Imunologija slada. Ujedinjeni mukozni imunološki sustav (MALT)
Maltom želuca i dvanaesnika (B-stanični MALT / limfno tkivo povezano sa sluznicom / limfom niskog stupnja) je zloćudni slabo diferencirani B-stanični tumor lokaliziran u submukoznom sloju. Odnosi se na ne-Hodgkinove limfome.
Relativno je rijetka i čini 1-5% svih malignih neoplazmi želuca.
Nešto je češći kod žena. Dobni vrhunac incidencije pada na sedmo ili osmo desetljeće života (prosječna dob je 65 godina), iako se mogu naći u bilo kojoj dobi, uklj. kod djece i adolescenata.
Dokazani uzročni čimbenik MALT-limfoma je Helicobacter pylori (HP) – više od 90% malta je povezano s HP-om. Pojava limfoidnog tkiva u želucu posljedica je stalne antigenske stimulacije produktima HP infekcije. Limfoidno tkivo povezano sa želučanom sluznicom (MALT) na kraju se formira u MALT limfome niskog i visokog stupnja. MALT limfomi rezultat su monoklonalne T-ovisne proliferacije neoplastičnih B limfocita koji se mogu infiltrirati u želučane žlijezde. U duodenumu se maltom javlja rijetko. Njegov odnos s HP infekcijom još nije utvrđen, kao ni utjecaj uspješne eradikacije HP na tijek bolesti.
Klinički simptomi MALT-limfoma su nespecifični. Kada su lokalizirani u želucu, kliničke manifestacije su identične simptomima peptičkog ulkusa ili kroničnog gastritisa. Rjeđe, pacijenti su zabrinuti zbog groznice, opće slabosti, gubitka tjelesne težine, smanjene tolerancije vježbanja.
Dijagnostika
U anamnezi života ponekad skreće pažnju prisutnost autoimunih bolesti: (Crohnova bolest, celijakija).
Prilikom provođenja FEGDS-a otkriva se krutost sluznice, njezina hiperplazija, polipozne formacije, ulceracije, otkriva se prisutnost HP-a. Dodatne dijagnostičke informacije mogu se dobiti endoskopskim ultrazvučnim pregledom.
Histološki pregled želučane sluznice glavna je dijagnostička metoda.
Rendgenski pregled želuca i dvanaesnika s barijevom suspenzijom može otkriti tvorbu ili lokalnu infiltraciju stijenke organa.
CT i MRI također određuju limfom i njegovu prevalenciju, ali rezultati ovih metoda istraživanja ne razlikuju maligne od benignih tumora.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s kroničnim gastritisom, peptičkim ulkusom, rakom želuca, limfomom želuca, drugim ne-Hodgkinovim limfomima.
Liječenje
Nije potrebna posebna dijeta.
Kada se utvrdi dokazani uzročnik HP-a, provodi se eradikacija. Uspješna eradikacija HP infekcije rezultira regresijom želučanih MALT limfoma u 75% slučajeva.
Učinkovitost kirurškog liječenja, kemoterapije, terapije zračenjem u kombinaciji i odvojeno ne premašuje rezultate eradikacije HP.
Potpuna remisija postiže se u 75% slučajeva.
Uloga kirurškog liječenja je ograničena. U rijetkim slučajevima (uz neučinkovitost drugih metoda liječenja) provodi se djelomična ili potpuna gastrektomija.
Prevencija
Učinkovita mjera prevencije razvoja MALT-limfoma je eliminacija etiološkog faktora – eradikacija HP. Mjere sekundarne prevencije nisu razvijene, pacijenti su pod promatranjem nekoliko godina nakon uspješnog završetka liječenja. Nakon 3 mjeseca radi se FEGDS uz uzimanje biopsije za morfološku procjenu. Preporučuju se ponovni pregledi nakon 12 i 18 mjeseci.
Za provedbu specifične funkcije nadzora nad genetskom postojanošću unutarnjeg okoliša, očuvanja biološke i specijske individualnosti u ljudskom tijelu, postoji imunološki sustav. Ovaj sustav je prilično drevan, njegovi počeci pronađeni su u ciklostomama.
Kako funkcionira imunološki sustav na temelju priznanja "prijatelj ili neprijatelj" kao i stalno recikliranje, reprodukcija i interakcija njegovih staničnih elemenata.
Strukturno-funkcionalnielementi imunološkog sustava
Imunološki sustav je specijalizirano, anatomski različito limfoidno tkivo.
Ona razbacane po cijelom tijelu u obliku raznih limfoidnih tvorevina i pojedinačnih stanica. Ukupna masa ovog tkiva je 1-2% tjelesne težine.
Anatomo-fiziološki princip imunološkog sustava je organsko-cirkulacijski.
U anatomički imunološki sustav pod, ispodpodijeljen usredišnji Iperiferni organa.
središnjim vlastima imunitet uključuje
Koštana srž
timus (timusna žlijezda),
Periferni organi:
Inkapsulirani organi: slezena, limfni čvorovi.
Neinkapsulirano limfoidno tkivo.
Mukozno-povezano limfoidno tkivo (MALT). Uključujući:
Gastrointestinalno-povezano limfoidno tkivo (GALT – Gut-Associated Lymphoid Tissue) – tonzile, slijepo crijevo, Peyerove mrlje, kao i subpopulacija intraepitelnih limfocita gastrointestinalne sluznice.
Bronchus-Associated Lymphoid Tissue (BALT) i intraepitelni limfociti sluznice dišnog sustava.
Limfoidno tkivo povezano sa ženskim spolnim traktom (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), kao i intraepitelni limfociti njihove sluznice.
Limfoidno tkivo povezano s nazofarinksom (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), kao i intraepitelni limfociti njegove sluznice.
Subpopulacije limfocita jetre, koje kao limfna barijera „služe“ krv portalne vene, koja nosi sve tvari apsorbirane u crijevu.
Skin-Associated Lymphoid Tissue (SALT) – diseminirani intraepitelni limfociti i regionalni limfni čvorovi i limfne drenažne žile.
Limfni podsustav mozga, uključujući različite subpopulacije limfocita i drugih imunocita.
periferne krvi- transportna i komunikacijska komponenta imunološkog sustava.
Stoga je sasvim opravdano izolirati lokalne imunološke podsustave sluznice, kao i mozga, jetre, kože i drugih tkiva.
U svakom tkivu, populacije limfocita i drugih imunocita imaju svoje karakteristike. Štoviše, migracija limfocita u određeno tkivo ovisi o ekspresiji na membrani takozvanih homing-Rts (dom - dom, mjesto "registracije" limfocita).
S funkcionalnog gledišta Mogu se razlikovati sljedeći organi imunološkog sustava:
reprodukcija i selekcija stanica imunološkog sustava (koštana srž, timus);
kontrola vanjskog okruženja ili egzogena intervencija (limfni sustavi kože i sluznice);
kontrola genetske postojanosti unutarnjeg okoliša (slezena, limfni čvorovi, jetra, krv, limfa).
glavne funkcionalne stanice su 1) limfociti. Njihov broj u tijelu doseže 10 12 . Osim limfocita, među funkcionalne stanice u limfoidno tkivo spadaju
2) mononuklearni i granularnileukociti, mastociti i dendritične stanice. Neke su stanice koncentrirane u pojedinim organima imunološkog sustava. sustavi, ostalo- besplatno kretati po cijelom tijelu.
U barijernim tkivima (sluznici i koži) nalazi se višerazinski sustav zaštite organizma od stranih infektivnih i kemijskih agenasa, nazvan "limfoidno tkivo povezano sa sluznicom" (MALT). Uključuje humoralne čimbenike i stanice urođene i adaptivne imunosti, kao i neimune obrambene mehanizme. Jedna od važnih komponenti zaštite barijernih tkiva je mikrobiota čiji komenzali, s jedne strane, obavljaju metaboličku funkciju i usmjeravaju antipatogeno djelovanje, as druge strane konstantno stimuliraju MALT na različitim razinama i na taj način održavaju otpornost barijernih tkiva u stanju "tinjajuće" aktivacije i spremnost da brzo odgovore na invaziju stranih organizama ili tvari. Antibiotici, kao jedni od najčešće propisivanih lijekova, remete brojnost, sastav i aktivnost simbiotskih mikroorganizama. Kao rezultat toga, dolazi do slabljenja imuniteta barijernih tkiva, što doprinosi kolonizaciji sluznice i kože patogenim mikroorganizmima, a posebno njihovim sojevima otpornim na antibiotike. Svijest o ovoj činjenici zahtijeva promjenu taktike propisivanja antibiotika i uvođenje dodatnih lijekova kako bi se održala aktivnost MALT-a. Lijekovi kandidati za dodatak etiotropnoj antiinfektivnoj terapiji su obrasci simbiotskih mikroorganizama (microbial-associated molecular patterns (MAMP)) ili, realnije sa stajališta farmakologije, njihovi minimalni biološki aktivni fragmenti (MBAF).
Ključne riječi: imunost sluznice, mikrobiota, antibiotici, imunosupresija, infekcije, rezistencija na antibiotike, imunomodulacija, nadomjesna terapija.
Za citat: Kozlov I.G. Mikrobiota, imunitet sluznice i antibiotici: suptilnosti interakcije // BC. 2018. broj 8(I). str. 19-27
Mikrobiota, imunitet sluznice i antibiotici: finoća interakcije
I.G. Kozlov
D. Rogachev Nacionalni medicinski istraživački centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju, Moskva
Postoji višerazinski sustav za zaštitu tijela od stranih infektivnih i kemijskih agenasa, poznat kao "limfoidno tkivo povezano sa sluznicom" (MALT), u barijernim tkivima (sluznici i koži). Uključuje humoralne čimbenike i stanice kongenitalne i adaptivne imunosti, kao i neimune obrambene mehanizme. Jedna od važnih komponenti zaštite barijernih tkiva je mikrobiota, čiji komenzali, s jedne strane, provode metaboličku funkciju i usmjeravaju antipatogeno djelovanje, as druge strane stalno stimuliraju MALT na različitim razinama i tako podupiru imunitet barijernih tkiva u stanju “tinjajuće aktivacije” i spremnost za brzi odgovor na invaziju stranih organizama ili tvari. Antibiotici, kao jedan od najčešće propisivanih lijekova, remete brojnost, sastav i aktivnost simbiotskih mikroorganizama. Kao posljedica toga, imunitet barijernih tkiva je oslabljen, što pridonosi kolonizaciji sluznice i kože patogenim mikroorganizmima, a posebno njihovim sojevima otpornim na antibiotike. Svijest o ovoj činjenici zahtijeva promjenu taktike propisivanja antibiotika i uvođenje dodatnih lijekova za održavanje aktivnosti MALT-a. Lijekovi kandidati za nadopunu etiotropne antiinfektivne terapije su mikrobiološki povezani molekularni obrasci (MAMP) ili, što je s farmakološkog stajališta stvarnije, njihovi minimalno biološki aktivni fragmenti (MBAF).
ključne riječi: imunost sluznice, mikrobiota, antibiotici, imunosupresija, infekcije, rezistencija na antibiotike, imunomodulacija, nadomjesna terapija.
Za ponudu: Kozlov I.G. Mikrobiota, mukozni imunitet i antibiotici: finoća interakcije // RMJ. 2018. broj 8(I). Str. 19–27.
