Ovisnost učinka lijekova o dozi. Ovisnost djelovanja lijekova o njihovim svojstvima

U eksperimentalnoj farmakologiji za određivanje doze koristi se alternativni ili postupni sustav. U alternativnom sustavu, broj životinja kod kojih lijekovi proizvode farmakološki učinak određen je kao postotak. U graduiranom sustavu bilježi se stupanj promjene učinka ovisno o dozi. Stoga, za alternativni sustav, učinkovita doza od ED 50 označava dozu koja proizvodi učinak kod 50% životinja; u stupnjevanom sustavu, to je doza koja daje farmakološki odgovor jednak 50% maksimalnog mogućeg.

Svi lijekovi imaju terapeutske, toksične i letalne (smrtonosne) doze.

Terapijske doze:

· minimalna (granična) terapijska doza - minimalna količina lijeka koja uzrokuje terapeutski učinak;

· prosječna terapijska doza - raspon doza u kojima lijek ima optimalan preventivni ili terapijski učinak kod većine bolesnika;

· maksimalnu terapijsku dozu- maksimalna količina lijeka koja nema toksični učinak.

Toksične doze:

· minimalna otrovna doza - doza koja uzrokuje blage simptome intoksikacije ili trovanja u 10% slučajeva;

· prosječna otrovna doza - doza koja uzrokuje umjerenu intoksikaciju ili trovanje u 50% slučajeva;

· najveća toksična doza - doza koja u 100% slučajeva uzrokuje tešku intoksikaciju ili intoksikaciju, ali ne uzrokuje smrt.

Smrtonosne doze:

· minimalna smrtonosna doza(DL 10) - doza koja uzrokuje smrt u 10% promatranja;

· srednja smrtonosna doza(DL 50) - doza koja uzrokuje smrt u 50% promatranja;

· najveća smrtonosna doza(DL 100) - doza koja uzrokuje uginuće svih otrovanih životinja.

U eksperimentu se pomoću matematičkih izračuna izračunavaju terapeutske, toksične i smrtonosne doze. Lijekovi s popisa A i B imaju više pojedinačne i dnevne doze.

Širina terapijskog djelovanja- raspon između prosječne i maksimalne terapijske doze. Terapijski indeks- omjer efektivne doze ED 50 i letalne doze DL 50.

Da bi se postigao brz terapijski učinak, lijekovi se ponekad propisuju u dozama punjenja (antibiotici, sulfonamidi). Lijekovi koji se mogu akumulirati koriste se u dozama održavanja. U pedijatrijskoj praksi lijekovi se doziraju na temelju težine ili površine djetetovog tijela.

Ovisnost učinka lijekova na dozu može biti ne samo kvantitativna, već i kvalitativna. Acetilkolin u malim dozama ekscitira M-kolinergičke receptore; u dozama 10 puta većim - također H-kolinergički receptori. Natrijev hidroksibutirat u malim dozama djeluje analgetski i sedativno, u srednjim dozama djeluje antikonvulzivno i hipnotički, a u velikim dozama djeluje anestetički.

Učinak lijeka ovisi o njegovoj količini koja ulazi u tijelo, tj. o dozi. Ako je propisana doza ispod praga (podpraga), nema učinka. Ovisno o prirodi učinka, povećanje doze može dovesti do njegovog pojačanja. Dakle, učinak antipiretika ili antihipertenziva može se kvantitativno izraziti pomoću grafikona, koji pokazuje, odnosno, stupanj smanjenja tjelesne temperature ili.

Varijacije ovisnosti učinak lijeka na dozu zbog osjetljivosti određene osobe koja uzima lijek; Različitim pacijentima potrebne su različite doze kako bi se postigao isti učinak. Razlike u osjetljivosti posebno su vidljive kod fenomena sve ili ništa.

Kao ilustraciju predstavljamo eksperiment, u kojem ispitanici reagiraju po principu “sve ili ništa” – Straubov test. Kao odgovor na davanje morfija, miševi razvijaju agitaciju, koja se manifestira kao abnormalni položaj repa i udova. Ovisnost o dozi ovog fenomena uočena je u skupinama životinja (10 miševa po skupini) kojima su davane rastuće doze morfija.

Na primjena niske doze Reagiraju samo najosjetljivije jedinke, s povećanjem doze povećava se i broj onih koji reagiraju, a pri maksimalnoj dozi učinak se razvija kod svih životinja u skupini. Postoji odnos između broja pojedinaca koji su odgovorili i primijenjene doze. Na dozu od 2 mg/kg, 1 od 10 životinja reagira; u dozi od 10 mg/kg - 5 od 10 životinja. Ova ovisnost učestalosti razvoja učinka i doze rezultat je različite osjetljivosti pojedinaca, koja je u pravilu karakterizirana lognormalnom raspodjelom.

Ako kumulativna učestalost(ukupan broj životinja koje razviju odgovor na određenu dozu) označen je na logaritmu doze (x-os), pojavljuje se krivulja u obliku slova S. Donja točka krivulje odgovara dozi na koju reagira polovica životinja u skupini. Raspon doza, koji pokriva odnos doza-odgovor i učestalost učinka, odražava varijacije u individualnoj osjetljivosti na lijek. Grafikon doze u odnosu na učestalost učinka sličan je grafu učinka u odnosu na dozu, ali postoje neke razlike. Ovisnost o dozi može se procijeniti kod jedne osobe, odnosno predstavlja ovisnost učinka o koncentraciji lijeka u krvi.

