Građa i funkcije endotela. Vaskularni endotel kao endokrina mreža. Funkcije vaskularnog endotela

Vlasnici patenta RU 2309668:

Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i može se koristiti za neinvazivno određivanje endotelne funkcije. Da bi se to postiglo, smanjuje se transmuralni tlak u udu i bilježe se amplitude pletizmografskih signala pri različitim pritiscima. Određuje se tlak pri kojem je amplituda pletizmografskog signala najveća, dok se tlak smanjuje na vrijednost koja odgovara zadanom postotku maksimalne amplitude, te se provodi test okluzije, tijekom kojeg se proksimalno na područje aplicira manšeta. uda koji se nalazi. Zatim se stvara tlak koji premašuje sistolički tlak ispitanika za najmanje 50 mmHg, dok se okluzija provodi najmanje 5 minuta. Uređaj uključuje dvokanalnu senzorsku jedinicu koja može bilježiti krivulje pulsa iz perifernih arterija. Jedinica za stvaranje tlaka konfigurirana za stvaranje rastućeg tlaka u manžeti. Elektronička jedinica konfigurirana za određivanje tlaka u manšeti koja odgovara maksimalnoj amplitudi pletizmografskog signala i upravljanje jedinicom za generiranje tlaka kako bi se uspostavio tlak u manšeti koji odgovara amplitudi pletizmografskog signala koji je unaprijed određeni postotak maksimalnog amplituda, pri čemu je senzorska jedinica povezana s elektroničkom jedinicom, na čiji je izlaz spojena jedinica za generiranje tlaka. Predmetni izum omogućuje povećanje pouzdanosti procjene funkcije endotela, neovisno o krvnom tlaku pacijenta. 2 n. i 15 plaća f-ly, 6 ilustr.

Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i omogućuje rano otkrivanje prisutnosti kardiovaskularnih bolesti i praćenje učinkovitosti terapije. Izum će omogućiti procjenu stanja endotela i na temelju te procjene riješiti pitanje rane dijagnoze kardiovaskularnih bolesti. Izum se može koristiti pri provođenju opsežnog kliničkog ispitivanja stanovništva.

U posljednje vrijeme rano otkrivanje bolesti srca i krvožilnog sustava postaje sve važnije. U tu svrhu koristi se širok raspon dijagnostičkih alata i metoda opisanih u patentnoj i znanstvenoj literaturi. Stoga US patent br. 5,343,867 otkriva metodu i uređaj za ranu dijagnozu ateroskleroze korištenjem impedancijske pletizmografije za identifikaciju karakteristika pulsnog vala u žilama donjih ekstremiteta. Dokazano je da parametri protoka krvi ovise o vanjskom tlaku koji se primjenjuje na arteriju koja se proučava. Maksimalna amplituda pletizmograma uvelike je određena vrijednošću transmuralnog tlaka, što je razlika između krvnog tlaka unutar žile i tlaka koji se primjenjuje izvana pomoću tonometra. Maksimalna amplituda signala određena je pri nultom transmuralnom tlaku.

Sa stajališta strukture i fiziologije arterijskih žila, to se može prikazati na sljedeći način: pritisak iz manšete prenosi se na vanjsku stijenku arterije i uravnotežuje intraarterijski tlak s unutarnje stijenke arterije. U tom slučaju, popustljivost arterijske stijenke naglo se povećava, a pulsni val koji prolazi jako rasteže arteriju, tj. povećanje arterijskog promjera pri istom pulsnom tlaku postaje veliko. Ovaj se fenomen lako može vidjeti na oscilometrijskoj krivulji koja se uzima prilikom snimanja krvnog tlaka. U ovoj krivulji, najveća oscilacija se javlja kada je tlak u manšeti jednak srednjem arterijskom tlaku.

US patent br. 6322515 otkriva metodu i uređaj za određivanje niza parametara kardiovaskularnog sustava, uključujući one koji se koriste za procjenu stanja endotela. Ovdje su korištene fotodiode i fotodetektori kao senzor za određivanje pulsnog vala, a provedena je i analiza fotopletizmografskih (PPG) krivulja snimljenih na digitalnoj arteriji prije i nakon testa s reaktivnom hiperemijom. Prilikom snimanja ovih krivulja na prst je preko optičkog senzora stavljena manšeta u kojoj je stvoren tlak od 70 mm Hg.

US patent br. 6,939,304 otkriva metodu i uređaj za neinvazivnu procjenu endotelne funkcije korištenjem PPG senzora.

US patent br. 6,908,436 otkriva metodu za procjenu stanja endotela mjerenjem brzine širenja pulsnog vala. Za to se koristi dvokanalni pletizmograf, senzori se postavljaju na falangu prsta, a okluzija se stvara pomoću manšete postavljene na rame. Promjene u stanju arterijske stijenke procjenjuju se kašnjenjem u širenju pulsnog vala. Odgoda od 20 ms ili više smatra se testom koji potvrđuje normalnu funkciju endotela. Odgoda se utvrđuje usporedbom s PPG krivuljom snimljenom na ruci na kojoj nije proveden test okluzije. Međutim, nedostaci poznate metode su određivanje kašnjenja mjerenjem pomaka u minimalnom području neposredno prije sistoličkog porasta, tj. u području koje je vrlo promjenjivo.

Najbliži analog navedenoj metodi i uređaju je metoda i uređaj za neinvazivno određivanje promjena u fiziološkom stanju pacijenta, opisan u patentu RF br. 2220653. Poznata metoda sastoji se od praćenja perifernog arterijskog tonusa postavljanjem manšete na senzore pulsa i povećanjem tlaka u manžeti na 75 mm Hg, zatim mjerenja krvnog tlaka s povećanjem tlaka u manšeti iznad sistoličkog tijekom 5 minuta, zatim snimanja pulsnog vala. PPG metodom na obje ruke, nakon čega se provodi amplitudna analiza PPG krivulje u odnosu na dobivena mjerenja prije i nakon stezanja te se utvrđuje povećanje PPG signala. Poznati uređaj uključuje senzor za mjerenje tlaka s manžetom, grijaći element za zagrijavanje površine lociranog područja tijela i procesor za obradu izmjerenih signala.

Međutim, poznata metoda i uređaj ne dopuštaju visoku pouzdanost provedenih studija zbog niske točnosti mjerenja i njihove ovisnosti o fluktuacijama tlaka pacijenta.

Endotelna disfunkcija nastaje u prisutnosti čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti (KVB) kao što su hiperkolesterolemija, arterijska hipertenzija, pušenje, hiperhomocisteinemija, dob i drugi. Utvrđeno je da je endotel ciljni organ u kojem se patogenetski ostvaruju čimbenici rizika za razvoj KVB. Procjena stanja endotela je “barometar”, pogled na koji omogućuje ranu dijagnozu KVB. Ovakva dijagnostika omogućit će nam da se odmaknemo od pristupa u kojem je potrebno provesti niz biokemijskih testova (određivanje razine kolesterola, lipoproteina niske i visoke gustoće, homocisteina i dr.) kako bi se utvrdila prisutnost faktora rizika. Ekonomski je isplativije probir stanovništva u prvoj fazi koristiti integralni pokazatelj rizika od razvoja bolesti, a to je procjena stanja endotela. Procjena stanja endotela također je izuzetno važna za objektivizaciju terapije koja se provodi.

Problem na koji su usmjereni predmetni izumi je stvoriti fiziološki utemeljenu, neinvazivnu metodu i uređaj za pouzdano određivanje stanja endotelne funkcije bolesnika koji se ispituje, uz diferenciran pristup ovisno o stanju bolesnika i na temelju sustav za pretvorbu, pojačanje i snimanje PPG signala pod djelovanjem optimalne vrijednosti danog tlaka ili sile lokalno primijenjene na lociranu arteriju prije i nakon testa okluzije.

Tehnički rezultat koji se postiže korištenjem navedenog uređaja i metode je povećanje pouzdanosti procjene funkcije endotela, neovisno o krvnom tlaku pacijenta.

Tehnički rezultat u smislu metode postiže se smanjenjem transmuralnog tlaka u ekstremitetu, snimanjem amplitude pletizmografskih signala pri različitim tlakovima, određivanjem tlaka pri kojem je amplituda PG signala najveća, smanjenjem tlaka na vrijednost koja odgovara na zadani % maksimalne amplitude, provođenje testa okluzije, tijekom kojeg se stvara tlak u manžeti postavljenoj proksimalno od mjesta uda koji premašuje sistolički tlak subjekta za najmanje 50 mm Hg, i provodi se okluzija vani najmanje 5 minuta.

Tehnički rezultat je poboljšan činjenicom da se transmuralni tlak smanjuje primjenom manšete na područje uda u kojem se stvara pritisak.

Pritisak na tkivo uda diskretno se povećava u koracima od 5 mm Hg. i trajanje koraka od 5-10 sekundi, bilježi se amplituda PG signala.

Za smanjenje transmuralnog tlaka u lociranoj arteriji koristi se mehanička sila koja se lokalno primjenjuje na tkiva ekstremiteta.

Kako bi se smanjio transmuralni tlak u lociranoj arteriji, hidrostatski tlak se smanjuje podizanjem ekstremiteta na određenu visinu u odnosu na razinu srca.

Nakon odabira vrijednosti transmuralnog tlaka pri kojoj je amplituda PG signala 50% od maksimalnog porasta PG signala, stvara se suprasistolički tlak u okluzijskoj manžeti postavljenoj proksimalno od locirane arterije i bilježi se pletizmografski signal.

Nakon najmanje 5 minuta izlaganja okluzijskoj manšeti postavljenoj proksimalno od arterije koja se nalazi, tlak u njoj se smanjuje na nulu, a promjene u PG signalu se istovremeno bilježe kroz dva referentna i ispitna kanala tijekom najmanje 3 minute.

Snimljeni pletizmografski signal nakon testa okluzije analizira se istovremenom analizom amplitude i vremena na temelju podataka dobivenih iz dva referentna i ispitnog kanala.

Prilikom provođenja analize amplitude, vrijednosti amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer amplituda signala rezultirajućeg maksimuma pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka uspoređuju se s maksimalnom vrijednošću signala dobivenom nakon testa okluzije.

Prilikom provođenja vremenske analize uspoređuju se pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, provodi se postupak normalizacije signala, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

Tehnički rezultat u pogledu uređaja postignut je činjenicom da uređaj uključuje senzorsku jedinicu, dvokanalnu i sposobnu bilježiti krivulje pulsa iz perifernih arterija, jedinicu za stvaranje tlaka, napravljenu s mogućnošću stvaranja rastućeg tlaka u koracima. u manšeti, te elektronička jedinica, izrađena s mogućnošću određivanja tlaka u manžeti koji odgovara maksimalnoj amplitudi PG signala i upravljanja jedinicom za stvaranje tlaka za uspostavljanje tlaka u manžeti koji odgovara amplitudi PG signala, što je zadani postotak povećanja maksimalne amplitude, dok je jedinica senzora spojena na elektroničku jedinicu, na čiji je izlaz spojena jedinica za stvaranje tlaka.

Tehnički rezultat je poboljšan činjenicom da je jedinica za stvaranje tlaka dizajnirana za stvaranje postupno rastućeg tlaka u manšeti u koracima od 5 mm Hg. Umjetnost. a trajanje koraka 5-10 sekundi.

Senzorska jedinica u svakom kanalu uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor koji ima mogućnost registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz područje lokacije.

Senzorska jedinica u svakom kanalu uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor koji ima mogućnost registracije raspršenog svjetlosnog signala reflektiranog od područja lokacije.

Jedinica senzora uključuje elektrode impedancije, ili Hall senzore, ili elastičnu cijev ispunjenu električno vodljivim materijalom.

Fotodetektor je spojen na filter koji ima sposobnost izolacije pulsne komponente od općeg signala.

Senzorska jedinica uključuje sredstvo za održavanje zadane temperature mjesta područja tijela.

Uređaj uključuje zaslon s tekućim kristalima za prikaz rezultata procjene endotelne funkcije i/ili sučelje povezano s elektroničkom jedinicom za prijenos podataka o endotelnoj funkciji na računalo.

Tehnička bit predmetnog izuma i mogućnost postizanja tehničkog rezultata koji se postiže njihovom uporabom bit će jasniji kada se opiše primjer izvedbe s obzirom na položaje crteža, gdje slika 1 prikazuje dinamiku volumetrijskih pokazatelja protok krvi i promjer brahijalne arterije tijekom testa okluzije, na Sl.2 prikazuje dijagram formiranja PPG signala, Sl.3 prikazuje PPG krivulju, Sl.4 prikazuje obitelj PPG krivulja dobivenih za različite vrijednosti transmuralnog tlaka u bolesnika u kontrolnoj skupini, sl. 5 prikazuje učinak promjena hidrostatskog tlaka na amplitudu PPG signala, a sl. 6 prikazuje shematski blok dijagram uređaja za koji se zahtijeva.

Elektronička jedinica određuje tlak u manžeti 1, koji odgovara maksimalnoj amplitudi PG signala, i kontrolira jedinicu za generiranje tlaka kako bi se uspostavio tlak u manšeti 1, koji odgovara amplitudi PG signala, što je određeni postotak (50%) od maksimalnog povećanja amplitude. Senzorsku jedinicu moguće je realizirati u nekoliko varijanti: u prvoj varijanti infracrvena LED 2 i fotodetektor 3 smješteni su s mogućnošću registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz locirano područje, na suprotnim stranama lociranog područja ​ud, u drugom - infracrvena LED 2 i fotodetektor 3 nalaze se s mogućnošću registracije reflektiranog od lociranog područja raspršenog svjetlosnog signala, s jedne strane locirane posude.

Osim toga, senzorska jedinica može biti izrađena na bazi impedancijskih elektroda, ili Hallovih senzora, ili elastične cijevi ispunjene elektrovodljivim materijalom.

