Inhalacijski glukokortikosteroidi za bronhijalnu astmu. Inhalacijski oblici

S N. Avdeev, O.E. Avdejeva

Istraživački institut za pulmologiju Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva

URL

Popis kratica

U Danas je općeprihvaćeno da su sistemski i inhalacijski kortikosteroidi (KS) najučinkovitiji protuupalni lijekovi za liječenje bronhijalne astme (BA). Međutim, u usporedbi s oralnim steroidima, inhalacijski kortikosteroidi (ICS) imaju sigurniji klinički profil, tj. uz usporedivu učinkovitost, imaju znatno niži potencijal izazivanja nuspojava. Prema riječima vodećih stručnjaka iz područja BA, uvođenje ICS-a u kliničku praksu revolucionaran je događaj u liječenju BA, a s obzirom na to da je središnja uloga upalnog procesa sluznice respiratornog trakta u BA sada preuzeta. dokazano, ICS se mogu smatrati lijekovima prve linije za kronični BA. Osim toga, nedavno su dobiveni podaci o učinkovitosti dugotrajne terapije inhalacijskim steroidima u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti (KOPB), što nam omogućuje da preporučimo njihovu širu primjenu u ovoj bolesti.

Mehanizam djelovanja ICS
ICS su visoko lipofilni spojevi, brzo prodiru u ciljne stanice, gdje se vežu na citosolne receptore. Kompleksi kortikosteroid-receptor brzo se transportiraju do jezgre, gdje se vežu za elemente gena specifične za KC, što dovodi do povećane ili smanjene transkripcije gena. KS receptori također mogu komunicirati s transkripcijskim faktorima proteina u citoplazmi i tako utjecati na sintezu određenih proteina neovisno o interakciji s DNA u staničnoj jezgri. Izravna inhibicija transkripcijskih faktora kao što su AP-1 i NF-κB može biti odgovorna za mnoge protuupalne učinke ICS-a u AD-u.
Tablica 1. Usporedba aktivnosti ICS.

Droga	Afinitet receptora	Lokalna aktivnost	Aktivnost sustava	Omjer aktivnosti (sistemska/lokalna aktivnost)	Relativna bioraspoloživost
Beklometazon dipropionat		0,40	3,50	0,010
Budezonid		1,00	1,00	1,00
Flutikazonpropionat	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
Flunisolid		0,70	12,80	0,050
Triamcinolon acetonid		0,30	5,30	0,050

Glukokortikoidi imaju izravne inhibitorne učinke na mnoge stanice uključene u upalni proces, kao što su makrofagi, limfociti T, eozinofili, epitelne stanice (slika 1). CS također mogu smanjiti broj mastocita u respiratornom traktu, iako ne utječu na otpuštanje medijatora iz njih tijekom alergijskih reakcija. Epitelne stanice dišnih putova također mogu biti važna meta za ICS, a inhibicija medijatora otpuštenih iz ovih površinskih stanica pomaže u kontroli upale u stijenci bronha. CS suzbijaju stvaranje mnogih medijatora od strane limfocita i makrofaga, kao što su interleukini 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, što može biti najvažniji mehanizam protuupalnog djelovanja glukokortikoida, budući da citokini imaju ključnu ulogu u razvoju i održavanju eozinofilne i neutrofilne upale. CS smanjuju vaskularnu propusnost zbog djelovanja upalnih medijatora i dovode do povlačenja edema dišnih putova. CS također imaju izravan inhibitorni učinak na izlučivanje glikoproteina sluzi iz submukoznih žlijezda respiratornog trakta, što dovodi do smanjenja stvaranja bronhijalnog sekreta.
riža . 1. Stanični učinci kortikosteroida (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

ICS povećavaju osjetljivost glatkih mišićnih stanica bronha na b 2 -agoniste i sprječavaju ili dovode do obrnutog razvoja tahifilaksije na te lijekove. Na molekularnoj razini, CS povećavaju transkripciju gena b 2 -receptori u ljudskim plućima.

Tablica 2. Taloženje ICS u plućima

Lijek, uređaj,	Taloženje (%) od
pogonsko gorivo	Isporučena doza	izmjerena doza
Beklometazon, DI, CFC
Beklometazon, DI Autohaler, HFA
Beklometazon, CI, HFA
Budezonid, DI, CFC
Budezonid, DI - odstojnik
Inhalator, CFC
Budezonid suspenzija,
nebulizator Pari LC-Jet
Flunisolid, DI, CFC
Flunisolid, DI - razmaknica
Ingakort, CFC
Flunisolid, Respimat inhalator
Flunisolid, DI, HFA
Flunisolid, DI - razmaknica
Aerohaler, HFA
Flutikazon, MDI, CFC
Flutikazon, MDI, HFA
Budezonid, PI Turbuhaler
Fluticasone, PI Diskhaler
Fluticasone, PI Akkuhaler“/Diskus
Bilješka. Podaci su prikazani kao % izmjerene ili isporučene doze, gdje je isporučena doza doza koju je primio pacijent; odmjerena doza - doza koju je primio pacijent + doza koja je ostala u uređaju. PI - inhalator praha, CFC - klorofluorougljik (freon), HFA - hidrofluoroalkan.

Tablica 3. In vitro studija isporuke budezonida korištenjem sustava nebulizator-kompresor

Nebulizator	Kompresor	Isporuka, % aerosol (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Pari majstor	16,6 (0,4)
Intertech	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Baxter Misty-Neb	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Pari LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Putnik	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Inhalacijski glukokortikosteroidi za astmu
Usporedba inhaliranih steroida
Proveden je velik broj studija uspoređujući relativnu učinkovitost i sigurnost različitih ICS lijekova. Usporedna procjena ICS-a vrlo je teška jer krivulja doza-odgovor ima spljošten profil, a osim toga, različiti ICS lijekovi se primjenjuju kroz različite inhalatore, što također utječe na rezultate usporedbe. Trenutačno je prihvaćeno da su doze beklometazona, budezonida i flunisolida usporedive po svojoj učinkovitosti i učestalosti nuspojava. Izuzetak je flutikazon, čija je učinkovita doza u odnosu na druge IKS u omjeru 1:2.
Meta-analiza N. Barnesa i suradnika bila je posvećena usporedbi učinkovitosti flutikazona s lijekovima budesonidom i beklometazonom u dvostruko većim dozama od flutikazona, koja je pokazala da flutikazon u pola doze ima istu učinkovitost ili čak učinkovitiju ( u smislu učinka na funkcionalne pokazatelje) od ostalih IKS, a ovaj pozitivan učinak postiže se manjom supresijom funkcije kore nadbubrežne žlijezde (Tablica 1), tj. U usporedbi s drugim lijekovima, flutikazon u bolesnika s astmom ima bolji omjer učinkovitosti i sigurnosti.
Utjecaj uređaja za isporuku na učinkovitost ICS terapije
Učinkovitost ICS-a ne ovisi samo o njihovoj kemijskoj strukturi, već i o uređaju za isporuku aerosola u respiratorni trakt. Idealan uređaj za dostavu trebao bi osigurati taloženje velike frakcije lijeka u plućima, biti prilično jednostavan za korištenje, pouzdan i dostupan za korištenje u bilo kojoj dobi iu teškim stadijima bolesti. Dostava lijeka u respiratorni trakt ovisi o mnogim čimbenicima, od kojih je najvažniji veličina čestica aerosola lijeka. Za inhalacijsku terapiju su od interesa čestice veličine do 5 µm (respirabilne čestice). Udio lijeka koji se isporučuje u respiratorni trakt ovisi više o kombinaciji lijek/uređaj za isporuku nego o samom uređaju. Taloženje ICS-a pri korištenju različitih kombinacija lijeka/uređaja za isporuku može se razlikovati za red veličine (Tablica 2).
Slika 2. Terapija: odrasli i djeca iznad 5 godina
Preferirana terapija podebljana je.
* Edukacija pacijenata neophodna je u svakoj fazi

	Dugotrajna kontrolna terapija	Terapija za ublažavanje simptoma
* Faza 4 teški tok	Dnevna terapija: · x 800-2000 mcg · dugodjelujući bronhodilatatori: ili teofilini sa sporim otpuštanjem, ili produljeno udisanje b 2 -agonisti, ili oralno b 2 - dugodjelujući agonisti · Moguća uporaba oralnih steroida	b 2 - agonisti prema potrebi
* Faza 3 umjerene težine	Dnevna terapija: x više od 500 mcg, ako je potrebno: · dugodjelujući bronhodilatatori: ili dugodjelujući inhalacijski b 2 -agonisti, ili teofilini, ili oralno b 2 - dugodjelujući agonisti (učinkovitija kontrola simptoma astme može se postići kombinacijom dugodjelujućih inhalacijskih b 2 -agonisti i niske do umjerene doze inhaliranih steroida u usporedbi s rastućim dozama steroida) · Razmotrite antagoniste leukotrienskih receptora, posebno za astmu izazvanu aspirinom ili tjelovježbom	Bronhodilatatori kratkog djelovanja: b 2
* Stadij 2 blagi uporni tijek	Dnevna terapija: · ili ICS 200-500 mcg, ili kromoglikat, ili nedokromil, ili produljena inhalacija b 2 -agonisti ili teofilini sa sporim otpuštanjem, antagonisti leukotrienskih receptora, iako njihov položaj treba razjasniti	Bronhodilatatori kratkog djelovanja: b 2 -agonisti po potrebi ne više od 3-4 puta dnevno
* Faza 1 blagi povremeni protok	Nije obavezno	· Bronhodilatatori kratkog djelovanja: b 2 -agonisti prema potrebi, rjeđe od jednom tjedno · Intenzitet terapije ovisi o težini napadaja · Udisanje b 2 -agonisti ili kromoglikat prije fizičke aktivnosti ili kontakta s alergenom
	Korak dolje Procjena terapije svakih 3-6 mjeseci. Ako je kontrola osigurana 3 mjeseca, postupno smanjenje intenziteta terapije jedan korak niže.	Istupiti Ako se kontrola ne postigne, povećajte korake. Ali prvo: provjerite tehnika inhalacije pacijenta, usklađenost, kontrola okoliša (eliminacija alergena i drugih okoliša okidači).
*ICS doze: ekvivalentne beklometazondipropionatu, budezonidu i flunisolidu. Globalna inicijativa za astmu (GINA). WHO/NHLBI, 1998

Stvaranje novih inhalatora s odmjerenim dozama (MDI) bez CFC-a s punilom HFA-134a (HFA-beklometazon) također je omogućilo značajno smanjenje veličine čestica aerosola: srednji maseni aerodinamički promjer čestica beklometazona smanjen je na 1,1 µm (u usporedbi s 3,5 µm pri korištenju DI s freonom), što dovodi do povećanja taloženja lijeka nekoliko puta.
Korištenje razmaknice većeg volumena (oko 750 ml) omogućuje ne samo smanjenje neželjenog taloženja lijeka u usnoj šupljini i poboljšanje pacijentove izvedbe respiratornog manevra, već i značajno (do 2 puta) povećanje isporuke lijek u pluća.
Za djecu, starije osobe i teško bolesne, raspršivači su glavno sredstvo za isporuku inhaliranih lijekova u respiratorni trakt. Uzimajući u obzir fizikalna svojstva lijeka budezonid (suspenzija), preporuča se koristiti određene kombinacije nebulizatora i kompresora (tablica 3). Ultrazvučni nebulizator je neučinkovit sustav za isporuku suspenzija lijekova.
Klinička učinkovitost ICS-a u astmi
ICS su najučinkovitiji lijekovi za liječenje astme. U jednoj od prvih randomiziranih kontroliranih studija o primjeni ICS-a u bolesnika s astmom pokazalo se da su sistemski kortikosteroidi i ICS-i ekvivalentni po svojoj kliničkoj učinkovitosti, no uzimanje ICS-a značajno smanjuje rizik od nuspojava (5 i 30% u skupine ICS i oralnih kortikosteroida). Učinkovitost ICS dodatno je potvrđena smanjenjem simptoma i egzacerbacija astme te poboljšanjem funkcionalnih plućnih parametara,smanjenje hiperreaktivnosti bronha, smanjenje potrebe za uzimanjem kratkodjelujućih bronhodilatatora, kao i poboljšanje kvalitete života bolesnika s astmom.
Tablica 4. Učinak ICS-a na progresiju bolesti u bolesnika s KOPB-om

Pušačko iskustvo	Trajanje terapije (mjeseci)	D FEV 1 (ml/godina)		R
		placebo	budezonid
Svi pacijenti				< 0,001
	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
	9-36			0,08
> 36 pakiranja/godina				0,57
	9-36			0,65
D FEV 1 - dinamika promjena pokazatelja FEV 1 po ml tijekom 1 godine.