Pregledni članak posvećen je zamršenosti interakcije između mikrobiote, mukoznog imuniteta i antibiotika
Uvod
Imunologija u prva dva desetljeća XXI. nastavio oduševljavati brojnim otkrićima, od kojih su neka imala praktičan fokus i omogućila dešifriranje patogeneze mnogih bolesti, razumijevanje mehanizama djelovanja nekih često korištenih lijekova. U tom vremenskom razdoblju, sa stajališta praktične medicine, najzanimljiviji su rezultati triju područja fundamentalnih istraživanja koja se međusobno presijecaju, naime proučavanja imunosti sluznice (imuniteta barijernih tkiva) i otkrića signalnih receptora urođene imunosti ( receptore za prepoznavanje uzoraka - PRR), karakterizaciju normalne mikroflore (mikrobiote) i opis njezine interakcije s imunološkom barijerom, kao i učinke uporabe antibiotika na imunosni sustav sluznice/mikrobiota.Mukozni imunitet i urođeni imunološki signalni receptori
Tijekom razvoja imunologije mukozna imunost (mukozna i kožna imunost, imunost barijernih tkiva) privlačila je pozornost istraživača, a posebno liječnika. To je zbog činjenice da se velika većina imunoloških odgovora javlja upravo u barijernim tkivima, koja su pod stalnim antigenskim opterećenjem zbog pokušaja prodiranja u tijelo patogenih mikroorganizama i ksenobiotika (stranih ili stranih tvari s imunogenim svojstvima).Pritom su potpuno fiziološki imunološki odgovori usmjereni na održavanje homeostaze organizma gotovo uvijek popraćeni upalnim odgovorom (sama upala je sastavni dio uspješne provedbe imuniteta) i drugim negativnim simptomima s gledišta bolesnika, što dovodi do ga na potrebu da potraži pomoć liječnika. Curenje iz nosa, kašalj, grlobolja, proljev i dispepsija, upala kože, s jedne strane, i alergijske reakcije, s druge - pojava svih ovih problema nije bez sudjelovanja imuniteta sluznice, oni su najčešći razlozi posjeta liječnicima raznih specijalnosti. Začudo, unatoč različitoj lokalizaciji i prilično različitim manifestacijama, patogeneza svih ovih stanja (i mnogih drugih) temelji se na istim mehanizmima aktivacije imuniteta sluznice.
Imunitet sluznice ostvaruje se putem jednog strukturiranog sustava koji se naziva "limfoidno tkivo povezano sa sluznicom" (MALT) (mucosa-associated lymphoid tkivo - MALT). Strukturiranje MALT-a ide na katove, ovisno o tome gdje se jedno ili drugo barijerno tkivo anatomski nalazi:
TALT - nazofarinks, eustahijeva cijev, uho.
NALT - nosna šupljina, usta i orofarinks, konjunktiva.
BALT - dušnik, bronhi, pluća, mliječne žlijezde (kod žena).
GALT - 1) jednjak, želudac, tanko crijevo;
2) debelo crijevo i proksimalni dijelovi urogenitalnog trakta; distalnih dijelova urogenitalnog trakta.
SOL - koža (dermis).
MALT je najveći dio imunološkog sustava, gdje se na ukupnoj površini od 400 m 2 nalazi oko 50% imunokompetentnih stanica. Ovdje su zastupljene stanice urođene i stečene imunosti. Osim stanica, u MALT-u su koncentrirani i drugi obrambeni mehanizmi.
U bilo kojem dijelu MALT-a zaštitni mehanizmi imaju sličnu organizaciju (iako postoje razlike među katovima -
mi):
Gornja "inertna" barijera je sloj sluzi ili, u slučaju kože, "suhi" sloj sastavljen od keratina. Glavni zaštitni čimbenici prisutni na ovoj razini su fizička barijera, antimikrobni peptidi, sekretorni IgA, komponente sustava komplementa i mikrobiota. Očito je da je inertnost ove strukture vrlo uvjetna, budući da se ovdje neprestano odvijaju aktivne reakcije ubijanja mikroorganizama i mnogi biokemijski metabolički procesi.
Epitelni sloj dugo se smatrao samo fizičkom barijerom. Danas se to gledište bitno promijenilo. Prvo, otkriveno je da epitelne stanice izražavaju receptore odgovorne za interakciju s mikroorganizmima, koji su sposobni potaknuti aktivaciju tih stanica s naknadnom proizvodnjom antimikrobnih peptida, kao i kaskadu regulacijskih molekula (citokina) i ekspresiju na epitelnim stanicama koreceptori za stanice imunološkog sustava. Drugo, u "nepropusnom" sloju epitela pronađene su dendritične stanice (uglavnom usne šupljine, dišnog sustava, urogenitalnog trakta, kože) i višestruke, ili M-stanice (tanko crijevo, krajnici, adenoidi) koje provode kontrolirani prijenos kroz barijera unutar organizma od stranog materijala. Taj kontrolirani "promet" je neophodan za održavanje imuniteta barijere u "tonusu" i upozoravanje imunološkog sustava na promjenjivu okolinu (primjerice, neravnoteža u mikrobioti ili ulazak patogenih mikroorganizama na sluznice i kožu). Drugim riječima, imunološki sustav barijernih tkiva uvijek je u stanju „tinjajuće“ aktivacije, što mu omogućuje brz i učinkovit odgovor na agresiju.
Subepitelno rastresito vezivno tkivo lamina propria(lamina propria), gdje su difuzno smještene stanice urođene imunosti u visokoj koncentraciji: nekoliko populacija dendritičnih stanica, makrofaga, prirodnih ubojica, granulocita, limfocita urođene imunosti itd.
Ispod epitela lamina propria postoje takozvani "izolirani limfoidni folikuli", koji su prikaz adaptivne imunosti u barijernim tkivima. Ti su folikuli dobro organizirani sa zonama T i B stanica i germinativnim centrom. Zone T-stanica sadrže gotovo sve subpopulacije αβTCR CD4+ T-pomoćnika (Th1, Th2 i Th17), T-regulacijske stanice koje proizvode IL-10 i CD8+ T-efektore. U zonama B-stanica dominiraju B-limfociti koji luče IgA. Ovim folikulima dendritične stanice i M stanice dostavljaju antigenski materijal, pokrećući adaptivni imunološki odgovor. Adaptivni imunološki sustav barijernih tkiva usko je vezan uz regionalne limfne tvorevine: Peyerove mrlje, slijepo crijevo, tonzile itd., koje omogućuju prijenos imunološkog odgovora s lokalne razine na sistemsku.
Dakle, MALT osigurava višerazinsku zaštitu organizma od prodora patogena i stranih tvari: od "pasivne" humoralne, preko aktivne antigen-nespecifične urođene imunosti, do visoko specifične adaptivne imunosti, s mogućnošću prijelaza s lokalne razine na onom sustavnom.
Uz gore opisanu jedinstvenu strukturnu organizaciju, postoji još jedna značajka koja čini MALT zasebnim (pa čak i gotovo autonomnim u određenom smislu) podsustavom unutar okvira općeg imuniteta. To je takozvani "homing law MALT". U skladu s ovim zakonom, aktivacija adaptivne imunosti u bilo kojem dijelu MALT-a dovodi do stvaranja pula antigen-specifičnih stanica, od kojih neke ostaju na mjestu početka imunološkog odgovora, dok drugi dio ulazi u sistemski cirkulaciju i taloži (homing) samo u drugim odjeljcima MALT-a. Na primjer, ako se patogen unese u crijevo (GALT), tada se nakon nekog vremena mogu otkriti B-limfociti specifični za IgA koji izlučuju u bronhopulmonalnim limfnim folikulima. lamina propria(BALT). Zahvaljujući ovom mehanizmu, formira se globalna zaštita svih barijernih tkiva.
Zanimanje za otkriće i karakterizaciju signalnih receptora urođene imunosti (signal pattern-recognising receptors - sPRR) nije posljedica samo Nobelove nagrade za biologiju i medicinu 2011., već i važnih primijenjenih aspekata: od razumijevanja kako su prvi događaji anti - u organizmu se provode infektivne obrane, do stvaranja novih lijekova za liječenje kroničnih upalnih, autoimunih i autoupalnih bolesti.
sPRR su glavni receptori koji posreduju u komunikaciji između urođenih imunoloških stanica i drugih tjelesnih stanica, uključujući ne-limfoidne stanice i adaptivne imunološke stanice. Oni okupljaju sve komponente imunološkog sustava i koordiniraju njegove aktivnosti. Uz pomoć ovih receptora, urođeni imunitet prepoznaje visoko očuvane strukturne molekule prisutne u velikim taksonomskim skupinama mikroorganizama (Tablica 1).
Te se molekule nazivaju molekularni uzorci povezani s patogenom (PAMP). Najpoznatiji PAMP-ovi su bakterijski lipopolisaharid (LPS) (Gram(-) - gram-negativne bakterije), lipoteihoične kiseline (Gram(+) - gram-pozitivne bakterije), peptidoglikan (PG) (gram-negativne i gram-pozitivne bakterije) , manani, bakterijska DNA, dvolančana RNA virusa, glukani gljiva itd.
Urođeni imunološki receptori odgovorni za prepoznavanje PAMP-ova nazvani su receptori za prepoznavanje uzorka (PRR). Prema funkciji se mogu podijeliti u dvije skupine: endocitne i signalne. Endocitni PRR (manoza
receptori i receptori čistači) poznati su u imunologiji već dugo - oni osiguravaju procese fagocitoze s naknadnom dostavom patogena u lizosome (početak adaptivnog imunološkog odgovora).
Najvažnije su tri porodice sPRR-a: Toll-slični (TLR), NOD-slični (NLR) i RIG-slični receptori (RLR). Posljednje dvije obitelji uključuju po 2 predstavnika PRR-a (NOD-1 i -2; RIG-1 i MDA-5), lokalizirane intracelularno i tvore mehanizam "uzbune o neovlaštenom prodoru" bakterije (NLR) ili virusa ( RLR) patogena u stanicu ili mu "pobjeći" iz fagolizosoma.
Najviše proučavani sPRR-ovi su Toll-like receptori (TLR-ovi). Ti su receptori bili prvi
opisane u Drosophili, kod koje su s jedne strane odgovorne za embrionalni razvoj, a s druge strane osiguravaju antifungalni imunitet. Danas je u sisavaca i ljudi karakterizirano 15 TLR-ova koji se nalaze na membrani, u endosomima ili u citoplazmi stanica koje provode prvu liniju obrane (neutrofili, makrofagi, dendritične, endotelne i epitelne stanice kože i sluznice).
Za razliku od endocitnih PRR-ova odgovornih za fagocitozu, interakcija TLR-a s odgovarajućim PAMP-om nije popraćena apsorpcijom patogena, već dovodi do promjene ekspresije velikog broja gena, a posebice proupalnih citokinskih gena, što je posredovano sekvencijalnom aktivacijom adaptorskih proteina (na primjer, MyD88), protein kinaza (npr. IRAK-4) i transkripcijskih faktora (npr. NF-κB).
Na tjelesnoj razini dolazi do aktivacije sinteze i izlučivanja proupalnih citokina (interleukina (IL) -1, -2, -6, -8, -12, čimbenika tumorske nekroze alfa (TNF-α), interferona-γ, granulocitno-makrofagni kolonije stimulirajući čimbenik) izaziva razvoj upalne reakcije uz povezivanje svih raspoloživih obrambenih sustava protiv uzročnika infekcije. Na staničnoj razini učinak se ostvaruje u tri smjera. Prvo, dolazi do aktivacije samih stanica nositelja sPRR-a i značajnog povećanja njihovog zaštitnog potencijala (proizvodnja antimikrobnih peptida i komplementa, fagocitoza, probavna aktivnost, proizvodnja reaktivnih kisikovih spojeva). Drugo, već postojeće antigen-specifične stanice adaptivnog imuniteta se aktiviraju i pojačavaju svoje efektorske funkcije. Konkretno, zreli B-limfociti povećavaju proizvodnju imunoglobulina (sIgA) i postaju osjetljiviji na antigensku stimulaciju, dok T-efektori povećavaju svoje ubojite funkcije. I treće, naivni limfociti se aktiviraju (pripremaju) i pripremaju za početak adaptivnog imunološkog odgovora.
