Sam ću postaviti pitanje i sam ću odgovoriti. :rolleyes: Mislim da je ovo korisna informacija
Promjena antiretrovirusne terapije: zašto, kada i kako
U pravilu se jednom započeta antiretrovirusna terapija ne prekida. Često se režim mora mijenjati zbog akutnih i dugotrajnih nuspojava, popratnih bolesti i nemogućnosti suzbijanja reprodukcije HIV-a. Štoviše, u svakom pojedinačnom slučaju, taktika ovisi o nizu okolnosti, uključujući zašto se mora promijeniti režim ART-a, koje je antiretrovirusne lijekove pacijent prethodno uzimao i koje mogućnosti liječenja još postoje. Na primjer, ako je nuspojava uzrokovana lijekom u prvom režimu ART-a, može se lako zamijeniti drugim. Situacija je sasvim drugačija kod bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom, kod kojih je potreban novi režim liječenja jer su mnogi režimi već iscrpljeni zbog nuspojava, virološkog neuspjeha i rezistencije na lijekove. Opisuje okolnosti koje zahtijevaju zamjenu ART-a, podatke kliničkih ispitivanja i taktike za prelazak na nove režime liječenja.
Akutne nuspojave
Nuspojave ART-a javljaju se često i ponekad dovode do promjene lijeka. Rijetko su opasni po život, ali mogu pacijentima uzrokovati mnogo neugodnosti, što negativno utječe na njihovu želju da se pridržavaju režima liječenja. Brojne studije pokazale su da nuspojave tjeraju promjene u režimima ART-a češće nego neuspjeh virološkog liječenja. U tim studijama većina promjena lijeka zbog nepodnošenja lijeka dogodila se tijekom prva 3 mjeseca ART-a. Velika većina pacijenata u tim ispitivanjima primala je režime koji se temelje na inhibitorima proteaze.
Ne postoje jasne preporuke o tome kada promijeniti režim ART-a ako se pojave nuspojave. S obzirom na to da mnogi pacijenti osjete olakšanje od nuspojava unutar nekoliko tjedana nakon ART-a, kliničari često propisuju kratkotrajne simptomatske lijekove (npr. loperamid za proljev i proklorperazin ili metoklopramid za mučninu). Poremećaji središnjeg živčanog sustava uzrokovani efavirenzom obično prolaze sami od sebe nakon nekoliko tjedana, obično je dovoljno to objasniti bolesniku i umiriti ga. Ako se pojavi akutna nuspojava specifična za određeni lijek, taj se lijek obično mijenja drugim lijekom iz iste klase koji ne uzrokuje tu nuspojavu (na primjer, za gastrointestinalne probleme uzrokovane zidovudinom, mijenja se abakavirom ili tenofovirom) .
Prilikom donošenja odluke o promjeni antiretrovirusnih lijekova uzimaju se u obzir težina nuspojava, učinkovitost simptomatske terapije, mogućnosti zamjene i povezani rizik. Nuspojave imaju negativan učinak na suradljivost, a ako pacijent prijavi da preskače lijekove zbog nuspojava, liječnik bi trebao razmotriti promjenu režima liječenja. Prema dostupnim podacima, promjena početnog režima ART-a zbog nuspojava ne dovodi do daljnjeg virološkog neuspjeha liječenja.
Dugotrajne nuspojave
Neke se nuspojave razvijaju nekoliko mjeseci ili čak godina nakon početka antiretrovirusne terapije. To uključuje neuropatiju, promjene u sastavu tijela (lipodistrofiju) i metaboličke poremećaje koji povećavaju rizik od kardiovaskularnih bolesti (osobito dislipoproteinemije i inzulinske rezistencije). Stoga se pri odlučivanju koji lijek zamijeniti ako se razviju dugotrajne nuspojave oslanjaju na epidemiološke podatke koji ukazuju na povezanost nuspojave s određenim lijekom.
