Depakine tablete upute za uporabu. Depakine Chronosphere: upute za uporabu
Antikonvulziv, učinkovit kod različitih oblika epilepsije. Vjeruje se da valproat povećava koncentraciju GABA u središnjem živčanom sustavu inhibicijom enzima GABA transferaze. Glavni mehanizam njegovog djelovanja vjerojatno je posljedica poboljšanja GABAergičkog sinaptičkog prijenosa.
Eksperimentalne i kliničke studije identificirale su dva mehanizma antikonvulzivnog djelovanja valproata:
.
prvi je izravni farmakološki učinak povezan s koncentracijom valproata u krvnoj plazmi i mozgu;
.
drugi je očito neizravan, vjerojatno povezan s metabolitima valproata koji ostaju u mozgu, ili s modifikacijama transmitera, ili izravnim učinkom na membranu. Najvjerojatnija hipoteza je da se razine GABA povećavaju nakon primjene valproata. Valproat smanjuje trajanje međufaze sna i istodobno produljuje fazu sporovalnog sna.
Bioraspoloživost natrijevog valproata kada se primjenjuje oralno je oko 100%. Volumen distribucije pretežno je ograničen na krv i izvanstaničnu tekućinu. Valproat prodire u cerebrospinalnu tekućinu i mozak. Koncentracija valproinske kiseline u likvoru približno odgovara koncentraciji u krvnoj plazmi. Poluživot je otprilike 8-20 sati i obično je kraći u djece. Lijek prolazi placentu i nalazi se u malim količinama u majčinom mlijeku (1-10% koncentracije u serumu).
Minimalna koncentracija valproata u krvnom serumu potrebna za terapijski učinak je 40-50 mg/l, ta se koncentracija kreće od 40-100 mg/l. Kada je koncentracija valproata u krvnom serumu iznad 200 mg/l, potrebno je smanjenje doze lijeka.
Kod oralne primjene, ravnotežna koncentracija u krvnoj plazmi se postiže brzo - nakon 3-4 dana. Vezanje za proteine plazme je jako i ovisi o dozi.
Molekula valproata može se dijalizirati, ali se izlučuje samo njegov slobodni oblik (oko 10%). Natrijev valproat se primarno izlučuje urinom, nakon metabolizma glukurokonjugacijom i beta-oksidacijom.
Za razliku od drugih antiepileptika, valproat ne ubrzava niti vlastiti katabolizam niti katabolizam drugih tvari, poput estroprogestogena i oralnih antikoagulansa. To je zbog nedostatka inducirajućeg učinka na enzime, uključujući citokrom P450.
U usporedbi s enteričkim oblikom, Depakine Chrono (oblik s produljenim oslobađanjem) u ekvivalentnim dozama karakterizira izostanak odgode apsorpcije nakon primjene; produljena apsorpcija; identična bioraspoloživost; vršna ukupna koncentracija u plazmi i koncentracija slobodne tvari (Cmax) niže su (smanjenje Cmax je oko 25%, ali s relativno stabilnom fazom platoa od 4 do 14 sati nakon primjene); kao rezultat primjene iste doze dva puta dnevno, fluktuacija koncentracije u plazmi smanjena je za polovicu; linearnija korelacija između doza i koncentracija u krvi (ukupne i slobodne tvari).
Indikacije za uporabu lijeka Depakin
Liječenje generalizirane ili žarišne epilepsije, osobito sa sljedećim vrstama napadaja: apsansi, mioklonični, toničko-klonički, atonični, mješoviti; za žarišnu epilepsiju: jednostavni ili kombinirani napadaji, sekundarno generalizirani napadaji, specifični sindromi (Vest, Lennox-Gastaut); prevencija napadaja tijekom vrućice u djece ili u prisutnosti čimbenika rizika za ponavljanje napadaja.
Depakine Chrono također se koristi za liječenje i prevenciju maničnog sindroma kod bipolarnih afektivnih poremećaja u odraslih.
Primjena lijeka Depakine
Doza se određuje uzimajući u obzir dob pacijenta, tjelesnu težinu i individualnu osjetljivost na lijek. Optimalna doza određuje se ovisno o kliničkom učinku. Određivanje koncentracije valproinske kiseline u krvnoj plazmi provodi se uz kliničko promatranje u slučajevima kada nije moguće postići odgovarajuću kontrolu napadaja ili u slučajevima opasnosti od nuspojava. Učinkovita koncentracija lijeka u krvi obično je 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).
Lijek se uzima oralno, po mogućnosti tijekom obroka, bez žvakanja tableta. Dnevnu dozu preporučuje se uzeti u jednoj ili dvije doze. Jednokratna primjena je moguća za dobro kontroliranu epilepsiju.
Prilikom zamjene enteričkog oblika valproata s trenutnim oslobađanjem, koji je omogućio kontrolu bolesti, oblikom s produljenim oslobađanjem, treba zadržati dnevnu dozu.
Na početku liječenja bolesnika koji ne uzimaju druge antiepileptike, doza se povećava nakon 2-3 dana kako bi se optimalna doza postigla unutar otprilike 1 tjedna.
Optimalna doza u bolesnika koji već uzimaju antiepileptike zamijenjene Depakinom postiže se postupno, tijekom otprilike 2 tjedna. U tom se slučaju doza prethodnog lijeka postupno smanjuje, a zatim se njegova uporaba zaustavlja.
Ako je potrebno koristiti druge antiepileptike, oni se dodaju postupno.
Početna dnevna doza je obično 10-15 mg/kg, zatim se postupno povećava do optimalne doze, koja je obično 20-30 mg/kg. Međutim, ako napadaji ne prestanu, doza se može povećati. Potrebno je pažljivo praćenje bolesnika koji primaju lijek u dozama iznad 50 mg/kg.
Za djecu preko 6 kg prosječna dnevna doza je približno 30 mg/kg (bolje je koristiti sirup). Za djecu mlađu od 1 godine preporuča se podijeliti dnevnu dozu u 2 doze, za djecu stariju od 1 godine - u 3 doze.
Za tinejdžere i odrasle prosječna dnevna doza je 20-30 mg/kg.
U starijih bolesnika doza se postavlja uzimajući u obzir kliničku situaciju.
Kontraindikacije za uporabu lijeka Depakine
Preosjetljivost na komponente lijeka, akutni i kronični hepatitis, uključujući slučajeve teškog hepatitisa u obiteljskoj anamnezi, osobito one uzrokovane lijekovima, jetrena porfirija. Depakine Chrono je kontraindiciran u djece tjelesne težine manje od 17 kg.
Nuspojave lijeka Depakin
Alergijske reakcije (egzantematozni osip), u izuzetno rijetkim slučajevima - toksična epidermalna nekroza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, smetenost, vrlo rijetko - stupor ili letargija, ponekad dovodeći do prolazne kome (može biti izolirano ili povezano s povećanom učestalošću napadaja tijekom trajanja terapije; njihova se težina smanjuje nakon prekida ili kada se doza lijeka smanji; najčešće se takvi učinci javljaju tijekom složenog liječenja, osobito s fenobarbitalom, ili nakon oštrog povećanja doze valproata); vrlo rijetko - reverzibilna demencija povezana s reverzibilnom cerebralnom atrofijom, koja nestaje nekoliko tjedana ili mjeseci nakon prekida uzimanja lijeka, rijetko - reverzibilni parkinsonizam; mučnina, povraćanje, bol u želucu, proljev (često se pojavljuju na početku liječenja kod nekih bolesnika, obično prolaze sami unutar nekoliko dana bez prekida uzimanja lijeka); umjerena hiperamonijemija, koja ne uzrokuje promjene u funkciji jetre i ne zahtijeva prekid uzimanja lijeka (u slučaju hiperamonijemije povezane s neurološkim simptomima potrebno je dodatno pregledati bolesnika; rizik od hiperamonijemije se povećava pri primjeni lijeka u bolesnika s nedostatak enzima karbamidnog ciklusa; slučajevi hiperamonijemije praćene stuporom i komom u takvih bolesnika); smanjene razine fibrinogena ili produljeno vrijeme krvarenja, obično bez pridruženih kliničkih simptoma; često - trombocitopenija, rijetko - anemija, makrocitoza i leukopenija, izuzetno rijetko - pancitopenija; gubitak kose, blago drhtanje ruku i pospanost (prolazne prirode i/ili ovisno o dozi lijeka) ;
vaskulitis; glavobolja ; debljanje; rijetko - gubitak sluha (i reverzibilan i nepovratan); reverzibilni Fanconijev sindrom; rijetko - bubrežna disfunkcija, periferni edem, amenoreja I nepravilnost menstrualnog ciklusa; disfunkcija jetre (rijetka izvješća).
Uvjeti za poremećaj funkcije jetre
Tijekom kompleksne antikonvulzivne terapije, oni s povećanim rizikom od razvoja hepatitisa uključuju dojenčad i djecu mlađu od 3 godine s teškom epilepsijom, posebno povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili metaboličkim ili degenerativnim bolestima genetskog podrijetla. U djece starije od 3 godine učestalost takvih komplikacija značajno je smanjena. U velikoj većini slučajeva teške jetrene reakcije opažene su tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, obično između 2. i 12. tjedna, a češće kod kompleksnog antiepileptičkog liječenja.
pankreatitis. U izuzetno rijetkim slučajevima, pri uzimanju valproata, zabilježeni su teški oblici pankreatitisa, koji su u nekim slučajevima doveli do smrti. Posebno su ugrožena djeca mlađa od 3 godine. Ovaj rizik se smanjuje s godinama. Čimbenici rizika mogu uključivati teške epileptičke napadaje, neurološka oštećenja ili terapiju antikonvulzivima. Poremećaji jetre povezani s pankreatitisom povećavaju rizik od smrti.
Mogući znakovi disfunkcije jetre
Rana dijagnoza temelji se prvenstveno na kliničkom pregledu. Prije svega treba uzeti u obzir simptome koji mogu prethoditi žutici, osobito kod rizičnih bolesnika:
.
nespecifični simptomi, koji se obično pojavljuju iznenada: astenija, anoreksija, umor, pospanost, ponekad praćeni opetovanim povraćanjem i bolovima u trbuhu;
.
ponavljanje epileptičkih napadaja.
Preporuča se obavijestiti bolesnika (ili roditelje djeteta) da je u slučaju pojave ovakvih kliničkih simptoma potrebno hitno konzultirati liječnika za savjet i odmah obaviti klinički pregled, uključujući test funkcije jetre.
Otkrivanje disfunkcije jetre
Prije početka liječenja i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja potrebno je provjeriti funkciju jetre, osobito u rizičnih bolesnika. .
Najvažniji su testovi koji odražavaju proteinsko-sintetsku funkciju jetre, a posebno protrombinski indeks. Ako se otkrije abnormalno niska razina protrombina, posebno praćena značajnim smanjenjem razine fibrinogena i čimbenika zgrušavanja krvi, povećanjem razine bilirubina i transaminaza, liječenje valproatom treba prekinuti. Ako su salicilati uključeni u režim liječenja, tada, kao mjeru opreza, njihovu primjenu također treba prekinuti (budući da salicilati koriste iste metaboličke putove kao i valproat).
Posebne upute za uporabu lijeka Depakin
Djelatna tvar Depakine u ljudskom se organizmu pretvara u valproičnu kiselinu, pa se drugi lijekovi koji prolaze kroz istu transformaciju ne smiju koristiti istodobno kako bi se izbjeglo predoziranje valproinskom kiselinom (primjerice divalproat, valpromid).
Rana dijagnoza oštećenja jetre pri primjeni lijeka temelji se prvenstveno na kliničkom pregledu. Veliku pozornost treba obratiti na simptome koji mogu prethoditi žutici, osobito u rizičnih bolesnika: nespecifični simptomi, koji se obično pojavljuju iznenada - astenija, anoreksija, umor, pospanost, ponekad praćeni ponavljanim povraćanjem i bolovima u trbuhu; povećana učestalost epileptičkih napadaja.
Preporuča se obavijestiti bolesnika (ili roditelje djeteta) da je u slučaju pojave ovakvih kliničkih simptoma potrebno hitno konzultirati liječnika za savjet i odmah obaviti klinički pregled, uključujući test funkcije jetre.
Pri liječenju Depakinom, kao i kod drugih antiepileptika, osobito na početku liječenja, može se uočiti blagi izolirani i privremeni porast razine jetrenih enzima, bez ikakvih kliničkih simptoma. U tom slučaju preporuča se provesti potpuniji laboratorijski pregled (uključujući, posebno, određivanje protrombinskog indeksa) kako bi se revidirala doza, ako je potrebno, i ponovili testove u skladu s promjenama parametara.
Za djecu mlađu od 3 godine preporučuje se primjena valproata kao monoterapije, nakon utvrđivanja učinkovitosti njegovog terapijskog učinka, budući da ti bolesnici predstavljaju rizičnu skupinu za razvoj bolesti jetre ili pankreatitisa. .