Tablica 5. Farmakokinetika ICS

Droga	Topljivost u vodi (µg/ml)	Pola zivota u plazmi (h)	Volumen distribucije (l/kg)	Klirens (litra/kg)	Udio aktivnog lijeka nakon prolaska preko jetre (%)
Beklometazon dipropionat
Budezonid		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
Flutikazonpropionat	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
Flunisolid
Triamcinolon acetonid

Tablica 6. Nuspojave ICS-a

Lokalne nuspojave

• disfonija
• orofaringealna kandidijaza
• kašalj

Sistemske nuspojave

• adrenalna supresija
• usporavanje rasta
• petehije
• osteoporoza
• katarakta
• glaukom
• metabolički poremećaji (glukoza, inzulin, trigliceridi)
• mentalni poremećaji

ICS za astmu ovisnu o steroidima
Učinkovitost ICS-a pokazuje se kod bolesnika s astmom koja se kontrolira samo sistemskim uzimanjem steroida. Iako su sistemski kortikosteroidi također vrlo učinkoviti lijekovi, rizik od razvoja teških, onesposobljujućih komplikacija je vrlo visok. Prema dugotrajnom, 8-godišnjem istraživanju I. Brodera i sur., oko 78% bolesnika s hormonski ovisnom astmom može u potpunosti prekinuti ili smanjiti dozu sistemskih steroida tijekom terapije ICS-om. Prema velikom randomiziranom kontroliranom ispitivanju koje su proveli H. Nelson i sur., ICS bi mogao biti još učinkovitiji u svojoj kliničkoj učinkovitosti od sistemskih lijekova.Kada je inhalacijski budezonid 400–800 mg korišten u 159 bolesnika s astmom ovisnom o steroidima, postotak bolesnika koji su smanjili oralnu dozu steroida bio je viši u usporedbi s placebom (80% naspram 27%, p< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) za 25%), što se odrazilo i na poboljšanje kliničkih simptoma bolesnika, a smanjile su se i nuspojave povezane s uzimanjem CS-a.
U svim dobnim skupinama bolesnika s astmom postoje teški bolesnici ovisni o steroidima koji slabo reagiraju na konvencionalnu terapiju inhalacijskim kortikosteroidima. Razlog tome može biti ili loša suradljivost s inhalacijskom terapijom, ili nezadovoljavajuća tehnika inhalacije, ili, u maloj skupini bolesnika, loš odgovor na oralne kortikosteroide. U ovoj situaciji, smanjenje ili potpuni prestanak oralnih steroida može se postići korištenjem ICS-a putem nebulizatora. Učinak nebuliziranih steroida koji štedi steroide potvrđen je u multicentričnoj studiji T. Higgenbottama i sur., koja je uključivala 42 bolesnika s astmom ovisnom o steroidima. Nakon 12 tjedana terapije budezonidom u dozi od 2 mg na dan putem raspršivača, 23 bolesnika smanjilo je dozu oralnog CS-a u prosjeku za 59% početne doze (p< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS za blagu astmu
Najranije studije kortikosteroida u astmi provedene su u bolesnika s umjerenom do teškom bolešću. Kada su ICS uvedeni ranih 1970-ih, njihova primarna uporaba bila je ograničena na slučajeve loše kontrolirane astme, unatoč visokim dozama oralnih steroida i bronhodilatatora. No, shvaćanjem središnje uloge upalnog procesa u nastanku astme promijenili su se i pristupi propisivanju IKS-a: trenutno se preporučuju kao lijekovi prve linije za gotovo sve bolesnike s astmom, uključujući i one s blagom astmom. ICS se propisuje u slučajevima kada je potrebno uzeti b 2 -agonista za kontrolu simptoma u bolesnika s astmom je više od 3 puta tjedno. Argumenti za rano propisivanje IKS-a za astmu su:

• upala sluznice dišnog trakta prisutna je već u najranijim fazama astme;
• ICS su najučinkovitiji lijekovi u usporedbi s drugim poznatim terapijama;
• obustava ICS-a u bolesnika s blagom astmom može dovesti do pogoršanja bolesti.
• ICS sprječava progresivno opadanje plućnih funkcionalnih parametara do kojeg dolazi u bolesnika s astmom tijekom vremena;
• ICS su sigurni lijekovi;
• IKS su isplativi lijekovi, budući da su dobrobiti za društvo i bolesnika zbog smanjenja morbiditeta od astme kada se uzimaju značajnije u usporedbi s drugim lijekovima.

Glavni argumenti protiv propisivanja ICS-a za blagu astmu su mogućnost razvoja lokalnih i nuspojava sustavnih učinaka, kao i činjenica da kod mnogih pacijenata ne dolazi do progresije bolesti bez bilo kakve terapije.
Jedan od prvih dokaza o učinkovitosti ICS-a u liječenju blage astme dobili su finski znanstvenici koji su usporedili dva režima liječenja u bolesnici sa simptomima astme koji traju manje od 1 godine i koji prethodno nisu uzimali protuupalne lijekove: inhalacijski b 2 -agonist (terbutalin 750 mcg/dan) i ICS (budezonid 1200 mcg/dan). Pacijenti koji su uzimali ICS imali su veće smanjenje simptoma astme i bronhijalne hiperreaktivnosti, kao i povećanje POS u usporedbi s pacijentima koji su uzimali terbutalin. Ova razlika uočena je nakon 6 tjedana i trajala je tijekom 2 godine promatranja.
Mnogi bolesnici s blagom astmom ne promatraju se u specijaliziranim odjelima i obično se liječe izvanbolnički, a često i pacijenti i liječnici opće prakse vjeruju da takvi pacijenti mogu bez ICS-a. Jedno je istraživanje pokazalo da od 40 do 70% takvih pacijenata, koji su, prema mišljenju liječnika opće prakse, imali blagu astmu i nisu mogli dobiti dodatnu kliničku korist od primjene ICS-a, imali su noćne i ranojutarnje simptome povezane s astmom. U tih istih pacijenata, primjena inhalacijskog budezonida u dnevnoj dozi od 400 mcg dovela je do značajnog poboljšanja kliničkih simptoma i povećanja PEF-a, kao i do smanjenja broja prijema pacijenata na hitnu službu zbog egzacerbacije astme.
Rana primjena ICS-a dovodi do većeg poboljšanja funkcionalnih plućnih parametara nego u slučajevima odgođene primjene (kada se dulje vrijeme koriste samo bronhodilatatori), što je dokazano istraživanjem O. Serloosa i sur., koji su proučavali učinak trajanje simptoma astme na poboljšanje kliničkih simptoma i pokazatelja plućne funkcije tijekom 2 godine nakon imenovanja ICS-a u 105 bolesnika s astmom. Najbolji rezultati ICS terapije postignuti su kod bolesnika s najkraćim trajanjem simptoma astme (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Rezultati ovih istraživanja podupiru pretpostavku da su ICS sposobni suzbiti tekući upalni proces dišnih putova i spriječiti razvoj strukturnih promjena (fibroza, hiperplazija glatkih mišića i dr.) koje nastaju kao posljedica kronične upale. O. Sutočnikova i sur. Na temelju proučavanja ponovljenih citoloških studija bronhoalveolarnih ispiranja (BAL), pokazali su da čak i u bolesnika s blagim BA, terapija inhalacijskim budezonidom dovodi do značajnog smanjenja aktivnosti upale bronhalne sluznice: smanjenje broja eozinofila , BAL neutrofila, kao i smanjenje indeksa intenziteta upale bronha.
Preporučene doze ICS-a ovisno o težini astme prikazane su na slici. 2. Još nema jasnih podataka o početnim dozama ICS za novodijagnosticiranu astmu. Jedna od preporuka, koja se temelji na zadaći brzog postizanja kontrole nad upalnim procesom u bolesnika s astmom, je početno propisivanje prosječne doze ICS (800-1200 mcg dnevno), koja se, kako se klinički simptomi i funkcionalni pokazatelji poboljšavaju, , može se smanjiti na minimalno učinkovitu dozu. S druge strane, nekoliko kontroliranih studija nije dalo dokaze o učinkovitosti inicijalnog liječenja visokim dozama ICS: visoke i niske doze ICS (1000 μg i 100 μg flutikazona tijekom 6 tjedana u studiji N. Gershmana i sur. , 200 μg i 800 μg budezonid tijekom 8 tjedana u studiji T. van der Mollen i sur.) s novodijagnosticiranom astmom nije imao gotovo nikakvu razliku u svom učinku na kliničke simptome, funkcionalne pokazatelje i potrebu za b 2 -agonisti, markeri upale i hiperreaktivnosti bronha.
U liječenju bolesnika s blagom astmom ICS-om često se koriste tradicionalni funkcionalni pokazatelji (POS, FEV). 1 ) slabo odražavaju učinak steroida na upalni proces u respiratornom traktu. U ovih bolesnika preporuča se pratiti učinak ICS-a pomoću pokazatelja kao što su hiperreaktivnost bronha (provokativna doza ili provokativna koncentracija), neinvazivni markeri upale (inducirani sputum, izdahnuti NO).
Visoke doze ICS-a ili kombinacija ICS-a s drugim lijekovima?
Često se, kada se astma ne kontrolira propisanim dozama ICS-a, postavlja pitanje treba li povećati dozu ICS-a ili dodati neki drugi lijek.
Najveći broj studija uspoređivao je učinkovitost kombinacije salmeterola ili formoterola/ICS-a i dvostruke doze ICS-a,i otkrili da poboljšavaju funkcionalne performanse, smanjuju noćne simptome i smanjuju upotrebu na zahtjev b 2 Kratkodjelujući β-agonisti bili su značajno izraženiji u skupinama bolesnika koji su uzimali salmeterol ili formoterol. Neki su istraživači izrazili sumnju u racionalnost ovakvog pristupa, budući da postoji opasnost da b 2 Dugodjelujući agonisti mogu "zamaskirati" smanjenje kontrole upale astme i dovesti do razvoja težih egzacerbacija astme. Međutim, kasnije studije nisu potvrdile "maskiranje" upale, jer su čak dobiveni podaci o smanjenju broja egzacerbacija astme.
Učinkovitost kombinirane terapije može se objasniti inhibitornim učinkom b 2 -agonisti na stimulanse kontrakcije glatke muskulature bronha, curenja plazme u lumen respiratornog trakta, influksa upalnih stanica tijekom egzacerbacije astme, kao i povećanja taloženja ICS u respiratornom traktu zbog povećanja lumen dišnih putova nakon udisaja b 2 -agonisti.
Postoji relativno malo studija o kombinaciji ICS-a s drugim lijekovima. Dobiveni su dokazi o visokoj kliničkoj učinkovitosti kombinacije teofilin/ICS. Učinkovitost kombinacije teofilin/ICS može se povezati ne samo s bronhodilatatorskim učinkom teofilina, već i s njegovim protuupalnim svojstvima.
Kombinacija ICS-a s antagonistima leukotrienskih receptora također može dovesti do bolje kontrole astme u usporedbi s monoterapijom ICS-om; kombinacije zafirlukast/ICS i montelukast/ICS pokazale su se vrlo učinkovitima.
Podaci iz svih ovih studija odražavaju rezultate studija odgovora na dozu, gdje je vrlo teško odrediti učinak ICS-a ovisan o dozi na plućne funkcionalne parametre. ICS su najjači protuupalni lijekovi,međutim, visoki ICS može dovesti do povećanog rizika od lokalnih sustavnih nuspojava. Dodavanje lijeka s drugačijim mehanizmom djelovanja može biti bolji izbor od povećanja doze ICS jer drugi antiastmatični lijekovi mogu imati dodatne korisne mehanizme djelovanja.
Utjecaj ICS-a na mortalitet bolesnika s astmom
S. Suissa i sur. nedavno su objavili vrlo važnu studiju o sposobnosti ICS-a da smanji mortalitet u bolesnika s astmom. Istraživanje je provedeno na bazi podataka pacijenata s astmom (30 569 pacijenata) u provinciji Saskatchewan (Kanada), metodom slučaj-kontrole. Na temelju analize doze i odgovora, procijenjeno je da je rizik od smrti od astme smanjen za 21% za svaki dodatni spremnik ICS-a tijekom prethodne godine (omjer izgleda - OR - 0,79; 95% CI 0,65-0,97). Broj smrtnih slučajeva bio je značajno veći u bolesnika koji su prestali uzimati ICS tijekom prva 3 mjeseca od trenutka prekida u usporedbi s pacijentima koji su ih nastavili uzimati. Tako su dobiveni prvi dokazi da je primjena ICS-a povezana sa smanjenim rizikom smrti od astme.