Lipoatrofija
Lipoatrofija (osobito gubitak potkožnog tkiva na licu, udovima i stražnjici) jedna je od manifestacija lipodistrofije. Niz studija pokazalo je da je uzimanje analoga timidina, posebice stavudina, faktor rizika za lipoatrofiju. Iako se gubitak masnog tkiva smatra nepovratnim, brojne male studije pokazale su da zamjena stavudina zidovudinom ili abakavirom može dati dobre rezultate. Zanimljivi su rezultati jedne studije u kojoj su pacijenti s lipoatrofijom nasumično podijeljeni u dvije skupine: jedna je nastavila primati stavudin ili zidovudin, a druga je zamijenjena abakavirom umjesto timidinskih analoga. Nakon 24 tjedna, kod bolesnika koji su uzimali abakavir, kompjutorizirana tomografija pokazala je statistički značajan porast volumena potkožnog tkiva u abdomenu, a dvofotonska rendgenska apsorpciometrija pokazala je sličan porast u bedru. Iako promjene koje su se razvile tijekom tog vremena nisu bile klinički značajne, praćenje u sljedeće 2 godine pokazalo je da se volumen masnog tkiva još više povećao. To sugerira da je takva taktika opravdana kod pacijenata koji nemaju kontraindikacije za takve zamjene, kao što je povijest preosjetljivosti na abakavir ili dokazana rezistencija na njega. Osim toga, bolesnici koji su već primili režime s jednim ili dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze imaju povećan rizik od virološkog neuspjeha liječenja kada im je propisan abakavir, što se može objasniti prisutnošću mutacija koje uzrokuju rezistenciju na lijekove ove skupine, stoga je nije poželjno propisivati ​​abakavir takvim pacijentima.
Opažanja pokazuju da inhibitori proteaze mogu pogoršati lipoatrofiju koja se razvija tijekom liječenja nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Međutim, općenito, zamjena inhibitora proteaze drugim lijekom vjerojatno neće dovesti do klinički značajnih promjena u volumenu masnog tkiva, barem kratkoročno.
Pretilost trupa
Epidemiološki podaci pokazuju da je pretilost muškog tipa (povećan volumen visceralne masti) povezana s liječenjem inhibitorima proteaze. U jednoj studiji na pretilim muškim pacijentima, nakon zamjene inhibitora proteaze abakavirom, nevirapinom i adefovirom, volumen visceralne masti smanjio se više nego u kontrolnoj skupini koja je nastavila primati inhibitore proteaze. Međutim, u bolesnika u kojih su inhibitori proteaze zamijenjeni drugim lijekovima, lipoatrofija se povećala. U velikoj randomiziranoj metaboličkoj studiji, 24 mjeseca nakon prelaska s inhibitora proteaze na abakavir, nevirapin ili efavirenz, nije bilo značajnog poboljšanja u distribuciji masnog tkiva. Općenito, dobrobit zamjene inhibitora proteaze drugim lijekovima nije dokazana, pa se takva zamjena ne može preporučiti kao liječenje visceralne pretilosti. Danas se aktivno proučavaju drugi načini liječenja ovog stanja.
Dislipoproteinemija
Hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija jasno su povezane s određenim inhibitorima proteaze i mogu se razviti tijekom prvih tjedana liječenja. Ovi se poremećaji mogu ukloniti zamjenom lijeka koji ih je uzrokovao drugim inhibitorom proteaze ili lijekom druge klase. Na primjer, u maloj studiji, zamjena ritonavira nelfinavirom ili kombinacija nelfinavira sa sakvinavirom poboljšala je profil lipida u plazmi. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze također mogu uzrokovati dislipoproteinemiju kod osoba zaraženih HIV-om. U dva randomizirana kontrolirana ispitivanja, stavudin (u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom ili nelfinavirom) oslabio je metabolizam lipida u većoj mjeri nego zidovudin i tenofovir. U nekim je studijama zamjena stavudina tenofovirom smanjila ukupni kolesterol i LDL kolesterol, no učinak na razine triglicerida bio je nedosljedan.
