Čimbenici koji utječu na metabolizam lijekova. Biotransformacija lijekova - klinička farmakologija Metaboličke interakcije lijekova
Biotransformacija
Vrste:
Metabolička transformacija – transformacija tvari oksidacijom, redukcijom i hidrolizom.
konjugacija – Ovo je biosintetski proces popraćen dodavanjem niza kemikalija lijeku ili njegovim metabolitima.
Uklanjanje lijekova iz tijela:
Eliminacija je uklanjanje lijekova iz tijela kao rezultat biotransformacije i izlučivanja.
Presistemski - provodi se kada lijek prolazi kroz crijevnu stijenku, jetru, pluća prije nego što uđe u krvožilni sustav (prije svog djelovanja).
Sistemski – uklanjanje tvari iz cirkulacijskog sustava (nakon njezinog djelovanja).
Izlučivanje – uklanjanje lijekova (urinom, izmetom, izlučevinama žlijezda, izdahnutim zrakom).
Za kvantitativno karakteriziranje eliminacije koriste se sljedeći parametri:
Konstanta brzine eliminacije (Kelim) - odražava brzinu uklanjanja tvari iz tijela.
« Pola zivota"(T50) - odražava vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije tvari u krvnoj plazmi za 50%
Klirens– odražava brzinu pročišćavanja krvne plazme od lijekova (ml/min; ml/kg/min).
Farmakodinamika
Farmakodinamika- grana farmakologije koja proučava lokalizaciju, mehanizam djelovanja lijekova i njihove biokemijske učinke (što lijek čini tijelu).
Da bi postigao svoj učinak, lijek mora stupiti u interakciju s biološkim supstratima.
Ciljevi:
Receptor
Stanične membrane
Enzimi
Transportni sustavi
Vrste receptora:
Receptori koji izravno kontroliraju funkciju ionskih kanala. (HXR...).
G protein spregnuti receptori (R i G – protein – ionski kanali) (MXR).
Receptori koji izravno kontroliraju funkciju staničnih enzima (R-inzulin).
Receptori koji kontroliraju transkripciju DNA (unutarstanični receptori).
U odnosu na receptore za lijekove imaju afinitet i unutarnju aktivnost.
Afinitet– sposobnost lijeka da tvori kompleks s receptorom.
Interna aktivnost– sposobnost izazivanja stanične reakcije na komunikaciju s receptorom.
Ovisno o težini afiniteta i prisutnosti unutarnje aktivnosti, lijekovi se dijele na:
Agonisti (mimetici – tvari s afinitetom i visokom unutarnjom aktivnošću).
Djelomično
Agonisti (blokatori su tvari s visokim afinitetom, ali nemaju unutarnje djelovanje (zatvaraju svoje receptore i ometaju djelovanje endogenih liganada ili agonista).
Natjecateljski
Nenatjecateljski
Agonist – antagonist (na jednu podvrstu receptora djeluje kao agonist, a na drugu podvrstu receptora kao antagonist).
Vrste djelovanja lijeka:
Refleks
Neizravno
Reverzibilan
Nepovratno
Izborni
Neselektivno
Nuspojave
Lokalno (prijava na licu mjesta)
Resorptivni (tijekom apsorpcije - u sustav)
Opće karakteristike učinka lijekova na tijelo (prema N.V. Vershininu).
Toniranje (normalno funkcionira)
Uzbuđenje (funkcije iznad normale)
Umirujući učinak (↓ povećanje funkcije na normalu).
Depresija (↓ funkcije ispod normale)
Paraliza (prestanak funkcije)
Glavno djelovanje lijeka
Nuspojave lijeka
Poželjno
Neželjena
Nuspojave lijeka:
1 vrsta:
Povezano s predoziranjem
Povezano s trovanjem
Tip 2:
Povezano s farmakološkim svojstvima ljekovitih tvari
Tip 2:
Izravne toksične reakcije
Neurotoksičnost (CNS)
Hepatoksičnost (funkcija jetre)
Nefrotoksičnost (funkcija bubrega)
Ulcerogeno djelovanje (crijevna i želučana sluznica)
Hematotoksičnost (krv)
Učinak na embrij i fetus:
Embriotoksični učinak
Teratogeni učinak (deformacija)
Fetotoksični učinak (smrt fetusa)
Mutagenost(sposobnost lijeka da uzrokuje trajno oštećenje zametne stanice i njezinog genetskog aparata, što se očituje u promjeni genotipa potomstva).
Kancerogenost(sposobnost lijekova da izazovu razvoj malignih tumora).
Neželjene reakcije mogu biti povezane s promjenama u osjetljivosti tijela:
Alergijske reakcije
Idiosinkrazija (atipična reakcija tijela na lijek povezana s genetskom defektom)
Čimbenici koji utječu na djelovanje lijekova:
Fizikalno-kemijska svojstva lijekova i uvjeti njihove primjene (doze, ponovljena primjena, interakcija s drugim lijekovima).
Individualne sposobnosti tijela pacijenta (dob, spol, stanje tijela).
Okolišni čimbenici.
Doze lijekova
Dnevni džeparac
Nastavni rad
Minimalna efektivna (prag)
Srednje terapeutski
Viši terapeutski
Toksičan
Smrtonosno
Šok (dvostruka doza)
Potpora
Širina terapijskog djelovanja – raspon doza, od prosječnih terapeutskih do toksičnih.
Što je više STP, to je manja opasnost od farmakoterapije.
Vrste interakcija lijekova:
Farmaceutski (nastaje izvan tijela bolesnika, kao posljedica fizikalnih i kemijskih reakcija, prije unošenja u tijelo).
Farmakološki
Farmakodinamički (jedan lijek utječe na provedbu farmakološkog učinka drugog lijeka)
Farmakokinetika (pod utjecajem jednog lijeka mijenja se koncentracija drugog lijeka u krvi).
Fiziološki (lijekovi imaju neovisno djelovanje na različite organe i tkiva i dio su istog fiziološkog sustava).
Farmakodinamičke interakcije lijekova:
Sinergizam je jednosmjernost djelovanja lijekova:
Zbroj (aditiv)
Potenciran (ukupni učinak premašuje zbroj učinaka oba lijeka).
Senzibilizacija (jedan lijek u maloj dozi pojačava učinak drugog u njihovoj kombinaciji)
Antagonizam je slabljenje učinka jednog lijeka drugim (fizikalnim, kemijskim, fiziološkim, neizravnim (različite lokalizacije djelovanja), izravnim (kompetitivnim i nekompetitivnim)
Ponovljena uporaba droga
Jačanje učinka (materijalna i funkcionalna kumulacija)
Smanjeni učinak (smanjenje osjetljivosti receptora - ovisnost ili tolerancija) (jednostavna, križna, kongenitalna, stečena, tafilaksija - brza ovisnost).
Ovisnost o drogama (psihička, fizička)
Senzibilizacija (alergijske reakcije 4 vrste)
Vrste medikamentozne terapije
Preventivno
Etiotropno – uništavanje uzroka
Supstitucija - otklanjanje nedostatka tvari
Simptomatski – uklanjanje simptoma
Patogenetski – o patogenezi bolesti
Algoritam za karakteristike lijeka
Grupna pripadnost
Farmakodinamika
Farmakokinetika
Načelo namjene
Indikacije za upotrebu
Doze, oblici otpuštanja i načini primjene
Nuspojave i mjere za njihovo sprječavanje
Kontraindikacije za uporabu
Većina ljekovitih tvari u tijelu prolazi kroz transformacije (biotransformacije). Razlikuju se metabolička transformacija (oksidacija, redukcija, hidroliza) i konjugacija (acetilacija, metilacija, stvaranje spojeva s glukuronskom kiselinom itd.). Sukladno tome, produkti transformacije nazivaju se metaboliti i konjugati. Tipično, tvar prolazi prvo metaboličku transformaciju, a zatim konjugaciju. Metaboliti su u pravilu manje aktivni od ishodišnih spojeva, ali ponekad su aktivniji (otrovniji) od ishodišnih tvari. Konjugati su obično neaktivni.