Kroz sPRR se epitel barijere i dendritične stanice sluznice prepoznaju u ranim fazama pokušaja mikrobne invazije. Preko istih receptora, stanice urođene i adaptivne imunosti submukoznog sloja ili samog dermisa reagiraju na patogene koji su već prodrli kroz barijeru. Za provedbu učinka sa sPRR-om nije potrebna stanična proliferacija i stvaranje antigen-specifičnog klona (potrebnog za adaptivni imunološki odgovor), a efektorske reakcije nakon prepoznavanja od strane ovih PAMP receptora nastupaju odmah. Ova činjenica objašnjava visoku stopu urođenih imunoloških mehanizama eliminacije patogena.
Mikrobiota: imunološki mehanizmi simbioze
Proučavanjem mikrobiote ili sveukupnosti mikroorganizama (normoflora, komensali) koji žive u makroorganizmu i s njim su u simbiozi nastao je pojam "superorganizma" kao međuvrsne cjeline.Spoj
Mikrobiota je prisutna u svakom višestaničnom organizmu, a njezin je sastav specifičan za svaku vrstu organizma. Razlike postoje i unutar vrste, ovisno o uvjetima života i prehrambenim navikama pojedinih jedinki.Kod čovjeka mikrobiota ima više od 1000 vrsta mikroorganizama (bakterije, virusi, gljivice, helminti, protozoe), iako je jako teško točno procijeniti ovaj parametar (jer mnoge vrste nisu zasijane, a procjena je provedena na osnova višeparametarskog paralelnog sekvenciranja DNA) . Volumen mikrobiote procjenjuje se na 1014 stanica, što je 10 puta više od broja stanica u ljudskom tijelu, a broj gena u mikrobioti je 100 puta veći od broja stanica domaćina.
Količina i sastav mikrobiote na različitim katovima MALT-a također se značajno razlikuju. Najsiromašnija mikrobiota nalazi se u donjim dišnim putovima i distalnom urogenitalnom traktu (prije se smatralo da su sterilni, ali novija istraživanja pokazuju prisutnost normoflore i tamo). Najveća mikrobiota nastanjuje tanko i debelo crijevo te je i najviše proučavana.
U crijevnoj mikrobioti nedvojbeno dominiraju bakterije, a među njima su i anaerobi srodni rodovima. Firmicutes (95% Clostridia) I Bakteroidi. Predstavnici roda Proteobacteria, Actinobacteria, Verrucomicrobia I Fusobacteria zastupljena u znatno manjoj mjeri. Bakterije u crijevima postoje u dva stanja, tvoreći mozaični interspecies biofilm u gornjem dijelu sluznice ili su u planktonskom obliku u parijetalnom dijelu lumena. Vjeruje se da su sastav i količina crijevne mikroflore prilično stabilni i da se održavaju kako zbog interspecies zadržavanja tako i zbog utjecaja makroorganizama.
Funkcije
Kao što je već spomenuto, mikrobiota i makroorganizam su u simbiotičkom odnosu. Ponekad su te veze vrlo egzotične. Na primjer, mikroorganizmi vrste Vibrio fischeri stvaraju kolonije i tvore fluorescentnu "lanternu" u dubokim morskim havajskim lignjama.Standardna simbioza mikrobiote i makroorganizma temelji se na obostranoj koristi: domaćin mikroorganizmu “osigurava” stanište i hranu, a mikroorganizam štiti domaćina od širenja drugim mikroorganizmima (infekcija), opskrbljuje ga nekim hranjivim tvarima, a također olakšava probavu komponenti hrane. Među najznačajnijim korisnim svojstvima mikrobiote su sljedeća:
metabolizam neprobavljivih ugljikohidrata i opskrba domaćina nositeljima energije (ATP);
sudjelovanje u metabolizmu masnih i žučnih kiselina;
sinteza vitamina, za koje stanice makroorganizma nisu sposobne;
izravno natjecanje s patogenim mikroorganizmima i sprječavanje njihove kolonizacije u crijevnom traktu domaćina;
stimulacija imuniteta sluznice domaćina.
Interakcija mikrobiote i MALT-a
Izvorno se mislilo da imunološki sustav domaćina jednostavno ignorira prisutnost komenzalnih mikroorganizama. To gledište podržava organizacija prve linije obrane - "pasivne" barijere koja prekriva epitel. Sastoji se od dva sloja, gornji je tečniji i fluidniji, a donji je gušći. Normalno, komenzalni biofilm nalazi se u gornjem sloju, što bi trebalo isključiti kontakt mikroorganizama s epitelom. Osim toga, epitel sintetizira antimikrobne peptide koji mogu difundirati u sloj sluzi i stvoriti koncentracijski gradijent. Na određenoj razini sloja sluznice ova koncentracija postaje dovoljna za izravnu lizu bakterija koje pokušavaju prodrijeti kroz barijeru. Dodatni, ne manje učinkovit zaštitni mehanizam protiv invazije je translokacija kroz epitel u sloj sluznice sekretornog IgA (sIgA), koji sadrži antitijela protiv mikroorganizama normalne flore. Očito se i sIgA raspoređuje po koncentracijskom gradijentu i na određenoj razini mukoznog sloja, "zalijepivši" bakterije, zaustavlja njihov prolaz u podzemni prostor.Drugo gledište sugerira da su se u procesu evolucije razvili mehanizmi koji osiguravaju toleranciju imunološkog sustava domaćina na mikrobiotu. U prilog ovom stajalištu ide i vremenski faktor pojave mikrobiote od prvih sekundi života domaćina, kada njegov imunološki sustav još nema puni arsenal za razlikovanje vlastitog od tuđeg, tj. mikrobiotu imunološki sustav doživljava kao nešto svoje.
Do danas ne postoji apsolutno razumijevanje svih zamršenosti interakcije MALT-a: ideja o mikrobioti i oba prethodna koncepta mogu djelomično vrijediti. Međutim, brojna istraživanja imuniteta gnotobiontnih životinja (laboratorijske životinje držane u sterilnim uvjetima od rođenja), knockout životinja (laboratorijske životinje kod kojih je jedan ili drugi gen imunološkog odgovora selektivno isključen) i životinja liječenih dugotrajnim tečajevima širokog antibiotici spektra omogućili su eksperimentalno potkrijepiti kako se ta interakcija u načelu događa.
Prisutnost protutijela na simbiotske mikroorganizme u sastavu sIgA ukazuje da su, unatoč mukoznoj mehaničkoj barijeri, oni sami ili njihove komponente u kontaktu s MALT-om i induciraju humoralne adaptivne imunološke odgovore. Štoviše, sudeći po stalno određenim titrima ovih antitijela, ovaj događaj je daleko od rijetkog, a nedostatak normoflore dovodi do smanjenja proizvodnje sIgA i veličine Peyerovih mrlja, gdje se nalaze plazma stanice koje ga sintetiziraju.
Štoviše, uvjerljivo je dokazano da komponente stanične stijenke i unutarnjeg sadržaja komenzala dobro prepoznaju sPRR-ovi (TLR i NOD) koje eksprimiraju epitel i urođene imunološke stanice te su potrebni za:
aktivacija proizvodnje sluzi i antimikrobnih peptida epitelnim stanicama, kao i zbijanje međustaničnih kontakata, što čini epitelni sloj manje propusnim;
razvoj izoliranih limfnih folikula lamina propria potreban za učinkovit adaptivni imunitet;
pomak ravnoteže Th1/Th2 prema Th1 (adaptivni stanični imunitet koji sprječava hiperaktivaciju proalergenog adaptivnog humoralnog odgovora);
stvaranje lokalnog pula Th17-limfocita, koji su odgovorni za aktivnost neutrofila i njihovo pravovremeno uključivanje u antibakterijsku obranu MALT-a, kao i za prebacivanje klasa imunoglobulina u B-limfocitima;
sinteza i nakupljanje pro-IL-1 i pro-IL-18 u MALT makrofagima, što značajno ubrzava imunološki odgovor pri pokušaju prodora patogena (potrebna je samo obrada ovih citokina u aktivni oblik).
Zbog činjenice da komponente ne samo patogena, već i normalne flore mogu komunicirati sa signalnim receptorima urođenog imuniteta, predložena je revizija pojma "PAMP". Brojni autori predlažu da se prvo slovo "P" (od "patogen") zamijeni slovom "M" (od "mikrob"). Tako "PAMP" postaje "MAMP".
S obzirom na stalnu prisutnost mikroflore i međudjelovanje iste odn
njegove komponente sa sPRR-om i na temelju njihove "proupalne" orijentacije
receptora i njihovih signalnih putova, bilo bi sasvim očito očekivati da bi mikrobiota trebala inducirati kontinuirani upalni odgovor u MALT-u i razvoj teških bolesti. Međutim, to se ne događa. Naprotiv, odsutnost normoflore uzrokuje takve bolesti, ili je barem usko povezana s njima. Zašto se to događa ostaje nejasno, ali postoje dokazi o imunosupresivnom/tolerogenom učinku mikrobiote. Na primjer, polisaharid A, jedna od glavnih komponenti mikrobiote, Bacteroides fragilis, može, kombinirajući se s TLR-2 na stanicama urođenog imuniteta, blokirati njihovu proupalnu aktivnost. Osim toga, prisutnost mikrobiote dovodi do "kronične" aktivacije komenzal-specifičnih T-regulacijskih stanica (Treg i Tr1) i njihove proizvodnje glavnog protuupalnog citokina - IL-10. Ali ti mehanizmi očito nisu dovoljni da objasne paradoksalne razlike u rezultatima interakcije mikrobiote i patogena s MALT-om.
Dakle, unatoč preostalim pitanjima, može se pouzdano ustvrditi da mikrobiota kontinuirano signalizira MALT-u o svom stanju i održava imunitet barijere u stanju aktivacije bez generiranja upalnog odgovora. Smanjenje aktivacije posredovane mikrobiotom
povezan je s kršenjem funkcije barijere MALT-a i razvojem kroničnih upalnih bolesti.
Antibiotici i imunosupresija
O temi antibiotika i imuniteta raspravlja se na različite načine više od jednog stoljeća. Empirijski pokušaji utjecaja na imunološki sustav u cilju jačanja borbe protiv infekcija nastali su davno prije „ere antibiotika“ (E. Gener, E. Behring, V. Koley). Čak je i pronalazač penicilina A. Fleming svoje pokuse baktericidnog djelovanja započeo proučavanjem lizozima, jednog od najvažnijih humoralnih čimbenika urođene imunosti. Ali s pojavom antibiotika, zbog apsolutne jasnoće njihovog mehanizma i spektra djelovanja, kao i njihove bezuvjetne učinkovitosti, imunoterapija infekcija nestala je u pozadini i praktički se nije razvila. Trenutno se situacija počinje temeljito mijenjati zbog početka "ere otpornosti na antibiotike", a imunomodulacijska terapija postaje jedna od stvarnih alternativa antiinfektivnoj kemoterapiji.U eri antibiotika, sama ideologija korištenja ovih lijekova pretpostavljala je sudjelovanje imunološkog sustava u procesima eliminacije patogena. Smatralo se da je zadaća antibiotika (osobito bakteriostatskog) zaustaviti nekontrolirano razmnožavanje bakterija kako bi imunološki sustav dovršio njihovo uklanjanje iz organizma. S tim u vezi, u fazi pretkliničkih studija, svi suvremeni antibiotici su testirani na njihov učinak na imunološki sustav prije nego što su ušli na tržište. Rezultati ovih studija su bili različiti. Neki antibiotici, na primjer, makrolidi, ne samo da nisu potisnuli imunološki sustav, već su također imali pozitivan učinak na imunokompetentne stanice. Antibiotici tetraciklinske serije, naprotiv, pokazali su umjerenu imunotoksičnost. Ali općenito, nije identificiran izravan negativan učinak antiinfektivnih antibiotika koji se široko koriste u klinici na imunološki sustav.