Razred učinak ovisan o dozi u skupini je teško zbog različite osjetljivosti u pojedinih bolesnika. Za procjenu biološke varijacije, mjerenja se vrše u reprezentativnim skupinama, a rezultati se uprosječuju. Stoga se čini da su preporučene terapijske doze prikladne za većinu pacijenata, ali ne uvijek za pojedinca.

U srži varijacije osjetljivost leži u razlikama u farmakokinetici (ista doza - različita koncentracija u krvi) ili različitoj osjetljivosti ciljnog organa (ista koncentracija u krvi - različit učinak).

Poboljšati terapijska sigurnost Klinički farmakolozi pokušavaju otkriti što uzrokuje razlike u osjetljivosti između pacijenata. Ovo područje farmakologije naziva se farmakogenetika. Često je uzrok razlika u svojstvima ili aktivnosti enzima. Osim toga, uočena je etnička varijabilnost u osjetljivosti. Znajući to, liječnik bi trebao pokušati saznati metabolički status pacijenta prije nego što prepiše određeni lijek.

U monografiji se obrazlaže stav da ne postoje samo metode liječenja koje se temelje na učinku lijekova, već i principi liječenja koji koriste odgovor organizma na te učinke.

V.V. Korpachev, doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj Odjela za farmakoterapiju endokrinih bolesti, Institut za endokrinologiju i metabolizam nazvan po. V.P. Komissarenko AMS Ukrajine

Ovaj materijal je jedno od poglavlja knjige "Osnovni principi homeopatske farmakoterapije" (Kijev, "Chetverta Khvilya", 2005), čiji je autor doktor medicinskih znanosti, profesor Vadim Valerievich Korpachev.

Različiti temeljni pristupi liječenju mogu značajno proširiti mogućnosti medicine i omogućiti postizanje uspjeha tamo gdje primjena lijekova koji se temelje na općeprihvaćenim načelima liječenja neće biti dovoljno učinkovita. Knjiga je namijenjena liječnicima, kliničkim farmakolozima, farmaceutima i specijalistima koji se zanimaju za filozofske probleme medicine i farmakoterapije.

Obrasci ispoljavanja ljekovitih svojstava ovisno o dozi, kao io fazi djelovanja jedno su od najvažnijih pitanja farmakologije, farmakoterapije, a možda i cijele medicine. Poznavanje ovih obrazaca može znatno proširiti mogućnosti liječenja mnogih bolesti, čineći ga ciljanijim i fiziološkijim. Ovisnost jačine lijeka o njegovoj dozi oduvijek je privlačila pozornost liječnika. Čak je i Ibn Sina u drugoj knjizi “Kanona” napisao: “Ako deset ljudi nosi teret na udaljenosti od jednog farsa u jednom danu, iz toga ne slijedi da ga pet ljudi može nositi na bilo koju udaljenost, a još manje na daljinu. od pola farsaha. Iz ovoga također ne slijedi da se polovica ovog tereta može odvojiti tako da ga ovih pet, primivši ga zasebno, mogu nositi... Dakle, ne svaki put kada se masa lijeka smanjuje i njegova snaga smanjuje, vidite da njegov učinak je veći.postaje manji isti broj puta. Također nije uopće potrebno da sam lijek ima učinak koji odgovara njegovoj maloj veličini na nešto što je podložno utjecaju velike količine lijeka.”

U praskozorju razvoja medicine ustanovljeno je da s povećanjem doze raste i jačina lijeka. Sada je to poznato ne samo farmakolozima, već i svakom kliničaru. Ali u kojoj mjeri se to povećanje događa? I postoji li uopće zakonitost, odnosno prati li povećanje doze u određenim aspektima jednako pravilno povećanje snage njezina djelovanja ili je sve drugačije?

Nakon niza istraživanja crvenih krvnih zrnaca akvarijskih ribica s određenim lijekovima, istraživač Jacouffe je još u prošlom stoljeću izveo zakon koji kaže da povećanje jačine otrova nije proporcionalno povećanju doze - ide mnogo brže od ovog drugog. Utvrdio je da se s udvostručenjem doze snaga djelovanja povećava ne dvostruko, već 11, 14, 15, 30, 50 puta. Ali kada je u laboratoriju N.P. Kravkova, njegov zaposlenik A.M. Lagovsky je proveo istraživanje na izoliranom srcu s alkaloidima, to nije potvrđeno. U svojoj disertaciji za stupanj doktora medicine “O ovisnosti potencije otrova o dozi”, obranjenoj 1911. godine, pokazao je da je u većini slučajeva snaga ispitivane tvari proporcionalna njezinoj dozi.

Ipak, kasniji su istraživači potvrdili Jacuffova otkrića. Utvrđeno je da je disproporcionalnost izraženija kod niskih nego kod velikih doza.