Inzulinska rezistencija i dijabetes melitus
Učinak zamjene lijekova na inzulinsku rezistenciju manje je proučavan nego u slučaju dislipoproteinemije. Pouzdano je poznato da indinavir smanjuje osjetljivost na inzulin u zdravih dobrovoljaca koji nisu zaraženi HIV-om. Međutim, drugi inhibitori proteaze mogu imati izravan ili neizravan učinak na inzulinsku osjetljivost. Postoje dokazi da zamjena inhibitora proteaze abakavirom, efavirenzom ili nevirapinom pomaže u smanjenju inzulinske rezistencije. Stoga se u bolesnika s čimbenicima rizika za dijabetes melitus (npr. pretilost, obiteljska anamneza dijabetes melitusa) savjetuje zamijeniti inhibitor proteaze drugim lijekom, iako nije jasno koliko je ova strategija učinkovita u prevenciji dijabetes melitusa. Budući da inzulinska rezistencija općenito povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti, smanjenje inzulinske rezistencije može smanjiti rizik od dugoročnih komplikacija.
Nuspojave opasne po život
Po život opasne nuspojave su rijetke, ali su važan razlog za promjenu ART-a. Teška toksičnost (npr. Stevens-Johnsonov sindrom ili eksudativni multiformni eritem) apsolutna je indikacija za zamjenu ART-a. Takva se toksikodermija najčešće razvija tijekom liječenja NNRTI-ima: delavirdinom (rijetko), efavirenzom (0,1% slučajeva) i nevirapinom (1% slučajeva). Laktacidoza može biti opasna po život; najčešće se javlja tijekom liječenja stavudinom, ali može biti uzrokovan bilo kojim nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. Retrospektivne studije pokazuju da kada se pojave klinički simptomi hiperlaktatemije i laktacidoze, sumnjivi lijek (obično stavudin ili didanozin) obično se može sigurno zamijeniti drugim nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze sa sličnim virološkim djelovanjem, ali s manje izraženom mitohondrijskom toksičnošću (obično abakavir, lamivudin). ili tenofovir). U pravilu, prije propisivanja novog lijeka, uzimaju pauzu od liječenja kako bi neželjeni simptomi nestali. Ostale po život opasne nuspojave su pankreatitis izazvan didanozinom i preosjetljivost na abakavir. Ako se te komplikacije dogode, lijek koji ih je uzrokovao ukida se i pacijentu se više nikada ne propisuje.
Supstitucija ART-a u bolesnika sa smanjenim virusnim opterećenjem
Ako je replikacija virusa suprimirana, kada se razmatra promjena ART-a iz bilo kojeg od gore navedenih razloga, važno je saznati kako je pacijent prethodno liječen. Ako je pacijent već doživio virološki neuspjeh s NNRTI-jem (bez obzira je li provedeno testiranje rezistencije na lijekove ili ne), ili je za izolirani soj virusa potvrđeno da je otporan na ovu skupinu lijekova, tada je prelazak na režim s nevirapinom ili efavirenzom. kontraindicirana za ovog pacijenta. Osim toga, prethodno liječenje s jednim ili dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze povećava rizik od virološkog neuspjeha pri prelasku na abakavir zbog nakupljanja mutacija koje čine virus otpornim na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Također je važno da se kod zamjene inhibitora proteaze ili NNRTI-a abakavirom obično propisuje režim trostruke nukleozidne reverzne transkriptaze, koji je kao početni režim inferioran u virološkoj aktivnosti od režima koji se temelje na efavirenzu. Kada se inhibitori proteaze zamijene abakavirom, nevirapinom ili efavirenzom, povećava se učestalost virološkog neuspjeha. Stoga je prijelaz na kombinaciju triju NRTI-a bez dodavanja dodatnih lijekova moguć samo u odabranim slučajevima.