ICS za KOPB
ICS imaju ključnu ulogu u astmi, ali njihova vrijednost u KOPB-u još nije dovoljno proučena. KOPB se definira kao kronična, sporo progresivna bolest koju karakterizira opstrukcija dišnih putova koja se ne mijenja tijekom nekoliko mjeseci. KOPB obuhvaća prilično heterogenu skupinu bolesti, poput kroničnog bronhitisa, emfizema i bolesti malih dišnih putova. Funkcionalna oštećenja kod KOPB-a su, za razliku od astme, fiksna i samo djelomično reverzibilna kao odgovor na terapiju bronhodilatatorima i drugim lijekovima. Preduvjeti za primjenu ICS-a u KOPB-u su podaci o dokazanoj važnosti upalnog procesa u progresiji KOPB-a, iako se u ovom slučaju priroda upale bitno razlikuje od upale u BA.
Učinak ICS-a na progresiju KOPB-a
Procjena učinkovitosti terapijskih intervencija za KOPB, za razliku od one za astmu, uključuje još dva važna parametra: preživljenje bolesnika i progresiju bolesti. Samo dvije terapijske intervencije imaju dokazane blagotvorne učinke na preživljenje bolesnika s KOPB-om: prestanak pušenja i dugotrajna terapija kisikom. Napredovanje opstruktivnih bolesti obično se procjenjuje brzinom pada FEV. 1 , u zdravih osoba iznosi oko 25–30 ml/god, a u bolesnika s KOPB-om – 40–80 ml/god. Da bi se procijenila brzina progresije bolesti, potrebno je proučavati veliki broj pacijenata tijekom prilično dugog razdoblja (nekoliko godina).
Tijekom posljednje 2 godine objavljeni su podaci iz 4 velike, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, randomizirane, multicentrične studije,posvećene učinkovitosti dugotrajne primjene ICS-a (oko 3 godine) u bolesnika s KOPB-om, provedene su 3 studije u Europi (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study i ISOLDE) i 1 u SAD-u (Lung Heath Study II).
Studija EUROSCOP obuhvatila je 1277 pacijenata KOPB bez prethodne povijesti astme, svi su bolesnici pušili i imali blagu do umjerenu bronhijalnu opstrukciju (prosječni FEV 1 oko 77% onoga što bi trebalo biti). Jedna skupina pacijenata (634 osobe) primala je budezonid u dozi od 800 mcg dnevno u 2 doze tijekom 3 godine, druga skupina (643 bolesnika) primala je placebo u istom razdoblju. Tijekom prvih 6 mjeseci terapije u skupini bolesnika koji su primali budezonid uočen je porast FEV1 1 (17 ml/god) dok je u placebo skupini stopa pada FEV 1 iznosio je 81 ml/godišnje (str< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 u obje skupine bila je mala razlika: FEV 1 u bolesnika koji su uzimali ICS smanjio se za 140 ml/3 godine, au placebo skupini - za 180 ml/3 godine (p = 0,05). Osim toga, zanimljiv je podatak da je povoljan učinak budezonida bio izraženiji kod pacijenata koji su imali manje pušačkog staža: kod pacijenata s manje od 36 pak-godina pušačkog staža, koji su uzimali budezonid, FEV 1 smanjio se tijekom 3 godine za 120 ml, au placebo skupini - za 190 ml (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Copenhagen City Lung Study uključio je 290 bolesnika s KOPB-om s ireverzibilnom bronhijalnom opstrukcijom (povećanje FEV 1 odgovor na bronhodilatatore je manji od 5% nakon 10-dnevne terapije prednizonom). Kriterij za uključivanje bolesnika bila je vrijednost FEV 1 /FVC manji od 70%, uz prosječnu vrijednost FEV 1 bolesnika u trenutku uključivanja u studiju iznosio je 86%, a samo 39% bolesnika imalo je FEV 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 bio je gotovo isti u skupinama koje su primale budezonid i placebo: 45,1 ml/godina odnosno 41,8 ml/godina (p = 0,7). ICS terapija nije značajno utjecala na težinu respiratornih simptoma i broj egzacerbacija bolesti (155 i 161 egzacerbacija).
Studija ISOLDE donekle se razlikovala od prethodne dvije: regrutacija pacijenata je obavljena u respiratornim klinikama, pa je uključivala bolesnike s težom bronhoopstrukcijom (srednji FEV 1 – oko 50%), u istraživanju je sudjelovao ukupno 751 pacijent u dobi od 40 do 75 godina (prosječna dob 63,7 godina). Svi su bolesnici primali ili flutikazon u dozi od 1000 mcg u 2 doze (376 bolesnika) ili placebo (375 bolesnika) tijekom 3 godine. Godišnji pad FEV 1 bila je slična u dvije skupine bolesnika: 50 ml/godišnje u bolesnika koji su primali ICS i 59 ml/godišnje u bolesnika koji su primali placebo (p = 0,16). Prosječna FEV vrijednost 1 nakon uzimanja bronhodilatatora tijekom cijelog ispitivanja bio je značajno viši (najmanje 70 ml) u skupini koja je primala flutikazon u usporedbi s placebo skupinom (p< 0,001).
Nedavno su objavljeni rezultati američke studije Lung Heath Study II. Ovo je istraživanje uključilo 1116 bolesnika s blagom do umjerenom KOPB-om, u dobi od 40 do 69 godina, svi su bolesnici nastavili pušiti ili su prestali pušiti u posljednje 2 godine. Jedna skupina bolesnika (559 osoba) primala je inhalacijski triamcinolon u dozi od 600 mg 2 puta dnevno, druga (557 bolesnika) primala je placebo. Kao iu europskim studijama, stopa pada FEV 1 do 40. mjeseca promatranja nije bilo značajne razlike: 44,2 ml/godišnje odnosno 47,0 ml/godišnje u ICS i placebo skupinama. U skupini s aktivnom terapijom smanjena je gustoća koštanog tkiva kralješaka (p = 0,007) i femura (p< 0,001).
Rezultati meta-analize, također posvećene proučavanju dugotrajne ICS terapije u bolesnika s KOPB-om, razlikuju se od rezultata tih studija. Meta-analiza je uključivala podatke iz tri randomizirana, kontrolirana ispitivanja koja su trajala najmanje 2 godine. Skupinu bolesnika koji su primali ICS (beklometazon 1500 mcg/dan, budezonid u dozama od 1600 mcg i 800 mcg/dan) činilo je 95 bolesnika, a skupinu koja je primala placebo 88 bolesnika. Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su težu bolest u usporedbi s pacijentima u prospektivnim studijama (srednji FEV 1 = 45%). Do kraja 2. godine, pacijenti u ICS skupini u usporedbi s placebo skupinom pokazali su povećanje FEV. 1 za 34 ml/godišnje (p = 0,026). Međutim, za razliku od velikih velikih europskih studija i studije Lung Heath Study II, veće doze ICS-a (1500/1600 mcg/dan) korištene su kod pacijenata analiziranih u meta-analizi, štoviše, analiza je pokazala da pri korištenju tako visokih doza , povećanje FEV 1 iznosio je 39 ml/god., a kod uzimanja budezonida u dozi od 800 mcg/dan - samo 2 ml/god. Na temelju ovih podataka može se pretpostaviti da su za postizanje značajnog učinka u bolesnika s KOPB-om potrebne veće doze u usporedbi s bolesnicima s astmom s istim vrijednostima funkcionalnih pokazatelja. Ova potreba za visokim dozama ICS-a može biti povezana s različitim vrstama i lokalizacijom upalnog procesa u tim bolestima. Kod astme su glavni stanični elementi upale eozinofili, a upalni proces je izraženiji u središnjim bronhima, dok su kod KOPB-a u upalni proces zahvaćeni distalni dijelovi dišnih putova, a dominantnu ulogu imaju neutrofili i limfociti.
Utjecaj ICS-a na učestalost egzacerbacija KOPB-a
Razvoj egzacerbacija u bolesnika s KOPB-om može biti posljedica različitih čimbenika, koji nisu uvijek ograničeni na uzročnika infekcije; u nekim slučajevima egzacerbacija se temelji na upalnom procesu koji je osjetljiv na terapiju steroidima. Važan aspekt učinkovitosti ICS-a u KOPB-u može biti njihova sposobnost da smanje broj egzacerbacija bolesti.
Cilj multicentrične, randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije koju je proveo P. Piggiaro bio je ispitati smanjuju li ICS broj i težinu egzacerbacija i težinu kliničkih simptoma u bolesnika s KOPB-om. U studiju je bio uključen ukupno 281 bolesnik s KOPB-om, 142 bolesnika su uzimala flutikazon 500 mcg 2 puta dnevno tijekom 6 mjeseci, a 139 bolesnika je isto vrijeme uzimalo placebo. Ukupan broj egzacerbacija KOPB-a i postotak pacijenata koji su imali jednu ili više egzacerbacija u 6 mjeseci bili su približno isti u obje skupine: 37% u placebo skupini i 32% u ICS skupini (p< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Smanjenje broja egzacerbacija KOPB-a primjenom ICS-a potvrđeno je i podacima iz istraživanja ISOLDE: broj egzacerbacija bio je značajno manji (25%) u bolesnika koji su uzimali ICS (0,99 godišnje) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo ( 1,32 egzacerbacije godišnje); p = 0,026.
Učinak ICS-a na funkcionalne i kliničke parametre u bolesnika s KOPB-om
Glavna metoda za utvrđivanje učinkovitosti lijekova u astmi je procjena njihovog učinka na funkcionalne pokazatelje (FEV 1 , POS, itd.), međutim, s obzirom na ireverzibilnost bronhijalne opstrukcije kod KOPB-a, ovaj pristup je od male koristi za procjenu lijekova, uključujući ICS, za ovu bolest. U gotovo svim studijama provedenim o primjeni ICS-a u KOPB-u, uz rijetke iznimke, nije primijećeno značajno poboljšanje parametara funkcionalni plućni testovi.
Mnoga su istraživanja pokazala da ICS može značajno poboljšati kliničke simptome bolesti u nedostatku značajnih promjena plućnih funkcionalnih parametara. Uz parametre funkcije vanjskog disanja, za procjenu učinkovitosti ICS-a u bolesnika s KOPB-om, predlaže se procjena takvih pokazatelja kao što su kvaliteta života, funkcionalni status (na primjer, test hodanja od 6 minuta). U studiji ISOLDE, kvaliteta života bolesnika, procijenjena St. George ljestvicom, do kraja razdoblja promatranja znatno se više smanjila u skupini bolesnika koji nisu primali ICS (3,2 boda/godinu u odnosu na 2,0 boda/godinu u bolesnika koji uzimaju flutikazon,
R< 0,0001).
Studija R.Paggiaro i sur. također je pokazalo da je flutikazon rezultirao do značajnog smanjenja težine kliničkih simptoma (kašalj i volumen sputuma; p = 0,004 odnosno p = 0,016), poboljšanja funkcionalnih plućnih parametara (FEV 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено smanjenje broja respiratornih simptoma za 25% (21,1/100 osoba/god. i 28,2/100 osoba/god.; p=0,005) i smanjenje broja posjeta liječniku zbog bolesti dišnog sustava za 50% (1,2/100 ljudi/godina i 2,1/100 ljudi/godina; p = 0,03).
Perspektive primjene ICS-a u KOPB-u
Stoga su ove studije pokazale da u bolesnika s umjerenim i teškim KOPB-om ICS može poboljšati kliničke simptome bolesti i kvalitetu života, što je vrlo važan cilj terapije KOPB-a. Osim toga, ICS može smanjiti broj egzacerbacija KOPB-a i posjeta liječniku u vezi s bolešću. S obzirom da bolničko liječenje bolesnika s KOPB-om čini oko 75% ukupnih ekonomskih troškova bolesti, ovaj učinak ICS-a u KOPB-u može se smatrati jednim od najvažniji napredak u liječenju bolesnika s KOPB-om. Još jedan potencijalno koristan učinak ICS-a u KOPB-u, prikazan u LHS II studiji, je poboljšanje bronhijalne hiperreaktivnosti, koje, međutim, nije povezano s nikakvim poboljšanjem FEV-a. 1 , niti s usporavanjem napredovanja bolesti. Uzimajući u obzir podatke J. Hospersa i sur. o važnosti hiperreaktivnosti dišnih putova kao prediktora mortaliteta u bolesnika s KOPB-om, učinak ICS-a na ovaj pokazatelj također se može ocijeniti kao značajan klinički zadatak.
Dakle, koja je uloga ICS-a u bolesnika s KOPB-om? Na temelju rezultata 4 velike dugotrajne studije, ICS se može preporučiti za liječenje bolesnika s umjerenim i teškim KOPB-om koji imaju izražene kliničke simptome i česte egzacerbacije bolesti, ali ne i za bolesnike s blagim KOPB-om. Učinkovitost i sigurnost ICS-a (flutikazon, budezonid i triamcinolon) korištenih u tim studijama bile su slične, s izuzetkom značajnijeg učinka triamcinolona na gustoću kostiju.