Procjena funkcije endotela provodi se na temelju registracije PG signala dobivenog senzorskom jedinicom instaliranom na gornjim udovima pacijenta koji se ispituje, nakon čega slijedi električna konverzija primljenog signala tijekom linearnog povećanja tlaka u manšeti 1 ( ili veličina sile lokalno primijenjene na lociranu arteriju) do maksimalne amplitude signala, nakon čega se tlak u manšeti ili lokalno primijenjena sila fiksira, a test okluzije provodi pri fiksnom tlaku ili sili. U ovom slučaju, senzorski blok je instaliran na unutarnjoj strani manšete 1 ili se nalazi na kraju uređaja koji stvara silu u području projekcije arterije na površinu kože. Za automatsko postavljanje ovog tlaka koristi se povratna informacija o amplitudi PG signala koji dolazi od digitalno-analognog pretvarača 8 preko regulatora 9 do kompresora 11 jedinice za generiranje tlaka.

Test okluzije provodi se pomoću manšete postavljene proksimalno (nadlaktica, podlaktica, zglob) u odnosu na arteriju koja se nalazi (brahijalnu, radijalnu ili digitalnu). U tom slučaju referentni je signal primljen od drugog uda na kojem se ne provodi test okluzije.

Zahtjevana metoda za određivanje stanja endotelne funkcije pacijenta koji se ispituje uključuje dvije glavne faze: prva omogućuje dobivanje niza pletizmografskih krivulja snimljenih pri različitim tlakovima u manšeti 1 (ili silama koje se primjenjuju na lociranu arteriju), i druga faza je sam test okluzije. Rezultat prve faze je informacija o viskoelastičnim svojstvima arterijskog korita i izbor pritiska ili sile za provođenje testa okluzije. Promjene amplitude PG signala pod djelovanjem primijenjenog pritiska ili sile ukazuju na tonus glatkih mišića arterije i stanje njezinih elastičnih komponenti (elastina i kolagena). Lokalno primijenjeni pritisak ili sila popraćeni su promjenom transmuralnog tlaka, čija je veličina određena razlikom između krvnog tlaka i izvana primijenjenog tlaka ili sile. S padom transmuralnog tlaka smanjuje se tonus glatkih mišića, što je popraćeno povećanjem lumena arterije; sukladno tome, s povećanjem transmuralnog tlaka dolazi do suženja arterije. Ovo je miogena regulacija protoka krvi, usmjerena na održavanje optimalnog tlaka u mikrocirkulacijskom sustavu. Dakle, kada se tlak u glavnoj posudi promijeni od 150 mm Hg. do 50 mmHg u kapilarama tlak ostaje gotovo nepromijenjen.

Promjena tonusa glatkih mišića ostvaruje se ne samo u obliku suženja ili dilatacije arterije, već također dovodi, sukladno tome, do povećanja krutosti ili popustljivosti arterijske stijenke. Sa smanjenjem transmuralnog tlaka, glatki mišićni aparat vaskularne stijenke opušta se u jednom ili drugom stupnju, što se u PPG-u očituje kao povećanje amplitude signala. Najveća amplituda javlja se kada je transmuralni tlak nula. To je shematski prikazano na slici 4, gdje krivulja deformacije u obliku slova S pokazuje da je maksimalno povećanje volumena određeno pri transmuralnom tlaku blizu nule. Uz jednake valove pulsnog tlaka primijenjene na različite dijelove krivulje deformacije, maksimalni pletizmografski signal opažen je u području blizu nulte vrijednosti transmuralnog tlaka. U bolesnika u kontrolnoj skupini, usporedivih po dobi i dijastoličkom tlaku sa skupinom ljudi s kliničkim manifestacijama ishemijske bolesti, povećanje amplitude signala s promjenama transmuralnog tlaka može biti više od 100% (slika 4). Dok u skupini bolesnika s koronarnom bolešću ovo povećanje amplitude ne prelazi 10-20%.

Takva dinamika promjena amplitude PG signala pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka može se povezati samo s osobitostima viskoelastičnih svojstava arterijskog kreveta u zdravih ljudi i bolesnika sa stenozirajućom aterosklerozom različitih lokalizacija. Glatki mišićni tonus arterija može se smatrati prvenstveno viskoznom komponentom, dok elastinska i kolagena vlakna predstavljaju čisto elastičnu komponentu strukture vaskularne stijenke. Smanjenjem tonusa glatkih mišića kako se približavamo nultim vrijednostima transmuralnog tlaka, čini se da smanjujemo doprinos viskozne komponente glatkih mišića krivulji deformacije. Ova tehnika omogućuje ne samo detaljniju analizu krivulje deformacije elastičnih komponenti arterijske vaskularne stijenke, već i registraciju fenomena reaktivne hiperemije u povoljnijim uvjetima nakon testa okluzije.

Veličina povećanja promjera aferentne arterije povezana je s funkcioniranjem endotelnih stanica. Povećanje smičnog naprezanja nakon testa okluzije dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (NO). Dolazi do takozvane "protokom izazvane dilatacije". Kada je funkcija endotelnih stanica oštećena, sposobnost proizvodnje dušikovog oksida i drugih vazoaktivnih spojeva je smanjena, što dovodi do izostanka fenomena vaskularne dilatacije izazvane protokom. U ovoj situaciji ne dolazi do punopravne reaktivne hiperemije. Trenutno se ovaj fenomen koristi za otkrivanje endotelne disfunkcije, tj. endotelna disfunkcija. Dilatacija krvnih žila izazvana protokom određena je sljedećim slijedom događaja: okluzija, povećani protok krvi, učinak stresa smicanja na endotelne stanice, sinteza dušikovog oksida (kao prilagodba na povećani protok krvi) i učinak NO na glatke mišiće .

Maksimalni protok krvi postiže se 1-2 sekunde nakon uklanjanja okluzije. Treba napomenuti da uz istovremeno praćenje količine protoka krvi i promjera arterije, količina protoka krvi u početku raste, a tek nakon toga se mijenja promjer žile (slika 1). Nakon brzog (nekoliko sekundi) postizanja maksimalne brzine protoka krvi, promjer arterije se povećava, dostižući maksimum nakon 1 minute. Nakon toga se vraća na prvobitnu vrijednost unutar 2-3 minute. Na primjeru karakteristika stanja elastičnog modula arterijske stijenke u bolesnika s arterijskom hipertenzijom možemo pretpostaviti moguće sudjelovanje početne krutosti arterije u manifestaciji odgovora endotelnih stanica na test okluzije. Ne može se isključiti da će, uz istu proizvodnju dušikovog oksida u endotelnim stanicama, manifestacija odgovora glatkih mišićnih stanica arterije biti određena početnim stanjem modula elastičnosti arterijske stijenke. Da bi se normalizirao odgovor glatkog mišićnog aparata arterijske stijenke, poželjno je imati početnu krutost arterija u različitih bolesnika, ako ne identičnu, onda što je moguće bližu. Jedna od mogućnosti za takvo ujednačavanje početnog stanja arterijske stijenke je odabir vrijednosti transmuralnog tlaka pri kojoj se bilježi njegova najveća popustljivost.

Procjena rezultata testa okluzije prema parametrima reaktivne hiperemije može se provesti ne samo na brahijalnoj arteriji, već i na manjim krvnim žilama.

Za određivanje dilatacije ovisne o protoku korištena je optička metoda. Metoda se temelji na povećanju optičke gustoće povezanoj s povećanjem pulsa u volumenu krvi locirane arterije. Dolazni pulsni val rasteže zidove arterije, povećavajući promjer krvne žile. Budući da tijekom PPG-a optički senzor ne bilježi promjenu promjera arterije, već povećanje volumena krvi, koji je jednak kvadratu radijusa, ovo se mjerenje može provesti s većom točnošću. Slika 2 prikazuje princip dobivanja PPG signala. Fotodioda registrira svjetlosni tok koji prolazi kroz locirano područje tkiva prsta. Sa svakim pulsnim valom, arterija prsta se širi, povećavajući volumen krvi. Hemoglobin u krvi u velikoj mjeri apsorbira IC zračenje, što dovodi do povećanja optičke gustoće. Pulsni val koji prolazi kroz arteriju mijenja svoj promjer, što je glavna komponenta pulsnog povećanja volumena krvi u lociranom području.

Slika 3 prikazuje PPG krivulju. Na krivulji možete vidjeti dva vrha, od kojih je prvi povezan s kontrakcijom srca, a drugi s reflektiranim pulsnim valom. Ova krivulja je dobivena ugradnjom optičkog senzora na posljednju falangu kažiprsta.

Prije početka mjerenja, kompresor 11, na temelju signala iz kontrolera 9, stvara tlak u manšeti 1. Tlak se povećava u koracima od 5 mm Hg, trajanje svakog koraka je 5-10 sekundi. S povećanjem tlaka transmuralni tlak opada, a kada je tlak u manšeti jednak tlaku u lociranoj arteriji, postaje jednak nuli. U svakom koraku bilježi se PPG signala koji dolazi iz fotodetektora 3. Signal s izlaza pretvarača 4 pojačava se u pojačalu 5 i filtrira u filtru 6 kako bi se izrezale smetnje s industrijskom frekvencijom od 50 Hz i njegove harmonike. Glavno pojačanje signala provodi skalabilno (instrumentalno) pojačalo 7. Pojačani napon dovodi se u analogno-digitalni pretvarač 8, a zatim preko USB sučelja 10 u računalo. Regulator 9 određuje tlak pri kojem je amplituda signala najveća. Sinkrona detekcija koristi se za poboljšanje omjera signala i šuma.

Postupak procjene endotelne funkcije podijeljen je u dva dijela:

1) smanjenje transmuralnog tlaka pritiskom na dio prsta (zračna manšeta, elastični okluder, mehanička kompresija) ili promjenom hidrostatskog tlaka podizanjem ekstremiteta na određenu visinu. Potonji postupak može u potpunosti zamijeniti nametanje vanjske sile na stijenku žile. U pojednostavljenoj verziji procjene stanja endotela, moguće je eliminirati složenu shemu automatizacije i samo podizanjem i spuštanjem ruke odrediti prosječni tlak na temelju maksimalne amplitude pletizmografskog signala, doći do linearnog presjeka krivulju popustljivosti (50% maksimalnog povećanja) i zatim provedite test okluzije. Jedini nedostatak ovog pristupa je potreba za postavljanjem šake i izvođenjem okluzije s podignutom rukom.

Sa smanjenjem transmuralnog tlaka, pulsna komponenta PPG-a se povećava, što odgovara povećanju popustljivosti arterije koja se proučava. Kada je prst izložen nizu rastućih pritisaka, moguće je, s jedne strane, vidjeti težinu autoregulacijske reakcije, a s druge strane odabrati optimalne uvjete (na temelju vrijednosti transmuralnog tlaka) za prikupljanje informacija prilikom provođenja testa okluzije (odabir najstrmijeg dijela na krivulji arterijske popustljivosti);

2) stvaranje okluzije arterije primjenom suprasistoličkog tlaka (na 30 mm Hg) tijekom 5 minuta. Nakon brzog otpuštanja pritiska u manšeti postavljenoj na arteriju radijalnu, snima se dinamika PPG krivulje (analiza amplitude i vremena). Registracija promjena u PG signalu provodi se istovremeno kroz dva referentna i ispitna kanala najmanje 3 minute. Prilikom provođenja analize amplitude uspoređuju se vrijednosti amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer amplituda signala, maksimum dobiven na različitim vrijednostima transmuralnog tlaka, s maksimalnom vrijednošću signala dobivenom nakon testa okluzije. Prilikom provođenja vremenske analize uspoređuju se pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, provodi se postupak normalizacije signala, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

Maksimalne amplitude PPG signala opažene su pri nultom transmuralnom tlaku (tlak koji se primjenjuje na žilu izvana jednak je srednjem arterijskom tlaku). Izračun je proveden na sljedeći način - dijastolički tlak plus 1/3 pulsnog tlaka. Ovaj odgovor arterije na vanjski pritisak ne ovisi o endotelu. Metoda odabira pritiska koji se primjenjuje izvana na arteriju ne samo da omogućuje provođenje testa s reaktivnom hiperemijom na temelju dinamike PPG signala u najoptimalnijem području arterijske popustljivosti, već ima i vlastitu dijagnostičku vrijednost. Snimanje obitelji PPG krivulja pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka omogućuje dobivanje informacija o reološkim karakteristikama arterije. Ove informacije omogućuju razlikovanje promjena povezanih s autoregulacijskim učinkom aparata glatkih mišića arterijske stijenke u obliku povećanja promjera od elastičnih svojstava arterije. Povećanje promjera arterije dovodi do povećanja konstantne komponente), zbog veće količine krvi koja se nalazi u lokaliziranom području. Pulsna komponenta signala odražava povećanje volumena krvi tijekom sistole. Amplituda PPG određena je popustljivošću arterijske stijenke tijekom prolaska vala pulsnog tlaka. Lumen arterije kao takav ne utječe na amplitudu PPG signala. Nije uočen potpuni paralelizam između povećanja promjera žile i popustljivosti stijenke s promjenama transmuralnog tlaka.

Pri niskom transmuralnom tlaku, arterijska stijenka postaje manje kruta u usporedbi s mehaničkim svojstvima utvrđenim na fiziološkim vrijednostima krvnog tlaka.

Optimiziranje testa na temelju transmuralnog tlaka značajno povećava njegovu osjetljivost, što omogućuje otkrivanje patologije u najranijim fazama endotelne disfunkcije. Visoka osjetljivost testa omogućit će učinkovitu procjenu farmakološke terapije usmjerene na korekciju poremećaja endotelne funkcije.

Kada se tlak u manšeti poveća na 100 mm Hg. Bio je konstantan porast signala, maksimalna amplituda signala određena je na 100 mmHg. Daljnji porast tlaka u manšeti doveo je do smanjenja amplitude PPG signala. Smanjen tlak na 75 mm Hg. bio je popraćen smanjenjem amplitude PPG signala za 50%. Tlak u manšeti također je promijenio oblik PPG signala (vidi sliku 3).

