Histohematska i krvno-moždana barijera mozga. Krvno-moždana barijera - metabolička sigurnost Krvno-moždanu barijeru se lako probija
Nije tajna da tijelo mora održavati postojanost svog unutarnjeg okruženja, odnosno homeostaze, trošeći energiju za to, inače se neće razlikovati od nežive prirode. Dakle, koža štiti naše tijelo od vanjskog svijeta na razini organa.
No pokazalo se da su važne i druge barijere koje se stvaraju između krvi i određenih tkiva. Zovu se histohematski. Te su prepreke neophodne iz raznih razloga. Ponekad je potrebno mehanički ograničiti prodor krvi u tkiva. Primjeri takvih prepreka su:
- krvno-zglobna barijera - između krvi i zglobnih površina;
- krvno-oftalmološka barijera – između krvi i svjetlovodnih medija očne jabučice.
Svatko iz vlastitog iskustva zna da je prilikom rezanja mesa jasno da je površina zglobova uvijek lišena dodira s krvlju. Ako krv teče u zglobnu šupljinu (hemartroza), to pridonosi njegovom prekomjernom rastu, odnosno ankilozi. Jasno je zašto je potrebna krvno-oftalmološka barijera: unutar oka postoje prozirni mediji, na primjer, staklasto tijelo. Njegova je zadaća da što manje apsorbira prolaznu svjetlost. Ako te barijere nema, tada će krv prodrijeti u staklasto tijelo, a mi ćemo biti lišeni sposobnosti vida.
Što je BBB?
Jedna od najzanimljivijih i najtajnovitijih histohematskih barijera je krvno-moždana barijera, odnosno barijera između kapilarne krvi i neurona središnjeg živčanog sustava. Suvremenim, informacijskim jezikom, između kapilara i moždane tvari postoji potpuno “sigurna veza”.
Značenje krvno-moždane barijere (skraćenica - BBB) je da neuroni ne dolaze u izravan kontakt s kapilarnom mrežom, već komuniciraju s opskrbnim kapilarama preko "posrednika". Ti posrednici su astrociti, odnosno neuroglijalne stanice.
Neuroglia je pomoćno tkivo središnjeg živčanog sustava koje obavlja mnoge funkcije, poput potpore, potpore neuronima i trofičke, njegujući ih. U tom slučaju astrociti izravno uzimaju iz kapilare sve što je potrebno neuronima i prenose im. Istodobno kontroliraju da štetne i strane tvari ne dospiju u mozak.
Dakle, ne samo razni toksini, nego i mnogi lijekovi ne prolaze kroz krvno-moždanu barijeru, a to je predmet istraživanja moderne medicine, jer svakim danom raste sve više lijekova koji se registriraju za liječenje bolesti mozga, npr. kao i antibakterijskih i antivirusnih lijekova, raste .
Malo povijesti
Slavni liječnik i mikrobiolog Paul Ehrlich postao je svjetska slava zahvaljujući izumu salvarsana, odnosno lijeka br. 606, koji je postao prvi, doduše otrovan, ali učinkovit lijek za liječenje kroničnog sifilisa. Ovaj lijek je sadržavao arsen.
No Ehrlich je puno eksperimentirao i s bojama. Bio je siguran da kao što se boja čvrsto lijepi za tkaninu (indigo, ljubičasta, karmin), tako će se lijepiti i za patogeni mikroorganizam, čim se takva tvar pronađe. Naravno, ne samo da mora biti čvrsto fiksiran za mikrobnu stanicu, već mora biti i smrtonosan za mikrobe. Nedvojbeno je “ulje na vatru” dolila činjenica da je oženio kćer poznatog i bogatog proizvođača tekstila.
I Ehrlich je počeo eksperimentirati s raznim i vrlo otrovnim bojama: anilinom i tripanom.
Sekcijom laboratorijskih životinja uvjerio se da je boja prodrla u sve organe i tkiva, ali nije mogla difundirati (prodrijeti) u mozak koji je ostao blijed.
Isprva su njegovi zaključci bili netočni: pretpostavio je da boja jednostavno ne boji mozak jer sadrži puno masnoće, a odbija boju.
A onda su otkrića koja su prethodila otkriću krvno-moždane barijere pljuštala kao iz roga izobilja, a sama ideja postupno se počela oblikovati u glavama znanstvenika. Sljedeći eksperimenti bili su od najveće važnosti:
- ako se boja ubrizgava intravenozno, najviše što može obojiti su koroidni horoidni pleksusi moždanih klijetki. Tada mu je "put zatvoren";
- ako je boja nasilno ubrizgana u cerebrospinalnu tekućinu izvođenjem lumbalne punkcije, mozak je bio obojen. Međutim, boja nije “izašla” iz cerebrospinalne tekućine, a preostala su tkiva ostala bezbojna.
Nakon toga bilo je sasvim logično pretpostaviti da je cerebrospinalna tekućina tekućina koja se nalazi “s druge strane” barijere čija je glavna zadaća zaštita središnjeg živčanog sustava.
Pojam BBB prvi put se pojavio 1900. godine, prije sto šesnaest godina. U medicinskoj literaturi na engleskom jeziku naziva se "krvno-moždana barijera", au ruskom se naziv ukorijenio u obliku "krvno-moždana barijera".
Kasnije je ovaj fenomen dovoljno detaljno proučavan. Prije Drugog svjetskog rata pojavili su se dokazi da postoji krvno-moždana i krvno-likvorna barijera, a postoji i hematoneuralna varijanta, koja nije u središnjem živčanom sustavu, već se nalazi u perifernim živcima.
Građa i funkcije barijere
Naš život ovisi o nesmetanom radu krvno-moždane barijere. Uostalom, naš mozak troši petinu ukupne količine kisika i glukoze, a pritom njegova težina nije 20% ukupne tjelesne težine, već oko 2%, odnosno potrošnja mozga hranjivih tvari i kisika je 10 puta veći od aritmetičkog prosjeka.
Za razliku od, primjerice, jetrenih stanica, mozak radi samo “na kisik”, a aerobna glikoliza je jedina moguća opcija za postojanje svih neurona bez iznimke. Ako opskrba neurona prestane unutar 10-12 sekundi, osoba gubi svijest, a nakon prestanka cirkulacije krvi, budući da je u stanju kliničke smrti, šanse za potpunu obnovu funkcije mozga postoje samo 5-6 minuta.
Ovo vrijeme se povećava s jakim hlađenjem tijela, ali pri normalnoj tjelesnoj temperaturi konačna smrt mozga nastupa nakon 8-10 minuta, tako da nam samo intenzivna aktivnost BBB omogućuje da budemo “u formi”.
Poznato je da se mnoge neurološke bolesti razvijaju samo zbog činjenice da je propusnost krvno-moždane barijere oštećena, u smjeru njezina povećanja.
Nećemo ulaziti u detalje o histologiji i biokemiji struktura koje čine barijeru. Napomenimo samo da struktura krvno-moždane barijere uključuje posebnu strukturu kapilara. Poznate su sljedeće značajke koje dovode do pojave barijere:
- čvrsti spojevi između endotelnih stanica koje oblažu kapilare iznutra.
U drugim organima i tkivima endotel kapilara je napravljen “nepažljivo”, a između stanica postoje veliki razmaci kroz koje se odvija slobodna izmjena tkivne tekućine s perivaskularnim prostorom. Tamo gdje kapilare tvore krvno-moždanu barijeru, endotelne stanice su smještene vrlo tijesno, a nepropusnost nije prekinuta;
- energetske stanice - mitohondriji u kapilarama premašuju fiziološke potrebe za onima na drugim mjestima, budući da krvno-moždana barijera zahtijeva velike količine energije;
- visina endotelnih stanica znatno je niža nego u žilama drugih lokalizacija, a broj transportnih enzima u staničnoj citoplazmi mnogo je veći. To nam omogućuje da dodijelimo veliku ulogu transmembranskom citoplazmatskom transportu;
- vaskularni endotel u svojoj dubini sadrži gustu bazalnu membranu koja stvara skelet, na koju su izvana susjedni procesi astrocita;
Osim karakteristika endotela, izvan kapilara nalaze se posebne pomoćne stanice – periciti. Što je pericit? To je stanica koja može izvana regulirati lumen kapilare, a po potrebi može imati i funkciju makrofaga za hvatanje i uništavanje štetnih stanica.
Stoga, prije nego što dosegnemo neurone, možemo uočiti dvije linije obrane krvno-moždane barijere: Prvi je uski spoj endotelnih stanica i aktivni transport, a drugi je aktivnost makrofaga pericita.
Nadalje, krvno-moždana barijera uključuje veliki broj astrocita, koji čine najveću masu ove histohematske barijere. To su male stanice koje okružuju neurone i, prema definiciji njihove uloge, mogu učiniti "gotovo sve".
Oni neprestano izmjenjuju tvari s endotelom, kontroliraju sigurnost tijesnih spojeva, aktivnost pericita i lumen kapilara. Osim toga, mozgu je potreban kolesterol, ali on ne može prodrijeti iz krvi u cerebrospinalnu tekućinu niti proći krvno-moždanu barijeru. Stoga astrociti preuzimaju njegovu sintezu, uz glavne funkcije.
Inače, jedan od čimbenika u patogenezi multiple skleroze je poremećena mijelinizacija dendrita i aksona. A za stvaranje mijelina potreban je kolesterol. Stoga je uloga BBB disfunkcije u razvoju demijelinizirajućih bolesti utvrđena i nedavno je proučavana.
Tamo gdje nema prepreka
Postoje li mjesta u središnjem živčanom sustavu gdje krvno-moždana barijera ne postoji? Činilo bi se nemogućim: toliko je truda uloženo u stvaranje nekoliko razina zaštite od vanjskih štetnih tvari. Ali ispada da na nekim mjestima BBB ne predstavlja jedan "zid" zaštite, već postoje rupe u njemu. Oni su potrebni za one tvari koje proizvodi mozak i šalje na periferiju kao naredbe: to su hormoni hipofize. Dakle, postoje slobodna područja, samo u zoni hipofize i epifize. Oni postoje kako bi omogućili hormonima i neurotransmiterima nesmetan prolaz u krv.