Većina lijekova prolazi kroz biotransformaciju u jetri pod utjecajem enzima lokaliziranih u endoplazmatskom retikulumu jetrenih stanica i nazvanih mikrosomalni enzimi (uglavnom izoenzimi citokroma P-450).
Ovi enzimi djeluju na lipofilne nepolarne tvari, pretvarajući ih u hidrofilne polarne spojeve koji se lakše izlučuju iz organizma. Aktivnost mikrosomalnih enzima ovisi o spolu, dobi, bolesti jetre i učinku pojedinih lijekova.
Tako je kod muškaraca aktivnost mikrosomalnih enzima nešto veća nego kod žena (sintezu ovih enzima potiču muški spolni hormoni). Stoga su muškarci otporniji na djelovanje mnogih farmakoloških tvari.
U novorođenčadi je sustav mikrosomalnih enzima nesavršen, stoga se ne preporučuje propisivanje niza lijekova (na primjer, kloramfenikol) u prvim tjednima života zbog njihovog izraženog toksičnog učinka.
Aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima opada u starijoj dobi, pa se mnogi lijekovi osobama starijim od 60 godina propisuju u manjim dozama u odnosu na osobe srednje dobi.
U jetrenim bolestima može se smanjiti aktivnost mikrosomalnih enzima, usporava se biotransformacija lijekova, a njihov se učinak pojačava i produljuje.
Poznate su ljekovite tvari koje induciraju sintezu mikrosomalnih jetrenih enzima, na primjer, fenobarbital, griseofulvin, rifampicin. Indukcija sinteze mikrosomalnih enzima pri primjeni ovih ljekovitih tvari razvija se postupno (tijekom oko 2 tjedna). Kada se istodobno propisuju drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi), učinak potonjih može biti oslabljen.
Neki lijekovi (cimetidin, kloramfenikol i dr.) smanjuju aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima i stoga mogu pojačati učinak drugih lijekova.
Eliminacija (izlučivanje)
Većina lijekova izlučuje se iz organizma putem bubrega u nepromijenjenom obliku ili u obliku produkata biotransformacije. Tvari mogu ući u bubrežne tubule kada se krvna plazma filtrira u bubrežnim glomerulima. Mnoge tvari izlučuju se u lumen proksimalnih tubula. Transportni sustavi koji osiguravaju ovu sekreciju nisu vrlo specifični, pa se različite tvari mogu natjecati za vezanje na transportne sustave. U tom slučaju jedna tvar može odgoditi izlučivanje druge tvari i tako odgoditi njezino izlučivanje iz organizma. Na primjer, kinidin usporava izlučivanje digoksina, povećava se koncentracija digoksina u krvnoj plazmi, a može doći i do toksičnog djelovanja digoksina (aritmije i sl.).
Lipofilne nepolarne tvari u tubulima podliježu reverznoj apsorpciji (reapsorpciji) pasivnom difuzijom. Hidrofilni polarni spojevi slabo se reapsorbiraju i izlučuju putem bubrega.
Uklanjanje (izlučivanje) slabih elektrolita izravno je proporcionalno stupnju njihove ionizacije (ionizirani spojevi malo se reapsorbiraju). Stoga, da bi se ubrzala eliminacija kiselih spojeva (primjerice, derivata barbiturne kiseline, salicilata), treba promijeniti reakciju urina na alkalnu stranu, a za uklanjanje baza, na kiselu stranu.
Osim toga, ljekovite tvari mogu se izlučivati i putem gastrointestinalnog trakta (izlučivanje žuči), izlučevinama znojnih, pljuvačnih, bronhijalnih i drugih žlijezda. Hlapljivi lijekovi se oslobađaju iz tijela kroz pluća s izdahnutim zrakom.
U žena tijekom dojenja ljekovite tvari mogu lučiti mliječne žlijezde i ući u djetetov organizam s mlijekom. Stoga se dojiljama ne smiju propisivati lijekovi koji mogu negativno utjecati na bebu.
Biotransformacija i izlučivanje lijekova kombinirani su s pojmom "eliminacija". Za karakterizaciju eliminacije koriste se konstanta eliminacije i period poluživota.
Konstanta eliminacije pokazuje koliko se tvari eliminira u jedinici vremena.
Poluživot je vrijeme tijekom kojeg se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanji za polovinu.
Biotransformacija lijekova– kemijske transformacije lijekova u tijelu.
Biološko značenje biotransformacije lijeka: stvaranje podloge pogodne za kasniju upotrebu (kao energetski ili plastični materijal) ili za ubrzavanje eliminacije lijekova iz tijela.
Glavni smjer metaboličkih transformacija lijekova: nepolarni lijekovi → polarni (hidrofilni) metaboliti koji se izlučuju mokraćom.
Postoje dvije faze metaboličkih reakcija lijekova:
1) Metabolička transformacija (nesintetske reakcije, faza 1)- transformacija tvari mikrosomalnom i ekstramikrosomalnom oksidacijom, redukcijom i hidrolizom
2) konjugacija (sintetske reakcije, faza 2)- biosintetski proces popraćen dodavanjem niza kemijskih skupina ili molekula endogenih spojeva ljekovitoj tvari ili njezinim metabolitima putem a) stvaranja glukuronida b) estera glicerola c) sulfoestera d) acetilacije e) metilacije
Utjecaj biotransformacije na farmakološku aktivnost lijekova:
1) metaboliti biotransformacije najčešće nemaju farmakološku aktivnost ili im je aktivnost smanjena u usporedbi s izvornom tvari
2) u nekim slučajevima metaboliti mogu ostati aktivni i čak premašiti aktivnost izvorne tvari (kodein se metabolizira u farmakološki aktivniji morfin)
3) ponekad se tijekom biotransformacije stvaraju otrovne tvari (metaboliti izoniazida, lidokaina)
4) ponekad tijekom biotransformacije nastaju metaboliti suprotnih farmakoloških svojstava (metaboliti neselektivnih agonista b2-adrenergičkih receptora imaju svojstva blokatora ovih receptora)
5) niz tvari su prolijekovi koji u početku ne proizvode farmakološke učinke, ali se tijekom biotransformacije pretvaraju u biološki aktivne tvari (neaktivna L-dopa, prodirući u BBB, pretvara se u mozgu u aktivni dopamin, dok nema sistemskih učinaka dopamina).
Klinički značaj biotransformacije lijeka. Utjecaj spola, dobi, tjelesne težine, okolišnih čimbenika, pušenja, alkohola na biotransformaciju lijekova.
Klinički značaj biotransformacije lijeka: Budući da doza i učestalost primjene potrebne za postizanje učinkovitih koncentracija u krvi i tkivima mogu varirati u bolesnika zbog individualnih razlika u distribuciji, brzini metabolizma i eliminaciji lijekova, važno ih je uzeti u obzir u kliničkoj praksi.
Utjecaj različitih čimbenika na biotransformaciju lijekova:
A) Funkcionalno stanje jetre: s njegovim bolestima, klirens lijeka obično se smanjuje, a poluvrijeme života se povećava.
B) Utjecaj okolišnih čimbenika: pušenje potiče indukciju citokroma P450, što rezultira ubrzanim metabolizmom lijeka tijekom mikrosomalne oksidacije
C) Kod vegetarijanaca biotransformacija lijekova je usporena
D) starije i mlade bolesnike karakterizira povećana osjetljivost na farmakološke ili toksične učinke lijekova (u starijih osoba i djece do 6 mjeseci smanjena je aktivnost mikrosomalne oksidacije)
D) kod muškaraca se metabolizam nekih lijekova odvija brže nego kod žena, jer androgeni stimuliraju sintezu mikrosomalnih jetrenih enzima (etanol)
E) Visok sadržaj proteina i intenzivna tjelesna aktivnost: ubrzanje metabolizma lijeka.