Promjena u obliku PPG signala sastojala se od naglog povećanja stope porasta sistoličkog porasta uz istodobnu odgodu početka porasta. Ove promjene oblika odražavaju utjecaj manšete na prolazak vala pulsnog tlaka. Ovaj fenomen nastaje zbog oduzimanja vrijednosti tlaka manšete od pulsnog vala.

Podizanje ruke u odnosu na "točku jednakog pritiska" (razina srca) omogućuje vam da izbjegnete korištenje vanjskog pritiska (napetosti) pomoću manšete. Podizanje ruke od "točke jednakog pritiska" do položaja ispruženog prema gore povećava amplitudu PPG-a. Naknadno spuštanje ruke na početnu razinu smanjuje amplitudu na početnu razinu.

Važan čimbenik koji utječe na veličinu transmuralnog tlaka je gravitacija. Transmuralni tlak u digitalnoj arteriji uzdignute ruke manji je od tlaka u istoj arteriji koja se nalazi u razini srca umnoškom gustoće krvi, gravitacijskog ubrzanja i udaljenosti od "točke jednakosti tlaka":

gdje je Ptrh transmuralni tlak u digitalnoj arteriji podignute ruke,

Ptrho - transmuralni tlak u digitalnoj arteriji koja se nalazi na razini srca, p - gustoća krvi (1,03 g/cm), g - gravitacijsko ubrzanje (980 cm/s), h - udaljenost od točke jednakog tlaka do prsta arterija podignute ruke (90 cm). Na određenoj udaljenosti od "točke jednakosti tlaka", tlak osobe koja stoji s podignutom rukom iznosi 66 mm Hg. ispod prosječnog tlaka u digitalnoj arteriji izmjerenog na razini srca.

Tako se transmuralni tlak može smanjiti povećanjem vanjskog tlaka ili smanjenjem tlaka u žili. Smanjenje pritiska u digitalnoj arteriji prilično je jednostavno. Da biste to učinili, morate podići ruku iznad razine srca. Postupnim podizanjem ruke smanjujemo transmuralni tlak u digitalnoj arteriji. U tom se slučaju amplituda PPG signala naglo povećava. U podignutoj ruci prosječni tlak u digitalnoj arteriji može pasti na 30 mm Hg, dok kada je ruka u razini srca iznosi 90 mm Hg. Transmuralni tlak u arterijama nogu može biti četiri puta veći nego u arterijama podignute ruke. Utjecaj hidrostatskog tlaka na vrijednost transmuralnog tlaka može se koristiti u funkcionalnom testu za procjenu viskoelastičnih svojstava arterijske stijenke.

Predmetni izumi imaju sljedeće prednosti:

1) tlak za izvođenje testa okluzije odabire se pojedinačno za svakog pacijenta,

2) dane su informacije o viskoelastičnim svojstvima arterijskog korita (na temelju ovisnosti amplitude PG signala o tlaku (sili)),

3) omjer signala i šuma je poboljšan,

4) test okluzije provodi se u najoptimalnijem području arterijske popustljivosti,

5) izumi omogućuju dobivanje informacija o reološkim karakteristikama arterije snimanjem obitelji PPG krivulja pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka,

6) izumi povećavaju osjetljivost testa, a time i pouzdanost procjene endotelne funkcije,

7) omogućiti prepoznavanje patologije u najranijim fazama endotelne disfunkcije,

8) omogućuju pouzdanu procjenu učinkovitosti farmakoterapije.

1. Metoda za neinvazivno određivanje funkcije endotela, uključujući izvođenje testa okluzije, tijekom kojeg se u manžeti postavljenoj proksimalno od lociranog područja ekstremiteta stvara tlak veći od sistoličkog tlaka subjekta, te se vrši okluzija provodi se 5 minuta, karakterizirano time da se u prvom stupnju smanjuje transmuralni tlak u udu, bilježe amplitude pletizmografskih signala pri različitim pritiscima, određuje se tlak pri kojem je amplituda pletizmografskog signala maksimalna, zatim se smanjuje tlak na vrijednost koja odgovara zadanom postotku maksimalne amplitude; u drugoj fazi provodi se test okluzije i stvara se tlak veći od sistoličkog tlaka ispitanika za najmanje 50 mm Hg, zatim se nakon testa okluzije bilježi pletizmografski signal analizira se istovremenom analizom amplitude i vremena koristeći podatke dobivene iz referentnog i ispitnog kanala.

2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se transmuralni tlak smanjuje primjenom manšete u kojoj se stvara pritisak na područje uda.

3. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se pritisak na tkiva ekstremiteta diskretno povećava u koracima od 5 mm Hg. i trajanje koraka od 5-10 s, istovremeno se bilježi amplituda pletizmografskog signala.

4. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da se radi smanjenja transmuralnog tlaka u lociranoj arteriji, hidrostatski tlak smanjuje podizanjem uda na zadanu visinu u odnosu na razinu srca.

5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da se nakon odabira vrijednosti transmuralnog tlaka, pri kojoj je amplituda pletizmografskog signala 50% od maksimalne moguće vrijednosti, stvara suprasistolički tlak u okluzijskoj manšeti koja je ugrađena proksimalno od locirane arterije. , a pletizmografski signal se bilježi.

6. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time, da se nakon najmanje 5 minuta izlaganja okluzijske manšete postavljene proksimalno od locirane arterije, tlak u njoj smanjuje na nulu, a registracija promjena u pletizmografskom signalu se provodi izlaziti istovremeno u dva, referentnom i ispitnom, kanalu najmanje 3 minute.

7. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se prilikom provođenja analize amplitude uspoređuju vrijednosti amplitude signala u referentnom i ispitnom kanalu, brzina povećanja amplitude signala u ispitnom kanalu, omjer signala amplitude, maksimalne dobivene pri različitim vrijednostima transmuralnog tlaka s maksimalnom vrijednošću signala, dobivenom nakon izvođenja testa okluzije.

8. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što se prilikom provođenja vremenske analize uspoređuju pletizmografske krivulje dobivene iz referentnog i ispitnog kanala, provodi se postupak normalizacije signala, a zatim se određuje vrijeme kašnjenja ili fazni pomak.

9. Uređaj za neinvazivno određivanje funkcije endotela, uključujući dvokanalnu senzorsku jedinicu koja može bilježiti krivulje pulsa iz perifernih arterija, jedinicu za stvaranje tlaka koja može postupno stvarati tlak u manžeti i elektroničku jedinicu koja može odrediti tlak u manšeti, koji odgovara maksimalnoj amplitudi pletizmografskog signala, i kontroliranje jedinice za generiranje tlaka kako bi se uspostavio tlak u manšeti koji odgovara amplitudi pletizmografskog signala, što čini unaprijed određeni postotak maksimalne amplitude, pri čemu jedinica senzora je spojen na elektroničku jedinicu, na čiji je izlaz spojena jedinica za stvaranje tlaka.

10. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time što je jedinica za stvaranje tlaka konfigurirana za stvaranje postupno rastućeg tlaka u manšeti s korakom od 5 mm Hg i trajanjem koraka od 5-10 s.

11. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da svaki kanal senzorske jedinice uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor koji ima mogućnost registracije svjetlosnog signala koji prolazi kroz locirano područje.

12. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da svaki kanal senzorske jedinice uključuje infracrvenu diodu i fotodetektor koji ima mogućnost registracije raspršenog svjetlosnog signala reflektiranog od područja lokacije.

13. Uređaj prema zahtjevu 9, naznačen time, da jedinica senzora uključuje elektrode impedancije, ili Hall senzore, ili elastičnu cijev ispunjenu električno vodljivim materijalom.

14. Uređaj prema zahtjevu 11, naznačen time što je fotodetektor povezan s filtrom koji može izolirati komponentu pulsa od općeg signala.

Izum se odnosi na medicinu i fiziologiju i može se koristiti za sveobuhvatnu procjenu razine tjelesne sposobnosti praktički zdravih osoba starijih od 6 godina različitih razina kondicije koje nemaju zdravstvenih ograničenja.

Izum se odnosi na medicinu, odnosno na funkcionalnu dijagnostiku, i može se koristiti za neinvazivno određivanje endotelne funkcije

Vaskularni endotel ima sposobnost sintetizirati i lučiti čimbenike koji uzrokuju opuštanje ili kontrakciju glatkih mišića krvnih žila kao odgovor na različite vrste podražaja. Ukupna masa jednoslojnih endotelnih stanica koje oblažu krvne žile iznutra (intima) kod ljudi se približava 500 g. Ukupna masa i visoka sekretorna sposobnost endotelnih stanica omogućuju nam da ovo "tkivo" smatramo nekom vrstom endokrinog organa (žlijezda). Endotel, raspoređen po cijelom krvožilnom sustavu, očito je namijenjen za obavljanje svoje funkcije izravno u glatkim mišićnim formacijama krvnih žila. Poluživot hormona koji izlučuju endotelne stanice je vrlo kratak - 6-25 s (zbog njegove brze pretvorbe u nitrate i nitrite), ali je sposoban stezati i opuštati glatke mišiće krvnih žila bez utjecaja na efektorske formacije drugih organa. (crijeva, bronhi, maternica) .

Čimbenici opuštanja (ERF) koje luči vaskularni endotel nestabilni su spojevi, a jedan od njih je dušikov oksid (NO). U vaskularnim endotelnim stanicama NO nastaje iz a-arginina uz sudjelovanje enzima sintetaze dušikovog oksida.

NO se smatra općim putem prijenosa signala od endotela do vaskularnog glatkog mišića. Otpuštanje NO iz endotela inhibira hemoglobin, a potencira enzim dismutaza.

Sudjelovanje endotela u regulaciji vaskularnog tonusa općenito je prihvaćeno. Za sve glavne arterije pokazuje se osjetljivost endotelnih stanica na brzinu protoka krvi, koja se izražava u oslobađanju čimbenika koji opušta glatke mišiće krvnih žila, što dovodi do povećanja lumena ovih arterija. Dakle, arterije kontinuirano reguliraju svoj lumen prema brzini protoka krvi kroz njih, čime se osigurava stabilizacija tlaka u arterijama u fiziološkom rasponu promjena vrijednosti protoka krvi. Ova pojava je od velike važnosti u uvjetima razvoja radne hiperemije organa i tkiva, kada postoji značajan porast protoka krvi, kao i s povećanjem viskoznosti krvi, što uzrokuje povećanje otpora protoku krvi u vaskularnom tkivu. mreža. Oštećenje mehanosenzitivnosti vaskularnih endotelnih stanica može biti jedan od etioloških (patogenetskih) čimbenika u razvoju obliterirajućeg endarteritisa i hipertenzije.

Uloga pušenja

Opće je prihvaćeno da nikotin i ugljikov monoksid utječu na funkcije kardiovaskularnog sustava i uzrokuju promjene u metabolizmu, porast krvnog tlaka, otkucaja srca, potrošnje kisika, razine kateholamina i karboksihemoglobina u plazmi, aterogenezu itd. Sve to pridonosi razvoju te ubrzanje nastanka bolesti srca i krvožilnog sustava

Nikotin povećava razinu šećera u krvi i to je možda razlog zašto pušenje pomaže utaživanju gladi i osjećaju euforije. Nakon svake popušene cigarete povećava se broj otkucaja srca i smanjuje udarni volumen tijekom tjelesne aktivnosti različitog intenziteta.

Pušenje velikog broja cigareta s niskim udjelom nikotina proizvodi iste promjene kao i pušenje manje cigareta s visokim udjelom nikotina. Ovo je vrlo važna činjenica koja ukazuje na to da je pušenje sigurnih cigareta iluzorno.

Ugljični monoksid, koji se kao plin udiše s duhanskim dimom, ima važnu ulogu u razvoju oštećenja kardiovaskularnog sustava tijekom pušenja. Ugljični monoksid potiče razvoj ateroskleroze, utječe na mišićno tkivo (djelomična ili potpuna nekroza) i rad srca u bolesnika s anginom pektoris, uključujući negativan inotropni učinak na miokard.

Važno je da pušači imaju višu razinu kolesterola u krvi u odnosu na nepušače, što uzrokuje začepljenje koronarnih žila.

Pušenje ima značajan utjecaj na koronarnu bolest srca (CHD), a vjerojatnost razvoja CHD-a raste s brojem popušenih cigareta; ta se vjerojatnost također povećava s duljinom pušenja, ali se smanjuje kod osoba koje prestanu pušiti.

Pušenje također utječe na nastanak infarkta miokarda. Rizik od srčanog udara (uključujući i rekurentni) raste s brojem popušenih cigareta dnevno, au starijim dobnim skupinama, osobito iznad 70 godina, pušenje cigareta s nižim udjelom nikotina ne smanjuje rizik od razvoja infarkta miokarda. Utjecaj pušenja na nastanak infarkta miokarda obično se povezuje s pojavom koronarne ateroskleroze koja rezultira ishemijom srčanog mišića i posljedičnom nekrozom. Cigarete koje sadrže i one koje ne sadrže nikotin povećavaju prisutnost ugljičnog monoksida u krvi i smanjuju apsorpciju kisika u srčanom mišiću.

Pušenje ima značajan utjecaj na periferne vaskularne bolesti, posebice na nastanak endarteritisa donjih ekstremiteta (intermitentna klaudikacija ili obliterirajući endarteritis), osobito kod dijabetes melitusa. Nakon popušene cigarete periferni vaskularni spazam traje oko 20 minuta, pa postoji veliki rizik od razvoja obliterirajućeg endarteritisa.

Bolesnici s dijabetesom koji puše imaju veći rizik (50%) od razvoja opstruktivne periferne vaskularne bolesti nego nepušači.