Empirijski je utvrđeno da svaki lijek ima minimalnu dozu ispod koje više nije učinkovit. Ova minimalna doza razlikuje se od proizvoda do lijeka. Kako se doza povećava, dolazi do jednostavnog povećanja učinka ili se toksični učinci naizmjenično javljaju u različitim organima. U terapijske svrhe obično se koristi prvo djelovanje. Postoje tri vrste doza: male, srednje i velike. Nakon terapijskih doza slijede otrovne i smrtonosne, koje ugrožavaju život ili ga čak prekidaju. Za mnoge su tvari toksične i smrtonosne doze znatno veće od terapijskih, no za neke se vrlo malo razlikuju od potonjih. U svrhu sprječavanja trovanja, terapijske smjernice i udžbenici farmakologije navode najviše pojedinačne i dnevne doze. Izreka Paracelsusa “Sve je otrov, a ništa nije bez otrova; samo jedna doza čini otrov nevidljivim” potvrđeno je u praksi. Mnogi otrovi našli su primjenu u modernoj medicini kada se koriste u netoksičnim dozama. Primjer su otrovi pčela i zmija. Čak se i kemijska bojna sredstva mogu koristiti u medicinske svrhe. Poznato je kemijsko bojno sredstvo iperit (diklorodietil sulfid), čija je otrovna svojstva iskusio poznati kemičar N. Zelinsky, koji ga je među prvima sintetizirao. Danas su dušični iperiti vrlo učinkoviti antitumorski lijekovi.

Farmakološki odgovor različito varira ovisno o svojstvima ljekovite tvari (slika 1). Ako pojačava funkciju u malim dozama, povećanje doze može izazvati obrnuti učinak, što će biti manifestacija njegovih toksičnih svojstava. Kada farmakološki lijek smanjuje funkciju u malim dozama, povećanje doze produbljuje taj učinak do točke toksičnosti.

Godine 1887. prvi dio ovog obrasca formuliran je kao Arndt-Schultzovo pravilo, prema kojem "male doze ljekovitih tvari pobuđuju, srednje pojačavaju, velike inhibiraju, a vrlo velike doze paraliziraju aktivnost živih elemenata." Ovo pravilo ne vrijedi za sve ljekovite tvari. Raspon svih doza za isti lijek također je prilično širok. Stoga su mnogi istraživači najčešće proučavali obrasce pokazatelja doza-odgovor u određenom rasponu doza, najčešće u području terapijskih ili toksičnih.

Mogu se razlikovati tri uzorka:

• snaga djelovanja raste proporcionalno povećanju doze, na primjer, s masnim anesteticima (kloroform, eter, alkoholi);
• primjećuje se povećanje farmakološke aktivnosti s blagim povećanjem početnih graničnih koncentracija, a daljnje povećanje doze uzrokuje samo blago povećanje učinka (ovakav obrazac, na primjer, pokazuju morfin, pilokarpin i histamin);
• Kako se doza povećava, farmakološki učinak u početku lagano raste, a zatim postaje jači.

Ti obrasci prikazani su na slici 2. Kao što se može vidjeti iz tamo prikazanih krivulja, farmakološki odgovor ne raste uvijek proporcionalno dozi. U nekim slučajevima, učinak se povećava u većoj ili manjoj mjeri. Krivulja u obliku slova S najčešća je u studijama toksičnih i letalnih doza, ali je rijetka u rasponu terapijskih doza. Treba napomenuti da su krivulje prikazane na slici 2 dio grafikona prikazanog na slici 1.

Sovjetski farmakolog A.N. Kudrin je dokazao postojanje stupnjevite ovisnosti farmakološkog učinka o dozi, kada se prijelaz s jedne vrijednosti reakcije na drugu ponekad događa naglo, a ponekad postupno. Ovaj obrazac je tipičan za terapijske doze.

Učinci uzrokovani davanjem toksičnih doza ne ovise samo o veličini same doze ili koncentraciji tvari, već i o vremenu njezine izloženosti. Na temelju analize različitih odnosa između koncentracije i vremena svi su otrovi podijeljeni u dvije skupine: kronokoncentraciju i koncentraciju. Učinak potonjih ovisi o njihovoj koncentraciji i nije određen vremenom djelovanja (to su hlapljivi lijekovi i lokalni anestetici - kokain, kurare). Toksični učinak kronokoncentracijskih otrova bitno ovisi o vremenu njihova djelovanja. To uključuje tvari koje utječu na metabolizam i neke enzimske sustave.

Na temelju eksperimentalnih podataka, bilo je moguće značajno proširiti raspon korištenih doza.

Postoje sljedeće vrste doza:

• subthreshold - ne uzrokuje fiziološki učinak prema odabranom pokazatelju;
• prag - izazivanje početnih manifestacija fiziološkog djelovanja prema zabilježenom pokazatelju;
• terapeutski – raspon doza koje izazivaju terapeutski učinak u eksperimentalnoj terapiji;
• otrovni - uzrokuju trovanje (teški poremećaji funkcija i strukture tijela);
• maksimalno toleriran (tolerantan) (DMT) – uzrokuje trovanje bez smrtnih ishoda;
• učinkovit (ED) – izaziva programabilni učinak u određenom (određenom) postotku slučajeva;
• LD50 – uzrokuje smrt kod 50% pokusnih životinja;
• LD100 – uzrokuje smrt kod 100% pokusnih životinja.

Poznato je da iste tvari ne mogu djelovati na zdrav organizam ili organ, naprotiv, ispoljavati izraženo fiziološko djelovanje u odnosu na bolesnika. Na primjer, zdravo srce ne reagira toliko na digitalis kao bolesno. Male doze nekih hormonskih tvari imaju izražen učinak na bolesno tijelo, a da ne pokazuju aktivnost na zdravom.