Nuspojave ICS-a
Sve nuspojave povezane s uzimanjem ICS-a mogu se podijeliti na lokalne i sustavne. Sistemski učinci nastaju zbog sistemske apsorpcije, a lokalni učinci nastaju na mjestu taloženja lijeka (vidi tablice 5 i 6).Književnost
1. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Terapija astme. Martin Dunitz Ltd, London 1998: 1-150.
3. British Thoracic Society. Britanske smjernice za liječenje astme: pregled i izjava o stajalištu iz 1995. Thorax 1997; 52 (Dodatak 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Kliničko iskustvo s flutikazonpropionatom u astmi: meta-analiza učinkovitosti i sistemske aktivnosti u usporedbi s budezonidom i beklometazondipropionatom u dozi od pola mikrograma ili manje. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. Lipworth BJ. Mete za inhalacijske lijekove. Respir Med 2000; 94 (Dodatak D): S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Procjena učinka razmaknice velikog volumena na sistemsku bioaktivnost inhalatora s odmjerenom dozom flutikazonpropionata. Škrinja 1999.; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Inhalirani beklometazon dipropionat primijenjen putem novog razmaknice: kontrolirana klinička studija. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. In vitro određivanje inhalirane mase i distribucije čestica za raspršivač budezonidne suspenzije. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. British Thoracic and Tuberculosis Association. Inhalacijski kortikosteroidi u usporedbi s oralnim prednizonom u bolesnika koji započinju dugotrajnu terapiju kortikosteroidima za astmu. Kontrolirano ispitivanje Britanskog udruženja za torakalne i tuberkulozne bolesti. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Usporedba beta2-agonista, terbutalina, s inhalacijskim kortikosteroidom, budesonidom, u novootkrivenoj astmi. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Flutikazonpropionat u prahu: oralni učinak štede kortikosteroida i poboljšana funkcija pluća i kvaliteta života u bolesnika s teškom kroničnom astmom. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Sigurnost i učinkovitost dugotrajnog liječenja inhaliranim beklometazon dipropionatom u astmi ovisnoj o steroidima. CMAJ 1987.; 136: 129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. za studijsku grupu Pulmicort Turbuhaler. Oralni učinak budezonida koji štedi glukokortikosteroide primijenjen Turbuhalerom. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija u odraslih s umjerenom do teškom kroničnom astmom. Škrinja 1998.; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Uloga nebuliziranog budezonida u dopuštanju smanjenja doze oralnih steroida kod dugotrajne teške astme. Eur.J.Clin.Res. 1994.; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Terapija inhalatornim kortikosteroidima kod novootkrivene blage astme. Droga 1999.; 58 (Suppl.4): 17-24.
16. O’Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Učinkovitost i korist terapije inhalacijskim kortikosteroidima kod pacijenata za koje se smatra da imaju blagu astmu u praksi primarne zdravstvene zaštite. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Učinak rane naspram kasne intervencije s inhaliranim kortikostom roidi u astmi. Škrinja 1995.; 108: 1228-34.
18. Sutočnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Inhalacijska glukokortikosteroidna terapija za bolesnike s blagom bronhalnom astmom. Učinak na upale i hiperreaktivnost. pulmologija 1996; 4: 21-8.
19. Sutočnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Inhalacijska glukokortikosteroidna terapija za bolesnike s blagom bronhalnom astmom. Učinak na upale i hiperreaktivnost. Pulmologija 1996.; 4:21-8.
20. van der M olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, poštar DS. Započinjanje s višom dozom inhalacijskih kortikosteroida u liječenju astme primarne zdravstvene zaštite. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. Složenost pridržavanja liječenja kod odraslih s izazovima i mogućnostima astme. J Asthma 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. Farmakološki čimbenici koji utječu na izbor inhalacijskih kortikosteroida. Droga 1999.; 58 (Suppl.4): 7-16.
23. Campbell LM. Inhalacijski kortikosteroidi jednom dnevno kod blage do umjerene astme. Droga 1999.; 58 (Suppl.4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Ispitivanje raspona doza flutikazonpropionata primijenjenog jednom dnevno putem višedoznog inhalatora praška za pacijente s umjerenom astmom. Škrinja 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Dodani salmeterol u usporedbi s višim dozama kortikosteroida u pacijenata s astmom sa simptomima na postojećem inhalacijskom kortikosteroidu: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Učinak inhaliranog formoterola i budezonida na egzacerbacije astme. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Postoje li štetni učinci korištenja inhalacijski dugodjelujući beta2-agonisti u liječenju astme? Škrinja 1995.; 107: 1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Učinkovitost glukokortikosteroida u različitim režimima doziranja iu kombinaciji s teofilin pripravcima u bolesnika s bronhalnom astmom. ter. arh. 1997.; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. Usporedba niske doze inhaliranog budezonida plus teofilin i visoke doze inhaliranog budezonida za umjerenu astmu. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. Virchow J Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Poboljšana kontrola astme tijekom 6 tjedana u bolesnika na visokim dozama kortikosteroida. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Usporedba salmeterola i montelukasta kao druge linije terapije u astmatičara koji primaju inhalacijske kortikosteroide. Eur Respir J 1999; 14 (Dodatak): str. 3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Niske doze inhalacijskih kortikosteroida i prevencija smrti od astme. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. Britanske smjernice za liječenje kronične opstruktivne plućne bolesti: Grupa standarda skrbi za COPD smjernice BTS-a. Thorax 1997; 52 (Dodatak 5): S1-S28.
34. Europsko respiratorno društvo. Optimalna procjena i liječenje kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, et al. Eozinofilna i neutrofilna upala kod astme, kroničnog bronhitisa i kronične opstruktivne bolesti pluća. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Učinci intervencije pušenja i upotrebe inhalacijskog antikolinergičkog bronhodilatatora na stopu pada FEV1. Studija zdravlja pluća. JAMA 1994.; 272:1497-505.
37. Probna skupina za noćnu terapiju kisikom. Kontinuirana ili noćna terapija kisikom u hipoksemičnoj kroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća: kliničko ispitivanje. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Dugotrajno liječenje inhalacijskim budezonidom u osoba s blagom kroničnom opstruktivnom bolešću pluća koje nastavljaju pušiti. Studija Europskog respiratornog društva o kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Dugoročni učinak inhaliranog budezonida u blagoj i umjerenoj kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 1999.; 353:1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK u ime istraživača studije ISOLDE. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje flutikazonpropionata u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću: ispitivanje ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. Grupa za istraživanje zdravlja pluća. Učinak inhaliranog triamcinolona na smanjenje plućne funkcije u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Dugoročni učinci inhalacijskih kortikosteroida u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti: meta analiza. Thorax 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentrično randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje inhaliranog flutikazon propionata u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću. International COPD Study Group. Lancet 1998.; 351: 773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Učinci dugotrajnog liječenja kortikosteroidima u KOPB-u. Škrinja 1996.; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. Je li funkcija pluća doista dobar parametar u procjeni dugoročnih učinaka inhalacijskih kortikosteroida u KOPB-u? Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. ​​​​Mapp CE. Inhalacijski glukokortikoidi u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti. N Engl J Med 2000; 343:1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Hiperreaktivnost dišnih putova na histamin i smrtnost od kronične opstruktivne plućne bolesti: kohortna studija. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. Barnes PJ. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N Engl J Med 1995; 332: 868-75.
49. Lipworth BJ. Sistemski štetni učinci terapije inhalacijskim kortikosteroidima: sustavni pregled i meta-analiza. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. Meta-analiza učinka oralnih i inhalacijskih kortikosteroida na rast. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.

Za ponudu: Knežev N.P. Glukokortikosteroidi u liječenju bronhijalne astme // Rak dojke. 2002. br. 5. Str. 245

Odjel za pulmologiju, Savezni institut za internu medicinu, Rusko državno medicinsko sveučilište

U Posljednjih godina zabilježen je značajan napredak u liječenju bronhijalna astma (BA). Očigledno je to zbog definicije astme kao kronične upalne bolesti dišnog trakta, a kao rezultat toga, široke uporabe inhalacijskih glukokortikosteroidi (GCS) kao osnovni protuupalni lijekovi. No, unatoč postignutom napretku, razina kontrole tijeka bolesti ne može se smatrati zadovoljavajućom. Primjerice, gotovo svaki treći bolesnik s astmom budi se barem jednom mjesečno noću zbog simptoma bolesti. Više od polovice pacijenata ima ograničenja u tjelesnoj aktivnosti, a više od trećine je prisiljeno izostati iz škole ili izostati s posla. Više od 40% pacijenata prisiljeno je potražiti hitnu pomoć zbog pogoršanja bolesti. Razlozi za ovu situaciju su različiti, a ne najmanju ulogu u tome igra nedovoljna svijest liječnika o patogenezi astme i, sukladno tome, izbor pogrešne taktike liječenja.

Definicija i klasifikacija astme

Bronhijalna astma je kronična bolest dišnih putova u kojoj su zahvaćene mnoge stanice: mastociti, eozinofili i T-limfociti. Kod osjetljivih osoba ova upala dovodi do ponovljenih epizoda piskanja, nedostatka zraka, stezanja u prsima i kašlja, osobito noću i/ili rano ujutro. Ovi simptomi su popraćeni raširenom, ali varijabilnom bronhijalnom opstrukcijom koja je barem djelomično reverzibilna, bilo spontano ili uz liječenje. Upala također uzrokuje da dišni putovi pojačano reagiraju na različite podražaje (hiperreaktivnost).

Ključnim odredbama definicije treba smatrati sljedeće:

1. Astma je kronična perzistentna upalna bolest dišnog trakta, neovisno o težini.

2. Upalni proces dovodi do hiperreaktivnosti bronha, opstrukcije i pojave respiratornih simptoma.

3. Opstrukcija dišnih putova je barem djelomično reverzibilna.

4. Atopija – genetska predispozicija za stvaranje imunoglobulina klase E (ne mora uvijek biti prisutna).

Bronhijalna astma može se klasificirati na temelju etiologije, težine i karakteristika manifestacije bronhijalne opstrukcije.

Međutim, trenutno se bronhijalna astma prije svega treba klasificirati prema težini, jer to odražava ozbiljnost upalnog procesa u dišnom traktu i određuje taktiku protuupalne terapije.

Ozbiljnost određuje se prema sljedećim pokazateljima:

• Broj noćnih simptoma tjedno.
• Broj dnevnih simptoma po danu i po tjednu.
• Učestalost primjene kratkodjelujućih b 2 -agonista.
• Ozbiljnost tjelesne aktivnosti i poremećaja spavanja.
• Vrijednosti vršnog ekspiratornog protoka (PEF) i njegov postotak s ispravnom ili najboljom vrijednošću.
• Dnevne fluktuacije PSV.
• Obujam pružene terapije.

Postoji 5 stupnjeva težine astme: blaga intermitentna; blago uporan; umjereno teška postojana; teška uporna; teška trajna ovisnost o steroidima (Tablica 1).

BA povremeno: simptomi astme manje od jednom tjedno; kratke egzacerbacije (od nekoliko sati do nekoliko dana). Noćni simptomi 2 puta mjesečno ili rjeđe; odsutnost simptoma i normalna funkcija pluća između egzacerbacija: vršni ekspiracijski protok (PEF) > 80% predviđenih i PEF fluktuacije manje od 20%.

Blaga perzistentna astma. Simptomi jednom tjedno ili češće, ali rjeđe od jednom dnevno. Egzacerbacije bolesti mogu ometati aktivnost i san. Noćni simptomi javljaju se češće od dva puta mjesečno. PEF je više od 80% očekivane vrijednosti; fluktuacije u PSV 20-30%.

Umjerena astma. Dnevni simptomi. Egzacerbacije remete aktivnost i san. Noćni simptomi javljaju se više od jednom tjedno. Svakodnevna primjena kratkodjelujućih b2-agonista. PSV 60-80% duga. Fluktuacije PEF-a su više od 30%.

Teška astma: dugotrajni simptomi, česte egzacerbacije, česti noćni simptomi, tjelesna aktivnost ograničena simptomima astme. PEF je manji od 60% očekivane vrijednosti; fluktuacije veće od 30%.

Treba napomenuti da je određivanje težine astme pomoću ovih pokazatelja moguće samo prije početka liječenja. Ako pacijent već prima potrebnu terapiju, tada treba uzeti u obzir i njen volumen. Dakle, ako se u kliničkoj slici bolesnika utvrdi blaga perzistentna astma, ali istodobno prima lijekove koji odgovaraju teškoj perzistentnoj astmi, tada se tom bolesniku dijagnosticira teška astma.

Teška astma ovisna o steroidima: Bez obzira na kliničku sliku, bolesnika koji prima dugotrajnu terapiju sistemskim kortikosteroidima treba smatrati da boluje od teške astme.

Inhalacijski kortikosteroidi

Preporučeno postupni pristup terapiji astme ovisno o težini njezina tijeka (Tablica 1). Svi lijekovi za liječenje astme dijele se u dvije glavne skupine: za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa i za ublažavanje akutnih simptoma astme. Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su inhalacijski glukokortikosteroidi (IKS) koji se trebaju primjenjivati ​​od drugog stadija (blagi perzistentni tijek) do petog (teški steroidno ovisan tijek). Stoga se ICS trenutno smatraju lijekovima prve linije za liječenje astme. Što je astma veća, treba koristiti veće doze ICS-a. Prema nizu studija, pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om najkasnije dvije godine od početka bolesti pokazali su značajne prednosti u poboljšanju kontrole nad simptomima astme u usporedbi sa skupinom koja je započela liječenje ICS-om nakon više od 5 godina od početka bolesti. od bolesti.

Mehanizmi djelovanja i farmakokinetika

ICS se mogu vezati na specifične receptore u citoplazmi, aktivirati ih i s njima formirati kompleks koji se zatim dimerizira i kreće u jezgru stanice, gdje se veže za DNK i stupa u interakciju s transkripcijskim mehanizmima ključnih enzima, receptora i drugih složenih bjelančevine. To dovodi do manifestacije farmakoloških i terapijskih učinaka.

Protuupalni učinak ICS-a povezan je s njihovim inhibicijskim učinkom na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina, ometanje metabolizma arahidonske kiseline i sintezu leukotriena i prostaglandina te sprječavanje migracije i aktivacije upalnih stanica. . ICS povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1), povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom interleukina-5. Tako ICS dovode do stabilizacije staničnih membrana, smanjuju vaskularnu propusnost, poboljšavaju funkciju b-receptora kako sintetiziranjem novih tako i povećanjem njihove osjetljivosti, te stimuliraju epitelne stanice.

ICS se razlikuju od sistemskih glukokortikosteroida po farmakološkim svojstvima: lipofilnosti, brzini inaktivacije, kratkom poluživotu iz krvne plazme. Važno je uzeti u obzir da je liječenje ICS-om lokalno (topikalno), što daje izražene protuupalne učinke izravno u bronhijalnom stablu uz minimalne sistemske manifestacije. Količina ICS-a koja se isporučuje u respiratorni trakt ovisi o nominalnoj dozi lijeka, vrsti inhalatora, prisutnosti ili odsutnosti potisnog plina i tehnici inhalacije. Do 80% pacijenata ima poteškoća s korištenjem aerosola s odmjerenom dozom.

Najvažnija karakteristika za ispoljavanje selektivnosti i vrijeme zadržavanja lijeka u tkivima je lipofilnost. Zbog svoje lipofilnosti, ICS se nakupljaju u respiratornom traktu, usporavajući njihovo oslobađanje iz tkiva i povećavajući njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Visoko lipofilni ICS se brže i bolje apsorbiraju iz lumena bronha i dugo ostaju u tkivima respiratornog trakta. Ono što razlikuje ICS od sistemskih lijekova je njihov lokalni (lokalni) učinak. Stoga je beskorisno propisivati ​​inhalacijske sistemske kortikosteroide (hidrokortizon, prednizolon i deksametazon): ti lijekovi, neovisno o načinu primjene, imaju samo sistemski učinak.

Brojne randomizirane placebom kontrolirane studije u bolesnika s astmom pokazale su učinkovitost svih doza ICS-a u usporedbi s placebom.

Sustav bioraspoloživost sastoji se od oralnog i inhalacijskog. Od 20 do 40% inhalirane doze lijeka ulazi u respiratorni trakt (ova vrijednost značajno varira ovisno o vozilu za dostavu i tehnici inhalacije pacijenta). Plućna bioraspoloživost ovisi o postotku dospjelosti lijeka u pluća, prisutnosti ili odsutnosti nosača (najbolje rezultate imaju inhalatori koji ne sadrže freon) te o apsorpciji lijeka u respiratornom traktu. 60-80% inhalacijske doze taloži se u orofarinksu i proguta, a zatim se potpuno ili djelomično metabolizira u gastrointestinalnom traktu i jetri. Oralna dostupnost ovisi o apsorpciji u gastrointestinalnom traktu i o jačini učinka "prvog prolaska" kroz jetru, zbog čega neaktivni metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata, aktivnog metabolita beklometazondipropionata) . Doze ICS-a do 1000 mcg/dan (za flutikazon do 500 mcg/dan) imaju mali sistemski učinak.

Svi ICS-ovi imaju brzu čišćenje sustava, usporediv s veličinom protoka krvi u jetri. Ovo je jedan od čimbenika koji smanjuje sustavni učinak ICS-a.

Karakteristike najčešće korištenih lijekova

ICS uključuju beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, flunisolid, triamsinolon acetonid, mometazon furoat. Dostupni su u obliku aerosola s odmjerenim dozama, inhalatora s prahom, kao i otopina za inhalaciju kroz nebulizator (budezonid).