Istodobnu primjenu valproata sa salicilatima treba izbjegavati u djece mlađe od 3 godine zbog rizika od razvoja bolesti jetre.
Prije početka terapije ili kirurškog zahvata, u slučaju spontanih hematoma ili krvarenja, preporuča se napraviti krvne pretrage (odrediti krvnu sliku, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i testove koagulacije) .
U bolesnika sa zatajenjem bubrega može biti potrebno smanjiti dozu. Budući da praćenje koncentracije lijeka u plazmi može dovesti do pogrešnih zaključaka, dozu treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru .
Akutna bol u trbuhu i gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja i/ili anoreksije zahtijevaju hitnu liječničku pomoć. U slučaju pankreatitisa, Depakin treba prekinuti.
Ako se sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja Depakinom, zbog rizika od hiperamonijemije.
U djece s neobjašnjivim hepatodigestivnim simptomima (anoreksija, povraćanje, slučajevi citolize), anamnezom letargije ili kome, s mentalnom retardacijom, slučajevima smrti novorođenčeta ili djeteta u obiteljskoj anamnezi, prije početka liječenja Depakinom potrebno je provesti metaboličku studiju, posebno amonemije tijekom posta i nakon primjene hrane.
Iako se tijekom liječenja Depakinom rijetko javlja disfunkcija imunološkog sustava, moguće dobrobiti njegove primjene moraju se usporediti s potencijalnim rizicima pri propisivanju lijeka bolesnicima sa sistemskim eritemskim lupusom.
Bolesnike treba upozoriti na mogućnost povećanja tjelesne težine na početku liječenja, a kako bi se to izbjeglo, potrebno je pridržavati se dijete.
Djeci mlađoj od 6 godina ne preporuča se primjena Depakine Chrono zbog opasnosti od ulaska u dišni sustav prilikom gutanja.
Primjena antiepileptika ponekad može biti popraćena ponovnom pojavom ili razvojem novih vrsta napadaja u bolesnika, bez obzira na spontane fluktuacije uočene u nekim epileptičkim stanjima. U odnosu na Depakine Chrono, to se prvenstveno odnosi na modifikaciju istodobnog antiepileptičkog liječenja ili farmakokinetičkih interakcija, toksičnosti (hepato- ili encefalopatija) i predoziranja.
Razdoblje trudnoće. Kada se koriste bilo koji antiepileptički lijekovi u žena s epilepsijom, ukupna incidencija kongenitalnih mana u djece rođene od njih je 2-3 puta veća nego u općoj populaciji (oko 3%). Iako je primjenom kombinirane terapije uočen porast broja djece s urođenim manama, još uvijek nije utvrđena uloga same bolesti i lijekova koje majka uzima. Najčešće malformacije su rascjep usne i malformacije kardiovaskularnog sustava. Nagli prekid antiepileptičkog liječenja može pogoršati tijek majčine bolesti i dovesti do štetnih posljedica za plod.
Eksperimentalne studije na miševima, štakorima i kunićima pokazale su teratogeni učinak lijeka. Opisani su slučajevi dismorfije lica. Višestruke malformacije, osobito udova, rijetko su zabilježene. Učestalost takvih učinaka još nije točno utvrđena. Uz to, Depakine dominantno uzrokuje poremećaj u razvoju neuralne cijevi: mijelomeningocela, vertebralna bifida. Učestalost takvih komplikacija je 1-2%. U nekim slučajevima primijećena je facijalna dismorfija i malformacije udova (osobito skraćenje udova). Učestalost takvih komplikacija još nije točno utvrđena.
Ako žena koja uzima Depakine planira trudnoću, potrebno je ponovno razmotriti indikacije za antiepileptičko liječenje.
U trudnoći se učinkovito antiepileptičko liječenje Depakinom ne smije prekidati, preporučuje se monoterapija u minimalnoj učinkovitoj dozi koja se dijeli na nekoliko doza dnevno. Valjanost prevencije razvojnih poremećaja neuralne cijevi pomoću folne kiseline još nije potvrđena. Dakle, bez obzira uzima li pacijentica folijate ili ne, potreban je poseban prenatalni pregled pacijentice kako bi se utvrdili poremećaji neuralne cijevi ili druge abnormalnosti fetalnog razvoja tijekom prvih mjeseci trudnoće.
U novorođenčadi čije su majke uzimale Depakine tijekom trudnoće može se pojaviti hemoragijski sindrom, vjerojatno povezan s hipofibrinogenemijom, koja može biti uzrokovana smanjenjem faktora koagulacije. Primijećena je afibrinogenemija, koja može biti fatalna. Međutim, ovaj se sindrom mora razlikovati od smanjenja čimbenika ovisnih o vitaminu K uzrokovanih primjenom fenobarbitala i drugih induktora enzima. Stoga je u trudnica prije poroda, kao i u novorođenčadi, potrebno napraviti analizu broja trombocita, razinu fibrinogena u serumu te koagulacijske testove za određivanje faktora zgrušavanja. Porodna trauma može povećati rizik od krvarenja.
Razdoblje dojenja. Izlučivanje valproata u majčino mlijeko je slabo. Do danas je poznat samo jedan slučaj trombocitopenije kod tromjesečnog djeteta, koja se manifestirala nakon prestanka dojenja. Nema dokaza o bilo kakvim značajnim neželjenim kliničkim simptomima kod djece koja su dojena dok je njihova majka koristila Depakine. Stoga možete razmotriti mogućnost dojenja tijekom uzimanja lijeka kao monoterapije, uzimajući u obzir mogućnost njegovih nuspojava, osobito hematoloških i jetrenih disfunkcija.
Utjecaj na sposobnost upravljanja automobilom i obavljanje poslova koji zahtijevaju povećanu pažnju. Bolesnika treba upozoriti na mogućnost pospanosti, osobito u slučaju kombinirane terapije antikonvulzivima ili kombinacije Depakina s benzodiazepinima.
Interakcije lijeka Depakine
Ne preporučuje se ili je kontraindicirana istodobna primjena Depakinea s lijekovima koji mogu izazvati napadaje ili smanjiti prag napadaja, ovisno o mogućem riziku. Ovi lijekovi uključuju većinu antidepresiva (triciklički, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina), antipsihotike (fenotiazini i butirofenoni), meflokin, bupropion i tramadol.
Kontraindicirane kombinacije
meflokin - rizik od epileptičkih napadaja u bolesnika s epilepsijom s povećanim metabolizmom valproinske kiseline i konvulzivnim učinkom meflokina.
Gospina trava - rizik od smanjenja koncentracije valproinske kiseline u krvnoj plazmi i učinkovitosti lijeka.
Ne preporučuju se kombinacije
Lamotrigin - povećan rizik od teških kožnih reakcija (sindrom toksične epidermalne nekrolize). Povećanje koncentracije lamotrigina u krvnoj plazmi zbog usporavanja njegovog metabolizma u jetri pod utjecajem valproata. Ako je takva kombinacija nužna, potrebno je pažljivo praćenje bolesnika.
Kombinacije koje zahtijevaju poseban oprez pri uporabi
karbamazepin - povećava se koncentracija aktivnog metabolita karbamazepina u krvnoj plazmi, pojavljuju se znakovi njegovog predoziranja. Koncentracija valproinske kiseline u krvnoj plazmi smanjuje se zbog pojačanog metabolizma u jetri pod utjecajem karbamazepina. Uz istovremenu primjenu potrebno je klinički pratiti bolesnika, odrediti koncentraciju valproinske kiseline i karbamazepina u krvnoj plazmi te revidirati doziranje lijekova.
Karbapenemi, monobaktami (meropenem, panipenem, aztreonam, imipenem) - rizik od napadaja zbog smanjenja koncentracije valproinske kiseline u krvnom serumu. Preporuča se klinički pratiti bolesnika, odrediti koncentraciju lijekova u krvnoj plazmi i, eventualno, pregledati dozu Depakina tijekom liječenja antibakterijskim lijekom i nakon njegovog prekida.
Felbamat - povećane koncentracije valproinske kiseline u krvnom serumu i rizik od predoziranja. Neophodno je kliničko i laboratorijsko praćenje, moguće je revidirati dozu Depakina tijekom liječenja felbamatom i nakon njegovog prekida.
Fenobarbital, primidon - povećanje koncentracije fenobarbitala ili primidona u krvnoj plazmi s pojavom znakova njihovog predoziranja, osobito u djece; smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvnoj plazmi zbog povećanja njezinog metabolizma u jetri pod utjecajem fenobarbitala ili primidona. Potrebno je kliničko praćenje bolesnika tijekom prvih 15 dana kombiniranog liječenja i odmah smanjiti dozu fenobarbitala ili primidona ako se pojave znakovi sedacije; određivanje razine lijeka u krvnoj plazmi.
fenitoin - opasnost od smanjenja koncentracije valproinske kiseline u krvnoj plazmi zbog pojačanog metabolizma u jetri pod utjecajem fenitoina. Preporuča se klinički pratiti stanje bolesnika, odrediti razinu lijekova u krvnoj plazmi i, eventualno, promijeniti njihove doze.
topiramat - rizik od hiperamonijemije ili encefalopatije pod utjecajem valproinske kiseline uzete u kombinaciji s topiramatom. Potrebno je strogo kliničko praćenje stanja bolesnika kako bi se otkrila amonemija tijekom prvog mjeseca liječenja i kada se pojave simptomi koji ukazuju na njezinu pojavu.
Kombinacije za razmatranje
Nimodipin(oralno i parenteralno) - pojačan hipotenzivni učinak nimodipina zbog povećanja njegove koncentracije u krvnoj plazmi (slabljenje metabolizma valproinskom kiselinom).
Ostali oblici interakcije
Oralni kontraceptivi - valproat nema učinak smanjenja enzima, te stoga ne smanjuje učinkovitost gestoprogestogena u žena koje uzimaju hormonske kontraceptive.
Predoziranje lijekom Depakine, simptomi i liječenje
Kliničke manifestacije značajnog predoziranja obično se javljaju u obliku kome različite težine s hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom i depresijom disanja. Moguća intrakranijalna hipertenzija uzrokovana cerebralnim edemom. Hitna pomoć u bolnici treba uključivati ispiranje želuca (učinkovito unutar 10-12 sati nakon uzimanja tableta), osmotsku diurezu i stalno praćenje funkcija kardiovaskularnog i respiratornog sustava. U teškim slučajevima indicirana je dijaliza ili transfuzija. Postoje izvješća o uspješnoj uporabi naloksona kao protuotrova kod akutnog trovanja lijekovima. Uz značajno predoziranje moguća je smrt, ali je prognoza obično povoljna.
Uvjeti skladištenja lijeka Depakin
Na suhom mjestu na temperaturi do 25 °C.
Popis ljekarni u kojima možete kupiti Depakin:
- Sankt Peterburg
Depakine sirup
Matični broj P broj 012595/01-2001 od 19.01.2001.
Trgovački naziv lijeka: DEPAKIN
Međunarodni nezaštićeni naziv: natrijev valproat
Oblik doziranja: sirup za oralnu primjenu
Spoj
100 ml sirupa sadržava 5,764 g natrijevog valproata (INN) kao djelatne tvari.
Pomoćne tvari: metilparahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, saharoza, 70% otopina sorbitola, glicerin, umjetna aroma višnje, koncentrirana klorovodična kiselina, natrijev hidroksid, pročišćena voda.
Opis:
Prozirna, svijetložuta sirupasta tekućina s mirisom trešnje.
Farmakoterapijska skupina: antikonvulziv.
Farmakodinamika
Antiepileptik širokog spektra.
Valproat prvenstveno djeluje na središnji živčani sustav.
Farmakološke studije na životinjama pokazale su da Depakine® ima antikonvulzivna svojstva u širokom rasponu eksperimentalnih epilepsija (generaliziranih i žarišnih oblika).
Kod ljudi je Depakine® također pokazao antiepileptičko djelovanje kod različitih vrsta epilepsija.
Čini se da je glavni mehanizam njegova djelovanja povezan s poboljšanjem GABAergičkih metaboličkih putova.
Nekoliko in vitro eksperimenata pokazalo je da natrijev valproat stimulira replikaciju virusa HIV-1; međutim, ovaj učinak je umjeren, promjenjiv, nije vezan uz dozu i nije uočen kod ljudi.
Farmakokinetika
- Bioraspoloživost valproata u krvi kada se daje oralno ili intravenozno je blizu 100%.
- Volumen distribucije prvenstveno je ograničen na krv i izvanstaničnu tekućinu koja se brzo mijenja.
Koncentracija valproata u cerebrospinalnoj tekućini bliska je slobodnoj koncentraciji u plazmi. Depakine® prodire kroz placentu. Depakine® koji uzimaju dojilje izlučuje se u majčino mlijeko u vrlo niskim koncentracijama (1-10% ukupne koncentracije u serumu). - Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se brzo (3-4 dana) oralnom primjenom; s intravenskim oblikom, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže mogu se postići unutar nekoliko minuta i zatim održavati intravenskom infuzijom.
