औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्मेशन। दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम की गतिविधि को प्रभावित करने वाले कारक यकृत के माध्यम से मार्ग

वी.जी. कुकेस, डी.ए. साइशेव, जी.वी. रामेन्स्काया, आई.वी. इग्नाटिव

मनुष्य हर दिन विभिन्न प्रकार के विदेशी रसायनों के संपर्क में आता है जिन्हें "ज़ेनोबायोटिक्स" कहा जाता है। ज़ेनोबायोटिक्स हवा, भोजन, पेय और दवाओं में अशुद्धियों के हिस्से के रूप में फेफड़ों, त्वचा और पाचन तंत्र से मानव शरीर में प्रवेश करते हैं। कुछ ज़ेनोबायोटिक्स का मानव शरीर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। हालाँकि, अधिकांश ज़ेनोबायोटिक्स जैविक प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकते हैं। शरीर दवाओं पर उसी तरह प्रतिक्रिया करता है जैसे किसी अन्य ज़ेनोबायोटिक पर। इस मामले में, दवाएं शरीर से प्रभाव के विभिन्न तंत्रों की वस्तु बन जाती हैं। यह, एक नियम के रूप में, दवाओं के निष्प्रभावीकरण और उन्मूलन (हटाने) की ओर ले जाता है। कुछ दवाएं, जो पानी में आसानी से घुलनशील होती हैं, गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित समाप्त हो जाती हैं; अन्य पदार्थ पहले से ही एंजाइमों के संपर्क में आ जाते हैं जो उनकी रासायनिक संरचना को बदल देते हैं। इस प्रकार, बायोट्रांसफॉर्मेशन एक सामान्य अवधारणा है जिसमें शरीर में दवाओं के साथ होने वाले सभी रासायनिक परिवर्तन शामिल हैं। दवाओं के जैविक परिवर्तन का परिणाम: एक ओर, वसा में पदार्थों की घुलनशीलता कम हो जाती है (लिपोफिलिसिटी) और पानी में उनकी घुलनशीलता बढ़ जाती है (हाइड्रोफिलिसिटी), और दूसरी ओर, दवा की औषधीय गतिविधि बदल जाती है।

लिपोफिलिसिटी को कम करना और दवाओं की हाइड्रोफिलिसिटी को बढ़ाना

दवाओं की एक छोटी मात्रा गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित उत्सर्जित की जा सकती है। अक्सर, ये दवाएं "छोटे अणु" होती हैं या वे शारीरिक पीएच मान पर आयनित अवस्था में रहने में सक्षम होती हैं। अधिकांश दवाओं में ऐसे भौतिक रासायनिक गुण नहीं होते हैं। औषधीय रूप से सक्रिय कार्बनिक अणु अक्सर लिपोफिलिक होते हैं और शारीरिक पीएच मान पर गैर-आयनीकृत रहते हैं। ये दवाएं आमतौर पर प्लाज्मा प्रोटीन से बंधी होती हैं, वृक्क ग्लोमेरुली में खराब रूप से फ़िल्टर की जाती हैं और साथ ही वृक्क नलिकाओं में आसानी से पुन: अवशोषित हो जाती हैं। बायोट्रांसफॉर्मेशन (या बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम) का उद्देश्य दवा अणु की घुलनशीलता (हाइड्रोफिलिसिटी बढ़ाना) को बढ़ाना है, जो मूत्र में शरीर से इसके उत्सर्जन की सुविधा प्रदान करता है। दूसरे शब्दों में, लिपोफिलिक दवाएं हाइड्रोफिलिक में परिवर्तित हो जाती हैं और इसलिए, अधिक आसानी से उत्सर्जित होती हैं।

दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन

बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप दवाओं की औषधीय गतिविधि में परिवर्तन की दिशाएँ।

एक औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ को औषधीय रूप से निष्क्रिय पदार्थ में बदल दिया जाता है (यह अधिकांश दवाओं के लिए विशिष्ट है)।

पहले चरण में, एक औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ दूसरे औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित हो जाता है (तालिका 5-1)।

एक निष्क्रिय औषधीय औषधि शरीर में औषधीय रूप से सक्रिय पदार्थ में परिवर्तित हो जाती है; ऐसी दवाओं को "प्रोड्रग्स" कहा जाता है (तालिका 5-2)।

तालिका 5-1.दवाएं जिनके मेटाबोलाइट्स औषधीय गतिविधि बनाए रखते हैं

तालिका 5-1 का अंत

तालिका 5-2.प्रोड्रग्स

तालिका 5-2 का अंत

* गंभीर दुष्प्रभावों, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिसिटी ("फेनासेटिन नेफ्राइटिस") के कारण फेनासेटिन को बंद कर दिया गया है।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सक्रिय मेटाबोलाइट्स वाली दवाओं (तालिका 5-1 में सूचीबद्ध) के उपयोग की प्रभावशीलता और सुरक्षा न केवल दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स पर निर्भर करती है, बल्कि उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स के फार्माकोकाइनेटिक्स पर भी निर्भर करती है।

5.1. उत्पाद

प्रोड्रग्स बनाने का एक लक्ष्य फार्माकोकाइनेटिक गुणों में सुधार करना है; यह पदार्थों के अवशोषण को तेज़ और बढ़ा देता है। इस प्रकार, एम्पीसिलीन एस्टर (पिवैम्पिसिन पी, टैलैम्पिसिन पी और बिकैम्पिसिन पी) विकसित किए गए, जो एम्पीसिलीन के विपरीत, मौखिक रूप से लेने पर लगभग पूरी तरह से अवशोषित हो जाते हैं (98-99%)। यकृत में, इन दवाओं को कार्बोक्साइलेस्टरेज़ द्वारा एम्पीसिलीन में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है, जिसमें जीवाणुरोधी गतिविधि होती है।

एंटीवायरल दवा वैलेसीक्लोविर की जैव उपलब्धता 54% है; यह लीवर में एसाइक्लोविर में परिवर्तित हो जाती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एसाइक्लोविर की जैव उपलब्धता स्वयं 20% से अधिक नहीं है। वैलेसीक्लोविर की उच्च जैवउपलब्धता इसके अणु में अमीनो एसिड वेलिन अवशेषों की उपस्थिति के कारण है। यही कारण है कि वैलेसीक्लोविर को ओलिगोपेप्टाइड ट्रांसपोर्टर पीईपीटी 1 का उपयोग करके सक्रिय परिवहन द्वारा आंत में अवशोषित किया जाता है।

एक अन्य उदाहरण: कार्बोक्सिल समूह (एनालाप्रिल, पेरिंडोप्रिल, ट्रैंडोलैप्रिल, क्विनाप्रिल, स्पाइराप्रिल, रैमिप्रिल, आदि) युक्त एडेनोसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक। इस प्रकार, मौखिक रूप से लेने पर एनालाप्रिल 60% तक अवशोषित हो जाता है, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ के प्रभाव में सक्रिय एनालाप्रिलैट के प्रभाव में यकृत में हाइड्रोलाइज्ड हो जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए: मौखिक रूप से प्रशासित होने पर एनालाप्रिलैट केवल 10% ही अवशोषित होता है।

प्रोड्रग विकास का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की सुरक्षा में सुधार करना है। उदाहरण के लिए, वैज्ञानिकों ने सुलिंडैक पी - एक एनएसएआईडी बनाया। यह दवा प्रारंभ में प्रोस्टाग्लैंडीन संश्लेषण को अवरुद्ध नहीं करती है। केवल लीवर में सुलिंडैक पी हाइड्रोलाइज होकर सक्रिय सुलिंडैक पी सल्फाइड बनाता है (यह वह पदार्थ है जिसमें सूजन-रोधी गतिविधि होती है)। यह मान लिया गया था कि सुलिंडैक पी का अल्सरोजेनिक प्रभाव नहीं होगा। हालाँकि, NSAIDs की अल्सरोजेनेसिटी स्थानीय नहीं, बल्कि "प्रणालीगत" क्रिया के कारण होती है, इसलिए, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, sulindac p और अन्य NSAIDs लेने पर पाचन अंगों के कटाव और अल्सरेटिव घावों की घटना लगभग समान होती है।

प्रोड्रग्स बनाने का एक अन्य लक्ष्य दवाओं की क्रिया की चयनात्मकता को बढ़ाना है; इससे दवाओं की प्रभावशीलता और सुरक्षा बढ़ जाती है। डोपामाइन का उपयोग तीव्र गुर्दे की विफलता में गुर्दे के रक्त प्रवाह को बढ़ाने के लिए किया जाता है, लेकिन दवा मायोकार्डियम और रक्त वाहिकाओं को प्रभावित करती है। रक्तचाप में वृद्धि, टैचीकार्डिया और अतालता का विकास नोट किया गया है। डोपामाइन में ग्लूटामिक एसिड अवशेष मिलाने से एक नई दवा - ग्लूटामिल-डोपा पी बनाना संभव हो गया। ग्लूटामाइल-डोपा पी केवल ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़ और एल-एरोमैटिक अमीनो एसिड डीकार्बोक्सिलेज़ के प्रभाव में गुर्दे में डोपामाइन में हाइड्रोलाइज्ड होता है और इस प्रकार केंद्रीय हेमोडायनामिक्स पर इसका लगभग कोई अवांछनीय प्रभाव नहीं पड़ता है।

चावल। 5-1.ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण (काटज़ुंग वी., 1998)

5.2. औषधि जैवपरिवर्तन के चरण

अधिकांश दवाओं की बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रियाएं यकृत में होती हैं। हालाँकि, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य अंगों में भी हो सकता है, उदाहरण के लिए, पाचन तंत्र, फेफड़े और गुर्दे में।

सामान्य तौर पर, सभी दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रतिक्रियाओं को दो श्रेणियों में से एक में वर्गीकृत किया जा सकता है, जिन्हें बायोट्रांसफॉर्मेशन चरण I और बायोट्रांसफॉर्मेशन चरण II के रूप में नामित किया गया है।

चरण I प्रतिक्रियाएं (गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं)

गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं के दौरान, दवाएं ऐसे यौगिकों में बदल जाती हैं जो मूल पदार्थ की तुलना में अधिक ध्रुवीय और पानी में बेहतर घुलनशील (हाइड्रोफिलिक) होते हैं। दवाओं के प्रारंभिक भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन सक्रिय कार्यात्मक समूहों के जुड़ने या जारी होने के कारण होता है: उदाहरण के लिए, हाइड्रॉक्सिल (-OH), सल्फहाइड्रील (-SH), अमीनो समूह (-NH 2)। चरण I की मुख्य प्रतिक्रियाएँ ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाएँ हैं। हाइड्रॉक्सिलेशन सबसे आम ऑक्सीकरण प्रतिक्रिया है - एक हाइड्रॉक्सिल रेडिकल (-OH) का योग। इस प्रकार, हम मान सकते हैं कि बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I में, दवा अणु का "ब्रेकिंग" होता है (तालिका 5-3)। इन प्रतिक्रियाओं के लिए उत्प्रेरक "मिश्रित-फ़ंक्शन ऑक्सीडेस" नामक एंजाइम होते हैं। सामान्य तौर पर, इन एंजाइमों की सब्सट्रेट विशिष्टता बहुत कम होती है, इसलिए वे विभिन्न दवाओं का ऑक्सीकरण करते हैं। अन्य, कम बार-बार होने वाली चरण I प्रतिक्रियाओं में कमी और हाइड्रोलिसिस की प्रक्रियाएं शामिल हैं।

चरण II प्रतिक्रियाएँ (सिंथेटिक प्रतिक्रियाएँ)

चरण II बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रतिक्रियाएं, या सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, अंतर्जात पदार्थों के साथ एक दवा और/या उसके मेटाबोलाइट्स के संयोजन (संयुग्मन) का प्रतिनिधित्व करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप ध्रुवीय, अत्यधिक पानी में घुलनशील संयुग्मों का निर्माण होता है जो गुर्दे या पित्त द्वारा आसानी से उत्सर्जित होते हैं। चरण II प्रतिक्रिया में प्रवेश करने के लिए, अणु में एक रासायनिक रूप से सक्रिय रेडिकल (समूह) होना चाहिए जिससे एक संयुग्मित अणु जुड़ सके। यदि प्रारंभ में दवा के अणु में सक्रिय रेडिकल मौजूद हैं, तो चरण I प्रतिक्रियाओं को दरकिनार करते हुए संयुग्मन प्रतिक्रिया आगे बढ़ती है। कभी-कभी चरण I प्रतिक्रियाओं के दौरान एक दवा अणु सक्रिय रेडिकल प्राप्त कर लेता है (तालिका 5-4)।

तालिका 5-3.चरण I प्रतिक्रियाएँ (काटज़ंग 1998; परिवर्धन के साथ)

तालिका 5-4.चरण II प्रतिक्रियाएँ (काटज़ंग 1998; परिवर्धन के साथ)

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रिया के दौरान दवा को केवल चरण I प्रतिक्रियाओं के कारण, या विशेष रूप से चरण II प्रतिक्रियाओं के कारण परिवर्तित किया जा सकता है। कभी-कभी दवा का कुछ भाग चरण I प्रतिक्रियाओं के माध्यम से चयापचय होता है, और भाग - चरण II प्रतिक्रियाओं के माध्यम से। इसके अलावा, चरण I और चरण II प्रतिक्रियाओं के क्रमिक पारित होने की संभावना है (चित्र 5-2)।

चावल। 5-2.मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेज प्रणाली की कार्यप्रणाली

लीवर पर पहला पास प्रभाव

अधिकांश दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन यकृत में होता है। जिन दवाओं का चयापचय यकृत में होता है उन्हें दो उपसमूहों में विभाजित किया जाता है: उच्च यकृत निकासी वाले पदार्थ और कम यकृत निकासी वाले पदार्थ।

उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाओं को रक्त से उच्च स्तर के निष्कर्षण (निष्कर्षण) की विशेषता होती है, जो उन्हें चयापचय करने वाले एंजाइम सिस्टम की महत्वपूर्ण गतिविधि (क्षमता) के कारण होता है (तालिका 5-5)। चूंकि ऐसी दवाएं यकृत में जल्दी और आसानी से चयापचय होती हैं, इसलिए उनकी निकासी यकृत रक्त प्रवाह के आकार और गति पर निर्भर करती है।

कम हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाएं। हेपेटिक क्लीयरेंस हेपेटिक रक्त प्रवाह की गति पर निर्भर नहीं करता है, बल्कि एंजाइमों की गतिविधि और रक्त प्रोटीन के लिए दवाओं के बंधन की डिग्री पर निर्भर करता है।

तालिका 5-5.उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाएं

एंजाइम सिस्टम की समान क्षमता के साथ, जो दवाएं काफी हद तक प्रोटीन (डिफेनिन, क्विनिडाइन, टोलबुटामाइड) से बंधी होती हैं, उनकी क्लीयरेंस उन दवाओं की तुलना में कम होगी जो प्रोटीन (थियोफिलाइन, पेरासिटामोल) से कमजोर रूप से बंधी होती हैं। एंजाइम सिस्टम की क्षमता एक स्थिर मूल्य नहीं है। उदाहरण के लिए, दवाओं की खुराक में वृद्धि (एंजाइमों की संतृप्ति के कारण) के साथ एंजाइम प्रणालियों की क्षमता में कमी दर्ज की जाती है; इससे दवा की जैवउपलब्धता में वृद्धि हो सकती है।

जब उच्च यकृत निकासी वाली दवाएं मौखिक रूप से ली जाती हैं, तो वे छोटी आंत में अवशोषित हो जाती हैं और पोर्टल शिरा प्रणाली के माध्यम से यकृत में प्रवेश करती हैं, जहां प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले ही वे सक्रिय चयापचय (50-80%) से गुजरती हैं। इस प्रक्रिया को प्रीसिस्टमिक एलिमिनेशन या फर्स्ट-पास प्रभाव के रूप में जाना जाता है। ("प्रथम-पास प्रभाव")।परिणामस्वरूप, मौखिक रूप से लेने पर ऐसी दवाओं की जैवउपलब्धता कम होती है, जबकि उनका अवशोषण लगभग 100% हो सकता है। पहला पास प्रभाव क्लोरप्रोमेज़िन, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, वेरा- जैसी दवाओं की विशेषता है।

पामिल, हाइड्रैलाज़िन, आइसोप्रेनालाईन, इमिप्रामाइन, कोर्टिसोन, लेबेटोलोल, लिडोकेन, मॉर्फिन। मेटोप्रोलोल, मिथाइलटेस्टोस्टेरोन, मेटोक्लोप्रमाइड, नॉर्ट्रिप्टिलाइन पी, ऑक्सप्रेनोलोल पी, ऑर्गेनिक नाइट्रेट्स, प्रोप्रानोलोल, रिसर्पाइन, सैलिसिलेमाइड, मोरासिज़िन (एथमोज़िन) और कुछ अन्य दवाएं भी प्रीसिस्टमिक उन्मूलन के अधीन हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि दवाओं का मामूली बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य अंगों (लुमेन और आंतों की दीवार, फेफड़े, रक्त प्लाज्मा, गुर्दे और अन्य अंगों) में भी हो सकता है।

जैसा कि हाल के वर्षों के अध्ययनों से पता चला है, यकृत के माध्यम से पहले मार्ग का प्रभाव न केवल दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन की प्रक्रियाओं पर निर्भर करता है, बल्कि दवा ट्रांसपोर्टरों के कामकाज पर भी निर्भर करता है, और सबसे ऊपर, ग्लाइकोप्रोटीन-पी और कार्बनिक आयनों के ट्रांसपोर्टरों पर भी निर्भर करता है। उद्धरण (देखें "फार्माकोकाइनेटिक प्रक्रियाओं में दवा ट्रांसपोर्टरों की भूमिका")।

5.3. चरण I औषधि जैवपरिवर्तन के एंजाइम

माइक्रोसोमल प्रणाली

दवाओं का चयापचय करने वाले कई एंजाइम यकृत और अन्य ऊतकों के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) की झिल्लियों पर स्थित होते हैं। जब ईआर झिल्लियों को कोशिका को समरूप बनाकर और विभाजित करके अलग किया जाता है, तो झिल्लियाँ पुटिकाओं में परिवर्तित हो जाती हैं जिन्हें "माइक्रोसोम" कहा जाता है। माइक्रोसोम्स अक्षुण्ण ईआर झिल्ली की अधिकांश रूपात्मक और कार्यात्मक विशेषताओं को बरकरार रखते हैं, जिसमें खुरदरी (राइबोसोमल) और चिकनी (गैर-राइबोसोमल) ईआर की सतह की खुरदरापन या चिकनाई की संपत्ति भी शामिल है। जबकि खुरदरे माइक्रोसोम मुख्य रूप से प्रोटीन संश्लेषण से जुड़े होते हैं, चिकने माइक्रोसोम दवाओं के ऑक्सीडेटिव चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइमों में अपेक्षाकृत समृद्ध होते हैं। विशेष रूप से, चिकने माइक्रोसोम में एंजाइम होते हैं जिन्हें मिश्रित-फ़ंक्शन ऑक्सीडेस या मोनोऑक्सीजिनेज के रूप में जाना जाता है। इन एंजाइमों की गतिविधि के लिए कम करने वाले एजेंट निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) और आणविक ऑक्सीजन दोनों की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। एक विशिष्ट प्रतिक्रिया में, सब्सट्रेट के प्रति अणु में ऑक्सीजन का एक अणु खपत (कम) हो जाता है, जिसमें एक ऑक्सीजन परमाणु प्रतिक्रिया उत्पाद में शामिल हो जाता है और दूसरा पानी के अणु का निर्माण करता है।

इस रेडॉक्स प्रक्रिया में दो माइक्रोसोमल एंजाइम महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

फ्लेवोप्रोटीन NADPH-H साइटोक्रोम P-450 रिडक्टेस।इस एंजाइम के एक मोल में फ्लेविन मोनोन्यूक्लियोटाइड और फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड का एक-एक मोल होता है। चूंकि साइटोक्रोम सी एक इलेक्ट्रॉन स्वीकर्ता के रूप में काम कर सकता है, इसलिए इस एंजाइम को अक्सर एनएडीपी-साइटोक्रोम सी रिडक्टेस कहा जाता है।

