom živaca.

Drugi poremećaji metabolizma purina. Nedostatak adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbu adenina u AMP (reakcija 4 do 309-4). Prva osoba za koju je otkriven nedostatak ovog enzima bila je heterozigot za ovaj nedostatak i nije imala kliničkih simptoma. Tada je utvrđeno da je heterozigotnost za ovu osobinu prilično raširena, vjerojatno s učestalošću 1:100. Trenutno je identificirano 11 homozigota za nedostatak ovog enzima, čiji se bubrežni kamenac sastoji od 2,8-dioksiadenina. Zbog svoje kemijske sličnosti, 2,8-dihidroksiadenin se lako može zamijeniti s mokraćnom kiselinom, pa je tim pacijentima isprva pogrešno dijagnosticirana kao nefrolitijaza mokraćne kiseline.

Tablica 309-2 Strukturalni i funkcionalni poremećaji u mutiranim oblicima ljudske hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze

Bilješka. PRPP je kratica za 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg za arginin, Gly za glicin, Ser za serin. Leu - leucin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kiselina,®-zamijenjena (prema Wilsonu i sur.).

Nedostatak adenozin deaminaze i nedostatak purin nukleozid fosforilaze u poglavlju 256.

Nedostatak ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidaciju hipoksantina u ksantin, ksantina u mokraćnu kiselinu i adenina u 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 do 309-4). Ksantinurija, prvi kongenitalni poremećaj metabolizma purina dešifriran na enzimskoj razini, uzrokovana je nedostatkom ksantin oksidaze. Kao rezultat toga, u bolesnika s ksantinurijom otkrivaju se hipourikemija i hipourikacidurija, kao i povećano izlučivanje oksipurina urinom - hipoksantina i ksantina. Polovica bolesnika se ne žali, a u 1/3 se stvaraju ksantinski kamenci u mokraćnom sustavu. Nekoliko bolesnika razvilo je miopatiju, a troje razvilo poliartritis, što bi mogla biti manifestacija sinovitisa izazvanog ktalijem. U razvoju svakog od simptoma velika važnost pridaje se taloženju ksantina.

U četiri bolesnika kongenitalni nedostatak ksantin-oksidaze kombiniran je s kongenitalnim nedostatkom sulfat-oksidaze. U kliničkoj slici novorođenčadi dominirala je teška neurološka patologija, karakteristična za izolirani nedostatak sulfatne oksidaze. Unatoč činjenici da je glavni nedostatak pretpostavljen kao nedostatak kofaktora molibdata neophodnog za funkcioniranje oba enzima, liječenje amonijevim molibdatom bilo je neučinkovito. Bolesnik koji je u potpunosti bio na parenteralnoj prehrani razvio je bolest koja simulira kombinirani nedostatak ksantin oksidaze i sulfat oksidaze. Nakon tretmana amonijevim molibdatom funkcija enzima se potpuno normalizirala, što je dovelo do kliničkog oporavka.

Nedostatak mioadenilatne deaminaze. Mioadenilatna deaminaza, izoenzim adenilat deaminaze, nalazi se samo u skeletnim mišićima. Enzim katalizira pretvorbu adenilata (AMP) u inozinsku kiselinu (IPA). Ova je reakcija sastavni dio ciklusa purinskih nukleotida i čini se da je važna za održavanje procesa proizvodnje i iskorištavanja energije u skeletnim mišićima.

Nedostatak ovog enzima otkriva se samo u skeletnim mišićima. Većina bolesnika tijekom tjelesne aktivnosti osjeća mialgiju, grčeve mišića i osjećaj umora. Otprilike 1/3 pacijenata žali se na slabost mišića čak i bez tjelovježbe. Neki pacijenti nemaju pritužbi.

Bolest se obično manifestira u djetinjstvu i adolescenciji. Njegovi su klinički simptomi isti kao kod metaboličke miopatije. Razine kreatinin kinaze su povišene u manje od polovice slučajeva. Elektromiografske studije i konvencionalna histologija mišićnih biopsija mogu otkriti nespecifične promjene. Pretpostavlja se da se nedostatak adenilat deaminaze može dijagnosticirati na temelju rezultata testa performansi ishemijske podlaktice. U bolesnika s nedostatkom ovog enzima, proizvodnja amonijaka je smanjena jer je deaminacija AMP blokirana. Dijagnozu treba potvrditi izravnim određivanjem aktivnosti AMP deaminaze u biopsiji skeletnog mišića, budući da. smanjeno stvaranje amonijaka tijekom rada karakteristično je i za druge miopatije. Bolest napreduje sporo i u većini slučajeva dovodi do određenog smanjenja performansi. Ne postoji učinkovita specifična terapija.

Nedostatak adenilsukcinaze. Bolesnici s nedostatkom adenilsukcinaze zaostaju u mentalnom razvoju i često pate od autizma. Osim toga, pate od konvulzivnih napadaja, psihomotorni razvoj im je usporen, a bilježe se i brojni poremećaji kretanja. Povećano je izlučivanje sukcinilaminoimidazol karboksamid ribozida i sukciniladenozina mokraćom. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem djelomičnog ili potpunog nedostatka aktivnosti enzima u jetri, bubrezima ili skeletnim mišićima. U limfocitima i fibroblastima utvrđuje se njegov djelomični nedostatak. Prognoza je nepoznata, a specifično liječenje nije razvijeno.