Pušenje je također faktor rizika u razvoju aterosklerotične aneurizme aorte, koja se kod pušača razvija 8 puta češće nego kod nepušača. Pušači imaju 2-3 puta veću smrtnost od aneurizme abdominalne aorte.

Spazam perifernih krvnih žila, koji nastaje pod utjecajem nikotina, igra ulogu u razvoju hipertenzije (tijekom pušenja krvni tlak se posebno snažno povećava).

Arterijska hipertenzija (esencijalna hipertenzija). Patogeneza. Faktori rizika.

Arterijska hipertenzija- trajno povećanje krvnog tlaka. Prema nastanku, arterijska hipertenzija se razlikuje na primarnu i sekundarnu. Sekundarno povišenje krvnog tlaka samo je simptom (simptomatska hipertenzija), posljedica neke druge bolesti (glomerulonefritis, suženje luka aorte, adenom hipofize ili kore nadbubrežne žlijezde itd.).

Primarna hipertenzija još se naziva esencijalna hipertenzija, što ukazuje na nejasno podrijetlo

Hipertenzija je jedna od varijanti primarne arterijske hipertenzije. U primarnoj hipertenziji, povišen krvni tlak glavna je manifestacija bolesti.

Primarna hipertenzija čini 80% svih slučajeva arterijske hipertenzije. Preostalih 20% je sekundarna arterijska hipertenzija, od čega je 14% povezano s bolestima bubrežnog parenhima ili njegovih žila.

Etiologija. Uzroci primarne hipertenzije mogu biti različiti, a mnogi od njih još nisu definitivno utvrđeni. Međutim, nema sumnje da prenaprezanje više živčane aktivnosti pod utjecajem emocionalnih utjecaja ima određeno značenje u pojavi hipertenzije. O tome svjedoče česti slučajevi razvoja primarne hipertenzije kod ljudi koji su preživjeli opsadu Lenjingrada, kao i kod ljudi u "stresnim" profesijama. Pritom su od posebne važnosti negativne emocije, posebice one koje se ne reagiraju u motoričkom činu, kada se sva snaga njihovog patogenog djelovanja obrušava na krvožilni sustav. Na temelju toga G. F. Lang nazvao je hipertenziju "bolešću nereagiranih emocija".

Arterijska hipertenzija je "bolest u jeseni čovjekova života, koja ga lišava mogućnosti da preživi do zime" (A. A. Bogomolets). Ovo naglašava ulogu dobi u nastanku hipertenzije. No ni u mladoj dobi primarna hipertenzija nije tako rijetka. Važno je napomenuti da prije 40. godine muškarci češće obolijevaju od žena, a nakon 40. omjer postaje suprotan.

Određenu ulogu u nastanku primarne hipertenzije imaju nasljedni čimbenici. U nekim obiteljima bolest se javlja nekoliko puta češće nego u ostaloj populaciji. O utjecaju genetskih čimbenika svjedoči i visoka podudarnost hipertenzije u jednojajčanih blizanaca, kao i postojanje sojeva štakora predisponiranih ili rezistentnih na pojedine oblike hipertenzije.

Nedavno je, u vezi s epidemiološkim promatranjima provedenim u nekim zemljama i među nacionalnostima (Japan, Kina, crnačko stanovništvo Bahama, neka područja Zakarpatske regije), uspostavljena uska povezanost između razine krvnog tlaka i količine konzumirane soli. Smatra se da dugotrajna konzumacija više od 5 g soli dnevno doprinosi razvoju primarne hipertenzije kod osoba s nasljednom sklonošću za nju.

Uspješno eksperimentalno modeliranje "hipertenzije soli" potvrđuje važnost prekomjernog unosa soli. Klinički podaci o povoljnom terapijskom učinku dijete s niskim unosom soli u nekim oblicima primarne hipertenzije dobro se slažu s gornjim zapažanjima.

Stoga je sada identificirano nekoliko etioloških čimbenika hipertenzije. Nije jasno koji je od njih uzrok, a koji igra ulogu uvjeta u nastanku bolesti.

Prekapilarni i postkapilarni tipovi hipertenzije u plućnoj cirkulaciji. Uzroci. Posljedice.

Plućna hipertenzija (BP iznad 20/8 mmHg) može biti prekapilarna ili postkapilarna.

Prekapilarni oblik plućna hipertenzija karakteriziran povećanjem tlaka (a time i otpora) u malim arterijskim žilama sustava plućnog trupa. Uzroci prekapilarnog oblika hipertenzije su spazam arteriola i embolija ogranaka plućne arterije.

Mogući uzroci spazma arteriola:

stres, emocionalni stres;

udisanje hladnog zraka;

von Euler-Lillestrandov refleks (konstriktorna reakcija plućnih žila koja se javlja kao odgovor na smanjenje pO2 u alveolarnom zraku);

hipoksija.

Mogući uzroci embolije ogranaka plućne arterije:

tromboflebitis;

poremećaji srčanog ritma;

hiperkoagulacija krvi;

policitemija.

Nagli porast krvnog tlaka u plućnom trupu iritira baroreceptore i, aktivacijom Shvachka-Parin refleksa, dovodi do smanjenja sistemskog krvnog tlaka, usporavanja otkucaja srca, povećanja opskrbe krvlju slezene i skeletnih mišića , smanjenje venskog povrata krvi u srce i prevencija plućnog edema. To dalje remeti rad srca, sve do njegovog zaustavljanja i odumiranja tijela.

Plućna hipertenzija se povećava uz sljedeća stanja:

smanjenje temperature zraka;

aktivacija SAS-a;

policitemija;

povećana viskoznost krvi;

napadaji kašlja ili kronični kašalj.

Postkapilarni oblik plućne hipertenzije je uzrokovan smanjenjem protoka krvi kroz plućni venski sustav. Karakterizira ga kongestija u plućima koja nastaje i pojačava se kada su plućne vene pritisnute tumorom, ožiljcima vezivnog tkiva, kao i kod raznih bolesti praćenih zatajenjem srca lijeve klijetke (mitralna stenoza, hipertenzija, infarkt miokarda, kardioskleroza, itd.).

Treba napomenuti da postkapilarni oblik može zakomplicirati prekapilarni oblik, a prekapilarni oblik može zakomplicirati postkapilarni oblik.

Kršenje odljeva krvi iz plućnih vena (s povećanjem tlaka u njima) dovodi do uključivanja Kitaeva refleksa, što dovodi do povećanja prekapilarnog otpora (zbog sužavanja plućnih arterija) u plućnoj cirkulaciji, namijenjenoj za istovar potonjeg.

Plućna hipotenzija razvija se s hipovolemijom uzrokovanom gubitkom krvi, kolapsom, šokom, srčanim defektima (s iscjetkom krvi s desna na lijevo). Potonji se, na primjer, događa s tetralogijom Fallot, kada značajan dio venske krvi s niskim kisikom ulazi u sistemske arterije, zaobilazeći plućne žile, uključujući zaobilazeći izmjenjivačke kapilare pluća. To dovodi do razvoja kronične hipoksije i sekundarnih respiratornih poremećaja.

U tim uvjetima, praćenim ranžiranjem plućnog krvotoka, udisanje kisika ne poboljšava proces oksigenacije krvi, a hipoksemija traje. Stoga je ovaj funkcionalni test jednostavan i pouzdan dijagnostički test za prepoznavanje ove vrste poremećaja plućnog krvotoka.

Simptomatska hipertenzija. Vrste, patogeneza. Eksperimentalna hipertenzija.

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

Kraj 20. stoljeća obilježen je ne samo intenzivnim razvojem temeljnih koncepata patogeneze arterijske hipertenzije (AH), već i kritičkom revizijom mnogih ideja o uzrocima, mehanizmima razvoja i liječenju ove bolesti.

Trenutačno se hipertenzija smatra složenim kompleksom neurohumoralnih, hemodinamskih i metaboličkih čimbenika, čiji se odnos tijekom vremena transformira, što određuje ne samo mogućnost prijelaza s jedne varijante tijeka hipertenzije na drugu kod istog bolesnika, već također i namjerno pojednostavljenje ideja o monoterapijskom pristupu, pa čak i primjena najmanje dva lijeka sa specifičnim mehanizmom djelovanja.

Pageova tzv. “mozaička” teorija, koja je odraz ustaljenog tradicionalnog konceptualnog pristupa proučavanju hipertenzije, koji je hipertenziju temeljio na posebnim poremećajima mehanizama regulacije krvnog tlaka, može djelomično biti argument protiv upotrebe jednog antihipertenziva. za liječenje hipertenzije. Pritom se rijetko uzima u obzir tako važna činjenica da se u svojoj stabilnoj fazi hipertenzija javlja uz normalnu ili čak smanjenu aktivnost većine sustava za regulaciju krvnog tlaka.

Trenutno se ozbiljna pozornost u pogledima na hipertenziju počela posvećivati ​​metaboličkim čimbenicima, čiji se broj, međutim, povećava s akumulacijom znanja i mogućnostima laboratorijske dijagnostike (glukoza, lipoproteini, C-reaktivni protein, tkivni aktivator plazminogena, inzulin). , homocistein i drugi).

Mogućnosti 24-satnog praćenja krvnog tlaka, čiji se vrhunac primjene u kliničkoj praksi dogodio 80-ih godina prošlog stoljeća, pokazale su značajan patološki doprinos narušene dnevne varijabilnosti krvnog tlaka i značajki cirkadijalnog ritma krvnog tlaka, posebice izraženog pre- porast u zoru, visoki dnevni gradijenti krvnog tlaka i odsutnost noćnog sniženja krvnog tlaka, što je u velikoj mjeri povezano s fluktuacijama vaskularnog tonusa.

No, do početka novoga stoljeća jasno se iskristalizirao smjer koji je u velikoj mjeri uključivao akumulirano iskustvo temeljnih razvoja s jedne strane, a usmjerio pozornost kliničara na novi objekt - endotel - kao ciljni organ hipertenzije. , prvi koji dolaze u dodir s biološki aktivnim tvarima i najranije se oštećuju kod hipertenzije.

S druge strane, endotel provodi mnoge veze u patogenezi hipertenzije, izravno sudjelujući u porastu krvnog tlaka.

Uloga endotela u kardiovaskularnoj patologiji

U obliku koji je poznat ljudskoj svijesti, endotel je organ težak 1,5-1,8 kg (usporediv s težinom, na primjer, jetre) ili kontinuirani monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima površinu od nogometno igralište, odnosno šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja krvotok od dubinskih struktura krvnih žila kontinuirano proizvodi golemu količinu najvažnijih biološki aktivnih tvari, te tako predstavlja golemi parakrini organ raspoređen po cijeloj površini. cijeli teritorij ljudskog tijela.

Barijerna uloga vaskularnog endotela kao aktivnog organa određuje njegovu glavnu ulogu u ljudskom tijelu: održavanje homeostaze reguliranjem ravnotežnog stanja suprotnih procesa - a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) anatomska građa krvnih žila (sinteza/inhibicija faktora proliferacije); c) hemostaza (sinteza i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita); d) lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika).

Treba napomenuti da je svaka od četiri funkcije endotela, koja određuje trombogenost vaskularne stijenke, upalne promjene, vazoreaktivnost i stabilnost aterosklerotskog plaka, izravno ili neizravno povezana s razvojem i napredovanjem ateroskleroze, hipertenzije i njezine komplikacije. Doista, nedavne studije su pokazale da se pukotine plaka koje dovode do infarkta miokarda ne pojavljuju uvijek u području maksimalne stenoze koronarne arterije; naprotiv, često se javljaju u područjima malih suženja - manje od 50% prema angiografiji .

Stoga je proučavanje uloge endotela u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) dovelo do spoznaje da endotel regulira ne samo periferni protok krvi, već i druge važne funkcije. Stoga je koncept endotela kao mete za prevenciju i liječenje patoloških procesa koji dovode do KVB ili dovode do njega postao objedinjujući koncept.

Razumijevanje višestruke uloge endotela na kvalitativno novoj razini opet dovodi do prilično poznate, ali dobro zaboravljene formule "zdravlje osobe određeno je zdravljem njegovih krvnih žila".

Naime, krajem 20. stoljeća, točnije 1998. godine, nakon što su F. Murad, Robert Furshgot i Luis Ignarro primili Nobelovu nagradu za medicinu, formirana je teorijska osnova za novi smjer fundamentalnih i kliničkih istraživanja. u području hipertenzije i drugih KVB - razvoj sudjelovanja endotela u patogenezi hipertenzije i drugih KVB, kao i načina učinkovite korekcije njegove disfunkcije.

Vjeruje se da intervencije lijekovima ili nelijekovima u ranim stadijima (prije ili ranim stadijima bolesti) mogu odgoditi njezin početak ili spriječiti napredovanje i komplikacije. Vodeći koncept preventivne kardiologije temelji se na procjeni i korekciji tzv. čimbenika kardiovaskularnog rizika. Objedinjujuće načelo za sve takve čimbenike je da prije ili kasnije, izravno ili neizravno, svi oni uzrokuju oštećenje vaskularne stijenke, a prije svega, njenog endotelnog sloja.

Stoga se može pretpostaviti da su ujedno i čimbenici rizika za endotelnu disfunkciju (ED) kao najraniju fazu oštećenja krvožilnog zida, posebice ateroskleroze i hipertenzije.

DE je, prije svega, neravnoteža između proizvodnje vazodilatacijskih, angioprotektivnih, antiproliferativnih čimbenika s jedne strane (NO, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, C-tip natriuretski peptid, endotelni hiperpolarizacijski faktor) i vazokonstrikcijskih, protrombotičkih, proliferativnih čimbenika, s jedne strane. s druge strane (endotelin, superoksid anion, tromboksan A2, inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena). Istodobno je nejasan mehanizam njihove konačne provedbe.