I) Alkohol i pretilost usporiti metabolizam lijeka
Metaboličke interakcije lijekova. Bolesti koje utječu na njihovu biotransformaciju.
Metabolička interakcija lijekova:
1) indukcija enzima metabolizma lijekova - apsolutno povećanje njihove količine i aktivnosti zbog utjecaja određenih lijekova na njih. Indukcija dovodi do ubrzanja metabolizma lijekova i (obično, ali ne uvijek) do smanjenja njihove farmakološke aktivnosti (rifampicin, barbiturati - induktori citokroma P450)
2) inhibicija enzima metabolizma lijekova - inhibicija aktivnosti metaboličkih enzima pod utjecajem određenih ksenobiotika:
A) kompetitivna metabolička interakcija - lijekovi s visokim afinitetom za određene enzime smanjuju metabolizam lijekova s nižim afinitetom za te enzime (verapamil)
B) vezanje na gen koji inducira sintezu određenih izoenzima citokroma P450 (cimedin)
B) izravna inaktivacija izoenzima citokroma P450 (flavonoida)
Bolesti koje utječu na metabolizam lijeka:
A) bolesti bubrega (poremećena bubrežna prokrvljenost, akutne i kronične bubrežne bolesti, ishodi dugotrajnih bubrežnih bolesti)
B) bolesti jetre (primarna i alkoholna ciroza, hepatitis, hepatomi)
C) bolesti gastrointestinalnog trakta i endokrinih organa
C) individualna netolerancija na pojedine lijekove (nedostatak enzima za acetilaciju - intolerancija na aspirin)
Brzina i priroda transformacije ljekovitih tvari u tijelu određena je njihovom kemijskom strukturom. U pravilu, kao rezultat biotransformacije, spojevi topljivi u lipidima pretvaraju se u one topive u vodi, što poboljšava njihovo izlučivanje putem bubrega, žuči i znoja. Biotransformacija lijekova odvija se uglavnom u jetri uz sudjelovanje mikrosomalnih enzima koji imaju neznatnu supstratnu specifičnost. Transformacija lijekova može se odvijati ili razgradnjom molekula (oksidacija, redukcija, hidroliza), ili usložnjavanjem strukture spoja, vezanjem s metabolitima tijela (konjugacija).
Jedan od vodećih putova transformacije je oksidacija lijekova (dodavanje kisika, uklanjanje vodika, dealkilacija, deaminacija itd.). Oksidaciju stranih spojeva (ksenobiotika) provode oksidaze uz sudjelovanje NADP, kisika i citokroma P450. To je takozvani nespecifični oksidacijski sustav. Histamin, acetilkolin, adrenalin i niz drugih endogenih biološki aktivnih tvari oksidiraju se posebnim enzimima.
Redukcija je rjeđi put metabolizma lijeka, koji se odvija pod utjecajem nitroreduktaza i azoreduktaza i drugih enzima. Ovaj metabolički put uključuje dodavanje elektrona molekuli. Karakterističan je za ketone, nitrate, inzulin i azo spojeve.
Hidroliza je glavni način inaktivacije estera i amida (lokalni anestetici, relaksanti mišića, acetilkolin itd.). Hidroliza se odvija pod utjecajem esteraza, fosfataza itd.
Konjugacija je vezanje molekule lijeka na neki drugi spoj koji je endogeni supstrat (glukuronska, sumporna, octena kiselina, glicin i dr.).
Tijekom procesa biotransformacije ljekovita tvar gubi svoju izvornu strukturu - pojavljuju se nove tvari. U nekim su slučajevima aktivniji i otrovniji. Na primjer, vitamini se aktiviraju, pretvarajući se u koenzime; metanol je manje toksičan od svog metabolita, mravljeg aldehida.
Većina lijekova se transformira u jetri, a s nedostatkom glikogena, vitamina, aminokiselina i slabom opskrbom tijela kisikom taj se proces usporava.
Tri su glavna puta biotransformacije ljekovitih tvari u tijelu:
- *mikrosomalna oksidacija
- *nemikrosomalna oksidacija
- *reakcije konjugacije
Razlikuju se sljedeći putovi nemikrosomske oksidacije lijekova:
- 1. Reakcija hidrolize (acetilkolin, novokain, atropin).
- 2. Reakcija deaminizacije oksida (kateholamini, tiramin) - oksidira se MAO mitohondrija odgovarajućih aldehida.
- 3. Reakcije oksidacije alkohola. Oksidaciju mnogih alkohola i aldehida kataliziraju enzimi u topljivoj frakciji (citosolu) stanice – alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza (oksidacija etilnog alkohola u acetaldehid).
Izlučivanje nepromijenjenog lijeka ili njegovih metabolita provode svi organi izlučivanja (bubrezi, crijeva, pluća, mliječne žlijezde, žlijezde slinovnice, znojnice itd.).
Glavni organ za uklanjanje lijekova iz tijela su bubrezi. Izlučivanje lijeka putem bubrega odvija se filtracijom i aktivnim ili pasivnim transportom. Tvari topljive u lipidima lako se filtriraju u glomerulima, ali se u tubulima ponovno pasivno apsorbiraju. Lijekovi koji su slabo topivi u lipoidima brže se izlučuju mokraćom jer se slabo apsorbiraju u bubrežnim tubulima. Kisela reakcija mokraće pospješuje izlučivanje alkalnih spojeva i otežava izlučivanje kiselih. Stoga se za opijanje kiselim lijekovima (npr. barbiturati) koristi natrijev bikarbonat ili drugi alkalni spojevi, a za opijanje alkalnim alkaloidima amonijev klorid. Također je moguće ubrzati uklanjanje lijekova iz tijela propisivanjem snažnih diuretika, na primjer, osmotskih diuretika ili furosemida, uz unošenje velike količine tekućine u tijelo (forsirana diureza). Uklanjanje baza i kiselina iz tijela odvija se aktivnim transportom. Taj se proces odvija uz utrošak energije i uz pomoć određenih enzimskih transportnih sustava. Stvaranjem konkurencije za prijenosnika s bilo kojom supstancom moguće je usporiti eliminaciju lijeka (npr. etamid i penicilin izlučuju se pomoću istih enzimskih sustava, pa etamid usporava eliminaciju penicilina).
Lijekovi koji se slabo apsorbiraju iz probavnog trakta izlučuju se crijevima i koriste se za gastritis, enteritis i kolitis (na primjer, adstringenti, neki antibiotici koji se koriste za crijevne infekcije). Osim toga, iz jetrenih stanica lijekovi i njihovi metaboliti ulaze u žuč i s njom u crijevo, odakle se ili reapsorbiraju, isporučuju u jetru, a zatim sa žučom u crijevo (enterohepatična cirkulacija), ili se izlučuju iz tijelo s izmetom. Ne može se isključiti izravno izlučivanje niza lijekova i njihovih metabolita crijevnom stijenkom.
Hlapljive tvari i plinovi (eter, dušikov oksid, kamfor itd.) eliminiraju se putem pluća. Da bi se ubrzalo njihovo oslobađanje, potrebno je povećati volumen plućne ventilacije.
Mnogi lijekovi se mogu izlučiti u mlijeko, osobito slabe baze i neelektroliti, što treba uzeti u obzir pri liječenju dojilja.
Neki lijekovi se djelomično izlučuju žlijezdama usne sluznice, imajući lokalni (na primjer, iritirajući) učinak na puteve izlučivanja. Tako teški metali (živa, olovo, željezo, bizmut), koje luče žlijezde slinovnice, izazivaju iritaciju sluznice usne šupljine, uzrokujući stomatitis i gingivitis. Osim toga, uzrokuju pojavu tamnog ruba duž ruba gingive, osobito u području karijesnih zuba, što je posljedica interakcije teških metala sa sumporovodikom u usnoj šupljini i stvaranja praktički netopivih sulfida. Ova "granica" je dijagnostički znak kroničnog trovanja teškim metalima.