- Valproat se dobro veže za proteine plazme; Vezanje za proteine ovisi o dozi i može se zasititi.
- Molekula valproata se dijalizira, ali se izlučuje samo u slobodnom obliku (oko 10%).
- Za razliku od drugih antiepileptika, valproat ne povećava vlastitu razgradnju niti razgradnju drugih tvari poput estroprogestagena. To je zbog nedostatka inducirajućeg učinka na enzime, uključujući citokrom P450.
- Poluživot je otprilike 8-20 sati. U djece je obično kraći.
- Natrijev valproat se primarno izlučuje urinom nakon metabolizma glukuronjugacijom i beta oksidacijom.
Indikacije za upotrebu
U liječenju generalizirane ili žarišne epilepsije, osobito kod sljedećih vrsta napadaja:
i također za žarišnu epilepsiju:
Početna dnevna doza je obično 10-15 mg/kg, zatim se doza postupno povećava do optimalne
Obično je optimalna doza 20-30 mg/kg. Međutim, ako napadaji potraju, doza se može odgovarajuće povećati; Potrebno je pažljivo praćenje bolesnika koji primaju doze veće od 50 mg/kg
- Za djecu je uobičajena doza približno 30 mg/kg na dan.
- Za odrasle, uobičajena doza je 20-30 mg/kg dnevno.
- Rijetki slučajevi disfunkcije jetre
- Teratogeni rizik
- Neurološki poremećaji: smetenost; u nekoliko slučajeva liječenja valproatom opisani su stupor ili letargija i koma. Takvi slučajevi opisani su tijekom složenog liječenja (osobito s fenobarbitalom) ili nakon oštrog povećanja doze valproata; vrlo rijetko – slučajevi prolazne demencije.
- Neki bolesnici često na početku liječenja razviju gastrointestinalne smetnje (mučninu, bolove u želucu), ali one obično prolaze bez prekida terapije lijekom unutar nekoliko dana.
- Postoje prilično česta izvješća o privremenim i/ili o dozi povezanim nuspojavama: gubitak kose, blagi posturalni tremor i pospanost.
- Opisani su izolirani slučajevi sniženih razina fibrinogena ili produljenog vremena krvarenja, obično bez pridruženih kliničkih simptoma, a osobito pri visokim dozama (natrijev valproat ima inhibitorni učinak na drugu fazu agregacije trombocita) (također vidjeti Trudnoća).
- Hematološke nuspojave: često - trombocitopenija, rijetki slučajevi anemije, leukopenija ili pancitopenija.
- Zabilježeni su izuzetno rijetki slučajevi pankreatitisa, koji su ponekad dovodili do smrti.
- Opisana je pojava vaskulitisa.
- Često se može pojaviti izolirana i umjerena hiperamonijemija bez promjena u testovima jetrene funkcije i ne zahtijeva prekid uzimanja lijeka. Također je opisana hiperamonijemija povezana s neurološkim simptomima.
- Također postoje izvještaji o debljanju pacijenata, amenoreji i neredovitim menstrualnim ciklusima.
- Opisani su rijetki slučajevi gubitka sluha, reverzibilni i ireverzibilni, ali njegovi uzroci i ovisnost o djelovanju lijeka nisu utvrđeni.
- Prilikom uzimanja valproata mogu se pojaviti kožne reakcije poput egzantematoznih osipa. U nekim slučajevima opisana je toksična nekroliza epidermisa, Stevens-Johnsonov sindrom i multipli eritem.
- Postoje izolirana izvješća o reverzibilnom Fanconijevom sindromu povezanom s primjenom valproata, ali mehanizam djelovanja još uvijek nije poznat.
- Akutni hepatitis
- Kronični hepatitis
- Preosjetljivost na natrijev valproat
- Hepatična porfirija
Na temelju iskustva u liječenju majki s epilepsijom, rizici povezani s primjenom valproata tijekom trudnoće opisani su kako slijedi: Rizik povezan s epilepsijom i antiepileptičkim lijekovima. Pokazalo se da je pri primjeni bilo kojeg antiepileptika kod žena s epilepsijom ukupna incidencija kongenitalnih mana kod djece rođene od njih 2-3 puta veća nego u općoj populaciji (oko 3%). Iako je u slučaju kombinirane medikamentozne terapije zabilježen povećani broj djece s prirođenim manama, još nije formalno utvrđena uloga same bolesti i lijekova koje majka uzima. Najčešće malformacije su rascjep usne i malformacije kardiovaskularnog sustava.
Nagli prekid antiepileptičkog liječenja može pogoršati tijek majčine bolesti i dovesti do štetnih posljedica za plod. Rizik povezan s natrijevim valproatom Ukupni rizik od malformacija u žena tijekom uzimanja valproata u prvom tromjesečju trudnoće nije veći nego kod uzimanja drugih antiepileptika. Opisani su slučajevi dismorfije lica. Zapaženi su rijetki slučajevi višestrukih malformacija, osobito udova. Učestalost takvih učinaka još nije točno utvrđena. Uz to, natrijev valproat dominantno uzrokuje poremećaj razvoja neuralne cijevi: mijelomeningocele, spina bifida... Učestalost takvih komplikacija je 1-2%. U svjetlu ovih podataka: Ako žena planira trudnoću, potrebno je ponovno razmotriti indikacije za antiepileptičko liječenje; Preporuča se razmotriti pitanje dodatne primjene folata.
Tijekom trudnoće antiepileptičko liječenje valproatom ne smije se prekidati ako je učinkovito. U takvim slučajevima preporučuje se monoterapija, čiju minimalnu učinkovitu dnevnu dozu treba podijeliti u nekoliko doza dnevno.
Međutim, pacijenticu treba uputiti na specifičnu prenatalnu procjenu kako bi se utvrdile bilo kakve anomalije neuralne cijevi ili drugi nedostaci. Rizik za novorođenče Opisani su izolirani slučajevi hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale natrijev valproat. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s hipofibrinogenemijom; Opisana je i afibrinogenemija, koja može biti fatalna. Ova hipofibrinogenemija je vjerojatno posljedica smanjenja faktora zgrušavanja. Međutim, ovaj se sindrom mora razlikovati od smanjenja čimbenika ovisnih o vitaminu K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima enzima.
Stoga je u novorođenčadi potrebno napraviti broj trombocita, razinu fibrinogena u plazmi, koagulacijske testove i određivanje faktora zgrušavanja. Dojenje
Izlučivanje valproata u mlijeko je nisko i kreće se od 1 do 10% razine u serumu. Do sada smo pratili dojenčad koja su dobivala majčino mlijeko i nisu razvila nikakve kliničke manifestacije tijekom neonatalnog razdoblja. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i obavljanje poslova koji zahtijevaju povećanu pozornost Bolesnika treba upozoriti na opasnost od pospanosti, osobito u slučaju antikonvulzivne politerapije ili kombinacije s benzodiazepinima. Interakcija s drugim lijekovima Neuroleptici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini Depakine® može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova - antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva i benzodiazepina. Stoga se preporučuje kliničko praćenje i, ako je potrebno, prilagodba doze. Fenobarbital Depakine® povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (zbog inhibicije jetrenog katabolizma) i mogu se pojaviti znakovi sedacije, osobito u djece. Stoga se preporučuje kliničko praćenje tijekom prvih 15 dana kombiniranog liječenja, uz trenutačno smanjenje doze fenobarbitala ako se pojave znakovi sedacije i određivanje razine fenobarbitala u krvi, ako je potrebno. Primidon Depakine® povećava koncentraciju primidona s povećanjem njegovih nuspojava (na primjer, sedacije), te pojave prestaju s dugotrajnim liječenjem. Preporuča se kliničko praćenje, osobito na početku kombiniranog liječenja, uz prilagodbu doze ako je potrebno. fenitoin Depakine® smanjuje koncentraciju fenitoina u plazmi. Štoviše, Depakine® povećava količinu slobodnog oblika fenitoina uz moguću pojavu znakova predoziranja (valproična kiselina zamjenjuje fenitoin u njegovom vezanju na proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Stoga se preporučuje kliničko praćenje i potrebno je procijeniti slobodne oblike pri određivanju razine fenitoina u plazmi. karbamazepin Valproat može pojačati toksične učinke karbamazepina. Preporuča se kliničko praćenje, osobito na početku kombinirane terapije i, ako je potrebno, prilagodba doze. Lamotrigin Valproat može usporiti metabolizam lamotrigina i produljiti njegovo poluvrijeme eliminacije; doze treba prilagoditi ako je moguće (smanjenje doze lamotrigina).
Postoje prijedlozi, koji još uvijek čekaju dokaz, da se rizik od osipa povećava kada se lamotrigin i valproična kiselina koriste zajedno. Zidovudin Valproat može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što dovodi do povećane toksičnosti zidovudina. Antiepileptički lijekovi s učinkom na indukciju enzima (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproata u serumu. Ako se koristi kombinirana terapija, doze treba prilagoditi ovisno o razini lijeka u krvi.
S druge strane, kombinacija felbamata i valproata može povećati koncentracije valproata u serumu. Doziranje valproata treba pratiti.
Meflokin povećava metabolizam valproinske kiseline i može izazvati konvulzije. Stoga se tijekom kombinirane terapije mogu pojaviti epileptični napadaji.
U slučaju istodobne primjene valproata i lijekova koji se čvrsto vežu na proteine (aspirin), može doći do povećanja koncentracije slobodnog valproata u serumu.
Potrebno je pažljivo pratiti protrombinski indeks u slučaju istodobne primjene antikoagulansa ovisnih o vitaminu K.
Serumske razine slobodnog valproata mogu se povećati (kao rezultat smanjenog jetrenog metabolizma) kada se primjenjuju istodobno s cimetidinom ili eritromicinom. Druge vrste interakcija Valproat općenito nema učinak induciranja enzima; kao rezultat toga, valproat ne smanjuje učinkovitost estroprogestogenskih lijekova za žene koje koriste hormonske kontraceptive. posebne upute Upozorenja Disfunkcija jetre: Uvjeti za nastanak: Postoje iznimno rijetka izvješća o teškim i smrtonosnim slučajevima bolesti jetre.
Iskustvo u liječenju epilepsije pokazuje da među pacijentima koji primaju kompleksnu antikonvulzivnu terapiju, u skupinu povećanog rizika spadaju dojenčad i djeca mlađa od 3 godine s teškom epilepsijom, osobito epilepsijom povezanom s oštećenjem mozga, mentalnom retardacijom i/ili prirođenim metaboličkim ili degenerativnim bolestima podrijetlo.
U dobi od 3 godine učestalost takvih komplikacija značajno se smanjuje i postupno se smanjuje s dobi.
U velikoj većini slučajeva opažene su ozbiljne reakcije jetre tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Mogući znakovi: Rana dijagnoza temelji se prvenstveno na kliničkom pregledu.
- nespecifični simptomi, koji se obično pojavljuju iznenada, kao što su astenija, anoreksija, ekstremni umor, pospanost, ponekad praćeni opetovanim povraćanjem i bolovima u trbuhu.
- ponavljanje napadaja u bolesnika s epilepsijom.
- Potrebno je izmjeriti funkciju jetre prije početka liječenja (vidi "Kontraindikacije") i povremeno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osobito u bolesnika s rizikom (vidi "Upozorenja" gore).
Treba naglasiti da se tijekom liječenja Depakinom, kao i drugim antiepilepticima, može primijetiti blagi porast količine jetrenih enzima, osobito na početku liječenja, izoliran i privremen, u odsutnosti bilo kakvih kliničkih simptoma.
U tom slučaju preporuča se provesti potpuniji laboratorijski pregled (uključujući, posebno, određivanje protrombinskog indeksa) kako bi se revidirala doza, ako je potrebno, i ponovili testove u skladu s promjenama parametara. - Za djecu mlađu od 3 godine preporučuje se primjena Depakine®-a u monoterapiji, ali prije početka liječenja potrebno je odvagnuti potencijalnu korist liječenja Depakinom u odnosu na rizik od razvoja bolesti jetre ili pankreatitisa (vidjeti Upozorenja gore).
- Prije početka terapije ili kirurškog zahvata, u slučaju spontanih hematoma ili krvarenja, preporuča se napraviti krvne pretrage (odrediti krvnu sliku, uključujući broj trombocita, vrijeme krvarenja i testove koagulacije)
- U bolesnika s oštećenjem bubrega može biti potrebno smanjiti dozu. Budući da praćenje koncentracija u plazmi 8 može dovesti u zabludu, dozu treba prilagoditi u skladu s kliničkim praćenjem (vidjeti Farmakokinetika).