Postoji još jedna zona slobodna od BBB, koja se nalazi u području romboidne jame ili dna 4. ventrikula mozga. Tamo se nalazi centar za povraćanje. Poznato je da se povraćanje može dogoditi ne samo zbog mehaničke iritacije stražnjeg zida ždrijela, već iu prisutnosti toksina koji su ušli u krv. Stoga se u ovom području nalaze posebni neuroni koji stalno "prate" kvalitetu krvi za prisutnost štetnih tvari.
Čim njihova koncentracija dosegne određenu vrijednost, ti se neuroni aktiviraju, izazivajući osjećaj mučnine, a potom i povraćanje. Radi pravde, mora se reći da povraćanje nije uvijek povezano s koncentracijom štetnih tvari. Ponekad, uz značajno povećanje intrakranijalnog tlaka (s hidrocefalusom, meningitisom), centar za povraćanje se aktivira zbog izravnog prekomjernog tlaka tijekom razvoja sindroma.
Relevantnost. Postojanje krvno-moždane barijere (BBB) nužan je i najvažniji uvjet za normalno funkcioniranje središnjeg živčanog sustava (SŽS), stoga je jedan od ključnih zadataka čije je rješavanje ne samo temeljno, već također od primijenjenog značaja, je proučavanje mehanizama funkcioniranja BBB. Poznato je da fiziološka propusnost BBB ustupa mjesto patološkoj u različitim oblicima patologije CNS-a (ishemija, cerebralna hipoksija, traume i tumori, neurodegenerativne bolesti), a promjene propusnosti su selektivne i često uzrokuju neučinkovitost farmakoterapije.
Krvno-moždana barijera(BBB) - provodi aktivnu interakciju između krvotoka i središnjeg živčanog sustava, kao visoko organizirani morfo-funkcionalni sustav lokaliziran na unutarnjoj membrani krvnih žila mozga i uključujući [ 1 ] cerebralne endotelne stanice i [ 2 ] kompleks potpornih konstrukcija: [ 2.1 ] bazalna membrana, uz koju se nalazi tkivo mozga [ 2.2 ] periciti i [ 2.3 ] astrociti (postoje izvještaji da neuronski aksoni, koji sadrže vazoaktivne neurotransmitere i peptide, također mogu blisko graničiti s endotelnim stanicama, ali ovo mišljenje ne dijele svi istraživači). Uz rijetke iznimke, BBB je dobro razvijen u svim žilama cerebralne mikrovaskulature s promjerom manjim od 100 µm. Ove žile, koje uključuju same kapilare, kao i pre- i post-kapilare, kombiniraju se u koncept mikrožila.
Bilješka!
Samo malom broju moždanih tvorevina (oko 1 - 1,5%) nedostaje BBB. Takve formacije uključuju: horoidalne pleksuse (glavne), pinealnu žlijezdu, hipofizu i sivi tuberkul. Međutim, u tim strukturama postoji krvno-likvorska barijera, ali drugačije strukture.
pročitajte i post: Neuroglia(na web mjesto)
BBB obavlja barijeru (ograničava transport potencijalno toksičnih i opasnih tvari iz krvi u mozak: BBB je visoko selektivan filter), transport i metabolizam (osigurava transport plinova, hranjivih tvari do mozga i uklanjanje metabolita), imunološki i neurosekretorne funkcije, bez kojih je nemoguće normalno funkcioniranje središnjeg živčanog sustava.
Endoteliociti. Primarna i najvažnija struktura BBB su endoteliociti cerebralnih mikrožila (ECM), koji se značajno razlikuju od sličnih stanica drugih organa i tkiva u tijelu. Oni su ti kojima je dano [ !!! ] glavna uloga izravne regulacije propusnosti BBB. Jedinstvene strukturne karakteristike ECM-a su: [ 1 ] prisutnost tijesnih spojeva koji povezuju membrane susjednih stanica, poput patentnog zatvarača, [ 2 ] visok sadržaj mitohondrija, [ 3 ] niske razine pinocitoze i [ 4 ] odsutnost fenestraa. Ova barijerna svojstva endotela određuju vrlo visok transendotelni otpor (od 4000 do 8000 W/cm2 in vivo i do 800 W/cm2 u kokulturama endotelnih stanica s astrocitima in vitro) i gotovo potpunu nepropusnost barijernog endotelnog monosloja za hidrofilne tvari. Hranjive tvari potrebne središnjem živčanom sustavu (glukoza, aminokiseline, vitamini itd.), kao i sve bjelančevine, prenose se kroz BBB samo aktivno (tj. uz potrošnju ATP-a): bilo receptorski posredovanom endocitozom, ili uz pomoć specifičnih transportera. Glavne razlike između endotelnih stanica BBB i perifernih krvnih žila prikazane su u tablici:
Osim ovih svojstava, ECM BBB luči tvari koje reguliraju funkcionalnu aktivnost matičnih stanica središnjeg živčanog sustava u postnatalnom razdoblju: inhibicijski čimbenik leukemije - LIF, moždani neurotrofični faktor - BDNF, koštani morfogen - BMP, faktor rasta fibroblasta – FGF itd. ECM također tvori tzv.transendotelni električni otpor je barijera polarnim tvarima i ionima.
bazalna membrana. ECM okružuje i podupire izvanstanični matriks koji ih odvaja od periendotelnih struktura. Drugi naziv za ovu strukturu je bazalna membrana (BM). Procesi astrocita koji okružuju kapilare, kao i periciti, ugrađeni su u bazalnu membranu. Izvanstanični matriks je NEstanična komponenta BBB. Matrica sadrži laminin, fibronektin, razne vrste kolagena, tenascin i proteoglikane eksprimirane u pericitima i endotelnim stanicama. BM pruža mehaničku potporu stanicama koje ga okružuju, odvajajući endotelne stanice kapilara od stanica moždanog tkiva. Osim toga, osigurava supstrat za migraciju stanica i također djeluje kao barijera za makromolekule. Adheziju stanice na BM određuju integrini – transmembranski receptori koji povezuju elemente staničnog citokselona s izvanstaničnim matriksom. BM, koji kontinuiranim slojem okružuje endotelne stanice, posljednja je fizička prepreka transportu velikih molekularnih tvari unutar BBB.
Periciti. Periciti su izdužene stanice smještene duž uzdužne osi kapilare, koje svojim brojnim procesima prekrivaju kapilare i postkapilarne venule i dodiruju endotelne stanice, kao i aksone neurona. Periciti prenose živčane impulse od neurona do endotelnih stanica, što dovodi do nakupljanja ili gubitka tekućine u stanici i, kao rezultat toga, promjena u lumenu krvnih žila. Trenutno se periciti smatraju slabo diferenciranim staničnim elementima uključenim u angiogenezu, endotelnu proliferaciju i upalne reakcije. Imaju stabilizirajući učinak na novonastale krvne žile i zaustavljaju njihov rast, utječu na proliferaciju i migraciju endotelnih stanica.
Astrociti. Rad svih BBB transportnih sustava kontroliraju astrociti. Ove stanice obavijaju žile svojim završecima i izravno kontaktiraju s endotelnim stanicama, imaju značajan utjecaj na stvaranje tijesnih spojeva između endotelnih stanica i određuju svojstva endotelnih stanica BBB. U tom slučaju endotelne stanice stječu sposobnost povećanja ekstruzije ksenobiotika iz moždanog tkiva. Astrociti, kao i periciti, posreduju regulatorne signale od neurona do vaskularnih endotelnih stanica putem kalcijem posredovanih i purinergičkih interakcija.
Neuroni. Kapilare mozga inerviraju norepinefrin, serotonin, kolin i GABAergički neuroni. U ovom slučaju neuroni su dio neurovaskularne jedinice i imaju značajan utjecaj na funkcije BBB. Oni induciraju ekspresiju proteina povezanih s BBB-om u endotelnim stanicama mozga, reguliraju lumen moždanih žila i propusnost BBB-a.
Bilješka! Gore navedene strukture (1 - 5) čine prvu, [ 1 ] fizička ili strukturna komponenta BBB-a. Drugo, [ 2 ] biokemijska komponenta, koju tvore transportni sustavi koji se nalaze na luminalnoj (okrenutoj prema lumenu žile) i abluminalnoj (unutarnjoj ili bazalnoj) membrani endotelne stanice. Transportni sustavi mogu izvršiti i prijenos tvari iz krvotoka u mozak (influks) i/ili obrnuti transport iz moždanog tkiva u krvotok (efluks).