Posve drugačija slika nastaje ako posredno imunosupresivno djelovanje antibiotika (osobito širokog spektra) procjenjujemo sa stajališta interakcije mikrobiote i MALT-a.
Na modelima pokusnih životinja i na ljudima u klinici više puta je potvrđeno da antibiotici dovode do promjene mikrobiote. Na primjer, klindamicin u obliku 7-dnevnog tečaja mijenja sastav vrsta komenzala roda gotovo 2 godine kod ljudi. Bakteroidi. Petodnevna kura ciprofloksacina dovodi do promjene ljudske mikrobiote za gotovo 30%. Potrebno je oko mjesec dana da se djelomično obnovi mikrobiota nakon tečaja ciprofloksacina; neke vrste komensala se ne regeneriraju. Amoksicilin u terapijskim dozama uništava Lactobacillus. Slični podaci o neravnoteži mikrobiote (disbioza) prikazani su za metronidazol, streptomicin, neomicin, vankomicin, tetraciklin, ampicilin, cefoperazon
i njihove kombinacije.
Promjene u mikrobioti posredovane antibioticima mogu dovesti do dvije negativne posljedice.
Prvo, čak i nepotpuna (selektivna) supresija normoflore antibioticima - samo zasebne skupine mikroorganizama - dovodi do njihove zamjene patogenima i neravnoteže cijele mikrobiote. Mjesto komenzala nakon tečajeva antibakterijske kemoterapije zauzimaju gljivice, kao npr. Candida albicans, i rodovi bakterija Proteus I Stafilokok, i Clostridium difficile. Osim toga, s dugim tijekovima antibiotske terapije, vjerojatnost naseljavanja upražnjenog mjesta sojevima otpornim na antibiotike je vrlo visoka, što u ovoj situaciji ima bezuvjetnu prednost. Promjena sastava mikrobiote, očito, uzrokuje i značajne poremećaje u metaboličkoj funkciji komenzala uz inhibiciju proizvodnje korisnih hranjivih tvari i proizvodnju tvari štetnih za organizam domaćina (toksina). Klasičan klinički primjer posljedica neravnoteže mikrobiote nakon primjene antibiotika je pseudomembranozni kolitis uzrokovan kolonizacijom crijeva. Clostridium difficile .
Drugo, promjena u količini i sastavu mikrobiote tijekom antibiotske terapije mijenja njezinu interakciju s lokalnim imunološkim sustavom, što rezultira istovremenim smanjenjem aktivacijskog i tolerogenog opterećenja komenzala na svim razinama MALT zaštite. U ovom slučaju dva paralelna
skripta:
Na razini epitela opaža se smanjenje proizvodnje sluzi i stanjivanje "pasivne" barijere. Istodobno se smanjuje izlučivanje antimikrobnih peptida. Lamina propria dolazi do disregulacije adaptivnog imuniteta T-stanica, a posebno se smanjuje proizvodnja interferona-γ (Th1) i IL-17 (Th17), smanjuje se broj Tregova koji izlučuju IL-10. Neravnoteža u odgovorima T-helpera tipova 1 i 17 uzrokuje ekspanziju Th2 stanica, praćenu dominacijom B-limfocita koji proizvode IgE (proalergijski tip) i smanjenjem proizvodnje zaštitnog sIgA. Sve te promjene slabe funkciju barijere i stvaraju povoljne uvjete za invaziju bilo kojih mikroorganizama i razvoj sistemskih infekcija, uključujući sojeve otporne na antibiotike. Osim toga, stvaraju se preduvjeti za poticanje alergijske upale.
Stanična komponenta urođenog imuniteta, naprotiv, raste: povećava se broj prirodnih ubojica i makrofaga. Poništavanje supresivnog učinka Trega, smanjenje koncentracije polisaharida A B. fragilis, zamjena MAMP mikrobiote PAMP-om patogena remeti tolerogeno-aktivacijsku ravnotežu MALT-a i potiče sPRR-inducirano otpuštanje proupalnih citokina. Očito se na taj način nadoknađuje nedostatak zaštitnih funkcija epitela i adaptivne imunosti, ali istovremeno dolazi do upalnog odgovora na mjestu neravnoteže mikrobiote.
Također treba uzeti u obzir da su svi odjeljci MALT-a međusobno usko povezani zbog selektivnog navođenja, te će imunološka neravnoteža u jednom dijelu ovog podsustava dovesti do poremećaja u radu svih ostalih, što može rezultirati generalizacijom imunoupalnih procesa i pojava kroničnih bolesti. Pokazalo se da su poremećaji mikrobiote usko povezani s razvojem imunološki posredovanih bolesti kao što su upalna bolest crijeva (Crohnova bolest i ulcerozni kolitis), reumatoidni artritis, alergije, dijabetes tipa 2 i pretilost.
Rezimirajući ovaj dio pregleda, treba napomenuti da noviji podaci o interakciji mikrobiote i MALT-a, kao i utjecaj antibiotika na tu interakciju, stvaraju potrebu za prilagodbom standardne antimikrobne kemoterapije kako bi se korigirala neravnoteža u mikrobioti i/ili (još važnije) održavanje MALT-a u "radnom" stanju.
Mogućnosti prevladavanja imunosupresije izazvane antibioticima
Tema neizravne imunosupresije posredovane mikrobiotom kao rezultat propisivanja antibiotika tek počinje postajati relevantna za medicinsku profesionalnu zajednicu. No s obzirom na njegovu važnost za različita područja medicine i rastući problem rezistencije na antibiotike, u skoroj budućnosti možemo očekivati brojne pokušaje rješavanja ovog problema. Neka iskustva u ovom području već postoje.Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT)
FMT podrazumijeva uzimanje fekalnih tvari od donora, izolaciju mikroorganizama i njihovu primjenu bolesniku s poremećenom mikrobiotom. Istodobno, rektalni put primjene nije optimalan, budući da donorska mikrobiota ne ulazi u gornji dio crijeva. U tom smislu razvijaju se posebni oblici doziranja za oralnu primjenu. Danas se ova metoda smatra najučinkovitijim načinom obnavljanja mikrobiote gastrointestinalnog trakta. Međutim, ima niz značajnih nedostataka.Prvi problem je odabir donora s obzirom na "normalnost" mikrobiote. Kako bi se ispitala fekalna mikrobiota, potrebno je provesti sekvenciranje njenog cijelog genoma, a kao što je već rečeno, broj gena u mikrobioti je 100 puta veći nego u ljudskom genomu. Druga poteškoća je podudarnost normalne mikrobiote davatelja i primatelja. Uzimajući u obzir činjenicu da je crijevna mikrobiota dosta individualna i da se formira, između ostalog, ovisno o načinu života i uvjetima prehrane, kao i činjenicu da u praksi nije moguće napraviti usporednu analizu (kod primatelja, mikrobiota se već promijenila u trenutku kontaktiranja klinike), odabir donatora će se dogoditi empirijski (u pravilu su to najbliži rođaci), što smanjuje sigurnost metode. Na sigurnost FMT-a također utječe transplantacija živih mikroorganizama u bolesnika s nesavršenom mukoznom barijerom i narušenim lokalnim imunitetom (MALT). To potencijalno može dovesti do infekcije i komplikacija stanja bolesnika. I na kraju, za takav zahvat potreban je pristanak pacijenta.
Stoga je industrijsko širenje FMT-a vrlo problematično, a postupak se trenutno koristi (i očito će se koristiti) kao posljednje sredstvo kada je nemoguće uništiti patogen drugim sredstvima, na primjer, u slučaju sojeva otpornih na antibiotike. Trenutno je dokazana učinkovitost FMT (80-100%) u slučaju infekcije Clostridium difficile kao mjera za suzbijanje pseudomembranoznog kolitisa. Moguće je koristiti FMT kod upalnih bolesti crijeva i nakon transplantacije koštane srži, kojoj prethode duge kure antibiotika.
Korištenje probiotika
Povijest ciljane primjene probiotika za korekciju mikrobiote počinje 1908. godine s jogurtom I. I. Mečnikova. U sadašnjoj fazi bilježi se značajan napredak u ovom području.Deseci sojeva probiotičkih mikroorganizama su izolirani, temeljito karakterizirani (genotipizirani) i standardizirani: Lactobacillus (plantarum, casei i bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. itd. Njihova pozitivna meta-
bol, simbiotsko i antipatogeno djelovanje. Provedene su studije o imunomodulatornoj sposobnosti nekih probiotika u odnosu na MALT. Naposljetku, provedene su kliničke studije koje dokazuju učinkovitost pojedinih probiotika kod proljeva izazvanih antibioticima i infektivnog proljeva, infekcije Clostridium difficile, Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa, sindroma iritabilnog crijeva, nekrotizirajućeg enterokolitisa, prevencije sepse.
Međutim, niti jedan od probiotika ne može u potpunosti reproducirati sastav normalne flore, pa stoga nije u stanju uspostaviti normalnu ravnotežu crijevne mikrobiote. Osim toga, mehanizmi pozitivnog djelovanja na organizam domaćina različiti su za različite probiotike, a još uvijek nije pronađen „optimalan“ probiotik koji ih sve objedinjuje. Još jedna prepreka širokoj primjeni probiotika u klinici je to što, s izuzetkom postsovjetskog prostora i pojedinih zemalja istočne Europe, oni nisu registrirani kao lijekovi, odnosno njihovo propisivanje od strane liječnika, pa čak i kod teških infekcija, nije moguće. U isto vrijeme, čak iu najciviliziranijim zemljama, prehrambeni proizvodi (glavni izvor probiotika u SAD-u i Europi) imaju drugačije zahtjeve standardizacije od lijekova. Zaključno, kao i u slučaju FMT-a, primjena živih mikroorganizama u sklopu probiotika bolesnicima s narušenom mukoznom barijerom nije sigurna. Pogotovo kada neki proizvođači probiotičkih pripravaka tvrde da su ti mikroorganizmi rezistentni na sve poznate antibiotike i da se stoga mogu uzimati istovremeno s antiinfektivnom kemoterapijom.
MAMP i njihovi minimalni biološki aktivni fragmenti (MBAF)
S obzirom na navedene nedostatke FMT-a i probiotika, postavlja se pitanje je li moguće zamijeniti žive mikroorganizme koji čine mikrobiotu njihovim komponentama, barem u smislu održavanja imunološke ravnoteže u barijernim tkivima? To bi omogućilo tijekom trajanja antimikrobne kemoterapije i nakon nje, sve do obnove mikrobiote, zaštititi organizam domaćina od invazije patogenih mikroorganizama.Prije odgovora na ovo pitanje, potrebno je odgovoriti na drugo: što je imunomodulatorni početak mikrobiote? Možda su to sami simbiotski mikroorganizmi. Ali tada moraju stalno probijati mukoznu barijeru i kontaktirati epitel, pa čak i prolaziti kroz epitelni sloj u lamina propria stimulirati urođene imunološke stanice. Međutim, ovaj proces je potpuno nesiguran za makroorganizam, jer komensali, u nedostatku čimbenika odvraćanja, mogu izazvati infekciju domaćina.
Alternativni odgovor na ovo pitanje je pretpostavka da MALT stimulacija nastaje zbog konstantnog uništavanja mikroorganizama normalne flore i oslobađanja MAMP-a iz njih, koji difundiraju kroz sluznicu, dolaze u kontakt s epitelom i dostavljaju se lamina propria dendritične stanice i/ili M stanice.