Beklometazon dipropionat . Koristi se u kliničkoj praksi više od 20 godina i ostaje jedan od najučinkovitijih i najčešće korištenih lijekova. Dopuštena je primjena lijeka u trudnica. Dostupan kao aerosolni inhalator s odmjerenim dozama (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 i 250 mcg, Beclomet 50 i 250 mcg/dozi), inhalator s odmjerenim dozama koji se aktivira dahom (Beclazon Easy Breathing 100 i 250 mcg/doza) , inhalator za prašak (Bekodisk 100 i 250 mcg/doza, Diskhaler inhalator; Easyhaler višedozni inhalator, Beklomet 200 mcg/doza). Za inhalatore Bekotide i Bekloforte proizvode se posebni odstojnici - "Volyumatic" (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i "Babyhaler" (odstojnik malog volumena s 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu).

Budezonid . Moderan, visoko aktivan lijek. Koristi se kao aerosolni inhalator s odmjerenom dozom (Budesonide-mite 50 mcg/doza; Budesonide-forte 200 mcg/doza), inhalator praška (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doza; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doza) i suspenzija za nebulizator (Pulmicort 0,5 i 0,2). 5 mg/doza). Pulmicort Turbuhaler jedini je oblik ICS-a koji ne sadrži nosač. Razmaknica se proizvodi za inhalatore s dozom Budesonide Mite i Budesonide Forte. Budezonid je dio kombiniranog lijeka Symbicort.

Budezonid ima najpovoljniji terapijski indeks, što je povezano s njegovim visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i ubrzanim metabolizmom nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima. Budezonid je jedini ICS za koji je dokazana primjena u jednoj dozi. Čimbenik koji osigurava učinkovitost budezonida jednom dnevno je zadržavanje budezonida u respiratornom traktu u obliku intracelularnog depoa zbog reverzibilne esterifikacije (stvaranje estera masnih kiselina). Kada se koncentracija slobodnog budezonida u stanici smanji, unutarstanične lipaze se aktiviraju, a budezonid oslobođen iz estera ponovno se veže na receptor. Ovaj mehanizam nije tipičan za druge kortikosteroide i omogućuje produljenje protuupalnog učinka. Niz studija pokazalo je da unutarstanično skladištenje može biti važnije u smislu aktivnosti lijeka nego afinitet receptora.

Nedavne studije o lijeku Pulmicort Turbuhaler dokazale su da ne utječe na konačni rast kod dugotrajne primjene u djece, mineralizaciju kostiju, te ne uzrokuje angiopatiju i katarakte. Pulmicort se također preporučuje za korištenje kod trudnica: utvrđeno je da njegova primjena ne uzrokuje povećanje broja abnormalnosti fetusa. Pulmicort Turbuhaler je prvi i jedini ICS kojem je FDA (organizacija za kontrolu lijekova u Sjedinjenim Državama) dodijelila kategoriju “B” u rangiranju lijekova koji se propisuju tijekom trudnoće. Ova kategorija uključuje lijekove koji su sigurni za uzimanje tijekom trudnoće. Ostali ICS spadaju u kategoriju "C" (ne preporučuje se njihovo uzimanje tijekom trudnoće).

Flutikazonpropionat . Najaktivniji lijek do danas. Ima minimalnu oralnu bioraspoloživost (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Dostupan u obliku aerosolnog inhalatora s odmjerenim dozama (Flixotide 50, 125 i 250 mcg/doza) i inhalatora za prah (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50, 100, 250 i 500 mcg/doza; Flixotide Multidisk 250 mcg/doza). Za aerosolne inhalatore proizvode se posebni odstojnici - "Volyumatic" (odstojnik ventila velikog volumena za odrasle) i "Babyhaler" (odstojnik malog volumena s 2 ventila sa silikonskom maskom za lice za malu djecu). Flutikazon je dio kombiniranog lijeka Seretide Multidisc.

Flunisolid . Lijek s niskom glukokortikoidnom aktivnošću. Na domaćem tržištu zastupljen je robnom markom Ingacort (dozni inhalator 250 mcg/doza, s odstojnikom). Unatoč visokim terapijskim dozama, praktički nema sistemskih učinaka jer se već pri prvom prolasku kroz jetru 95% pretvara u neaktivnu tvar. Trenutno se vrlo rijetko koristi u kliničkoj praksi.

Triamsinolon acetonid . Lijek s niskom hormonskom aktivnošću. Dozni inhalator 100 mcg/dozi. Marka Azmacort nije zastupljena na ruskom tržištu.

Mometazon furoat . Lijek s visokom glukokortikoidnom aktivnošću. Na ruskom tržištu predstavljen je samo u obliku spreja za nos Nazonex.

Klinička ispitivanja koja uspoređuju učinkovitost ICS-a u poboljšanju simptoma i respiratorne funkcije pokazuju da:

• Budezonid i beklometazondipropionat u aerosolnim inhalatorima u istim dozama praktički se ne razlikuju u učinkovitosti.
• Flutikazonpropionat daje isti učinak kao dvostruka doza beklometazona ili budezonida u odmjerenom aerosolu.
• Budezonid primijenjen kroz Turbuhaler ima isti učinak kao dvostruka doza budezonida u odmjerenom doznom aerosolu.

Neželjena dejstva

Suvremeni IKS su lijekovi s visokim terapeutskim indeksom i imaju visok sigurnosni profil čak i uz dugotrajnu primjenu. Razlikuju se sistemske i lokalne nuspojave. Sistemski štetni učinci mogu postati klinički značajni tek kada se koriste visoke doze. Oni ovise o afinitetu lijeka za receptor, lipofilnosti, volumenu distribucije, poluživotu, bioraspoloživosti i drugim čimbenicima. Rizik od sistemskih štetnih učinaka za sve trenutno dostupne ICS korelira sa željenim učincima na respiratorni trakt. Primjena ICS-a u umjerenim terapijskim dozama smanjuje rizik od sistemskih učinaka.

Glavne nuspojave ICS-a povezane su s njihovim načinom primjene i uključuju oralnu kandidijazu, promuklost, iritaciju sluznice i kašalj. Da bi se izbjegle ove pojave, potrebna je pravilna tehnika inhalacije i individualni odabir ICS-a.

Kombinirani lijekovi

Unatoč činjenici da su ICS osnova terapije BA, oni ne omogućuju uvijek potpunu kontrolu upalnog procesa u bronhijalnom stablu i, sukladno tome, manifestacije BA. S tim u vezi, ukazala se potreba za propisivanjem kratkodjelujućih b 2 -agonista prema potrebi ili redovito. Stoga postoji hitna potreba za novom klasom lijekova, oslobođenih nedostataka koji su svojstveni kratkodjelujućim b 2 -agonistima, te s dokazanim dugoročnim zaštitnim i protuupalnim učinkom na respiratorni trakt.

Stvoreni su i trenutno se naširoko koriste dugodjelujući b2-agonisti, koji su na farmaceutskom tržištu zastupljeni s dva lijeka: formoterol fumarat i salmeterol ksinafoat. Suvremene smjernice za liječenje astme preporučuju dodavanje dugodjelujućih b2-agonista u slučaju nedovoljne kontrole astme monoterapijom inhalacijskim kortikosteroidima (počevši od drugog stadija). Niz studija pokazalo je da je kombinacija inhalacijskih kortikosteroida s dugodjelujućim b 2 -agonistom učinkovitija od udvostručenja doze inhalacijskih kortikosteroida, te dovodi do značajnijeg poboljšanja funkcije pluća i bolje kontrole simptoma astme. Također je pokazano smanjenje broja egzacerbacija i značajno poboljšanje kvalitete života bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju. Stoga je pojava kombiniranih lijekova koji sadrže inhalacijske kortikosteroide i dugodjelujući b 2 agonist odraz evolucije pogleda na terapiju astme.

Glavna prednost kombinirane terapije je povećana učinkovitost liječenja primjenom nižih doza ICS-a. Osim toga, kombiniranje dvaju lijekova u jednom inhalatoru olakšava pacijentu da slijedi upute liječnika i potencijalno poboljšava suradljivost.

Seretide Multidisc . Sastavne komponente su salmeterol ksinafoat i flutikazon propionat. Omogućuje visoku razinu kontrole nad simptomima astme. Koristi se samo kao osnovna terapija, može se propisati počevši od druge faze. Lijek je predstavljen u različitim dozama: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterola/flutikazona u 1 dozi. Multidisc je uređaj za inhalaciju niskog otpora, što mu omogućuje upotrebu kod pacijenata sa smanjenim inspiracijskim protokom.

Symbicort Turbuhaler . Sastavni sastojci su budezonid i formoterol fumarat. Predstavljen je na ruskom tržištu u dozi od 160/4,5 mcg u 1 dozi (doze lijekova označene su kao izlazna doza). Važna značajka Symbicorta je mogućnost njegove primjene i za osnovnu terapiju (za kontrolu upalnog procesa) i za trenutačno ublažavanje simptoma astme. To je prvenstveno zbog svojstava formoterola (brz početak djelovanja) i sposobnosti budezonida da aktivno djeluje unutar 24 sata na sluznicu bronhalnog stabla.

Symbicort omogućuje individualno fleksibilno doziranje (1-4 inhalacijske doze dnevno). Symbicort se može koristiti počevši od 2. stadija, ali je posebno indiciran za bolesnike s nestabilnom astmom koju karakteriziraju iznenadni teški napadaji otežanog disanja.

Sustav GCS

Sistemski kortikosteroidi koriste se uglavnom za ublažavanje egzacerbacije astme. Oralni kortikosteroidi su najučinkovitiji. Intravenski kortikosteroidi propisuju se kod egzacerbacije astme, ako je intravenski pristup poželjniji, ili kod poremećene apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, u visokim dozama (do 1 g prednizolona, ​​metilprednizolona i hidrokortizona). Kortikosteroidi dovode do klinički značajnog poboljšanja 4 sata nakon primjene.

Tijekom egzacerbacije BA indicirana je kratka kura oralnih kortikosteroida (7-14 dana), počevši s visokim dozama (30-60 mg prednizolona). Novije publikacije preporučuju sljedeći kratki ciklus sistemskih kortikosteroida za egzacerbacije koje nisu opasne po život: 6 tableta prednizolona ujutro (30 mg) tijekom 10 dana, nakon čega slijedi prekid upotrebe. Iako režimi liječenja sistemskim kortikosteroidima mogu biti različiti, temeljna načela su njihova primjena u visokim dozama za brzo postizanje učinka i naknadno brzo povlačenje. Treba imati na umu da čim je bolesnik spreman za uzimanje inhalacijskih kortikosteroida, treba mu ih propisivati ​​postupno.

Sistemske glukokortikoide treba propisati ako:

• Umjerena ili teška egzacerbacija.
• Primjena kratkodjelujućih inhalacijskih b 2 -agonista na početku liječenja nije dovela do poboljšanja.
• Egzacerbacija se razvila unatoč činjenici da je bolesnica bila na dugotrajnoj terapiji oralnim kortikosteroidima.
• Oralni kortikosteroidi bili su potrebni za kontrolu prethodnih egzacerbacija.
• Kurse glukokortikoida primjenjivane su 3 ili više puta godišnje.
• Pacijent je na mehaničkoj ventilaciji.
• Prethodno je bilo egzacerbacija opasnih po život.

Nije poželjno koristiti dugodjelujuće oblike sistemskih steroida za ublažavanje egzacerbacija i pružanje terapije održavanja za astmu.

Za dugotrajnu terapiju teške astme potrebno je propisati sistemske kortikosteroide (metilprednizolon, prednizolon, triamsinolon, betametazon) u najnižoj učinkovitoj dozi. Kod dugotrajnog liječenja, naizmjenični režim propisivanja i primjena u prvoj polovici dana (kako bi se smanjio učinak na cirkadijalni ritam lučenja kortizola) uzrokuje najmanje nuspojava. Treba naglasiti da u svim slučajevima propisivanja sistemskih steroida bolesniku treba propisati visoke doze inhalacijskih kortikosteroida. Od oralnih kortikosteroida prednost imaju oni koji imaju minimalno mineralokortikoidno djelovanje, relativno kratko vrijeme poluživota i ograničen učinak na poprečno-prugastu muskulaturu (prednizolon, metilprednizolon).

Ovisnost o steroidima

Posebnu pozornost trebaju obratiti bolesnici koji su prisiljeni stalno uzimati sistemske kortikosteroide. Postoji nekoliko mogućnosti za stvaranje ovisnosti o steroidima u bolesnika s astmom i drugim bolestima popraćenim bronhijalnom opstrukcijom:

• Nedostatak usklađenosti (interakcije) između liječnika i pacijenta.
• Ne propisivanje inhalacijskih kortikosteroida pacijentima. Mnogi liječnici smatraju da nema potrebe propisivati ​​inhalacijske kortikosteroide pacijentima koji primaju sistemske steroide. Ako bolesnik s astmom prima sistemske steroide, treba ga smatrati bolesnikom s teškom astmom koji ima izravnu indikaciju za visoke doze inhalacijskih kortikosteroida.
• U bolesnika sa sustavnim bolestima (uključujući plućni vaskulitis, na primjer, Charge-Straussov sindrom), bronhijalna opstrukcija može se smatrati astmom. Ukidanje sistemskih steroida u ovih bolesnika može biti popraćeno teškim manifestacijama sistemske bolesti.
• U 5% slučajeva javlja se steroidna rezistencija koju karakterizira rezistencija steroidnih receptora na steroidne lijekove. Trenutno se razlikuju dvije podskupine: bolesnici s pravom rezistencijom na steroide (tip II), koji nemaju nuspojava pri dugotrajnom uzimanju visokih doza sistemskih kortikosteroida, i bolesnici sa stečenom rezistencijom (tip I), koji imaju nuspojave od sistemski kortikosteroidi. U potonjoj podskupini otpor se najvjerojatnije može prevladati povećanjem doze GCS-a i propisivanjem lijekova koji imaju aditivni učinak.