- Iako je disfunkcija imunološkog sustava primijećena iznimno rijetko tijekom liječenja Depakine®-om, potencijalna korist Depakine®-a mora se usporediti s mogućim rizikom pri propisivanju lijeka pacijentima koji boluju od sistemskog eritemskog lupusa.
- Kod akutne boli u trbuhu preporučuje se testiranje razine amilaze u serumu prije operacije, jer su zabilježeni rijetki slučajevi pankreatitisa.
- Ako postoji sumnja na nedostatak enzima karbamidnog ciklusa, potrebno je provesti metaboličke studije prije početka liječenja, zbog rizika od hiperamonijemije tijekom liječenja valproatom.
Međutim, mogu se pojaviti različiti simptomi, a opisani su i napadaji pri vrlo visokim koncentracijama lijeka u krvi.
Hitna pomoć za predoziranje u bolnici trebala bi biti simptomatska: ispiranje želuca, koje je učinkovito unutar 10-12 sati nakon uzimanja lijeka, stalno praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sustava. U vrlo teškim slučajevima može biti potrebna dijaliza ili transfuzija krvi.
Postoji samo jedno izvješće o uspješnoj uporabi naloksona.
Vrlo visoka predoziranja mogu biti fatalna, ali prognoza za predoziranje je obično dobra. Obrazac za otpuštanje Bočica od tamnog stakla sa 150 ml otopine, zajedno sa žličicom za doziranje i uputom za uporabu, smještena je u kartonsku kutiju. Uvjeti skladištenja Lijek treba čuvati na temperaturi ispod 25°C, na mjestu zaštićenom od izravnog sunčevog svjetla.
Čuvati izvan dohvata djece Najbolje prije datuma 3 godine
Nemojte uzimati lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju Uvjeti za izdavanje iz ljekarni Po liječničkom receptu Naziv i adresa proizvođača
Sanofi Winthrop Industries - 82 Avenue Raspail, 94255, Gentilly, Francuska Pritužbe potrošača šaljite na adresu predstavništva u Rusiji:
Moskva, 107045, zadnja traka 23, zgrada 3,
Oblik doziranja
Sirup 5 g/100 ml, 150 ml
Spoj
100 ml sirupa sadrži
djelatna tvar – valproična kiselina 5 g (u obliku natrijevog valproata 5,764 g).
pomoćne tvari: natrijev hidroksid, metilparahidroksibenzoat, propilparahidroksibenzoat, 67% otopina saharoze u odnosu na suhi proizvod, 70% otopina sorbitola (kristalizirajući), glicerin, umjetna aroma - trešnja, koncentrirana klorovodična kiselina ili koncentrirana otopina natrijevog hidroksida, pročišćena voda.
Opis
Prozirna sirupasta tekućina blijedožute boje s mirisom trešnje
Farmakoterapijska skupina
Antiepileptički lijekovi. Derivati masnih kiselina.
Valproična kiselina. ATX kod N03A G01
Farmakološka svojstva
Farmakokinetika
Razna farmakokinetička ispitivanja provedena s valproatom,
pokazalo da:
Bioraspoloživost u krvi nakon oralne primjene je blizu 100%
Volumen distribucije ograničen je prvenstveno na krv i izvanstaničnu tekućinu koja se brzo izmjenjuje. Valproat prodire u
cerebrospinalne tekućine i moždanog tkiva
Poluživot je 15-17 sati
Za postizanje terapijskog učinka dovoljna je minimalna serumska koncentracija od 40-50 mg/l, sa širokim rasponom od 40 mg/l do 100 mg/l. Ako su potrebne veće koncentracije u plazmi, potrebno je odvagnuti očekivanu korist u odnosu na rizik od nuspojava, posebno onih povezanih s dozom. Međutim, razine iznad 150 mg/l zahtijevaju smanjenje doze
Koncentracija u plazmi u fazi zasićenja postiže se nakon 3-4 dana
Valproat se vrlo dobro veže za proteine plazme; vezanje na proteine ovisi o dozi i može se zasititi
Valproat se prvenstveno izlučuje u urinu nakon metabolizma glukuronskom konjugacijom i beta-oksidacijom
Valproat se može dijalizirati, no hemodijaliza je učinkovita samo na slobodnu frakciju valproata u krvi (oko 10%).
Valproat ne inducira enzime metaboličkog sustava citokroma P450; za razliku od većine drugih antiepileptičkih lijekova, ne ubrzava vlastitu razgradnju niti razgradnju drugih tvari kao što su estrogeni, gestageni i oralni antikoagulansi.
Farmakodinamika
Valproat ima farmakološki učinak uglavnom na središnji živčani sustav. Antikonvulzivni učinak lijeka očituje se u različitim vrstama konvulzivnih napadaja kod životinja i epilepsije kod ljudi.
Eksperimentalne i kliničke studije valproata ukazuju na dva tipa antikonvulzivnog djelovanja.
Prvi tip je izravni farmakološki učinak povezan s koncentracijom valproata u krvnoj plazmi i tkivu mozga. Drugi tip djelovanja je neizravan i vjerojatno je povezan s metabolitima valproata koji se nalaze u moždanom tkivu ili je povezan s promjenama u neurotransmiterima ili izravnim učincima na membranu. Najšire prihvaćena hipoteza odnosi se na razine gama-aminomaslačne kiseline (GABA), koje se povećavaju nakon primjene valproata.
Valproat smanjuje trajanje međufaze spavanja dok povećava fazu sporovalnog sna.
Indikacije za upotrebu
Za odrasle i djecu
Kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima:
Liječenje kloničkih, toničkih, toničko-kloničkih napadaja, apsansa, miokloničkih i atoničnih napadaja i Lennox-Gastautovog sindroma
Liječenje žarišne epilepsije: žarišne napadaje sa ili bez sekundarne generalizacije.
Za djecu
Prevencija ponovne pojave napadaja nakon jednog ili više febrilnih napadaja koji zadovoljavaju kriterije za komplicirane febrilne napadaje kada je intermitentna profilaksa benzodiazepinima neučinkovita.
Upute za uporabu i doze
Doziranje
Prosječna dnevna doza:
Za dojenčad i malu djecu: 30 mg/kg (preferirati sirup, oralnu otopinu ili granule s produljenim otpuštanjem)
Za adolescente i odrasle: 20-30 mg/kg (trebaju dati prednost tabletama, tabletama s produljenim oslobađanjem ili granulama s produljenim oslobađanjem).
Lijek se mora propisati u miligramima.
Bočica sirupa opremljena je štrcaljkom za oralno doziranje umetnutom u čep adaptera.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Primijenite sirup pomoću štrcaljke za usta koja se nalazi u kutiji (s bijelim klipom).
Preporučljivo je uzimati dnevnu dozu uz obroke:
Podijeljeno u 2 doze za bolesnike mlađe od 1 godine
Podijeljeno u 3 doze za bolesnike starije od 1 godine.
Početak liječenja
Za bolesnike koji se liječe i uzimaju druge antiepileptike, natrijev valproat se počinje postupno primjenjivati kako bi se postigla optimalna doza nakon otprilike 2 tjedna, a zatim se, ako je potrebno, kombinirano liječenje smanjuje ovisno o učinkovitosti liječenja.
Za bolesnike koji ne uzimaju druge antiepileptike savjetuje se dozu povećavati postupno, svaka 2-3 dana, kako bi se nakon otprilike tjedan dana postigla optimalna doza.
Ako je potrebno, kombinirano liječenje s drugim antiepilepticima treba započeti postupno (vidjeti dio "Interakcije s lijekovima")
Kontraindikacije
Povijest preosjetljivosti na valproat, divalproat, valpromid ili bilo koji sastojak lijeka
Akutni hepatitis
Kronični hepatitis
Osobna ili obiteljska povijest teškog hepatitisa, posebno povezanog s lijekovima
Hepatična porfirija
Mitohondrijski poremećaji uzrokovani mutacijama u genu koji kodira enzim mitohondrijske polimeraze
Kombinacija s meflokinom ili gospinom travom (vidjeti "Interakcije s lijekovima")
Interakcije lijekova
Kontraindicirane kombinacije U kombinaciji s meflokinom
Rizik od epileptičkih napadaja u bolesnika s epilepsijom zbog povećanog metabolizma valproične kiseline i konvulzivnog učinka meflokina.
U kombinaciji s gospinom travom
Rizik od smanjene koncentracije u plazmi i smanjene učinkovitosti antikonvulziva.
Lamotrigin
Postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih kožnih reakcija (Lyellov sindrom). Štoviše, moguće je povećati koncentraciju lamotrigina u plazmi, jer Natrijev valproat usporava metabolizam potonjeg u jetri. Ako je liječenje ovom kombinacijom neophodno, potrebno je strogo kliničko praćenje.
Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza tijekom uporabe
Aztreonam, imipenem, meropenem
Postoji rizik od razvoja konvulzivnih napadaja kao rezultat smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi. Preporuča se kliničko promatranje i određivanje koncentracije u plazmi; može biti potrebna prilagodba doze antikonvulziva tijekom liječenja antiinfektivnim lijekom i nakon njegovog prekida.
karbamazepin
Dolazi do porasta koncentracije aktivnog metabolita karbamazepina u plazmi sa znakovima predoziranja i smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi kao rezultat pojačanog metabolizma karbamazepina u jetri. Preporuča se kliničko promatranje, određivanje koncentracija u plazmi i prilagodba doze oba antikonvulziva.
Felbamat
Postoji porast koncentracije valproične kiseline u serumu s rizikom od predoziranja. Tijekom liječenja felbamatom i nakon njegovog prekida preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje te moguća prilagodba doze valproata.
Fenobarbital, primidon
Djeca najčešće doživljavaju porast koncentracije fenobarbitala i primidona u plazmi sa simptomima predoziranja zbog supresije jetrenog metabolizma. Također postoji smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi, uzrokovano povećanjem njezinog metabolizma u jetri pod utjecajem fenobarbitala ili primidona.
Potrebno je kliničko praćenje tijekom prvih 15 dana kombiniranog liječenja, uz trenutno smanjenje doza fenobarbitala ili primidona ako se razvije sedacija; te treba pratiti koncentracije oba antikonvulziva u plazmi.
Fenitoin (i - ekstrapolacijom - fosfenitoin)
Dolazi do promjene koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, postoji rizik od smanjenja koncentracije valproinske kiseline u plazmi zbog pojačanog jetrenog metabolizma pod utjecajem fenitoina. Nužno je kliničko praćenje, određivanje koncentracije u plazmi i, eventualno, prilagodba doze oba antikonvulziva.
Topiramat
Postoji rizik od hiperamonijemije ili encefalopatije, obično povezane s valproičnom kiselinom, kada se primjenjuje istodobno s topiramatom. Potrebno je pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje na početku liječenja i u slučaju simptoma koji ukazuju na ovaj učinak.
Rifampicin
Rifampicin može smanjiti razinu valproične kiseline u krvi, što rezultira nedostatkom terapijskog učinka. Stoga može biti potrebno prilagoditi dozu valproata kada se primjenjuje zajedno s rifampicinom.
Zidovudin
Postoji rizik od pojačanih nuspojava zidovudina, posebice hematoloških učinaka, zbog smanjenog metabolizma pod utjecajem valproične kiseline. Potrebno je redovito kliničko i laboratorijsko praćenje. U prva dva mjeseca primjene kombinacije potrebno je provjeriti krvnu sliku na anemiju.
Kombinacije za razmatranje
Nimodipin (za oralnu i - ekstrapolacijom - parenteralnu primjenu)
Postoji rizik od povećanja hipotenzivnog učinka nimodipina zbog povećanja njegove koncentracije u plazmi (valproična kiselina potiskuje njegov metabolizam).
Ostale interakcije
Oralna kontracepcija
Valproat nema aktivnost induciranja enzima i stoga ne smanjuje učinkovitost estrogensko-progestagenske hormonske kontracepcije
posebne upute
Upozorenje:
Za tinejdžerice, žene u generativnoj dobi i trudnice
Valproat se ne smije propisivati adolescenticama, ženama u reproduktivnoj dobi ili trudnicama zbog njegove visoke teratogenosti, osim ako su alternativni tretmani neučinkoviti ili ih bolesnici loše podnose. Potrebno je pažljivo preispitati koristi i rizike tijekom liječenja bolesnica tijekom puberteta i hitno ako žena u generativnoj dobi koja je na liječenju Depakineom planira zatrudnjeti ili je već zatrudnjela.
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene Depakina ® tijekom trudnoće.
Prilikom propisivanja lijeka, liječnik mora osigurati da pacijent dobije potpune informacije o rizicima. Pacijentima treba osigurati odgovarajuće materijale, kao što su letci s informacijama o pacijentima za potpune informacije o rizicima.
Prije početka liječenja, liječnik se mora uvjeriti da je pacijent ispravno ispunio i potpisao obrazac ugovora o liječenju.