हेमोप्रोटीन,या साइटोक्रोम P-450अंतिम ऑक्सीडेज का कार्य करता है। वास्तव में, माइक्रोसोमल झिल्ली में इस हीमोप्रोटीन के कई रूप होते हैं, और ज़ेनोबायोटिक्स के बार-बार प्रशासन के साथ यह बहुलता बढ़ जाती है। लिवर रिडक्टेस की तुलना में साइटोक्रोम पी-450 की सापेक्ष प्रचुरता, साइटोक्रोम पी-450 द्वारा हीम कटौती की प्रक्रिया को लिवर में दवाओं के ऑक्सीकरण में दर-सीमित कदम बनाती है।

दवाओं के माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया में साइटोक्रोम पी-450, साइटोक्रोम पी-450 रिडक्टेस, एनएडीपी-एच और आणविक ऑक्सीजन की भागीदारी की आवश्यकता होती है। ऑक्सीडेटिव चक्र का एक सरलीकृत आरेख चित्र (चित्र 5-3) में दिखाया गया है। ऑक्सीकृत (Fe3+) साइटोक्रोम P-450 दवा सब्सट्रेट के साथ मिलकर एक बाइनरी कॉम्प्लेक्स बनाता है। एनएडीपी-एच फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस के लिए एक इलेक्ट्रॉन दाता है, जो बदले में ऑक्सीकृत साइटोक्रोम पी-450-ड्रग कॉम्प्लेक्स को कम करता है। दूसरा इलेक्ट्रॉन एनएडीपी-एच से उसी फ्लेवोप्रोटीन रिडक्टेस से होकर गुजरता है, जो आणविक ऑक्सीजन को कम करता है और "सक्रिय ऑक्सीजन" -साइटोक्रोम पी-450-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स बनाता है। यह कॉम्प्लेक्स ऑक्सीकृत उत्पाद बनाने के लिए "सक्रिय ऑक्सीजन" को दवा सब्सट्रेट में स्थानांतरित करता है।

साइटोक्रोम पी-450

साइटोक्रोम पी-450, जिसे अक्सर साहित्य में सीवाईपी के रूप में जाना जाता है, एंजाइमों के एक समूह का प्रतिनिधित्व करता है जो न केवल दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करता है, बल्कि ग्लूकोकार्टिकॉइड हार्मोन, पित्त एसिड, प्रोस्टेनोइड्स (थ्रोम्बोक्सेन ए2, प्रोस्टेसाइक्लिन आई2) के संश्लेषण में भी भाग लेता है। और कोलेस्ट्रॉल. साइटोक्रोम P-450 की पहली बार पहचान की गई क्लिंगनबर्गऔर गारफिनसेल 1958 में चूहे के लीवर के माइक्रोसोम में। फाइलोजेनेटिक अध्ययनों से पता चला है कि साइटोक्रोमेस पी-450 लगभग 3.5 अरब साल पहले जीवित जीवों में दिखाई दिया था। साइटोक्रोम पी-450 एक हीमोप्रोटीन है: इसमें हीम होता है। साइटोक्रोम पी-450 नाम इस हीमोप्रोटीन के विशेष गुणों से जुड़ा है। बहाल में

इस रूप में, साइटोक्रोम पी-450 कार्बन मोनोऑक्साइड को 450 एनएम की तरंग दैर्ध्य पर अधिकतम प्रकाश अवशोषण के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए बांधता है। इस गुण को इस तथ्य से समझाया गया है कि साइटोक्रोम पी-450 के हीम में, लोहा न केवल चार लिगैंड के नाइट्रोजन परमाणुओं से बंधा होता है (पोर्फिरिन रिंग बनाते समय)। पांचवें और छठे लिगैंड भी हैं (हीम रिंग के ऊपर और नीचे) - हिस्टिडीन का नाइट्रोजन परमाणु और सिस्टीन का सल्फर परमाणु, जो साइटोक्रोम पी-450 के प्रोटीन भाग की पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला का हिस्सा हैं। साइटोक्रोम P-450 की सबसे बड़ी मात्रा हेपेटोसाइट्स में स्थित होती है। हालाँकि, साइटोक्रोम P-450 अन्य अंगों में भी पाया जाता है: आंतों, गुर्दे, फेफड़े, अधिवृक्क ग्रंथियों, मस्तिष्क, त्वचा, प्लेसेंटा और मायोकार्डियम में। साइटोक्रोम पी-450 की सबसे महत्वपूर्ण संपत्ति लगभग सभी ज्ञात रासायनिक यौगिकों को चयापचय करने की क्षमता है। सबसे महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया हाइड्रॉक्सिलेशन है। जैसा कि पहले ही संकेत दिया गया है, साइटोक्रोमेस पी-450 को मोनोऑक्सीजिनेज भी कहा जाता है, क्योंकि वे सब्सट्रेट में एक ऑक्सीजन परमाणु को ऑक्सीकरण करते हैं, और एक पानी में, डाइऑक्सीजिनेज के विपरीत, जिसमें सब्सट्रेट में दोनों ऑक्सीजन परमाणु शामिल होते हैं।

साइटोक्रोम पी-450 में कई आइसोफोर्म - आइसोएंजाइम होते हैं। वर्तमान में, साइटोक्रोम P-450 के 1000 से अधिक आइसोन्ज़ाइम पृथक किये जा चुके हैं। वर्गीकरण के अनुसार साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम नेबर्ट(1987), न्यूक्लियोटाइड/अमीनो एसिड अनुक्रमों को न्यूक्लियोटाइड/एमिनो एसिड अनुक्रम की निकटता (होमोलॉजी) के अनुसार परिवारों में विभाजित करने की प्रथा है। बदले में, परिवारों को उपपरिवारों में विभाजित किया जाता है। 40% से अधिक अमीनो एसिड संरचना पहचान वाले साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम को परिवारों में समूहीकृत किया गया है (36 परिवारों की पहचान की गई है, उनमें से 12 स्तनधारियों में पाए जाते हैं)। 55% से अधिक की अमीनो एसिड संरचना पहचान वाले साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम को उप-परिवारों में वर्गीकृत किया गया है (39 उप-परिवारों की पहचान की गई है)। साइटोक्रोमेस पी-450 के परिवारों को आमतौर पर रोमन अंकों द्वारा, उपपरिवारों को रोमन अंकों और एक लैटिन अक्षर द्वारा नामित किया जाता है।

व्यक्तिगत आइसोन्ज़ाइमों के पदनाम की योजना।

पहला अक्षर (शुरुआत में) एक अरबी अंक है जो परिवार को दर्शाता है।

दूसरा प्रतीक एक लैटिन अक्षर है जो उपपरिवार को दर्शाता है।

अंत में (तीसरा अक्षर) आइसोन्ज़ाइम के अनुरूप अरबी अंक इंगित करता है।

उदाहरण के लिए, CYP3A4 नामित साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम परिवार 3, उपपरिवार IIIA से संबंधित है। साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम उपपरिवारों के विभिन्न परिवारों के प्रतिनिधि हैं -

गतिविधि नियामकों (अवरोधक और प्रेरक) और सब्सट्रेट विशिष्टता 1 में भिन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, CYP2C9 विशेष रूप से S-वारफारिन को मेटाबोलाइज करता है, जबकि R-वारफारिन को CYP1A2 और CYP3A4 द्वारा मेटाबोलाइज किया जाता है।

हालाँकि, व्यक्तिगत परिवारों, उपपरिवारों और व्यक्तिगत साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के सदस्यों में क्रॉस-सब्सट्रेट विशिष्टता, साथ ही क्रॉस-इनहिबिटर और इंड्यूसर हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, रीतोनवीर (एक एंटीवायरल दवा) को विभिन्न परिवारों और उपपरिवारों (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) से संबंधित 7 आइसोन्ज़ाइमों द्वारा चयापचय किया जाता है। सिमेटिडाइन एक साथ 4 आइसोन्ज़ाइम को रोकता है: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 और CYP3A4। परिवारों I, II और III के साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम दवाओं के चयापचय में भाग लेते हैं। CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 दवाओं के चयापचय के लिए साइटोक्रोम P-450 के सबसे महत्वपूर्ण और अच्छी तरह से अध्ययन किए गए आइसोनिजाइम हैं। मानव जिगर में विभिन्न साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री, साथ ही दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान अलग-अलग है (तालिका 5-6)। औषधीय पदार्थ - साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के सब्सट्रेट, अवरोधक और प्रेरक प्रस्तुत किए जाते हैं परिशिष्ट 1।

तालिका 5-6.मानव जिगर में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री और दवाओं के ऑक्सीकरण में उनका योगदान (लुईस एट अल., 1999)

1 कुछ साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम में न केवल सब्सट्रेट विशिष्टता होती है, बल्कि स्टीरियोस्पेसिफिकिटी भी होती है।

CYPI परिवार के आइसोएंजाइम के लिए अंतर्जात सब्सट्रेट अभी भी अज्ञात हैं। ये आइसोन्ज़ाइम ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करते हैं: कुछ दवाएं और पीएएच - तंबाकू के धुएं और जीवाश्म ईंधन दहन के उत्पादों के मुख्य घटक। CYPI परिवार के आइसोनिजाइम की एक विशिष्ट विशेषता पीएएच द्वारा प्रेरित होने की उनकी क्षमता है, जिसमें डाइऑक्सिन और 2,3,7,8-टेट्राक्लोरोडिबेंजो-पी-डाइऑक्सिन (टीसीडीडी) शामिल हैं। इसलिए, CYPI परिवार को साहित्य में "साइटोक्रोम, इंड्यूसिबल पीएएच" कहा जाता है; "डाइऑक्सिन-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम" या "टीसीडीडी-इंड्यूसिबल साइटोक्रोम"। मानव शरीर में, CYPI परिवार को दो उपपरिवारों द्वारा दर्शाया जाता है: IA और IB। IA उपपरिवार में आइसोएंजाइम 1A1 और 1A2 शामिल हैं। आईबी उपपरिवार में आइसोएंजाइम 1बी1 शामिल है।

साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम 1ए1 (सीवाईपी1ए1) मुख्य रूप से फेफड़ों में और कुछ हद तक लिम्फोसाइटों और प्लेसेंटा में पाया जाता है। CYP1A1 दवा चयापचय में शामिल नहीं है, लेकिन फेफड़ों में यह आइसोन्ज़ाइम सक्रिय रूप से पीएएच को चयापचय करता है। उसी समय, कुछ पीएएच, उदाहरण के लिए, बेंज़ोपाइरीन और नाइट्रोसामाइन, कार्सिनोजेनिक यौगिकों में बदल जाते हैं जो घातक नियोप्लाज्म, मुख्य रूप से फेफड़ों के कैंसर के विकास को भड़का सकते हैं। इस प्रक्रिया को "कार्सिनोजेन्स का जैविक सक्रियण" कहा जाता है। CYPI परिवार के अन्य साइटोक्रोम की तरह, CYP1A1 PAHs द्वारा प्रेरित होता है। साथ ही, पीएएच के प्रभाव में सीवाईपी1ए1 प्रेरण के तंत्र का अध्ययन किया गया। कोशिका में प्रवेश करने के बाद, पीएएच एएच रिसेप्टर (प्रतिलेखन नियामकों के वर्ग से एक प्रोटीन) से जुड़ जाते हैं; परिणामी पीएएच-एपी रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स एक अन्य प्रोटीन, एआरएनटी की मदद से नाभिक में प्रवेश करता है, और फिर जीन के एक विशिष्ट डाइऑक्सिन-संवेदनशील क्षेत्र (साइट) से जुड़कर CYP1A1 जीन की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। इस प्रकार, धूम्रपान करने वाले लोगों में, CYP1A1 की प्रेरण प्रक्रिया सबसे तीव्र होती है; इससे कार्सिनोजेन्स का जैविक सक्रियण होता है। यह धूम्रपान करने वालों में फेफड़ों के कैंसर के उच्च जोखिम की व्याख्या करता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 1A2 (CYP1A2) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। साइटोक्रोम CYP1A1 के विपरीत, CYP1A2 न केवल पीएएच, बल्कि कई दवाओं (थियोफिलाइन, कैफीन और अन्य दवाओं) को भी चयापचय करता है। फेनासेटिन, कैफीन और एंटीपायरिन का उपयोग CYP1A2 फेनोटाइपिंग के लिए मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है। इस मामले में, फेनासेटिन को ओ-डीमिथाइलेशन, कैफीन - 3-डीमिथाइलेशन, और एंटीपायरिन - 4-हाइड्रॉक्सिलेशन के अधीन किया जाता है। श्रेणी

कैफीन क्लीयरेंस लीवर की कार्यात्मक स्थिति निर्धारित करने के लिए एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​परीक्षण है। इस तथ्य के कारण कि CYP1A2 कैफीन का मुख्य चयापचय एंजाइम है, संक्षेप में, यह परीक्षण इस आइसोन्ज़ाइम की गतिविधि को निर्धारित करता है। रोगी को रेडियोधर्मी कार्बन आइसोटोप सी 13 (सी 13-कैफीन) लेबल वाला कैफीन लेने के लिए कहा जाता है, फिर रोगी द्वारा छोड़ी गई हवा को एक घंटे के लिए एक विशेष जलाशय में एकत्र किया जाता है और उसका विश्लेषण किया जाता है। इस मामले में, रोगी द्वारा छोड़ी गई हवा में रेडियोधर्मी कार्बन डाइऑक्साइड (सी 13 ओ 2 - रेडियोधर्मी कार्बन द्वारा निर्मित) और साधारण कार्बन डाइऑक्साइड (सी 12 ओ 2) होता है। कैफीन की निकासी साँस छोड़ने वाली हवा में सी 13 ओ 2 से सी 12 ओ 2 के अनुपात से निर्धारित होती है (मास स्पेक्ट्रोस्कोपी का उपयोग करके मापा जाता है)। इस परीक्षण में एक संशोधन है: उच्च-प्रदर्शन तरल क्रोमैटोग्राफी का उपयोग करके, खाली पेट लिए गए रक्त प्लाज्मा, मूत्र और लार में कैफीन और इसके मेटाबोलाइट्स की एकाग्रता निर्धारित की जाती है। इस मामले में, साइटोक्रोम CYP3A4 और CYP2D6 कैफीन के चयापचय में एक निश्चित योगदान देते हैं। कैफीन निकासी का आकलन एक विश्वसनीय परीक्षण है जो आपको गंभीर क्षति (उदाहरण के लिए, यकृत के सिरोसिस के साथ) के मामले में यकृत की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने और हानि की डिग्री निर्धारित करने की अनुमति देता है। परीक्षण के नुकसान में मध्यम यकृत क्षति के मामलों में इसकी संवेदनशीलता की कमी शामिल है। परीक्षण का परिणाम धूम्रपान (CYP1A2 प्रेरण), उम्र और दवाओं के सहवर्ती उपयोग से प्रभावित होता है जो साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम (अवरोधक या प्रेरक) की गतिविधि को बदल देता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIA

CYPIIA उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2A6 आइसोनिजाइम (CYP2A6) द्वारा निभाई जाती है। CYPIIA उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति फेनोबार्बिटल के प्रभाव में प्रेरित होने की क्षमता है, इसलिए CYPIIA उपपरिवार को फेनोबार्बिटल-इंड्यूसिबल साइटोक्रोमेस कहा जाता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2A6 (CYP2A6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2A6 कम संख्या में दवाओं का चयापचय करता है। इस आइसोन्ज़ाइम की मदद से, निकोटीन को कोटिनीन में बदल दिया जाता है, साथ ही कोटिनीन को 3-हाइड्रॉक्सीकोटिनिन में बदल दिया जाता है; 7-कूमारिन का हाइड्रॉक्सिलेशन; 7-साइक्लोफॉस्फ़ामाइड का हाइड्रॉक्सिलेशन। CYP2A6 रटनवीर, पेरासिटामोल और वैल्प्रोइक एसिड के चयापचय में महत्वपूर्ण योगदान देता है। CYP2A6 तंबाकू के धुएं के नाइट्रोसामाइन घटकों के जैविक सक्रियण में शामिल है, कैंसरजन जो फेफड़ों के कैंसर का कारण बनते हैं। CYP2A6 बायोएक्टिवेशन को बढ़ावा देता है

शक्तिशाली उत्परिवर्तजन: 6-अमीनो-(x)-राइसीन और 2-अमीनो-3-मिथाइलमिडाज़ो-(4,5-एफ)-क्वानोलिन।

साइटोक्रोम P450 उपपरिवार CYPIIB

CYPIIB उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका CYP2B6 आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIB उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति फेनोबार्बिटल द्वारा प्रेरित होने की क्षमता है।

साइटोक्रोम P-450 2B6 आइसोन्ज़ाइम (CYP2B6) कम संख्या में दवाओं (साइक्लोफॉस्फेमाइड, टैमोक्सीफेन, एस-मेथाडोन पी, बुप्रोपियन पी, एफेविरेंज़) के चयापचय में शामिल होता है। CYP2B6 मुख्य रूप से ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय करता है। CYP2B6 के लिए मार्कर सब्सट्रेट एक निरोधी है।

इस मामले में एस-मेफेनिटोइन पी, सीवाईपी2बी6 एस-मेफेनिटोइन पी को एन-डेमिथाइलेशन (निर्धारित मेटाबोलाइट एन-डेमिथाइलमेफेनिटोइन) के अधीन करता है। CYP2B6 अंतर्जात स्टेरॉयड के चयापचय में भाग लेता है: यह टेस्टोस्टेरोन के 16α-16β-हाइड्रॉक्सिलेशन को उत्प्रेरित करता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIU

साइटोक्रोम CYPIIC उपपरिवार के सभी आइसोनिजाइमों में से, दवाओं के चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2C8, 2C9, 2C19 के आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIC उपपरिवार के साइटोक्रोम की एक सामान्य संपत्ति मेफेनिटोइन पी (एक एंटीकॉन्वेलसेंट दवा) के संबंध में 4-हाइड्रॉक्सिलेज़ गतिविधि है। मेफेनिटोइन पी CYPIIC उपपरिवार के आइसोनिजाइम का एक मार्कर सब्सट्रेट है। इसीलिए CYPIIC उपपरिवार के आइसोएंजाइम को मेफेनिटोइन-4-हाइड्रॉक्सिलेज़ भी कहा जाता है।

साइटोक्रोम P-450 2C8 आइसोन्ज़ाइम (CYP2C8) कई दवाओं (NSAIDs, स्टैटिन और अन्य दवाओं) के चयापचय में शामिल है। कई दवाओं के लिए, CYP2C8 एक "वैकल्पिक" बायोट्रांसफॉर्मेशन मार्ग है। हालाँकि, रिपैग्लिनाइड (मौखिक रूप से ली जाने वाली एक हाइपोग्लाइसेमिक दवा) और टैक्सोल (साइटोस्टैटिक) जैसी दवाओं के लिए, CYP2C8 मुख्य चयापचय एंजाइम है। CYP2C8 टैक्सोल की 6a-हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है। CYP2C8 का मार्कर सब्सट्रेट पैक्लिटैक्सेल (साइटोस्टैटिक दवा) है। CYP2C8 के साथ पैक्लिटैक्सेल की परस्पर क्रिया के दौरान, साइटोस्टैटिक का 6-हाइड्रॉक्सिलेशन होता है।

साइटोक्रोम P-450 2C9 आइसोन्ज़ाइम (CYP2C9) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2C9 भ्रूण के यकृत में अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद तक इसका पता नहीं चलता है। CYP2C9 की गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2C9 विभिन्न दवाओं का चयापचय करता है। CYP2C9 मुख्य चयापचय एंजाइम है