Pročitajte također:
članak „Suvremene ideje o ulozi oslabljene otpornosti krvno-moždane barijere u patogenezi bolesti središnjeg živčanog sustava. Dio 1: Struktura i formiranje krvno-moždane barijere" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva (časopis „Epilepsija i paroksizmalna stanja” br. 3, 2013.) [čitaj];
članak „Suvremene ideje o ulozi oslabljene otpornosti krvno-moždane barijere u patogenezi bolesti središnjeg živčanog sustava. Dio 2: Funkcije i mehanizmi oštećenja krvno-moždane barijere" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva (časopis „Epilepsija i paroksizmalna stanja” br. 1, 2014.) [čitaj];
članak "Osnovne funkcije krvno-moždane barijere" A.V. Morgun, Krasnoyarsk State Medical University nazvan po. prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Sibirski medicinski časopis, br. 2, 2012.) [čitaj];
članak "Temeljni i primijenjeni aspekti proučavanja krvno-moždane barijere" V.P. Čehonjin, V.P. Baklaušev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurina; Odjel za medicinske nanobiotehnologije, Rusko nacionalno istraživačko medicinsko sveučilište nazvano po. N.I. Pirogov, Moskva; FSBI Državni znanstveni centar za socijalnu i forenzičku psihijatriju nazvan po. V.P. Serbsky" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije (časopis "Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti" br. 8, 2012.) [čitaj]);
članak "Propusnost krvno-moždane barijere je normalna, s poremećenim razvojem mozga i neurodegeneracijom" N.V. Kuvacheva et al., Krasnoyarsk State Medical University nazvan po. Profesor V.F. Voino-Yasenetsky Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Krasnojarsk (Časopis za neurologiju i psihijatriju, br. 4, 2013.) [pročitaj]
pročitajte i post: Neurovaskularna jedinica(na web stranicu)
© Laesus De Liro
Poštovani autori znanstvenih materijala koje koristim u svojim porukama! Ako ovo smatrate kršenjem “Ruskog zakona o autorskim pravima” ili želite vidjeti svoj materijal predstavljen u drugačijem obliku (ili u drugom kontekstu), tada mi u tom slučaju pišite (na poštansku adresu: [e-mail zaštićen]) i odmah ću ukloniti sve prekršaje i netočnosti. Ali budući da moj blog nema nikakvu komercijalnu svrhu (ili osnovu) [meni osobno], već ima čisto obrazovnu svrhu (i u pravilu uvijek ima aktivnu poveznicu na autora i njegov znanstveni rad), pa bih biti vam zahvalan na prilici da napravite neke iznimke za moje poruke (protivno postojećim pravnim normama). Srdačan pozdrav, Laesus De Liro.
Postovi iz ovog časopisa po oznaci “neuroanatomy”.
Inervacija perineuma
PRIRUČNIK ZA NEUROLOGA Međica (perineum) je područje između [donjeg ruba] pubične simfize [točnije lučnog ligamenta pubisa]…
Koroidni pleksus mozga... ostaje jedna od najmanje proučavanih struktura mozga, a problemi fiziološke i patološke dinamike cerebrospinalne tekućine predstavljaju ...
Kognitivna rezervaNe možete biti prestari da biste poboljšali rad mozga. Najnovija istraživanja pokazuju da rezerve mozga mogu...
Prodor antimikrobnih sredstava kroz krvno-moždanu barijeru
|
Dobro prodrijeti |
Dobro prodire samo tijekom upale |
Loše prodiru čak i tijekom upale |
Nemojte prodirati |
|
kloramfenikol Sulfonamidi: "Kotrimoksazol" Nitroimidazoli: metronidazol Lijekovi protiv tuberkuloze: izoniazid, rifampicin, etambutol itd. Antifungalni lijekovi: flukonazol |
Penicilini: ampicilin, amoksicilin, penicilin itd. Cefalosporini III, IV generacije Karbapenemi: imipenem Aminoglikozidi: amikacin, kanamicin Tetraciklini: doksiciklin, tetraciklin Glikopeptidi: vankomicin Fluorokinoloni: ofloksacin, pefloksacin |
Penicilini: karbanicilin Aminoglikozidi: gentamicin, netilmicin, streptomicin Makrolidi Fluorokinoloni: norfloksacin Antifungalni lijekovi: ketokonazol |
Linkozamidi : klindamicin, linkomicin Polimiksini: polimiksin B Antifungici: amfotericin B |
Za infekcije CNS-a, učinkovitost liječenja u osnovi ovisi o stupnju prodiranja antimikrobnog sredstva kroz BBB i razini njegove koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini. U zdravih ljudi većina antimikrobnih sredstava slabo prodire kroz BBB, ali s upalom moždanih opni povećava se brzina prolaska mnogih lijekova.
2. Dugodjelujući sulfonamidni pripravci.
Na lijekove dugog djelovanja odnositi se sulfapiridazin(sulfa-metoksipiridazin, spofadazin) i sulfadimetoksin(madribon, madroksin). Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, ali se sporo eliminiraju. Njihove maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi određuju se nakon 3-6 sati.
Čini se da dugotrajno očuvanje bakteriostatskih koncentracija lijekova u tijelu ovisi o njihovoj učinkovitoj reapsorpciji u bubrezima. Izraženi stupanj vezanja na proteine plazme također može biti važan (na primjer, za sulfapiridazin odgovara približno 85%).
Dakle, kada se koriste dugotrajni lijekovi, u tijelu se stvaraju stabilne koncentracije tvari. Ovo je nedvojbena prednost lijekova u antibakterijskoj terapiji. Međutim, ako se pojave nuspojave, dugoročni učinak ima negativnu ulogu, jer ako se lijek prisilno povuče, mora proći nekoliko dana prije nego što njegov učinak prestane.
Također treba uzeti u obzir da je koncentracija sulfapiridazina i sulfadimetoksina u cerebrospinalnoj tekućini niska (5-10% koncentracije u krvnoj plazmi). U tome se razlikuju od sulfonamida s prosječnim trajanjem djelovanja, koji se nakupljaju u cerebrospinalnoj tekućini u prilično velikim količinama (50-80% koncentracije u plazmi).
Propisati sulfapiridazin i sulfadimetoksin 1-2 puta dnevno.
Lijek ultradugog djelovanja je sulfalen(kelfisin, sulfametoksipirazin), koji se u bakteriostatskim koncentracijama zadržava u organizmu do 1 tjedan.
Dugodjelujući lijekovi najprikladniji su za kronične infekcije i za prevenciju infekcija (na primjer, u postoperativnom razdoblju).
MI. Saveljeva, E.A. Sokova
4.1. OPĆI STAVOVI O DISTRIBUCIJI LIJEKOVA I ODNOSU S PROTEINIMA KRVNE PLAZME
Nakon što jednim od putova primjene uđu u sustavni krvotok, ksenobiotici se distribuiraju u organe i tkiva. Niz fizikalnih i fizioloških procesa koji se odvijaju istovremeno ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova i time oblikuje različite načine njihove distribucije u tijelu. Primjeri fizičkih procesa su jednostavno razrjeđivanje ili otapanje lijeka u unutarstaničnim i izvanstaničnim tekućinama. Primjeri fizioloških procesa su vezanje na proteine plazme, dostupnost tkivnih kanala i prodiranje lijeka kroz različite tjelesne barijere. Sljedeći čimbenici mogu utjecati na distribuciju lijekova:
Protok krvi;
Stupanj vezanja na proteine plazme;
Fizikalno-kemijska svojstva lijekova;
Stupanj (dubina) i opseg prodiranja lijekova kroz fiziološke barijere;
Stupanj eliminacije kojim se lijek kontinuirano uklanja iz tijela i koji se natječe s fenomenom distribucije.
protok krvi
protok krvi- volumen krvi koji doseže određeno područje u tijelu u jedinici vremena. Omjer volumen/vrijeme i količina protoka krvi u različitim dijelovima tijela razlikuju se. Ukupni protok krvi je 5000 ml/min i odgovara srčanom protoku u mirovanju. Srčani protok(minutni volumen srca) - volumen krvi koju srce pumpa u jednoj minuti. Uz minutni volumen srca važan je čimbenik kao što je volumen krvi u različitim dijelovima sistemske cirkulacije. U prosjeku srce sadrži 7% ukupnog volumena krvi, plućni sustav - 9%, arterije - 13%, arteriole i kapilare - 7%, a vene, venule i cijeli venski sustav - preostalih 64%. Kroz propusne stijenke kapilara izmjenjuju se lijekovi, hranjive i druge tvari s međustaničnom tekućinom organa/tkiva, nakon čega se kapilare spajaju s venulama koje postupno konvergiraju u velike vene. Kao rezultat transkapilarne izmjene, lijek se prenosi kroz stijenku kapilare u tkivo zbog razlike u tlaku (osmotski i hidrostatski tlak) unutarnjeg i vanjskog dijela kapilare ili koncentracijskog gradijenta. Dostava ksenobiotika u određene dijelove tijela ovisi o brzini protoka krvi i mjestu primjene lijeka.
Protok krvi je glavni čimbenik raspodjele lijekova u ljudskom tijelu, dok koncentracijski gradijent ima sporednu ulogu (ili uopće ne sudjeluje) u masovnoj isporuci lijeka u organe i tkiva. Protok krvi značajno određuje brzinu isporuke lijeka u određeno područje tijela i odražava relativnu stopu rasta koncentracije ksenobiotika, pri kojoj se uspostavlja ravnoteža između organa/tkiva i krvi. Količina lijekova pohranjenih ili raspoređenih u tkivu ovisi o veličini tkiva i fizikalno-kemijskim karakteristikama lijeka, koeficijentu razdvajanja između organa/tkiva i krvi.
Fenomen ograničenja protoka krvi(distribucija ograničena perfuzijom; fenomen ograničenog prijenosa; distribucija ograničena prohodnošću) - ovisnost transkapilarne izmjene
te skladištenje lijeka u tkivu ovisno o fizikalnim i kemijskim karakteristikama lijeka.
Transkapilarna izmjena lijekova ograničena perfuzijom
Kako bismo razlikovali dvije vrste distribucije, pretpostavimo da je kapilara šuplji cilindar duljine L i radijus r , u kojem krv teče brzinom ν u pozitivnom smjeru X. Koncentracija lijeka u tkivu oko kapilare je C tkanina, a koncentracija u krvi je C krv. Lijek prolazi
kapilarna membrana zbog koncentracijskog gradijenta između krvi i tkiva. Razmotrite područje ili segment smjera između x I x+dx, gdje je razlika u masi protoka lijeka između početka i kraja segmenta dx jednaka masi protoka kroz stijenku kapilare. Zapišimo jednakost u sljedećem obliku (4-1):
onda će jednadžba (4-4) imati oblik:
Protok mase kroz zid kapilare u tkivo - J tkanina u smislu
promjena neto mase protoka koji napušta kapilaru na određenoj duljini L(4-6):
Transformirajući jednadžbu (4-6) pomoću jednadžbe (4-5), dobivamo:
Nađimo kapilarni zazor:
Kapilarni klirens je volumen krvi iz kojeg se ksenobiotik distribuira u tkivo po jedinici vremena. Distribucija omjera ekstrakcije (omjera ekstrakcije):
Jednadžba (4-9) se može preurediti:
Jednadžba (4-10) pokazuje da omjer oporavka izražava udio ravnoteže između koncentracije lijeka u tkivu, arterijskim kapilarama i venskoj strani kapilara. Uspoređujući jednadžbe (4-5) i (4-10) nalazimo da je kapilarni klirens jednak protoku krvi pomnoženom omjerom ekstrakcije.