Liječnik koji propisuje lijek (liječnik koji propisuje lijek) mora se pobrinuti da pacijent razumije:
Priroda i veličina rizika izloženosti valproatu tijekom trudnoće, osobito teratogenost i neurološki poremećaji
Potreba za korištenjem učinkovite kontracepcije
Potreba za redovitim pregledom plana liječenja
Potreba za hitnim savjetovanjem s liječnikom u slučaju planirane trudnoće ili moguće trudnoće
Žene koje planiraju trudnoću trebale bi se potruditi prijeći na odgovarajuće alternativno liječenje prije začeća, ako je moguće. Liječenje valproatom treba nastaviti samo nakon ponovne procjene koristi i rizika liječenja bolesnika od strane liječnika s iskustvom u liječenju epilepsije.
Primjena antiepileptika može u rijetkim slučajevima biti popraćena povećanjem broja epileptičkih napadaja ili pojavom novog tipa epileptičkog napadaja u bolesnika, neovisno o spontanim fluktuacijama zabilježenim kod nekih vrsta epilepsije. Što se tiče valproata, on prvenstveno modificira istodobnu antiepileptičku terapiju ili farmakokinetičke interakcije (vidi Interakcije s lijekovima), toksičnost (bolest jetre ili encefalopatija - vidi Mjere opreza i Nuspojave) ili predoziranje. S obzirom na to da se ovaj lijek metabolizira u valproičnu kiselinu, ne smije se kombinirati s drugim lijekovima koji prolaze kroz istu transformaciju kako bi se izbjeglo predoziranje valproinskom kiselinom (na primjer: divalproat, valpromid).
Mjere opreza pri uporabi
Prije početka liječenja potrebno je provjeriti testove jetrene funkcije (vidi "Kontraindikacije") i to povremeno tijekom prvih šest mjeseci, osobito u rizičnih bolesnika (vidi "Posebne upute").
Treba naglasiti da se može primijetiti izolirano i prolazno, umjereno povećanje razine transaminaza, kao što se događa kod primjene većine antiepileptika, bez ikakvih kliničkih znakova, osobito na početku liječenja.
Ako se to dogodi, preporuča se provesti potpunije laboratorijske pretrage (osobito protrombinsko vrijeme). Ako je potrebno, doze također treba ponovno procijeniti i ponovno provesti studije na temelju promjena u parametrima.
Za djecu mlađu od tri godine, valproat se preporučuje koristiti samo kao monoterapiju, nakon što se odvagne terapijska korist i rizik od razvoja bolesti jetre i pankreatitisa u bolesnika u ovoj dobnoj skupini (vidjeti „Posebne upute”).
Prije početka liječenja, kao i prije kirurškog zahvata te u slučaju pojave hematoma ili spontanog krvarenja, preporuča se napraviti krvne pretrage (kompletna krvna slika, uključujući određivanje broja trombocita, vremena krvarenja i parametara koagulacije)
(vidi "Nuspojave").
U djece treba izbjegavati istodobnu primjenu derivata salicilata zbog povećanog rizika od hepatotoksičnosti (vidjeti "Posebne upute") i rizika od krvarenja.
U bolesnika s oštećenjem bubrega treba uzeti u obzir povećanje cirkulirajućih koncentracija valproinske kiseline u krvi i sukladno tome smanjiti dozu.
Za djecu s anamnezom neobjašnjivih jetrenih ili gastrointestinalnih poremećaja (gubitak apetita, povraćanje, akutne epizode citolize), epizodama letargije ili kome, mentalnom retardacijom ili obiteljskom poviješću smrti novorođenčadi ili dojenčadi, do Na početku liječenja bilo kojim valproata, potrebno je provesti metaboličke testove, osobito razine amonijaka u krvi natašte i nakon jela.
Iako je utvrđeno da ovaj lijek u iznimnim slučajevima uzrokuje samo imunološke poremećaje, potrebno je odvagnuti omjer koristi i rizika u odnosu na bolesnike koji boluju od sistemskog eritemskog lupusa.
Prije početka liječenja, bolesnika treba upoznati s rizikom od povećanja tjelesne težine i odgovarajućim mjerama, uglavnom dijetetske prirode, koje treba poduzeti kako bi se taj učinak sveo na najmanju moguću mjeru.
Tijekom cijelog liječenja Depakinom ® ne preporuča se konzumiranje alkohola.
Trudnoća i dojenje Plodnost
Amenoreja, sindrom policističnih jajnika i povećana razina testosterona prijavljeni su u žena koje su koristile valproat. Postoje sugestije da valproat može utjecati na spermatogenezu (osobito smanjenjem pokretljivosti spermija). Posljedice takvog promatranja ostaju nepoznate. Rezultati promatranja pokazali su reverzibilnost ovog fenomena nakon prestanka liječenja.
Trudnoća
Depakine ® se ne smije propisivati adolescenticama, trudnicama i ženama u reproduktivnoj dobi osim ako je to apsolutno neophodno (na primjer, ako su alternativni tretmani neučinkoviti ili ih bolesnici slabo podnose).
Tijekom liječenja žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju. Žene koje planiraju trudnoću trebale bi se potruditi prijeći na odgovarajuće alternativno liječenje prije začeća, ako je moguće.
Rizici povezani s primjenom valproata tijekom trudnoće
I monoterapija valproinskom kiselinom i kombinirana terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezane su s nepovoljnim ishodom trudnoće. Zabilježeno je da je kombinirana antiepileptička terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezana s većim rizikom od kongenitalnih malformacija tijekom trudnoće u usporedbi s monoterapijom valproinskom kiselinom. Urođene mane.
Podaci dobiveni meta-analizom pokazali su da je 10,73% djece žena s epilepsijom liječenih monoterapijom valproatom tijekom trudnoće patilo od kongenitalne malformacije. To je veći rizik od velikih urođenih mana nego za opću populaciju, za koju je rizik oko 2-3%. Rizik ovisi o dozi, ali nije utvrđen prag doze ispod koje postoji rizik.
Najčešće uočene malformacije su defekti zatvaranja neuralne cijevi (oko 2 do 3%), patologije u području lica, kongenitalni rascjep usne i nepca, kraniostenoze, srčane mane, hipospadija, defekti u razvoju bubrega i genitourinarnog sustava, defekti u razvoju udova (uključujući uključujući bilateralnu aplaziju radijusa), kao i druge anomalije povezane s različitim tjelesnim sustavima. Poremećaji u razvoju živčanog sustava.
Studije su pokazale da izloženost valproatu povećava prenatalni rizik od neurorazvojnih poremećaja u novorođenčadi majki koje su tijekom trudnoće uzimale valproat. Mogući rizik ovisi o dozi, ali se na temelju dostupnih podataka ne može utvrditi prag doze ispod koje nema rizika. Rizično razdoblje može uključivati cijelu trudnoću. Istraživanja predškolske djece rođene od majki koje su uzimale valproat pokazala su da 30-40% djece ima rane zastoje u razvoju (razvoj govora, IQ, jezične vještine, problemi s pamćenjem, a kasnije i hodanjem).
Kvocijent inteligencije (IQ) izmjeren u djece školske dobi (6 godina) s poviješću in utero izloženosti valproatu bio je u prosjeku 7 do 10 bodova niži nego u djece izložene drugim antiepilepticima, a IQ djece možda nije pod utjecajem IQ-a majke.
Ako žena planira trudnoću ili je trudna:
Treba ponovno razmotriti liječenje valproatom
Ako je moguće, prije začeća prijeđite na odgovarajuće alternativno liječenje
Liječenje valproatom ne smije se prekinuti bez ponovne procjene koristi i rizika za bolesnika uz pomoć liječnika s iskustvom u liječenju epilepsije. Tijekom trudnoće majčini toničko-klonički napadaji i epileptični status s hipoksijom mogu imati ozbiljne posljedice, pa čak i biti kobni za majku i nerođeno dijete.
Prilikom planiranja trudnoće moraju se proći sve faze razmatranja drugih mogućnosti liječenja.
Ako se primjena natrijevog valproata ne može izbjeći (nema druge alternative):
Upotrijebite najnižu učinkovitu dozu (izbjegavajući doze veće od 1000 mg/dan) i podijelite dnevnu dozu valproata u nekoliko doza.
male doze za uzimanje tijekom dana. Upotreba formulacije s produljenim oslobađanjem može biti poželjnija od drugih kombinacija liječenja kako bi se izbjegle visoke vršne koncentracije u plazmi
Folna kiselina trebala bi se dodati antiepileptičkom liječenju prije trudnoće, što može smanjiti rizik od poremećaja zatvaranja neuralne cijevi koji su uobičajeni za sve trudnoće. Međutim, dostupni podaci ne upućuju na to da sprječava malformacije koje proizlaze iz izloženosti valproatu.
Provedite stalni poseban prenatalni nadzor kako biste identificirali moguće nedostatke u formiranju neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa.
Prije porođaja, majka bi trebala napraviti testove koagulacije, uključujući razinu trombocita, fibrinogen i vrijeme zgrušavanja (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme: aPTT).
Razvoj izoliranih slučajeva hemoragije
sindrom u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproat. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s hipofibrinogenemijom i može biti posljedica smanjenja čimbenika zgrušavanja krvi. Također je prijavljena fatalna afibrinogenemija. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima. Normalni rezultati testova hemostaze majke ne isključuju poremećaje hemostaze u novorođenčadi. Stoga je u novorođenčadi majki koje primaju valproat potrebno odrediti broj trombocita u krvi, koncentraciju fibrinogena u plazmi, čimbenike koagulacije i koagulogram.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproat.
Zabilježeni su slučajevi hipotireoze u novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trudnoće.
Sindrom ustezanja (osobito agitacija, razdražljivost, hiperekscitabilnost, nervoza, hiperkinezija, oslabljen tonus, tremori, konvulzije, poremećaji prehrane) može se pojaviti u novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Razdoblje laktacije
Izlučivanje valproata iz tijela majčinim mlijekom je nisko (od 1 do 10% sadržaja plazme). Međutim, utvrđene su hematološke abnormalnosti u novorođenčadi/dojenčadi žena liječenih valproatom. Treba donijeti odluku ili o prestanku dojenja ili o prestanku/suzdržavanju od liječenja Depakinom, uzimajući u obzir dobrobiti dojenja za dijete i dobrobiti terapije za ženu.Značajke učinka lijeka na sposobnost upravljanja vozilima vozila ili potencijalno opasnih mehanizama.
Potrebno je upozoriti bolesnike, osobito one koji voze automobil ili rukuju strojevima, na rizik od razvoja pospanosti, osobito u slučajevima antikonvulzivne politerapije ili uzimanja lijeka istodobno s drugim lijekovima koji mogu povećati pospanost.
Predozirati
Simptomi: Klinička slika masivnog akutnog trovanja obično uključuje tihu komu (koja može biti više ili manje duboka) s mišićnom hipotonijom, hiporefleksijom, miozom, smanjenom respiratornom autonomijom i metaboličkom acidozom.
Opisano je nekoliko slučajeva intrakranijalne hipertenzije povezane s cerebralnim edemom.
Liječenje: mjere poduzete u bolnici - ispiranje želuca ako je potrebno, održavanje učinkovite diureze, praćenje stanja kardiovaskularnog i respiratornog sustava. U vrlo teškim slučajevima, ako je potrebno, može se provesti ekstrarenalno pročišćavanje krvi (dijaliza). Obično je prognoza za takvo trovanje povoljna. Međutim, zabilježeno je nekoliko smrtnih slučajeva.
Rok trajanja
Nakon otvaranja bočice – 1 mjesec.
Ne koristiti nakon isteka roka valjanosti.
Uvjeti za izdavanje iz ljekarni
Na recept
Proizvođač
Uniter Liquid Manufacturing, Francuska
Adresa lokacije: 1-3, allee de la Neste Z.I. d"En Sigal, 31770 Colomiers, Francuska
Sirup - 100 ml:
- aktivna tvar: natrijev valproat - 5,764 g;
- pomoćne tvari: metil parahidroksibenzoat - 0,1 g; propil parahidroksibenzoat - 0,02 g; saharoza (67% otopina, računato kao suha tvar) - 60 g; sorbitol 70% (kristalizirajući) - 15 g; glicerol - 15 g; umjetna aroma trešnje - 0,03 g; koncentrirana klorovodična kiselina ili koncentrirana otopina natrijevog hidroksida - q.s. do pH = 7,3–7,7; pročišćena voda - q.s. do 100 ml.
Sirup, 57,64 mg/ml. 150 ml u tamnoj staklenoj bočici s navojnim čepom s vidljivom sigurnošću otvaranja. 1 sp. zajedno sa štrcaljkom za doziranje stavljaju se u kartonsku kutiju.
Opis oblika doziranja
Prozirna sirupasta tekućina svijetlo žute boje s mirisom koštice trešnje.
farmakološki učinak
Antiepileptik, antikonvulziv, normotimik.