कई एनएसएआईडी, जिनमें चयनात्मक साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 अवरोधक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर अवरोधक (लोसार्टन और इर्बेसार्टन), हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं (सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव), फ़िनाइटोइन (डिफेनिन ♠), अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स (वारफारिन 1, एसेनोकौमरोल 2), फ़्लुवास्टेटिन 3 शामिल हैं।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP2C9 में "स्टीरियोसेलेक्टिविटी" है और यह मुख्य रूप से S-वारफारिन और S-acenocoumarol को मेटाबोलाइज़ करता है, जबकि R-warfarin और R-acenocoumarol का बायोट्रांसफॉर्मेशन अन्य साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों की मदद से होता है: CYP1A2, CYP3A4। CYP2C9 के प्रेरक रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि लगभग सभी सल्फोनामाइड जीवाणुरोधी दवाएं CYP2C9 को रोकती हैं। हालाँकि, CYP2C9 के एक विशिष्ट अवरोधक की खोज की गई - सल्फाफेनज़ोल आर। इस बात के प्रमाण हैं कि इचिनेसिया पुरप्यूरिया अर्क अध्ययन में CYP2C9 को रोकता है कृत्रिम परिवेशीयऔर विवो में,और हाइड्रोलाइज्ड सोया अर्क (इसमें मौजूद आइसोफ्लेवोन्स के कारण) इस आइसोन्ज़ाइम को रोकता है कृत्रिम परिवेशीय। CYP2C9 दवा सब्सट्रेट्स का इसके अवरोधकों के साथ संयुक्त उपयोग से सब्सट्रेट्स के चयापचय में बाधा उत्पन्न होती है। परिणामस्वरूप, CYP2C9 सबस्ट्रेट्स की अवांछनीय दवा प्रतिक्रियाएं (नशा सहित) हो सकती हैं। उदाहरण के लिए, सल्फोनामाइड दवाओं (CYP2C9 अवरोधक) के साथ वारफारिन (एक CYP2C9 सब्सट्रेट) का संयुक्त उपयोग वारफारिन के थक्कारोधी प्रभाव को बढ़ाता है। इसीलिए, जब वारफारिन को सल्फोनामाइड्स के साथ मिलाते हैं, तो अंतरराष्ट्रीय सामान्यीकृत अनुपात की सख्ती से (सप्ताह में कम से कम 1-2 बार) निगरानी करने की सिफारिश की जाती है। CYP2C9 में आनुवंशिक बहुरूपता है। CYP2C9*2 और CYP2C9*3 के "धीमे" एलील वेरिएंट CYP2C9 जीन के एकल-न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता हैं जिनका वर्तमान में पूरी तरह से अध्ययन किया गया है। एलील वैरिएंट CYP2C9*2 और CYP2C9*3 के वाहकों में, CYP2C9 गतिविधि में कमी देखी गई है; इससे इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा चयापचयित दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन की दर में कमी आती है और प्लाज्मा में उनकी सांद्रता में वृद्धि होती है

1 वारफारिन आइसोमर्स का एक रेसमैटिक मिश्रण है: एस-वारफारिन और आर-वाफ्रारिन। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एस-वारफारिन में अधिक थक्कारोधी गतिविधि होती है।

2 एसेनोकाउमारोल आइसोमर्स का एक रेसमैटिक मिश्रण है: एस-एसेनोकाउमारोल और आर-एसेनोकाउमारोल। हालाँकि, वारफारिन के विपरीत, इन दोनों आइसोमर्स में समान एंटीकोआगुलेंट गतिविधि होती है।

3 फ़्लुवास्टेटिन लिपिड-कम करने वाली दवाओं एचएमजी-सीओए रिडक्टेस इनहिबिटर के समूह से एकमात्र दवा है, जिसका चयापचय CYP2C9 की भागीदारी से होता है, न कि CYP3A4 से। इस मामले में, CYP2C9 फ़्लुवास्टेटिन के दोनों आइसोमर्स को मेटाबोलाइज़ करता है: सक्रिय (+)-3R,5S एनैन्टीओमर और निष्क्रिय (-)-3S,5R एनैन्टीओमर।

खून। इसलिए, हेटेरोज़ायगोट्स (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) और होमोज़ायगोट्स (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) CYP2C9 के "धीमे" मेटाबोलाइज़र हैं। इस प्रकार, यह रोगियों की इस श्रेणी (CYP2C9 जीन के सूचीबद्ध एलील वेरिएंट के वाहक) में है कि दवाओं का उपयोग करते समय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाएं सबसे अधिक देखी जाती हैं जिनका चयापचय CYP2C9 (अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स, एनएसएआईडी, मौखिक रूप से उपयोग की जाने वाली हाइपोग्लाइसेमिक दवाएं) के प्रभाव में होता है। - सल्फोनीलुरिया डेरिवेटिव)।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2C18 (CYP2C18) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2Cl8 भ्रूण के यकृत में अनुपस्थित है और जन्म के एक महीने बाद तक इसका पता नहीं चलता है। CYP2Cl8 गतिविधि जीवन भर नहीं बदलती है। CYP2Cl8 नेप्रोक्सन, ओमेप्राज़ोल, पाइरोक्सिकैम, प्रोप्रानोलोल, आइसोट्रेटिनोइन (रेटिनोइक एसिड) और वारफारिन जैसी दवाओं के चयापचय में एक निश्चित योगदान देता है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2C19 (CYP2C19) प्रोटॉन पंप अवरोधकों के चयापचय में मुख्य एंजाइम है। इसी समय, प्रोटॉन पंप अवरोधकों के समूह से व्यक्तिगत दवाओं के चयापचय की अपनी विशेषताएं हैं। इस प्रकार, ओमेप्राज़ोल के लिए दो चयापचय मार्गों की खोज की गई।

CYP2C19 द्वारा ओमेप्राज़ोल को हाइड्रोक्सीओमेप्राज़ोल में बदल दिया जाता है। CYP3A4 के प्रभाव में, हाइड्रोक्सीओमेप्राज़ोल ओमेप्राज़ोल हाइड्रोक्सीसल्फोन में परिवर्तित हो जाता है।

CYP3A4 के प्रभाव में, ओमेप्राज़ोल ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फोन में परिवर्तित हो जाता है। CYP2C19 के प्रभाव में, ओमेप्राज़ोल सल्फाइड और ओमेप्राज़ोल सल्फोन ओमेप्राज़ोल हाइड्रॉक्सीसल्फ़ोन में परिवर्तित हो जाते हैं।

इस प्रकार, जैविक परिवर्तन के मार्ग की परवाह किए बिना, ओमेप्राज़ोल का अंतिम मेटाबोलाइट ओमेप्राज़ोल हाइड्रॉक्सीसल्फोन है। हालाँकि, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ये चयापचय मार्ग मुख्य रूप से ओमेप्राज़ोल के आर-आइसोमर की विशेषता हैं (एस-आइसोमर बहुत कम हद तक बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरता है)। इस घटना को समझने से एसोप्राज़ोल आर बनाना संभव हो गया, एक दवा जो ओमेप्राज़ोल के एस-आइसोमर का प्रतिनिधित्व करती है (सीवाईपी2सी19 के अवरोधक और प्रेरक, साथ ही इस आइसोन्ज़ाइम के आनुवंशिक बहुरूपता, एसोप्राज़ोल आर के फार्माकोकाइनेटिक्स पर कम प्रभाव डालते हैं)।

लैंसोप्राज़ोल का चयापचय ओमेप्राज़ोल के समान है। रबेप्राजोल को CYP2C19 और CYP3A4 द्वारा क्रमशः डाइमिथाइलराबेप्राजोल और रबेप्राजोल सल्फोन में चयापचय किया जाता है।

CYP2C19 टेमोक्सीफेन, फ़िनाइटोइन, टिक्लोपिडीन और साइकोट्रोपिक दवाओं जैसे ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम और कुछ बार्बिट्यूरेट्स के चयापचय में शामिल है।

CYP2C19 की विशेषता आनुवंशिक बहुरूपता है। CYP2Cl9 के धीमे मेटाबोलाइज़र "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक हैं। CYP2CL9 के धीमे मेटाबोलाइज़र में इस आइसोन्ज़ाइम के सब्सट्रेट वाली दवाओं के उपयोग से प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की अधिक संभावना होती है, खासकर जब एक संकीर्ण चिकित्सीय दायरे वाली दवाओं का उपयोग किया जाता है: ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, डायजेपाम, कुछ बार्बिटुरेट्स (मेफोबार्बिटल, हेक्सोबार्बिटल)। हालाँकि, सबसे बड़ी संख्या में अध्ययन प्रोटॉन पंप अवरोधक ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2C19 जीन के बहुरूपता के प्रभाव के लिए समर्पित हैं। जैसा कि स्वस्थ स्वयंसेवकों की भागीदारी के साथ किए गए फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों से पता चला है, फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र, ओमेप्राज़ोल, लैंसोप्राज़ोल और रबेप्राज़ोल की अधिकतम सांद्रता के मान हेटेरोज़ाइट्स में और विशेष रूप से, "धीमी" एलील के लिए होमोज़ाइट्स में काफी अधिक हैं। CYP2C19 जीन के प्रकार। इसके अलावा, पेप्टिक अल्सर और रिफ्लक्स एसोफैगिटिस से पीड़ित रोगियों (CYP2C19 के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए हेटेरोज़ीगोट्स और होमोज़ाइट्स) में ओमेप्राज़ोल, लैंसोरप्राज़ोल, रबेप्राज़ोल का उपयोग करते समय गैस्ट्रिक स्राव का अधिक स्पष्ट दमन देखा गया था। हालाँकि, प्रोटॉन पंप अवरोधकों की प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति CYP2C19 जीनोटाइप पर निर्भर नहीं करती है। मौजूदा आंकड़ों से पता चलता है कि CYP2C19 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए हेटेरोज़ाइट्स और होमोज़ाइट्स में गैस्ट्रिक स्राव के "लक्षित" दमन को प्राप्त करने के लिए, प्रोटॉन पंप अवरोधकों की कम खुराक की आवश्यकता होती है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIID

साइटोक्रोम P-450 CYPIID उपपरिवार में एक एकल आइसोन्ज़ाइम - 2D6 (CYP2D6) शामिल है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2D6 (CYP2D6) मुख्य रूप से लीवर में पाया जाता है। CYP2D6 एंटीसाइकोटिक्स, एंटीडिप्रेसेंट्स, ट्रैंक्विलाइज़र और β-ब्लॉकर्स सहित सभी ज्ञात दवाओं का लगभग 20% चयापचय करता है। यह सिद्ध हो चुका है: CYP2D6 ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट एमिट्रिप्टिलाइन के बायोट्रांसफॉर्मेशन के लिए मुख्य एंजाइम है। हालाँकि, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, एमिट्रिप्टिलाइन का एक छोटा सा हिस्सा साइटोक्रोम P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) के अन्य आइसोनाइजेस द्वारा निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स में मेटाबोलाइज़ किया जाता है। डेब्रिसोक्वीन पी, डेक्सट्रोमेथॉर्फ़न और स्पार्टीन मार्कर सब्सट्रेट हैं जिनका उपयोग 2D6 आइसोन्ज़ाइम को फेनोटाइप करने के लिए किया जाता है। CYP2D6, अन्य साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों के विपरीत, प्रेरक नहीं है।

CYP2D6 जीन में बहुरूपता होती है। 1977 में, आइडल और महगौब ने धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में हाइपोटेंशन प्रभाव में अंतर की ओर ध्यान आकर्षित किया, जो डेब्रिसोक्वीन पी (α-ब्लॉकर्स के समूह की एक दवा) का उपयोग करते थे। साथ ही, उन्होंने अलग-अलग व्यक्तियों में डेब्रिसोक्वीन पी के चयापचय (हाइड्रॉक्सिलेशन) की दर में अंतर के बारे में एक धारणा तैयार की। डेब्रिसोक्वीन के "धीमे" मेटाबोलाइज़र में, इस दवा के हाइपोटेंशन प्रभाव की सबसे बड़ी गंभीरता दर्ज की गई थी। बाद में, यह साबित हुआ कि डेब्रिसोक्वीन β के "धीमे" मेटाबोलाइज़र में कुछ अन्य दवाओं का भी धीमा चयापचय होता है, जिनमें फेनासेटिन, नॉर्ट्रिप्टिलाइन β, फेनफॉर्मिन β, स्पार्टीन, एनकेनाइड β, प्रोप्रानोलोल, गुआनोक्सेन β और एमिट्रिप्टिलाइन शामिल हैं। जैसा कि आगे के अध्ययनों से पता चला है, "धीमे" CYP2D6 मेटाबोलाइज़र CYP2D6 जीन के कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण एलील वेरिएंट के वाहक (होमोज़ायगोट्स और हेटेरोज़ाइट्स दोनों) हैं। इन विकल्पों का परिणाम CYP2D6 (एलील वेरिएंट CYP2D6x5) के संश्लेषण की अनुपस्थिति है, निष्क्रिय प्रोटीन का संश्लेषण (एलील वेरिएंट CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6 x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), का संश्लेषण कम गतिविधि वाला एक दोषपूर्ण प्रोटीन यू (विकल्प CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). हर साल CYP2D6 जीन के पाए जाने वाले एलीलिक वेरिएंट की संख्या बढ़ रही है (उनके संचरण से CYP2D6 की गतिविधि में परिवर्तन होता है)। हालाँकि, सक्सेना (1994) ने बताया कि CYP2D6 के सभी "धीमे" मेटाबोलाइज़र में से 95% CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 वेरिएंट के वाहक हैं; अन्य वेरिएंट बहुत कम पाए जाते हैं। राऊ एट अल के अनुसार. (2004), ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट (धमनी हाइपोटेंशन, बेहोशी, कंपकंपी, कार्डियोटॉक्सिसिटी) लेने के दौरान प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं का अनुभव करने वाले रोगियों में CYP2D6x4 एलील वैरिएंट की आवृत्ति उन रोगियों की तुलना में लगभग 3 गुना (20%) अधिक है जिनके उपचार में कोई जटिलता नहीं थी। इन दवाओं के साथ दर्ज किया गया (7%)। CYP2D6 के आनुवंशिक बहुरूपता का एक समान प्रभाव एंटीसाइकोटिक्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर पाया गया, जिसके परिणामस्वरूप उन्होंने CYP2D6 जीन के कुछ एलील वेरिएंट के परिवहन और एंटीसाइकोटिक्स द्वारा प्रेरित एक्स्ट्रामाइराइडल विकारों के विकास के बीच संबंधों की उपस्थिति का प्रदर्शन किया।

हालाँकि, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के परिवहन के साथ न केवल दवा का उपयोग करते समय प्रतिकूल दवा प्रतिक्रिया विकसित होने का खतरा बढ़ सकता है;

इस आइसोन्ज़ाइम द्वारा चूहों का चयापचय किया जाता है। यदि कोई दवा एक प्रोड्रग है, और सक्रिय मेटाबोलाइट ठीक CYP2D6 के प्रभाव में बनता है, तो दवा की कम प्रभावशीलता "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में नोट की जाती है। इस प्रकार, CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में, कोडीन का कम स्पष्ट एनाल्जेसिक प्रभाव दर्ज किया जाता है। इस घटना को कोडीन के ओ-डेमिथाइलेशन में कमी से समझाया गया है (इस प्रक्रिया के दौरान, मॉर्फिन बनता है)। ट्रामाडोल का एनाल्जेसिक प्रभाव सक्रिय मेटाबोलाइट ओ-डेमिथाइलट्रामाडोल (CYP2D6 की क्रिया द्वारा निर्मित) के कारण भी होता है। CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के वाहक में, O-डेमिथाइलट्रामाडोल के संश्लेषण में उल्लेखनीय कमी देखी गई है; इससे अपर्याप्त एनाल्जेसिक प्रभाव हो सकता है (कोडीन का उपयोग करते समय होने वाली प्रक्रियाओं के समान)। इस प्रकार, स्टैमर एट अल। (2003), पेट की सर्जरी कराने वाले 300 रोगियों में ट्रामाडोल के एनाल्जेसिक प्रभाव का अध्ययन करने के बाद, पाया गया कि CYP2D6 जीन के "धीमे" एलील वेरिएंट के लिए होमोजीगोट्स ने उन रोगियों की तुलना में 2 गुना अधिक बार ट्रामाडोल थेरेपी पर "प्रतिक्रिया" नहीं दी, जिन्होंने ऐसा नहीं किया था। इन एलील्स को ले जाएं (क्रमशः 46.7% बनाम 21.6%, पी=0.005)।

वर्तमान में, β-ब्लॉकर्स के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर CYP2D6 के आनुवंशिक बहुरूपता के प्रभाव पर कई अध्ययन किए गए हैं। इन अध्ययनों के परिणामों का दवाओं के इस समूह के लिए फार्माकोथेरेपी के वैयक्तिकरण के लिए नैदानिक ​​​​महत्व है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIB

साइटोक्रोम IIE उपपरिवार के आइसोनिजाइमों में से, दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका साइटोक्रोम P-450 2E1 आइसोनिजाइम द्वारा निभाई जाती है। CYPIIE उपपरिवार के आइसोनिजाइम की एक सामान्य संपत्ति इथेनॉल के प्रभाव में प्रेरित करने की क्षमता है। इसीलिए CYPIIE उपपरिवार का दूसरा नाम इथेनॉल-इंड्यूसिबल साइटोक्रोमेस है।

साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 2E1 (CYP2E1) वयस्कों के लीवर में पाया जाता है। CYP2E1 सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइमों का लगभग 7% है। CYP2E1 सबस्ट्रेट्स थोड़ी मात्रा में दवाएं हैं, साथ ही कुछ अन्य ज़ेनोबायोटिक्स भी हैं: इथेनॉल, नाइट्रोसामाइन, "छोटे" सुगंधित हाइड्रोकार्बन जैसे बेंजीन और एनिलिन, एलिफैटिक क्लोरोकार्बन। CYP2E1 डैपसोन को हाइड्रॉक्सिलमिन्डैप्सोन में बदलने, कैफीन के एन1-डेमिथाइलेशन और एन7-डीमिथाइलेशन, क्लोरोफ्लोरोकार्बन और इनहेलेशनल एनेस्थेटिक्स (हैलोथेन) के डीहेलोजनेशन और कई अन्य प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है।

CYP2E1, CYP1A2 के साथ मिलकर, एक महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया उत्प्रेरित करता है जो पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन) को एन-एसिटाइलबेन्ज़ोक्विनोनिमाइन में परिवर्तित करता है, जिसमें एक शक्तिशाली हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव होता है। पशुजनन में साइटोक्रोम CYP2E1 की भागीदारी का प्रमाण है। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि CYP2E1 सबसे महत्वपूर्ण साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम है जो कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (LDL) कोलेस्ट्रॉल को ऑक्सीकरण करता है। साइटोक्रोम और अन्य साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम, साथ ही 15-लिपोक्सीजेनेस और एनएडीपीएच-ऑक्सीडेस भी एलडीएल के ऑक्सीकरण में भाग लेते हैं। ऑक्सीकरण उत्पाद: 7a-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7β-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5β-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 5α-6β-एपॉक्सीकोलेस्ट्रोल, 7-केटोकोलेस्ट्रोल, 26-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल। एलडीएल ऑक्सीकरण की प्रक्रिया एंडोथेलियल कोशिकाओं, रक्त वाहिकाओं की चिकनी मांसपेशियों और मैक्रोफेज में होती है। ऑक्सीकृत एलडीएल फोम कोशिकाओं के निर्माण को उत्तेजित करता है और इस प्रकार एथेरोस्क्लोरोटिक सजीले टुकड़े के निर्माण में योगदान देता है।

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIIA

साइटोक्रोम P-450 उपपरिवार CYPIIIA में चार आइसोन्ज़ाइम शामिल हैं: 3A3, 3A4, 3A5 और 3A7। उपपरिवार IIIA के साइटोक्रोम यकृत में सभी साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम का 30% और पाचन तंत्र की दीवार में सभी आइसोन्ज़ाइम का 70% बनाते हैं। इसी समय, आइसोन्ज़ाइम 3A4 (CYP3A4) मुख्य रूप से यकृत में स्थानीयकृत होता है, और आइसोन्ज़ाइम 3A3 (CYP3A3) और 3A5 (CYP3A5) पेट और आंतों की दीवारों में स्थानीयकृत होते हैं। Isoenzyme 3A7 (CYP3A7) केवल भ्रूण के यकृत में पाया जाता है। IIIA उपपरिवार के आइसोएंजाइमों में से, CYP3A4 दवा चयापचय में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

साइटोक्रोम P-450 3A4 आइसोन्ज़ाइम (CYP3A4) सभी ज्ञात दवाओं का लगभग 60% चयापचय करता है, जिसमें धीमी कैल्शियम चैनल ब्लॉकर्स, मैक्रोलाइड एंटीबायोटिक्स, कुछ एंटीरियथमिक्स, स्टैटिन (लवस्टैटिन, सिमवास्टेटिन, एटोरवास्टेटिन), क्लोपिडोग्रेल 1 और अन्य दवाएं शामिल हैं।