Razmotrimo distribuciju ograničenu difuzijom (ili distribuciju ograničenu propusnošću). Na P>PS ili C arterija≈ C vena
lijek je malo lipofilan i omjer oporavka manji je od jedinice, a distribucija lijeka ograničena je na vrlo brzu difuziju kroz kapilarnu membranu. Odredimo prijenos mase lijeka u tkivo:
Pokretačka snaga za prijenos ksenobiotika u tkivo je koncentracijski gradijent. Razmotrite distribuciju ograničenu perfuzijom (ili distribuciju ograničenu protokom). Na Q
s lijekom koncentriranim na venskoj strani kapilara, a lijek je visoko lipofilan. Omjer ekstrakcije jednak je ili blizak jedinici, pa je stoga apsorpcija lijeka u tkivo termodinamički puno povoljnija od njegove prisutnosti u krvi, a distribucija je ograničena samo brzinom dostave lijeka u tkivo. Nakon što lijek dospije u tkivo, odmah se apsorbira. Odredimo prijenos mase lijeka u tkivo:
Vezanje lijekova za proteine
Vezanje lijekova na proteine plazme značajno utječe na njihovu distribuciju u organizmu. Male molekule lijeka vezane na proteine mogu lako probiti barijere. U tom smislu, distribucija ksenobiotika vezanog na protein razlikovat će se od distribucije nevezanog lijeka. Interakcija funkcionalnih skupina lijeka s membranskim ili unutarstaničnim receptorima može biti kratka. Vezanje na proteine ne utječe samo na distribuciju lijeka u tijelu, već utječe i na terapijski ishod. Stoga je za farmakokinetičku analizu, prilagodbu doze i postizanje optimalnog terapijskog učinka potrebno koristiti koncentracije lijeka bez plazme.
Vezanje na proteine lijekova koji se koriste s drugim lijekovima može se razlikovati od onih koji se uzimaju sami. Promjene u vezivanju proteina rezultat su zamjene jednog lijeka drugim u kombinaciji s proteinima plazme. Slična se supstitucija također može dogoditi na staničnoj razini s drugim tkivnim proteinima i enzimima. Supstitucija uzrokuje povećanje slobodne frakcije lijeka u plazmi i njegovo nakupljanje na receptorskim mjestima proporcionalno koncentraciji lijeka. Važno je prilagoditi režim doziranja lijekova kada se primjenjuju zajedno. Promjena vezanja lijekova na proteine važno je pitanje, posebno za lijekove s uskim terapeutskim indeksom.
Proteini plazme koji su uključeni u interakcije protein-lijek
bjelančevina- glavni protein plazme i tkiva odgovoran za vezanje lijekova, koji sintetiziraju isključivo hepatociti jetre. Molekularna težina albumina - 69 000 Da; poluživot je otprilike 17-18 dana. Protein se uglavnom distribuira u krvožilnom sustavu i, unatoč velikoj molekularnoj veličini, dodatno se može distribuirati u ekstraravaskularnoj zoni. Albumin ima negativno i pozitivno nabijena područja. Lijek stupa u interakciju s albuminom zahvaljujući vodikovim vezama (hidrofobnim vezama) i van der Walsovim silama. Neki čimbenici koji imaju značajan utjecaj na tijelo, kao što su trudnoća, operacija, dob, etničke i rasne razlike, mogu utjecati na interakciju lijekova s albuminom. Bubrezi ne filtriraju albumin, pa se stoga lijekovi koji su vezani za albumin također ne filtriraju. Stupanj vezanja ne utječe samo na distribuciju lijeka, već i na bubrežnu eliminaciju i metabolizam lijeka. Hepatociti jetre mogu preuzeti samo slobodni lijek. Stoga, što je veći postotak lijeka vezanog za proteine, niža je jetrena apsorpcija i metabolička stopa lijeka. Kao što je ranije spomenuto, opseg vezanja lijeka za albumin u plazmi također se može značajno promijeniti primjenom drugih lijekova koji zamjenjuju primarni lijek, što rezultira povećanjem koncentracije slobodnog lijeka u plazmi.
Ostali proteini plazme su fibrinogen, globulini (γ- i β 1 -globulin – transferin), ceruloplazmin te α- i β-lipoproteini. Fibrinogen i njegov polimerizirani oblik fibrin sudjeluju u stvaranju krvnih ugrušaka. Globulini, odnosno γ-globulini, su antitijela koja stupaju u interakciju s određenim antigenima. Transferin sudjeluje u transportu željeza, ceruloplazmin u prijenosu bakra, a α- i β-lipoproteini su prenosioci komponenti topivih u mastima.
Procjena parametara vezanja proteina
Vezanje lijekova na proteine plazme obično se određuje in vitro u fiziološkim uvjetima pH i tjelesne temperature. Metode određivanja - ravnotežna dijaliza, dinamička dijaliza, ultrafiltracija, gel filtracijska kromatografija, ultracentri-
fugacija, mikrodijaliza i nekoliko novih metodologija koje se brzo razvijaju za pokuse visoke propusnosti. Cilj je procijeniti koncentraciju slobodnog lijeka u ravnoteži s kompleksom protein-lijek. Odabrana metodologija i eksperimentalni uvjeti moraju biti takvi da se održavaju stabilnost i ravnoteža kompleksa i da koncentracija slobodnog lijeka nije precijenjena zbog prebrzog raspada kompleksa tijekom mjerenja. Nakon toga, većina kompleksa lijek-protein se drži zajedno slabim kemijskim interakcijama, elektrostatskog tipa (van der Walsove sile), a vodikova veza ima tendenciju razdvajanja na povišenim temperaturama, osmotskom tlaku i nefiziološkom pH.
Uobičajena metoda dijalize plazme, odnosno otopina proteina s pH 7,2-7,4, nije učinkovita pri različitim koncentracijama lijeka. Smjesa nakon dijalizacije postaje izotonična s NaCl [na 37°C kroz membranu za dijalizu s molekularnim kontrakcijama od približno 12 000-14 000 Da u odnosu na ekvivalentni volumen fosfatnih pufera (≈67, pH 7,2-7,4)]. Dijalizna membrana u obliku vrećice koja sadrži protein i lijek stavlja se u pufersku otopinu. Tvornički modificirana verzija vrećice ima dva odjeljka koji su odvojeni dijaliznom membranom. Ravnoteža slobodnog lijeka koji prolazi kroz membranu obično se postiže za otprilike 2-3 sata.Koncentracija slobodnog lijeka mjeri se na strani pufera, t.j. izvan vrećice ili odjeljka odvojene membranom koja mora biti jednaka koncentraciji slobodnog lijeka unutar vrećice ili odjeljka; koncentracija slobodnog lijeka u vrećici mora biti u ravnoteži s lijekom vezanim za protein. U dijalizi se koristi otopina albumina ili uzorak čiste plazme koji sadrži albumin. Parametri vezanja lijeka - slobodna frakcija ili pridružena konstanta, koja se može odrediti korištenjem zakona djelovanja mase:
Gdje K a- konstanta asocijacije; C D- koncentracija slobodnog lijeka u molekulama; C Pr- koncentracija proteina sa slobodnim pričvrsnim mjestima; CDP- koncentracija kompleksa lijeka s proteinom; k 1 i k 2 - konstante razine prednje i obrnute reakcije,
odnosno. Recipročne veze su konstantne i poznate su kao konstante disocijacije (4-14):
Vrijednost pridružene konstante K a predstavlja stupanj vezanja lijeka za protein. Lijekovi koji se intenzivno vežu na proteine plazme obično imaju veliku konstantu asocijacije. Na temelju jednadžbe (4-14) može se odrediti koncentracija kompleksa lijek-protein:
Ako je koncentracija ukupnih proteina (C) na početku pokusa u epruveti poznata, a koncentracija kompleksa lijek-protein (C) procijenjena eksperimentalno, tada se može odrediti koncentracija slobodnih proteina (S Pr), u ravnoteži sa kompleksom:
Zamjena jednadžbe (4-15) jednadžbom (4-16) za Uz Pr vodi:
Transformirajmo jednadžbu (4-18):
Kada se instalira CDP/ S PT(broj molova vezanog lijeka po molu proteina za ravnotežu) jednak je r, tj. r = CDP/ C PT, tada će se jednadžba (4-19) promijeniti:
Pri množenju jednadžbe (4-20) sa n(n- broj veznih mjesta po molu proteina) dobivamo Langmoorovu jednadžbu:
Langmuirova jednadžba (4-21) i graf r protiv C D dovodi do hiperboličke izoterme (slika 4-1). Pojednostavimo jednadžbu (4-21). Uzmimo Langmoorovu jednadžbu (4-21) u obrnutom obliku. Dvostruka recipročna jednadžba (4-22) pokazuje da je dijagram 1/r u odnosu na 1/C D linearan s nagibom jednakim 1/nKa i sjecište duž ordinatne osi 1/ n(Slika 4-2):
Riža. 4-1. Langmoorova izoterma. Y-os je broj molova lijeka vezanog po molu proteina; x os - koncentracija slobodnog lijeka
Transformacijom jednadžbe (4-21) mogu se dobiti dvije verzije linearne jednadžbe:
Scatchardov graf opisuje odnos između r/C D I r kao ravna linija s nagibom jednakim asocijativnoj konstanti K a(Slika 4-3). Sjecište osi x jednak broju povezanih odsječaka n, točka presjeka s osi na jednak pK a..