Farmakokinetika
Apsorpcija. Bioraspoloživost valproinske kiseline kada se uzima oralno je blizu 100%. Unos hrane ne utječe na farmakokinetički profil lijeka.
Tijekom uzimanja lijeka, Css valproinske kiseline u krvnom serumu postiže se unutar 3-14 dana.
Koncentracije valproične kiseline u serumu od 40-100 mg/L (300-700 µmol/L) obično su učinkovite (određene prije uzimanja prve doze lijeka tijekom dana). Pri koncentraciji valproinske kiseline u serumu iznad 100 mg/l očekuje se povećanje nuspojava, uključujući razvoj intoksikacije.
Distribucija. Vd ovisi o dobi i obično iznosi 0,13–0,23 l/kg ili kod mladih ljudi 0,13–0,19 l/kg.
Vezanje valproinske kiseline za proteine plazme (uglavnom albumin) je visoko (90-95%), ovisno o dozi i može se zasititi.
U starijih bolesnika, bolesnika s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom, smanjuje se veza s proteinima krvne plazme. U teškom zatajenju bubrega, koncentracija slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline može porasti na 8,5-20%. Uz hipoproteinemiju, ukupna koncentracija valproinske kiseline (slobodna + frakcija vezana na proteine plazme) možda se neće promijeniti, ali se može smanjiti zbog povećanja metabolizma slobodne (nevezane na proteine plazme) frakcije valproinske kiseline.
Valproična kiselina prodire u cerebrospinalnu tekućinu i mozak. Koncentracija valproinske kiseline u cerebrospinalnoj tekućini iznosi 10% odgovarajuće koncentracije u krvnom serumu, tj. blizu koncentracije slobodne frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.
Valproična kiselina prelazi u majčino mlijeko dojilja. Kada se postigne Css valproinske kiseline u krvnom serumu, njezina koncentracija u majčinom mlijeku iznosi do 10% koncentracije u krvnom serumu.
Metabolizam. Valproična kiselina se metabolizira u jetri glukuronidacijom, kao i beta, omega i omega1 oksidacijom. Identificirano je više od 20 metabolita; metaboliti nakon omega-oksidacije imaju hepatotoksični učinak.
Valproična kiselina nema indukcijski učinak na enzime koji su dio metaboličkog sustava citokroma P450. Za razliku od većine drugih antiepileptika, valproična kiselina ne utječe na brzinu vlastitog metabolizma niti na metabolizam estrogena, gestagena i neizravnih antikoagulansa.
Izlučivanje. Valproična kiselina se primarno izlučuje putem bubrega nakon konjugacije s glukuronskom kiselinom i beta-oksidacije.
Kada se valproična kiselina koristi u monoterapiji, njezin T1/2 iznosi 12-17 sati.Kada se kombinira s antiepilepticima koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime (kao što su primidon, fenitoin, fenobarbital i karbamazepin), povećava se klirens valproične kiseline iz plazme, a T1 /2 smanjuje, stupanj njihove promjene ovisi o stupnju indukcije mikrosomalnih jetrenih enzima drugim antiepileptičkim lijekovima. U novorođenčadi i djece do 18 mjeseci T1/2 iz plazme kreće se od 10 do 67 sati, a najdulji T1/2 zabilježen je neposredno nakon rođenja. T1/2 u djece starije od 2 mjeseca blizak je onom u odraslih.
U bolesnika s bolestima jetre povećava se T1/2 valproinske kiseline.
U slučaju predoziranja, uočeno je povećanje T1 / 2 do 30 sati.Samo slobodna frakcija valproinske kiseline u krvi (5-10%) podliježe hemodijalizi.
Značajke farmakokinetike tijekom trudnoće. S porastom Vd valproinske kiseline u trećem tromjesečju trudnoće povećava se njezin bubrežni i jetreni klirens. U tom slučaju, unatoč uzimanju lijeka u stalnoj dozi, moguće je smanjenje koncentracije valproične kiseline u serumu. Osim toga, tijekom trudnoće može se promijeniti veza valproinske kiseline s proteinima krvne plazme, što može dovesti do povećanja sadržaja slobodne (terapeutski aktivne) frakcije valproinske kiseline u krvnom serumu.
Farmakodinamika
Antiepileptik koji ima centralni miorelaksantni i sedativni učinak. Pokazuje antiepileptičko djelovanje kod raznih vrsta epilepsije.
Čini se da je glavni mehanizam njegovog djelovanja povezan s učinkom valproinske kiseline na GABAergički sustav: povećava sadržaj GABA u središnjem živčanom sustavu i aktivira GABAergički prijenos.
Indikacije za uporabu Depakina
Monoterapija ili kombinirano (s drugim antiepilepticima) liječenje sljedećih bolesti i stanja u odraslih i djece
Odrasli i djeca:
- generalizirani epileptički napadaji (klonički, tonički, toničko-klonički, apsansi, mioklonični, atonički; Lennox-Gastautov sindrom);
- parcijalni epileptički napadaji (parcijalni napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije).
Djeca, dodatno
- prevencija ponovne pojave febrilnih napadaja u anamnezi jedne ili više epizoda napadaja uzrokovanih vrućicom, ako je prevencija derivatima benzodiazepina neučinkovita.
Kontraindikacije za uporabu Depakina
- preosjetljivost na natrijev valproat, valproičnu kiselinu, seminatrijev valproat, valpromid ili bilo koju od komponenti lijeka;
- akutni hepatitis;
- kronični hepatitis;
- povijest teške bolesti jetre (osobito hepatitisa izazvanog lijekovima) u bolesnika i/ili njegovih bliskih krvnih srodnika;
- teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom pri primjeni valproinske kiseline u bliskih krvnih srodnika pacijenta;
- teška disfunkcija jetre ili gušterače;
- jetrena porfirija;
- utvrđene mitohondrijske bolesti uzrokovane mutacijama u nuklearnom genu koji kodira mitohondrijski enzim γ-polimerazu (POLG), kao što je Alpers-Huttenlocherov sindrom, i sumnje na bolesti uzrokovane defektima (POLG), u djece mlađe od 2 godine;
- bolesnici s utvrđenim poremećajima karbamidnog ciklusa (ciklus uree);
- hemoragijska dijateza, trombocitopenija;
- kombinacija s meflokinom;
- kombinacija s pripravcima gospine trave;
- nedostatak saharaze/izomaltaze, nepodnošljivost fruktoze, malapsorpcija glukoze-galaktoze, jer lijek sadrži saharozu i sorbitol.
S oprezom: povijest bolesti jetre i gušterače; trudnoća; kongenitalne enzimopatije; inhibicija hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, anemija); zatajenje bubrega (potrebna je prilagodba doze); hipoproteinemija; istodobna primjena nekoliko antikonvulziva (zbog povećanog rizika od oštećenja jetre); istodobna primjena lijekova koji izazivaju napadaje ili snižavaju prag napadaja, kao što su triciklički antidepresivi, SSRI, derivati fenotiazina, derivati butirofenona, klorokin, bupropion, tramadol (rizik od izazivanja napadaja); istodobna primjena antipsihotika, MAO inhibitora, antidepresiva, benzodiazepina (mogućnost pojačanja njihovih učinaka); istodobna primjena fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilne kiseline, neizravnih antikoagulansa, cimetidina, eritromicina, karbapenema, rifampicina, nimodipina, rufinamida (osobito u djece); inhibitori proteaze (lopinavir, ritonavir), kolestiramin (zbog farmakokinetičke interakcije na razini metabolizma ili na razini komunikacije s proteinima plazme, moguće su promjene koncentracija lijekova i/ili valproične kiseline u plazmi; istovremena primjena karbamazepina (rizik pojačavanje toksičnih učinaka karbamazepina i smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi); istodobna primjena topiramata ili acetazolamida (rizik od encefalopatije); bolesnici s postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II (veći rizik od rabdomiolize pri uzimanju valproatne kiseline ); djeca mlađa od 3 godine.
Depakin Upotreba tijekom trudnoće i djece
Rizik povezan s razvojem epileptičkih napadaja tijekom trudnoće. U trudnoći razvoj generaliziranih toničko-kloničkih epileptičkih napadaja, epileptičnog statusa s razvojem hipoksije može predstavljati poseban rizik za majku i plod, zbog mogućnosti smrti.
Rizik povezan s primjenom Depakine® sirupa tijekom trudnoće. Eksperimentalna ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena na miševima, štakorima i kunićima pokazala su da je valproična kiselina teratogena.
Kongenitalne malformacije. Dostupni klinički podaci pokazali su veću učestalost manjih i teških malformacija, osobito defekata neuralne cijevi, kraniofacijalnih deformiteta, malformacija udova i CVS-a, hipospadije i višestrukih malformacija koje zahvaćaju različite organske sustave, u djece majki koje su tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu u usporedbi s s njihovom učestalošću pri uzimanju niza drugih antiepileptika tijekom trudnoće. Stoga je rizik od kongenitalnih malformacija u djece majki s epilepsijom koje su primale monoterapiju valproinskom kiselinom tijekom trudnoće bio približno 1,5; 2.3; 2,3 odnosno 3,7 puta veći u usporedbi s monoterapijom fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i lamotriginom.
Podaci iz meta-analize koja je uključivala registre i kohortne studije pokazali su da je incidencija kongenitalnih malformacija u djece majki s epilepsijom koje su tijekom trudnoće primale monoterapiju valproinskom kiselinom bila 10,73% (95% CI: 8,16–13,29). Ovaj rizik je veći od 2-3% rizika od velikih kongenitalnih malformacija u općoj populaciji. Ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje takav rizik ne postoji.
Poremećaji psihičkog i tjelesnog razvoja. Dokazano je da prenatalna izloženost valproatnoj kiselini može imati štetne učinke na mentalni i fizički razvoj izložene djece. Čini se da ovaj rizik ovisi o dozi, ali nije moguće utvrditi graničnu dozu ispod koje takav rizik ne postoji. Točno gestacijsko razdoblje za rizik od razvoja ovih učinaka nije utvrđeno, a rizik je moguć tijekom cijele trudnoće. Istraživanja predškolske djece koja su in utero bila izložena valproatnoj kiselini pokazala su da je do 30-40% te djece imalo rane razvojne zastoje (kao što su kašnjenja u hodanju i razvoju govora), kao i niže intelektualne sposobnosti, slabe jezične vještine (samo govor) i razumijevanje govora) i problemi s pamćenjem.
Rezultati kvocijenta inteligencije (IQ) izmjereni u djece u dobi od 6 godina s poviješću prenatalne izloženosti valproatnoj kiselini bili su u prosjeku 7 do 10 bodova niži nego u djece koja su prenatalno bila izložena drugim antiepilepticima. Iako se ne može isključiti uloga drugih čimbenika koji bi mogli nepovoljno utjecati na intelektualni razvoj djece izložene valproatnoj kiselini in utero, jasno je da u takve djece rizik od intelektualnog oštećenja može biti neovisan o kvocijentu inteligencije majke. Podaci o dugoročnim ishodima su ograničeni. Postoje dokazi da djeca izložena valproatnoj kiselini u maternici imaju povećan rizik od razvoja spektra poremećaja autizma (približno 3-5 puta veći rizik), uključujući dječji autizam. Ograničeni dokazi upućuju na to da djeca izložena valproatnoj kiselini u maternici imaju veću vjerojatnost da će razviti poremećaj pažnje/hiperaktivnost. Monoterapija valproinskom kiselinom i kombinirana terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezana je s nepovoljnim ishodima trudnoće, no zabilježeno je da je kombinirana antiepileptička terapija koja sadrži valproičnu kiselinu povezana s većim rizikom od nepovoljnog ishoda trudnoće u usporedbi s monoterapijom valproinskom kiselinom (tj. rizik od razvoja fetalnih poremećaja je manji kada se valproinska kiselina koristi u monoterapiji).
Čimbenici rizika za malformacije fetusa su doza veća od 1000 mg/dan (međutim, manja doza ne eliminira taj rizik) i kombinacija valproične kiseline s drugim antikonvulzivima.
U vezi s navedenim, lijek Depakine® sirup ne smije se primjenjivati u trudnoći i kod žena reproduktivne dobi osim ako to nije prijeko potrebno, tj. njegova primjena je moguća u situacijama kada su drugi antiepileptički lijekovi neučinkoviti ili ih bolesnik ne podnosi.
Pitanje potrebe za primjenom lijeka Depakine® sirup ili mogućnosti odbijanja njegove primjene treba riješiti prije početka primjene lijeka ili pregledati ako žena koja uzima lijek Depakine® sirup planira zatrudnjeti.
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja Depakine® sirupom. Žene reproduktivne dobi trebaju biti informirane o rizicima i koristima primjene valproinske kiseline tijekom trudnoće.