CYP3A4 टेस्टोस्टेरोन, प्रोजेस्टेरोन और कोर्टिसोल पी सहित अंतर्जात स्टेरॉयड की 6β-हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है। CYP3A4 गतिविधि निर्धारित करने के लिए मार्कर सब्सट्रेट डैपसोन, एरिथ्रोमाइसिन, निफेडिपिन, लिडोकेन, टेस्टोस्टेरोन और कोर्टिसोल पी हैं।

लिडोकेन का चयापचय हेपेटोसाइट्स में होता है, जहां मोनोएथिलग्लिसिन जाइलिडाइड (एमईजीएक्स) CYP3A4 के ऑक्सीडेटिव एन-डीथाइलेशन के माध्यम से बनता है।

1 क्लोपिडोग्रेल एक प्रोड्रग है; CYP3A4 के प्रभाव में यह एंटीप्लेटलेट प्रभाव के साथ एक सक्रिय मेटाबोलाइट में परिवर्तित हो जाता है।

MEGX (लिडोकेन मेटाबोलाइट) द्वारा CYP3A4 गतिविधि का निर्धारण सबसे संवेदनशील और विशिष्ट परीक्षण है जो आपको तीव्र और पुरानी यकृत रोगों के साथ-साथ प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया सिंड्रोम (सेप्सिस) में यकृत की कार्यात्मक स्थिति का आकलन करने की अनुमति देता है। लीवर सिरोसिस में, एमईजीएक्स एकाग्रता रोग के पूर्वानुमान से संबंधित है।

CYP3A4 के प्रभाव में दवा चयापचय में अंतर-विशिष्ट परिवर्तनशीलता पर साहित्य में डेटा मौजूद है। हालाँकि, CYP3A4 आनुवंशिक बहुरूपता के लिए आणविक साक्ष्य हाल ही में सामने आए हैं। इस प्रकार, ए. लेमोइन एट अल। (1996) ने लीवर प्रत्यारोपण के बाद एक मरीज में टैक्रोलिमस (एक CYP3A4 सब्सट्रेट) के नशे के एक मामले का वर्णन किया (लिवर कोशिकाओं में CYP3A4 गतिविधि का पता नहीं लगाया जा सका)। ग्लूकोकार्टोइकोड्स (CYP3A4 इंड्यूसर) के साथ प्रत्यारोपित यकृत कोशिकाओं के उपचार के बाद ही CYP3A4 गतिविधि निर्धारित की जा सकती है। एक धारणा है कि जीन एन्कोडिंग CYP3A4 के प्रतिलेखन कारकों की अभिव्यक्ति में व्यवधान इस साइटोक्रोम के चयापचय में परिवर्तनशीलता का कारण है।

हाल के आंकड़ों के अनुसार, साइटोक्रोम P-450 3A5 आइसोन्ज़ाइम (CYP3A5), कुछ दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A5 10-30% वयस्कों के यकृत में व्यक्त होता है। इन व्यक्तियों में, IIIA उपपरिवार के सभी आइसोनिजाइम की गतिविधि में CYP3A5 का योगदान 33 (यूरोपीय लोगों में) से 60% (अफ्रीकी अमेरिकियों में) तक होता है। जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, CYP3A5 के प्रभाव में, उन दवाओं के बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन की प्रक्रियाएँ होती हैं जिन्हें पारंपरिक रूप से CYP3A4 का सब्सट्रेट माना जाता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि CYP3A4 के प्रेरक और अवरोधक CYP3A5 पर समान प्रभाव डालते हैं। CYP3A5 गतिविधि व्यक्तियों के बीच 30 गुना से अधिक भिन्न होती है। CYP3A5 गतिविधि में अंतर का वर्णन सबसे पहले पॉलुसेन एट अल द्वारा किया गया था। (2000): उन्होंने अवलोकन किया कृत्रिम परिवेशीय CYP3A5 के प्रभाव में मिडज़ोलम के चयापचय की दर में महत्वपूर्ण अंतर।

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज

डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज (DPDH) का शारीरिक कार्य यूरैसिल और थाइमिडीन की कमी है - β-अलैनिन के लिए इन यौगिकों के तीन-चरणीय चयापचय की पहली प्रतिक्रिया। इसके अलावा, ईएमडीआर मुख्य एंजाइम है जो 5-फ्लूरोरासिल को चयापचय करता है। इस दवा का उपयोग स्तन, अंडाशय, अन्नप्रणाली, पेट, बृहदान्त्र और मलाशय, यकृत, गर्भाशय ग्रीवा, योनी के कैंसर के लिए संयोजन कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। भी

5-फ्लूरोरासिल का उपयोग मूत्राशय, प्रोस्टेट, सिर, गर्दन, लार ग्रंथियों, अधिवृक्क ग्रंथियों और अग्न्याशय के कैंसर के उपचार में किया जाता है। वर्तमान में, एमिनो एसिड अनुक्रम और एमिनो एसिड अवशेषों की संख्या (कुल मिलाकर 1025 हैं) जो ईएमडीआर बनाते हैं, ज्ञात हैं; एंजाइम का आणविक भार 111 kDa है। क्रोमोसोम 1 (लोकस 1पी22) पर स्थित ईएमडीआर जीन की पहचान की गई। विभिन्न ऊतकों और अंगों की कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में ईएमपीजी होता है; विशेष रूप से बड़ी मात्रा में एंजाइम यकृत कोशिकाओं, मोनोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स, ग्रैन्यूलोसाइट्स और प्लेटलेट्स में पाए जाते हैं। हालाँकि, एरिथ्रोसाइट्स में ईएमडीआर गतिविधि नहीं देखी गई है (वैन कुइलेनबर्ग एट अल।, 1999)। 80 के दशक के मध्य से, 5-फ्लूरोरासिल के उपयोग से उत्पन्न होने वाली गंभीर जटिलताओं की खबरें आई हैं (जटिलताओं का कारण ईएमडीआर की वंशानुगत कम गतिविधि है)। जैसा कि डायसियो एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1988), कम ईएमडीआर गतिविधि ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। इस प्रकार, ईएमपीजी आनुवंशिक बहुरूपता वाला एक एंजाइम है। भविष्य में, यह संभावना है कि 5-फ्लूरोरासिल के साथ कीमोथेरेपी की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए ईएमडीआर फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग तरीकों को ऑन्कोलॉजिकल अभ्यास में पेश किया जाएगा।

5.4. औषधि जैवपरिवर्तन के द्वितीय चरण के एंजाइम

ग्लूकोरोनिलट्रांसफेरेज

ग्लूकोरोनिडेशन दवा चयापचय की सबसे महत्वपूर्ण चरण II प्रतिक्रिया है। ग्लुकुरोनिडेशन एक सब्सट्रेट में यूरिडीन डाइफॉस्फेट-ग्लुकुरोनिक एसिड (यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड) का योग (संयुग्मन) है। यह प्रतिक्रिया "यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़" नामक एंजाइमों के एक सुपरफैमिली द्वारा उत्प्रेरित होती है और इसे यूजीटी कहा जाता है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ सुपरफ़ैमिली में दो परिवार और कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक सिस्टम में स्थानीयकृत बीस से अधिक आइसोन्ज़ाइम शामिल हैं। वे दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स, कीटनाशकों और कार्सिनोजेन्स सहित बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स के ग्लूकोरोनाइडेशन को उत्प्रेरित करते हैं। जिन यौगिकों में ग्लुकुरोनाइडेशन होता है उनमें ईथर और एस्टर शामिल हैं; कार्बोक्सिल, कार्बामॉयल, थियोल और कार्बोनिल समूह, साथ ही नाइट्रो समूह युक्त यौगिक। ग्लूकोरोनाइडेशन

रासायनिक यौगिकों की ध्रुवता में वृद्धि होती है, जिससे पानी में उनकी घुलनशीलता और उन्मूलन में आसानी होती है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ सभी कशेरुकियों में पाए जाते हैं: मछली से लेकर मनुष्यों तक। नवजात शिशुओं के शरीर में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की कम गतिविधि दर्ज की जाती है, लेकिन जीवन के 1-3 महीने के बाद, इन एंजाइमों की गतिविधि की तुलना वयस्कों की गतिविधि से की जा सकती है। यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ यकृत, आंतों, फेफड़ों, मस्तिष्क, घ्राण उपकला और गुर्दे में पाए जाते हैं, लेकिन यकृत मुख्य अंग है जिसमें ग्लूकोरोनिडेशन होता है। अंगों में विभिन्न यूडीपी-ग्लुकुरोनील ट्रांसफरेज़ आइसोनिजाइम की अभिव्यक्ति की डिग्री भिन्न होती है। इस प्रकार, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का यूजीटी1ए1 आइसोनिजाइम, जो बिलीरुबिन के ग्लुकुरोनिडेशन को उत्प्रेरित करता है, मुख्य रूप से यकृत में व्यक्त होता है, लेकिन गुर्दे में नहीं। फिनोल के ग्लुकुरोनिडेशन के लिए जिम्मेदार यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम यूजीटी1ए6 और यूजीटी1ए9, लीवर और किडनी दोनों में समान रूप से व्यक्त होते हैं। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, अमीनो एसिड संरचना की पहचान के आधार पर, यूडीपी-ग्लुकुरोनीलट्रांसफेरेज़ के सुपरफैमिली को दो परिवारों में विभाजित किया गया है: यूजीटी1 और यूजीटी2। यूजीटी1 परिवार के आइसोन्ज़ाइम अमीनो एसिड संरचना में 62-80% समान हैं, और यूजीटी2 परिवार के आइसोन्ज़ाइम 57-93% समान हैं। आइसोन्ज़ाइम जो मानव यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ परिवारों का हिस्सा हैं, साथ ही फेनोटाइपिंग के लिए आइसोन्ज़ाइम के जीन और मार्कर सब्सट्रेट का स्थानीयकरण तालिका में प्रस्तुत किया गया है (तालिका 5-7)।

यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का शारीरिक कार्य अंतर्जात यौगिकों का ग्लुकुरोनिडेशन है। हीम अपचय का उत्पाद, बिलीरुबिन, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया अंतर्जात सब्सट्रेट है। बिलीरुबिन का ग्लूकोरोनाइडेशन विषाक्त मुक्त बिलीरुबिन के संचय को रोकता है। इस मामले में, बिलीरुबिन पित्त में मोनोग्लुकुरोनाइड्स और डाइग्लुकुरोनाइड्स के रूप में उत्सर्जित होता है। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का एक अन्य शारीरिक कार्य हार्मोन चयापचय में भागीदारी है। इस प्रकार, थायरोक्सिन और ट्राईआयोडोथायरोनिन यकृत में ग्लुकुरोनाइडेशन से गुजरते हैं और पित्त में ग्लुकुरोनाइड्स के रूप में उत्सर्जित होते हैं। यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ स्टेरॉयड हार्मोन, पित्त एसिड और रेटिनोइड के चयापचय में भी शामिल हैं, लेकिन इन प्रतिक्रियाओं का वर्तमान में अपर्याप्त अध्ययन किया गया है।

विभिन्न वर्गों की दवाएं ग्लुकुरोनिडेशन के अधीन हैं, उनमें से कई में एक संकीर्ण चिकित्सीय सीमा होती है, उदाहरण के लिए, मॉर्फिन और क्लोरैम्फेनिकॉल (तालिका 5-8)।

तालिका 5-7.मानव यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ परिवारों की संरचना, जीन स्थानीयकरण और आइसोन्ज़ाइम के मार्कर सब्सट्रेट

तालिका 5-8.दवाएं, मेटाबोलाइट्स और ज़ेनोबायोटिक्स विभिन्न यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम द्वारा ग्लूकोरोनिडेशन के अधीन हैं

तालिका 5-8 का अंत

दवाएं (विभिन्न रासायनिक समूहों के प्रतिनिधि) ग्लूकोरोनाइडेशन के अधीन हैं

फिनोल: प्रोपोफोल, एसिटामिनोफेन, नालोक्सोन।

अल्कोहल: क्लोरैम्फेनिकॉल, कोडीन, ऑक्साज़ेपम।

एलिफैटिक एमाइन: साइक्लोपाइरोक्सोलामाइन पी, लैमोट्रीजीन, एमिट्रिप्टिलाइन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: फेरपाज़ोन पी, फेनिलबुटाज़ोन, सल्फिनपाइराज़ोन।

कार्बोक्जिलिक एसिड: नेप्रोक्सन, ज़ोमेपाइरल पी, केटोप्रोफेन। इस प्रकार, यौगिक ग्लुकुरोनाइडेशन से गुजरते हैं

इसमें विभिन्न कार्यात्मक समूह शामिल हैं जो यूडीपी-ग्लुकुरोनिक एसिड के लिए स्वीकर्ता के रूप में कार्य करते हैं। जैसा ऊपर बताया गया है, ग्लूकोरोनिडेशन के परिणामस्वरूप, ध्रुवीय निष्क्रिय मेटाबोलाइट्स बनते हैं जो शरीर से आसानी से उत्सर्जित होते हैं। हालाँकि, एक उदाहरण है जहां ग्लूकोरोनाइडेशन के परिणामस्वरूप एक सक्रिय मेटाबोलाइट का निर्माण होता है। मॉर्फिन के ग्लूकुरोनाइडेशन से मॉर्फिन-6-ग्लुकुरोनाइड का निर्माण होता है, जिसका एक महत्वपूर्ण एनाल्जेसिक प्रभाव होता है और मॉर्फिन की तुलना में मतली और उल्टी होने की संभावना कम होती है। ग्लूकोरोनिडेशन कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में भी योगदान दे सकता है। कार्सिनोजेनिक ग्लुकुरोनाइड्स में 4-एमिनोबिफेनिल एन-ग्लुकुरोनाइड, एन-एसिटाइलबेंजिडाइन एन-ग्लुकुरोनाइड, और 4-((हाइड्रोक्सीमिथाइल)-नाइट्रोसोएमिनो)-1-(3-पाइरिडाइल)-1-ब्यूटेनोन ओ-ग्लुकुरोनाइड शामिल हैं।

बिलीरुबिन ग्लुकुरोनिडेशन के वंशानुगत विकारों का अस्तित्व लंबे समय से ज्ञात है। इनमें गिल्बर्ट सिंड्रोम और क्रिगलर-नज्जर सिंड्रोम शामिल हैं। गिल्बर्ट सिंड्रोम एक वंशानुगत बीमारी है जो ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है। जनसंख्या में गिल्बर्ट सिंड्रोम का प्रसार 1-5% है। इस रोग के विकास का कारण यूजीटी1 जीन में बिंदु उत्परिवर्तन (आमतौर पर न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम में प्रतिस्थापन) है। इस मामले में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ का गठन होता है, जो कम गतिविधि (सामान्य स्तर का 25-30%) की विशेषता है। गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में दवाओं के ग्लूकोरोनाइडेशन में परिवर्तन का बहुत कम अध्ययन किया गया है। गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में टोलबुटामाइड, पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) और रिफैम्पिन पी की निकासी में कमी का प्रमाण है। हमने कोलोरेक्टल कैंसर और गिल्बर्ट सिंड्रोम दोनों से पीड़ित रोगियों और कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों में नई साइटोटॉक्सिक दवा इरिनोटेकन के दुष्प्रभावों की आवृत्ति का अध्ययन किया। इरिनोटेकन (एसटीआर-11) एक नई अत्यधिक प्रभावी दवा है जिसमें साइटोस्टैटिक प्रभाव होता है, टोपोइज़ोमेरेज़ I को रोकता है और फ्लूरोरासिल के प्रतिरोध की उपस्थिति में कोलोरेक्टल कैंसर के लिए उपयोग किया जाता है। यकृत में इरिनोटेकन, कार्बोक्साइलेस्टरेज़ की क्रिया के तहत, परिवर्तित हो जाता है

सक्रिय मेटाबोलाइट 7-एथिल-10-हाइड्रॉक्सीकैम्पोथेसिन (एसएन-38) में। एसएन-38 का मुख्य चयापचय मार्ग यूजीटी1ए1 द्वारा ग्लुकुरोनिडेशन है। अध्ययन के दौरान, गिल्बर्ट सिंड्रोम वाले रोगियों में इरिनोटेकन (विशेष रूप से, दस्त) के दुष्प्रभाव काफी अधिक बार दर्ज किए गए थे। वैज्ञानिकों ने साबित कर दिया है कि एलील वेरिएंट UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 का वहन इरिनोटेकन का उपयोग करते समय हाइपरबिलिरुबिनमिया के अधिक लगातार विकास से जुड़ा है, जबकि ग्लुकुरोनाइड एसएन -38 के फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र के कम मूल्य दर्ज किए गए थे। वर्तमान में, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (खाद्य एवं औषधि प्रशासन- एफडीए ने इरिनोटेकन खुराक आहार का चयन करने के लिए यूजीटी1ए1 जीन के एलील वेरिएंट के निर्धारण को मंजूरी दे दी है। विभिन्न दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स पर अन्य यूजीटी आइसोफॉर्म को एन्कोडिंग करने वाले जीन के एलील वेरिएंट के प्रभाव पर डेटा मौजूद है।

एसिटाइलट्रांसफेरेज़

एसिटिलेशन विकास में सबसे शुरुआती अनुकूलन तंत्रों में से एक का प्रतिनिधित्व करता है। फैटी एसिड, स्टेरॉयड के संश्लेषण और क्रेब्स चक्र के कामकाज के लिए एसिटिलीकरण प्रतिक्रिया आवश्यक है। एसिटिलीकरण का एक महत्वपूर्ण कार्य ज़ेनोबायोटिक्स का चयापचय (बायोट्रांसफॉर्मेशन) है: दवाएं, घरेलू और औद्योगिक जहर। एसिटिलेशन प्रक्रियाएं एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़, साथ ही कोएंजाइम ए से प्रभावित होती हैं। मानव शरीर में एसिटिलेशन की तीव्रता का नियंत्रण β 2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की भागीदारी से होता है और चयापचय भंडार (पैंटोथेनिक एसिड, पाइरिडोक्सिन, थायमिन, लिपोइक एसिड) पर निर्भर करता है। *) और जीनोटाइप। इसके अलावा, एसिटिलीकरण की तीव्रता यकृत और एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ युक्त अन्य अंगों की कार्यात्मक स्थिति पर निर्भर करती है (हालांकि एसिटिलेशन, अन्य चरण II प्रतिक्रियाओं की तरह, यकृत रोगों में थोड़ा बदलता है)। इस बीच, दवाओं और अन्य ज़ेनोबायोटिक्स का एसिटिलीकरण मुख्य रूप से यकृत में होता है। दो एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ आइसोएंजाइम अलग किए गए हैं: एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ 1 (NAT1) और एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़ 2 (NAT2)। NAT1 कम संख्या में एरिलैमाइन को एसिटिलेट करता है और आनुवंशिक बहुरूपता प्रदर्शित नहीं करता है। इस प्रकार, मुख्य एसिटिलीकरण एंजाइम NAT2 है। NAT2 जीन गुणसूत्र 8 (loci 8p23.1, 8p23.2 और 8p23.3) पर स्थित है। NAT2 आइसोनियाज़िड और सल्फोनामाइड्स (तालिका 5-9) सहित विभिन्न दवाओं को एसिटिलेट करता है।