Pokušajmo razmotriti ovu mogućnost na primjeru PG kao jednog od glavnih izvora imunoregulacijskih fragmenata koji održavaju "ton" imuniteta u barijernim tkivima. Prvo, PG je uključen kao glavna komponenta u sastav i Gram(+) i Gram(-) bakterija, tj. njegov ukupni maseni udio u mikrobioti trebao bi biti veći od ostalih komponenti. Drugo, PG se cijepa na manje jedinice: muramil dipeptide (MDP) i derivate mezo-diaminopimelične kiseline (meso-DAP) lizozimom, koji je stalno prisutan na površini sluznice u visokoj koncentraciji (1 mg/ml). Drugim riječima, proces djelomične biorazgradnje PG trebao bi se odvijati kontinuirano negdje na granici između tekućeg i gustog podsloja sluznog sloja. I, treće, za PG komponente, uz PRR iz obitelji Toll (TLR-2), postoje još 2 specifična citoplazmatska receptora iz obitelji NOD: NOD-1 i NOD-2. Istodobno, NOD-1 se pretežno eksprimira na epitelnim stanicama i spajanjem sa svojim mezo-DAP ligandom pokreće dvosmjerni signal (formiranje mukoznog sloja i aktivacija imuniteta). NOD-2 je dominantno prisutan na prirodnim imunološkim stanicama (fagociti, dendritične stanice), a kada dođe u interakciju sa svojim MDP ligandom, izravno se aktivira regulatorni i efektorski potencijal tih stanica. Ove činjenice sugeriraju da su PG fragmenti jedan od glavnih (ali svakako ne i jedini) regulatora koji održavaju imunitet sluznice u senzibiliziranom stanju i spremnosti da odgovori na prodor stranih agenasa. Osim toga, normalno se u sistemskoj cirkulaciji nalaze fragmenti PG i antitijela na njih, što ukazuje na njihovu formaciju u sloju sluznice i sposobnost prodiranja u epitel.
Nekoliko desetaka studija provedenih na gnotobiontima ili pokusnim životinjama liječenim dugotrajnim kurama antibiotika širokog spektra potvrđuje da MAMP-ovi (PG, LPS, flagelin, komenzalna DNA) ili njihovi fragmenti, kada se daju oralno ili rektalno, mogu oponašati učinak mikrobiote na MALT i sustavnu imunost.
Djelujući kroz sPRR, MAMP i njihovi fragmenti stimuliraju sintezu glavne komponente sluzi - mucina i antimikrobnih peptida u epitelnim stanicama, potiču razvoj izoliranih limfnih folikula u lamina propria, vraćaju adaptivni imunološki odgovor T-stanica i sintezu antitijela. Na razini sustava, fragmenti MAMP-a prodiru u koštanu srž i provode priming neutrofila, kao i povećanje njihove baktericidne aktivnosti. Aktiviranjem adaptivnog imunološkog odgovora u crijevima, MAMP
i njihovi fragmenti pojačavaju zaštitu od virusa influence u plućima, pokazujući na taj način MALT-specifičan prijenos imuniteta s jedne razine barijernog tkiva na drugu (homing).
Na tjelesnoj razini muramil dipeptid preko svog NOD-2 receptora štiti crijeva od upale. LPS i lipoteihoična kiselina mogu zamijeniti komenzale u zaštiti pokusnih životinja od kemijski induciranog kolitisa. Flagelin, LPS ili komenzalna DNA sprječavaju postantibiotsku kolonizaciju crijeva Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi ili enterokoke rezistentne na vankomicin.
Stoga je vrlo vjerojatno da će odgovor na pitanje postavljeno na početku ovog odjeljka biti pozitivan: MAMP-ovi ili njihovi fragmenti mogu oponašati imunomodulacijsku aktivnost živih komenzala. Iako je potrebno više ciljanih istraživanja kako bi se u potpunosti razumjelo koji će obrasci i u kojoj dozi biti najučinkovitiji i najsigurniji.
Kakvo je praktično značenje ovog zaključka? To je stvaranje novih lijekova koji prate antibiotsku terapiju i prevladavaju postantibiotičku disbiozu na temelju MAMP-a i njihovih fragmenata. U isto vrijeme, MAMR nije vrlo obećavajući objekt s gledišta farmaceutske tehnologije. Većina njih su visokomolekularni spojevi vrlo složene strukture. Proces njihove izolacije i standardizacije prilično je skup. Identitet vrste uzorka također treba uzeti u obzir - mnogi PAMP-ovi su, za razliku od MARM-ova, pirogeni i toksični. Osim toga, ovi spojevi u tijelu moraju biti podvrgnuti dodatnoj obradi kako bi mogli proći kroz sluznicu do epitela i lamina propria.
Alternativa je stvaranje lijekova temeljenih na MAMP fragmentima koji zadržavaju sposobnost vezanja na sPRR i imaju cijelu ili dio iste biološke aktivnosti. Ovi minimalni biološki aktivni fragmenti (MBAF) ne bi trebali biti specifični za vrstu i imaju prilično jednostavnu strukturu, što omogućuje njihovo dobivanje kemijskom sintezom.
Jedan od tih MBAF-a, glukozaminilmuramil dipeptid (GMDP), već je na tržištu lijekova na postsovjetskom prostoru kao lijek. Likopid.
GMDP je polusintetski derivat muramil dipeptida (MDP), koji je MBAF PG. GMDP je selektivni ligand (agonist) NOD-2 receptora čijim signalnim putovima aktivira urođene imunološke stanice.
Tijekom više od 20 godina primjene u klinici, GMDP je više puta proučavan u infektivnim procesima u kombinaciji s antibioticima i drugim antiinfektivnim agensima. Ove studije su pokazale terapijsku korist takve kombinacije (smanjenje ozbiljnosti i trajanja bolesti) u odnosu na normalizaciju sistemske imunosti. Međutim, dok se nisu pojavili rezultati studija predstavljenih u ovoj recenziji, GMDP se nije smatrao modulatorom MALT-a i mogućim kandidatom koji oponaša imunomodulatornu aktivnost mikrobiote u barijernim tkivima.
Zaključak
Zahvaljujući dešifriranju mehanizama barijerne imunosti (MALT) i otkriću signalnih receptora urođene imunosti (sPRR), bilo je moguće detaljno opisati kako se glavna antiinfektivna obrana tijela provodi na lokalnoj razini. . Proučavanje mikrobiote i njezine interakcije s MALT-om iz temelja je promijenilo predodžbu o imunološkom sustavu, posebice u normalnim uvjetima, s integralnim barijerama i odsutnošću agresije od strane patogenih mikroorganizama. Pokazalo se da bi imunitet graničnih tkiva trebao biti u stanju stalne "tinjajuće" aktivacije, a izlazak iz tog stanja (i s predznakom minus i s predznakom plus) popraćen je ozbiljnim posljedicama za tijelo. U prvom slučaju, to su stanja imunodeficijencije i nemogućnost zaustavljanja invazije patogena ili progresije tumora. U drugom - razvoj lokalnih i sustavnih imunoloških upalnih bolesti, uključujući ulcerozni kolitis, dijabetes i alergije. Konačno, kombinirane studije MALT-a i mikrobiote omogućile su novi pogled na modernu etiotropnu antiinfektivnu terapiju, stvaranje ideje o neizravnoj imunodeficijenciji posredovanoj antibioticima i razvoj nove ideologije za korištenje ovih važnih lijekovi u klinici.Književnost
1. Novo u fiziologiji mukoznog imuniteta. ur. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasiev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU im. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 str. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. Mikrobiom i regulacija mukoznog imuniteta // Imunologija. 2013. Vol. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut imunitet: NOD za komenzale // Current Biology. 2008 Vol. 19. Str. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Starenje kod miševa bez klica: tablice života i lezije uočene pri prirodnoj smrti // J. Gerontol. 1966. sv. 21. Str. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Identifikacija višestrukih izoliranih limfoidnih folikula na antimezenterijskom zidu tankog crijeva miša // J. Immunol. 2002 Vol. 168. Str. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Geneza limfoidnog tkiva izazvana komenzalima putem NOD1 regulira intestinalnu homeostazu // Nature. 2008 Vol. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostaza i upala u crijevima // Cell. 2010 Vol. 140. Str. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Limfoidno mikrookruženje i urođene limfoidne stanice u crijevima // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. Str. 289–296.
9. Iwasaki A. Dendritičke stanice sluznice // Annu. vlč. Immunol. 2007 Vol. 25. Str. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Intestinalni makrofagi: jedinstvene efektorske stanice urođenog imunološkog sustava // Immunol. vlč. 2005 Vol. 206. Str. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Urođeni imunitet // N. Engl. J. Med. 2000 Vol. 343(5). Str. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Funkcija receptora sličnih RIG-I u antivirusnom urođenom imunitetu // J. Biol. Chem. 2007 Vol. 282 (21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Molekularni zahtjevi peptidoglikana koji omogućuju detekciju pomoću Nod1 i Nod2 // J. Biol. Chem. 2003 Vol. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Dorsoventralna regulatorna genska kazeta spatzle/toll/cactus kontrolira snažan antifungalni odgovor kod odraslih Drosophila // Cell. 1996. sv. 86. Str. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Tri nova receptora slična naplati kod sisavaca: struktura gena, ekspresija i evolucija, Eur. Mreža citokina. 2000 Vol. 11. Str. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptori i urođeni imunitet // Nat. Immunol. 2001 Vol. 12). Str. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Ekspresija i distribucija receptora sličnih Tollu 11-13 u mozgu tijekom mišje neurocisticerkoze // J. Neuroinflamm. 2008 Vol. 5. Str. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. NF-kB obitelj faktora transkripcije: središnji regulatori urođenih i adaptivnih imunoloških funkcija // Clin. mikrobiol. vlč. 2002 Vol. 15(3). Str. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Uloga adaptera TRIF u signalnom putu Toll-poput receptora neovisnog o MyD88 // Science. 2003 Vol. 301. Str. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Uloga receptora za prepoznavanje uzoraka u urođenom imunitetu: najnovije informacije o receptorima sličnim Tollu // Nat. Immunol. 2010 Vol. 11. Str. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptori u urođenom imunitetu // Inter. Immunol. 2005 Vol. 17(1). Str. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Moderni problemi kliničke imunologije u svjetlu novih ideja o urođenom imunitetu // Predavanja o pedijatriji: Imunologija. T. 9. M.: RSMU, 2010. 320 str. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Urođeni imunitet: antitumorski i antiinfektivni. M.: Praktična medicina, 2008. 256 str. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Imunološki odgovori na liječenje antibioticima širokog spektra i transplantaciju fekalne mikrobiote kod miševa // Frontiers Immunol. 2017. sv. 8. Str. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Jesmo li zaista brojčano nadjačani? preispitivanje omjera bakterijskih i stanica domaćina kod ljudi // Cell. 2016. Vol. 164(3). Str. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotici, mikrobiota i imunološka obrana // Trends Immunol. 2012. Vol. 33(9). P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. i sur. Raznolikost ljudske crijevne mikrobne flore // Science. 2005 Vol. 308. Str. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Komenzalni odnosi domaćin-bakterija u crijevima // Science. 2001 Vol. 292. Str. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Mikrobi crijeva: uvod u njihove metaboličke i signalne sposobnosti // Endocrinol. Metab. Clin. Sjeverno. Am. 2008 Vol. 37. Str. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA odgovori u crijevnoj sluznici protiv patogenih i nepatogenih mikroorganizama // Microbes Infect. 2001 Vol. 3. Str. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Prvih 1000 uzgojenih vrsta ljudske gastrointestinalne mikrobiote // FEMS Microbiol. vlč. 2014. Vol. 38. Str. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Sve veća uloga mikrobiote u JIL-u, Crit. briga. 2018. sv. 22. Str. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Poremećaji homeostaze sluznice kroz interakcije crijevnih mikroba s mijeloidnim stanicama // Immunobiol. 2015. Vol. 220(2). Str. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Izravna analiza gena koji kodiraju 16S rRNA iz složenih zajednica otkriva mnoge nove molekularne vrste unutar ljudskog crijeva // Appl. Okolina. mikrobiol. 1999 Vol. 65. Str. 4799-4807.