Potrebno je razviti dijagnostičke programe za bolesnike koji primaju adekvatnu terapiju, osjetljivi su na kortikosteroide, imaju visoku komplijansu, ali unatoč svemu imaju simptome astme. Ti su pacijenti najnerazumljiviji s gledišta terapije i s gledišta patofiziologije. Treba ih podvrgnuti pažljivoj diferencijalnoj dijagnozi kako bi se isključile druge bolesti koje oponašaju kliničku sliku astme. Književnost:

1. Bronhijalna astma. Globalna strategija: zajedničko izvješće Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv i Svjetske zdravstvene organizacije. Pulmologija,1996.

2. Bronhijalna astma. Vodič za liječnike u Rusiji (formularni sustav). “Pulmologija”, dodatak-99.

3. Vodeći pravci u dijagnostici i liječenju bronhijalne astme. Izdvajamo iz izvješća stručne skupine EPR-2. Nacionalni institut za zdravlje. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Publikacija NIH-97. Prijevod ur. prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Iljina N.I. Inhalacijski glukokortikoidi. Astma.ru. Alergijske i respiratorne bolesti. 0*2001 (pilot epizoda).

5. Ogorodova L.M. Sustavi za inhalacijsku dostavu lijekova u respiratorni trakt. Pulmologija, 1999.; broj 1, 84-87

6. Formulacijski sustav: liječenje bronhijalne astme. Astma. ru ,0. 2001, 6-9

7. Čučalin A.G. Bronhijalna astma. Moskva, 1997.

8. Tsoi A.N. Inhalacijski glukokortikoidi: učinkovitost i sigurnost. RMJ 2001.; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Usporedna farmakokinetika inhalacijskih glukokortikoida. Alergologija 1999.; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Učinak dugotrajnog liječenja inhalacijskim budezonidom na visinu odrasle djece s astmom. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Visoku dozu budezonida/formoterola u jednom inhalatoru dobro su podnosili astmatični pacijenti. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Inhalacijski glukokortikoidi za astmu. N.Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beklometazon dipropionat i budezonid. Pregledani klinički dokazi. Respir Med 1998; 92 (Dodatak B)

14. Britanske smjernice za liječenje astme. Thorax, 1997.; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktualna pitanja u epidemiologiji astme, u Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunologija i liječenje. London, Academic Press, 1993., str. 3-25.

16. Crisholm S i sur. Budezonid jednom dnevno kod blage astme. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Dugotrajna studija protuupalnog učinka niske doze budezonida plus formoterol u odnosu na visoku dozu budezonida u astmi. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB i sur. Primjena budezonida jednom dnevno pomoću Turbuhalera osobama sa stabilnom astmom. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva. Lijek Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. i sur. Produljena aktivnost dišnih putova i poboljšana selektivnost budezonida vjerojatno zbog esterifikacije. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA i sur. Učinak inhaliranog formoterola i budezonida na egzacerbacije astme. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi. Alergija 1997.; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A. i sur. Usporedba dodavanja salmeterola inhalacijskim steroidima s udvostručenjem doze inhalacijskih steroida. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Osobitosti: lijekovi imaju protuupalno, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje. Smatraju se najučinkovitijim lijekovima za dugotrajnu dnevnu terapiju održavanja bronhijalne astme. Uz redovitu upotrebu donose značajno olakšanje. Ako se prekine, tijek bolesti se može pogoršati.

Najčešće nuspojave: kandidijaza usne sluznice i ždrijela, promuklost.

Glavne kontraindikacije: individualna netolerancija, ne-astmatični bronhitis.

Važne informacije za pacijenta:

• Lijekovi su namijenjeni za dugotrajno liječenje bronhijalne astme, a ne za ublažavanje napadaja.
• Poboljšanje nastupa polagano, početak učinka obično se bilježi nakon 5-7 dana, a maksimalni učinak javlja se nakon 1-3 mjeseca od početka redovite primjene.
• Da biste spriječili nuspojave lijekova, nakon udisanja morate isprati usta i grlo prokuhanom vodom.

Trgovački naziv lijeka	Raspon cijena (Rusija, rub.)	Značajke lijeka koje je pacijentu važno znati
Djelatna tvar: Beklometazon
Beclazon Eco(aerosol) (Norton Healthcare) Beclazon Eko svjetlo Dah (aerosol) (Norton Healthcare) Klenil (aerosol) (Chiesi)		Klasični inhalacijski glukokortikoid. "Beclazon Eco", "Beclazon Eco za lagano disanje" kontraindicirana za djecu mlađu od 4 godine, "Klenil"- djeca mlađa od 4 godine (u dozi od 50 mcg) i djeca mlađa od 6 godina (u dozi od 250 mcg).
Djelatna tvar: mometazon
Asmanex Twistheiler(puder za inhalaciju) (Merck Sharp i Dome)		Snažan lijek koji se može koristiti kada su drugi agensi za inhalaciju neučinkoviti. Kontraindicirano mlađe od 12 godina.
Djelatna tvar: Budezonid
Budenit Steri-Neb (suspenzija za inhalaciju putem nebulizatora) (drugačiji proizvođači) Pulmicort(suspenzija za inhalaciju putem nebulizatora) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (puder za inhalaciju) (AstraZeneca)		Često korišten učinkovit inhalacijski lijek. Protuupalni učinak je 2-3 puta jači od beklometazona. "Budenit Steri-Neb" kontraindicirana za djecu mlađu od 1 godine, „Pulmicort” - do 6 mjeseci, „Pulmicort Turbuhaler” - do 6 godina.
Djelatna tvar: Flutikazon
Fliksotid (aerosol) (GlaxoSmithKline)		Ima izražen protuupalni i antialergijski učinak. Kontraindicirano za djecu mlađu od 1 godine.
Djelatna tvar: Ciklezonid
Alvesco (aerosol) (Nycomed)		Glukokortikoid nove generacije. Dobro se nakuplja u plućnom tkivu, pružajući terapeutski učinak na razini ne samo velikih, već i malih respiratornih puteva. Rijetko izaziva nuspojave. Djeluje brže od ostalih inhalacijskih glukokortikoida. Koristi se kod djece starije od 6 godina.

Zapamtite, samoliječenje je opasno po život; posavjetujte se s liječnikom za savjet o primjeni bilo kojeg lijeka.

Hidrokortizon (Hydrocortisone, Cortef, Laticort, Oxycort).

Deksametazon (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polidexa, Tobradex).

Metilprednizolon (Advantan, Metypred, Solu-Medrol).

Mometazon furoat (Momat, Nasonex, Elokom).

Prednizolon (Aurobin, Dermosolone, Prednisolone).

Triamcinolon acetonid (Kenalog, Polcortolone, Fluorocort).

Flutikazon propionat (Flixonase, Flixotide).

Flukortolon (Ultraproct).

• Mehanizam djelovanja

  Glukokortikosteroidi prodiru u staničnu citoplazmu difuzijom i stupaju u interakciju s unutarstaničnim steroidnim receptorima.

  Neaktivni glukokortikosteroidni receptori su heterooligomerni kompleksi, koji osim samog receptora uključuju proteine ​​toplinskog šoka, razne vrste RNA i druge strukture.

  C-završetak steroidnih receptora povezan je s velikim proteinskim kompleksom koji uključuje dvije podjedinice proteina hsp90. Nakon interakcije glukokortikosteroida s receptorom, hsp90 se odcjepljuje, a rezultirajući kompleks hormon-receptor prelazi u jezgru, gdje djeluje na određene dijelove DNA.

  Kompleksi hormon-receptor također stupaju u interakciju s različitim transkripcijskim faktorima ili nuklearnim faktorima. Nuklearni čimbenici (npr. protein aktiviranog faktora transkripcije) prirodni su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene za citokine, njihove receptore, adhezijske molekule i proteine.

  Stimulirajući steroidne receptore, glukokortikosteroidi induciraju sintezu posebne klase proteina - lipokortina, uključujući lipomodulin, koji inhibira aktivnost fosfolipaze A 2.

  Glavni učinci glukokortikosteroida.
  

  Glukokortikosteroidi, zbog višestranog utjecaja na metabolizam, posreduju u prilagodbi organizma na stresore iz vanjske okoline.

  Glukokortikosteroidi imaju protuupalni, desenzibilizirajući, imunosupresivni, antišok i antitoksični učinak.

  Protuupalni učinak glukokortikosteroida posljedica je stabilizacije staničnih membrana, supresije aktivnosti fosfolipaze A2 i hijaluronidaze, inhibicije oslobađanja arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana (uz smanjenje razine njezinih metaboličkih proizvoda - prostaglandini, tromboksan, leukotrieni), kao i inhibicija procesa degranulacije mastocita (uz oslobađanje histamina, serotonina, bradikinina), sinteza faktora aktivacije trombocita i proliferacija vezivnog tkiva.

  Imunosupresivno djelovanje glukokortikosteroida rezultat je supresije različitih faza imunogeneze: migracije matičnih stanica i B-limfocita, interakcije T- i B-limfocita.

  Antišok i antitoksični učinak glukokortikosteroida uglavnom se objašnjava povećanjem krvnog tlaka (zbog povećanja koncentracije kateholamina koji cirkuliraju u krvi, vraćanja osjetljivosti adrenoreceptora na njih, kao i vazokonstrikcije), smanjenjem vaskularnog propusnost i aktivacija jetrenih enzima uključenih u biotransformaciju endo- i ksenobiotika.

  Glukokortikosteroidi aktiviraju jetrenu glukoneogenezu i pospješuju katabolizam proteina, čime potiču otpuštanje aminokiselina - supstrata glukoneogeneze iz perifernih tkiva. Ovi procesi dovode do razvoja hiperglikemije.

  Glukokortikosteroidi pojačavaju lipolitički učinak kateholamina i hormona rasta, a također smanjuju potrošnju i iskorištavanje glukoze u masnom tkivu. Prekomjerne količine glukokortikosteroida dovode do stimulacije lipolize u nekim dijelovima tijela (ekstremiteti) i lipogeneze u drugim (lice i torzo), kao i povećanja razine slobodnih masnih kiselina u plazmi.

  Glukokortikosteroidi imaju anabolički učinak na metabolizam proteina u jetri i katabolički učinak na metabolizam proteina u mišićima, masnom i limfnom tkivu, koži i kostima. Inhibiraju rast i diobu fibroblasta te stvaranje kolagena.

  U sustavu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, glukokortikosteroidi suzbijaju stvaranje hormona koji oslobađa kortikotropin i adrenokortikotropnog hormona.

  Biološki učinci glukokortikosteroida traju dugo vremena.

  
  Po trajanje djelovanja istaknuti:
  • Glukokortikosteroidi kratkog djelovanja (hidrokortizon).
  • Glukokortikosteroidi srednjeg djelovanja (metilprednizolon, prednizolon).
  • Dugodjelujući glukokortikosteroidi (betametazon, deksametazon, triamcinolon acetonid).

• Farmakokinetika Po način primjene razlikovati:
  • Oralni glukokortikosteroidi.
  • Inhalacijski glukokortikosteroidi.
  • Intranazalni glukokortikosteroidi.
  Oralni glukokortikosteroidi.
  

  Kada se uzimaju oralno, glukokortikosteroidi se dobro apsorbiraju iz probavnog trakta i aktivno se vežu za proteine ​​plazme (albumin, transkortin).

  Maksimalna koncentracija lijekova u krvi postiže se nakon oko 1,5 h.Glukokortikosteroidi prolaze kroz biotransformaciju u jetri, djelomično u bubrezima iu drugim tkivima, uglavnom konjugacijom s glukuronidom ili sulfatom.

  Oko 70% konjugiranih glukokortikosteroida izlučuje se urinom, 20% izmetom, a ostatak kroz kožu i druge biološke tekućine.

  Poluživot oralnih glukokortikosteroida u prosjeku je 2-4 sata.

  
  Neki farmakokinetički parametri glukokortikosteroida

  Droga	Poluživot u plazmi, h	Poluživot u tkivu, h
  Hidrokortizon	0,5-1,5	8-12
  Kortizon	0,7-2	8-12
  Prednizolon	2-4	18-36
  Metilprednizolon	2-4	18-36
  Fludrokortizon	3,5	18-36
  deksametazon	5	36-54

  
  Inhalacijski glukokortikosteroidi.
  

  Trenutno se u kliničkoj praksi koriste beklometazon dipropionat, budezonid, mometazon furoat, flunisolid, flutikazon propionat i triamcinolon acetonid.

  
  Farmakokinetički parametri inhalacijskih glukokortikosteroida

  Droge	Bioraspoloživost, %	Učinak prvog prolaska kroz jetru, %	Poluživot iz krvne plazme, h	Volumen distribucije, l/kg	Lokalno protuupalno djelovanje, jedinice
  Beklometazon dipropionat	25	70	0,5	-	0,64
  Budezonid	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
  Triamcinolon acetonid	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
  Flutikazonpropionat	16-30	99	3,1	3,7	1
  Flunisolid	30-40		1,6	1,8	0,34

  
  Intranazalni glukokortikosteroidi.
  

  Trenutno se u kliničkoj praksi za intranazalnu primjenu koriste beklometazondipropionat, budesonid, mometazonfuroat, triamcinolon acetonid, flunisolid i flutikazonpropionat.

  Nakon intranazalne primjene glukokortikosteroida, dio doze koja se taloži u ždrijelu se proguta i apsorbira u crijevu, dok dio ulazi u krv iz sluznice dišnog trakta.

  Glukokortikosteroidi koji ulaze u gastrointestinalni trakt nakon intranazalne primjene apsorbiraju se za 1-8% i gotovo se potpuno biotransformiraju u neaktivne metabolite tijekom prvog prolaska kroz jetru.

  Onaj dio glukokortikosteroida koji se apsorbira iz sluznice dišnog trakta hidrolizira se do neaktivnih tvari.