तालिका 5-9.दवाएं एसिटिलीकरण के अधीन हैं

NAT2 का सबसे महत्वपूर्ण गुण आनुवंशिक बहुरूपता माना जाता है। एसिटिलीकरण बहुरूपता का वर्णन पहली बार 1960 के दशक में इवांस द्वारा किया गया था; उन्होंने आइसोनियाज़िड के धीमे और तेज़ एसिटिलेटर को अलग किया। यह भी नोट किया गया कि "धीमे" एसिटिलेटर में, आइसोनियाज़िड के संचय (संचयण) के कारण, पोलिनेरिटिस अधिक बार होता है। इस प्रकार, "धीमे" एसिटिलेटर के लिए, आइसोनियाज़िड का आधा जीवन 3 घंटे है, जबकि "तेज़" एसिटिलेटर के लिए यह 1.5 घंटे है। पोलिनेरिटिस का विकास आइसोनियाज़िड के प्रभाव के कारण होता है: दवा पाइरिडोक्सिन (विटामिन) के संक्रमण को रोकती है बी 6) सक्रिय कोएंजाइम डिपाइरीडॉक्सिन फॉस्फेट, जो माइलिन संश्लेषण के लिए आवश्यक है। यह माना गया था कि "तेज़" एसिटिलेटर में, आइसोनियाज़िड के उपयोग से एसिटाइलहाइड्रेज़िन के अधिक तीव्र गठन के कारण हेपेटोटॉक्सिक प्रभाव के विकास की संभावना अधिक होती है, लेकिन इस धारणा को व्यावहारिक पुष्टि नहीं मिली है। प्रतिदिन लेने पर एसिटिलेशन की व्यक्तिगत दर दवा की खुराक को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करती है, लेकिन आइसोनियाज़िड के आवधिक उपयोग के साथ चिकित्सा की प्रभावशीलता को कम कर सकती है। तपेदिक के 744 रोगियों में आइसोनियाज़िड के साथ उपचार के परिणामों का विश्लेषण करने के बाद, यह पाया गया कि "धीमे" एसिटिलेटर के साथ, फेफड़ों में गुहाएं तेजी से बंद हो जाती हैं। जैसा कि 1963 में सुनहारा द्वारा किए गए एक अध्ययन से पता चला है, "धीमे" एसिटिलेटर "धीमे" NAT2 एलील के लिए होमोजीगोट्स हैं, और "तेज" मेटाबोलाइजर्स "तेज" NAT2 एलील के लिए होमोजीगोट्स या हेटेरोज्यगोट्स हैं। 1964 में, इवांस ने डेटा प्रकाशित किया था जिसमें दिखाया गया था कि एसिटिलीकरण बहुरूपता न केवल आइसोनियाज़िड की विशेषता है, बल्कि हाइड्रैलाज़िन और सल्फोनामाइड्स की भी विशेषता है। फिर एसिटाइल के बहुरूपता की उपस्थिति-

अन्य दवाओं के लिए भी परिणाम सिद्ध हुए हैं। "धीमे" एसिटिलेटर में प्रोकेनामाइड और हाइड्रैलाज़िन का उपयोग अक्सर यकृत क्षति (हेपेटोटॉक्सिसिटी) का कारण बनता है, इस प्रकार, इन दवाओं को एसिटिलीकरण बहुरूपता की विशेषता भी होती है। हालाँकि, डैपसोन (एसिटिलीकरण के अधीन) के मामले में, इस दवा का उपयोग "धीमी" और "तेज़" एसिटिलेटर के साथ करने पर ल्यूपस-जैसे सिंड्रोम की घटनाओं में अंतर का पता लगाना संभव नहीं था। "धीमे" एसिटिलेटर का प्रचलन अलग-अलग है: जापानी और चीनी लोगों में 10-15% से लेकर कोकेशियान लोगों में 50% तक। केवल 80 के दशक के उत्तरार्ध में ही उन्होंने NAT2 जीन के एलील वैरिएंट की पहचान करना शुरू किया, जिसके संचरण से धीमी गति से एसिटिलीकरण होता है। वर्तमान में, NAT2 जीन के लगभग 20 उत्परिवर्ती एलील ज्ञात हैं। ये सभी एलील वैरिएंट ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिले हैं।

एसिटिलीकरण का प्रकार NAT2 फेनोटाइपिंग और जीनोटाइपिंग विधियों का उपयोग करके निर्धारित किया जाता है। डैपसोन, आइसोनियाज़िड और सल्फाडीमाइन (सल्फाडीमेज़िन *) का उपयोग एसिटिलीकरण के लिए मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है। दवा के प्रशासन के बाद 0.35 6 घंटे से कम रक्त प्लाज्मा में मोनोएसिटाइलडैप्सोन की सांद्रता और डैप्सोन की सांद्रता का अनुपात "धीमी" एसिटिलेटर के लिए विशिष्ट है, और 0.35 से अधिक "तेज" एसिटिलेटर के लिए विशिष्ट है। यदि सल्फाडीमाइन का उपयोग एक मार्कर सब्सट्रेट के रूप में किया जाता है, तो रक्त प्लाज्मा में 25% से कम सल्फाडीमाइन की उपस्थिति (6 घंटे के बाद किया गया विश्लेषण) और मूत्र में 70% से कम (दवा प्रशासन के 5-6 घंटे बाद एकत्र) "धीमी गति" का संकेत देता है। एसिटिलीकरण फेनोटाइप।

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़

थियोप्यूरिन एस-मिथाइलट्रांसफेरेज़ (टीपीएमटी) एक एंजाइम है जो थियोप्यूरिन डेरिवेटिव के एस-मिथाइलेशन की प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है - प्यूरीन प्रतिपक्षी के समूह से साइटोस्टैटिक पदार्थों के लिए मुख्य चयापचय मार्ग: 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन, एज़ैथियोप्रिन। 6-मेर-कैप्टोप्यूरिन का उपयोग मायलोब्लास्टिक और लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया, लिम्फोसारकोमा और नरम ऊतक सार्कोमा के लिए संयोजन कीमोथेरेपी के हिस्से के रूप में किया जाता है। तीव्र ल्यूकेमिया के लिए, आमतौर पर 6-थियोगुआनिन का उपयोग किया जाता है। वर्तमान में, अमीनो एसिड अनुक्रम और टीआरएमटी बनाने वाले अमीनो एसिड अवशेषों की संख्या ज्ञात है - 245। टीआरएमटी का आणविक भार 28 केडीए है। क्रोमोसोम 6 (लोकस 6q22.3) पर स्थित टीपीएमटी जीन की भी पहचान की गई। टीपीएमटी हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में स्थित है।

1980 में, वेन्शिबौम ने 298 स्वस्थ स्वयंसेवकों में टीपीएमटी गतिविधि का अध्ययन किया और मनुष्यों के बीच टीपीएमटी गतिविधि में महत्वपूर्ण अंतर पाया: 88.6% विषयों में उच्च टीपीएमटी गतिविधि थी, 11.1% में मध्यवर्ती गतिविधि थी। परीक्षित स्वयंसेवकों में से 0.3% में कम टीपीएमटी गतिविधि (या एंजाइम गतिविधि की पूर्ण अनुपस्थिति) दर्ज की गई। इस प्रकार पहली बार टीआरएमटी की आनुवंशिक बहुरूपता का वर्णन किया गया। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कम टीपीएमटी गतिविधि वाले लोगों में 6-मर्कैप्टोप्यूरिन, 6-थियोगुआनिन और एज़ैथियोप्रिन के प्रति संवेदनशीलता बढ़ गई है; साथ ही, जीवन-घातक हेमेटोटॉक्सिक (ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, एनीमिया) और हेपेटोटॉक्सिक जटिलताएं विकसित होती हैं। कम टीपीएमटी गतिविधि की स्थितियों में, 6-मर्कैप्टोप्यूरिन का चयापचय एक वैकल्पिक मार्ग के साथ आगे बढ़ता है - अत्यधिक जहरीले यौगिक 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड के लिए। लेनार्ड एट अल. (1990) ने 95 बच्चों के रक्त प्लाज्मा में 6-थियोगुआनिन न्यूक्लियोटाइड की सांद्रता और एरिथ्रोसाइट्स में टीपीएमटी गतिविधि का अध्ययन किया, जिन्हें तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए 6-मर्कैप्टोप्यूरिन प्राप्त हुआ था। लेखकों ने पाया कि टीपीएमटी की गतिविधि जितनी कम होगी, रक्त प्लाज्मा में 6-टीजीएन की सांद्रता उतनी ही अधिक होगी और 6-मर्कैप्टोप्यूरिन के दुष्प्रभाव अधिक स्पष्ट होंगे। अब यह साबित हो गया है कि कम टीपीएमटी गतिविधि ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिली है, होमोजीगोट्स में कम टीपीएमटी गतिविधि और हेटेरोजाइट्स में मध्यवर्ती गतिविधि होती है। हाल के वर्षों में पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन विधि का उपयोग करके किए गए आनुवंशिक अध्ययनों ने टीपीएमटी जीन में उत्परिवर्तन का पता लगाना संभव बना दिया है, जो इस एंजाइम की कम गतिविधि को निर्धारित करता है। 6-मर्कैप्टोप्यूरिन की सुरक्षित खुराक: उच्च टीपीएमटी गतिविधि (सामान्य जीनोटाइप) के साथ 500 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन) निर्धारित है, मध्यवर्ती टीपीएमटी गतिविधि (हेटेरोज़ीगोट्स) के साथ - 400 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन), धीमी गतिविधि के साथ टीआरएमटी ( होमोज़ायगोट्स) - 50 मिलीग्राम/(एम 2 × दिन)।

सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़

सल्फेशन एक सब्सट्रेट में सल्फ्यूरिक एसिड अवशेषों के जुड़ने (संयुग्मन) की प्रतिक्रिया है, जिसके परिणामस्वरूप सल्फ्यूरिक एसिड एस्टर या सल्फोमेट्स का निर्माण होता है। बहिर्जात यौगिक (मुख्य रूप से फिनोल) और अंतर्जात यौगिक (थायराइड हार्मोन, कैटेकोलामाइन, कुछ स्टेरॉयड हार्मोन) मानव शरीर में सल्फेशन के अधीन हैं। 3"-फॉस्फोएडेनिल सल्फेट सल्फेशन प्रतिक्रिया के लिए एक कोएंजाइम के रूप में कार्य करता है। फिर 3"-फॉस्फोएडेनिल सल्फेट का एडेनोसिन-3,5"-बिस्फोस्फोनेट में रूपांतरण होता है। सल्फेशन प्रतिक्रिया उत्प्रेरित होती है

एंजाइमों का एक परिवार जिसे सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ (SULTs) कहा जाता है। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ साइटोसोल में स्थानीयकृत होते हैं। मानव शरीर में तीन परिवार पाए गए हैं। वर्तमान में, लगभग 40 सल्फ़ोट्रांस्फरेज़ आइसोन्ज़ाइम की पहचान की गई है। मानव शरीर में सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोनिजाइम कम से कम 10 जीनों द्वारा एन्कोड किए जाते हैं। दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स के सल्फेशन में सबसे बड़ी भूमिका सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम परिवार 1 (SULT1) की है। SULT1A1 और SULT1A3 इस परिवार के सबसे महत्वपूर्ण आइसोएंजाइम हैं। SULT1 आइसोन्ज़ाइम मुख्य रूप से यकृत, साथ ही बड़ी और छोटी आंतों, फेफड़े, मस्तिष्क, प्लीहा, प्लेसेंटा और ल्यूकोसाइट्स में स्थानीयकृत होते हैं। SULT1 आइसोन्ज़ाइम का आणविक भार लगभग 34 kDa होता है और इसमें 295 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं; SULT1 आइसोन्ज़ाइम जीन गुणसूत्र 16 (locus 16p11.2) पर स्थानीयकृत होता है। SULT1A1 (थर्मोस्टेबल सल्फोट्रांसफेरेज) "सरल फिनोल" के सल्फेशन को उत्प्रेरित करता है, जिसमें फेनोलिक संरचना वाली दवाएं (मिनोक्सिडिल आर, एसिटामिनोफेन, मॉर्फिन, सैलिसिलेमाइड, आइसोप्रेनालाईन और कुछ अन्य) शामिल हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि मिनोक्सिडिल पी के सल्फेशन से इसके सक्रिय मेटाबोलाइट - मिनोक्सिडिल सल्फेट का निर्माण होता है। SULT1A1 लिडोकेन के मेटाबोलाइट्स को सल्फेट करता है: 4-हाइड्रॉक्सी-2,6-ज़ाइलिडाइन (4-हाइड्रॉक्सिल) और रोपाइवाकेन: 3-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 4-हाइड्रॉक्सीरोपिवाकेन, 2-हाइड्रॉक्सीमेथाइलरोपिवाकेन। इसके अलावा, SULT1A1 17β-एस्ट्राडियोल को सल्फेट करता है। SULT1A1 का मार्कर सब्सट्रेट 4-नाइट्रोफेनॉल है। SULT1A3 (हीट-लैबाइल सल्फोट्रांसफेरेज़) फेनोलिक मोनोअमाइन की सल्फेशन प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है: डोपामाइन, नॉरपेनेफ्रिन, सेरोटोनिन। SULT1A3 का मार्कर सब्सट्रेट डोपामाइन है। सल्फोट्रांसफेरेज़ आइसोन्ज़ाइम परिवार 2 (SULT2) डायहाइड्रोएपियनड्रोस्टेरोन, एपिआंड्रोस्टेरोन और एंड्रोस्टेरोन का सल्फेशन प्रदान करता है। SULT2 आइसोन्ज़ाइम कार्सिनोजेन्स के जैविक सक्रियण में शामिल होते हैं, उदाहरण के लिए, PAHs (5-हाइड्रॉक्सीमेथाइलक्रिसीन, 7,12-डायहाइड्रॉक्सीमेथिलबेनज़ [ए] एन्थ्रेसीन), एन-हाइड्रॉक्सी-2-एसिटाइलामिनोफ्लोरीन। सल्फ़ोट्रांसफ़ेरेज़ फ़ैमिली 3 (SULT3) आइसोन्ज़ाइम एसाइक्लिक एरिलैमाइन के एन-सल्फेशन को उत्प्रेरित करते हैं।

एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़

जलीय संयुग्मन बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स जैसे कि एरेन्स, एलिफैटिक एपॉक्साइड्स, पीएएच, एफ्लाटॉक्सिन बी1 के विषहरण और जैविक सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। जलीय संयुग्मन प्रतिक्रियाएं एक विशेष एंजाइम - एपॉक्साइड हाइड्रॉलेज़ द्वारा उत्प्रेरित होती हैं।

(ईआरएनएच)। इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा लीवर में पाई जाती है। वैज्ञानिकों ने एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़ के दो आइसोफॉर्मों को अलग किया है: ईआरएनएक्स1 और ईआरएनएक्स2। ERNX2 में 534 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आणविक भार 62 kDa होता है; ERNX2 जीन गुणसूत्र 8 (8p21-p12 लोकस) पर स्थित है। ERNX2 साइटोप्लाज्म और पेरॉक्सिसोम्स में स्थानीयकृत है; एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़ का यह आइसोफॉर्म ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में एक छोटी भूमिका निभाता है। अधिकांश जलीय संयुग्मन अभिक्रियाएँ ERNX1 द्वारा उत्प्रेरित होती हैं। ERNX1 में 455 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं और इसका आणविक भार 52 kDa होता है। ERNX1 जीन गुणसूत्र 1 (locus 1q42.1) पर स्थित है। दवाओं के विषाक्त मेटाबोलाइट्स के जलीय संयुग्मन में ERNX1 का बहुत महत्व है। एंटीकॉन्वेलसेंट फ़िनाइटोइन को साइटोक्रोम P-450 द्वारा दो मेटाबोलाइट्स में ऑक्सीकृत किया जाता है: पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल। ये मेटाबोलाइट्स सक्रिय इलेक्ट्रोफिलिक यौगिक हैं जो सेल मैक्रोमोलेक्यूल्स से सहसंयोजक रूप से जुड़ने में सक्षम हैं; इससे कोशिका मृत्यु, उत्परिवर्तन, घातकता और माइटोटिक दोषों का निर्माण होता है। इसके अलावा, पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल, हैप्टेंस के रूप में कार्य करते हुए, प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रियाओं का कारण भी बन सकते हैं। जिंजिवल हाइपरप्लासिया, साथ ही टेराटोजेनिक प्रभाव - जानवरों में फ़िनाइटोइन की विषाक्त प्रतिक्रियाएं दर्ज की गई हैं। यह सिद्ध हो चुका है कि ये प्रभाव फ़िनाइटोइन मेटाबोलाइट्स की क्रिया के कारण होते हैं: पैराहाइड्रॉक्सिलेट और डायहाइड्रोडिओल। जैसा कि ब्यूचर एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1990), एमनियोसाइट्स में कम ईआरएनएक्स1 गतिविधि (सामान्य से 30% से कम) गर्भावस्था के दौरान फ़िनाइटोइन लेने वाली महिलाओं में जन्मजात भ्रूण विसंगतियों के विकास के लिए एक गंभीर जोखिम कारक है। यह भी सिद्ध हो चुका है कि ERNX1 गतिविधि में कमी का मुख्य कारण ERNX1 जीन के एक्सॉन 3 में एक बिंदु उत्परिवर्तन है; परिणामस्वरूप, एक दोषपूर्ण एंजाइम संश्लेषित होता है (स्थिति 113 पर टायरोसिन को हिस्टिडीन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है)। उत्परिवर्तन एक ऑटोसोमल रिसेसिव तरीके से विरासत में मिला है। ERNX1 गतिविधि में कमी केवल इस उत्परिवर्ती एलील के लिए होमोज़ाइट्स में देखी गई है। इस उत्परिवर्तन के लिए होमोज़ायगोट्स और हेटेरोज़ायगोट्स की व्यापकता पर कोई डेटा नहीं है।

ग्लूटाथियोन ट्रांसफ़रेस

विभिन्न रासायनिक संरचनाओं वाले ज़ेनोबायोटिक्स ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन से गुजरते हैं: एपॉक्साइड्स, एरेन ऑक्साइड, हाइड्रॉक्सिलमाइन्स (उनमें से कुछ में कार्सिनोजेनिक प्रभाव होते हैं)। औषधीय पदार्थों में, एथैक्रिनिक एसिड (यूरेगिट ♠) और पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) के हेपेटोटॉक्सिक मेटाबोलाइट - एन-एसिटाइलबेन्ज़ोक्विनोनिमाइन, ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन के अधीन हैं, परिवर्तित होते हैं

एक गैर विषैले यौगिक में परिवर्तित होना। ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप, "थियोएस्टर" नामक सिस्टीन संयुग्म बनते हैं। ग्लूटाथियोन के साथ संयुग्मन एंजाइम ग्लूटाथियोन एसएच-एस-ट्रांसफरेज़ (जीएसटी) द्वारा उत्प्रेरित होता है। एंजाइमों का यह समूह साइटोसोल में स्थानीयकृत है, हालांकि माइक्रोसोमल जीएसटी का भी वर्णन किया गया है (हालांकि, ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में इसकी भूमिका का बहुत कम अध्ययन किया गया है)। मानव एरिथ्रोसाइट्स में जीएसटी की गतिविधि अलग-अलग व्यक्तियों के बीच 6 गुना भिन्न होती है, लेकिन लिंग पर एंजाइम गतिविधि की कोई निर्भरता नहीं होती है)। हालाँकि, शोध से पता चला है कि बच्चों और उनके माता-पिता में जीएसटी गतिविधि के बीच एक स्पष्ट संबंध है। स्तनधारियों में अमीनो एसिड संरचना की पहचान के अनुसार, जीएसटी के 6 वर्ग प्रतिष्ठित हैं: α- (अल्फा-), μ- (एमयू-), κ- (कप्पा-), θ- (थीटा-), π- ( pi-) और σ- (सिग्मा -) जीएसटी। मानव शरीर में, जीएसटी वर्ग μ (जीएसटीएम), θ (जीएसटीटी और π (जीएसटीपी) मुख्य रूप से व्यक्त किए जाते हैं। उनमें से, जीएसटी वर्ग μ, जिसे जीएसटीएम के रूप में नामित किया गया है, ज़ेनोबायोटिक्स के चयापचय में सबसे बड़ा महत्व है। वर्तमान में, 5 जीएसटीएम आइसोनिजाइम पहचान की गई है: जीएसटीएम1, जीएसटीएम2, जीएसटीएम3, जीएसटीएम4 और जीएसटीएम5। जीएसटीएम जीन क्रोमोसोम 1 (लोकस 1पी13.3) पर स्थानीयकृत है। जीएसटीएम1 यकृत, गुर्दे, अधिवृक्क ग्रंथियों, पेट में व्यक्त होता है; इस आइसोन्ज़ाइम की कमजोर अभिव्यक्ति पाई जाती है कंकाल की मांसपेशियों, मायोकार्डियम में। जीएसटीएम1 भ्रूण के यकृत, फाइब्रोब्लास्ट्स, एरिथ्रोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स और प्लेटलेट्स में व्यक्त नहीं होता है। जीएसटीएम2 ("मांसपेशी" जीएसटीएम) फाइब्रोब्लास्ट्स, एरिथ्रोसाइट्स, लिम्फोसाइट्स को छोड़कर, उपरोक्त सभी ऊतकों (विशेष रूप से मांसपेशियों) में व्यक्त किया जाता है। प्लेटलेट्स और भ्रूण का जिगर। जीएसटीएम3 ("मस्तिष्क" जीएसटीएम) शरीर के सभी ऊतकों में व्यक्त होता है, विशेष रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में। जीएसटीएम1 कार्सिनोजेन्स को निष्क्रिय करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसकी अप्रत्यक्ष पुष्टि को एक महत्वपूर्ण वृद्धि माना जाता है जीएसटीएम1 जीन के अशक्त एलील के वाहकों के बीच घातक बीमारियों की आवृत्ति में, जिनमें जीएसटीएम1 अभिव्यक्ति की कमी है। हरदा एट अल. (1987) ने 168 शवों से लिए गए जिगर के नमूनों का अध्ययन करते हुए पाया कि जीएसटीएम1 जीन का अशक्त एलील हेपेटोकार्सिनोमा वाले रोगियों में काफी आम था। बोर्ड एट अल. (1987) ने सबसे पहले एक परिकल्पना सामने रखी: कुछ इलेक्ट्रोफिलिक कार्सिनोजेन्स का निष्क्रियीकरण जीएसटीएम1 नल एलील्स के वाहकों के शरीर में नहीं होता है। बोर्ड एट अल के अनुसार. (1990), यूरोपीय आबादी के बीच जीएसटीएम1 नल एलील की व्यापकता 40-45% है, जबकि नेग्रोइड जाति के प्रतिनिधियों के बीच यह 60% है। जीएसटीएम1 नल एलील के वाहकों में फेफड़ों के कैंसर की अधिक घटना का प्रमाण है। जैसा कि झोंग एट अल द्वारा दिखाया गया है। (1993),