Jedno je očito - čimbenici kardiovaskularnog rizika prije ili kasnije poremete osjetljivu ravnotežu između najvažnijih funkcija endotela, što u konačnici rezultira progresijom ateroskleroze i kardiovaskularnim incidentima. Stoga je temelj jednog od novih kliničkih pravaca bila teza o potrebi korekcije endotelne disfunkcije (odnosno normalizacije endotelne funkcije) kao pokazatelja primjerenosti antihipertenzivne terapije. Evolucija ciljeva antihipertenzivne terapije bila je usmjerena ne samo na potrebu normalizacije razine krvnog tlaka, već i na normalizaciju endotelne funkcije. To zapravo znači da se snižavanje krvnog tlaka bez korekcije endotelne disfunkcije (ED) ne može smatrati uspješno riješenim kliničkim problemom.

Ovaj zaključak je temeljan i stoga što su glavni čimbenici rizika za aterosklerozu, kao što su hiperkolesterolemija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, praćeni poremećenom endotelno ovisnom vazodilatacijom - kako u koronarnom tako iu perifernom krvotoku. Iako doprinos svakog od ovih čimbenika razvoju ateroskleroze nije u potpunosti određen, to još ne mijenja prevladavajuće ideje.

U obilju biološki aktivnih tvari koje proizvodi endotel najvažniji je dušikov oksid - NO. Otkriće ključne uloge NO u kardiovaskularnoj homeostazi nagrađeno je Nobelovom nagradom 1998. godine. Danas je to najistraživanija molekula uključena u patogenezu hipertenzije i KVB općenito. Dovoljno je reći da je poremećen odnos između angiotenzina II i NO sasvim sposoban odrediti razvoj hipertenzije.

Endotel koji normalno funkcionira karakterizira kontinuirana bazalna proizvodnja NO preko endotelne NO sintetaze (eNOS) iz L-arginina. To je neophodno za održavanje normalnog bazalnog vaskularnog tonusa. Istodobno, NO ima angioprotektivna svojstva, potiskujući proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i monocita, čime sprječava patološko restrukturiranje vaskularne stijenke (remodeliranje) i progresiju ateroskleroze.

NO ima antioksidativno djelovanje, inhibira agregaciju i adheziju trombocita, endotelno-leukocitne interakcije i migraciju monocita. Dakle, NO je univerzalni ključni angioprotektivni čimbenik.

Kod kronične KVB u pravilu dolazi do smanjenja sinteze NO. Mnogo je razloga za to. Ukratko, očito je da je smanjenje sinteze NO obično povezano s oštećenom ekspresijom ili transkripcijom eNOS-a, uključujući metaboličko podrijetlo, smanjenjem raspoloživosti rezervi L-arginina za endotelni NOS, ubrzanim metabolizmom NO (s povećanim stvaranje slobodnih radikala) ili njihova kombinacija.

Uz svu raznovrsnost učinaka NO, Dzau i Gibbons uspjeli su shematski formulirati glavne kliničke posljedice kroničnog nedostatka NO u vaskularnom endotelu, pokazujući tako, koristeći model koronarne bolesti srca, stvarne posljedice DE i skrećući pozornost na iznimnu važnost njezinog ispravljanja u što ranijoj fazi.

Iz sheme 1 proizlazi važan zaključak: NO ima ključnu angioprotektivnu ulogu čak iu ranim stadijima ateroskleroze.

shema 1. MEHANIZMI ENDOTELNE DISFUNKCIJE
ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Tako je dokazano da NO smanjuje adheziju leukocita na endotel, inhibira transendotelnu migraciju monocita, održava normalnu propusnost endotela za lipoproteine ​​i monocite, te inhibira oksidaciju LDL u subendotelu. NO može inhibirati proliferaciju i migraciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, kao i njihovu sintezu kolagena. Primjena inhibitora NOS nakon vaskularne balon angioplastike ili u stanjima hiperkolesterolemije dovela je do hiperplazije intime, i obrnuto, primjena L-arginina ili donora NO smanjila je ozbiljnost inducirane hiperplazije.

NO ima antitrombotička svojstva, inhibirajući adheziju trombocita, njihovu aktivaciju i agregaciju, aktivirajući tkivni aktivator plazminogena. Pojavljuju se dokazi da je NO važan čimbenik koji modulira trombotski odgovor na pucanje plaka.

I naravno, NO je moćan vazodilatator koji modulira vaskularni tonus, dovodeći do vazorelaksacije neizravno kroz povećanje razine cGMP-a, održavajući bazalni vaskularni tonus i provodeći vazodilataciju kao odgovor na različite podražaje - krvni smični stres, acetilkolin, serotonin.

Oslabljena vazodilatacija ovisna o NO i paradoksalna vazokonstrikcija epikardijalnih žila ima posebno kliničko značenje za razvoj ishemije miokarda u uvjetima mentalnog i fizičkog stresa, ili hladnog stresa. A s obzirom na to da perfuziju miokarda reguliraju otporne koronarne arterije, čiji tonus ovisi o vazodilatatorskoj sposobnosti koronarnog endotela, čak i u odsutnosti aterosklerotskih plakova, nedostatak NO u koronarnom endotelu može dovesti do ishemije miokarda.

Procjena funkcije endotela

Smanjenje sinteze NO je glavni faktor u razvoju DE. Stoga se čini da ništa nije jednostavnije od mjerenja NO kao markera endotelne funkcije. Međutim, nestabilnost i kratak životni vijek molekule oštro ograničavaju primjenu ovog pristupa. Studija stabilnih metabolita NO u plazmi ili urinu (nitrati i nitriti) ne može se rutinski koristiti u klinici zbog iznimno visokih zahtjeva za pripremu bolesnika za studiju.

Osim toga, samo proučavanje metabolita dušikovog oksida vjerojatno neće pružiti vrijedne informacije o stanju sustava koji proizvode nitrate. Stoga, ako je nemoguće istovremeno proučavati aktivnost NO sintetaza, uz pažljivo kontrolirani proces pripreme bolesnika, najrealniji način za procjenu stanja endotela in vivo jest proučavanje o endotelu ovisne vazodilatacije brahijalne arterije koristeći infuzijom acetilkolina ili serotonina ili vensko-okluzivnom pletizmografijom, ali i najnovijim tehnikama - testovima s reaktivnom hiperemijom i ultrazvukom visoke rezolucije.

Uz ove metode, nekoliko se tvari smatra potencijalnim markerima DE, čija proizvodnja može odražavati funkciju endotela: tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor, trombomodulin, von Willebrandtov faktor.

Terapeutske strategije

Procjena DE kao poremećaja vazodilatacije ovisne o endotelu zbog smanjene sinteze NO, pak, zahtijeva reviziju terapijskih strategija usmjerenih na endotel kako bi se spriječilo ili smanjilo oštećenje vaskularne stijenke.

Već je pokazano da poboljšanje endotelne funkcije prethodi regresiji strukturnih aterosklerotskih promjena. Utjecaj na loše navike - prestanak pušenja - dovodi do poboljšane funkcije endotela. Masna hrana pridonosi pogoršanju endotelne funkcije kod naizgled zdravih osoba. Uzimanje antioksidansa (vitamin E, C) pomaže u ispravljanju funkcije endotela i sprječava zadebljanje intime karotidne arterije. Tjelesna aktivnost poboljšava stanje endotela čak i kod zatajenja srca.

Poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću već je samo po sebi čimbenik u korekciji DE, a normalizacija lipidnog profila u bolesnika s hiperkolesterolemijom dovela je do normalizacije funkcije endotela, što je značajno smanjilo incidenciju akutnih kardiovaskularnih incidenata.

Istodobno, takav „specifičan“ učinak usmjeren na poboljšanje sinteze NO u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću ili hiperkolesterolemijom, poput nadomjesne terapije L-argininom, supstratom NOS sintetaze, dovodi i do korekcije DE. Slični podaci dobiveni su primjenom najvažnijeg kofaktora NO sintetaze - tetrahidrobiopterina - u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Kako bi se smanjila razgradnja NO, korištenje vitamina C kao antioksidansa također je poboljšalo funkciju endotela kod pacijenata s hiperkolesterolemijom, šećernom bolešću, pušenjem, arterijskom hipertenzijom i koronarnom arterijskom bolešću. Ovi podaci ukazuju na realnu mogućnost utjecaja na sustav sinteze NO, bez obzira na razloge koji su uzrokovali njegov nedostatak.

Trenutno se gotovo sve skupine lijekova ispituju na njihovu aktivnost u odnosu na sustav sinteze NO. Indirektan učinak na DE u koronarnoj bolesti srca već je pokazan za ACE inhibitore, koji poboljšavaju funkciju endotela neizravno posrednim povećanjem sinteze i smanjenjem razgradnje NO.

Pozitivni rezultati na endotel također su dobiveni u kliničkim ispitivanjima antagonista kalcija, međutim, mehanizam tog učinka nije jasan.

Novim smjerom u razvoju farmaceutike, po svemu sudeći, treba smatrati stvaranje posebne klase učinkovitih lijekova koji izravno reguliraju sintezu endotelnog NO i time izravno poboljšavaju endotelnu funkciju.

Zaključno želim ponovno naglasiti da poremećaji vaskularnog tonusa i kardiovaskularnog remodeliranja dovode do oštećenja ciljnih organa i komplikacija hipertenzije. Postaje očito da biološki aktivne tvari koje reguliraju vaskularni tonus istodobno moduliraju niz važnih staničnih procesa, kao što su proliferacija i rast glatkih mišića krvnih žila, rast mezanginalnih struktura i stanje izvanstaničnog matriksa, određujući time brzinu napredovanja hipertenzija i njene komplikacije. Endotelna disfunkcija, kao najranija faza vaskularnog oštećenja, povezana je prvenstveno s nedostatkom sinteze NO – najvažnijeg čimbenika-regulatora vaskularnog tonusa, ali još važnijeg čimbenika o kojem ovise strukturne promjene vaskularne stijenke.

Stoga bi korekcija DE u hipertenziji i aterosklerozi trebala biti rutinski i obvezni dio terapijskih i preventivnih programa, kao i strogi kriterij procjene njihove učinkovitosti.