  Bioraspoloživost glukokortikosteroida nakon intranazalne primjene

  Droga	Bioraspoloživost kada se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta,%	Bioraspoloživost kada se apsorbira iz sluznice respiratornog trakta, %
  Beklometazon dipropionat	20-25	44
  Budezonid	11	34
  Triamcinolon acetonid	10,6-23	Nema podataka
  Mometazon furoat
  Flunisolid	21	40-50
  Flutikazonpropionat		0,5-2

• Mjesto u terapiji Indikacije za primjenu oralnih glukokortikosteroida.
  • Nadomjesna terapija primarne adrenalne insuficijencije.
  • Nadomjesna terapija sekundarne kronične adrenalne insuficijencije.
  • Akutna adrenalna insuficijencija.
  • Kongenitalna disfunkcija kore nadbubrežne žlijezde.
  • Subakutni tireoiditis.
  • Bronhijalna astma.
  • Kronična opstruktivna plućna bolest (u akutnoj fazi).
  • Teška upala pluća.
  • Sindrom akutnog respiracijskog distresa.
  • Intersticijske bolesti pluća.
  • Nespecifični ulcerozni kolitis.
  • Crohnova bolest.
  Indikacije za primjenu intranazalnih glukokortikoida.
  • Sezonski (intermitentni) alergijski rinitis.
  • Trajni (perzistentni) alergijski rinitis.
  • Nosna polipoza.
  • Nealergijski rinitis s eozinofilijom.
  • Idiopatski (vazomotorni) rinitis.

  Inhalacijski glukokortikosteroidi koristi se za liječenje bronhijalne astme, kronične opstruktivne plućne bolesti.

• Kontraindikacije Glukokortikosteroidi se propisuju s oprezom u sljedećim kliničkim situacijama:
  • Itsenko-Cushingova bolest.
  • Dijabetes.
  • Peptički ulkus želuca ili dvanaesnika.
  • Tromboembolija.
  • Arterijska hipertenzija.
  • Teško zatajenje bubrega.
  • Mentalne bolesti s produktivnim simptomima.
  • Sistemske mikoze.
  • Herpetička infekcija.
  • Tuberkuloza (aktivni oblik).
  • Sifilis.
  • Razdoblje cijepljenja.
  • Gnojne infekcije.
  • Virusne ili gljivične bolesti oka.
  • Bolesti rožnice u kombinaciji s epitelnim defektima.
  • Glaukom.
  • Razdoblje laktacije.
  Intranazalna primjena glukokortikoida je kontraindicirana u sljedećim slučajevima:
  • Preosjetljivost.
  • Hemoragijska dijateza.
  • Povijest ponavljanih krvarenja iz nosa.

• Nuspojave Sustavne nuspojave glukokortikosteroida:
  • Sa strane središnjeg živčanog sustava:
    • Povećana živčana ekscitabilnost.
    • Nesanica.
    • Euforija.
    • Depresija.
    • Psihoze.
  • Iz kardiovaskularnog sustava:
    • Distrofija miokarda.
    • Povećan krvni tlak.
    • Duboka venska tromboza.
    • Tromboembolija.
  • Iz probavnog sustava:
    • Steroidni ulkusi želuca i crijeva.
    • Krvarenje iz gastrointestinalnog trakta.
    • pankreatitis.
    • Masna degeneracija jetre.
  • Od osjetila:
    • Stražnja subkapsularna katarakta.
    • Glaukom.
  • Iz endokrinog sustava:
    • Depresija funkcije i atrofija kore nadbubrežne žlijezde.
    • Dijabetes.
    • Pretilost.
    • Cushingov sindrom.
  • Sa kože:
    • Stanjivanje kože.
    • Strije.
    • Alopecija.
  • Iz mišićno-koštanog sustava:
    • Osteoporoza.
    • Prijelomi i aseptička nekroza kostiju.
    • Zastoj u rastu kod djece.
    • miopatija.
    • Propadanje mišića.
  • Iz reproduktivnog sustava:
    • Menstrualne nepravilnosti.
    • Seksualne disfunkcije.
    • Zakašnjeli seksualni razvoj.
    • Hirzutizam.
  • Iz laboratorijskih parametara:
    • Hipokalijemija.
    • Hiperglikemija.
    • Hiperlipidemija.
    • Hiperkolesterolemija.
    • Neutrofilna leukocitoza.
  • Drugi:
    • Zadržavanje natrija i vode.
    • Edem.
    • Pogoršanje kroničnih zaraznih i upalnih procesa.
  Lokalne nuspojave.
  Inhalacijski glukokortikosteroidi:
  • Kandidijaza usne šupljine i ždrijela.
  • disfonija.
  • Kašalj.
  Intranazalni glukokortikosteroidi:
  • Svrbež nosa.
  • Kihanje.
  • Suhoća i peckanje nosne sluznice i ždrijela.
  • Krvarenje iz nosa.
  • Perforacija nosnog septuma.

• Mjere opreza

  U bolesnika s hipotireozom, cirozom jetre, hipoalbuminemijom, kao iu starijih i senilnih bolesnika, učinak glukokortikosteroida može biti pojačan.

  Pri propisivanju glukokortikosteroida tijekom trudnoće potrebno je uzeti u obzir očekivani terapijski učinak za majku i rizik od negativnih učinaka na fetus, budući da uporaba ovih lijekova može dovesti do poremećaja rasta fetusa, nekih razvojnih nedostataka (rascjep nepca), atrofije. kore nadbubrežne žlijezde u fetusu (u trećem tromjesečju trudnoće).

  U djece i odraslih koji uzimaju glukokortikosteroide, zarazne bolesti kao što su ospice i vodene kozice mogu biti teške.

  Živa cjepiva su kontraindicirana u bolesnika koji uzimaju imunosupresivne doze glukokortikosteroida.

  Osteoporoza se razvija u 30-50% bolesnika koji dulje vrijeme uzimaju sistemske glukokortikosteroide (oralni ili injekcijski oblici doziranja). U pravilu su zahvaćeni kralježnica, kosti zdjelice, rebra, ruke i stopala.

  Steroidni ulkusi tijekom liječenja glukokortikosteroidima mogu biti blagi ili asimptomatski, manifestirajući se krvarenjem i perforacijom. Stoga se bolesnici koji dulje vrijeme uzimaju oralne glukokortikosteroide trebaju povremeno podvrgnuti i testiranju fekalne okultne krvi.

  U raznim upalnim ili autoimunim bolestima (reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i bolesti crijeva) mogu se pojaviti slučajevi rezistencije na steroide.

Profesor A.N. Tsoi
VMA nazvan po I.M. Sechenov

Bronhalna astma (BA), bez obzira na težinu, smatra se kroničnom upalnom bolešću dišnih putova eozinofilne prirode. Stoga je jedna od glavnih promjena u liječenju astme u nacionalnim i međunarodnim smjernicama bilo uvođenje inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) kao sredstva prve linije i preporučuje se njihova dugotrajna primjena. ICS su prepoznati kao najučinkovitiji protuupalni lijekovi, mogu se koristiti za kontrolu tijeka astme. Međutim, za početnu protuupalnu terapiju u liječničkom arsenalu postoje i druge skupine lijekova koji imaju protuupalni učinak: nedokromil natrij, natrijev kromoglikat, pripravci teofilina, dugodjelujući b2-antagonisti (formoterol, salmeterol), antagonisti leukotriena. To daje liječniku mogućnost odabira antiastmatika za individualiziranu farmakoterapiju, što ovisi o prirodi bolesti, dobi, anamnezi, trajanju bolesti kod pojedinog bolesnika, težini kliničkih simptoma, testovima plućne funkcije, učinkovitost dosadašnje terapije te poznavanje fizikalno-kemijskih, farmakokinetičkih i drugih svojstava samih lijekova.

Nakon objave GINA-e počele su se pojavljivati ​​informacije koje su bile kontradiktorne i zahtijevale reviziju nekih odredbi dokumenta. Kao rezultat toga, skupina stručnjaka iz Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (SAD) pripremila je i objavila izvješće “Preporuke za dijagnostiku i liječenje astme” (EPR-2). Konkretno, izvješće je zamijenilo izraz "protuupalni lijekovi" s "sredstvima za dugotrajnu kontrolu koja se koriste za postizanje i održavanje kontrole perzistentne astme". Čini se da je jedan od razloga za to nedostatak jasnoće unutar FDA o tome što zapravo znači "zlatni standard" protuupalne terapije za astmu. Što se tiče bronhodilatatora, kratkodjelujućih b2-agonista, oni se klasificiraju kao "brza pomoć za ublažavanje akutnih simptoma i egzacerbacija".

Tako se lijekovi za liječenje astme dijele u 2 skupine: lijekovi za dugotrajnu kontrolu i lijekovi za ublažavanje akutnih simptoma bronhokonstrikcije. Primarni cilj liječenja astme trebao bi biti prevencija egzacerbacija bolesti i održavanje kvalitete života bolesnika, što se postiže adekvatnom kontrolom simptoma bolesti primjenom dugotrajne ICS terapije.

ICS se preporuča primjenjivati ​​počevši od 2. stadija (težina astme je od blage perzistentne do veće), a za razliku od preporuke GINA-e, početna doza ICS-a treba biti visoka i veća od 800 mcg/dan; kada stanje stabilizira, dozu treba postupno smanjivati ​​do minimalno učinkovite, niske doze (tablica

U bolesnika s umjereno teškom ili egzacerbacijskom astmom dnevna se doza ICS-a može po potrebi povećati i prelaziti 2 mg/dan ili se liječenje može nadopuniti dugodjelujućim b2-agonistima - salmeterolom, formoterolom ili dugodjelujućim teofilinom. pripreme. Kao primjer možemo navesti rezultate multicentrične studije s budezonidom (FACET), koja je pokazala da u slučajevima razvoja egzacerbacije tijekom uzimanja niskih doza ICS-a u bolesnika s umjereno perzistentnom astmom, prednost u učinku, uključujući smanjenje učestalost egzacerbacija, uočena je od povećanja doze budezonida, dok je kod perzistiranja simptoma astme i suboptimalnih vrijednosti parametara plućne funkcije povećanje doze budezonida (do 800 mcg/dan) u kombinaciji s formoterolom bilo učinkovitije.

U komparativnoj procjeni rezultati rane primjene ICS-a u bolesnika koji su započeli liječenje najkasnije 2 godine od početka bolesti ili koji su imali kratku povijest bolesti, nakon 1 godine liječenja budezonidom, utvrđena je prednost u poboljšanju plućne funkcije (PF) i u kontroli simptoma astme , u usporedbi sa skupinom koja je započela liječenje nakon 5 godina od početka bolesti ili bolesnika s dugom poviješću astme. Što se tiče antagonista leukotriena, preporučuje se propisivanje bolesnika s blagom perzistentnom astmom kao alternativa ICS-u.

Dugotrajno liječenje ICS-om poboljšava ili normalizira funkciju pluća, smanjuje dnevne fluktuacije u vršnom ekspiracijskom protoku i potrebu za sustavnim glukokortikosteroidima (GCS), sve do njihovog potpunog ukidanja. Štoviše, dugotrajnom primjenom lijekova sprječava se antigenom izazvan bronhospazam i razvoj ireverzibilne opstrukcije dišnih putova te se smanjuje učestalost egzacerbacija, hospitalizacija i mortaliteta bolesnika.

U kliničkoj praksi učinkovitost i sigurnost ICS-a određena je vrijednošću terapijskog indeksa , što je omjer težine kliničkih (poželjnih) učinaka i sustavnih (neželjenih) učinaka (NE) ili njihovu selektivnost prema respiratornom traktu . Željeni učinci ICS-a postižu se lokalnim djelovanjem lijekova na glukokortikoidne receptore (GCR) u respiratornom traktu, a nepoželjne nuspojave rezultat su sistemskog djelovanja lijekova na sve GCR organizma. Stoga se uz visoki terapijski indeks očekuje bolji omjer koristi i rizika.

Protuupalni učinak ICS-a

Protuupalni učinak povezan je s inhibicijskim učinkom ICS-a na upalne stanice i njihove medijatore, uključujući proizvodnju citokina (interleukina), proupalnih medijatora i njihovu interakciju s ciljnim stanicama.

IKS djeluju na sve faze upale, bez obzira na njenu prirodu, a ključna stanična meta mogu biti epitelne stanice respiratornog trakta. ICS izravno ili neizravno reguliraju transkripciju gena ciljnih stanica. Povećavaju sintezu protuupalnih proteina (lipokortin-1) ili smanjuju sintezu proupalnih citokina - interleukina (IL-1, IL-6 i IL-8), čimbenika tumorske nekroze (TNF-a), granulocitnih faktor stimulacije kolonija makrofaga (GM/CSF) i dr. .

ICS značajno mijenjaju staničnu imunost, smanjujući broj T stanica i mogu potisnuti reakcije preosjetljivosti odgođenog tipa bez promjene proizvodnje antitijela od strane B stanica. ICS povećavaju apoptozu i smanjuju broj eozinofila inhibicijom IL-5. Dugotrajnom terapijom bolesnika s astmom inhalacijski kortikosteroidi značajno smanjuju broj mastocita na sluznicama dišnog trakta. ICS smanjuju transkripciju upalnih proteinskih gena, uključujući induciranu ciklooksigenazu-2 i prostaglandin A2, kao i endotelin, što dovodi do stabilizacije staničnih membrana, membrana lizosoma i smanjenja vaskularne propusnosti.

GCS potiskuju ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS). ICS smanjuju hiperaktivnost bronha. ICS poboljšavaju funkciju b2-adrenergičkih receptora (b2-AR) i sintetiziranjem novih b2-AR i povećanjem njihove osjetljivosti. Stoga ICS pojačavaju učinke b2-agonista: bronhodilataciju, inhibiciju medijatora mastocita i medijatora kolinergičkog živčanog sustava, stimulaciju epitelnih stanica uz povećanje mukocilijarnog klirensa.