Ovaj se fenomen vjerojatno može objasniti na temelju učenja N.E. Vvedensky: pod utjecajem različitih vanjskih podražaja dolazi do stanja kada biološki objekti na mali podražaj odgovaraju pojačanom reakcijom (paradoksalna faza). Sličan obrazac uočen je ne samo pod djelovanjem fizičkih čimbenika, već i kod mnogih ljekovitih tvari. Paradoksalnu fazu također karakterizira značajno smanjenje sposobnosti odgovora na jače utjecaje. U mehanizmu djelovanja lijekova, ova pojava vjerojatno ima i važno praktično značenje.

Još su krajem prošlog stoljeća njemački farmakolozi G. Nothnagel i M. Rossbach u svom “Vodič kroz farmakologiju” (1885.) napisali da se u kuriranom stanju, u nekim stadijima trovanja, pri najmanjem dodiru kože npr. , laganim prelaskom prsta preko njega, puhanjem u usta, došlo je do dugotrajnog povećanja krvnog tlaka; ali najjači bolni zahvati na istim mjestima (kauterizacija alkoholom gorušice, koncentriranim kiselinama, vrućim željezom i sl.) nisu imali ni najmanjeg učinka na krvni tlak - štoviše, povremeno je uočen čak i pad tlaka. Također su primijetili da kod zdravih, neotrovanih životinja, niti blaga taktilna stimulacija kože niti najteže bolne intervencije nisu utjecale na krvni tlak; niti električna, niti kemijska ili "kaustična" stimulacija nije proizvela očekivane učinke.

Tako, povećanje doze lijeka pojačava njegov farmakološki učinak u rasponu terapijskih i toksičnih doza. Ako lijek stimulira funkciju, tada se u rasponu toksičnih doza opaža suprotan učinak - inhibicija. U pozadini promijenjene reaktivnosti tijela mogu se uočiti izopačene reakcije na davanje malih i velikih doza ljekovitih tvari.

Ali ne određuje samo veličina doze farmakološki učinak. Pokazalo se da lijek pokazuje dvosmislen učinak - inhibiciju funkcije ili njezino poboljšanje, uzrokuje farmakološku reakciju koja se tijekom vremena sastoji od nekoliko faza. Koncept faza djelovanja lijekova formuliran je početkom stoljeća, kada se proučavao učinak muskarina na izolirano srce. Nakon uranjanja srca u otopinu muskarina ono je najprije stalo u fazi opuštanja (dijastola), a zatim se ponovno počelo kontrahirati. Nakon ispiranja u čistom hranjivom mediju (kada je tkivo isprano od otrova) zabilježeno je sekundarno slabljenje srčane aktivnosti. Istraživači su zaključili da je trenutak otpuštanja otrova također farmakološki aktivna faza.

Naknadno je dokazano da se slična reakcija opaža i pri izlaganju drugim tvarima (pilokarpin, arekolin, adrenalin) i drugim izoliranim organima.

Godine 1911. N.P. Kravkov je napisao da kao što se pri proučavanju djelovanja električne struje na živac mora uzeti u obzir trenutak njegova zatvaranja i otvaranja, tako i pri proučavanju djelovanja otrova potrebno je uzeti u obzir ne samo trenutak njegova ulaska. u tkiva i njihovu zasićenost, ali i izlazak iz njih . U laboratoriju N.P. Kravkova je kasnije otkrila da tvar koja se proučava ne daje uvijek isti učinak u "ulaznoj fazi" iu "izlaznoj fazi". Na primjer, veratrin i strihnin sužavaju žile izoliranog zečjeg uha u "ulaznoj fazi" i šire u "izlaznoj fazi". Alkohol sužava krvne žile u "ulaznoj fazi" i širi ih u "izlaznoj fazi". Uz nedvosmisleno djelovanje u obje faze, učinak u “izlaznoj fazi” često je bio znatno veći. Kravkov je u jednom od svojih radova napisao da pri proučavanju djelovanja svakog otrova treba razlikovati fazu njegovog ulaska u tkiva, fazu zasićenja tkiva (ili zadržavanja u njima) i, konačno, fazu izlaska iz tkiva. ih. Imajte na umu da su ovi rezultati dobiveni na izoliranim organima i stoga se ne mogu u potpunosti prenijeti na cijeli organizam. Trenutačno je teško odgovoriti hoće li se takvi obrasci pojaviti, na primjer, kada je tijelo zasićeno bilo kojim farmakološkim lijekom. Kravkovljeva hipoteza ima samo povijesno značenje.

Nastavak u sljedećim brojevima.

Lijekovi mogu različito utjecati na tijelo ovisno o njegovom funkcionalno stanje. U pravilu, tvari stimulirajućeg tipa pokazuju svoj učinak snažnije kada inhibiraju funkcije organa na koji djeluju, i, obrnuto, tvari inhibitora djeluju jače na pozadini uzbuđenja.

Učinak lijekova može varirati ovisno o patološko stanje tijelo. Neke farmakološke tvari ispoljavaju svoje djelovanje samo u patološkim stanjima. Dakle, antipiretici (na primjer, acetilsalicilna kiselina) snižavaju tjelesnu temperaturu samo ako se povećava; Srčani glikozidi jasno stimuliraju srčanu aktivnost samo kod zatajenja srca.