Popratne bolesti
Često je potreba za promjenom ART-a diktirana promjenama u stanju bolesnika. Na primjer, neki antiretrovirusni lijekovi se ne preporučuju tijekom trudnoće. Efavirenz ima teratogeni učinak kod životinja, a opisano je i nekoliko slučajeva kongenitalnih mana kod ljudi, stoga, ako dođe do trudnoće, ovaj lijek treba zamijeniti nevirapinom ili ženi propisati odgovarajući režim koji se temelji na inhibitorima proteaze. Nevirapin se koristi s oprezom u trudnica, jer one imaju povećan rizik od fatalnog hepatitisa. Rizik od ove komplikacije posebno je visok u žena s višim brojem CD4, pa se ženama s brojem CD4 većim od 250 µL općenito ne propisuje nevirapin. Amprenavir oralna otopina kontraindicirana je za trudnice jer sadrži veliku količinu polietilen glikola. Hiperbilirubinemija uzrokovana atazanavirom i indinavirom teoretski je opasna za novorođenče.
Lijekovi koji se koriste za liječenje komorbiditeta često stupaju u interakciju s antiretrovirusnim lijekovima. Zapanjujući primjer je interakcija rifampicina (lijek prve linije za liječenje tuberkuloze) s NNRTI-ima i inhibitorima proteaze. Kako biste izbjegli ove interakcije, možete zamijeniti nevirapin efavirenzom, promijeniti dozu efavirenza ili – kod liječenja inhibitorima proteaze – zamijeniti rifampicin rifabutinom. Važne interakcije lijekova također uključuju interakcije sredstava za snižavanje lipida (inhibitori HMG-CoA reduktaze) s inhibitorima proteaze, oralnih kontraceptiva s NNRTI-ima i inhibitorima proteaze te ergot alkaloida s inhibitorima proteaze. Djelovanje tenofovira, emtricitabina i lamivudina protiv virusa hepatitisa B potiče uključivanje ovih lijekova u režime ART-a u bolesnika s kroničnim hepatitisom B.
Nedovoljan imunološki odgovor
Neki pacijenti na ART ne dožive značajan porast broja CD4, unatoč supresiji reprodukcije virusa. U 38% sudionika u švicarskoj kohortnoj studiji, koji su na ART-u postigli supresiju reprodukcije HIV-a dulje od 5 godina, nije bilo moguće postići povećanje broja CD4 na najmanje 500 μl. Obično uzroci ovog fenomena ostaju nepoznati, kao i njegovo kliničko značenje, iako je uznemirujuće i za pacijenta i za liječnika. Nema naznaka da ako je rast CD4 stanica nedovoljan, povećanje režima (dodavanje antiretrovirusnih lijekova) poboljšava imunološki odgovor.
Komplikacije HIV infekcije
Pacijenti kod kojih ART suzbija replikaciju virusa rijetko razvijaju komplikacije kao što su oportunističke infekcije i maligne bolesti koje definiraju AIDS. Malo se zna o promjeni ART režima u slučaju bolesti koje definiraju AIDS. Bez sumnje, režim treba promijeniti ako je pacijent viremičan i ako postoji dobra alternativa za maksimalno suzbijanje reprodukcije HIV-a i vraćanje imuniteta. Druge infekcije, kao što su rekurentni herpes, herpes zoster, upala pluća i infekcija ljudskim papiloma virusom koja uzrokuje cervikalnu i analnu displaziju i rak, mogu se pojaviti u pacijenata s trajnom virusnom supresijom i nisu indikacija za zamjenu ART-a.