ICS uključuje flunisolid , triamsinolon acetonid (TAA), beklometazon dipropionat (BDP) i lijekovi moderne generacije: budezonid I flutikazonpropionat (FP). Dostupni su u obliku aerosolnih inhalatora s odmjerenom dozom; suhi prašak s odgovarajućim inhalatorima za njihovu upotrebu: turbuhaler, ciklohaler i dr., kao i otopine ili suspenzije za upotrebu s nebulizatorima.

ICS se od sistemskih GCS razlikuju uglavnom po farmakokinetičkim svojstvima: lipofilnosti, brzini inaktivacije, kratkom poluvijeku (T1/2) iz krvne plazme. Inhalacijska primjena stvara visoke koncentracije lijekova u respiratornom traktu, što osigurava najizraženiji lokalni (poželjni) protuupalni učinak i minimalne manifestacije sistemskih (neželjenih) učinaka.

Protuupalna (lokalna) aktivnost ICS određena je sljedećim svojstvima: lipofilnošću, sposobnošću lijeka da ostane u tkivima; nespecifični (nereceptorski) tkivni afinitet i afinitet za GCR, razina primarne inaktivacije u jetri i trajanje komunikacije s ciljnim stanicama.

Farmakokinetika

Količina ICS-a isporučenog u respiratorni trakt u obliku aerosola ili suhog praha ovisit će ne samo o nominalnoj dozi GCS-a, već i o karakteristikama inhalatora: vrsti inhalatora dizajniranog za isporuku vodenih otopina, suhog praha (vidi tablicu.

1), prisutnost ili odsutnost klorofluorougljika (freona) kao pogonskog plina (bezfreonski inhalatori), volumen korištenog spacer-a, kao i tehnika izvođenja inhalacije od strane pacijenta. 30% odraslih i 70-90% djece ima poteškoće pri korištenju mjernih aerosolnih inhalatora zbog problema sinkroniziranja pritiska spremnika s manevrom disanja. Loša tehnika utječe na isporuku doze u respiratorni trakt i utječe na terapijski indeks, smanjujući plućnu bioraspoloživost i, sukladno tome, selektivnost lijeka. Štoviše, loša tehnika rezultira lošim odgovorom na liječenje. Pacijenti koji imaju poteškoća s korištenjem inhalatora smatraju da lijek ne donosi poboljšanje i prestaju ga koristiti. Stoga je tijekom terapije ICS-om potrebno stalno pratiti tehniku ​​inhalacije i provoditi edukaciju bolesnika.

ICS se brzo apsorbiraju iz staničnih membrana probavnog i respiratornog trakta. Samo 10-20% inhalirane doze taloži se u orofaringealnom području, proguta i nakon apsorpcije ulazi u krvotok jetre, gdje se većina (~80%) inaktivira, tj. ICS podliježu primarnom učinku prolaska kroz jetru. U sustavnu cirkulaciju ulaze u obliku neaktivnih metabolita (s izuzetkom beklometazon 17-monopropionata (17-BMP), aktivnog metabolita BDP-a) i male količine (od 23% TAA do manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka). Dakle, sustav oralna bioraspoloživost(Oralizirano) ICS je vrlo nizak, do 0 u AF-u.

S druge strane, oko 20% nazivne doze koja ulazi u respiratorni trakt brzo se apsorbira i ulazi u plućni, tj. u sustavnu cirkulaciju i predstavlja inhalaciju, plućna bioraspoloživost(Plućni), koji može uzrokovati izvanplućni, sistemski NE, osobito kada se propisuju visoke doze ICS-a. U ovom slučaju, vrsta inhalatora koji se koristi je od velike važnosti, budući da se kod inhalacije suhog praha budesonida kroz turbuhaler plućno taloženje lijeka povećalo 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom aerosola s odmjerenim dozama, što je uzeto u obzir pri određivanju usporednih doza različitih ICS (Tablica 1).

Štoviše, u komparativnoj studiji bioraspoloživosti aerosola s odmjerenom dozom BDP-a freon(F-BDP) ili bez njega (BF-BDP), značajna prednost lokalne plućne apsorpcije u odnosu na sustavnu oralnu apsorpciju otkrivena je pri korištenju lijeka bez freona: omjer "plućne/oralne frakcije" bioraspoloživosti bio je 0,92 (BF- BDP) u odnosu na 0,27 (F-BDP).

Ovi rezultati sugeriraju da bi za ekvivalentan odgovor trebale biti potrebne niže doze BF-BDP nego F-BDP.

Postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt povećava se udisanjem doziranih aerosola preko odstojnika velikog volumena (0,75 l). Na apsorpciju ICS-a iz pluća utječe veličina inhaliranih čestica; čestice manje od 0,3 µm talože se u alveolama i apsorbiraju u plućni krvotok. Visoki postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima dovest će do boljeg terapeutskog indeksa za selektivnije ICS koji imaju nisku sistemsku oralnu bioraspoloživost (na primjer, flutikazon i budezonid, koji imaju sistemsku bioraspoloživost primarno zbog plućne apsorpcije, za razliku od BDP-a, koji ima sustavnu bioraspoloživost zbog intestinalne apsorpcije).

Za ICS s nultom oralnom bioraspoloživošću (flutikazon), priroda uređaja i pacijentova tehnika inhalacije određuju samo učinkovitost liječenja i ne utječu na terapijski indeks.

S druge strane, izračunavanje apsorbirane plućne frakcije (L) prema ukupnoj sistemskoj bioraspoloživosti (C) može poslužiti kao način za usporedbu učinkovitosti uređaja za inhalaciju za isti ICS. Idealan omjer je L/C = 1,0, što znači da je sav lijek apsorbiran iz pluća.

Volumen distribucije(Vd) ICS označava stupanj raspodjele lijeka u izvanplućnom tkivu, pa veliki Vd označava da je veći dio lijeka raspoređen u perifernim tkivima, ali ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, budući da potonji ovisi o količini slobodne frakcije lijeka, sposobne za komunikaciju s GKR-om. Najveći Vd utvrđen je u AF (12,1 l/kg) (tablica 2), što može ukazivati ​​na visoku lipofilnost AF.

Lipofilnost je ključna komponenta za manifestaciju selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima, budući da potiče nakupljanje ICS u dišnom traktu, usporava njihovo otpuštanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje veze s GCR. Visoko lipofilni ICS (FP, budezonid i BDP) apsorbiraju se brže i bolje iz respiratornih lumena i dulje ostaju u tkivima dišnog trakta u usporedbi s neinhalacijskim ICS - hidrokortizonom i deksametazonom koji se propisuju inhalacijom, što može objasniti nezadovoljavajuće anti- astmatična aktivnost i selektivnost potonjeg.

Istodobno je pokazano da manje lipofilni budezonid ostaje u plućnom tkivu dulje nego AF i BDP.

Razlog tome je esterifikacija budezonida i stvaranje konjugata budezonida s masnim kiselinama, što se događa intracelularno u plućnom tkivu, respiratornom traktu i mikrosomima jetre. Lipofilnost konjugata je nekoliko desetaka puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (vidi tablicu 2), što objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima dišnog trakta. Proces konjugacije budezonida u respiratornom traktu i plućima odvija se brzo. Konjugati budezonida imaju vrlo nizak afinitet za GCR i nemaju farmakološku aktivnost. Konjugirani budezonid hidroliziraju unutarstanične lipaze, postupno oslobađajući slobodni farmakološki aktivni budezonid, što može produžiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka. Lipofilnost je najizraženija kod FP, zatim BDP, budezonid, a TAA i flunisolid su lijekovi topljivi u vodi.

Odnos između GCS i receptora a stvaranje kompleksa GCS+GCR dovodi do ispoljavanja dugotrajnog farmakološkog i terapijskog učinka ICS-a. Početak interakcije između budezonida i GCR-a sporiji je nego kod AF-a, ali brži nego kod deksametazona. Međutim, nakon 4 sata nije bilo razlike u ukupnoj količini vezanja na SERS između budezonida i FP, dok je za deksametazon bila samo 1/3 vezane frakcije FP i budezonida.

Disocijacija receptora iz kompleksa budezonid + GCR događa se brže u usporedbi s AF. Trajanje postojanja kompleksa budezonid + GCR in vitro je samo 5-6 sati u usporedbi s 10 sati za AF i 8 sati za 17-BMP, ali je stabilniji u usporedbi s deksametazonom. Iz ovoga slijedi da razlike između budezonida, FP i BDP u lokalnoj tkivnoj komunikaciji nisu određene interakcijama s receptorima, već uglavnom razlikama u stupnju nespecifične komunikacije GCS sa staničnim i substaničnim membranama, tj. izravno koreliraju s lipofilnošću.

ICS ima brz klirens(CL), njegova je vrijednost približno jednaka vrijednosti jetrenog krvotoka i to je jedan od razloga minimalne manifestacije sistemske NE. S druge strane, brzi klirens daje ICS-u visok terapijski indeks. Najbrži klirens, veći od brzine jetrenog protoka krvi, nađen je kod BDP-a (3,8 l/min ili 230 l/h) (vidi tablicu 2), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičkog metabolizma BDP-a (aktivni metabolit 17-BMP je nastaje u plućima ) .

Poluživot (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i sistemskom klirensu te ukazuje na promjene u koncentraciji lijeka tijekom vremena.

T1/2 ICS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i duži - 6,5 sati za 17-BMP. T1/2 AF varira ovisno o načinu primjene lijeka: nakon intravenske primjene je 7-8 sati, a nakon inhalacije T1/2 iz periferne komore je 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1/2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 sati, tada je T1/2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, u prosjeku iznosio 14,4 sata, što je povezano s relativno brza apsorpcija lijeka iz pluća (T1/2 2,0 sata) u usporedbi sa sporom sistemskom eliminacijom lijeka. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka s produljenom uporabom. Nakon 7-dnevne primjene lijeka putem diskhalera u dozi od 1000 mcg 2 puta dnevno, koncentracija FP u plazmi porasla je 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon jednokratne doze od 1000 mcg. Akumulacija je bila popraćena progresivnom supresijom endogenog lučenja kortizola (95% naspram 47%).

Procjena učinkovitosti i sigurnosti

Brojne randomizirane, placebom kontrolirane i komparativne dozno ovisne studije ICS-a u bolesnika s astmom pokazale su značajne i statistički značajne razlike između učinkovitosti svih doza ICS-a i placeba. U većini slučajeva pronađen je značajan učinak ovisan o dozi. Međutim, nema značajnih razlika između kliničkih učinaka odabranih doza i krivulje doza-odgovor. Rezultati studija učinkovitosti ICS-a u astmi otkrili su fenomen koji često ostaje neprepoznat: krivulja doza-odgovor razlikuje se za različite parametre. Doze ICS-a koje imaju značajan učinak na težinu simptoma i respiratornu funkciju razlikuju se od onih potrebnih za normalizaciju razine dušikovog oksida u izdahnutom zraku. Doza ICS-a potrebna za sprječavanje egzacerbacije astme može se razlikovati od one potrebne za kontrolu simptoma stabilne astme. Sve to ukazuje na potrebu promjene doze ili samog ICS-a, ovisno o stanju bolesnika s astmom i uzimajući u obzir farmakokinetički profil ICS-a.

Informacije u vezi sustavni štetni učinci ICS-a su najkontradiktornije prirode, od nepostojanja do izraženih, predstavljaju rizik za bolesnika, posebice u djece. Ovi učinci uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, pojavu modrica i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

Brojne publikacije posvećene problemu sistemskih učinaka povezuju se s mogućnošću kontrole razine različitih tkivno specifičnih markera i odnose se uglavnom na markere 3 različita tkiva: nadbubrežne žlijezde, koštanog tkiva i krvi. Najčešće korišteni i osjetljivi markeri za određivanje sistemske bioraspoloživosti GCS su supresija nadbubrežne funkcije i broj eozinofila u krvi. Drugo važno pitanje su promjene uočene u metabolizmu kostiju i povezani rizik od prijeloma zbog razvoja osteoporoze. Prevladavajući učinak GCS-a na pregradnju kostiju je smanjenje aktivnosti osteoblasta, što se može odrediti mjerenjem razine osteokalcina u plazmi.

Dakle, kada se ICS primjenjuje lokalno, oni se duže zadržavaju u tkivima respiratornog trakta, osiguravajući visoku selektivnost, posebno za flutikazonpropionat i budezonid, bolji omjer koristi i rizika i visok terapijski indeks lijekova. Sve ove podatke treba uzeti u obzir pri odabiru ICS, određivanju odgovarajućeg režima doziranja i trajanja terapije za pacijente s bronhijalnom astmom.

Književnost:

1. Bronhijalna astma. Globalna strategija. Glavni pravci liječenja i prevencije astme. Zajedničko izvješće Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv i Svjetske zdravstvene organizacije. Ruska verzija pod općim uredništvom akademika A.G. Chuchalina // Pulmologija. 1996 (prijave); 1-157 (prikaz, stručni).

2. Nacionalni program obrazovanja i prevencije astme. Izvještaj panela stručnjaka br. 2/ Smjernice za dijagnostiku i liječenje astme. US Dept 7-Health & Human Services - Publikacija NIH br. 97-4051/.

3. Buist S. Razvoj dokaza za inhalacijske terapijske intervencije u astmi. // Eur Respir Rev. 1998.; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker i sur. Farmakokinetika i sistemski učinci inhaliranog flutikazonpropionata u zdravih ispitanika. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997.; 43: 155-61.

5. popodne O Byrne. Učinci inhaliranog formoterola i budezonida u smanjenju egzacerbacija astme // Eur Rspir Rev. 1998.; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida. Novi razvoj. // Am J Respir Care Med. 1998.; 157 (3) dio 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Farmakokinetički parametri suvremenih inhalacijskih glikokortikosteroida. // Pulmologija. 1999; 2:73-9.

8. Harrison L.I. Povećana topikalna plućna dostupnost beklometazon dipropionata (BDP) iz novog BDP MDI bez CFC-a // Eur Respir J. 1998; 12 (Supl. 28) 624. 79.-80.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produljeno zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva. Uklanjanje metabolizma lijeka. 1998.; 26 (7): 623-30.