कोलन कैंसर के 70% मरीज़ जीएसटीएम1 नल एलील के वाहक होते हैं। π वर्ग से संबंधित एक और जीएसटी आइसोनिजाइम, जीएसटीपी1 (मुख्य रूप से यकृत और रक्त-मस्तिष्क बाधा संरचनाओं में स्थानीयकृत) कृषि में व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले कीटनाशकों और जड़ी-बूटियों को निष्क्रिय करने में शामिल है।

5.5. औषधियों के जैवपरिवर्तन को प्रभावित करने वाले कारक

बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स को प्रभावित करने वाले आनुवंशिक कारक

बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों को एन्कोडिंग करने वाले जीन के एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता का प्रतिनिधित्व करने वाले आनुवंशिक कारक दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित कर सकते हैं। दवा चयापचय की दर में अंतर-व्यक्तिगत अंतर, जिसका आकलन रक्त प्लाज्मा या मूत्र (चयापचय अनुपात) में दवा सब्सट्रेट की एकाग्रता और उसके मेटाबोलाइट की एकाग्रता के अनुपात से किया जा सकता है, उन व्यक्तियों के समूहों की पहचान करना संभव बनाता है जो भिन्न होते हैं एक या दूसरे चयापचय आइसोन्ज़ाइम की गतिविधि में।

"व्यापक" मेटाबोलाइज़र (व्यापक चयापचय,ईएम) - कुछ दवाओं के चयापचय की "सामान्य" दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, संबंधित एंजाइम के लिए जीन के "जंगली" एलील के लिए होमोजीगोट्स। अधिकांश आबादी "व्यापक" मेटाबोलाइज़र के समूह से संबंधित है।

"धीमे" मेटाबोलाइज़र (खराब चयापचय,पीएम) - कुछ दवाओं की कम चयापचय दर वाले व्यक्ति, आमतौर पर संबंधित एंजाइम के लिए जीन के "धीमे" एलील के लिए होमोजीगोट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार की विरासत के साथ) या हेटेरोज़ीगोट्स (एक ऑटोसोमल प्रभावशाली प्रकार की विरासत के साथ)। इन व्यक्तियों में, "दोषपूर्ण" एंजाइम का संश्लेषण होता है, या चयापचय एंजाइम का कोई संश्लेषण नहीं होता है। परिणामस्वरूप, एंजाइमेटिक गतिविधि में कमी आती है। अक्सर एंजाइमेटिक गतिविधि की पूर्ण अनुपस्थिति का पता लगाया जाता है। इस श्रेणी के लोगों में, दवा की सांद्रता और उसके मेटाबोलाइट की सांद्रता का उच्च अनुपात दर्ज किया जाता है। नतीजतन, "धीमे" मेटाबोलाइज़र में, दवाएं शरीर में उच्च सांद्रता में जमा हो जाती हैं; इससे विकास होता है

नशा सहित दवा की गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ होती हैं। इसीलिए ऐसे रोगियों (धीमे मेटाबोलाइज़र) को दवाओं की खुराक का सावधानीपूर्वक चयन करने की आवश्यकता होती है। "धीमे" मेटाबोलाइज़र को "सक्रिय" मेटाबोलाइज़र की तुलना में दवाओं की कम खुराक निर्धारित की जाती है। "सुपरएक्टिव" या "तेज़" मेटाबोलाइज़र (अतिव्यापक चयापचय,यूएम) - कुछ दवाओं की बढ़ी हुई चयापचय दर वाले व्यक्ति, एक नियम के रूप में, जीन के "तेज़" एलील के लिए होमोज़ायगोट्स (एक ऑटोसोमल रिसेसिव प्रकार की विरासत के साथ) या हेटेरोज़ीगोट्स (एक ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार की विरासत के साथ) एंजाइम या, जो अक्सर देखा जाता है, कार्यात्मक एलील की प्रतियां ले जाता है। इस श्रेणी के लोगों में, दवा की सांद्रता और उसके मेटाबोलाइट की सांद्रता के अनुपात के कम मान दर्ज किए जाते हैं। परिणामस्वरूप, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की सांद्रता चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए अपर्याप्त है। ऐसे रोगियों ("अतिसक्रिय" मेटाबोलाइज़र) को "सक्रिय" मेटाबोलाइज़र की तुलना में दवाओं की उच्च खुराक निर्धारित की जाती है। यदि किसी विशेष बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन एंजाइम की आनुवंशिक बहुरूपता है, तो इस एंजाइम के लिए दवा सब्सट्रेट्स के चयापचय की दर के अनुसार व्यक्तियों का वितरण बिमोडल (यदि 2 प्रकार के मेटाबोलाइज़र हैं) या ट्राइमोडल (यदि 3 प्रकार के मेटाबोलाइज़र हैं) हो जाता है। प्रकृति में।

बहुरूपता दवा ट्रांसपोर्टरों को एन्कोड करने वाले जीन की भी विशेषता है, और दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स इस ट्रांसपोर्टर के कार्य के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के नैदानिक ​​महत्व पर नीचे चर्चा की गई है।

बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ट्रांसपोर्टर्स का प्रेरण और निषेध

एक बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ट्रांसपोर्टर के प्रेरण को एक निश्चित रासायनिक एजेंट, विशेष रूप से एक दवा के प्रभाव के कारण इसकी मात्रा और (या) गतिविधि में पूर्ण वृद्धि के रूप में समझा जाता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के मामले में, यह ईआर की अतिवृद्धि के साथ है। दोनों चरण I एंजाइम (साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम) और चरण II बायोट्रांसफॉर्मेशन (यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़, आदि), साथ ही दवा ट्रांसपोर्टर (ग्लाइकोप्रोटीन-पी, कार्बनिक आयनों और धनायनों के ट्रांसपोर्टर) को प्रेरित किया जा सकता है। ऐसी दवाएं जो बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करती हैं, उनमें स्पष्ट संरचनात्मक समानताएं नहीं होती हैं, लेकिन उनकी विशेषता होती है

कांटे कुछ सामान्य लक्षण हैं। ऐसे पदार्थ वसा में घुलनशील (लिपोफिलिक) होते हैं; एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट के रूप में काम करते हैं (जिसे वे प्रेरित करते हैं) और अक्सर इनका आधा जीवन लंबा होता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के प्रेरण से बायोट्रांसफॉर्मेशन में तेजी आती है और, एक नियम के रूप में, औषधीय गतिविधि में कमी आती है, और परिणामस्वरूप, प्रेरक के साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं की प्रभावशीलता में कमी आती है। दवा ट्रांसपोर्टरों को शामिल करने से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर, रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। विभिन्न सब्सट्रेट विभिन्न आणविक भार, सब्सट्रेट विशिष्टता, इम्यूनोकेमिकल और वर्णक्रमीय विशेषताओं के साथ दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करने में सक्षम हैं। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और ड्रग ट्रांसपोर्टरों के प्रेरण की तीव्रता में महत्वपूर्ण अंतर-वैयक्तिक अंतर हैं। एक ही प्रेरक विभिन्न व्यक्तियों में एक एंजाइम या ट्रांसपोर्टर की गतिविधि को 15-100 गुना तक बढ़ा सकता है।

प्रेरण के मूल प्रकार

"फेनोबार्बिटल" प्रेरण का प्रकार - जीन के नियामक क्षेत्र पर प्रेरक अणु का सीधा प्रभाव; इससे बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर का प्रेरण होता है। यह तंत्र ऑटोइंडक्शन के लिए सबसे विशिष्ट है। ऑटोइंडक्शन को एक एंजाइम की गतिविधि में वृद्धि के रूप में समझा जाता है जो ज़ेनोबायोटिक के प्रभाव में एक ज़ेनोबायोटिक को चयापचय करता है। ऑटोइंडक्शन को पौधों की उत्पत्ति सहित ज़ेनोबायोटिक्स को निष्क्रिय करने के लिए विकास की प्रक्रिया में विकसित एक अनुकूली तंत्र के रूप में माना जाता है। इस प्रकार, लहसुन फाइटोनसाइड - डायलिल सल्फाइड - में उपपरिवार आईआईबी के साइटोक्रोम के प्रति स्वत: प्रेरण होता है। बार्बिटुरेट्स (साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम 3A4, 2C9, सबफ़ैमिली IIB के इंड्यूसर) विशिष्ट ऑटोइंड्यूसर (औषधीय पदार्थों के बीच) हैं। इसीलिए इस प्रकार के प्रेरण को "फेनोबार्बिटल" कहा जाता है।

"रिफैम्पिसिन-डेक्सामेथासोन" प्रकार - साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजेस 1ए1, 3ए4, 2बी6 और ग्लाइकोप्रोटीन-पी का प्रेरण विशिष्ट रिसेप्टर्स के साथ प्रेरक अणु की बातचीत द्वारा मध्यस्थ होता है, वे प्रतिलेखन नियामक प्रोटीन के वर्ग से संबंधित हैं: गर्भावस्था एक्स रिसेप्टर ( पीएक्सआर), आह- रिसेप्टर, कार रिसेप्टर। इन रिसेप्टर्स के साथ मिलकर, ड्रग इंड्यूसर एक कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो कोशिका नाभिक में प्रवेश करके प्रभावित करता है

जीन का नियामक क्षेत्र. परिणामस्वरूप, ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ट्रांसपोर्टर प्रेरित होता है। इस तंत्र द्वारा, रिफैम्पिन्स, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, सेंट जॉन पौधा की तैयारी और कुछ अन्य पदार्थ साइटोक्रोम पी-450 और ग्लाइकोप्रोटीन पी आइसोनिजाइम को प्रेरित करते हैं। "इथेनॉल" प्रकार - कुछ ज़ेनोबायोटिक्स (इथेनॉल, एसीटोन) के साथ एक कॉम्प्लेक्स के गठन के कारण दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम अणु का स्थिरीकरण। उदाहरण के लिए, इथेनॉल अपने गठन के सभी चरणों में: प्रतिलेखन से अनुवाद तक, साइटोक्रोम पी-450 के 2E1 आइसोनिजाइम को प्रेरित करता है। ऐसा माना जाता है कि इथेनॉल का स्थिरीकरण प्रभाव चक्रीय एएमपी के माध्यम से हेपेटोसाइट्स में फॉस्फोराइलेशन सिस्टम को सक्रिय करने की क्षमता से जुड़ा हुआ है। इस तंत्र द्वारा, आइसोनियाज़िड साइटोक्रोम P-450 के 2E1 आइसोन्ज़ाइम को प्रेरित करता है। उपवास और मधुमेह मेलेटस के दौरान साइटोक्रोम पी-450 के 2ई1 आइसोन्ज़ाइम को शामिल करने की प्रक्रिया "इथेनॉल" तंत्र से जुड़ी है; इस मामले में, कीटोन निकाय साइटोक्रोम पी-450 के 2ई1 आइसोन्ज़ाइम के प्रेरक के रूप में कार्य करते हैं। प्रेरण से संबंधित एंजाइमों के दवा सब्सट्रेट्स के बायोट्रांसफॉर्मेशन में तेजी आती है, और, एक नियम के रूप में, उनकी औषधीय गतिविधि में कमी आती है। नैदानिक ​​​​अभ्यास में सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले प्रेरकों में रिफैम्पिसिन (आइसोएंजाइम 1ए2, 2सी9, 2सी19, 3ए4, 3ए5, 3ए6, 3ए7 साइटोक्रोम पी-450; ग्लाइकोप्रोटीन-पी) और बार्बिट्यूरेट्स (आइसोएंजाइम 1ए2, 2बी6, 2सी8 के प्रेरक) शामिल हैं। 2C9, 2C19, 3A4 , 3A5, 3A6, 3A7 साइटोक्रोम P-450)। बार्बिट्यूरेट्स का प्रेरक प्रभाव विकसित होने में कई सप्ताह लगते हैं। बार्बिटुरेट्स के विपरीत, रिफैम्पिसिन, एक प्रेरक के रूप में, तेजी से कार्य करता है। रिफैम्पिसिन का प्रभाव 2-4 दिनों के बाद पता चल सकता है। दवा का अधिकतम प्रभाव 6-10 दिनों के बाद दर्ज किया जाता है। रिफैम्पिसिन और बार्बिटुरेट्स के कारण होने वाले एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर्स के शामिल होने से कभी-कभी अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स (वॉर्फरिन, एसेनोकोउमरोल), साइक्लोस्पोरिन, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, केटोकोनाज़ोल, थियोफिलाइन, क्विनिडाइन, डिगॉक्सिन, फेक्सोफेनाडाइन और वेरापामिल की औषधीय प्रभावशीलता में कमी आती है (इसके लिए सुधार की आवश्यकता होती है) इन दवाओं की खुराक का नियम यानी खुराक बढ़ाना)। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि जब दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के एक उत्प्रेरक को बंद कर दिया जाता है, तो संयुक्त दवा की खुराक कम कर दी जानी चाहिए, क्योंकि रक्त प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है। इस तरह की बातचीत का एक उदाहरण अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स और फेनोबार्बिटल का संयोजन है। अध्ययनों से पता चला है कि 14% मामलों में उपचार के दौरान रक्तस्राव होता है

अप्रत्यक्ष एंटीकोआगुलंट्स बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों को प्रेरित करने वाली दवाओं की वापसी के कारण विकसित होते हैं।

कुछ यौगिक बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों की गतिविधि को रोक सकते हैं। इसके अलावा, दवाओं को चयापचय करने वाले एंजाइमों की गतिविधि में कमी के साथ, शरीर में इन यौगिकों के दीर्घकालिक संचलन से जुड़े दुष्प्रभावों का विकास संभव है। दवा ट्रांसपोर्टरों के निषेध से इस ट्रांसपोर्टर के कार्यों के आधार पर रक्त प्लाज्मा में दवाओं की एकाग्रता में विभिन्न परिवर्तन हो सकते हैं। कुछ औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I (साइटोक्रोम पी-450 के आइसोएंजाइम) और बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण II (एन-एसिटाइलट्रांसफेरेज़, आदि) के दोनों एंजाइमों के साथ-साथ दवा ट्रांसपोर्टरों को भी बाधित करने में सक्षम हैं।

निषेध के बुनियादी तंत्र

बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम या ड्रग ट्रांसपोर्टर के लिए जीन के नियामक क्षेत्र से जुड़ना। इस तंत्र के अनुसार, बड़ी मात्रा में दवा (सिमेटिडाइन, फ्लुओक्सेटीन, ओमेप्राज़ोल, फ्लोरोक्विनोलोन, मैक्रोलाइड्स, सल्फोनामाइड्स, आदि) के प्रभाव में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम बाधित होते हैं।

साइटोक्रोम पी-450 (वेरापामिल, निफेडिपिन, इसराडिपिन, क्विनिडाइन) के कुछ आइसोनिजाइमों के लिए उच्च आत्मीयता (एफ़िनिटी) वाली कुछ दवाएं इन आइसोएंजाइमों के लिए कम आत्मीयता वाली दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन को रोकती हैं। इस तंत्र को प्रतिस्पर्धी चयापचय अंतःक्रिया कहा जाता है।

साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम (गैस्टोडेन पी) का प्रत्यक्ष निष्क्रियता। एनएडीपी-एच-साइटोक्रोम पी-450 रिडक्टेस (अंगूर और नीबू के रस से फ्यूमरोकौमरिन) के साथ साइटोक्रोम पी-450 की परस्पर क्रिया का निषेध।

उपयुक्त अवरोधकों के प्रभाव में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों की गतिविधि में कमी से इन दवाओं (एंजाइमों के लिए सब्सट्रेट) के प्लाज्मा एकाग्रता में वृद्धि होती है। इस मामले में, दवाओं का आधा जीवन लंबा हो जाता है। यह सब दुष्प्रभावों के विकास का कारण बनता है। कुछ अवरोधक एक साथ कई बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन आइसोन्ज़ाइम को प्रभावित करते हैं। एकाधिक एंजाइम आइसोफॉर्म को बाधित करने के लिए अवरोधक की बड़ी सांद्रता की आवश्यकता हो सकती है। इस प्रकार, प्रति दिन 100 मिलीग्राम की खुराक पर फ्लुकोनाज़ोल (एक एंटिफंगल दवा) साइटोक्रोम पी-450 के 2C9 आइसोनिजाइम की गतिविधि को रोकती है। जब इस दवा की खुराक 400 मिलीग्राम तक बढ़ा दी जाती है, तो अवसाद भी नोट किया जाता है

आइसोएंजाइम 3ए4 की गतिविधि। इसके अलावा, अवरोधक की खुराक जितनी अधिक होगी, उसका प्रभाव उतनी ही तेजी से (और जितना अधिक) विकसित होगा। निषेध आमतौर पर प्रेरण की तुलना में तेजी से विकसित होता है; आमतौर पर अवरोधक निर्धारित होने के 24 घंटों के भीतर इसका पता लगाया जा सकता है। एंजाइम गतिविधि के निषेध की दर दवा अवरोधक के प्रशासन के मार्ग से भी प्रभावित होती है: यदि अवरोधक को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो इंटरैक्शन प्रक्रिया तेजी से होगी।

न केवल दवाएं, बल्कि फलों के रस (तालिका 5-10) और हर्बल दवाएं भी बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों और दवा ट्रांसपोर्टरों के अवरोधक और प्रेरक के रूप में काम कर सकती हैं। (परिशिष्ट 2)- इन एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों के लिए सब्सट्रेट के रूप में कार्य करने वाली दवाओं का उपयोग करते समय इन सबका नैदानिक ​​महत्व है।

तालिका 5-10.बायोट्रांसफॉर्मेशन सिस्टम और ड्रग ट्रांसपोर्टर्स की गतिविधि पर फलों के रस का प्रभाव

5.6. एक्स्ट्राहेपेटिक बायोट्रांसफॉर्मेशन

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में आंत की भूमिका

आंत को दूसरा सबसे महत्वपूर्ण अंग (यकृत के बाद) माना जाता है जो दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन करता है। बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I और चरण II दोनों प्रतिक्रियाएं आंतों की दीवार में होती हैं। प्रथम-पास प्रभाव (प्रीसिस्टमिक बायोट्रांसफॉर्मेशन) में आंतों की दीवार में दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन बहुत महत्वपूर्ण है। साइक्लोस्पोरिन ए, निफेडिपिन, मिडाज़ोलम और वेरापामिल जैसी दवाओं के पहले-पास प्रभाव में आंतों की दीवार में बायोट्रांसफॉर्मेशन की महत्वपूर्ण भूमिका पहले ही साबित हो चुकी है।