Književnost

1. Yu.V. Postnov. O podrijetlu primarne hipertenzije: pristup iz perspektive bioenergetike. Kardiologija, 1998, N 12, str. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obavezna uloga endotnelijalnih stanica u opuštanju glatkih mišića arterija acetilkolinom. Priroda. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulacija endotelinske mRNA i sekrecije u stanicama glatkih mišića krvnih žila štakora: nova autokrina funkcija. Regulacija stanica. 1990.; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologija endotela. Clin. Kardiol, 1997.; 10 (dodatak 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Učinci ramiprila na fibrinolitičku ravnotežu plazme u bolesnika s akutnim prednjim infarktom miokarda. Naklada, 1997.; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Je li NO endogena antiaterogena molekula? Arterioskler. Thromb. 1994.; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pucanje plaka - uzrok akutnog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti i crescendo angine. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehanizmi koji dovode do infarkta miokarda: Uvidi iz studija vaskularne biologije. Naklada, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Poremećaj koronarnog plaka. Naklada, 1995.; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiografska progresija koronarne arterijske bolesti i razvoj infarkta miokarda. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Već postojeća koronarna stenoza u bolesnika s prvim infarktom miokarda nije nužno teška. Europ. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Može li koronarna angiografija predvidjeti mjesto naknadnog infarkta miokarda u bolesnika s blažom do umjerenom koronarnom bolešću? Naklada 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Odnos mjesta akutnog infarkta miokarda s najtežom stenozom koronarne arterije na prethodnoj angiografiji. amer. J. Cardiol. 1992.; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Čimbenici opuštanja i kontrakcije dobiveni iz endotela. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. Novi engl. J. Med. 1990.; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskularni endotel: vazoaktivni medijatori. Prog. Cardiovase. Dis., 1996.; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vaskularna funkcija podlaktice pacijenata s hiperkolesterolemijom koji ne uzimaju i uzimaju lijekove za snižavanje lipida. Lancet, 1995.; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Oštećeni endotel - ovisna vazodilatacija otpornih žila podlaktice u hiperkolesterolemiji. Lancet, 1992.; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Uloga dušikovog oksida u vazodilataciji ovisnoj o endotelu pacijenata s hiperkolesterolemijom, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormalna vaskularna relaksacija ovisna o endotelu u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. Novi engl. J. Med. 1990.; 323: 22-27.
22. Blago CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Odgovor epikardijalne koronarne arterije na acetilkliolin oslabljen je u hipertenzivnih pacijenata. Circ. Istraživanje 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Poremećena vazodilatacija ovisna o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu. Naklada, 1993.; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS i sur. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o enootelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J. Clin. Istražite. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dugotrajno pušenje cigareta oštećuje funkciju vazodilatatora koronarnih arterija neovisnu o endotelu. Naklada, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Pušenje cigareta potencira endotelno odvajanje otpornih žila podlaktice u bolesnika s hiperkolesterolemijom. Uloga oksidiranog LDL-a. Cirkulacija. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M i sur. Hiperhomocisteinemija je povezana s poremećenom funkcijom vazodilatacije ovisnom o enaothcliurnu u ljudi. Naklada, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcije dušikovog oksida izvedenog iz endotela na perifejalni arteriolarni tonus u čovjeka. Lanceta. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer V., Werner ER. U potrazi za funkcijom tetrahidrobioptkrina u biosintezi dušikovog oksida. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperkolesterolemija povećava proizvodnju eiidotelnog superoksidnog aniona. J. Clin. Investirati. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fiziološke posljedice povećanog vaskularnog oksidativnog stresa kod hiperkolesterolemije i ateroskleroze: Implikacije za oslabljenu vazomociju. amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel i faktori rasta u vaskularnom remodeliranju hipertenzije. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju. Novi engl. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Čimbenik opuštanja izveden iz endotela iz plućne arterije i vene posjeduje farmaciološka i kemijska svojstva identična onima radikala dušikovog oksida. Cirkul. Istraživanje. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Oslobađanje dušikovog oksida odgovorno je za biološku aktivnost relaksirajućeg faktora izvedenog iz endotela. Priroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u aterosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Kritična uloga tkivnog angiotenzin-konvertirajućeg enzima otkrivena ciljanjem gena u miševa. J. Clin. Investirati. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzin, ACE-inhibitori i endotelna kontrola vazomotornog tonusa. Temeljna istraživanja. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endotelna funkcija, fibrinoliza i inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Clin. Kardiologija. 1997.; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzin II regulira ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena-1 u kultiviranim endotelnim stanicama. J. Clin. Investirati. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i sur. Stimulacija inhibitora aktivatora plazminogena in vivo infuzijom angiotenzina II. Cirkulacija. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzin II stimulira aktivnost NADH i NADH oksidaze u kultiviranim vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. Circ. Res. 1994.; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oksidativni stres i kardiovaskularni poremećaj. Cirkulacija. 1997.; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endotelna funkcija i oksidativni stres. Clin. Cardiol. 1997.; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Dušikov oksid: endogeni modulator adhezije leukocita. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 1991.; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Dušikov oksid: Prirodni inhibitor leukocita Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Dušikov oksid modulira ekspresiju monocitnog kemoatraktantnog proteina I u kultiviranim ljudskim endotelnim stanicama. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Dušikov oksid regulira kemotaktički protein-1 monocita. Cirkulacija. 1997.; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibicija oksidacije lipoproteina niske gustoće dušikovim oksidom: potencijalna uloga u aterogenezi. FEBS Lett, 1993.; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Dušikov oksid modulira mikrovaskularnu propusnost. amer. J. Physiol. 1992.; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trigliceridi u plazmi i koronarna bolest srca. Artcrioscler. Thromb. 1991.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reverzibilnost dušikovog oksida inhibira migraciju kultiviranih vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibicija rasta glatkih mišićnih stanica dušikovim oksidom i aktivacija cAMP-ovisne protein kinaze pomoću cGMP-a. amer. J. Physiol. 1994.; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Spojevi koji stvaraju dušikov oksid inhibiraju ukupnu sintezu proteina i kolagena u kultiviranim vaskularnim glatkim stanicama. Cirkul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginin inhibira hiperplaziju intime izazvanu balonskim kateterom. Biochem. Biophys. Res. Komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Kronična inhibicija proizvodnje dušikovog oksida ubrzava stvaranje neointime i oštećuje funkciju endotela u hiperkolesterolemičnih kunića. Arterioskler tromb. 1994.; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin poboljšava vazorelaksaciju ovisnu o endotelu i smanjuje hiperplaziju intime nakon balon angioplastike. Arterioskler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Dušikov oksid djeluje kao inhibitor adhezije trombocita u uvjetima protoka. Naklada, 1992.; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Inhibicija agregacije trombocita ovisna o endotelu. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redoks signalizacija: nitrozilacija i srodne ciljne interakcije dušikovog oksida. Ćelija, 1994.; 74: 931-938.
62. Šah PK. Nove spoznaje o patogenezi i prevenciji akutnih koronarnih simptoma. amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Drazin MB, Murad F. Relaksacija ovisna o endotelu u aorti štakora može biti posredovana cikličkom fosforacijom proteina porijeklom iz GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Dušikov oksid odgovoran je za dilataciju ljudskih perifernih provodnih arterija in vivo ovisno o protoku. Naklada, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u atliosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nema funkcionalne uključenosti receptora 5-hidroksitriptainina u dilataciju ovisnu o dušikovom oksidu uzrokovanu serotoninom u vaskularnom sloju ljudske podlaktice. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994.; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Uloga poremećene vazodilatacije ovisne o endotelu u iscnemijskim manifestacijama koronarne arterijske bolesti. Naklada, 1993., 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dokaz poremećene koronarne vazodilatacije ovisne o endotelu u bolesnika s anginom pektoris i normalnim koronarnim angiozrncima. Novi engl. J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskularna distribucija koronarnog vaskularnog otpora u otkucajućoj lijevoj klijetki. amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Poremećena vazodilatacija koronarnih otpornih žila ovisna o endotelu povezana je s ishemijom miokarda izazvanom vježbanjem. Cirkulacija. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Pouzdan marker disfunkcije endotelnih stanica: postoji li? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionalna poboljšanja prethode strukturnoj regresiji ateroskleroze. Naklada, 1994.; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Rana endotelna disfunkcija predviđa razvoj ottransplantacijske koronarne arterijske bolesti u prvoj godini nakon transplantacije. Naklada 1996.; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Pušenje cigareta povezano je s dozom povezanim i potencijalno reverzibilnim oštećenjem dilatacije ovisne o endotelu kod zdravih mladih odraslih osoba. Naklada, 1993.; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinić GD. Učinak jednog obroka s visokim udjelom masti na endotelnu hinkciju u zdravih ispitanika. amer. J. Cardiol. 1997.; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Učinak dodatnog unosa vitamina antioksidansa na debljinu intime-medije stijenke karotidne arterije u kontroliranom kliničkom ispitivanju snižavanja kolesterola. Naklada, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbinska kiselina poništava endotelnu vazomotornu disfunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom disfunkcijom. Naklada 1996.; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Tjelesni trening poboljšava funkciju endotela u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Naklada, 1996.; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Rana ateroskleroza usporava se poboljšanom dugotrajnom kontrolom glukoze u krvi kod pacijenata s IDDM. Šećerna bolest, 1996.; 45: 1253-1258.
80. Istraživači skandinavske studije Simvastatin Sunnval. Randomiseci ispitivanje snižavanja kolesterola u 4444 bolesnika s koronarnom bolesti srca: Skandinavska studija preživljavanja sinivastatina (4S). Lancet, 1994.; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod ljudi s hiperkolesterolom. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnavljanje vazodilatacije ovisne o endotkliju nakon reperlizijske ozljede tetrahidrobiopterinom. Naklada, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u žilama podlaktice ljudi s hiperkolesterolemijom. Naklada, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J. Clin. Investirati. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidans vitamin C poboljšava endotelnu disfunkciju kod kroničnih pušača. Naklada, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C poboljšava endotelnu citofunkciju epikardijalnih koronarnih arterija kod hipertenzivnih bolesnika. Naklada, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima s kvinaprilom poboljšava endotelnu vazomotornu distunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, studija TREND. Naklada, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Poništavanje endotelne disfunkcije ACE-inhibitorima. Novi TREND? Naklada, 1996., 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el sur. Antiaterosklerotski učinci nikardipina i nifedipina u kunića hranjenih kolesterolom. Arteriosclerosis 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Alexander RW. Biologija vaskularne stijenke u hipertenziji. U: Renner RM, ur. Bubreg. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzin II stimulira sintezu proteina izvanstaničnog matriksa putem indukcije iz transformirajućeg faktora rasta B u glomerularnim mezangijskim stanicama štakora. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Je li arterijski tlak jedini čimbenik odgovoran za hipertenzivnu srčanu hipertropiju? amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Pregled hemoilinamičkih čimbenika povezanih s hipertrofijom lijeve klijetke. J. Mol. Ćelija. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatirao vaskulaturu ljudske podlaktice, dokaz za mekahanizam ovisan o L-arginin/NO. J. Pharmacol. Stručnjak Ther. 1995, rujan; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokatori treće generacije inhibiraju proizvodnju mRNA oslobađanja endotela I i proliferaciju glatkih koronarnih mišića i endotelnih stanica čovjeka. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, studeni: 36 (5 dodatak): S401-403.

Ranije smo primijetili da na sastav krvi značajno utječe endotel vaskularne stijenke. Poznato je da je promjer prosječne kapilare 6-10 mikrona, duljina oko 750 mikrona. Ukupni poprečni presjek vaskularnog korita je 700 puta veći od promjera aorte. Ukupna površina kapilarne mreže je 1000 m2. Ako uzmemo u obzir da u razmjeni sudjeluju pre- i postkapilarne žile, ta se vrijednost udvostručuje. Ovdje se odvijaju deseci, a najvjerojatnije stotine biokemijskih procesa povezanih s međustaničnim metabolizmom: njegovom organizacijom, regulacijom i provedbom. Prema suvremenim shvaćanjima, endotel je aktivni endokrini organ, najveći u tijelu i difuzno rasprostranjen po svim tkivima. Endotel sintetizira spojeve važne za zgrušavanje krvi i fibrinolizu, adheziju i agregaciju trombocita. Regulira rad srca, krvožilni tonus, krvni tlak, filtracijsku funkciju bubrega i metaboličku aktivnost mozga. Kontrolira difuziju vode, iona i metaboličkih proizvoda. Endotel reagira na mehanički krvni tlak (hidrostatski tlak). Razmatrajući endokrine funkcije endotela, britanski farmakolog i dobitnik Nobelove nagrade John Vane nazvao je endotel “maestrom cirkulacije krvi”.

Endotel sintetizira i luči veliki broj biološki aktivnih spojeva, koji se oslobađaju prema trenutnim potrebama. Funkcije endotela određene su prisutnošću sljedećih čimbenika:

1. kontroliranje kontrakcije i opuštanja mišića vaskularnog zida, što određuje njegov tonus;

2. sudjelovanje u regulaciji tekućeg stanja krvi i poticanje stvaranja tromba;

3. kontroliranje rasta vaskularnih stanica, njihov popravak i zamjena;

4. sudjelovanje u imunološkom odgovoru;

5. Sudjelovanje u sintezi citomedina ili staničnih medijatora koji osiguravaju normalno funkcioniranje vaskularnog zida.

Dušikov oksid. Jedna od najvažnijih molekula koje proizvodi endotel je dušikov oksid, konačna tvar koja obavlja mnoge regulatorne funkcije. Dušikov oksid se sintetizira iz L-arginina konstitutivnim enzimom NO sintazom. Do danas su identificirane tri izoforme NO sintaza, od kojih je svaka proizvod zasebnog gena, kodiranog i identificiranog u različitim tipovima stanica. U endotelnim stanicama i kardiomiocitima postoji tzv NO sintaza 3 (ecNOs ili NOs3)

Dušikov oksid prisutan je u svim vrstama endotela. Čak i u mirovanju, endotelna stanica sintetizira određenu količinu NO, održavajući bazalni vaskularni tonus.

Uz kontrakciju mišićnih elemenata krvnih žila, smanjenje djelomične napetosti kisika u tkivu kao odgovor na povećanje koncentracije acetilkolina, histamina, norepinefrina, bradikinina, ATP-a itd., Sinteza i izlučivanje NO od strane povećava se endotel. Stvaranje dušikovog oksida u endotelu također ovisi o koncentraciji kalmodulina i Ca 2+ iona.

Funkcija NO svodi se na inhibiciju kontraktilnog aparata glatkih mišićnih elemenata. U tom slučaju aktivira se enzim gvanilat ciklaza i nastaje posrednik (glasnik) - ciklički 3 / 5 / -gvanozin monofosfat.

Utvrđeno je da inkubacija endotelnih stanica u prisutnosti jednog od proupalnih citokina, TNFa, dovodi do smanjenja vijabilnosti endotelnih stanica. Ali ako se povećava stvaranje dušikovog oksida, tada ova reakcija štiti endotelne stanice od djelovanja TNFa. Istodobno, inhibitor adenilat ciklaze 2/5/-dideoksiadenozin potpuno potiskuje citoprotektivni učinak donora NO. Stoga, jedan od načina na koji NO može djelovati je preko cGMP-ovisne inhibicije razgradnje cAMP-a.

Što NO radi?

Dušikov monoksid inhibira adheziju i agregaciju trombocita i leukocita, što je povezano sa stvaranjem prostaciklina. Istovremeno, inhibira sintezu tromboksana A 2 (TxA 2). Dušikov oksid inhibira aktivnost angiotenzina II, što uzrokuje povećanje vaskularnog tonusa.

NO regulira lokalni rast endotelnih stanica. Budući da je spoj slobodnih radikala visoke reaktivnosti, NO potiče toksični učinak makrofaga na tumorske stanice, bakterije i gljivice. Dušikov oksid sprječava oksidativno oštećenje stanica, vjerojatno zbog regulacije unutarstaničnih mehanizama sinteze glutationa.

Slabljenje generiranja NO povezano je s pojavom hipertenzije, hiperkolesterolemije, ateroskleroze, kao i spastičnih reakcija koronarnih žila. Osim toga, poremećaj proizvodnje dušikovog oksida dovodi do disfunkcije endotela u vezi sa stvaranjem biološki aktivnih spojeva.

Endotelin. Jedan od najaktivnijih peptida koje luči endotel je vazokonstriktorni faktor endotelin, čiji se učinak očituje u iznimno malim dozama (milijunti dio mg). U tijelu postoje 3 izoforme endotelina koje se međusobno izrazito malo razlikuju po svom kemijskom sastavu, svaka sadrži 21 aminokiselinski ostatak i značajno se razlikuju po mehanizmu djelovanja. Svaki endotelin je proizvod zasebnog gena.

Endotelin 1 – jedini iz ove obitelji koji se stvara ne samo u endotelu, već iu glatkim mišićnim stanicama, kao iu neuronima i astrocitima mozga i leđne moždine, mezangijalnim stanicama bubrega, endometriju, hepatocitima i epitelnim stanicama mliječna žlijezda. Glavni poticaji za stvaranje endotelina 1 su hipoksija, ishemija i akutni stres. Do 75% endotelina 1 izlučuju endotelne stanice prema glatkim mišićnim stanicama vaskularne stijenke. U tom slučaju endotelin se veže za receptore na njihovoj membrani, što u konačnici dovodi do njihove konstrikcije.

Endotelin 2 – Glavna mjesta njegovog formiranja su bubrezi i crijeva. U malim količinama nalazi se u maternici, placenti i miokardu. Njegova svojstva se praktički ne razlikuju od endotelina 1.