Patološka stanja tijela mogu promijeniti učinak lijekova: pojačati (na primjer, učinak barbiturata kod bolesti jetre) ili, obrnuto, oslabiti (na primjer, lokalni anestetici u stanjima upale tkiva smanjuju njihovu aktivnost).

12. Pojam doze i koncentracije. Vrste, izrazi i oznake doza. Ovisnost djelovanja lijeka o dozi i koncentraciji. Širina terapijskog djelovanja ljekovitih tvari, njegov značaj.

Doza lijeka je količina lijeka potrebna za postizanje terapijskog, profilaktičkog ili dijagnostičkog učinka.

Vrste doza - terapeutske, profilaktičke, dijagnostičke; minimum, prosjek, maksimum; jednokratno, dnevno, tečaj; otrovni i smrtonosni (u slučaju trovanja lijekovima).

Koncentracija lijeka je količina lijeka po jedinici volumena.

Izražavanje i označavanje doza.

Jedinice za mjerenje doza lijeka su:

• 1 gram (ako se lijek dozira težinski);
• 1 ml (ako se dozira po volumenu);
• Mjerenje u kapima
• ED (ako je aktivnost lijeka utvrđena na biološkim objektima)

Ovisnost djelovanja lijeka o dozi i koncentraciji.

Empirijski je utvrđeno da svaki lijek ima minimalnu dozu ispod koje više nije učinkovit. Ova minimalna doza razlikuje se od proizvoda do lijeka. Kako se doza povećava, dolazi do jednostavnog povećanja učinka ili se toksični učinci naizmjenično javljaju u različitim organima. Farmakološki odgovor različito varira ovisno o svojstvima lijeka. Ako povećava funkciju u malim dozama, povećanje doze može izazvati suprotan učinak, što će biti manifestacija njegovih toksičnih svojstava. Kada farmakološki lijek smanjuje funkciju u malim dozama, povećanje doze produbljuje taj učinak do točke toksičnosti. Učinci uzrokovani davanjem toksičnih doza ne ovise samo o veličini same doze ili koncentraciji tvari, već i o vremenu njezine izloženosti . Na temelju analize različitih odnosa između koncentracije i vremena svi su otrovi podijeljeni u dvije skupine: kronokoncentraciju i koncentraciju. Učinak potonjih ovisi o njihovoj koncentraciji i nije određen vremenom djelovanja (to su hlapljivi lijekovi i lokalni anestetici - kokain, kurare). Toksični učinak kronokoncentracijskih otrova bitno ovisi o vremenu njihova djelovanja. Tu spadaju tvari koje utječu na metabolizam i neke enzimske sustave.Pod utjecajem raznih vanjskih podražaja dolazi do stanja kada biološki objekti na mali podražaj odgovaraju pojačanom reakcijom (paradoksalna faza). povećanje doze lijeka pojačava njegov farmakološki učinak u rasponu terapijskih i toksičnih doza. Ako lijek stimulira funkciju, tada se u rasponu toksičnih doza opaža suprotan učinak - inhibicija. U pozadini promijenjene reaktivnosti tijela mogu se uočiti izopačene reakcije na davanje malih i velikih doza ljekovitih tvari.

Širina terapijskog djelovanja je raspon doza lijeka od minimalno učinkovite do minimalno toksične doze. Taj se interval također može smatrati rasponom prihvatljivih razina tvari u plazmi u kojima se opaža terapeutski učinak. Minimalna razina tvari u plazmi koja osigurava traženi učinak je donja granica terapijskog raspona, a maksimalna granica je razina na kojoj se javljaju toksični učinci.

13. Pojam farmakodinamike, farmakokinetike, farmakogenetike. Vrste djelovanja ljekovitih tvari: lokalno, refleksno,

14. resorptivni, glavni i sekundarni, izravni i neizravni (posredovani), reverzibilni i ireverzibilni, selektivni (elektivni), etiotropni.

Farmakodinamika – promjene u funkcijama stanica, organa i tkiva u tijelu kao odgovor na primjenu lijeka. Ispituje mehanizam, prirodu i vrstu djelovanja lijeka.

Farmakokinetika – skup procesa koji dovode do stvaranja u organizmu, tkivu, organu, stanici dovoljne koncentracije lijeka za stvaranje kompleksa s biosupstratom (apsorpcija, distribucija, transformacija i oslobađanje lijeka).

Farmakogenetika - dio medicinske genetike i farmakologije koji proučava prirodu tjelesnih reakcija na lijekove ovisno o nasljednim čimbenicima.

Lokalno djelovanje lijeka. stvari - djelovanje stvari koje se događa na mjestu njezine primjene. Na primjer, ovojni materijali pokrivaju sluznicu, sprječavajući iritaciju završetaka aferentnih živaca. Kod površinske anestezije, primjena anestetika na sluznicu dovodi do blokade osjetnih živčanih završetaka samo na mjestu primjene lijeka.