Većina ljekovitih tvari u tijelu prolazi kroz biotransformaciju – metaboliziraju se. Ne jedan, već nekoliko metabolita, ponekad deseci, mogu se formirati iz iste tvari, kao što je prikazano, na primjer, za klorpromazin. Biotransformacija ljekovitih tvari provodi se, u pravilu, pod kontrolom enzima (iako je moguća i njihova neenzimska transformacija, npr. kemijska - hidrolizom). Metabolizirajući enzimi uglavnom su lokalizirani u jetri, iako enzimi iz pluća, crijeva, bubrega, placente i drugih tkiva također mogu imati važnu ulogu u metabolizmu lijekova. Regulacijom farmaceutskih čimbenika kao što je vrsta oblika doziranja (čepići umjesto tableta, intravenska injekcija umjesto oralnih oblika doziranja), moguće je u početku uglavnom izbjeći prolazak tvari kroz jetru i time regulirati biotransformaciju.
Stvaranje toksičnih metabolita također se može značajno smanjiti regulacijom farmaceutskih čimbenika. Na primjer, kada se amidopirin metabolizira u jetri, nastaje kancerogena tvar - dimetilnitrozamin. Nakon rektalne primjene odgovarajućih oblika doziranja ove tvari opaža se intenzivna apsorpcija, 1,5 - 2,5 puta intenzivnija od one kod oralne primjene, što omogućuje smanjenje doze tvari uz zadržavanje terapijskog učinka i smanjenje razine toksični metabolit.
Biotransformacija obično dovodi do smanjenja ili nestanka biološke aktivnosti i inaktivacije lijekova. Međutim, uzimajući u obzir farmaceutski faktor - jednostavnu kemijsku modifikaciju, u nekim slučajevima moguće je postići stvaranje aktivnijih ili manje toksičnih metabolita. Dakle, antitumorski lijek ftorafur odvaja glikozidni ostatak u tijelu, oslobađajući aktivni antitumorski antimetabolit - fluorouracil. Ester kloramfenikola i stearinske kiseline je bezukusan, za razliku od gorkog kloramfenikola. U gastrointestinalnom traktu dolazi do enzimske hidrolize neaktivnog estera, a oslobođeni kloramfenikol se apsorbira u krv. Levomicetin, koji je slabo topiv u vodi, pretvara se u ester sa jantarnom kiselinom (sukcinat) u visoko topljivu sol - nova kemijska modifikacija, koja se već koristi za intramuskularnu i intravenoznu primjenu. U tijelu, kao rezultat hidrolize ovog estera, sam kloramfenikol se brzo odvaja.
Kako bi se smanjila toksičnost i poboljšala podnošljivost, sintetizirana je jednostavna kemijska modifikacija izoniazida - ftivazid (hidrazon izoniazida i vanilina). Postupno oslobađanje zbog biotransformacije antituberkuloznog aktivnog dijela molekule ftivazida, izoniazida, smanjuje učestalost i težinu nuspojava karakterističnih za uzimanje čistog izoniazida. Isto vrijedi i za saluzid (izoniazid hidrazon, dobiven kondenzacijom s 2-karboksi-3,4-dimetil benzaldehidom) koji se, za razliku od izoniazida, može primijeniti parenteralno.
Izlučivanje (uklanjanje) lijekova i njihovih metabolita
Glavni putovi izlučivanja ljekovitih tvari i njihovih metabolita su mokraćom i fecesom, a osim toga tvari se mogu izlučiti iz organizma izdahnutim zrakom, sekretom mliječnih, znojnih, slinovnih i drugih žlijezda.
Odgovarajućim podešavanjem farmaceutskih čimbenika za niz ljekovitih tvari mogu se regulirati i procesi izlučivanja. Dakle, povećanjem pH urina (istovremenim davanjem komponenti koje reagiraju alkalno, kao što su natrijev bikarbonat i druge relevantne pomoćne tvari, s ljekovitim tvarima – slabim kiselinama) moguće je znatno povećati ekskreciju (izlučivanje) acetilsalicilne kiseline, fenobarbitala. , a probenicid bubrezima. Za ljekovite tvari - slabe baze (novokain, amfetamin, kodein, kinin, morfin i dr.) javlja se suprotna slika - slabe organske baze se bolje ioniziraju pri niskim pH vrijednostima (kiseli urin), dok se u ioniziranom stanju slabo ioniziraju. reapsorbira tubularni epitel i brzo se izlučuje urinom. Njihovo uvođenje zajedno s pomoćnim tvarima koje snižavaju pH urina (na primjer, aluminijev klorid) potiče njihovu brzu eliminaciju iz tijela.
Mnogi lijekovi prodiru iz krvi u parenhimske stanice jetre. U ovu skupinu tvari spadaju kloramfenikol, eritromicin, oleandomicin, sulfonamidi, niz antituberkuloznih tvari itd.
U jetrenim stanicama ljekovite tvari prolaze djelomično biotransformaciju te se, nepromijenjene ili u obliku metabolita (uključujući konjugate), izlučuju u žuč ili vraćaju u krv. Izlučivanje lijekova putem žuči ovisi o nizu čimbenika, kao što su molekularna težina, kombinirana primjena tvari koje pospješuju izlučivanje žuči - magnezijev sulfat, pituitrin ili sekretorna funkcija jetre - salicilati, riboflavin.
Drugi načini izlučivanja ljekovitih tvari - znojem, suzama, mlijekom - manje su značajni za cjelokupni proces izlučivanja.
Istraživanja apsorpcije, distribucije, biotransformacije i izlučivanja mnogih ljekovitih tvari pokazala su da je sposobnost ljekovite tvari da ima terapijski učinak samo njezino potencijalno svojstvo, koje može značajno varirati ovisno o farmaceutskim čimbenicima.
Korištenjem različitih polaznih materijala, različitih pomoćnih tvari, tehnoloških operacija i opreme, moguće je promijeniti ne samo brzinu oslobađanja lijeka iz oblika lijeka, već i brzinu i potpunost njegove apsorpcije, karakteristike biotransformacije i izlučivanja. , te u konačnici njegovu terapijsku učinkovitost
Dakle, sve pojedine karike u transportu lijekova u tijelu su pod utjecajem različitih farmaceutskih čimbenika. A budući da terapijska učinkovitost i nuspojave lijekova ovise o koncentraciji apsorbirane ljekovite tvari u krvi, organima i tkivima, o duljini zadržavanja tvari u njima, o svojstvima njezine biotransformacije i izlučivanja, potrebno je temeljito proučavanje utjecaj farmaceutskih čimbenika na te procese, stručna, znanstvena regulacija ovih čimbenika u svim fazama razvoja i istraživanja lijekova pomoći će optimizirati farmakoterapiju – povećati njezinu učinkovitost i sigurnost.
PREDAVANJE 5
POJAM BIOLOŠKE DOSTUPNOSTI LIJEKOVA. METODE NJEGOVOG ISTRAŽIVANJA.
Biofarmacija, uz test farmaceutske dostupnosti, predlaže uspostavljanje specifičnog kriterija za procjenu utjecaja farmaceutskih čimbenika na apsorpciju lijeka - bioraspoloživost - stupanj u kojem se lijek apsorbira s mjesta primjene u sustavni krvotok i brzinu kojom se taj proces odvija.
U početku je kriterij za stupanj apsorpcije ljekovite tvari bila relativna razina u krvi stvorena primjenom tvari u ispitivanom i standardnom obliku. U pravilu su uspoređivane maksimalne koncentracije ljekovite tvari. Međutim, ovaj pristup procjeni apsorpcije tvari je neadekvatan iz više razloga.