Endotelin 3 stalno cirkulira u krvi, ali je njegov izvor stvaranja nepoznat. Nalazi se u visokim koncentracijama u mozgu, gdje se smatra da regulira funkcije kao što su proliferacija i diferencijacija neurona i astrocita. Osim toga, nalazi se u gastrointestinalnom traktu, plućima i bubrezima.

S obzirom na funkcije endotelina, kao i njihovu regulatornu ulogu u međustaničnim interakcijama, mnogi autori smatraju da ove peptidne molekule treba klasificirati kao citokine.

Sintezu endotelina stimuliraju trombin, epinefrin, angiotenzin, interleukin-I (IL-1) i različiti čimbenici rasta. U većini slučajeva endotelin se izlučuje iz endotela prema unutra, u mišićne stanice, gdje se nalaze receptori osjetljivi na njega. Postoje tri vrste endotelinskih receptora: A, B i C. Svi se nalaze na membranama stanica raznih organa i tkiva. Endotelni receptori se klasificiraju kao glikoproteini. Većina sintetiziranog endotelina stupa u interakciju s EtA receptorima, manji dio - s receptorima tipa EtB. Djelovanje endotelina 3 posredovano je preko ETS receptora. Istodobno, oni su u stanju stimulirati sintezu dušikovog oksida. Posljedično, uz pomoć istog faktora, reguliraju se dvije suprotne vaskularne reakcije - kontrakcija i relaksacija, koje se ostvaruju različitim mehanizmima. Međutim, treba napomenuti da se u prirodnim uvjetima, kada se koncentracija endotelina polagano nakuplja, uočava vazokonstriktorni učinak zbog kontrakcije glatkih mišića krvnih žila.

Endotelin je svakako uključen u koronarnu bolest srca, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, aterosklerotsko oštećenje krvnih žila, plućnu i srčanu hipertenziju, ishemijsko oštećenje mozga, dijabetes i druge patološke procese.

Trombogena i tromborezistentna svojstva endotela. Endotel ima iznimno važnu ulogu u održavanju tekućeg stanja krvi. Oštećenje endotela neizbježno dovodi do adhezije (sljepljivanja) trombocita i leukocita, što rezultira stvaranjem bijelih (koji se sastoje od trombocita i leukocita) ili crvenih (uključujući crvena krvna zrnca) krvnih ugrušaka. U vezi s navedenim, možemo pretpostaviti da je endokrina funkcija endotela svedena, s jedne strane, na održavanje tekućeg stanja krvi, as druge strane na sintezu i oslobađanje čimbenika koji mogu dovesti do zaustavljanja krvarenje.

Čimbenici koji pomažu u zaustavljanju krvarenja uključuju kompleks spojeva koji dovode do prianjanja i agregacije trombocita, stvaranja i očuvanja fibrinskog ugruška. Spojevi koji osiguravaju tekuće stanje krvi su inhibitori agregacije i adhezije trombocita, prirodni antikoagulansi i čimbenici koji dovode do otapanja fibrinskog ugruška. Zadržimo se na karakteristikama navedenih spojeva.

Poznato je da tvari koje induciraju adheziju i agregaciju trombocita, a proizvodi ih endotel, uključuju tromboksan A 2 (TxA 2), von Willebrandov faktor (vWF), faktor aktivacije trombocita (PAF) i adenozin difosfornu kiselinu (ADP).

TxA 2, uglavnom se sintetizira u samim trombocitima, ali ovaj spoj može nastati i iz arahidonske kiseline, koja je dio endotelnih stanica. Djelovanje TxA 2 događa se u slučaju oštećenja endotela, što rezultira ireverzibilnom agregacijom trombocita. Treba napomenuti da TxA 2 ima prilično jak vazokonstriktorni učinak i igra važnu ulogu u pojavi koronarnog spazma.

vWF sintetizira intaktni endotel i potreban je i za adheziju i za agregaciju trombocita. Različite žile mogu sintetizirati ovaj faktor u različitim stupnjevima. Visoka razina vWF transportne RNA nađena je u vaskularnom endotelu pluća, srca i skeletnih mišića, dok je u jetri i bubrezima njezina koncentracija relativno niska.

PAF proizvode mnoge stanice, uključujući endotelne stanice. Ovaj spoj potiče ekspresiju glavnih integrina uključenih u procese adhezije i agregacije trombocita. PAF ima široki spektar djelovanja i ima važnu ulogu u regulaciji fizioloških funkcija organizma, kao iu patogenezi mnogih patoloških stanja.

Jedan od spojeva uključenih u agregaciju trombocita je ADP. Kod oštećenja endotela oslobađa se uglavnom adenozin trifosfat (ATP) koji se pod djelovanjem stanične ATP-aze brzo pretvara u ADP. Potonji pokreće proces agregacije trombocita, koji je u prvim fazama reverzibilan.

Djelovanje spojeva koji potiču adheziju i agregaciju trombocita suprotstavljeno je čimbenicima koji inhibiraju te procese. To prvenstveno uključuje prostaciklin ili prostaglandin I 2 (PgI 2). Sinteza prostaciklina intaktnim endotelom događa se stalno, ali se njegovo oslobađanje opaža samo u slučaju djelovanja stimulirajućih sredstava. PgI 2 inhibira agregaciju trombocita zbog stvaranja cAMP-a. Osim toga, inhibitori adhezije i agregacije trombocita su dušikov oksid (vidi gore) i ekto-ADPaza, koja razgrađuje ADP do adenozina, koji služi kao inhibitor agregacije.

Čimbenici koji potiču zgrušavanje krvi. Ovo bi trebalo uključivati faktor tkiva, koji se pod utjecajem različitih agonista (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalin, lipopolisaharid (LPS) gram-negativnih bakterija, hipoksija, gubitak krvi) intenzivno sintetizira u endotelnim stanicama i ulazi u krvotok. Tkivni faktor (FIII) pokreće takozvani vanjski put zgrušavanja. U normalnim uvjetima endotelne stanice ne proizvode tkivni faktor. Međutim, sve stresne situacije, aktivnost mišića, razvoj upalnih i zaraznih bolesti dovode do njegovog stvaranja i poticanja procesa zgrušavanja krvi.

DO čimbenici koji sprječavaju zgrušavanje krvi, odnositi se prirodni antikoagulansi. Treba napomenuti da je površina endotela prekrivena kompleksom glikozaminoglikana koji imaju antikoagulantno djelovanje. To uključuje heparan sulfat, dermatan sulfat, koji se mogu vezati na antitrombin III, kao i povećati aktivnost kofaktora heparina II i time povećati antitrombogeni potencijal.

Endotelne stanice sintetiziraju i izlučuju 2 ekstrinzična inhibitora puta koagulacije (TFPI-1 I TFPI-2), blokirajući stvaranje protrombinaze. TFPI-1 može vezati faktore VIIa i Xa na površini faktora tkiva. TFPI-2, budući da je inhibitor serin proteaza, neutralizira čimbenike zgrušavanja uključene u vanjske i unutarnje puteve stvaranja protrombinaze. Ujedno je i slabiji antikoagulant od TFPI-1.

Sintetiziraju se endotelne stanice antitrombin III (A-III), koji u interakciji s heparinom neutralizira trombin, faktore Xa, IXa, kalikrein itd.

Konačno, prirodni antikoagulansi koje sintetizira endotel uključuju sustav trombomodulin-protein C (PtC),što također uključuje protein S (PtS). Ovaj kompleks prirodnih antikoagulansa neutralizira faktore Va i VIIIa.

Čimbenici koji utječu na fibrinolitičku aktivnost krvi. Endotel sadrži kompleks spojeva koji potiču i sprječavaju otapanje fibrinskog ugruška. Prije svega treba istaknuti tkivni aktivator plazminogena (TPA)– glavni čimbenik koji pretvara plazminogen u plazmin. Osim toga, endotel sintetizira i luči aktivator plazminogena urokinaze. Poznato je da se potonji spoj također sintetizira u bubrezima i izlučuje urinom.

Istodobno, endotel sintetizira i inhibitori tkivnog aktivatora plazminogena (ITPA) tipa I, II i III. Svi se razlikuju po svojoj molekularnoj težini i biološkoj aktivnosti. Najviše proučavan od njih je ITAP tip I. Stalno ga sintetiziraju i izlučuju endotelne stanice. Drugi ITAP igraju manje istaknutu ulogu u regulaciji fibrinolitičke aktivnosti krvi.

Treba napomenuti da u fiziološkim uvjetima učinak aktivatora fibrinolize prevladava nad učinkom inhibitora. Pod stresom, hipoksijom i tjelesnom aktivnošću, uz ubrzanje zgrušavanja krvi, dolazi do aktivacije fibrinolize koja je povezana s otpuštanjem tPA iz endotelnih stanica. U međuvremenu, tPA inhibitori se nalaze u višku u endotelnim stanicama. Njihova koncentracija i aktivnost prevladava nad učinkom tPA, iako je ulazak u krvotok u prirodnim uvjetima znatno ograničen. Kada su rezerve tPA iscrpljene, što se opaža tijekom razvoja upalnih, zaraznih i onkoloških bolesti, kod patologija kardiovaskularnog sustava, u normalnoj, a posebno patološkoj trudnoći, kao i kod genetski uvjetovane insuficijencije, učinak ITAP-a počinje prevladavati, zbog čega se uz ubrzanje zgrušavanja krvi razvija inhibicija fibrinolize.

Čimbenici regulacije rasta i razvoja vaskularne stijenke. Poznato je da endotel sintetizira vaskularni faktor rasta. Istodobno, endotel sadrži spoj koji inhibira angiogenezu.

Jedan od glavnih čimbenika angiogeneze je tzv faktor rasta vaskularnog endotela ili VGEF(od riječi faktor vaskularnog rasta endotelnih stanica), koji ima sposobnost induciranja kemotaksije i mitogeneze EC i monocita i igra važnu ulogu ne samo u neoangiogenezi, već iu vaskulogenezi (rano stvaranje krvnih žila u fetusu). Pod njegovim utjecajem pospješuje se razvoj kolaterala i održava cjelovitost endotelnog sloja.

Faktor rasta fibroblasta (FGF) povezan je ne samo s razvojem i rastom fibroblasta, već je također uključen u kontrolu tonusa glatkih mišićnih elemenata.

Jedan od glavnih inhibitora angiogeneze, koji utječe na adheziju, rast i razvoj endotelnih stanica, je trombospondin. To je glikoprotein staničnog matriksa, koji sintetiziraju različite vrste stanica, uključujući endotelne stanice. Sintezu trombospondina kontrolira onkogen P53.

Čimbenici uključeni u imunitet. Poznato je da endotelne stanice imaju iznimno važnu ulogu u provedbi stanične i humoralne imunosti. Utvrđeno je da su endotelne stanice antigen-prezentirajuće stanice (APC), odnosno da su sposobne preraditi antigen (Ag) u imunogeni oblik i “prezentirati” ga T- i B-limfocitima. Površina endotelnih stanica sadrži HLA I i II klase, što je neophodan uvjet za prezentaciju antigena. Kompleks polipeptida koji pojačavaju ekspresiju receptora na T- i B-limfocitima izoliran je iz vaskularne stijenke, a posebno iz endotela. Istodobno, endotelne stanice sposobne su proizvesti niz citokina koji pridonose razvoju upalnog procesa. Takve veze uključuju IL-1 a i b, TNFa, IL-6, a- i b-kemokini i drugi. Osim toga, endotelne stanice luče faktore rasta koji utječu na hematopoezu. To uključuje čimbenik stimulacije kolonije granulocita (G-CSF, G-CSF), čimbenik stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF, M-CSF), čimbenik stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF, G-MCSF) i druge . Nedavno je izoliran spoj polipeptidne prirode iz vaskularne stijenke, koji oštro pojačava procese eritropoeze i pridonosi u eksperimentu uklanjanju hemolitičke anemije uzrokovane uvođenjem ugljikovog tetraklorida.

Citomedini. Vaskularni endotel, kao i druge stanice i tkiva, izvor je staničnih medijatora – citomedina. Pod utjecajem ovih spojeva, koji su kompleks polipeptida s molekularnom težinom od 300 do 10 000 D, normalizira se kontraktilna aktivnost glatkih mišićnih elemenata vaskularne stijenke, zbog čega se krvni tlak održava u normalnim granicama. Citomedini iz krvnih žila pospješuju procese regeneracije i popravka tkiva i, moguće, osiguravaju rast krvnih žila kada su oštećene.

Brojnim je studijama utvrđeno da su svi biološki aktivni spojevi sintetizirani u endotelu ili nastali u procesu djelomične proteolize pod određenim uvjetima sposobni ući u krvožilni sloj i tako utjecati na sastav i funkcije krvi.

Naravno, nismo predstavili potpuni popis faktora koje sintetizira i izlučuje endotel. Međutim, ovaj je podatak dovoljan da se zaključi kako je endotel moćna endokrina mreža koja osigurava regulaciju brojnih fizioloških funkcija.

31. listopada 2017. Bez komentara

Endotel i njegova bazalna membrana djeluju kao histohematska barijera, odvajajući krv od međustaničnog okruženja okolnih tkiva. U ovom slučaju, endotelne stanice su međusobno povezane gustim spojnim kompleksima poput proreza. Uz funkciju barijere, endotel osigurava izmjenu različitih tvari između krvi i okolnih tkiva. Metabolički proces na kapilarnoj razini provodi se pomoću pinocitoze, kao i difuzije tvari kroz sitnoće i pore. Endoteliociti opskrbljuju subendotelni sloj komponentama bazalne membrane: kolagen, elastin, laminin, proteaze, kao i njihove inhibitore: trombospondin, mukopolisaharide, vigronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor i druge proteine ​​koji su od velike važnosti za međustaničnu interakciju i stvaranje difuzijska barijera koja sprječava ulazak krvi u ekstravaskularni prostor. Isti mehanizam omogućuje endotelu da regulira prodor biološki aktivnih molekula u sloj glatkih mišića koji se nalazi ispod.