Refleks – tvari djeluju na ekstero- ili interoceptore, a učinak se očituje promjenom stanja ili odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. (Korištenje senfa za patologije dišnih organa refleksno poboljšava njihov trofizam)

Resorptivni – djelovanje tvari koja se razvija nakon njegove apsorpcije, ulazak u opći krvotok, a zatim u tkiva. Ovisi o načinu primjene. Weds i njihova sposobnost probijanja bioloških barijera.

Glavna radnja(glavni) - učinak lijeka koji se očekuje pri njegovoj primjeni u konkretnom slučaju

Svi ostali efekti se zovu nuspojave. Nisu sve nuspojave neželjene. Na primjer, difenhidramin pacijenti mogu koristiti kao tabletu za spavanje, jer nuspojava - depresija središnjeg živčanog sustava, pospanost.

Izravna akcija - provodi se na mjestu izravnog kontakta tvari s tkivom. Njegova posljedica je neizravni učinci. Na primjer, srčani glikozidi imaju izravan stimulirajući učinak na srce. Istodobno poboljšavaju hemodinamiku kod bolesnika sa zatajenjem srca, smanjuju zastoj u tkivima, povećavaju diurezu itd. To su neizravni učinci.

Reverzibilno djelovanje- nestaje nakon određenog vremena, što se objašnjava disocijacijom kompleksa lijek-supstrat.

Nepovratna radnja - ako takav kompleks ne disocira, tj. Temelji se na kovalentnoj vezi.

Selektivno djelovanje - tvar stupa u interakciju samo s funkcionalno nedvosmislenim receptorima određenog mjesta i ne utječe na druge receptore. Temelji se na komplementarnosti između strukturne organizacije tvari i receptora.

15. Mehanizmi djelovanja lijekova: kemijski, fizikalni, citoreceptorski, učinak na ionske kanale i biološki aktivne tvari, kompetitivni, enzimski i dr. Pojam agonista i antagonista, agonista-antagonista.

Da bi se reproducirao farmakološki učinak, lijek mora stupiti u interakciju s molekulama tjelesnih stanica. Povezivanje lijekova s ​​biološkim supstratom-ligandom može se ostvariti kemijskom, fizikalnom, fizikalno-kemijskom interakcijom.

Posebne stanične strukture koje osiguravaju interakciju između lijeka i tijela nazivaju se receptori.

Receptori su funkcionalno aktivne makromolekule ili njihovi fragmenti (uglavnom proteinske molekule - lipoproteini, glikoproteini, nukleoproteini), koji su mete za endogene ligande (medijatore, hormone, druge biološki aktivne tvari). Receptori koji stupaju u interakciju s određenim lijekovima nazivaju se specifični.

Receptori se mogu nalaziti u staničnoj membrani (membranski receptori), unutar stanice - u citoplazmi ili u jezgri (intracelularni receptori). Postoje 4 poznata tipa receptora, od kojih su 3 membranski receptori:

receptori izravno povezani s enzimima;

receptori izravno povezani s ionskim kanalima;

receptori koji stupaju u interakciju s G proteinima;

receptore koji reguliraju transkripciju DNA.

U interakciji spojeva lijeka s receptorom dolazi do brojnih učinaka, pri čemu se događaju biokemijske i fiziološke promjene u mnogim organima i sustavima, što se može prikazati kao tipični mehanizam interakcije između lijekova i receptora.

Interakcija između tvari i receptora provodi se stvaranjem međumolekularnih veza različitih vrsta: vodikovih, van der Waalsovih, ionskih, rjeđe kovalentnih, koje su posebno jake. Lijekovi vezani ovom vrstom pokazuju ireverzibilne učinke. Primjer je acetilsalicilna kiselina koja ireverzibilno inhibira trombocitnu ciklooksigenazu, što je čini vrlo učinkovitom antiagregacijskom tvari, ali istovremeno postaje opasnija u pogledu razvoja želučanog krvarenja. Ostale vrste međumolekularnih veza raspadaju se nakon određenog vremena, što određuje reverzibilni učinak većine lijekova.

Lijek, koji ima strukturu blisku metabolitu (medijatoru), stupa u interakciju s receptorom, uzrokujući njegovu stimulaciju (simulirajući djelovanje medijatora). Lijek se naziva agonist. Sposobnost lijeka da se veže na određene receptore određena je njihovom strukturom i označava se pojmom "afinitet". Kvantitativna mjera afiniteta je konstanta disocijacije (K0).

Lijek koji je po strukturi sličan metabolitu, ali ga sprječava da se veže za receptor, naziva se antagonist. Ako se antagonistički lijek veže na iste receptore kao i endogeni ligandi, nazivaju se kompetitivni antagonisti; ako se vežu na druga mjesta na makromolekulama koje su funkcionalno povezane s receptorom, nazivaju se nekompetitivni antagonisti. Lijekovi (djelujući na receptore) mogu kombinirati svojstva agonista i antagonista. U tom slučaju nazivaju se agonisti-antagonisti ili sinergistički antagonisti. Primjer je narkotički analgetik pentazoin, koji djeluje kao δ-agonist i κ-opioidnih receptora te antagonist μ-receptora. Ako tvar utječe samo na određenu podvrstu receptora, ona pokazuje selektivni učinak. Konkretno, antihipertenzivni lijek prazosin selektivno blokira α1-adrenergičke receptore, za razliku od α1 i α2-adrenergičkog blokatora fentolamina.