Prvo, zato što je ozbiljnost biološkog učinka mnogih ljekovitih tvari određena ne samo njihovom maksimalnom razinom, već i vremenom tijekom kojeg koncentracija tvari prelazi minimalnu razinu potrebnu za ostvarenje farmakološkog učinka. Drugo, empirijska procjena trenutka maksimalne koncentracije tvari u krvi može se pokazati netočnom. Treće, ova procjena možda nije točna zbog grešaka u definiciji. Sve je to potaknulo istraživače da karakteriziraju stupanj apsorpcije ne pojedinačnim točkama, već farmakokinetičkom krivuljom
C = f(t) općenito.
A budući da je lakše dobiti cjelovitu ideju krivulje mjerenjem površine ograničene ovom krivuljom s osi apscise, predloženo je karakterizirati stupanj apsorpcije lijeka površinom ispod odgovarajuće farmakokinetičke krivulje.
Omjer površina ispod krivulja dobivenih primjenom lijeka u ispitivanom i standardnom obliku naziva se stupanj bioraspoloživosti:
S x - površina ispod PK krivulje za ispitivanu tvar u ispitivanom obliku doziranja;
S c je površina ispod PK krivulje za istu tvar u standardnom obliku doziranja;
D c i D x su doze tvari u ispitivanom i standardnom obliku doziranja.
Studije bioraspoloživosti provode se u obliku usporednih eksperimenata "in vivo", u kojima se lijek uspoređuje sa standardnim (najpristupačnijim) oblikom doziranja iste djelatne tvari.
Pravi se razlika između apsolutne i relativne bioraspoloživosti. Kao standardni oblik doziranja, pri određivanju "apsolutne" bioraspoloživosti, koristi se otopina za intravensku primjenu. Intravenska injekcija daje najjasnije rezultate, budući da doza ulazi u veliki krvotok i bioraspoloživost lijeka u ovom slučaju je najpotpunija - gotovo stopostotna.
Međutim, češće je i možda korisnije definirati relativnu bioraspoloživost. U tom slučaju, standardni oblik lijeka, u pravilu, je otopina za unutarnju primjenu, a samo u slučajevima kada je tvar netopljiva ili nestabilna u vodenoj otopini, drugi oblik lijeka za oralnu primjenu, koji je dobro karakteriziran i dobro se apsorbira. , može se koristiti, na primjer, suspenzija mikronizirane tvari ili mikroniziranog lijeka zatvorenog u želatinskoj kapsuli.
Biofarmaceutska iskustva su pokazala da je nedostatna karakterizacija apsorpcije ljekovite tvari mjerom u kojoj se ona apsorbira. Činjenica je da čak i uz potpunu apsorpciju ljekovite tvari, njezina koncentracija u krvi možda neće doseći minimalnu učinkovitu razinu ako je stopa apsorpcije niska u usporedbi s brzinom otpuštanja (eliminacije) te tvari iz tijela. Na sl. (Slika 5.1) prikazuje neke od mogućih situacija koje nastaju pri primjeni lijekova A, B, C koji sadrže istu dozu iste ljekovite tvari, a razlikuju se u farmaceutskim čimbenicima koji su korišteni u procesu njihova stvaranja.
Slika 5.1
Promjene koncentracije ljekovite tvari u biološkoj tekućini nakon primjene oblika lijeka koji se razlikuju po farmaceutskim čimbenicima.
Kod primjene lijekova A i B koncentracija ljekovite tvari u krvi premašuje minimalnu djelotvornu koncentraciju (MEC) u prvom slučaju veća nego u drugom, a kod primjene lijeka C koncentracija ljekovite tvari ne doseže minimalna učinkovita koncentracija, iako su površine ispod FC- krivulje iste u sva 3 slučaja. Dakle, vidljive razlike u farmakokinetici lijeka nakon njegove primjene u oblicima A, B, C posljedica su nejednake brzine apsorpcije. Zato je kod određivanja bioraspoloživosti od 1972. godine (Riegelman L.) uvedeno obavezno određivanje brzine apsorpcije, tj. brzina kojom tvar ulazi u sustavnu cirkulaciju s mjesta primjene.
Prema tome, definicija bioraspoloživosti odražava integralni (stupanj apsorpcije) i kinetičke (brzina apsorpcije) aspekte procjene procesa apsorpcije.
Prilikom određivanja bioraspoloživosti, tijekom strogo određenog vremenskog razdoblja provodi se sekvencijalno uzorkovanje potrebnih tekućina (krv, urin, slina, limfa itd.) i određuje se koncentracija tvari u njima (vidi udžbenik Muravyov I.A., I960. , dio 1, str. 295, paragrafi I i 2 - određivanje BD u zdravih dobrovoljaca).
Uzorci za određivanje bioraspoloživosti uzimaju se s različitih mjesta ovisno o terapijskoj primjeni ljekovitih tvari. Obično se za to koriste venska i arterijska krv ili urin. Postoje, međutim, lijekovi čiju je bioraspoloživost prikladnije odrediti na mjestu stvarne izloženosti ljekovitoj tvari. Na primjer, lijekovi koji djeluju u probavnom traktu ili oblici doziranja za nanošenje na kožu.
Dobiveni podaci o sadržaju tvari (ili njihovih metabolita) u biotekućinama unose se u tablice, na temelju kojih se konstruiraju grafikoni ovisnosti koncentracije lijeka u biotekućinama o vremenu njegove detekcije - (PK krivulje) C = f (t).
Dakle, svaka razlika u bioraspoloživosti uspoređenih lijekova odražava se na krivulji koncentracije tvari u krvi ili na obrascu njezina izlučivanja urinom. Treba uzeti u obzir da na koncentraciju lijeka u krvi utječu i drugi varijabilni čimbenici: fiziološki, patološki (endogeni) i egzogeni.
Stoga je za povećanje točnosti istraživanja potrebno uzeti u obzir sve varijable. Utjecaj čimbenika kao što su dob, spol, genetske razlike u metabolizmu lijekova i prisutnost patoloških stanja može se u velikoj mjeri kontrolirati korištenjem crossover dizajna.
Utjecaj čimbenika koje istraživač može izravno kontrolirati (unos hrane, istodobna primjena ili uporaba drugih lijekova, količina popijene vode, pH urina, tjelesna aktivnost itd.) minimiziran je striktnom standardizacijom eksperimentalnih uvjeta.
METODE PROCJENE BIOLOŠKE DOSTUPNOSTI. OCJENA STUPNJA APSORPCIJE. STUDIJE JEDNE DOZE.
Stupanj apsorpcije često se određuje rezultatima istraživanja sadržaja tvari u krvi nakon jedne doze.
Prednost ove metode je što su kod jednokratnih doza zdravi ljudi manje izloženi lijeku.
Međutim, koncentracija ljekovite tvari mora se pratiti najmanje tijekom tri poluvremena njezine prisutnosti u organizmu (ili dulje). Kod ekstravaskularnih putova primjene lijeka potrebno je utvrditi vrijeme (t max.) za postizanje maksimalne koncentracije - C max.
Za konstruiranje krivulje C = f (t) ovisnosti koncentracije tvari u krvi o vremenu, potrebno je dobiti najmanje tri točke na uzlaznim i isti broj na silaznim granama krivulje. Stoga je potreban veliki broj uzoraka krvi, što predstavlja određenu neugodnost za osobe koje sudjeluju u eksperimentu.
S x i Dx - površina ispod krivulje i doza ispitivane tvari u ispitivanom obliku lijeka;
S c i D C su površina ispod krivulje i doza iste tvari u standardnom obliku doziranja.
 |
Slika 5.2
Ovisnost koncentracije tvari u krvi o vremenu.
Specifične i vrlo osjetljive analitičke metode neophodne su za studije bioraspoloživosti jedne doze. Također je potrebno detaljno poznavanje farmakokinetičkih karakteristika ljekovite tvari. Ova metoda možda nije prikladna u slučajevima kada ljekovita tvar ima složena farmakokinetička svojstva. Na primjer, kada je izlučivanje u žuči popraćeno reapsorpcijom lijeka, što dovodi do njegove cirkulacije u jetri.