Dakle, endotelna ovojnica može proći kroz tri čvrsto regulirana puta. Prvo, neke molekule mogu doći do stanica glatkih mišića prodirući kroz spojeve između endotelnih stanica. Drugo, molekule se mogu transportirati preko endotelnih stanica pomoću vezikula (proces pinocitoze). Konačno, molekule topljive u lipidima mogu se kretati unutar lipidnog dvosloja.

Endotelne stanice koronarnih žila, osim funkcije barijere, obdarene su sposobnošću kontrole vaskularnog tonusa (motoričke aktivnosti glatkih mišića vaskularne stijenke), adhezivnih svojstava unutarnje površine žila, kao i metabolički procesi u miokardu. Ove i druge funkcionalne sposobnosti endotelnih stanica određene su njihovom prilično visokom sposobnošću proizvodnje različitih biološki aktivnih molekula, uključujući citokine, anti- i prokoagulanse, antimitogene itd., od lumena krvne žile do subintimalnog slojevi njegovog zida -

Endotel je sposoban proizvoditi i lučiti niz tvari koje imaju i vazokonstriktorne i vazodilatacijske učinke. Uz sudjelovanje ovih tvari dolazi do samoregulacije vaskularnog tonusa, što značajno nadopunjuje funkciju vaskularne neuroregulacije.

Intaktni vaskularni endotel sintetizira vazodilatatore i, osim toga, posreduje u učinku različitih biološki aktivnih tvari u krvi - histamina, serotonina, kateholamina, acetilkolina itd. na glatke mišiće vaskularne stijenke, uzrokujući uglavnom njihovu relaksaciju.

Najsnažniji vazodilatator koji proizvodi vaskularni endotel je dušikov oksid (NO). Osim vazodilatacije, njegovi glavni učinci uključuju inhibiciju ne samo adhezije trombocita i supresiju emigracije leukocita zbog inhibicije sinteze endotelnih adhezijskih molekula, već i proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, kao i sprječavanje oksidacije, tj. modifikacija i, prema tome, nakupljanje aterogenih lipoproteina u subendotelu (antiaterogeni učinak).

Dušikov oksid u endotelnim stanicama nastaje iz aminokiseline L-arginin pod djelovanjem endotelne NO sintaze. Razni čimbenici, poput acetilkolinesteraze, bradikinina, trombina, adenin nukleotida, tromboksana A2, histamina, endotela, kao i povećanje tzv. Smični stres kao rezultat, na primjer, povećanog protoka krvi, može inducirati sintezu NO normalnim endotelom. NO koji proizvodi endotel difundira kroz unutarnju elastičnu membranu do glatkih mišićnih stanica i uzrokuje njihovo opuštanje. Glavni mehanizam ovog djelovanja NO je aktivacija gvanilat ciklaze na razini stanične membrane, što povećava pretvorbu gvanozin trifosfata (GTP) u ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), što uvjetuje opuštanje glatkih mišićnih stanica. Zatim se aktivira niz mehanizama usmjerenih na smanjenje citosolnog Ca++: 1) fosforilacija i aktivacija Ca++-ATPaze; 2) fosforilacija specifičnih proteina što dovodi do smanjenja Ca2+ u sarkoplazmatskom retikulumu; 3) cGMP-posredovana supresija inozitol trifosfata.

Drugi važan vazodilatacijski čimbenik, uz NO, kojeg proizvode endotelne stanice, je prostaciklin (prostaglandin I2, RŠ2). Uz vazodilatacijski učinak, PGI2 inhibira adheziju trombocita, smanjuje ulazak kolesterola u makrofage i glatke mišićne stanice, a također sprječava otpuštanje čimbenika rasta koji uzrokuju zadebljanje vaskularne stijenke. Kao što je poznato, PGI2 nastaje iz arahidonske kiseline pod djelovanjem ciklooksigenaze i PC12 sintaze.Stvaranje PGI2 potiču različiti čimbenici: trombin, bradikinin, histamin, lipoprotein visoke gustoće (HDL), adeninski nukleotidi, leukotrieni, tromboksan A2, trombociti -izvedeni faktor rasta (PDGF), itd. PGI2 aktivira adenilat ciklazu, što dovodi do porasta intracelularnog cikličkog adenozin monofosfata (cAMP).

Osim vazodilatatora, endotelne stanice koronarnih arterija proizvode niz vazokonstriktora. Najznačajniji od njih je endotel I.

Endotel I jedan je od najjačih vazokonstriktora, sposoban izazvati produljenu kontrakciju glatkih mišića. Endotel I se enzimski proizvodi u endotelu iz prepropeptida. Stimulatori njegovog oslobađanja su trombin, adrenalin i hipoksični faktor, tj. nedostatak energije. Endotel I veže se na specifični membranski receptor, koji aktivira fosfolipazu C i dovodi do oslobađanja unutarstaničnih inozitol fosfata i diacilglicerola.

Inozitol trifosfat veže se za receptor na sarkoplazmatskom retikulumu, što povećava otpuštanje Ca2+ u citoplazmu. Povećanje razine citosolnog Ca2+ uvjetuje povećanu kontrakciju glatkih mišića.

Kada je endotel oštećen, reakcija arterija na biološki aktivne tvari, kemikalije. acetilkolin, kateholamini, endotel I, angiotenzin II su pervertirani, na primjer, umjesto dilatacije arterije, pod djelovanjem acetilkolina razvija se vazokonstriktorni učinak.

Endotel je sastavni dio sustava hemostaze. Intaktni endotelni sloj ima antitrombotička/antikoagulantna svojstva. Negativan (istoimeni) naboj na površini endotelnih stanica i trombocita uzrokuje njihovo međusobno odbijanje, čime se suprotstavlja prianjanju trombocita na krvožilnu stijenku. Osim toga, endotelne stanice proizvode niz antitrombotičkih i antikoagulantnih faktora PGI2, NO, molekule slične heparinu, trombomodulin (aktivator proteina C), aktivator tkivnog plazminogena (t-PA) i urokinazu.

Međutim, s razvojem endotelne disfunkcije u uvjetima vaskularnog oštećenja, endotel ostvaruje svoj protrombotski/prokoagulantni potencijal. Proupalni citokini i drugi upalni medijatori mogu inducirati endotelne stanice da proizvode tvari koje potiču trombozu/hiperkoagulaciju. Tijekom vaskularne ozljede povećava se površinska ekspresija tkivnog faktora, inhibitora aktivatora plazminogena, adhezijskih molekula leukocita i von WUlebrand(a) faktora. PAI-1 (inhibitor aktivatora tkivnog plazminogena) jedna je od glavnih komponenti antikoagulacijskog sustava krvi, inhibira fibrinolizu, a također je i marker endotelne disfunkcije.

Endotelna disfunkcija može biti neovisni uzrok poremećaja cirkulacije u organu, jer često izaziva vazospazam ili vaskularnu trombozu, što se osobito opaža u nekim oblicima koronarne bolesti srca. Osim toga, regionalni poremećaji cirkulacije (ishemija, teška arterijska hiperemija) također mogu dovesti do endotelne disfunkcije.

Intaktni endotel neprestano proizvodi NO, prostaciklin i druge biološki aktivne tvari koje mogu inhibirati adheziju i agregaciju trombocita. Osim toga, eksprimira enzim ADP-azu, koji uništava ADP koji oslobađaju aktivirane trombocite, i time ograničava njihovo sudjelovanje u procesu stvaranja tromba. Endotel je sposoban proizvoditi koagulanse i antikoagulanse, te adsorbirati brojne antikoagulanse iz krvne plazme - heparin, proteine ​​C i S.

Kada je endotel oštećen, njegova se površina pretvara iz antitrombotične u protrombotičnu. Ako je proadhezivna površina subendotelnog matriksa izložena, njegove komponente - adhezivni proteini (von Willebrandov faktor, kolagen, fibronektin, trombospondin, fibrinogen itd.) odmah se uključuju u proces stvaranja primarnog (vaskularnog- trombocita) tromba, a zatim hemokoagulacije.

Biološki aktivne tvari koje proizvode endotelne stanice, prvenstveno citokini, mogu imati značajan utjecaj na metaboličke procese putem endokrinog tipa djelovanja, posebice mijenjajući toleranciju tkiva na masne kiseline i ugljikohidrate. S druge strane, poremećaji metabolizma masti, ugljikohidrata i drugih vrsta neizbježno dovode do endotelne disfunkcije sa svim posljedicama.

U kliničkoj praksi liječnik se, slikovito rečeno, “svakodnevno” suočava s jednom ili drugom manifestacijom endotelne disfunkcije, bilo da se radi o arterijskoj hipertenziji, koronarnoj bolesti srca, kroničnom zatajenju srca itd. Treba imati na umu da, s jedne strane, disfunkcija endotela doprinosi nastanku i progresiji jedne ili druge kardiovaskularne bolesti, as druge strane, sama ova bolest često pogoršava oštećenje endotela.

Primjer takvog začaranog kruga (“circulus vitiosus”) može biti situacija koja se stvara u uvjetima razvoja arterijske hipertenzije. Produljena izloženost povećanom krvnom tlaku na vaskularnu stijenku može u konačnici dovesti do endotelne disfunkcije, što rezultira povećanjem tonusa glatkih mišića krvnih žila i pokretanjem procesa vaskularnog preoblikovanja (vidi dolje), čija je jedna od manifestacija zadebljanje medija ( mišićni sloj vaskularne stijenke) i odgovarajuće smanjenje promjera žile. Aktivno sudjelovanje endotelnih stanica u vaskularnom preoblikovanju posljedica je njihove sposobnosti da sintetiziraju veliki broj različitih faktora rasta.

Sužavanje lumena (posljedica vaskularne remodelacije) pratit će značajno povećanje perifernog otpora, što je jedan od ključnih čimbenika u nastanku i progresiji koronarne insuficijencije. To znači stvaranje (“zatvaranje”) začaranog kruga.

Endotel i proliferativni procesi. Endotelne stanice sposobne su proizvoditi i stimulatore i inhibitore rasta glatkih mišića vaskularne stijenke. Uz intaktni endotel, proliferativni proces u glatkim mišićima je relativno miran.

Eksperimentalno uklanjanje endotelnog sloja (dendotelizacija) rezultira proliferacijom glatkih mišića, koja se može inhibirati obnavljanjem endotelne ovojnice. Kao što je ranije spomenuto, endotel služi kao učinkovita barijera za sprječavanje izlaganja stanica glatkih mišića različitim čimbenicima rasta koji cirkuliraju u krvi. Osim toga, endotelne stanice proizvode tvari koje inhibiraju proliferativne procese u vaskularnoj stijenci.

To uključuje NO, različite glikozaminoglikane, uključujući heparin i heparin sulfat, kao i transformirajući faktor rasta (3 (TGF-(3). TGF-J3, kao najsnažniji induktor ekspresije intersticijalnog kolagena, pod određenim uvjetima može inhibirati vaskularna proliferacija mehanizmom povratne sprege.

Endotelne stanice također proizvode niz čimbenika rasta koji mogu stimulirati proliferaciju stanica u vaskularnoj stijenci: trombocitni čimbenik rasta (PDGF; Platelet Derived Growth Factor), nazvan tako jer je prvi put izoliran iz trombocita, iznimno je snažan mitogen koji potiče sintezu DNA i diobu stanica; endotelni faktor rasta (EDGF; faktori rasta dobiveni iz endotelnih stanica), sposoban je, posebno, stimulirati proliferaciju glatkih mišićnih stanica u aterosklerotskim vaskularnim lezijama; faktor rasta fibroblasta (FGF; čimbenici rasta dobiveni iz endotelnih stanica); endotel; faktor rasta sličan inzulinu (IGF; Insulin-Like Growth Factor); angiotenzin II (pokusi in vitro su pokazali da AT II aktivira faktor transkripcije citokina rasta, čime se pojačava proliferacija i diferencijacija glatkih mišićnih stanica i kardiomiocita).

Uz čimbenike rasta, molekularni induktori hipertrofije vaskularne stijenke uključuju: intermedijarne proteine ​​ili G-proteine, koji kontroliraju spajanje receptora stanične površine s efekgor molekulama faktora rasta; receptorski proteini koji osiguravaju specifičnost percepcije i utječu na stvaranje sekundarnih glasnika cAMP i cGMP; proteini koji reguliraju transdukciju gena koji određuju hipertrofiju glatkih mišićnih stanica.

Endotel i emigracija leukocita. Endotelne stanice proizvode različite čimbenike koji su važni za obnavljanje leukocita u područjima intravaskularne ozljede. Endotelne stanice proizvode kemotaktičke molekule, monocitni kemotaktički protein MCP-1, koji privlači monocite.

Endotelne stanice također proizvode adhezijske molekule koje stupaju u interakciju s receptorima na površini leukocita: 1 - međustanične adhezijske molekule ICAM-1 i ICAM-2, koje se vežu na receptor na B limfocitima, i 2 - adhezijske molekule vaskularnih stanica -1 - VCAM- 1 (vaskularna stanična adhezijska molekula-1), međusobno povezana s receptorima na površini T-limfocita i monocita.

Endotel je čimbenik u metabolizmu lipida. Kolesterol i trigliceridi transportiraju se kroz arterijski sustav u sklopu lipoproteina, odnosno endotel je sastavni dio metabolizma lipida. Endoteliociti mogu koristiti enzim lipoprotein lipazu za pretvaranje triglicerida u slobodne masne kiseline. Oslobođene masne kiseline zatim ulaze u subendotelni prostor, osiguravajući izvor energije za glatke mišiće i druge stanice. Endotelne stanice sadrže receptore za aterogene lipoproteine ​​niske gustoće, što predodređuje njihovo sudjelovanje u razvoju ateroskleroze.