35. Shanahan F. Sučelje domaćin-mikrob unutar crijeva // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002 Vol. 16. Str. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Urođeno imunološko prepoznavanje mikrobiote potiče mikrobnu simbiozu domaćina // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14(7). P. 668–675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G.S. et al. Bakterije kao dobavljači vitamina svom domaćinu: perspektiva crijevne mikrobiote // Curr. Opin. biotehnologija. 2013. Vol. 24(2). Str. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Kontrola patogena i patobionata mikrobiotom crijeva, Nat. Immunol. 2013. Vol. 14. Str. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Uloga crijevne mikrobiote u imunitetu i upalnoj bolesti // Nature Rev. Immunol. 2013. Vol. 13. Str. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Kako interakcije između domaćina i mikroba oblikuju hranjivu okolinu crijeva sisavaca // Annu. vlč. prehrana. 2002 Vol. 22. Str. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. i sur. Molekularna analiza komenzalnih odnosa domaćin-mikrob u crijevima // Science. 2001 Vol. 291. Str. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Crijevna mikrobiota kao čimbenik okoliša koji regulira skladištenje masti // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2004 Vol. 101. Str. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Podrivaju li simbiotske bakterije imunitet domaćina? // Nat. vlč. mikrobiol. 2009 Vol. 7. Str. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson GC. Dva sloja sluzi debelog crijeva organizirana su mucinom MUC2, dok je vanjski sloj zakonodavac interakcija domaćina i mikroba // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2011 Vol. 108. Suppl. 1. Str. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Gastrointestinalni sustav sluzi u zdravlju i bolesti // Nat. vlč. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10(6). P. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Simbiotske bakterije izravna ekspresija intestinalnog baktericidnog lektina // Science. 2006 Vol. 313. Str. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Imunološki odgovor domaćina na perturbaciju mikrobiote antibioticima // Nature. 2010 Vol. 3(2). Str. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA odgovor na simbiotske bakterije kao medijator homeostaze crijeva // Cell Host Microbe. 2007 Vol. 2. Str. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. Reverzibilna mikrobna kolonizacija miševa bez klica otkriva dinamiku IgA imunoloških odgovora // Science. 2010 Vol. 328. Str. 1705-1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptivna imunološka regulacija u crijevima: sinteza IgA ovisna o T stanicama i neovisna o T stanicama, Annu. vlč. Immunol. 2010 Vol. 28. Str. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Domovinska sigurnost: IgA imunitet na granicama tijela // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. Str. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Komenzalne crijevne bakterije izazivaju samoograničavajući humoralni mukozni imunološki odgovor dok trajno naseljavaju crijeva // Infect. Imun. 1995 Vol. 63. Str. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulacija T stanica pomoću crijevne komenzalne mikrobiote // Curr. Opin. reuma. 2011 Vol. 23. Str. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. Primitivni T-stanički neovisan mehanizam IgA odgovora crijevne sluznice na komenzalne bakterije // Science. 2000 Vol. 288. Str. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. Imunomodulirajuća molekula simbiotskih bakterija usmjerava sazrijevanje imunološkog sustava domaćina // Cell. 2005 Vol. 122. Str. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Proupalne T pomoćne stanice tipa 17 učinkovite su pomoćnice B-stanica // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2010 Vol. 107. Str. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP pokreće diferencijaciju stanica lamina propria TH17 // Nature. 2008 Vol. 455. Str. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specifična mikrobiota usmjerava diferencijaciju T-pomoćnih stanica koje proizvode IL-17 u sluznici tankog crijeva // Cell Host Microbe. 2008 Vol. 4. Str. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Proizvodnja IL 1β vođena NLRC4 pravi razliku između patogenih i komenzalnih bakterija i potiče obranu crijeva domaćina // Nature Immunol. 2012 Vol. 13. Str. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP i MIMP: predložene klasifikacije za induktore urođene imunosti // Mol. mikrobiol. 2006 Vol. 61. Str. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probiotik Bifidobacterium breve inducira Tr1 stanice koje proizvode IL-10 u debelom crijevu // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. i sur. Periferno obrazovanje imunološkog sustava pomoću komenzalne mikrobiote debelog crijeva // Nature. 2011 Vol. 478. Str. 250–254.
63. Mazmanian S.K., Round J.L., Kasper D.L. Čimbenik mikrobne simbioze sprječava intestinalne upalne bolesti // Nature. 2008 Vol. 453. Str. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. i sur. Zaštita od demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava ljudskim komenzalom Bacteroides fragilis ovisi o ekspresiji polisaharida A // J. Immunol. 2010 Vol. 185. Str. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducibilni Foxp3+ regulatorni razvoj T-stanica pomoću komenzalne bakterije intestinalne mikrobiote, Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2010 Vol. 107. Str. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renesansa imunostimulirajuće terapije // Bilten pedijatrijske farmakologije i prehrane. 2008. Svezak 5 (3). str. 4–13.
67. Grayson M.L., Cosgrove S.E., Crowe S. et al. Kucerova uporaba antibiotika: klinički pregled antibakterijskih, antifungalnih, antiparazitskih i antivirusnih lijekova // M. Lindsay Grayson. C.R.C. Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-knjiga).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Enterokoki otporni na vankomicin iskorištavaju urođene imunološke nedostatke izazvane antibioticima // Nature. 2008 Vol. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Prožimajući učinci antibiotika na mikrobiotu ljudskog crijeva, kako je otkriveno dubokim sekvenciranjem 16S rRNA // PLoS Biol. 2008 Vol. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Dugoročni ekološki utjecaji primjene antibiotika na ljudsku crijevnu mikrobiotu // ISME J. 2007. Vol. 1. str. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. i sur. Duboke promjene crijevne mikrobiote nakon jedne doze klindamicina rezultiraju trajnom osjetljivošću na kolitis izazvan Clostridium difficile // Infect. Imun. 2012. Vol. 80(1). Str. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Utjecaj izloženosti antibioticima u ranom postnatalnom razdoblju na razvoj crijevne mikrobiote // FEMS Immunol. Med. mikrobiol. 2009 Vol. 56. Str. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Metagenomske analize otkrivaju vremenske i prostorne promjene izazvane antibioticima u crijevnoj mikrobioti s povezanim promjenama u homeostazi imunoloških stanica // Mucosal Immunol. 2010 Vol. 3. Str. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. Antibioticima izazvane perturbacije crijevne mikrobiote mijenjaju osjetljivost domaćina na crijevnu infekciju // Infect. Imun. 2008 Vol. 76. Str. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Učinak streptomicina na osjetljivost crijevnog trakta na eksperimentalnu infekciju salmonelom // Proc. soc. Exp. Biol. Med. 1954. sv. 86. R. 132-137.
76. Hentges D. J., Freter R. In vivo i in vitro antagonizam crijevnih bakterija protiv Shigella flexneri I. Korelacija između različitih testova // J. Infect. Dis. 1962. sv. 110. Str. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. Antibiotsko liječenje miševa nositelja bakterije Clostridium difficile izaziva stanje supershendera, prijenos posredovan sporama i tešku bolest kod imunokompromitiranih domaćina // Infect. Imun. 2009 Vol. 77. R. 3661-3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Infekcija Clostridium difficile: novi razvoj u epidemiologiji i patogenezi // Nature Rev. mikrobiol. 2009 Vol. 7. Str. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. Utjecaj crijevne mikrobiote na ljudsko zdravlje: integrativni pogled // Cell. 2012. Vol. 148. Str. 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Mikrobiom uspavane krvi u kroničnim, upalnim bolestima // FEMS Microbiol. vlč. 2015. Vol. 39. Str. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Vankomicin-rezistentna dominacija Enterococcusa u crijevnoj mikrobioti omogućena je liječenjem antibioticima u miševa i prethodi invaziji krvotoka u ljudi // J. Clin. Investirati. 2010 Vol. 120(12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. i sur. Čimbenici virulencije Clostridium difficile: uvid u anaerobni patogen koji stvara spore // Gut Microbes. 2014. Vol. 5 (5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M..C, Abt M. C. et al. Signali koji potječu od komenzalnih bakterija reguliraju bazofilnu hematopoezu i alergijsku upalu // Nat. Med. 2012. Vol. 18. Str. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. Promjene u mikrobioti uzrokovane antibioticima u ranom životu povećavaju osjetljivost na alergijsku astmu // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. Str. 440–447.
85. Bashir M.E.H., Louie S., Shi H.N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signalizira intestinalnim mikrobima utječe na osjetljivost na alergiju na hranu // J. Immunol. 2004 Vol. 172. Str. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. Orphan receptor CRF2–4 bitna je podjedinica receptora interleukina 10 // J. Exp. Med. 1998 Vol. 187. Str. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Upalna bolest crijeva // N. Engl. J. Med. 2009 Vol. 361. Str. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volčkov P. Y. et al. Urođeni imunitet i crijevna mikrobiota u razvoju dijabetesa tipa 1 // Nature. 2008 Vol. 455. Str. 1109–1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. Segmentirane filamentozne bakterije koje žive u crijevima pokreću autoimuni artritis preko T pomoćnih 17 stanica // Imunitet. 2010 Vol. 32. Str. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Poremećaj crijevnog ekosustava antibioticima // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59(1). Str. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Transplantacija fekalne mikrobiote i nove primjene // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. Str. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Liječenje infekcije Clostridium difficile transplantacijom fekalne mikrobiote // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011 Vol. 9. Str. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Upotreba probiotičkog pripravka Lactobacillus za sprječavanje proljeva povezanog s antibioticima: randomizirano dvostruko slijepo placebo kontrolirano ispitivanje // BMJ. 2007 Vol. 335. Str. 80–84.
94. Schultz M. Klinička upotreba E. coli Nissle 1917 u upalnoj bolesti crijeva // Inflamm. Bowel Dis. 2008 Vol. 14. Str. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiotici i crijevna mikrobiota u crijevnom zdravlju i bolesti // Nat. vlč. Gastroenterol. Hepatol. 2010 Vol. 7. Str. 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Promjene crijevne mikroflore miša povezane s povećanom osjetljivošću na infekciju salmonelom nakon liječenja streptomicinom // J. Infect. Dis. 1963. sv. 113. Str. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Probiotička mješavina VSL # 3 štiti epitelnu barijeru održavajući ekspresiju proteina uskog spoja i sprječavajući apoptozu u mišjem modelu kolitisa // Am. J Physiol. gastrointest. Liver Physiol. 2009 Vol. 296. Str. 1140–1149.
98. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z. et al. Probiotici za prevenciju proljeva povezanih s Clostridium difficile: sustavni pregled i meta-analiza // Ann. intern. Med. 2012. Vol. 157. Str. 878–888.
99. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J. et al. Probiotici i imunitet // J. Gastroenterol. 2009 Vol. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Smjernice za potkrepljivanje dokaza o korisnim učincima probiotika: prevencija i liječenje infekcija probioticima // J. Nutr. 2010Vol. 140. Str. 698–712.