STUDIJE PONAVLJENIH DOZIRANJA.
U nekim slučajevima, posebno za ispravnu procjenu stupnja bioraspoloživosti lijekova namijenjenih dugotrajnoj uporabi, provodi se ispitivanje ponovljene doze.
Ova metoda je poželjnija u kliničkom okruženju, gdje se studije provode na pacijentima koji redovito primaju lijek u skladu s tijekom liječenja. U osnovi, pacijent se liječi lijekom čija se učinkovitost prati njegovim sadržajem u biološkim tekućinama.
Uzorci za analizu ovom metodom mogu se dobiti tek nakon što se postigne stabilna koncentracija tvari u krvi. Obično se postiže nakon 5-10 doza i ovisi o poluživotu tvari u tijelu. Nakon postizanja stabilne koncentracije tvari u krvi, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije postaje konstantno. U tom se slučaju utvrđuje maksimalna koncentracija za standardni oblik lijeka, a zatim se nakon određenog vremenskog intervala propisuje tvar u ispitivanom obliku lijeka i utvrđuje njezina najveća koncentracija u krvi.
Stupanj bioraspoloživosti izračunava se pomoću formule:
, Gdje:
C x najveća koncentracija za ispitivani lijek;
C st - maksimalna koncentracija za standardni lijek;
D x i D c – doze odgovarajućih lijekova;
Tx i Tc - vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije nakon primjene ispitivanih i standardnih oblika doziranja.
Stupanj bioraspoloživosti ovdje se također može izračunati pomoću površine ispod krivulje ili vrijednosti maksimalne koncentracije. Područje ispod krivulje, u ovom slučaju, mjeri se tijekom samo jednog intervala doziranja, nakon što je postignuta ravnotežna koncentracija.
Pozitivna strana metode propisivanja ponovljenih doza tvari je relativno visok sadržaj tvari u krvi, što olakšava analitička određivanja i povećava njihovu točnost.
ISTRAŽIVANJA ZA ODREĐIVANJE SADRŽAJA TVARI IZLUČENE U MOKRAĆI ILI NJEZINOG METABOLITA.
Određivanje stupnja bioraspoloživosti na temelju sadržaja tvari izlučene mokraćom zahtijeva ispunjenje niza uvjeta:
1) oslobađanje barem dijela tvari u nepromijenjenom obliku;
2) potpuno i temeljito pražnjenje mjehura pri svakom uzimanju uzorka;
3) Vrijeme skupljanja urina u pravilu je jednako 7-10 poluvremena boravka lijeka u tijelu. U tom razdoblju iz tijela se oslobađa 99,9% primijenjene tvari lijeka. Poželjno je najčešće uzorkovanje za analizu, jer vam to omogućuje točnije određivanje koncentracije tvari; stupanj bioraspoloživosti izračunava se pomoću formule:
, Gdje:
B je količina nepromijenjene tvari izlučene urinom nakon primjene ispitivanog (x) i standardnog (c) oblika doziranja;
D x i D c su doze odgovarajućih lijekova.
ODREĐIVANJE BRZINE APSORPCIJE LIJEKOVITIH TVARI. ELEMENTI FARMAKOKINETIČKOG MODELIRANJA.
Postojeće metode za procjenu brzine apsorpcije lijekova temelje se na pretpostavci linearne kinetike svih procesa ulaska, prijenosa i eliminacije lijekova u organizmu.
Najjednostavnija metoda za određivanje konstante brzine apsorpcije je metoda po Dostu (1953), koja se temelji na korištenju odnosa između konstanti eliminacije i apsorpcije i vremena maksimalne koncentracije na farmakokinetičkoj krivulji.
, Gdje:
e - baza prirodnog logaritma = 2,71828...;
t max je vrijeme za postizanje maksimalne razine koncentracije tvari u tijelu.
Za ovu formulu sastavljena je posebna tablica ovisnosti umnoška K el ·t max i funkcije E koja se zatim izračunava pomoću formule:
Stoga K sun = K el · E
Fragment tablice i primjer izračuna.
Dakle, ako je K el = 0,456, a t max = 2 sata, tada je njihov umnožak = 0,912. Prema tablici to odgovara vrijednosti funkcije E 2.5. Zamjenom ove vrijednosti u jednadžbu: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
Sljedeća formula također je predložena za izračunavanje konstante usisavanja (na temelju jednodijelnog modela; Saunders, Natunen, 1973.)
, Gdje:
C max - najveća koncentracija postavljena nakon vremena t max;
C o je koncentracija tvari u tijelu u nultom vremenu, pod pretpostavkom da cjelokupna tvar (doza) uđe u tijelo i odmah se raspodijeli u krvi, organima i tkivima.
Izračun tih vrijednosti, zvanih farmakokinetički parametri, provodi se jednostavnom grafičkom metodom. U tu svrhu konstruira se farmakokinetička krivulja u tzv. polulogaritamskom koordinatnom sustavu. Na ordinatnoj osi crtamo logS t vrijednosti - eksperimentalno utvrđene vrijednosti koncentracije tvari u biološkoj tekućini za vrijeme t, a na apscisnoj osi - vrijeme za postizanje ove koncentracije u prirodnim vrijednostima (sekunde, minute ili sati). Segment osi ordinata odsječen nastavkom (u grafu je isprekidana linija) linearizirane krivulje daje vrijednost C o , a tangens kuta nagiba linearizirane krivulje na os apscise brojčano je jednak na konstantu eliminacije. tgω=K el 0,4343
Na temelju pronađenih vrijednosti konstante eliminacije i C o vrijednosti, može se izračunati niz drugih farmakokinetičkih parametara za jednodijelni model.
Volumen distribucije V je uvjetni volumen tekućine potreban za otapanje cijele doze primijenjene tvari dok se ne postigne koncentracija jednaka C o. Dimenzije - ml, l.
Opći klirens (klirens plazme) CI t je parametar koji karakterizira brzinu "čišćenja" tijela (krvne plazme) od ljekovite tvari po jedinici vremena. Dimenzija - ml/min, l/sat.
Razdoblje polueliminacije (poluegzistencije) T1/2 ili t1/2 je vrijeme eliminacije iz tijela polovice primijenjene i apsorbirane doze tvari.
Površina ispod farmakokinetičke krivulje AUC 0-¥
ili 
Ovo je područje slike na grafikonu omeđeno farmakokinetičkom krivuljom i x-osom.
Prava razina maksimalne koncentracije Cmax tvari u tijelu i vrijeme potrebno da se ona postigne tmax izračunavaju se iz jednadžbe:
Iz ove jednadžbe proizlazi da vrijeme postizanja maksimalne razine tvari u tijelu ne ovisi o dozi i određeno je samo omjerom apsorpcijske i eliminacijske konstante.
Maksimalna vrijednost koncentracije nalazi se pomoću jednadžbe:
Određivanje farmakokinetičkih parametara i, posebno, konstanti brzine apsorpcije za dvodijelni model razmatra se tijekom farmakoterapije
Određivanje parametara PD, BD i farmakokinetike obično se provodi u procesu razvoja ili poboljšanja lijeka, uz usporednu procjenu istog lijeka proizvedenog u različitim poduzećima, kako bi se stalno pratila kvaliteta i stabilnost lijekova.
Utvrđivanje bioraspoloživosti lijekova od ogromne je farmaceutske, kliničke i ekonomske važnosti.
Razmotrimo materijale o utjecaju različitih varijabilnih čimbenika na parametre farmaceutske i bioraspoloživosti.