U interakciji s alosteričkim središtem receptora, lijekovi uzrokuju konformacijske promjene u strukturi receptora, uključujući aktivnost prema tjelesnim metabolitima - modulirajući učinak (trankvilizatori, derivati ​​benzodiazepina). Učinak lijeka može se ostvariti zbog oslobađanja metabolita iz veza s proteinima ili drugim supstratima.

Neki lijekovi povećavaju ili inhibiraju aktivnost specifičnih enzima. Na primjer, galantamin i proserin smanjuju aktivnost kolinesteraze koja uništava acetilkolin i uzrokuju učinke karakteristične za ekscitaciju parasimpatičkog živčanog sustava. Inhibitori monoaminooksidaze (pirasidol, nialamid), koji sprječavaju uništavanje adrenalina, povećavaju aktivnost simpatičkog živčanog sustava. Fenobarbital i ziskorin, povećavajući aktivnost jetrene glukoroniltransferaze, smanjuju razinu bilirubina u krvi. Lijekovi mogu inhibirati aktivnost reduktaze folne kiseline, kinaza, angiotenzin-konvertirajućeg enzima, plazmina, kalikriina, sintetaze dušikovog oksida itd. i time promijeniti biokemijske procese koji o njima ovise.

Niz ljekovitih tvari ima fizičko i kemijsko djelovanje na stanične membrane. Aktivnost stanica živčanog i mišićnog sustava ovisi o protoku iona koji određuju transmembranski električni potencijal. Neki lijekovi mijenjaju transport iona. Tako djeluju antiaritmici, antikonvulzivi, opća anestezija i lokalni anestetici. Brojni lijekovi iz skupine blokatora kalcijevih kanala (antagonisti kalcija) naširoko se koriste u liječenju arterijske hipertenzije, koronarne bolesti (nifedipin, amlodipin) i srčanih aritmija (diltiazem, verapamil).

Blokatori naponskih K+ kanala - amiodaron, ornid, sotalol - imaju učinkovit antiaritmijski učinak. Derivati ​​sulfoniluree - glibenklamid (maninil), glimepirid samaril blokiraju ATP-ovisne K+ kanale, te stoga stimuliraju lučenje inzulina od strane β-stanica gušterače i koriste se u liječenju dijabetes melitusa.

Lijekovi mogu izravno stupiti u interakciju s malim molekulama ili ionima unutar stanica i uzrokovati izravne kemijske interakcije. Na primjer, etilendiamintetraoctena kiselina (EDTA) snažno veže ione olova i drugih teških metala. Načelo izravne kemijske interakcije temelji se na upotrebi mnogih protuotrova kod trovanja kemijskim tvarima. Drugi primjer je neutralizacija klorovodične kiseline antacidima. Uočena je fizikalno-kemijska interakcija između heparina i njegovog antagonista protamin sulfata, koja se temelji na razlici naboja njihovih molekula (negativan za heparin i pozitivan za protamin sulfat).

Neki lijekovi mogu sudjelovati u metaboličkim procesima u tijelu zbog blizine svoje strukture strukturi prirodnih metabolita. Ovaj učinak imaju sulfonamidni lijekovi, koji su strukturni analozi para-aminobenzojeve kiseline. Ovo je osnova za mehanizam djelovanja nekih lijekova koji se koriste za liječenje raka (metotreksat, merkaptopurin, koji su antagonisti folne kiseline i purina). Mehanizam djelovanja lijekova može se temeljiti na nespecifičnim promjenama zbog njihovih fizikalnih ili kemijskih svojstava. Posebno je diuretski učinak manitola posljedica njegove sposobnosti povećanja osmotskog tlaka u bubrežnim tubulima.

16. Vrste medikamentozne terapije (simptomatska, patogenetska, nadomjesna, etiotropna, preventivna).

Profilaktička uporaba odnosi se na prevenciju određenih bolesti. U tu svrhu koriste se dezinficijensi, kemoterapijske tvari i drugi poželjni simptomi

Kauzalna terapija – usmjerena na otklanjanje uzroka bolesti (antibiotici djeluju na bakterije)

Simptomatska terapija je uklanjanje neželjenih simptoma (na primjer, bol), što ima značajan utjecaj na tijek glavnog patološkog procesa. U tom pogledu, au mnogim slučajevima, simptomatska terapija igra ulogu patogenetske terapije.

Nadomjesna terapija – koristi se kod nedostatka prirodnih hranjivih tvari. Dakle, s insuficijencijom endokrinih žlijezda

17-20 odsutan

21. Kancerogeno djelovanje. Idiosinkrazija, njezine razlike od alergijskih reakcija, manifestacije u stomatologiji, mjere pomoći i prevencije.