101 Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Randomizirano sinbiotsko ispitivanje za sprječavanje sepse među dojenčadi u ruralnoj Indiji // Nature. 2017. sv. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Upotreba probiotika za ispravljanje disbioze normalne mikrobiote nakon bolesti ili poremećaja: sustavni pregled // BMJ Open. 2014. Vol. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotici za prevenciju i liječenje proljeva povezanih s antibioticima: sustavni pregled i meta-analiza // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lizozimi u životinjskom carstvu // J. Biosci. 2010 Vol. 35(1). Str. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Diferencijalno otpuštanje i raspodjela imunostimulacijskih molekula Nod1 i Nod2 među bakterijskim vrstama i okolišima // J. Biol. Chem. 2006 Vol. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. i sur. Prepoznavanje peptidoglikana iz mikrobiote od strane Nod1 poboljšava sistemski urođeni imunitet // Nature Med. 2010 Vol. 16. R. 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 sensing peptidoglikana probavljenog lizozimom potiče regrutiranje makrofaga i uklanjanje kolonizacije S. pneumoniae kod miševa // J. Clin. Investirati. 2011 Vol. 121(9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. i sur. Odvajanje muramilpeptida modulira staničnu detekciju Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008 Vol. 10(3). P. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 je potreban za regulaciju komenzalne mikrobiote u crijevima // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2009 Vol. 106. Str. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Nod2-ovisna regulacija urođene i adaptivne imunosti u probavnom traktu // Science. 2005 Vol. 307. Str. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Prepoznavanje komenzalne mikroflore pomoću toll-like receptora potrebno je za intestinalnu homeostazu // Cell. 2004 Vol. 118. Str. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Mikrobiota regulira imunološku obranu protiv infekcije respiratornog trakta virusom influence A // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2011 Vol. 108. Str. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. Važnost i regulacija mukusne barijere debelog crijeva u mišjem modelu kolitisa // Am. J Physiol. gastrointest. Liver Physiol. 2010 Vol. 300. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Aktivacija muramil dipeptida oligomerizacijske domene 2 koja veže nukleotide štiti miševe od eksperimentalnog kolitisa // J. Clin. Investirati. 2008 Vol. 118. Str. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. i sur. Komenzalna DNA ograničava regulatornu pretvorbu T stanica i prirodni je adjuvans crijevnih imunoloških odgovora // Imunitet. 2008 Vol. 29. Str. 637–649.
Ovaj sustav predstavljaju nakupine limfocita u sluznicama gastrointestinalnog trakta, bronhija, mokraćnog trakta, izlučnih kanala mliječnih i žlijezda slinovnica. Limfociti mogu formirati pojedinačne ili grupne limfne čvorove (tonzile, slijepo crijevo, grupne limfne čvorove ili Peyerove mrlje crijeva). Limfni čvorovi provode lokalnu imunološku zaštitu ovih organa.
Zajedničko za sva ova područja je smještaj limfocita u rahlom fibroznom vezivnom tkivu membrana prekrivenih epitelom, stvaranje protutijela vezanih za IgA. U stvaranju IgA sudjeluju antigenom stimulirani B-limfociti i njihovi potomci, plazma stanice. Kao i epitelne stanice membrana koje proizvode sekretornu komponentu IgA. Sklapanje molekule imunoglobulina događa se u sluzi na površini epiteliocita, gdje oni pružaju lokalnu antibakterijsku i antivirusnu zaštitu. T-limfociti smješteni u nodusima provode reakcije stanične imunosti i reguliraju aktivnost B-limfocita.
Jedinstveni (difuzni) imunološki sustav sluznica u engleskoj literaturi označava se skraćenicom MALT - mucous associated lymphatic tkivo.
74. Obilježja endokrinog sustava. Značajke strukture endokrinih žlijezda. epifiza Struktura, funkcije.
Endokrina regulacija jedna je od nekoliko vrsta regulatorni utjecaji, među kojima su:
autokrina regulacija (unutar jedne stanice ili stanica iste vrste);
parakrina regulacija (kratkog dometa, - na susjedne stanice);
endokrini (posredovani hormonima koji cirkuliraju u krvi);
živčana regulacija.
Uz pojam "endokrina regulacija" često se koristi i pojam "neurohumoralna regulacija", čime se naglašava bliska povezanost živčanog i endokrinog sustava.
Zajedničko živčanim i endokrinim stanicama je razvoj humoralnih regulatornih čimbenika. Endokrine stanice sintetiziraju hormone i otpuštaju ih u krv, a neuroni sintetiziraju neurotransmitere (od kojih su većina neuroamini): norepinefrin, serotinin i druge koji se otpuštaju u sinaptičke pukotine. Hipotalamus sadrži sekretorne neurone koji kombiniraju svojstva živčanih i endokrinih stanica. Imaju sposobnost stvaranja neuroamina i oligopeptidnih hormona. Proizvodnja hormona u endokrinim organima regulirana je živčanim sustavom.
Klasifikacija endokrinih struktura
I. Središnje regulatorne formacije endokrinog sustava:
o hipotalamus (neurosekretorne jezgre);
o hipofiza (adenohipofiza i neurohipofiza);
II. Periferne endokrine žlijezde:
o štitna žlijezda;
o paratiroidne žlijezde;
o nadbubrežne žlijezde (kora i medula).
III. Organi koji kombiniraju endokrine i neendokrine funkcije:
o spolne žlijezde (spolne žlijezde - testisi i jajnici);
o posteljica;
o gušterača.
IV. Pojedinačne stanice koje proizvode hormone, apudociti.
Kao iu svakom sustavu, njegove središnje i periferne veze imaju izravne i povratne veze. Hormoni proizvedeni u perifernim endokrinim formacijama mogu imati regulatorni učinak na aktivnost središnjih veza.
Jedna od značajki strukture endokrinih organa je bogatstvo krvnih žila u njima, osobito hemokapilara sinusoidnog tipa i limfokapilara, u koje ulaze izlučeni hormoni.
epifiza
Epifiza - gornji privjesak mozga, odnosno pinealno tijelo (corpus pineale), uključena je u regulaciju cikličkih procesa u tijelu.
Epifiza se razvija kao izbočina krova treće klijetke diencefalona. Pinealna žlijezda dostiže svoj maksimalni razvoj kod djece mlađe od 7 godina.
Struktura epifize
Izvana je epifiza okružena tankom kapsulom vezivnog tkiva, iz koje se razgranate pregrade protežu u žlijezdu, tvoreći njezinu stromu i dijeleći njezin parenhim na režnjiće. U odraslih se u stromi otkrivaju guste slojevite formacije - epifizni čvorići ili moždani pijesak.
Postoje dvije vrste stanica u parenhimu - sekretorni pinealociti i podupiranje glijalan odnosno intersticijske stanice. Pinealociti su smješteni u središnjem dijelu lobula. Oni su nešto veći od potpornih neuroglijalnih stanica. Iz tijela pinealocita protežu se dugi nastavci, granajući se poput dendrita, koji su isprepleteni s nastavcima glija stanica. Procesi pinealocita šalju se u fenestrirane kapilare i dolaze u kontakt s njima. Među pinealocitima razlikuju se svijetle i tamne stanice.
Na periferiji lobula prevladavaju glijalne stanice. Njihovi su procesi usmjereni na interlobularne pregrade vezivnog tkiva, tvoreći neku vrstu rubne granice lobule. Ove stanice obavljaju uglavnom potpornu funkciju.
Hormoni epifize:
Melatonin- hormon fotoperiodičnosti, - izlučuje se uglavnom noću, jer. njegovo oslobađanje je inhibirano impulsima koji dolaze iz mrežnice. Melatonin sintetiziraju pinealociti iz serotonina, inhibira izlučivanje gonadoliberina hipotalamusom i gonadotropina prednje hipofize. U slučaju kršenja funkcije epifize u djetinjstvu, opaža se preuranjeni pubertet.
Osim melatonina, inhibitorni učinak na spolne funkcije određuju i drugi hormoni epifize - arginin-vazotocin, antigonadotropin.
Adrenoglomerulotropin pinealna žlijezda potiče stvaranje aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama.
Pinealociti proizvode nekoliko desetaka regulatornih peptida. Od njih su najvažniji arginin-vasotocin, tiroliberin, luliberin, pa čak i tireotropin.
Stvaranje oligopeptidnih hormona zajedno s neuroaminima (serotonin i melatonin) pokazuje da pinealociti pinealne žlijezde pripadaju APUD sustavu.
Kod čovjeka pinealna žlijezda dostiže svoj maksimalni razvoj do 5-6 godine, nakon čega, unatoč kontinuiranom funkcioniranju, počinje njezina dobna involucija. Određeni broj pinealocita atrofira, a stroma raste i u njoj se pojačava taloženje konkremenata - fosfatnih i karbonatnih soli u obliku slojevitih kuglica - tzv. moždani pijesak.
75. Hipofiza. Struktura, funkcije. Odnos između hipofize i hipotalamusa.
Hipofiza
Hipofiza - donji privjesak mozga - također je središnji organ endokrinog sustava. Regulira aktivnost brojnih endokrinih žlijezda i služi kao mjesto za otpuštanje hormona hipotalamusa (vazopresina i oksitocina).
Hipofiza se sastoji od dva dijela, različita po podrijetlu, građi i funkciji: adenohipofize i neurohipofize.
U adenohipofiza razlikovati prednji režanj, srednji režanj i tuberalni dio. Adenohipofiza se razvija iz hipofiznog džepa koji oblaže gornji dio usta. Stanice adenohipofize koje proizvode hormone su epitelne i imaju ektodermalno podrijetlo (iz epitela usne šupljine).
U neurohipofiza razlikovati stražnji režanj, peteljku i lijevak. Neurohipofiza nastaje kao izbočina diencefalona, tj. je neuroektodermalnog porijekla.
Hipofiza je prekrivena kapsulom gustog fibroznog tkiva. Njegovu stromu predstavljaju vrlo tanki slojevi vezivnog tkiva povezani s mrežom retikularnih vlakana, koja u adenohipofizi okružuje niti epitelnih stanica i malih krvnih žila.
Prednji režanj hipofize čine razgranate epitelne niti – trabekule, koje tvore relativno gustu mrežu. Prostori između trabekula ispunjeni su rastresitim fibroznim vezivnim tkivom i sinusoidnim kapilarama koje pletu trabekule.
Endokrinociti, koji se nalaze na periferiji trabekula, sadrže sekretorne granule u svojoj citoplazmi, koje intenzivno percipiraju boje. To su kromofilni endokrinociti. Druge stanice koje zauzimaju sredinu trabekule imaju nejasne granice, a njihova citoplazma je slabo obojena - to su kromofobni endokrinociti.
Kromofilan endokrinociti se prema boji sekretornih granula dijele na acidofilne i bazofilne.
Acidofilne endokrinocite predstavljaju dvije vrste stanica.
Prva vrsta acidofilnih stanica - somatotropi- proizvode somatotropni hormon (GH), odnosno hormon rasta; djelovanje ovog hormona posredovano je posebnim proteinima – somatomedinima.
Drugi tip acidofilnih stanica - laktotropi- proizvode laktotropni hormon (LTH), odnosno prolaktin, koji potiče razvoj mliječnih žlijezda i laktaciju.
Bazofilne stanice adenohipofize predstavljene su s tri vrste stanica (gonadotropi, tireotropi i kortikotropi).
Prvi tip bazofilnih stanica - gonadotropi- proizvode dva gonadotropna hormona - folikulostimulirajući i luteinizirajući:
Folikulostimulirajući hormon (FSH) potiče rast folikula jajnika i spermatogenezu;
luteinizirajući hormon (LH) pospješuje lučenje ženskih i muških spolnih hormona i stvaranje žutog tijela.
Drugi tip bazofilnih stanica - tireotropi- proizvode hormon koji stimulira štitnjaču (TSH), koji potiče rad štitnjače.