चरण I आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम

दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I एंजाइमों में, साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम मुख्य रूप से आंतों की दीवार में स्थानीयकृत होते हैं। मानव आंतों की दीवार में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की औसत सामग्री 20 pmol/mg माइक्रोसोमल प्रोटीन (यकृत में - 300 pmol/mg माइक्रोसोमल प्रोटीन) है। एक स्पष्ट पैटर्न स्थापित किया गया है: साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री समीपस्थ से आंत के दूरस्थ भागों तक घट जाती है (तालिका 5-11)। इसके अलावा, साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की सामग्री आंतों के विली के शीर्ष पर अधिकतम और क्रिप्ट में न्यूनतम होती है। आंत में प्रमुख साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम CYP3A4 है, जो सभी आंतों के साइटोक्रोम P-450 आइसोनिजाइम का 70% है। विभिन्न लेखकों के अनुसार, आंतों की दीवार में CYP3A4 की सामग्री भिन्न होती है, जिसे साइटोक्रोम P-450 में अंतर-व्यक्तिगत अंतर द्वारा समझाया गया है। एंटरोसाइट्स को शुद्ध करने के तरीके भी महत्वपूर्ण हैं।

तालिका 5-11.मानव आंतों की दीवार और यकृत में साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम 3ए4 की सामग्री

आंतों की दीवार में अन्य आइसोन्ज़ाइमों की भी पहचान की गई है: CYP2C9 और CYP2D6। हालाँकि, यकृत की तुलना में, आंतों की दीवार में इन एंजाइमों की सामग्री नगण्य (100-200 गुना कम) है। किए गए अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की चयापचय गतिविधि यकृत की तुलना में नगण्य है (तालिका 5-12)। जैसा कि आंतों की दीवार के साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के प्रेरण की जांच करने वाले अध्ययनों से पता चला है, आंतों की दीवार के आइसोनिजाइम की प्रेरकता यकृत साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की तुलना में कम है।

तालिका 5-12.आंतों की दीवार और यकृत की साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की चयापचय गतिविधि

चरण II आंतों की दीवार में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम

यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज और सल्फोट्रांसफेरेज़ आंतों की दीवार में स्थित ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन के सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किए गए चरण II एंजाइम हैं। आंत में इन एंजाइमों का वितरण साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम के समान है। कैप्पिलो एट अल। (1991) ने 1-नेफ्थॉल, मॉर्फिन और एथिनिल एस्ट्राडियोल (तालिका 5-13) की चयापचय निकासी के अनुसार मानव आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की गतिविधि का अध्ययन किया। अध्ययनों से पता चला है कि आंतों की दीवार यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की चयापचय गतिविधि यकृत यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ से कम है। एक समान पैटर्न बिलीरुबिन के ग्लुकुरोनाइडेशन की विशेषता है।

तालिका 5-13.आंतों की दीवार और यकृत में यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ की चयापचय गतिविधि

कैप्पिलो एट अल। (1987) ने 2-नेफ्थॉल की चयापचय निकासी के अनुसार आंतों की दीवार और यकृत की सल्फोट्रांसफेरेज की गतिविधि का भी अध्ययन किया। प्राप्त आंकड़े चयापचय निकासी दर में अंतर की उपस्थिति का संकेत देते हैं (और आंतों की दीवार में 2-नेफ्थॉल की निकासी यकृत की तुलना में कम है)। इलियम में, इस सूचक का मान 0.64 nmol/(minxmg), सिग्मॉइड बृहदान्त्र में - 0.4 nmol/(minxmg), यकृत में - 1.82 nmol/(minxmg) है। हालाँकि, ऐसी दवाएं हैं जिनका सल्फेशन मुख्य रूप से आंतों की दीवार में होता है। इनमें शामिल हैं, उदाहरण के लिए, β 2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट: टरबुटालाइन और आइसोप्रेनालाईन (तालिका 5-14)।

इस प्रकार, दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में एक निश्चित योगदान के बावजूद, आंतों की दीवार अपनी चयापचय क्षमता में यकृत से काफी कम है।

तालिका 5-14.आंतों की दीवार और यकृत में टरबुटालाइन और आइसोप्रेनालाईन की चयापचय निकासी

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में फेफड़ों की भूमिका

मानव फेफड़ों में बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण I एंजाइम (साइटोक्रोम P-450 आइसोन्ज़ाइम) और चरण II एंजाइम दोनों होते हैं

(एपॉक्साइड हाइड्रोलेज़, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़, आदि)। मानव फेफड़े के ऊतकों में, साइटोक्रोम P-450 के विभिन्न आइसोनिजाइमों की पहचान करना संभव था: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3। मानव फेफड़ों में साइटोक्रोम पी-450 की कुल सामग्री 0.01 एनएमओएल/मिलीग्राम माइक्रोसोमल प्रोटीन है (यह यकृत की तुलना में 10 गुना कम है)। साइटोक्रोम पी-450 आइसोन्ज़ाइम हैं जो मुख्य रूप से फेफड़ों में व्यक्त होते हैं। इनमें CYP1A1 (मनुष्यों में पाया जाता है), CYP2B (चूहों में), CYP4B1 (चूहों में) और CYP4B2 (मवेशियों में) शामिल हैं। ये आइसोन्ज़ाइम कई कार्सिनोजेन्स और फुफ्फुसीय विषाक्त यौगिकों के जैविक सक्रियण में बहुत महत्वपूर्ण हैं। पीएएच के जैविक सक्रियण में CYP1A1 की भागीदारी पर जानकारी ऊपर प्रस्तुत की गई है। चूहों में, CYP2B आइसोन्ज़ाइम द्वारा ब्यूटाइलेटेड हाइड्रॉक्सीटोल्यूइन के ऑक्सीकरण से न्यूमोटॉक्सिक इलेक्ट्रोफिलिक मेटाबोलाइट का निर्माण होता है। चूहों में आइसोन्ज़ाइम CYP4B1 और मवेशियों में CYP4B2 4-आईपोमेनोल के जैविक सक्रियण को बढ़ावा देते हैं (4-आईपोमेनोल कच्चे आलू के कवक का एक शक्तिशाली न्यूमोटॉक्सिक फ़्यूरानोटेरपेनॉइड है)। यह 4-इम्पोमेनोल ही था जो 70 के दशक में संयुक्त राज्य अमेरिका और इंग्लैंड में मवेशियों की बड़े पैमाने पर मृत्यु का कारण बना। इस मामले में, CYP4B2 आइसोन्ज़ाइम द्वारा ऑक्सीकृत 4-आईपोमेनोल, अंतरालीय निमोनिया का कारण बना, जिससे मृत्यु हो गई।

इस प्रकार, फेफड़ों में विशिष्ट आइसोएंजाइम की अभिव्यक्ति कुछ ज़ेनोबायोटिक्स की चयनात्मक फुफ्फुसीय विषाक्तता की व्याख्या करती है। फेफड़ों और श्वसन पथ के अन्य भागों में एंजाइमों की उपस्थिति के बावजूद, दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में उनकी भूमिका नगण्य है। तालिका मानव श्वसन पथ में पाए जाने वाले ड्रग बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों को दर्शाती है (तालिका 5-15)। अध्ययनों में फेफड़े के होमोजेनिज़ेट के उपयोग के कारण श्वसन पथ में बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों के स्थानीयकरण का निर्धारण करना मुश्किल है।

तालिका 5-15.मानव श्वसन पथ में बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम पाए जाते हैं

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में किडनी की भूमिका

पिछले 20 वर्षों में किए गए शोध से पता चला है कि गुर्दे ज़ेनोबायोटिक्स और दवाओं के चयापचय में शामिल होते हैं। इस मामले में, एक नियम के रूप में, जैविक और औषधीय गतिविधि में कमी आती है, लेकिन कुछ मामलों में जैविक सक्रियण (विशेष रूप से, कार्सिनोजेन्स का बायोएक्टिवेशन) की प्रक्रिया भी संभव है।

चरण I और चरण II दोनों में बायोट्रांसफॉर्मेशन के एंजाइम किडनी में पाए गए। इसके अलावा, बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइम गुर्दे के कॉर्टेक्स और मेडुला दोनों में स्थानीयकृत होते हैं (तालिका 5-16)। हालाँकि, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, यह वृक्क प्रांतस्था है जिसमें मज्जा के बजाय अधिक संख्या में साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम होते हैं। साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम की अधिकतम सामग्री समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में पाई गई। इस प्रकार, गुर्दे में आइसोनिजाइम CYP1A1 होता है, जिसे पहले फेफड़ों के लिए विशिष्ट माना जाता था, और CYP1A2। इसके अलावा, गुर्दे में ये आइसोन्ज़ाइम पीएएच (उदाहरण के लिए, β-नेफ्थोलावोन, 2-एसिटाइलामिनोफ्लुरिन) द्वारा उसी तरह से प्रेरण के अधीन होते हैं जैसे कि यकृत में। गुर्दे में CYP2B1 गतिविधि का पता लगाया गया था; विशेष रूप से, इस आइसोन्ज़ाइम के प्रभाव में गुर्दे में पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠) के ऑक्सीकरण का वर्णन किया गया था। बाद में, यह प्रदर्शित किया गया कि यह CYP2E1 (यकृत के अनुरूप) के प्रभाव में गुर्दे में विषाक्त मेटाबोलाइट एन-एसिटिबेंज़ाक्विनोन इमाइन का गठन है जो इस दवा के नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव का मुख्य कारण है। जब पेरासिटामोल का उपयोग CYP2E1 इंड्यूसर (इथेनॉल, टेस्टोस्टेरोन, आदि) के साथ किया जाता है, तो किडनी खराब होने का खतरा कई गुना बढ़ जाता है। गुर्दे में CYP3A4 गतिविधि हमेशा दर्ज नहीं की जाती है (केवल 80% मामलों में)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए: दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में किडनी साइटोक्रोम पी-450 आइसोनिजाइम का योगदान मामूली है और, जाहिर है, ज्यादातर मामलों में इसका कोई नैदानिक ​​​​महत्व नहीं है। हालाँकि, कुछ दवाओं के लिए, गुर्दे में जैव रासायनिक परिवर्तन बायोट्रांसफॉर्मेशन का मुख्य मार्ग है। अध्ययनों से पता चला है कि ट्रोपिसिट्रॉन पी (एक वमनरोधी दवा) मुख्य रूप से आइसोन्ज़ाइम CYP1A2 और CYP2E1 के प्रभाव में गुर्दे में ऑक्सीकृत होती है।

गुर्दे में बायोट्रांसफॉर्मेशन के चरण II एंजाइमों में, यूडीपी-ग्लुकुरोनिलट्रांसफेरेज़ और β-लायस सबसे अधिक बार निर्धारित होते हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि गुर्दे में β-लायस गतिविधि यकृत की तुलना में अधिक है। इस सुविधा की खोज से कुछ "प्रोड्रग्स" विकसित करना संभव हो गया, जिसके सक्रिय होने पर सक्रिय मेटा-

दर्द जो चुनिंदा रूप से किडनी को प्रभावित करता है। इस प्रकार, उन्होंने क्रोनिक ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस के इलाज के लिए एक साइटोस्टैटिक दवा बनाई - एस-(6-प्यूरिनिल)-एल-सिस्टीन। यह यौगिक, जो शुरू में निष्क्रिय था, गुर्दे में β-lyase द्वारा सक्रिय 6-मेर कैप्टोप्यूरिन में परिवर्तित हो जाता है। इस प्रकार, 6-मर्कुप्टोप्यूरिन विशेष रूप से गुर्दे में अपना प्रभाव पैदा करता है; यह प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति और गंभीरता को काफी कम कर देता है।

पेरासिटामोल (एसिटामिनोफेन ♠), जिडोवुडिन (एज़िडोथाइमिडीन ♠), मॉर्फिन, सल्फामेथासोन आर, फ़्यूरोसेमाइड (लासिक्स ♠) और क्लोरैम्फेनिकॉल (क्लोरैम्फेनिकॉल ♠) जैसी दवाएं गुर्दे में ग्लुकुरोनिडेशन के अधीन हैं।

तालिका 5-16.गुर्दे में दवा बायोट्रांसफॉर्मेशन एंजाइमों का वितरण (लोहर एट अल., 1998)

* - एंजाइम सामग्री काफी अधिक है।

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शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरते हैं - उनका चयापचय होता है। एक नहीं, बल्कि कई मेटाबोलाइट्स, कभी-कभी दर्जनों, एक ही पदार्थ से बन सकते हैं, जैसा कि दिखाया गया है, उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमेज़िन के लिए। औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्मेशन, एक नियम के रूप में, एंजाइमों के नियंत्रण में किया जाता है (हालांकि उनका गैर-एंजाइमी परिवर्तन भी संभव है, उदाहरण के लिए रासायनिक - हाइड्रोलिसिस द्वारा)। चयापचय एंजाइम मुख्य रूप से यकृत में स्थानीयकृत होते हैं, हालांकि फेफड़ों, आंतों, गुर्दे, प्लेसेंटा और अन्य ऊतकों से एंजाइम भी दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। खुराक के प्रकार (गोलियों के बजाय सपोसिटरी, मौखिक खुराक के बजाय अंतःशिरा इंजेक्शन) जैसे फार्मास्युटिकल कारकों को विनियमित करके, पहले यकृत के माध्यम से पदार्थ के पारित होने से काफी हद तक बचना संभव है और इसलिए, बायोट्रांसफॉर्मेशन को विनियमित करना संभव है।

फार्मास्युटिकल कारकों को विनियमित करके विषाक्त मेटाबोलाइट्स के गठन को भी काफी कम किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, जब एमिडोपाइरिन का चयापचय यकृत में होता है, तो एक कार्सिनोजेनिक पदार्थ बनता है - डाइमिथाइलनाइट्रोसामाइन। इस पदार्थ के संबंधित खुराक रूपों के मलाशय प्रशासन के बाद, तीव्र अवशोषण देखा जाता है, मौखिक प्रशासन की तुलना में 1.5 - 2.5 गुना अधिक तीव्र, जो चिकित्सीय प्रभाव को बनाए रखते हुए और स्तर को कम करते हुए पदार्थ की खुराक को कम करना संभव बनाता है। विषाक्त मेटाबोलाइट.

बायोट्रांसफॉर्मेशन से आमतौर पर जैविक गतिविधि में कमी या गायब हो जाती है और दवाएं निष्क्रिय हो जाती हैं। हालांकि, फार्मास्युटिकल कारक को ध्यान में रखते हुए - एक साधारण रासायनिक संशोधन, कुछ मामलों में अधिक सक्रिय या कम विषाक्त मेटाबोलाइट्स के गठन को प्राप्त करना संभव है। इस प्रकार, ट्यूमर रोधी दवा फीटोराफुर शरीर में ग्लाइकोसिडिक अवशेषों को विभाजित करती है, सक्रिय एंटीट्यूमर एंटीमेटाबोलाइट - फ्लूरोरासिल जारी करती है। कड़वे क्लोरैम्फेनिकॉल के विपरीत, क्लोरैम्फेनिकॉल और स्टीयरिक एसिड का एस्टर स्वादहीन होता है। निष्क्रिय एस्टर का एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में होता है, और जारी क्लोरैम्फेनिकॉल रक्त में अवशोषित हो जाता है। लेवोमाइसेटिन, जो पानी में खराब घुलनशील है, को स्यूसिनिक एसिड (सक्सिनेट) के साथ एस्टर में अत्यधिक घुलनशील नमक में बदल दिया जाता है - एक नया रासायनिक संशोधन, जो पहले से ही इंट्रामस्क्युलर और अंतःशिरा प्रशासन के लिए उपयोग किया जाता है। शरीर में, इस एस्टर के हाइड्रोलिसिस के परिणामस्वरूप, क्लोरैम्फेनिकॉल स्वयं जल्दी से अलग हो जाता है।

विषाक्तता को कम करने और सहनशीलता में सुधार करने के लिए, आइसोनियाज़िड - एफ्टिवाज़िड (आइसोनियाज़िड और वैनिलिन का हाइड्रोज़ोन) का एक सरल रासायनिक संशोधन संश्लेषित किया गया था। फ़ाइवाज़िड अणु, आइसोनियाज़िड के तपेदिक-रोधी सक्रिय भाग के बायोट्रांसफॉर्मेशन के कारण धीरे-धीरे जारी होने से, शुद्ध आइसोनियाज़िड लेने की विशेषता वाले दुष्प्रभावों की आवृत्ति और गंभीरता कम हो जाती है। सैलुज़ाइड (आइसोनियाज़िड हाइड्रोज़ोन, इसे 2-कार्बोक्सी-3, 4-डाइमिथाइल बेंजाल्डिहाइड के साथ संघनित करके प्राप्त किया जाता है) के लिए भी यही सच है, जिसे आइसोनियाज़िड के विपरीत, पैरेन्टेरली प्रशासित किया जा सकता है।

दवाओं और उनके चयापचयों का उत्सर्जन (निष्कासन)।

औषधीय पदार्थों और उनके चयापचयों के उत्सर्जन का मुख्य मार्ग मूत्र और मल में उत्सर्जन है, इसके साथ ही, स्तन, पसीना, लार और अन्य ग्रंथियों के स्राव के साथ पदार्थों को शरीर से बाहर निकाला जा सकता है।

कई औषधीय पदार्थों के लिए फार्मास्युटिकल कारकों को उचित रूप से समायोजित करके, उत्सर्जन प्रक्रियाओं को भी विनियमित किया जा सकता है। इस प्रकार, मूत्र के पीएच को बढ़ाकर (क्षारीय-प्रतिक्रिया करने वाले घटकों, जैसे सोडियम बाइकार्बोनेट और अन्य प्रासंगिक सहायक पदार्थों को औषधीय पदार्थों - कमजोर एसिड के साथ एक साथ प्रशासन द्वारा) एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, फेनोबार्बिटल के उत्सर्जन (उत्सर्जन) में उल्लेखनीय वृद्धि करना संभव है। , और गुर्दे द्वारा प्रोबेनिसाइड। औषधीय पदार्थों के लिए - कमजोर आधार (नोवोकेन, एम्फ़ैटेमिन, कोडीन, कुनैन, मॉर्फिन, आदि) विपरीत तस्वीर होती है - कमजोर कार्बनिक आधार कम पीएच मान (अम्लीय मूत्र) पर बेहतर आयनित होते हैं, जबकि आयनित अवस्था में वे खराब होते हैं ट्यूबलर एपिथेलियम द्वारा पुन: अवशोषित हो जाते हैं और मूत्र में तेजी से उत्सर्जित हो जाते हैं। मूत्र के पीएच को कम करने वाले सहायक पदार्थों (उदाहरण के लिए एल्यूमीनियम क्लोराइड) के साथ उनका परिचय शरीर से उनके तेजी से उन्मूलन को बढ़ावा देता है।

कई दवाएं रक्त से यकृत की पैरेन्काइमल कोशिकाओं में प्रवेश करती हैं। पदार्थों के इस समूह में क्लोरैम्फेनिकॉल, एरिथ्रोमाइसिन, ओलियंडोमाइसिन, सल्फोनामाइड्स, कई तपेदिक विरोधी पदार्थ आदि शामिल हैं।

यकृत कोशिकाओं में, औषधीय पदार्थ आंशिक रूप से बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरते हैं और, अपरिवर्तित या मेटाबोलाइट्स (संयुग्म सहित) के रूप में, पित्त में उत्सर्जित होते हैं या रक्त में वापस आ जाते हैं। पित्त द्वारा दवाओं का उत्सर्जन कई कारकों पर निर्भर करता है, जैसे आणविक भार, पित्त उत्सर्जन को बढ़ाने वाले पदार्थों का संयुक्त उपयोग - मैग्नीशियम सल्फेट, पिट्यूट्रिन, या यकृत का स्रावी कार्य - सैलिसिलेट्स, राइबोफ्लेविन।

औषधीय पदार्थों के उत्सर्जन के अन्य तरीके - पसीना, आँसू, दूध के साथ - उत्सर्जन की पूरी प्रक्रिया के लिए कम महत्वपूर्ण हैं।

कई औषधीय पदार्थों के अवशोषण, वितरण, बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन के अध्ययन से पता चला है कि किसी औषधीय पदार्थ की चिकित्सीय प्रभाव डालने की क्षमता केवल इसकी संभावित संपत्ति है, जो फार्मास्युटिकल कारकों के आधार पर काफी भिन्न हो सकती है।

विभिन्न प्रारंभिक सामग्रियों, विभिन्न सहायक पदार्थों, तकनीकी संचालन और उपकरणों का उपयोग करके, न केवल खुराक के रूप से दवा की रिहाई की दर को बदलना संभव है, बल्कि इसके अवशोषण की गति और पूर्णता, बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन की विशेषताओं को भी बदलना संभव है। , और अंततः इसकी चिकित्सीय प्रभावशीलता

इस प्रकार, शरीर में दवाओं के परिवहन के सभी व्यक्तिगत लिंक विभिन्न फार्मास्युटिकल कारकों से प्रभावित होते हैं। और चूंकि दवाओं की चिकित्सीय प्रभावशीलता और दुष्प्रभाव रक्त, अंगों और ऊतकों में अवशोषित दवा पदार्थ की एकाग्रता, पदार्थ के वहां रहने की अवधि, इसके बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन की विशेषताओं पर निर्भर करते हैं, इसलिए इसका गहन अध्ययन किया जाता है। इन प्रक्रियाओं पर फार्मास्युटिकल कारकों का प्रभाव, दवा विकास और अनुसंधान के सभी चरणों में इन कारकों के पेशेवर, वैज्ञानिक विनियमन से फार्माकोथेरेपी को अनुकूलित करने - इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा बढ़ाने में मदद मिलेगी।

व्याख्यान 5

औषधियों की जैविक उपलब्धता की अवधारणा। इसके अनुसंधान के तरीके.