Ako žena s epilepsijom planira trudnoću ili joj se dijagnosticira trudnoća, potrebno je ponovno procijeniti potrebu za liječenjem valproinskom kiselinom. O nastavku liječenja valproinskom kiselinom ili njegovom prekidu odlučuje se nakon ponovne procjene omjera koristi i rizika. Ako je, nakon ponovne procjene odnosa koristi i rizika, liječenje Depakine® sirupom ipak potrebno nastaviti tijekom trudnoće, preporuča se primjenjivati ga u minimalnoj učinkovitoj dnevnoj dozi, podijeljenoj u nekoliko doza. Treba napomenuti da je tijekom trudnoće upotreba oblika doziranja lijeka s produljenim otpuštanjem poželjnija od drugih oblika doziranja. Ako je moguće, već prije trudnoće treba dodatno početi uzimati folnu kiselinu (u dozi od 5 mg/dan), jer Folna kiselina može smanjiti rizik od oštećenja neuralne cijevi. Međutim, trenutno dostupni podaci ne podupiru njegov preventivni učinak protiv kongenitalnih malformacija uzrokovanih valproičnom kiselinom. Posebna prenatalna dijagnostika treba se provoditi kontinuirano (uključujući iu trećem tromjesečju trudnoće) kako bi se utvrdili mogući nedostaci u formiranju neuralne cijevi ili druge malformacije fetusa, uključujući detaljan ultrazvuk.
Prije poroda. Prije porođaja majka bi se trebala podvrgnuti testovima koagulacije, posebice broju trombocita, koncentraciji fibrinogena i vremenu zgrušavanja (aPTT).
Rizik za novorođenčad. Zabilježeni su izolirani slučajevi hemoragičnog sindroma u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu. Ovaj hemoragijski sindrom povezan je s trombocitopenijom, hipofibrinogenemijom i/ili sniženim razinama drugih faktora koagulacije. Zabilježen je i razvoj afibrinogenemije, koja bi mogla biti fatalna. Ovaj hemoragijski sindrom treba razlikovati od nedostatka vitamina K uzrokovanog fenobarbitalom i drugim induktorima mikrosomalnih jetrenih enzima. Stoga je u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće liječene valproatnom kiselinom potrebno učiniti koagulacijske testove (određivanje broja trombocita u perifernoj krvi, koncentracije fibrinogena u plazmi, faktora zgrušavanja i koagulograma). Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije u novorođenčadi čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće. Zabilježeni su slučajevi hipotireoze u novorođenčadi čije su majke tijekom trudnoće uzimale valproičnu kiselinu.
Novorođenčad čije su majke uzimale valproičnu kiselinu u zadnjem tromjesečju trudnoće može doživjeti simptome ustezanja (uključujući uznemirenost, razdražljivost, hiperrefleksiju, drhtanje, hiperkineziju, poremećaje mišićnog tonusa, tremor, napadaje i poteškoće s hranjenjem).
Plodnost. Zbog mogućnosti razvoja dismenoreje, amenoreje, policističnih jajnika, te porasta koncentracije testosterona u krvi, može se smanjiti plodnost žena. U muškaraca, valproična kiselina može smanjiti pokretljivost spermija i narušiti plodnost. Utvrđeno je da su ti problemi s plodnošću reverzibilni nakon prestanka liječenja.
Razdoblje dojenja. Izlučivanje valproinske kiseline u majčino mlijeko je nisko, koncentracija u mlijeku iznosi 1-10% njezine koncentracije u serumu.
Postoje ograničeni klinički podaci o primjeni valproatne kiseline tijekom dojenja, pa se stoga ne preporučuje primjena lijeka tijekom tog razdoblja.
Na temelju literaturnih podataka i ograničenog kliničkog iskustva, pitanje dojenja može se razmatrati tijekom monoterapije Depakine® sirupom, ali treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka, posebice hematološke poremećaje koje uzrokuje.
Depakine Nuspojave
Za označavanje učestalosti nuspojava (ARs) koristi se klasifikacija SZO: vrlo često ≥10%; često ≥1 i
Kongenitalni, nasljedni i genetski poremećaji: teratogeni rizik.
Iz krvi i limfnog sustava: često - anemija, trombocitopenija; manje često - pancitopenija, leukopenija, neutropenija. Leukopenija i pancitopenija mogu se javiti sa ili bez depresije koštane srži. Nakon prestanka uzimanja lijeka krvna slika se vraća u normalu; rijetko - poremećaji hematopoeze koštane srži, uključujući izoliranu aplaziju / hipoplaziju eritrocita, agranulocitozu, makrocitnu anemiju, makrocitozu; smanjenje sadržaja faktora koagulacije krvi (barem jedan), odstupanje od norme parametara koagulacije krvi (kao što je povećanje PT, APTT, trombinsko vrijeme, INR).
Pojava spontane ekhimoze i krvarenja ukazuje na potrebu prekida uzimanja lijeka i provođenja pregleda.
Laboratorijski i instrumentalni podaci: rijetko - nedostatak biotina / nedostatak biotinidaze.
Iz živčanog sustava: vrlo često - tremor; često - ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije*, oštećenje pamćenja, glavobolja, nistagmus; vrtoglavica (kod intravenske primjene, omaglica se može pojaviti unutar nekoliko minuta i nestati spontano unutar nekoliko minuta); manje često - koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni parkinsonizam, ataksija, parestezija, povećana učestalost i težina napadaja (uključujući razvoj epileptičkog statusa) ili pojava novih vrsta napadaja; rijetko - reverzibilna demencija u kombinaciji s reverzibilnom atrofijom mozga, kognitivni poremećaji; učestalost nepoznata - sedacija.
Od organa sluha i labirintnih poremećaja: često - reverzibilna i nepovratna gluhoća.
Na dijelu organa vida: nepoznata učestalost - diplopija.
Iz dišnog sustava, prsnog koša i medijastinuma: rijetko - pleuralni izljev.
Iz probavnog sustava: vrlo često - mučnina; često - povraćanje, promjene desni (uglavnom hiperplazija gingive), stomatitis, epigastrična bol, proljev, koji se često javljaju u nekih bolesnika na početku liječenja, ali obično nestaju nakon nekoliko dana i ne zahtijevaju prekid terapije. Te se reakcije mogu smanjiti uzimanjem lijeka tijekom ili nakon jela; manje često - pankreatitis, ponekad fatalan (razvoj pankreatitisa moguć je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja; u slučaju akutne boli u trbuhu potrebno je pratiti aktivnost serumske amilaze); učestalost nepoznata - grčevi u trbuhu, anoreksija, povećan apetit.
Iz bubrega i urinarnog trakta: rijetko - zatajenje bubrega; rijetko - enureza, tubulointersticijski nefritis, reverzibilni Fanconijev sindrom (kompleks biokemijskih i kliničkih manifestacija oštećenja proksimalnih bubrežnih tubula s oštećenom tubularnom reapsorpcijom fosfata, glukoze, aminokiselina i bikarbonata), čiji je mehanizam razvoja još uvijek nejasan.
Od kože i potkožnog tkiva: često - reakcije preosjetljivosti, kao što su urtikarija, svrbež; prolazno (reverzibilno) i/ili o dozi ovisno o patološkom gubitku kose (alopecija), uključujući androgenu alopeciju na pozadini razvijenog hiperandrogenizma, sindrom policističnih jajnika (vidi dolje Iz genitalnih organa i dojke i iz endokrinog sustava), kao i alopecija u pozadini razvijenog hipotireoze (vidi dolje Poremećaji endokrinog sustava), poremećaji noktiju i kreveta nokta; manje često - angioedem, osip, poremećaji kose (kao što je poremećaj normalne strukture kose, promjena boje kose, abnormalni rast kose - nestanak valovite i kovrčave kose ili, obrnuto, pojava kovrčave kose kod osoba s početno ravnom kosom); rijetko - toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, sindrom osipa od lijekova s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).
Iz mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: rijetko - smanjen BMD, osteopenija, osteoporoza i prijelomi u bolesnika koji dugo uzimaju lijekove Depakine®. Mehanizam utjecaja lijekova Depakine® na metabolizam kostiju nije utvrđen; rijetko - sistemski eritematozni lupus, rabdomioliza.
Iz endokrinog sustava: rijetko - sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizacija, akne, alopecija muškog tipa i / ili povećana koncentracija androgena u krvi); rijetko - hipotireoza.
Metabolizam i prehrana: često - hiponatrijemija, povećanje tjelesne težine (potrebno je pažljivo pratiti povećanje tjelesne težine jer je povećanje tjelesne težine čimbenik koji pridonosi razvoju sindroma policističnih jajnika); rijetko - hiperamonijemija (mogu se pojaviti slučajevi izolirane i umjerene hiperamonijemije bez promjena u testovima jetrene funkcije, koji ne zahtijevaju prekid liječenja. Također je prijavljena hiperamonijemija, praćena pojavom neuroloških simptoma (na primjer, razvoj encefalopatije, povraćanje , ataksija i drugi neurološki simptomi), što je zahtijevalo prestanak uzimanja valproinske kiseline i provođenje dodatnih pretraga, pretilost.
Benigni, maligni i nespecificirani tumori (uključujući ciste i polipe: rijetko - mijelodisplastični sindrom.
Sa strane krvnih žila: često - krvarenje i krvarenje; rijetko - vaskulitis.
Opći poremećaji i promjene na mjestu injiciranja: manje često - hipotermija, blagi periferni edem.
Iz jetre i bilijarnog trakta: često - oštećenje jetre (odstupanja od norme u pokazateljima funkcionalnog stanja jetre, kao što je smanjenje protrombinskog indeksa, osobito u kombinaciji sa značajnim smanjenjem sadržaja fibrinogena i koagulabilnosti krvi čimbenici, povećanje koncentracije bilirubina i povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza u krvi; zatajenje jetre, u iznimnim slučajevima - smrtonosno; bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće disfunkcije jetre.
Od genitalnih organa i mliječne žlijezde: često - dismenoreja; rijetko - amenoreja; rijetko - muška neplodnost, sindrom policističnih jajnika; učestalost nepoznata - neredovite menstruacije, povećanje grudi, galaktoreja.
Mentalni poremećaji: često - stanje zbunjenosti, halucinacije, agresivnost**, agitacija**, poremećaj pažnje**, depresija (pri kombinaciji valproinske kiseline s drugim antikonvulzivima); rijetko - poremećaji ponašanja**, psihomotorna hiperaktivnost**, poteškoće u učenju**; depresija (s monoterapijom valproinskom kiselinom).
* Stupor i letargija ponekad su doveli do prolazne kome/encefalopatije i bili su ili izolirani ili kombinirani s povećanjem napadaja tijekom liječenja, a također su se smanjili kada je lijek prekinut ili njegova doza smanjena. Većina ovih slučajeva opisana je tijekom kombinirane terapije, osobito uz istovremenu primjenu fenobarbitala ili topiramata ili nakon naglog povećanja doze valproične kiseline.
** Nuspojave uglavnom primijećene u pedijatrijskih bolesnika.
Interakcije lijekova
Učinak valproične kiseline na druge lijekove
Neuroleptici, MAO inhibitori, antidepresivi, benzodiazepini. Valproična kiselina može pojačati učinak drugih psihotropnih lijekova, kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; Stoga se pri istodobnoj primjeni s valproatnom kiselinom preporučuje pažljivo liječničko praćenje i, ako je potrebno, prilagodba doze.
Pripravci litija. Valproična kiselina ne utječe na koncentraciju litija u serumu.
Fenobarbital. Valproična kiselina povećava koncentraciju fenobarbitala u plazmi (smanjivanjem njegovog metabolizma u jetri), pa se stoga može razviti sedativni učinak potonjeg, osobito u djece. Stoga se preporučuje pažljivo medicinsko praćenje bolesnika tijekom prvih 15 dana kombinirane terapije uz trenutačno smanjenje doze fenobarbitala ako se razvije sedacija i, ako je potrebno, određivanje koncentracije fenobarbitala u plazmi.
Primidon. Valproična kiselina povećava koncentraciju primidona u plazmi s pojačanim nuspojavama (kao što je sedacija); dugotrajnim liječenjem ti simptomi nestaju. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije, uz prilagodbu doze primidona ako je potrebno.
fenitoin. Valproična kiselina smanjuje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Osim toga, valproinska kiselina povećava koncentraciju slobodne frakcije fenitoina uz mogućnost razvoja simptoma predoziranja (valproitna kiselina istiskuje fenitoin iz vezanja na proteine plazme i usporava njegov jetreni katabolizam). Stoga se pri istodobnoj primjeni fenitoina i valproične kiseline preporučuje pažljivo kliničko praćenje bolesnika i određivanje koncentracije fenitoina i njegove slobodne frakcije u krvi.
karbamazepin. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i karbamazepina, prijavljene su kliničke manifestacije toksičnosti karbamazepina, jer valproična kiselina može pojačati toksične učinke karbamazepina. Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje takvih bolesnika, osobito na početku kombinirane terapije, uz prilagođavanje doze karbamazepina ako je potrebno.