Treća vrsta bazofilnih stanica - kortikotropi- proizvode adrenokortikotropni hormon (ACTH), koji stimulira aktivnost kore nadbubrežne žlijezde.
Većina stanica adenohipofize su kromofobne. Za razliku od opisanih kromofilnih stanica, kromofobne stanice slabo percipiraju boje i ne sadrže jasne sekretorne granule.
Kromofobni stanice su heterogene, a to uključuje:
kromofilne stanice - nakon uklanjanja granula sekreta;
slabo diferencirani kambijalni elementi;
takozvani. folikularne zvjezdaste stanice.
Srednji (srednji) režanj hipofize predstavljen je uskom trakom epitela. Endokrinociti intermedijarnog režnja sposobni su proizvoditi stimulirajući melanocite hormon (MSH) i lipotropni hormon (LPG) koji pospješuje metabolizam lipida.
RUSKI ČASOPIS ZA IMMUNOLOGIJU, 2008., svezak 2(11), broj 1, str. 3-19 (prikaz, stručni).
STANIČNE OSNOVE IMUNITETA SLUZNICE
© 2008 A.A. Yarilin
Institut za imunologiju, FMBA, Moskva, Rusija Primljeno: 04.12.07. Prihvaćeno: 18.12.07.
Razmatraju se struktura i opći obrasci funkcioniranja mukoznog odjela imunološkog sustava. Prikazani su podaci o presjecima mukozno povezanog imunološkog sustava (MALT), karakteristikama epitelnih i limfoidnih stanica te strukturi limfoidnog tkiva sluznice. Glavne faze razvoja imunološkog odgovora u sluznicama, uključujući transport antigena dendritskim stanicama u limfne čvorove, provedbu središnje veze imunološkog odgovora i naknadnu migraciju efektorskih stanica na sluznice , zbog ekspresije potrebnih adhezijskih molekula i receptora za kemokine koji se proizvode u sluznicama, prate se. Karakterizirane su značajke efektorske faze imuniteta sluznice - prevladavanje citotoksičnog i Ig2-ovisnog humoralnog imunološkog odgovora s predominantnom sintezom IgA protutijela izlučenih u lumen trakta. Razmatraju se značajke sekundarnog odgovora u sluznicama zbog visokog sadržaja memorijskih stanica koje aktiviraju lokalne stanice koje predstavljaju antigen. Prikazana je ideja o sluznici kao glavnom mjestu "upoznavanja" tijela sa stranim antigenima, u kojem se bira između razvoja imunološkog odgovora ili anergije na te antigene i fonda memorijskih stanica na nastaju antigeni okoline.
Ključne riječi: mukozni imunitet, Peyerove mrlje, M-stanice
UVOD
Sluznice su glavno područje kontakta tijela s antigenima iz okoline. Suprotno tradicionalnim idejama, pokazalo se da strane tvari ulaze u tijelo ne samo kao rezultat kršenja barijera, već i kao rezultat aktivnog transporta koji provode specijalizirane stanice sluznice. To daje novo značenje dugogodišnjem uvjerenju da sluznice nipošto nisu pasivna barijera i da ih treba u potpunosti smatrati aktivnim dijelom imunološkog sustava. Doktrina mukozne imunosti još je u procesu formiranja, ali već sada "mukozna imunologija" zahtijeva reviziju tradicionalnih ideja o strukturi i funkcioniranju imunološkog sustava, temeljenih na proučavanju "klasičnih" limfoidnih organa, kao što su limfa čvorovi i slezena. Ovaj proces "ugrađivanja" znanja o imunosti sluznice u imunološku in-
posljednjih godina, o čemu svjedoče brojne recenzije, uključujući i na ruskom.
1. STRUKTURA I STANIČNI SASTAV ODJELA SLUZNICE IMUNOLOŠKOG SUSTAVA
Mukozni dio imunološkog sustava uključuje imunološki značajne strukture, koje uključuju epitelni sloj sluznice i subepitelni prostor - vlastitu ploču (lamina propria), koja sadrži slobodne limfocite i strukturirano limfoidno tkivo nekoliko varijanti, kao i limfne čvorove. drenirajući ove segmente tkiva. Navedene strukture čine morfofunkcionalnu cjelinu mukoznog dijela imunološkog sustava (slika 1). Kompleks takvih dijelova barijernih tkiva, koji nužno sadrže strukturirane limfoidne formacije, kombinira koncept "limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom" - MALT (MALT - od limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom). MALT ima zastupljenost u crijevima (GALT - gut-associated lymphoid tkivo), nazofarinksu (NALT - nasopharynx-associated lymphoid)
intenzivno i uspješno provodi u
Adresa: 115478 Moskva, Kashirskoe shosse, 24, zgrada 2, Institut za imunologiju. E-pošta: ayarilin [e-mail zaštićen]
Epitel
Regionalni limfni čvorovi
Riža. 1. Građa lokalnog segmenta imunološkog sustava sluznice
tkivu), bronhima (BALT - bronchus-associated lymphoid tkiva), kao iu konjunktivi, Eustahijevim i jajovodima, kanalima egzokrinih žlijezda - pljuvačnih, suznih i dr. , ali odsutan u urogenitalnom traktu. Odjeli MALT-a rasuti po sluznicama međusobno su povezani zbog zajedničkog podrijetla imunocita i recirkulacije limfoidnih stanica, što omogućuje govoriti o jedinstvenom sustavu imuniteta sluznice (CMIS - Common mucosal immune system). Osim sluznice, u barijernim tkivima razlikuje se još nekoliko odjeljaka - intravaskularni, intersticijski, intraluminalni, koje nećemo razmatrati u ovom pregledu.
1.1. Limfne strukture sluznice
Poznato je nekoliko tipova limfoidnih struktura sluznice - Peyerove mrlje i njihovi analozi u debelom crijevu, tonzile, izolirani folikuli, kriptopače (criptopatches), slijepo crijevo. Osnova strukture svih ovih formacija je limfni folikul, okružen T-zonom, razvijenom u većoj ili manjoj mjeri. Sa strane lumena, ove su strukture obložene folikularnim epitelom. Razlika između folikularnog epitela i okolnog stupastog epitela je nepostojanje četkastog ruba i vrčastih stanica koje proizvode sluz. Epitelne stanice sluznice, čak iu stanju mirovanja, izlučuju baktericidne peptide (defenzine, katelicitine) i citokine (npr. transformirajući faktor rasta b - TGFP). Osim toga, bivši su
press TL receptore (TLR2, TLR3, TLR4) koji prepoznaju molekularne strukture (obrasce) povezane s patogenima - PAMP. Na njihovoj površini nalaze se receptori za brojne upalne citokine (IL-1, TNFa, interferoni), MHC molekule, adhezijske molekule (CD58, CD44, ICAM-1). To daje mogućnost uključivanja epiteliocita u upalne i imunološke procese pod utjecajem patogena.
Najspecifičnija komponenta folikularnog epitela su M-stanice (od engleskog microfold). Mikrobori koji su ovim stanicama dali ime zamjenjuju mikrovile. M stanicama nedostaje sloj sluzi koji prekriva druge epitelne stanice sluznice. M-stanični marker je lektinski receptor tipa I europskog puža (Ulex europeus) - UEAR1. Ove stanice prekrivaju značajan dio površine limfoidnih struktura MALT-a (oko 10% površine Peyerovih mrlja). Oblikuju ih poput zvona, čiji je konkavni dio okrenut prema limfoidnim folikulima (slika 2). Kupola (kupola - katedrala) limfoidnih struktura neposredno je uz M-stanice - prostor u kojem se nalaze T- i B-limfociti - uglavnom memorijske stanice. Nešto dublje, uz te stanice, nalaze se makrofagi i CD1^+ dendritične stanice tri varijante - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ i CD11P-CD8-. Glavna značajka M-stanica je sposobnost aktivnog prijenosa antigenskog materijala, uključujući mikrobna tijela, iz lumena trakta u limfne strukture. Mehanizam transporta je još uvijek nejasan, ali nije povezan s procesiranjem antigena ovisno o MHC-u od strane stanica koje prezentiraju antigen (iako M stanice izražavaju molekule MHC klase II).
Među gore navedenim vrstama limfoidnih formacija, MALT, Peyerove mrlje su najrazvijenije, približavajući se stupnju složenosti, kao i strukturi i staničnom sastavu limfnih čvorova. Kod miševa su lokalizirani u tankom crijevu (kod miševa - 8-12 plakova). Temelje se na 5 - 7 folikula koji sadrže germinativne centre, koji su odsutni samo u sterilnih životinja. T-zona koja okružuje folikule zauzima manje prostora; omjer T/V u Peyerovim zakrpama je 0,2. T-zonama dominiraju CD4+ T-limfociti (omjer CD4+/CD8+ je 5). Na mjestima gdje se spajaju folikuli i T-zone nalaze se područja koja zauzimaju stanice obje vrste. Pločice debelog crijeva kod miševa imaju sličnu strukturu, ali su manje od Peyerovih ploča i sadrže ih u manjim količinama. Kod ljudi se, naprotiv, Peyerove mrlje nalaze u većim količinama u debelom nego u tankom crijevu. Obje vrste plakova kod ljudi se razvijaju u 14. tjednu embrionalnog razvoja (kod miševa, postnatalno); njihova se veličina i celularnost povećavaju nakon rođenja. Razvoj Peyerovih mrlja (kao i limfnih čvorova) određen je migracijom posebnih stanica - LTIC (stanice induktora limfnog tkiva), koje imaju fenotip CD4 + CD45 + CD8-CD3-, ekspresiraju membranski limfotoksin CTa1P2 i receptor za IL-7. Interakcija LTa1P2 s LTP receptorom stromalnih stanica inducira sposobnost potonjih da izlučuju kemokine koji privlače T- i B-stanice (CCL19, CCL21, CXCL13), kao i IL-7, što osigurava njihov opstanak.
Izolirani folikuli po strukturi su slični folikulima drugih organa - limfnim čvorovima, slezeni i Peyerovim mrljama. Tanko crijevo miša sadrži 150 - 300 izoliranih folikula; njihova veličina je 15 puta manja od Peyerovih mrlja. Jedna struktura ovog tipa može sadržavati 1 - 2 folikula. T-zone kod njih su slabo razvijene. Kao iu Peyerovim folikulima, oni uvijek sadrže germinativne centre (za razliku od folikula limfnih čvorova, u kojima se germinativni centri pojavljuju kada je čvor uključen u imunološki odgovor). U sastavu izoliranih folikula prevladavaju B stanice (70%), T stanice čine 10-13% (s omjerom CD4+/CD8+ 3). Više od 10% stanica su limfoidni prekursori
matične stanice (c-kit+IL-7R+), oko 10% - CD11c+ dendritične stanice. Izolirani folikuli su odsutni u novorođenčadi i inducirani su u postnatalnom razdoblju uz sudjelovanje mikroflore.
Kriptoplakovi (criptopatches) - nakupine limfoidnih stanica u lamini propriji između kripti, opisane kod miševa 1996.; ne nalaze se kod ljudi. U tankom crijevu njihov sadržaj je veći (oko 1500) nego u debelom. Svaki kripto plak sadrži do 1000 stanica. Na periferiji plaka nalaze se dendritične stanice (20 - 30% ukupnog broja stanica), u središtu - limfociti. Među njima samo 2% su zrele T- i B-stanice. Preostale limfoidne stanice imaju fenotip mladih stanica T-serije CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ . Pretpostavlja se da su to prekursori T-limfocita koji se diferenciraju
Za daljnje čitanje članka morate kupiti cijeli tekst. Članci se šalju u formatu NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013. (prikaz).
D. Sh. Altman, E. D. Altman, E. V. Davydova, A. V. Zurochka i S. N. Teplova - 2011 (prikaz).