Dodatno, jednadžba (4-21) može se preurediti kako bi se osigurao linearni odnos u smislu slobodnih i vezanih koncentracija lijeka:
Riža. 4-2. Dvostruki recipročni Klotzov dijagram
Jednadžba (4-21) pokazuje odnos između recipročnih r(molovi vezanog lijeka po molu proteina) i C D
Riža. 4-3. Linijski dijagram CDP/CD (omjer vezanih mjesta i slobodnog lijeka) u odnosu na CDP (koncentracija vezanog lijeka)
(slobodna koncentracija lijeka). Sjecište osi na recipročan je broju vezanih mjesta po molu proteina i omjeru nagiba i presjeka na- asocijativna konstanta ravnoteže.
Raspored c dp/c d protiv c dp -
linija s nagibom jednakim -K a i y-odsječak nKC PT . Ova se jednadžba koristi ako je koncentracija proteina nepoznata. Procjena K a temelji se na koncentraciji lijeka izmjerenoj u odjeljku pufera. Određivanje lijeka vezanog na proteine temelji se na procjeni slobodne frakcije
Scatchardov dijagram (sl. 4-4) - ravna linija (za jednu vrstu povezanih presjeka).
Langmoorova jednadžba za nekoliko vrsta povezanih presjeka:
gdje su n 1 i K a1 parametri jedne vrste identično povezanih odjeljaka; n 2 i K a2 su parametri druge vrste identično povezanih presjeka i tako dalje. Na primjer, ostatak asparaginske ili glutaminske kiseline, -COO -, može biti jedan tip vezanog mjesta, a -S - cisteinski ostatak ili -NH 2 ± histidinski ostatak je drugi tip vezanog mjesta. Kada lijek ima afinitet za dvije vrste vezanih mjesta, tada graf
Riža. 4-4. Scatchardov grafikon
Scatchard r/d protiv r ne predstavlja ravnu liniju, već krivulju (sl. 4-5). Ekstrapolacija početnog i završnog linearnog segmenta krivulje rezultira ravnim linijama koje odgovaraju jednadžbama:
Riža. 4-5. Scatchardov grafikon
Scatchardov dijagram predstavlja vezanje dviju različitih klasa mjesta na protein. Krivulja predstavlja prva dva elementa
jednadžbe (4-26), koje su definirane kao ravne linije - nastavci linearnih segmenata početnog i završnog dijela krivulje. Linija 1 predstavlja mjesta vezanja s visokim afinitetom i malim kapacitetom, a linija 2 predstavlja mjesta vezanja s niskim afinitetom i visokim kapacitetom.
Kada su afinitet i kapacitet dva povezujuća mjesta različiti, tada je linija s većom sjecišnom točkom na a manja sjecišna točka x definira područja visokog afiniteta i niskog kapaciteta, dok linija s donjim presjekom na i veće sjecište x određuje nizak afinitet i visok kapacitet veznih mjesta.
4.2. PRODOR LIJEKOVA KROZ HISTOGEMATSKE BARIJERE
Većina lijekova se nakon apsorpcije i ulaska u krv neravnomjerno raspoređuje u različite organe i tkiva te nije uvijek moguće postići željenu koncentraciju lijeka u ciljnom organu. Na prirodu distribucije lijekova značajno utječu histohematske barijere koje se javljaju na putu njihove distribucije. Godine 1929. akademik L.S. Stern je na Međunarodnom fiziološkom kongresu u Bostonu prvi put izvijestio o postojanju
organizam ima fiziološke zaštitne i regulacijske histohematološke barijere (HGB). Dokazano je da je fiziološka histohematska barijera kompleks složenih fizioloških procesa koji se odvijaju između krvi i tkivne tekućine. GGB reguliraju dovod tvari potrebnih za njihovu aktivnost iz krvi u organe i tkiva i pravodobno uklanjanje konačnih proizvoda staničnog metabolizma, osiguravajući stalnost optimalnog sastava tkivne (izvanstanične) tekućine. Istodobno, HGB sprječavaju ulazak stranih tvari iz krvi u organe i tkiva. Značajka HGB-a je njegova selektivna propusnost, tj. sposobnost prolaska nekih tvari i zadržavanja drugih. Većina istraživača prepoznaje postojanje specijaliziranih fizioloških GGB-ova koji su važni za normalno funkcioniranje pojedinih organa i anatomskih struktura. Tu spadaju: hematoencefalna (između krvi i središnjeg živčanog sustava), hematooftalmička (između krvi i intraokularne tekućine), hematolabirintinska (između krvi i endolimfe labirinta), barijera između krvi i spolnih žlijezda (hematoovarijalna, hematotestikularna) . Posteljica također ima svojstva "barijere" koja štite fetus u razvoju. Glavni strukturni elementi histohematskih barijera su endotel krvnih žila, bazalna membrana, koja uključuje veliku količinu neutralnih mukopolisaharida, glavnu amorfnu tvar, vlakna itd. Struktura HGB-a u velikoj je mjeri određena strukturnim značajkama organa i varira ovisno o morfološkim i fiziološkim karakteristikama organa i tkiva.
Prodor lijekova kroz krvno-moždanu barijeru
Glavna sučelja između središnjeg živčanog sustava i periferne cirkulacije su krvno-moždana barijera (BBB) i krvno-moždana barijera. Površina BBB-a je približno 20 m2 i tisućama je puta veća od površine krvno-likvorske barijere, pa je BBB glavna barijera između središnjeg živčanog sustava i sistemske cirkulacije. Prisutnost BBB u moždanim strukturama, odvajajući cirkulaciju od intersticijalnog prostora i sprječavajući ulazak niza polarnih spojeva izravno u moždani parenhim, određuje značajke terapije lijekovima.
PI neuroloških bolesti. Propusnost BBB-a određena je endotelnim stanicama moždanih kapilara, koje imaju epitelne, vrlo otporne čvrste spojeve, što isključuje paracelularne putove fluktuacije tvari kroz BBB, a prodiranje lijekova u mozak ovisi o transcelularnom prijevoz. Glialni elementi koji oblažu vanjsku površinu endotela i, očito, igraju ulogu dodatne lipidne membrane također su od određene važnosti. Lipofilni lijekovi općenito lako difundiraju kroz BBB, za razliku od hidrofilnih lijekova, čiji je pasivni transport ograničen vrlo otpornim tijesnim spojevima endotelnih stanica. Koeficijent topljivosti u mastima je od odlučujućeg značaja za prodiranje kroz krvno-moždanu barijeru. Tipičan primjer su opći anestetici - brzina njihovog narkotičkog djelovanja izravno je proporcionalna koeficijentu topljivosti u mastima. Ugljični dioksid, kisik i lipofilne tvari (u koje spada većina anestetika) lako prolaze kroz BBB, dok je za većinu iona, proteina i velikih molekula (npr. manitol) on praktički nepropustan. Gotovo da nema pinocitoze u kapilarama mozga. Postoje i drugi načini prodiranja spojeva u BBB, neizravno preko receptora, uz sudjelovanje specifičnih transportera. Pokazalo se da endotel moždanih kapilara izražava specifične receptore za neke od cirkulirajućih peptida i proteina plazme. Sustav peptidnih receptora BBB uključuje receptore za inzulin, transferin, lipoproteine itd. Prijenos velikih proteinskih molekula osigurava se njihovim aktivnim unosom. Utvrđeno je da se prodiranje lijekova i spojeva u mozak može provesti aktivnim transportom uz sudjelovanje aktivnih transportnih sustava za "pumpanje" i "ispumpavanje" (slika 4.6). To omogućuje kontrolu selektivnog transporta droga kroz BBB i ograničavanje njihove neselektivne distribucije. Otkriće efluksnog transportera P-glikoproteina (MDR1), obitelji prijenosnika proteina povezanih s rezistencijom na više lijekova (MRP) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP) dalo je značajan doprinos razumijevanju transporta lijekova kroz BBB. Pokazalo se da P-glikoprotein ograničava transport niza tvari u mozak. Nalazi se na apikalnom dijelu endotelnih stanica i vrši izlučivanje pretežno hidrofilnih kationskih spojeva iz mozga u lumen krvnih žila.
Riža. 4.6. Transporteri uključeni u transport droge preko BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005.)
novih lijekova, npr. citostatika, antiretrovirusnih lijekova i sl. Važnost glikoproteina-P u ograničavanju transporta lijekova kroz BBB može se pokazati na primjeru loperamida koji svojim mehanizmom djelovanja na receptore probavnog sustava trakta, potencijalni je opioidni lijek. Međutim, nema učinaka na središnji živčani sustav (euforija, respiratorna depresija), budući da loperamid, kao supstrat glikoproteina-P, ne prodire u središnji živčani sustav. U prisustvu inhibitora mdrl kinidina, pojačavaju se središnji učinci loperamida. Transporteri iz obitelji MRP nalaze se ili na bazalnom ili na apikalnom dijelu endotelnih stanica. Ovi transporteri uklanjaju glukuronidirane, sulfatirane ili glutationirane konjugate lijeka. Eksperimentom je utvrđeno da je protein rezistencije na više lijekova MRP2 uključen u funkcioniranje BBB i ograničava aktivnost antiepileptika.