Kliničke manifestacije HIV infekcije ubrzo nakon početka ART-a (unutar prva 3 mjeseca) treba tumačiti s oprezom. Tijekom tog razdoblja, pacijenti koji su imali nizak broj CD4 stanica (osobito manji od 100 μL) na početku ART-a mogu razviti sindrom imunološke rekonstitucije, koji je karakteriziran neobičnim manifestacijama oportunističkih infekcija (osobito uzrokovanih atipičnim mikobakterijama i citomegalovirusom) i progresivnim multifokalna leukoencefalopatija . Sindrom se razvija zbog poboljšanja imunološkog odgovora na latentnu infekciju; egzacerbacije infekcija ne znače da je terapija neučinkovita, pa je nema potrebe mijenjati. U takvim slučajevima nužna je antimikrobna terapija i, ako je potrebno, simptomatsko liječenje (primjerice, primjena glukokortikoida i drugih protuupalnih lijekova).
Supstitucija ART-a u slučaju neuspjeha virološkog liječenja
Preporuke za liječenje predlažu sljedeće kriterije za virološki neuspjeh liječenja: HIV RNA više od 400 kopija po ml nakon 24 tjedna liječenja, HIV RNA više od 50 kopija po ml nakon 48 tjedana liječenja ili ponovni početak viremije nakon uspješne supresije virusnog opterećenja . Pojedinačni porast razine virusne RNA mora se potvrditi drugim mjerenjem, jer se zasebni porast ("šiljak") javlja u gotovo 40% pacijenata i ne ukazuje na virološki neuspjeh liječenja. Ako se porast virusnog opterećenja ponavlja ili je stabilan, rizik od virološkog neuspjeha je povećan.
Razlozi neuspjeha liječenja
Ako pacijent ne može suzbiti reprodukciju virusa, morate saznati što je to uzrokovalo. Ako se nesuradljivost, toksičnost i farmakokinetički uzroci mogu isključiti, neuspjeh može biti posljedica neučinkovitosti trenutnog režima liječenja. Ako je liječenje neučinkovito, prvo treba pažljivo analizirati koje je antiretrovirusne lijekove u kojim oblicima doziranja i kombinacijama pacijent primio, trajanje liječenja za svaki od prethodnih režima, njihove nuspojave i dinamiku virusnog opterećenja i broja CD4 limfocita. Ove informacije su neophodne za procjenu vjerojatnosti mutacija koje čine virus otpornim na pojedinačne lijekove ili cijele skupine lijekova. Važno je da dok se utvrđuje uzrok neuspjeha liječenja, pacijent nastavi s prethodnim režimom liječenja, jer prekid ART-a - čak i ako je virološki neučinkovit - može dovesti do brzog porasta virusnog opterećenja, smanjenja CD4 broj i pojavu kliničkih manifestacija HIV infekcije.
Ispitivanje osjetljivosti na lijekove
Testiranje osjetljivosti daje informacije samo o prevladavajućim sojevima virusa koji cirkuliraju u krvi u vrijeme uzimanja krvi za testiranje. Ako se lijek na koji se razvila rezistencija prekine, soj koji nosi mutaciju otpornosti više neće prevladavati i bit će ga teže identificirati. Stoga bi studije otpornosti trebale biti provedene u pozadini liječenja režimom koji se pokazao virološki neučinkovitim. U nekim studijama, režim ART-a propisan na temelju genotipskih i fenotipskih studija bio je značajno bolji u učinkovitosti od režima odabranog samo na temelju povijesti lijekova. Trenutačne kliničke smjernice sugeriraju da bi se testiranje rezistencije trebalo provesti kod svih pacijenata s neuspješnom ART metodom, ali nije jasno koju metodu preferirati - genotipsku, fenotipsku ili obje. Kombinacija detaljne povijesti lijekova i testiranja rezistencije na lijekove pruža najpotpuniju procjenu trenutnih i povijesnih mutacija rezistencije i omogućuje najbolji izbor sljedećeg režima ART-a.