OBLICI LIJEKOVA I NJIHOVA VAŽNOST U POVEĆANJU FARMACEUTSKE I BIOLOŠKE DOSTUPNOSTI
Vodene otopine u obliku mješavina, sirupa, eliksira i sl. u pravilu imaju najveću farmaceutsku i biološku dostupnost djelatnih tvari. Za povećanje BD određenih vrsta tekućih oblika doziranja, količina i priroda uvedenih stabilizatora, korektora okusa, boje i mirisa strogo su regulirani.
Oralno primijenjene tekuće mikrokristalne (veličine čestica manje od 5 mikrona) suspenzije također se odlikuju visokom bioraspoloživošću. Ne bez razloga se vodene otopine i mikrokristalne suspenzije koriste kao standardni oblici doziranja pri određivanju stupnja apsorpcije.
Kapsule su u prednosti u odnosu na tablete jer osiguravaju veću farmaceutsku i biološku dostupnost uključenih ljekovitih tvari. Na brzinu i stupanj apsorpcije tvari iz kapsula uvelike utječu veličina čestica sastojka koji se nalazi u kapsuli i priroda punila (klizenje, bojanje, itd.) koja se obično koriste za poboljšanje pakiranja rasutih komponenti u kapsule.
Prema Zaku A.F. (1987) kapsule rifampicina od 150 mg, koje proizvode različite tvrtke, razlikuju se u brzini prijelaza antibiotika u otopinu za 2-10 puta. Uspoređujući bioraspoloživost kapsula rifampicina proizvođača A i D, utvrđeno je da je količina antibiotika u krvi dobrovoljaca tijekom 10 sati promatranja nakon uzimanja kapsula tvrtke A bila 2,2 puta veća nego nakon uzimanja kapsula tvrtke D. Maksimalne razine rifampicina u prvom slučaju, utvrđene su nakon 117 minuta i iznosile su 0,87 μg/ml, u drugom - nakon 151 minute i iznosile su 0,46 μg/ml.
Tablete pripremljene kompresijom mogu značajno varirati u farmaceutskoj i biološkoj dostupnosti uključenih tvari, budući da sastav i količina pomoćnih tvari, agregatno stanje sastojaka, značajke tehnologije (vrste granulacije, tlak prešanja itd.) određuju fizička i mehanička svojstva tableta, mogu značajno promijeniti i brzinu otpuštanja i apsorpcije i ukupnu količinu tvari koja dospijeva u krvotok.
Tako je, s obzirom na identičnost sastava, utvrđeno da bioraspoloživost salicilne kiseline i fenobarbitala u tabletama ovisi o veličini pritiska prešanja; amidopirin, algin - ovisno o vrsti granulacije; prednizolon, fenacetin - iz prirode granulirajuće tekućine; grizeofulvina i kinidina - o materijalu uređaja za prešanje (alata za prešanje) stroja za precizno tabletiranje i, konačno, parametri bioraspoloživosti fenilbutazona i kinidina u obliku tableta ovisili su o brzini rada stroja za tabletiranje, prešanju ili potpuno istiskivanje zraka iz prešane mase.
Ponekad je teško razumjeti složen kompleks međusobnog utjecaja različitih čimbenika na bioraspoloživost tvari u obliku tableta. Međutim, u mnogim slučajevima moguće je točno odrediti utjecaj određenih čimbenika na parametre bioraspoloživosti. Prije svega, to se odnosi na dvije najvažnije faze procesa tabletiranja - granulaciju i prešanje.
Stadij vlažne granulacije najodgovorniji je za promjenu fizikalno-mehaničkih svojstava tableta i kemijske stabilnosti komponenata. Korištenje ljepila, klizanja, labavljenja pomoćnih tvari u ovoj fazi, miješanje, kontakt navlažene mase s velikim brojem metalnih površina, i konačno, promjena temperature tijekom sušenja granula - sve to može uzrokovati polimorfne transformacije ljekovitih tvari s naknadnom promjenom parametara njihove bioraspoloživosti.
Dakle, brzina i opseg apsorpcije natrijevog salicilata u gastrointestinalnom traktu značajno varira ovisno o vrsti granulacije ili metodi tabletiranja koja se koristi u proizvodnji tableta. S vlažnom granulacijom, kinetika apsorpcije natrijevog salicilata karakterizirana je polaganim porastom koncentracije salicilata u krvi, koja čak ne doseže minimalnu učinkovitu koncentraciju (MEC). Istodobno, iz tableta dobivenih izravnim stlačivanjem, bilježi se brza i potpuna apsorpcija natrijevog salicilata.
Kao i kod svake metode granulacije, proces mokre granulacije omogućuje različite transformacije ljekovitih tvari - reakcije hidrolize, oksidacije i dr., što dovodi do promjene bioraspoloživosti. Primjer su informacije o tabletama s alkaloidima rauvolfije. Vlažna granulacija dovodi do djelomične destrukcije te je njihova bioraspoloživost u obliku tableta smanjena za gotovo 20% u usporedbi s tabletama dobivenim izravnim prešanjem.
Tlak kompresije značajno utječe na prirodu povezanosti čestica u tableti, veličinu tih čestica, mogućnost polimorfnih transformacija, te stoga može značajno promijeniti ne samo farmaceutsku dostupnost, već i farmakokinetičke parametre i bioraspoloživost. Prisutnost velikih ili postojanih nakupina čestica ljekovitih tvari koje su nedostupne sadržaju probavnog trakta u konačnici utječe na intenzitet otapanja, apsorpciju i razinu koncentracije tvari u krvi.
Tako se pri značajnim pritiscima prešanja stvaraju veliki aglomerati acetilsalicilne kiseline, povećava se tvrdoća tableta i smanjuje vrijeme topljivosti (otpuštanja) tvari. A smanjenje topljivosti slabo topljivih lijekova negativno utječe na njihovu bioraspoloživost.
Prema podacima (Welling, I960) biofarmaceutskih studija u 6 američkih klinika (država New York), uočen je porast incidencije moždanih udara nakon što su počele koristiti tablete s fentanilom (analgetik) drugog proizvođača. Pokazalo se da je ovaj fenomen povezan s promjenom bioraspoloživosti novih tableta zbog promjene prirode pomoćne tvari i tlaka kompresije zdrobljenih kristala fentanila.
Mnogi su istraživači pokazali da tablete digoksina komercijalno dostupne u inozemstvu, proizvedene različitim tehnologijama uz korištenje različitih pomoćnih tvari i vrsta granulacije, mogu vrlo značajno varirati u bioraspoloživosti - od 20% do 70%. Problem bioraspoloživosti tableta digoksina pokazao se toliko akutnim da je u SAD-u, nakon biofarmaceutskih istraživanja, zabranjena prodaja tableta 40-ak proizvodnih tvrtki, budući da su se njihovi parametri bioraspoloživosti pokazali vrlo niskima. Usput, tablete digoksina proizvedene u CIS-u pokazale su se na razini najboljih svjetskih uzoraka u smislu bioraspoloživosti (Kholodov L.E. et al., 1982).
Neracionalan odabir varijabilnih (tehnoloških) čimbenika u proizvodnji tableta može uzrokovati povećanje nuspojava svojstvenih pojedinom lijeku. Tako je kod acetilsalicilne kiseline, koja, kao što je poznato, pri oralnom uzimanju izaziva želučano i crijevno krvarenje, najznačajnije krvarenje 2; 3 ml dnevno tijekom 7 dana zabilježeno je nakon propisivanja tableta komprimiranih bez puferskih aditiva, a za takozvane "puferirane" - samo 0,3 ml.
Za našu zemlju problem bioekvivalencije tabletiranih lijekova nije toliko relevantan kao u inozemstvu, jer tablete istog imena proizvode jedno ili rjeđe dva ili tri poduzeća prema istim tehnološkim propisima. Proizvodi su stoga homogeni u svim pogledima, uključujući bioraspoloživost.