Endotelne stanice moždanih kapilara eksprimiraju neke članove obitelji prijenosnika organskih aniona (OAT3), koji također igraju važnu ulogu u distribuciji niza lijekova u središnjem živčanom sustavu. Supstrati lijekova ovih prijenosnika su, na primjer, feksofenadin i indometacin. Ekspresija izoformi polipeptida koji prenose organske anione (OATP1A2) u BBB važna je za prodiranje lijekova u mozak. Međutim, vjeruje se da je ekspresija efluksnih transportera (MDR1, MRP, BCRP) razlog ograničenog farmakološkog pristupa lijekova u mozak i druga tkiva, kada koncentracija može biti niža od one potrebne za postizanje željenog učinka. Značajan
broj mitohondrija u endotelu moždanih kapilara ukazuje na sposobnost održavanja energetski ovisnih i metaboličkih procesa dostupnih za aktivni transport lijekova kroz BBB. U endotelnim stanicama moždanih kapilara otkriveni su enzimi koji su bili sposobni oksidirati i konjugirati spojeve kako bi zaštitili same stanice, a time i mozak od mogućih toksičnih učinaka. Dakle, postoje najmanje dva razloga koji ograničavaju ulazak lijekova u središnji živčani sustav. Prvo, ovo su strukturne značajke BBB-a. Drugo, BBB uključuje aktivni metabolički enzimski sustav i transportni sustav koji se ispumpava, koji čini biokemijsku barijeru većini ksenobiotika. Ova kombinacija fizičkih i biokemijskih svojstava BBB endotela sprječava više od 98% potencijalnih neurotropnih lijekova da uđu u mozak.
Čimbenici koji utječu na transport lijeka do mozga
Farmakodinamički učinci endogenih tvari i bolesti utječu na funkcije BBB, što dovodi do promjena u transportu lijekova u mozak. Različita patološka stanja mogu poremetiti propusnost krvno-moždane barijere, na primjer, s meningoencefalitisom, propusnost krvno-moždane barijere naglo se povećava, što uzrokuje razne vrste kršenja integriteta okolnih tkiva. Povećanje propusnosti BBB uočeno je kod multiple skleroze, Alzheimerove bolesti, demencije u bolesnika zaraženih HIV-om, encefalitisa i meningitisa, visokog krvnog tlaka i mentalnih poremećaja. Značajan broj neurotransmitera, citokina, kemokina, perifernih hormona, te učinci aktivnih oblika O2 mogu promijeniti funkcije i propusnost BBB. Na primjer, histamin, djelujući na H2 receptore okrenute prema lumenu dijela endotelnih stanica, povećava propusnost barijere za tvari niske molekularne težine, što je povezano s poremećajem uskih spojeva između epitelnih stanica. Propusnost histohematskih barijera može se ciljano mijenjati, što se koristi u klinici (npr. za povećanje učinkovitosti kemoterapijskih lijekova). Smanjenje barijernih funkcija BBB-a zbog poremećaja strukture uskih spojeva koristi se za isporuku lijekova u mozak, na primjer, korištenje manitola, uree. Osmotsko “otvaranje” BBB-a omogućuje pružanje
mozga i glioblastoma, pojačan transport citostatika u mozak tijekom ograničenog vremenskog razdoblja (na primjer, metotreksat, prokarbazin). Nježnija metoda utjecaja na BBB je njegovo "biokemijsko" otvaranje, koje se temelji na sposobnosti prostaglandina, upalnih medijatora, da povećaju poroznost moždanih žila. Temeljito drugačija mogućnost povećanja isporuke lijekova u mozak je uporaba prolijekova. Prisutnost u mozgu specifičnih transportnih sustava za isporuku njegovih komponenti za održavanje života (aminokiseline, glukoza, amini, peptidi) omogućuje njihovu upotrebu u svrhu ciljanog transporta hidrofilnih lijekova u mozak. Potraga za načinima prijenosa polarnih spojeva karakteriziranih niskom propusnošću kroz BBB neprestano se širi. Stvaranje transportnih sustava koji se temelje na prirodnim kationskim proteinima, histonima, može obećavati u tom pogledu. Vjeruje se da se napredak u razvoju novih učinkovitih lijekova može postići poboljšanjem metoda za odabir obećavajućih kemijskih spojeva i optimiziranjem putova dostave lijekova peptidne i proteinske prirode, kao i genetskog materijala. Istraživanja su pokazala da su određene nanočestice sposobne transportirati u mozak spojeve peptidne strukture (delargin), hidrofilne tvari (tubokurarin) i lijekove koje iz mozga "ispumpava" glikoprotein-P (loperamid, doksorubicin). Jedan od obećavajućih smjerova u stvaranju lijekova koji prodiru kroz barijere histageme je razvoj nanosfera temeljenih na modificiranom silicijevom dioksidu, sposobnih osigurati učinkovitu isporuku genetskog materijala ciljnim stanicama.
Prijenos lijekova kroz hematoplacentalnu barijeru
Dosadašnja pretpostavka da placentna barijera pruža prirodnu zaštitu fetusa od učinaka egzogenih tvari, uključujući lijekove, istinita je samo u ograničenoj mjeri. Ljudska posteljica složen je transportni sustav koji djeluje kao polupropusna barijera koja odvaja majčino tijelo od fetusa. Tijekom trudnoće placenta regulira metabolizam tvari, plinova, endogenih i egzogenih molekula, uključujući lijekove, u fetalno-majčinskom kompleksu. Brojna istraživanja pokazala su da posteljica morfološki i funkcionalno ima ulogu organa odgovornog za transport lijekova.
Ljudska posteljica sastoji se od fetalnih tkiva (korionske ploče i korionskih resica) i majčinih tkiva (decidua). Decidualne pregrade dijele organ na 20-40 kotiledona, koji predstavljaju strukturne i funkcionalne vaskularne jedinice posteljice. Svaki kotiledon predstavljen je viloznim stablom koje se sastoji od endotela fetalnih kapilara, strome vilosa i trofoblastičnog sloja, ispranog majčinom krvlju koja se nalazi u interviloznom prostoru. Vanjski sloj svakog stabla vila formiran je od višejezgrenog sinciciotrofoblasta. Polarizirani sinciciotrofoblastni sloj, koji se sastoji od mikrovilozne apikalne membrane okrenute prema majčinoj krvi i bazalne (fetalne) membrane, predstavlja hemoplacentalnu barijeru za transplacentalni transport većine tvari. Tijekom trudnoće dolazi do smanjenja debljine placentne barijere, uglavnom zbog nestanka citotrofoblastičnog sloja.
Transportna funkcija posteljice određena je uglavnom placentarnom membranom (krvno-placentarna barijera), debljine oko 0,025 mm, koja razdvaja krvožilni sustav majke i krvožilni sustav fetusa.
U fiziološkim i patološkim uvjetima metabolizam placente treba promatrati kao aktivnu funkciju membrane posteljice, koja vrši selektivnu kontrolu nad prolazom ksenobiotika kroz nju. Prijenos lijekova kroz placentu može se razmotriti na temelju proučavanja istih mehanizama koji funkcioniraju tijekom prolaska tvari kroz druge biološke membrane.
Dobro je poznato da posteljica obavlja brojne funkcije, poput izmjene plinova, transporta hranjivih tvari i otpadnih tvari te proizvodnje hormona, funkcionirajući kao aktivan endokrini organ vitalan za uspješnu trudnoću. Hranjive tvari kao što su glukoza, aminokiseline i vitamini prolaze kroz placentu posebnim transportnim mehanizmima koji se javljaju u majčinom dijelu apikalne membrane i fetalnom dijelu sinciciotrofoblastne bazalne membrane. U isto vrijeme, uklanjanje metaboličkih produkata iz krvožilnog sustava fetusa kroz posteljicu u krvožilni sustav majke također se odvija posebnim transportnim mehanizmima. Za neke spojeve posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprječavajući ulazak
osobni ksenobiotici s majke na fetus, dok drugima olakšava njihov prijelaz i do fetusa i iz fetalnog odjeljka.
Transport lijekova u placenti
Poznato je pet mehanizama transplacentalne izmjene: pasivna difuzija, olakšana difuzija, aktivni transport, fagocitoza i pinocitoza. Posljednja dva mehanizma relativno su važna u transportu lijekova kroz placentu, a većinu lijekova karakterizira aktivni transport.
Pasivna difuzija dominantan je oblik metabolizma u placenti, koji omogućuje molekuli da se kreće niz gradijent koncentracije. Količina lijeka koja se pasivnom difuzijom u bilo kojem trenutku kreće kroz placentu ovisi o njegovoj koncentraciji u krvnoj plazmi majke, njegovim fizikalno-kemijskim svojstvima i svojstvima posteljice, koja određuju koliko brzo se to događa.
Proces ove difuzije reguliran je Fickovim zakonom.
Međutim, brzina pasivne difuzije je toliko niska da se ne uspostavlja ravnotežna koncentracija u krvi majke i fetusa.
Posteljica je slična dvoslojnoj lipidnoj membrani i stoga samo frakcija lijeka koja nije vezana na protein može slobodno difundirati kroz nju.
Pasivna difuzija karakteristična je za niskomolekularne, u mastima topive, pretežno neionizirane oblike lijekova. Lipofilne tvari u neioniziranom obliku lako difundiraju kroz placentu u fetalnu krv (antipirin, tiopental). Brzina prijenosa kroz placentu ovisi uglavnom o koncentraciji neioniziranog oblika određenog lijeka pri danoj pH vrijednosti krvi, topljivosti masti i veličini molekule. Lijekovi molekulske mase > 500 Da često ne prolaze u potpunosti placentu, a lijekovi molekulske mase > 1000 Da sporije prolaze placentnu membranu. Na primjer, različiti heparini (3000-15000 Da) ne prolaze kroz placentu zbog svoje relativno velike molekularne težine. Većina lijekova ima molekularnu težinu > 500 Da, tako da veličina molekule rijetko ograničava njihov prolaz kroz placentu.