Lamotrigin. Valproična kiselina usporava metabolizam lamotrigina u jetri i povećava T1/2 lamotrigina gotovo 2 puta. Ova interakcija može rezultirati povećanom toksičnošću lamotrigina, osobito teškim kožnim reakcijama uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu. Stoga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje i, ako je potrebno, prilagodba (smanjenje) doze lamotrigina.
Zidovudin. Valproična kiselina može povećati koncentraciju zidovudina u plazmi, što dovodi do povećane toksičnosti zidovudina.
Felbamat. Valproična kiselina može smanjiti srednji klirens felbamata za 16%.
Olanzapin. Valproična kiselina može smanjiti koncentraciju olanzapina u plazmi.
Rufinamid. Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije rufinamida u plazmi. To povećanje ovisi o koncentraciji valproinske kiseline u krvi. Treba biti oprezan, osobito kod djece, jer ovaj učinak je izraženiji u ovoj populaciji.
Propofol Valproična kiselina može dovesti do povećanja koncentracije propofola u plazmi. Treba razmotriti smanjenje doze propofola kada se koristi istodobno s valproatnom kiselinom.
Nimodipin za oralnu primjenu i (ekstrapolacijom) otopina za parenteralnu primjenu. Jačanje hipotenzivnog učinka nimodipina zbog činjenice da istodobna primjena nimodipina s valproinskom kiselinom može povećati koncentraciju nimodipina u plazmi za 50% (inhibicija metabolizma nimodipina valproinskom kiselinom).
Temozolomid. Istodobna primjena temozolomida s valproatnom kiselinom dovodi do blagog, ali statistički značajnog smanjenja klirensa temozolomida.
Učinak drugih lijekova na valproičnu kiselinu
Antiepileptički lijekovi koji mogu inducirati jetrene mikrosomalne enzime (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi. U slučaju kombinirane terapije, doze valproatne kiseline treba prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru i koncentraciji valproatne kiseline u krvi.
Koncentracije metabolita valproinske kiseline u serumu mogu se povećati kada se koriste istodobno s fenitoinom ili fenobarbitalom. Stoga bolesnike koji se liječe ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonijemije jer neki metaboliti valproinske kiseline mogu inhibirati enzime karbamidnog ciklusa (ciklus uree).
Felbamat. Kada se kombiniraju felbamat i valproitna kiselina, klirens valproitne kiseline se smanjuje za 22-50%, a koncentracije valproitne kiseline u plazmi rastu u skladu s tim. Potrebno je pratiti koncentracije valproinske kiseline u plazmi.
meflokin. Meflokin ubrzava metabolizam valproinske kiseline i sam je sposoban izazvati konvulzije, stoga je uz njihovu istodobnu upotrebu moguć razvoj epileptičkog napadaja.
Pripravci gospine trave. Uz istovremenu primjenu valproinske kiseline i pripravaka gospine trave, moguće je smanjenje antikonvulzivne učinkovitosti valproične kiseline.
Lijekovi koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme (acetilsalicilna kiselina). U slučaju istodobne primjene valproične kiseline i lijekova koji imaju visoku i jaku vezu s proteinima krvne plazme (acetilsalicilna kiselina), moguće je povećati koncentraciju slobodne frakcije valproične kiseline.
Neizravni antikoagulansi, uključujući varfarin i druge derivate kumarina. Kada se istodobno koriste valproična kiselina i neizravni antikoagulansi, potrebno je pažljivo praćenje protrombinskog indeksa.
Cimetidin, eritromicin. Koncentracije valproinske kiseline u serumu mogu se povećati pri istodobnoj primjeni cimetidina ili eritromicina (kao rezultat usporavanja metabolizma u jetri).
Karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem). Smanjene koncentracije valproinske kiseline u krvi pri istodobnoj primjeni s karbapenemima: nakon dva dana zajedničke terapije uočeno je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi za 60-100%, što je ponekad bilo praćeno pojavom napadaja. Istodobnu primjenu karbapenema treba izbjegavati u bolesnika koji primaju dozu valproinske kiseline zbog njihove sposobnosti brzog i intenzivnog smanjenja koncentracije valproatne kiseline u krvi. Ako se liječenje karbapenemima ne može izbjeći, potrebno je pažljivo pratiti koncentracije valproične kiseline u krvi.
Rifampicin. Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvi, što dovodi do gubitka terapeutskog učinka valproične kiseline. Stoga će možda biti potrebno povećati dozu valproične kiseline tijekom primjene rifampicina.
Inhibitori proteaze. Inhibitori proteaze, kao što su lopinavir, ritonavir, smanjuju koncentraciju valproične kiseline u plazmi kada se koriste istodobno.
Kolestiramin. Kolestiramin može dovesti do smanjenja koncentracije valproične kiseline u plazmi kada se primjenjuje istodobno.
Ostale interakcije
S topiramatom ili acetazolamidom. Istodobna primjena valproične kiseline i topiramata ili acetazolamida povezana je s encefalopatijom i/ili hiperamonijemijom. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove istodobno s valproatnom kiselinom potrebno je pomno pratiti zbog razvoja simptoma hiperamonijemičke encefalopatije.
Bibliografija:
- Anatomska terapeutska kemijska klasifikacija (ATX);
- Nozološka klasifikacija (ICD-10);
- Službene upute proizvođača.
Cijene za Depakin u moskovskim ljekarnama
Oblik otpuštanja: Depakine 57,64 mg/ml 150 ml sirupa
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| ASNA | Mira pr-kt,118 | Pon-Ned: 08:00-23:00 | 195,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Vokzalnaya st., 21 | 24 sata dnevno | 229,00 rub. |
| KIT PHARMA | Centralnaya st., 40 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 240,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Khalturinskaja, 18 | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Yubileiny Prospekt, 2-B | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Musa Dželil ulica, 20 | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Pervomayskaya Nizhny. st. 77 | 24 sata dnevno | 259,00 rub. |
| Avicenna Pharma | 24 sata dnevno | 269,00 rub. | |
| Zarya | Petrozavodskaya st., 24B | pon-ned: 09:00-22:00 | 269,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chrono 300 mg 100 kom. filmom obložene tablete s produljenim oslobađanjem
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 637,00 rub. |
| ASNA | Uralskaya st., 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 631,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 635,00 rub. |
| ASNA | Mitinskaja, 36 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 624,00 rub. |
| Avicenna Pharma | 24 sata dnevno | 659,00 rub. | |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Eniseyskaya st., 5 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Izmailovskoe sh., 13 | 24 sata dnevno | 659,50 rub. |
| ASNA | Dmitrovskoe sh., 73 zgrada 1 | Pon-Ned: 10:00-22:00 | 643,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chrono 500 mg 30 kom. filmom obložene tablete s produljenim oslobađanjem
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
| ASNA | Uralskaya st., 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 232,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 225,00 rub. |
| ASNA | Mitinskaja, 36 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 235,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Petrovsko-Razumovsky proezd, 24, zgrada 2 | 24 sata dnevno | 229,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Eniseyskaya st., 5 | 24 sata dnevno | 247,00 rub. |
| ASNA | Dmitrovskoe sh., 73 zgrada 1 | Pon-Ned: 10:00-22:00 | 234,00 rub. |
| ASNA | Seslavinskaja, 16, zgrada 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 232,00 rub. |
| ASNA | Flotskaya st., 76 | Pon-pet: 08:00-22:00 Sub-Ned: 09:00-21:00 |
237,00 rub. |
| AVICENNA PHARMA br.10 | Vokzalnaya st., 27 | 24 sata dnevno | 249,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine enteric 300 mg 100 kom. tablete
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Khalturinskaja, 18 | 24 sata dnevno | 419,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Yubileiny Prospekt, 2-B | 24 sata dnevno | 429,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 429,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Musa Dželil ulica, 20 | 24 sata dnevno | 449,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 400,00 rub. |
| ASNA | Mitinskaja, 36 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 441,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Petrovsko-Razumovsky proezd, 24, zgrada 2 | 24 sata dnevno | 399,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 447,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Eniseyskaya st., 5 | 24 sata dnevno | 449,00 rub. |
| STOLJEĆE UŽIVO | Karla Marxa 3 | Pon-pet: 08:00-21:00 Sub-Sub: 08:00-20:00 Ned-ned: 10:00-19:00 |
437,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chronosphere 1000 mg 30 kom. puder
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 999,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Pervomayskaya Nizhny. st. 77 | 24 sata dnevno | 1089,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 1087,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 1069,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Izmailovskoe sh., 13 | 24 sata dnevno | 1069,00 rub. |
| Narodna ljekarna | Butyrskaja, 86B | Pon-Ned: 08:00-21:00 | 520,00 rub. |
| MITZAR | Zagorievskaya st., 1, zgrada 1 | Pon-Ned: 09:00-21:00 | 720,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Žebrunova, 4 | 24 sata dnevno | 1069,00 rub. |
| STOLJEĆE UŽIVO | Zheleznodorozhny mikrodistrikt, ul. Kolhoznaja, 7 | Pon-Sub: 09:00-21:00 Ned-ned: 10:00-20:00 |
1077,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Krasnobogatirskaja, 79 | 24 sata dnevno | 1085,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chronosphere 100 mg 30 kom. granule dugog djelovanja
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| KIT PHARMA | Centralnaya st., 40 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 577,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 549,00 rub. |
| ASNA | Uralskaya st., 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 566,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 550,00 rub. |
| ASNA | Mitinskaja, 36 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 574,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Izmailovskoe sh., 13 | 24 sata dnevno | 585,00 rub. |
| ASNA | Dmitrovskoe sh., 73 zgrada 1 | Pon-Ned: 10:00-22:00 | 569,00 rub. |
| u redu | Balaklavsky pr-kt, 8strA | Pon-Ned: 09:00-21:00 | 459,00 rub. |
| ASNA | Beskudnikovsky Blvd., 31 | pon-ned: 09:00-22:00 | 548,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Pervomayskaya Nizhny. st. 46 | 24 sata dnevno | 599,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chronosphere 250 mg 30 kom. granule dugog djelovanja
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 649,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 637,00 rub. |
| ASNA | Uralskaya st., 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 632,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 618,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Petrovsko-Razumovsky proezd, 24, zgrada 2 | 24 sata dnevno | 669,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| ASNA | Seslavinskaja, 16, zgrada 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 637,00 rub. |
| AVICENNA PHARMA br.10 | Vokzalnaya st., 27 | 24 sata dnevno | 668,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Pervomayskaya Nizhny. st. 46 | 24 sata dnevno | 665,00 rub. |
| ASNA | Vernadskogo pr-kt, 11/19 | 24 sata dnevno | 438,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chronosphere 500 mg 30 kom. granule dugog djelovanja
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Vučetiča, 22 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| ASNA | Pervomaiskaya st., 81 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 621,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 659,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Izmailovskoe sh., 13 | 24 sata dnevno | 665,00 rub. |
| ASNA | Dmitrovskoe sh., 73 zgrada 1 | Pon-Ned: 10:00-22:00 | 633,00 rub. |
| ASNA | Seslavinskaja, 16, zgrada 1 | Pon-Ned: 08:00-22:00 | 653,00 rub. |
| KIT PHARMA | Mikrodistrikt Kuchino, 7A | Pon-Ned: 09:00-21:00 | 630,00 rub. |
| TELEPHARMA | Stepankovskoye sh., 39, zgrada 4 | 24 sata dnevno | 632,00 rub. |
| STOLJEĆE UŽIVO | Yunykh Lenintsev Ave., 34/2 | Pon-Sub: 09:00-21:00 Ned-ned: 10:00-20:00 |
634,00 rub. |
| ASNA | Entuziastov sh., 31 zgrada 38 | Pon-Ned: 10:00-20:00 | 643,00 rub. |
Oblik otpuštanja: Depakine chronosphere 750 mg 30 kom. puder
| Popis ljekarni | Adresa | Radno vrijeme | Cijena |
|---|---|---|---|
| Avicenna Pharma | Khalturinskaja, 18 | 24 sata dnevno | 859,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Yubileiny Prospekt, 2-B | 24 sata dnevno | 899,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Pervomayskaya Nizhny. st. 77 | 24 sata dnevno | 899,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Novoostapovskaya st., 4, zgrada 1 | 24 sata dnevno | 889,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Petrovsko-Razumovsky proezd, 24, zgrada 2 | 24 sata dnevno | 898,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Sovkhoznaya st., 20 | 24 sata dnevno | 897,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Eniseyskaya st., 5 | 24 sata dnevno | 879,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Žebrunova, 4 | 24 sata dnevno | 899,00 rub. |
| Avicenna Pharma | Bašilovskaja, 19 | 24 sata dnevno | 889,00 rub. |
| ASNA | Balaklavsky Prospekt, 8A | pon-ned: 09:00-22:00 | 856,00 rub. |