Prilikom poboljšanja tehnologije, zamjene nekih pomoćnih tvari drugima i sl., provode se obvezna istraživanja bioraspoloživosti tvari iz tableta. Na primjer, pri proizvodnji tableta nitroglicerina metodom trituracije, bioraspoloživost je postala 2,1 puta veća od tableta dobivenih prethodnom tehnologijom, a vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u krvi bilo je već 30 minuta (ranije 3 sata), ( Lepakhin V.K., et al., 1982).
U inozemstvu su najznačajnije razlike u bioraspoloživosti tvari u obliku tableta utvrđene, osim za digoksin, za kloramfenikol, oksitetraciklin, tetraciklin, hidroklorotiazid, teofilin, riboflavin i neke druge.
Stoga, kod nabave za uvoz ili reprodukciju tabletne tehnologije po licencama, također postoji potreba za utvrđivanjem parametara farmaceutske, a posebno bioraspoloživosti. Kao primjer, predstavljamo rezultate studije (Kholodov L.E. et al., 1982.) bioraspoloživosti antisklerotične supstance 2,6-piridin-dimetanol-bismetilkarbamata iz njegovih analognih tableta od 0,25: parmidina (poboljšava mikrocirkulaciju u ateroskleroza mozga i srčanih žila) (Rusija), angina (Japan) i prodektin (Mađarska). Utvrđeno je da je koncentracija tvari u krvnom serumu kod uzimanja parmidina i anginina približno jednaka, dok uzimanje prodektina dovodi do približno polovine koncentracije. Prividna početna koncentracija C0 i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme za parmidin i anginin ne razlikuju se značajno, te su približno dvostruko veće nego za prodektin. Na temelju dobivenih podataka zaključeno je da je bioraspoloživost 2,6-piridin dimetanol-bismetilkarbamata pri uzimanju Prodectina (tablete iz VNR) približno 2 puta manja nego kod tableta parmidina i anginina.
Rektalni oblici doziranja - supozitoriji, ZhRK, mikroklizmi i drugi. Dubinske biofarmaceutske i farmakokinetičke studije utvrdile su značajne prednosti rektalne primjene različitih lijekova s tvarima koje pripadaju gotovo svim poznatim farmakološkim skupinama.
Stoga se za postoperativnu prevenciju tromboembolije preporučuju supozitoriji s butadionom, čija primjena osigurava višu razinu tvari u krvi i smanjenje broja nuspojava ove tvari nego nakon oralne primjene tableta (Thuele i sur. ., 1981).
Rektalna primjena indometacina i fenilbutazona osigurava, osim visoke bioraspoloživosti, produljenje djelovanja ovih protuupalnih lijekova (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
Rektalna primjena morfin hidroklorida u dozi od 0,3 mg/kg ženama prije ginekoloških operacija u smislu bioraspoloživosti i učinkovitosti nije inferiorna intramuskularnim injekcijama ove tvari (Westerling 1984).
Rektalni oblici s pripravcima srčanih glikozida od izuzetne su važnosti u slučajevima značajnih poremećaja funkcije kardiovaskularnog sustava. Čepići, mikroklistiri i rektoaerosoli omogućuju ne samo brzu dostavu aktivnih sastojaka u tijelo, već također pomažu u smanjenju njihovih neželjenih nuspojava.
Tako strofantin i korglikon u rektalnim čepićima (Peshekhonova L.L., 1982-84) imaju vrlo visoke vrijednosti bioraspoloživosti, dok postoji značajno smanjenje njihovih neželjenih nuspojava, karakterističnih za injekcijske lijekove.
Posebnu pozornost treba posvetiti utvrđivanju parametara bioraspoloživosti tvari u rektalnim oblicima doziranja za uvod u anesteziju u djece. Brojni autori bilježe veću bioraspoloživost flunitrazepama u rektalnim čepićima u usporedbi s intramuskularnom injekcijom. Utvrđeno je da rektalna premedikacija flunitrazepamom osigurava dobru prilagodbu djece na anesteziju, bez nuspojava.
Opisani su rezultati uspješne premedikacije u djece pripravcima trankvilizatora i barbiturata u obliku čepića i mikroklizma.
Značajan utjecaj imaju vrsta baze čepića, priroda upotrijebljenog surfaktanta, agregatno stanje primijenjene ljekovite tvari (otopina, suspenzija, emulzija), intenzitet i vrsta tehnološke obrade (taljenje, pretakanje, prešanje i dr.). ne samo na brzinu i potpunost apsorpcije različitih tvari iz rektalnih oblika, već i na razinu nuspojava karakterističnih za pojedine tvari.
Postoji značajan utjecaj prirode osnove čepića na farmaceutsku i biološku dostupnost aminofilina, aminofilina, diprofilina, paracetamola i drugih tvari u čepićima. Štoviše, bioraspoloživost paracetamola u obliku supozitorija može varirati od 68% do 87% ovisno o korištenoj tehnologiji i osnovi čepića (Feldman, 1985). Za acetilsalicilnu kiselinu jasno je vidljivo smanjenje razine eliminacije u urinu nakon davanja pacijentima čepića koji sadrže velike kristale ove tvari obložene zaštitnom ovojnicom.
Masti su najčešći oblik doziranja u dermatološkoj praksi. Uvođenjem ljekovitih tvari u različite podloge, korištenjem raznih pomoćnih tvari (solubilizatori, disperzanti, surfaktanti, DMSO i dr.), moguće je naglo povećati intenzitet (brzinu i stupanj) apsorpcije ljekovitih tvari ili je, obrnuto, znatno smanjiti.
Dakle, sulfonamidne tvari imaju najveći terapeutski učinak kada se unesu u baze emulzijskih masti. Dodatkom Tween-80 moguće je povećati apsorpciju norsulfazola iz podloge masti (vazelina) s 0,3% na 16,6%. Dodatak raznih neionskih tenzida može dramatično povećati baktericidni učinak masti s fenolom, nekim antibioticima i sulfonamidima.
Biofarmaceutske studije masti s fenhisolom i butamedrol masti razvijene na Zavodu za tehnologiju lijekova ZSMU potvrdile su značajnu ovisnost bioraspoloživosti aktivnih sastojaka iz masti o prirodi baze masti. Baza masti od polietilen oksida ne samo da je omogućila intenzivno oslobađanje sastojaka, već je pridonijela i znatno višoj razini bioraspoloživosti kinazopirina i butadiona u odnosu na druge hidrofilne i hidrofobne baze. Uspoređujući uvezenu mast "Butadion" (VNR) i mast "Butamedrol" razvijenu na odjelu (L.A. Puchkan), pouzdano je utvrđeno da u pogledu snage protuupalnog učinka, zahvaljujući znanstveno utemeljenom izboru nosač, potonji je 1,5 puta bolji od uvezenog lijeka - 2,1 puta.
Stanoeva L. i sur. potvrdio je značajan utjecaj prirode baze masti na bioraspoloživost etakridin laktata u obliku masti, niz autora je utvrdio utjecaj baze masti na bioraspoloživost deksametazona (Moes-Henschel 1985), salicilne kiseline itd.
Na primjer, s istom dozom anestetika panakaina u masti, snaga analgetskog učinka masti s njim, ovisno o prirodi baze, kretala se od 10 do 30 puta.
Tako je u biofarmaceutskom pokusu utvrđen utjecaj na parametre farmaceutske i biološke dostupnosti te vrste ljekovitih oblika. Stupanj utjecaja oblika lijeka na procese otpuštanja i apsorpcije određen je njegovim sastavom, agregatnim stanjem komponenti, tehnološkim značajkama pripreme i drugim varijabilnim čimbenicima, što je posebno vidljivo kod simuliranih oblika lijeka. Prema Gibaldiju (1980.), u smislu farmaceutske dostupnosti, svi glavni oblici doziranja mogu se poredati sljedećim redoslijedom: otopine > mikrokristalne suspenzije > RLF > kapsule > tablete > filmom obložene tablete.