U osnovi, lijekovi su slabe kiseline ili baze i njihova se disocijacija događa pri fiziološkoj pH vrijednosti. U ioniziranom obliku, lijek obično ne može proći kroz lipidnu membranu
posteljica. Razlika između pH vrijednosti fetusa i majke utječe na omjer koncentracije fetusa/majke za slobodnu frakciju lijeka. U normalnim uvjetima fetalni pH praktički se ne razlikuje od majčinog pH. Međutim, pod određenim uvjetima fetalna pH vrijednost može značajno pasti, što rezultira smanjenim transportom esencijalnih lijekova iz fetusa u odjeljak majke. Na primjer, studija prijenosa lidokaina kroz placentu korištenjem MEGX testa pokazala je da su koncentracije lidokaina u fetusu veće od onih u majci tijekom porođaja, što može uzrokovati štetne učinke na fetus ili novorođenče.
Olakšana difuzija
Ovaj transportni mehanizam tipičan je za male količine lijekova. Često ovaj mehanizam nadopunjuje pasivnu difuziju, na primjer, u slučaju ganciklovira. Olakšana difuzija ne zahtijeva energiju; ona zahtijeva nosivu tvar. Tipično, rezultat ove vrste transporta lijeka kroz placentu je ista koncentracija u krvnoj plazmi majke i fetusa. Ovaj transportni mehanizam specifičan je uglavnom za endogene supstrate (npr. hormone, nukleinske kiseline).
Aktivni transport lijekova
Istraživanja molekularnih mehanizama aktivnog transporta lijekova kroz posteljičnu membranu pokazala su njegovu važnu ulogu u funkcioniranju krvno-placentarne barijere. Ovaj transportni mehanizam tipičan je za lijekove koji su strukturno slični endogenim tvarima. U ovom slučaju, proces prijenosa tvari ne ovisi samo o veličini molekule, već io prisutnosti tvari nosača (transportera).
Aktivni transport lijekova kroz placentnu membranu pomoću proteinske pumpe zahtijeva utrošak energije, obično zbog hidrolize ATP-a ili energije transmembranskog elektrokemijskog gradijenta kationa Na+, Cl+ ili H+. Svi aktivni prijenosnici mogu djelovati protiv koncentracijskog gradijenta, ali također mogu postati neutralni.
Aktivni prijenosnici lijekova nalaze se ili na majčinom dijelu apikalne membrane ili na fetalnom dijelu bazalne membrane, gdje prenose lijekove u sinciciotrofoblast
ili iz njega. Posteljica sadrži transportere koji olakšavaju kretanje supstrata iz posteljice u majčinu ili fetalnu cirkulaciju („pumpači”), kao i transportere koji pomiču supstrate i u i iz posteljice, čime se olakšava transport ksenobiotika u i iz posteljice. fetalni i majčin odjeljak (“pumperi”). pumpanje"/"ispumpavanje"). Postoje transporteri koji reguliraju kretanje supstrata samo u posteljicu (“pumpanje”).
Istraživanja tijekom posljednjeg desetljeća bila su posvećena proučavanju "transportera efluksa" kao "aktivne komponente" placentarne "barijere". Ovo je P-glikoprotein (MDR1), obitelj proteina povezanih s otpornošću na više lijekova (MRP) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP). Otkriće ovih prijenosnika značajno je pridonijelo razumijevanju transplacentalne farmakokinetike.
Glikoprotein-P je transmembranski glikoprotein kodiran ljudskim genom za rezistenciju na više lijekova MDR1, eksprimiranim na majčinoj strani placentne membrane sinciciotrofoblasta, gdje aktivno uklanja lipofilne lijekove iz fetalnog odjeljka zahvaljujući energiji hidrolize ATP-a. Glikoprotein-P je pump-out transporter, koji aktivno uklanja ksenobiotike iz krvožilnog sustava fetusa u krvožilni sustav majke. Glikoprotein-P ima široki supstratni spektar, prenosi lipofilne lijekove, neutralne i nabijene katione koji pripadaju različitim farmakološkim skupinama, uključujući antimikrobne (na primjer, rifampicin), antivirusne (na primjer, inhibitori HIV proteaze), antiaritmike (na primjer, verapamil). ), antitumorski (na primjer, vinkristin).
U apikalnoj membrani sinciciotrofoblasta detektirana je ekspresija tri tipa transportera "pumpanja" iz obitelji MRP (MRP1-MRP3) koji su uključeni u transport mnogih supstrata lijekova i njihovih metabolita: metatreksat, vinkristin, vinblastin, cisplatin , antivirusni lijekovi, paracetamol, ampicilin itd.
U placenti je otkrivena visoka aktivnost ATP-ovisnog proteina rezistencije raka dojke (BCRP). BCRP može aktivirati otpornost tumorskih stanica na antitumorske lijekove – topotekan, doksorubicin itd. Pokazalo se da
placentarni BCRP ograničava transport topotekana i mitoksantrona do fetusa u gravidnih miševa.
Transporteri organskih kationa
Transporter organskih kationa (OCT2) eksprimira se u bazalnoj membrani sinciciotrofoblasta i prenosi karnitin iz cirkulacije majke u cirkulaciju fetusa preko placente. Supstrati lijeka placentnog OCT2 su metamfetamin, kinidin, verapamil i pirilamin, koji se natječu s karnitinom, ograničavajući njegov prolaz kroz placentu.
Monokarboksilatni i dikarboksilatni transporteri
Monokarboksilati (laktat) i dikarboksilati (sukcinat) aktivno se transportiraju u placenti. Monokarboksilatni transporteri (MCT) i dikarboksilatni transporteri (NaDC3) eksprimirani su u apikalnoj membrani placente, iako MCT mogu biti prisutni i u bazalnoj membrani. Ti se transporteri kreću preko elektrokemijskog gradijenta; MCT su povezani s kretanjem H + kationa, a NaDC3 - s Na + . Međutim, postoje ograničeni podaci o potencijalnom utjecaju ovih prijenosnika na kretanje lijekova kroz placentu. Stoga se valproična kiselina, unatoč očitom riziku od toksičnih učinaka na fetus, uključujući teratogenost, često koristi za liječenje epilepsije tijekom trudnoće. Pri fiziološkom pH, valproična kiselina lako prolazi placentu, a omjer koncentracije fetus/majka je 1,71. Istraživanja niza autora pokazala su da postoji aktivan transportni sustav za valproičnu kiselinu. Ovaj transportni sustav uključuje H+-vezane MCT katione, koji uzrokuju visoku brzinu kretanja valproične kiseline do fetusa kroz placentarnu barijeru. Iako se valproična kiselina natječe s laktatom, pokazalo se da je ona također supstrat za druge transportere.
Dakle, za neke spojeve placenta služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprječavajući prijelaz različitih ksenobiotika od majke do fetusa, dok za druge olakšava njihov prolaz i do fetusa i iz fetalnog odjeljka, općenito funkcionirajući kao sustav detoksikacije ksenobiotika . Vodeću ulogu u procesu aktivnog trans-
Port lijeka kroz placentu provode placentni transporteri koji imaju specifičnost za supstrat.
Sada je sasvim očito da je razumijevanje i poznavanje uloge različitih prijenosnika u kretanju lijekova kroz krvno-placentarnu barijeru neophodno za procjenu vjerojatnih učinaka lijekova na fetus, kao i za procjenu omjera koristi i rizika za majke i fetusa pri provođenju farmakoterapije tijekom trudnoće.
Prijenos lijekova kroz krvno-oftalmološku barijeru
Krvno-oftalmološka barijera (BOB) obavlja funkciju barijere u odnosu na prozirne medije oka, regulira sastav intraokularne tekućine, osiguravajući selektivnu opskrbu leće i rožnice potrebnim hranjivim tvarima. Kliničke studije omogućile su razjašnjenje i proširenje pojma krvno-oftalmološke barijere, uključujući i histagematski sustav, kao i govorenje o postojanju njezine tri komponente u zdravlju i patologiji: iridocilijarna, korioretinalna i papilarna (tablica 4.1. ).
Tablica 4.1. Krvno-oftalmološka barijera
Krvne kapilare u oku ne dolaze u izravan kontakt sa stanicama i tkivima. Cjelokupna složena izmjena između kapilara i stanica odvija se kroz intersticijsku tekućinu na ultrastrukturnoj razini i karakterizirana je mehanizmima kapilarne, stanične i membranske propusnosti.
Prijenos lijekova kroz krvno-testisnu barijeru
Normalna funkcija spermatogenih stanica moguća je samo zahvaljujući prisutnosti posebne, selektivno propusne krvno-testisne barijere (BTB) između krvi i sadržaja sjemenih tubula. GTB čine endotelne stanice kapilara, bazalna membrana, tunica propria sjemenih tubula, citoplazma Sertolijevih stanica, intersticijsko tkivo i tunica albuginea testisa. Lipofilni lijekovi prodiru kroz GTB difuzijom. Nedavne studije pokazale su da se prodiranje lijekova i spojeva u testise može provesti aktivnim transportom uz sudjelovanje glikoproteina-P (MDR1), prijenosnika obitelji proteina povezanih s rezistencijom na više lijekova (MRP1, MRP2), raka dojke protein rezistencije BCRP (ABCG2), koji ima ulogu efluksa u testisima za brojne lijekove, uključujući one toksične (na primjer, ciklosporin).
Prodor lijekova kroz hematofolikularnu barijeru jajnika
Glavni strukturni elementi krvno-folikularne barijere jajnika (HFB) su teka stanice sazrijevajućeg folikula, folikularni epitel i njegova bazalna membrana, koji određuju njegovu propusnost i selektivna svojstva u odnosu na hidrofilne spojeve. Trenutno je dokazana uloga glikoproteina-P (MDR1) kao aktivne komponente GFB-a, koji ima zaštitnu ulogu sprječavajući prodor ksenobiotika u jajnike.
Književnost
Alyautdin R.N. Molekularni mehanizmi ciljanog transporta lijekova u mozak // RMJ. - 2001. - ? 2. - str. 3-7.