Kancerogenost je sposobnost tvari da izazovu razvoj malignih tumora. Derivati ​​benzena, fenola, katranske masti i sredstva za kauterizaciju imaju kancerogeni učinak. Spolni hormoni i drugi stimulatori sinteze proteina mogu pospješiti rast i metastaze tumora. Idiosinkrazija može biti jedan od uzroka nuspojava na tvari. Idiosinkrazija je bolna reakcija koja se javlja kod nekih ljudi kao odgovor na određene nespecifične (za razliku od alergija) iritanse. Idiosinkrazija se temelji na urođenoj povećanoj reaktivnosti i osjetljivosti na određene podražaje ili reakciji koja se javlja u tijelu kao posljedica opetovane slabe izloženosti određenim tvarima, a nije praćena stvaranjem protutijela. Idiosinkrazija se razlikuje od alergija po tome što se može razviti već nakon prvog kontakta s nekom tvari. Ubrzo nakon kontakta s iritansom javlja se glavobolja, povišena temperatura, ponekad psihička uznemirenost, poremećaji probavnog sustava (mučnina, povraćanje, proljev), disanja (kratkoća daha, curenje iz nosa i sl.), oticanje kože i sluznice, te se javlja urtikarija. Ovi fenomeni, uzrokovani poremećajima cirkulacije, povećanom vaskularnom propusnošću i grčevima glatkih mišića, obično nestaju ubrzo, ali ponekad traju i nekoliko dana. Prenesena reakcija ne stvara neosjetljivost na ponovljeno djelovanje sredstva.

22. Značajke djelovanja lijekova kod ponovljene i produljene primjene: ovisnost o drogama, senzibilizacija, ovisnost, tahifilaksija, kumulacija.

Ponovljenom primjenom ljekovitih tvari, njihov učinak se može promijeniti bilo u smjeru povećanja ili smanjenja učinka. Povećanje učinka niza tvari povezano je s njihovom sposobnošću da kumulacija. Kumulacija može biti materijalna i funkcionalna. Kumulacija materijala-nakupljanje farmakološke tvari u tijelu. To je tipično za dugodjelujuće lijekove koji se sporo otpuštaju ili se trajno vežu u tijelu (srčani glikozidi, digitalis). Funkcionalna kumulacija– kod kojih se akumulira učinak, a ne tvar (kod alkoholizma sve veće promjene u funkcijama središnjeg živčanog sustava dovode do razvoja delirija tremensa. Etilni alkohol brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. Javljaju se samo njegovi neurotropni učinci. kumulativno).

Habituacija je smanjenje učinkovitosti tvari nakon ponovljene uporabe. Može se dogoditi smanjenjem apsorpcije tvari, povećanjem brzine njezine inaktivacije i povećanjem intenziteta primjene. Moguće je da je ovisnost o nizu tvari uzrokovana smanjenjem osjetljivosti receptorskih formacija na njih ili smanjenjem njihove gustoće u tkivima. U slučaju ovisnosti, da bi se postigao početni učinak, potrebno je povećati dozu lijeka ili jednu tvar zamijeniti drugom.

tahifilaksija- posebna vrsta ovisnosti. Ovisnost se razvija vrlo brzo, ponekad već nakon prve primjene tvari.

Ovisnost o drogi- razvija se u određene tvari nakon ponovljene primjene. Manifestira se neodoljivom željom za uzimanjem tvari, obično s ciljem povećanja raspoloženja, poboljšanja dobrobiti, uklanjanja neugodnih osjeta i iskustava, uključujući i one koje su nastale tijekom odvikavanja od tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama. razlikovati psihički I fizički ovisnost o drogi. Kada mentalna ovisnost o drogama prestanak uzimanja lijeka uzrokuje samo emocionalnu nelagodu. Kod uzimanja određenih supstanci (heroin, morfin). Riječ je o izraženijem stupnju ovisnosti. Prestanak uzimanja lijeka u ovom slučaju uzrokuje ozbiljno stanje, koje se, osim naglim psihičkim promjenama, očituje različitim i često ozbiljnim somatskim poremećajima povezanim s poremećajima funkcija mnogih tjelesnih sustava, uključujući i smrt.

23. Alergije na lijekove. Razlike između alergijskih i toksičnih učinaka lijekova. Značajke alergija u stomatoloških bolesnika, načini prevencije i liječenja.

Alergije na lijekove neovisne su o dozi primijenjene tvari. Lijekovi djeluju kao antigeni. Postoje 4 vrste alergija na lijekove.

Tip 1. Trenutačna alergija. Ova vrsta preosjetljivosti povezana je s uključenošću reakcije IgE protutijela. To se manifestira kao urtikarija, vaskularni edem, rinitis, bronhospazam i anafilaktički šok. Takve reakcije moguće su pri primjeni penicilina i sulfonamida.

Tip 2. Kod ove vrste alergije na lijekove, protutijela IgG-IgM, aktivirajući sustav komplementa, stupaju u interakciju s cirkulirajućim krvnim stanicama i uzrokuju njihovu lizu. (npr. metildopa može izazvati hemolitičku anemiju, kinidin - trombocitopenijsku purpuru.

Tip 3. U razvoju ovog tipa sudjeluju protutijela IgG, IgM, IgE. Kompleks antigen-antitijelo-komplement stupa u interakciju s vaskularnim endotelom i oštećuje ga. Javlja se serumska bolest koja se očituje urtikarijom, artralgijom, artritisom, limfadenopatijom i vrućicom. Mogu izazvati: penicilini, sulfonamidi, jodidi.

Tip 4. U ovom slučaju, reakcija je posredovana preko staničnih imunoloških mehanizama, uključujući senzibilizirane T-limfocite i makrofage. Javlja se lokalnom primjenom tvari i manifestira se kao kontaktni dermatitis.

Datum dodavanja: 2015-08-14 | Pregleda: 1407 | kršenje autorskih prava

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 | | | | | |