Farmakokinetika
Virološki odgovor na liječenje ovisi o koncentraciji lijekova u krvi. Osim toga, koncentracija lijeka neovisni je prognostički čimbenik za virološki odgovor. S većim brojem aktivnih lijekova (na koje nije utvrđena rezistencija) i većim koncentracijama lijekova u krvi, virološki odgovor na liječenje je bolji.
Dovoljne koncentracije antiretrovirusnih lijekova, posebice inhibitora proteaze, mogu se postići bez njihovog praćenja. Ritonavir, kao snažan inhibitor izoenzima citokroma P450, u malim dozama povećava koncentracije amprenavira, atazanavira, fosamprenavira, indinavira, lopinavira, sakvinavira i tipranavira, kao i novih inhibitora proteaze koji se još ispituju. Budući da je otpornost na lijekove relativna, povećanje koncentracije lijeka može biti dovoljno da se prevlada djelomična rezistencija na lijekove. Na primjer, u studiji na 37 bolesnika koji su bili viremični tijekom liječenja standardnim režimom baziranim na indinaviru koji su uzimani 3 puta dnevno, nakon dodatka ritonavira, koncentracija indinavira u serumu povećala se 6 puta, a u 58% bolesnika ( 21 od 36) virusno opterećenje kroz 3 tjedna smanjilo se za 0,5 lg ili više ili je palo ispod 50 kopija po 1 ml. Autori su zaključili da su povećane koncentracije indinavira zbog ritonavira dovoljne za prevladavanje rezistencije na ovaj lijek.
Postoji pokazatelj koji odražava i koncentraciju lijeka i osjetljivost izoliranog soja virusa na njega - takozvani koeficijent supresije (IQ, od engleskog inhibitornog kvocijenta). To je omjer koncentracije lijeka i osjetljivosti lijeka (na primjer, koncentracija inhibitora proteaze dovoljna za suzbijanje 50% sojeva virusa izoliranih od danog pacijenta). Brojne retrospektivne studije pokazale su da su pacijenti koji su promijenili ART režime s višim omjerima supresije imali bolji virološki odgovor, te da je taj omjer bio vrjedniji prediktor odgovora na liječenje od koncentracija lijeka i podataka o rezistenciji na lijekove, uzetih zasebno.
Odabir sljedeće sheme
Kako odabrati novi režim ART-a kada je liječenje virusološki neuspješno? Prije je taktika bila jednostavna: propisivali su lijekove koje pacijent još nije uzeo. Međutim, prve kliničke studije pokazale su da je ovom taktikom maksimalno suzbijanje reprodukcije virusa postignuto samo u 30% pacijenata. Iste studije identificirale su čimbenike koji su poboljšali virološki odgovor: nisko virusno opterećenje u vrijeme promjene terapije, korištenje 2 inhibitora proteaze u novom režimu umjesto jednog i korištenje lijeka iz nove klase (na primjer, NNRTI) . Prve studije koje su ispitivale rezistenciju na lijekove zaključile su da novi režim ART-a za postizanje dobrog virološkog odgovora kod pacijenata s neuspješnim virološkim liječenjem mora sadržavati najmanje tri aktivna antiretrovirusna lijeka (tj. osjetljivost na lijekove na koje je potvrđena u izoliranom soju) .
U kliničkoj praksi često je potrebno promijeniti režim ART-a kako u bolesnika sa suprimiranom reprodukcijom virusa tako i u bolesnika u kojih nije bilo moguće suzbiti reprodukciju virusa. Ako je virusna reprodukcija potisnuta, cilj promjene ART-a obično je uklanjanje akutnih i dugotrajnih nuspojava i poboljšanje kvalitete života bolesnika. Međutim, promjena ART-a obično je sigurna ako se uzmu u obzir povijest liječenja i drugi čimbenici. Dobrobit promjene ART-a mora se odvagnuti u odnosu na rizik od novih nuspojava i virološkog neuspjeha liječenja.