Bradbury M. Pojam krvno-moždane barijere: Trans. s engleskog - M., 1983.
Goryukhina O.A. Izgledi za korištenje kationskih proteina za transport lijekova u moždano tkivo. Biokemijske i molekularno biološke osnove fizioloških funkcija: sat. Umjetnost. - St. Petersburg, 2004. - str. 168-175.
Kukes V.G. Metabolizam lijekova: klinički i farmakološki aspekti. - M., 2004.
Morozov V.I., Yakovlev A.A. Krvno-oftalmološka barijera (klinička i funkcionalna opažanja) // Oftalmokirurgija. -
2002. - ? 2. - str. 45-49.
Stern L. Fiziologija i patologija histohematskih barijera. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Mišji gen Bcrp1/Mxr/Abcp: pojačanje i prekomjerna ekspresija u staničnoj liniji odabranoj za otpornost na topotekan, mitoksantron ili doksorubicin // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. -
Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Ljudski placentno-specifični ATP-vezujući kazetni gen (ABCP) na kromosomu 4q22 koji je uključen u otpornost na više lijekova // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Protonski gradijent je pokretačka sila za transport laktata uzbrdo u vezikulama četkaste membrane ljudske posteljice // J. Biol. Chem. - 1988. - Vol. 263. -
Crni K.L. Biokemijsko otvaranje krvno-moždane barijere // Adv. Lijek Deliv. vlč. - 1995. - Vol. 15. - Str. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukinom-1beta-inducirane promjene u propusnosti krvno-moždane barijere, prividnom koeficijentu difuzije i cerebralnom volumenu krvi u mozgu štakora: studija magnetske rezonancije // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - ? 21. - P. 8153-8159.
Borst P., Evers R., Kool M. et al. Obitelj proteina otpornosti na više lijekova //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1461. - ? 2. - Str. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Farmakokinetika i transplacentalni prijenos lidokaina i njegovog metobolita za perinealnu analgetsku pomoć trudnicama // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. - 60. - ? 8. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Visoko osjetljiva metoda fluorescentne mikroploče za određivanje aktivnosti UDP-glukuronozil transferaze u tkivima i staničnim linijama placente // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Krvno-moždana barijera i transport lijeka do mozga // STP Pharmasci. - 2002. - Vol. 12. - ? 4. - Str. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktivni transport kroz ljudsku placentu: utjecaj na učinkovitost i toksičnost lijeka // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. - ? 1. - Str. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparin niske molekularne težine (PK 10169) ne prolazi placentu tijekom drugog tromjesečja trudnoće ispitivanje izravnim uzorkovanjem fetalne krvi pod ultrazvukom // Thromb.
Res. - 1984. - Vol. 34. - Str. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparin niske molekulske mase (CY 216) ne prolazi kroz placentu tijekom trećeg tromjesečja trudnoće // Thromb. Haemost. - 1987. - Vol. 57. - Str. 234.
Fromm M.F. Važnost P-glikoproteina na krvno-tkivnim barijerama //
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Uzlazni transport sukcinata potaknut natrijem, visokog afiniteta u četkastim membranskim vezikulama posteljice // Biochem. J. - 1988. - Vol. 249. - Str. 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Placentalni transporteri relevantni za distribuciju lijeka kroz sučelje majka-fetus // J. Pharmacol.
Exp. Ther. - 2000. - Vol. 294. - Str. 413-420.
Garland M. Farmakologija prijenosa lijeka kroz placentu // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 25. - Str. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. In silico predviđanja prolaska krvno-moždane barijere: razmatranja koja treba “imati na umu” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Vol. 315. - Str. 477-483.
Gordon-Cardo C., O"Brien J.P., Casals D. et al. Gen rezistencije na više lijekova (P-glikoprotein) eksprimiraju endotelne stanice na mjestima krvno-moždane barijere // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Vol. 86. - Str. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Prijenos lijeka kroz krvno-moždanu barijeru i
horoidni pleksus // Curr. Lijek Metab. - 2004. - Vol. 5. - Str. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Ontogenija transportnih sustava glukoze u placenti i njezinim progenitorskim tkivima // Rana trudnoća. - 1996. - Vol. 2. -
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Protein otpornosti na više lijekova MRP2 doprinosi funkciji krvno-moždane barijere i ograničava antiepileptik
aktivnost lijeka // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. - ? 1. - Str. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Prijenos ganciklovira ljudskom placentom i njegovi učinci na fetalne stanice štakora // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Vol. 306. - Str. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Značaj vezanja proteina plazme na fetalnu/materinsku distribuciju lijekova u stanju dinamičke ravnoteže // Clin. Pharmacokinet. -
1988. - Vol. 14. - Str. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Transporteri i terapija lijekovima: implikacije na dispoziciju lijekova i bolest // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Uloga proteina rezistencije raka dojke u bioraspoloživosti i fetalnoj penetraciji topotekana // J. Natl
Inst. raka - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Konjugirane izvozne pumpe obitelji proteina otpornosti na više lijekova (MRP): lokalizacija, specifičnost supstrata i otpornost na lijekove posredovana MRP2 // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Vol. 1461. - Str. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Promjene transendotelne propusnosti izazvane slobodnim radikalima u an in vitro model krvno-moždane barijere // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27, ? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. i sur. Transporteri lijekova u središnjem živčanom sustavu: razmatranja moždanih barijera i moždanog parenhima // Pharmacol. vlč. - 2001. - Vol. 53. - ? 4. - Str. 569-596.
Lehr C.-M. Prijenos lijekova na biološkim barijerama: Mehanizmi, modeli i metode unapređivanja isporuke lijekova // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 54. -
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteini otpornosti na više lijekova: uloga P-glikoproteina, MRP1, MRP2 i BCRP (ABCG2) u obrani tkiva // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005., 1. svibnja. - God. 204. - ? 3. -
Malone F.D., D"Alton M.E. Lijekovi u trudnoći: antikonvulzivi // Semin. Perinatol. - 1997. - Vol. 21. - Str. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. i sur. Promijenjena funkcija krvno-moždane barijere u Alzheimerovoj bolesti? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - Str. 192-198.
Muller N. Psihoneuroimunologija: implikacije za medikamentozno liječenje psihijatrijskih poremećaja // CNS Drugs. - 1995. - Vol. 4. - ? 2. - Str. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. Transport valproične kiseline ovisan o protonskom gradijentu u vezikulama četkaste membrane ljudske placente //
Pharm. Res. - 2002. - Vol. 19. - Str. 154-161.
Nau H. Fizikalno-kemijska i strukturna svojstva koja reguliraju placentarni prijenos lijeka // Fetal placental drug transfer / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetalna i neonatalna fiziologija / Eds R.A. Polin, W.W. Lisica. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Placentalni prijenos lijekova primijenjenih na
majka // Clin. Pharmacokinet. - 1995. - Vol. 28. - ? 3. - Str. 235-269.
Pardridge W.M. Isporuka krvno-moždane barijere // Drug Discov. Danas. - siječanj 2007. - Vol. 12. - ? 1-2. - Str. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS proizvodi i in silico modeli mozga lijeka
penetracija // Drug Discov. Danas. - 2004. - Vol. 9. - Str. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmakokinetika okskarbazepina i karbamazepina u ljudskoj placenti // Epilepsija. - 1997. -
Vol. 38. - Str. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Povećana isporuka lijeka u mozak inhibicijom P-glikoproteina // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 68. -
Schinkel A.H., Borst P. Otpornost na više lijekova posredovana P-glikoproteinima // Semin. Cancer Biol. - 1991. - Vol. 2. - Str. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glikoprotein u krvno-moždanoj barijeri miševa utječe na prodiranje u mozak i farmakološku aktivnost mnogih kopita // J. Clin. Investirati. - 1996. - Vol. 97. - P. 2517-2524.
Sjeme A.E. Prijenos placente // Intrauterini razvoj / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea i Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Putevi transporta hranjivih tvari kroz epitel posteljice // Annu. vlč. Nutr. - 1992. - Vol. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Prijenos i metabolizam lijekova ljudskom placentom // Clin. Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 43. - ? 8. - Str. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Prolaženje lijekova preko transportera
krvno-moždana barijera // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - ? 11. - Str. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Karakterizacija transporta metotreksata i njegove interakcije lijekova s ljudskim transporterima organskih aniona //
J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 302. - P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Stanična lokalizacija produkta gena otpornosti na više lijekova u normalnim ljudskim tkivima // Proc. Natl Acad. Sci. USA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Uloga transportera P-glikoproteina za dispoziciju i učinke lijekova sa središnjim djelovanjem i za patogenezu bolesti SŽS-a // Eur. Arh. Klinika za psihijatriju. Neurosci. - 2006, kolovoz. -
Vol. 256. - ? 5. - Str. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Faktor nekroze tumora-alfa uzrokuje povećanje propusnosti krvno-moždane barijere tijekom sepse // J. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50. - ? 9. - Str. 812-821.
Tsuji A. Krvno-moždana barijera i dostava lijeka u CNS // -
Tunkela A., Scheld W.M. Patogeneza i patofiziologija bakterijskog meningitisa // Ann. vlč. Med. - 1993. - Vol. 44. - Str. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. Mehanizam preuzimanja valproične kiseline u staničnoj liniji humanog koriokarcinoma placente (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - Str. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Transport valproične kiseline posredovan nosačem u BeWo stanicama, stanična linija ljudskog trofoblasta // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 195. - Str. 115-124.
Ward R.M. Terapija fetusa lijekovima // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - Str. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Imunologija multiple skleroze // Clin. Neurosci. - 1994. - Vol. 2. - Str. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Funkcionalne karakteristike i obrazac distribucije u tkivima transportera organskih kationa 2 (OCT2), transportera organskih kationa/karnitina // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - Vol. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Ekspresija različitih homologa proteina povezanih s otpornošću na više lijekova (MRP) u endotelu mikrožila mozga