बायोफार्मेसी, फार्मास्युटिकल उपलब्धता परीक्षण के साथ, किसी दवा के अवशोषण पर फार्मास्युटिकल कारकों के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक विशिष्ट मानदंड स्थापित करने का प्रस्ताव करती है - जैवउपलब्धता - वह डिग्री जिस तक दवा प्रशासन के स्थल से प्रणालीगत रक्तप्रवाह में अवशोषित होती है और जिस गति से यह प्रक्रिया होती है.

प्रारंभ में, किसी दवा पदार्थ के अवशोषण की डिग्री का मानदंड रक्त में सापेक्ष स्तर था जब पदार्थ को अध्ययन और मानक रूप में प्रशासित किया गया था। एक नियम के रूप में, दवा पदार्थ की अधिकतम सांद्रता की तुलना की गई। हालाँकि, पदार्थों के अवशोषण का आकलन करने का यह दृष्टिकोण कई कारणों से अपर्याप्त है।

सबसे पहले, क्योंकि कई औषधीय पदार्थों के जैविक प्रभाव की गंभीरता न केवल उनके अधिकतम स्तर से निर्धारित होती है, बल्कि उस समय से भी निर्धारित होती है, जिसके दौरान पदार्थ की एकाग्रता औषधीय प्रभाव को महसूस करने के लिए आवश्यक न्यूनतम स्तर से अधिक हो जाती है। दूसरे, रक्त में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता के क्षण का अनुभवजन्य अनुमान गलत हो सकता है। तीसरा, यह अनुमान पारिभाषिक त्रुटियों के कारण सटीक नहीं हो सकता है। इस सबने शोधकर्ताओं को व्यक्तिगत बिंदुओं के साथ नहीं, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक वक्र के साथ अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने के लिए प्रेरित किया

सामान्य तौर पर सी = एफ(टी)।

और चूंकि एब्सिस्सा अक्ष के साथ इस वक्र से घिरे क्षेत्र को मापकर वक्र का एक अभिन्न विचार प्राप्त करना आसान है, इसलिए संबंधित फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र द्वारा दवा के अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने का प्रस्ताव किया गया था।

अध्ययनित और मानक रूपों में दवा के प्रशासन पर प्राप्त वक्रों के अंतर्गत क्षेत्रों के अनुपात को जैवउपलब्धता की डिग्री कहा जाता है:

एस एक्स - अध्ययन किए गए खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ के लिए पीके वक्र के नीचे का क्षेत्र;

एस सी एक मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ के लिए पीके वक्र के तहत क्षेत्र है;

डी सी और डी एक्स क्रमशः परीक्षण और मानक खुराक रूपों में पदार्थ की खुराक हैं।

जैवउपलब्धता अध्ययन "इन विवो" तुलनात्मक प्रयोगों के रूप में किया जाता है, जिसमें दवा की तुलना उसी सक्रिय पदार्थ के मानक (सबसे सुलभ) खुराक रूप से की जाती है।

पूर्ण और सापेक्ष जैवउपलब्धता के बीच अंतर किया जाता है। मानक खुराक के रूप में, "पूर्ण" जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, अंतःशिरा प्रशासन के लिए एक समाधान का उपयोग किया जाता है। अंतःशिरा इंजेक्शन सबसे स्पष्ट परिणाम देता है, क्योंकि खुराक बड़े परिसंचरण में प्रवेश करती है और इस मामले में दवा की जैव उपलब्धता सबसे पूर्ण है - लगभग एक सौ प्रतिशत।

हालाँकि, सापेक्ष जैवउपलब्धता को परिभाषित करना अधिक सामान्य और शायद अधिक उपयोगी है। इस मामले में, मानक खुराक फॉर्म, एक नियम के रूप में, आंतरिक उपयोग के लिए एक समाधान है, और केवल ऐसे मामलों में जहां पदार्थ जलीय घोल में अघुलनशील या अस्थिर है, मौखिक प्रशासन के लिए एक और खुराक फॉर्म, जो अच्छी तरह से विशेषता है और अच्छी तरह से अवशोषित होता है , का उपयोग किया जा सकता है, उदाहरण के लिए, एक माइक्रोनाइज्ड पदार्थ का निलंबन या जिलेटिन कैप्सूल में संलग्न एक माइक्रोनाइज्ड दवा।

बायोफार्मास्युटिकल अनुभव से पता चला है कि किसी औषधीय पदार्थ के अवशोषण की सीमा के आधार पर उसके अवशोषण की विशेषता अपर्याप्त है। तथ्य यह है कि किसी औषधि पदार्थ के पूर्ण अवशोषण के साथ भी, यदि अवशोषण की दर शरीर से इस पदार्थ के निकलने (उन्मूलन) की दर की तुलना में कम है, तो रक्त में इसकी सांद्रता न्यूनतम प्रभावी स्तर तक नहीं पहुंच सकती है। चित्र में. (चित्रा 5.1) कुछ संभावित स्थितियों को प्रस्तुत करता है जो दवाओं ए, बी, सी को प्रशासित करते समय उत्पन्न होती हैं, जिसमें एक ही औषधीय पदार्थ की एक ही खुराक होती है, जो उनके निर्माण की प्रक्रिया में उपयोग किए जाने वाले फार्मास्युटिकल कारकों में भिन्न होती है।

चित्र 5.1

औषधीय कारकों में भिन्न खुराक रूपों के प्रशासन के बाद जैविक तरल पदार्थ में एक औषधीय पदार्थ की एकाग्रता में परिवर्तन।

दवा ए और बी देते समय, रक्त में दवा पदार्थ की सांद्रता पहले मामले में न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) से अधिक हो जाती है, दूसरे की तुलना में अधिक, और दवा सी देते समय, दवा पदार्थ की सांद्रता नहीं पहुंचती है न्यूनतम प्रभावी सांद्रता, हालांकि एफसी-वक्र के अंतर्गत क्षेत्र सभी 3 मामलों में समान है। इस प्रकार, ए, बी, सी रूपों में इसके प्रशासन के बाद दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स में दिखाई देने वाला अंतर अवशोषण की असमान दर के कारण होता है। इसीलिए, 1972 से जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय (रीगेलमैन एल.), अवशोषण दर का अनिवार्य निर्धारण शुरू किया गया है, अर्थात। वह दर जिस पर कोई पदार्थ प्रशासन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है।

इस प्रकार, जैवउपलब्धता की परिभाषा अवशोषण प्रक्रिया के आकलन के अभिन्न (अवशोषण की डिग्री) और गतिज (अवशोषण की दर) पहलुओं को दर्शाती है।

जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, आवश्यक तरल पदार्थ (रक्त, मूत्र, लार, लसीका, आदि) का अनुक्रमिक नमूना समय की एक कड़ाई से निर्धारित अवधि में किया जाता है और उनमें पदार्थ की एकाग्रता निर्धारित की जाती है (मुरावियोव I.A., I960 द्वारा पाठ्यपुस्तक देखें) , भाग 1, पृष्ठ 295, पैराग्राफ I और 2 - स्वस्थ स्वयंसेवकों में बीडी का निर्धारण)।

दवा पदार्थों के चिकित्सीय उपयोग के आधार पर जैवउपलब्धता निर्धारित करने के लिए नमूने विभिन्न स्थानों से लिए जाते हैं। आमतौर पर, इसके लिए शिरापरक और धमनी रक्त या मूत्र का उपयोग किया जाता है। हालाँकि, ऐसी दवाएं हैं जिनकी जैव उपलब्धता दवा पदार्थ के वास्तविक संपर्क के स्थल पर निर्धारित करना अधिक उपयुक्त है। उदाहरण के लिए, दवाएं जो जठरांत्र संबंधी मार्ग में काम करती हैं या त्वचा पर लगाने के लिए खुराक के रूप में काम करती हैं।

बायोफ्लुइड्स में पदार्थों (या उनके मेटाबोलाइट्स) की सामग्री पर प्राप्त आंकड़ों को तालिकाओं में दर्ज किया गया है, जिसके आधार पर इसके पता लगाने के समय बायोफ्लुइड्स में दवा की एकाग्रता की निर्भरता के ग्राफ बनाए जाते हैं - (पीके वक्र) सी = एफ (टी)।

इस प्रकार, तुलना की गई दवाओं की जैवउपलब्धता में कोई भी अंतर रक्त में पदार्थ के एकाग्रता वक्र या मूत्र में इसके उत्सर्जन के पैटर्न में परिलक्षित होता है। यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि रक्त में दवा की एकाग्रता अन्य परिवर्तनशील कारकों से भी प्रभावित होती है: शारीरिक, रोगविज्ञानी (अंतर्जात) और बहिर्जात।

इसलिए, शोध की सटीकता बढ़ाने के लिए सभी चरों को ध्यान में रखना आवश्यक है। उम्र, लिंग, दवा चयापचय में आनुवंशिक अंतर और रोग संबंधी स्थितियों की उपस्थिति जैसे कारकों के प्रभाव को क्रॉसओवर डिज़ाइन का उपयोग करके काफी हद तक नियंत्रित किया जा सकता है।

उन कारकों का प्रभाव जिन्हें सीधे शोधकर्ता द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है (भोजन का सेवन, एक साथ प्रशासन या अन्य दवाओं का उपयोग, पीने वाले पानी की मात्रा, मूत्र पीएच, शारीरिक गतिविधि, आदि) को प्रयोगात्मक स्थितियों को सख्ती से मानकीकृत करके कम किया जाता है।

जैविक पहुंच का आकलन करने की विधियाँ। अवशोषण की डिग्री का आकलन. एकल खुराक अध्ययन.

अवशोषण की डिग्री अक्सर एक खुराक के बाद रक्त में पदार्थ की सामग्री के अध्ययन के परिणामों से निर्धारित होती है।

इस पद्धति का लाभ यह है कि एकल खुराक से स्वस्थ लोग दवा के संपर्क में कम आते हैं।

हालाँकि, शरीर में इसकी उपस्थिति के कम से कम तीन आधे अवधि (या उससे अधिक) के दौरान दवा पदार्थ की सांद्रता की निगरानी की जानी चाहिए। दवा के प्रशासन के अतिरिक्त संवहनी मार्गों के साथ, अधिकतम एकाग्रता - सी अधिकतम प्राप्त करने के लिए समय (टी अधिकतम) स्थापित करना आवश्यक है।

समय पर रक्त में पदार्थों की सांद्रता की निर्भरता का एक वक्र C = f (t) बनाने के लिए, आरोही पर कम से कम तीन अंक और वक्र की अवरोही शाखाओं पर समान संख्या प्राप्त करना आवश्यक है। इसलिए, बड़ी संख्या में रक्त के नमूनों की आवश्यकता होती है, जो प्रयोग में भाग लेने वाले व्यक्तियों के लिए एक निश्चित असुविधा है।

एस एक्स और डीएक्स - परीक्षण खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ की वक्र और खुराक के नीचे का क्षेत्र;

एस सी और डी सी वक्र के नीचे का क्षेत्र और मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ की खुराक हैं।

चित्र 5.2

रक्त में पदार्थों की सांद्रता की समय पर निर्भरता।

एकल खुराक जैवउपलब्धता अध्ययन के लिए विशिष्ट और अत्यधिक संवेदनशील विश्लेषणात्मक तरीके आवश्यक हैं। औषधि पदार्थ की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं का विस्तृत ज्ञान भी आवश्यक है। यह विधि उन मामलों में उपयुक्त नहीं हो सकती है जहां दवा पदार्थ में जटिल फार्माकोकाइनेटिक गुण होते हैं। उदाहरण के लिए, जब पित्त में उत्सर्जन के साथ दवा का पुनर्अवशोषण होता है, जिससे यकृत में इसका संचार होता है।

बार-बार खुराक का अध्ययन।

कुछ मामलों में, विशेष रूप से दीर्घकालिक उपयोग के लिए लक्षित दवाओं की जैवउपलब्धता की डिग्री का सही आकलन करने के लिए, खुराक का दोहराव अध्ययन किया जाता है।

यह विधि क्लिनिकल सेटिंग में बेहतर है, जहां उपचार के दौरान नियमित रूप से दवा प्राप्त करने वाले रोगियों पर अध्ययन किया जाता है। मूलतः, रोगी का इलाज एक दवा से किया जाता है, जिसकी प्रभावशीलता की निगरानी जैविक तरल पदार्थों में इसकी सामग्री द्वारा की जाती है।

इस विधि का उपयोग करके विश्लेषण के लिए नमूने केवल रक्त में पदार्थ की स्थिर सांद्रता प्राप्त होने के बाद ही प्राप्त किए जा सकते हैं। यह आमतौर पर 5-10 खुराक के बाद प्राप्त होता है और शरीर में पदार्थ के आधे जीवन पर निर्भर करता है। रक्त में किसी पदार्थ की स्थिर सांद्रता तक पहुँचने के बाद, उसकी अधिकतम सांद्रता तक पहुँचने का समय स्थिर हो जाता है। इस मामले में, एक मानक खुराक फॉर्म के लिए अधिकतम एकाग्रता निर्धारित की जाती है, और फिर, समय के एक निर्धारित अंतराल के बाद, परीक्षण खुराक फॉर्म में पदार्थ निर्धारित किया जाता है और रक्त में इसकी अधिकतम एकाग्रता भी निर्धारित की जाती है।

जैवउपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

, कहाँ:

सी एक्स परीक्षण दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता है;

सी एसटी - मानक दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता;

डी एक्स और डी सी – संबंधित दवाओं की खुराक;

टी एक्स और टी सी - अध्ययन और मानक खुराक रूपों के प्रशासन के बाद अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय।

यहां जैवउपलब्धता की डिग्री की गणना वक्र के नीचे के क्षेत्र या अधिकतम एकाग्रता मूल्यों का उपयोग करके भी की जा सकती है। इस मामले में, वक्र के नीचे का क्षेत्र, स्थिर-अवस्था की सांद्रता तक पहुंचने के बाद, केवल एक खुराक अंतराल के दौरान मापा जाता है।

पदार्थों की बार-बार खुराक निर्धारित करने की विधि का सकारात्मक पक्ष रक्त में पदार्थ की अपेक्षाकृत उच्च सामग्री है, जो विश्लेषणात्मक निर्धारण की सुविधा प्रदान करती है और उनकी सटीकता को बढ़ाती है।

मूत्र या उसके मेटाबोलाइट में उत्सर्जित किसी पदार्थ की मात्रा का निर्धारण करने के लिए अध्ययन।

मूत्र में उत्सर्जित पदार्थ की सामग्री के आधार पर जैव उपलब्धता की डिग्री निर्धारित करने के लिए कई शर्तों की पूर्ति की आवश्यकता होती है:

1) पदार्थ के कम से कम हिस्से को अपरिवर्तित छोड़ना;

2) प्रत्येक नमूना संग्रह पर मूत्राशय का पूर्ण और पूरी तरह से खाली होना;

3) मूत्र संग्रह का समय, एक नियम के रूप में, शरीर में दवा के 7-10 आधे अवधि के बराबर होता है। इसी अवधि के दौरान प्रशासित दवा पदार्थ का 99.9% शरीर से बाहर निकल जाता है। विश्लेषण के लिए सबसे अधिक बार नमूना लेना वांछनीय है, क्योंकि यह आपको किसी पदार्थ की एकाग्रता को अधिक सटीक रूप से निर्धारित करने की अनुमति देता है; जैव उपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

, कहाँ:

बी अध्ययन (एक्स) और मानक (सी) खुराक रूपों के प्रशासन के बाद मूत्र में उत्सर्जित अपरिवर्तित पदार्थ की मात्रा है;

डी एक्स और डी सी संबंधित दवाओं की खुराक हैं।

औषधि पदार्थों के अवशोषण की दर का निर्धारण। फार्माकोकाइनेटिक्स मॉडलिंग के तत्व।

दवाओं के अवशोषण की दर का आकलन करने के लिए मौजूदा तरीके शरीर में दवाओं के प्रवेश, स्थानांतरण और उन्मूलन की सभी प्रक्रियाओं की रैखिक गतिकी की धारणा पर आधारित हैं।

अवशोषण दर स्थिरांक निर्धारित करने की सबसे सरल विधि दोस्त विधि (1953) है, जो उन्मूलन और अवशोषण स्थिरांक और फार्माकोकाइनेटिक वक्र पर अधिकतम एकाग्रता के समय के बीच संबंध के उपयोग पर आधारित है।

, कहाँ:

ई - प्राकृतिक लघुगणक का आधार = 2.71828...;

टी मैक्स शरीर में किसी पदार्थ की सांद्रता के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय है।

इस सूत्र के लिए, उत्पाद K el·t max और फ़ंक्शन E की निर्भरता की एक विशेष तालिका संकलित की गई है, जिसकी गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

अत: K sun = K el · E

तालिका का अंश और गणना का उदाहरण.

तो, यदि K el = 0.456, और t अधिकतम = 2 घंटे, तो उनका उत्पाद = 0.912। तालिका के अनुसार, यह फ़ंक्शन E 2.5 के मान से मेल खाता है। इस मान को समीकरण में प्रतिस्थापित करने पर: K sun = K el · E = 0.456 2.5 = 1.1400 h -1 ;

सक्शन स्थिरांक की गणना के लिए निम्नलिखित सूत्र भी प्रस्तावित किया गया है (एक-भाग मॉडल के आधार पर; सॉन्डर्स, नैटुनेन, 1973)

, कहाँ:

सी अधिकतम - समय टी अधिकतम के बाद निर्धारित अधिकतम एकाग्रता;

सी ओ शून्य समय पर शरीर में किसी पदार्थ की सांद्रता है, यह मानते हुए कि संपूर्ण पदार्थ (खुराक) शरीर में प्रवेश करता है और तुरंत रक्त, अंगों और ऊतकों में वितरित हो जाता है।

इन मानों की गणना, जिन्हें फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर कहा जाता है, एक सरल ग्राफिकल विधि का उपयोग करके की जाती है। इस प्रयोजन के लिए, तथाकथित अर्ध-लघुगणक समन्वय प्रणाली में एक फार्माकोकाइनेटिक वक्र का निर्माण किया जाता है। ऑर्डिनेट अक्ष पर हम लॉग टी मानों को प्लॉट करते हैं - समय टी के लिए जैविक तरल पदार्थ में किसी पदार्थ की एकाग्रता के प्रयोगात्मक रूप से स्थापित मूल्य, और एब्सिस्सा अक्ष पर - प्राकृतिक मूल्यों में इस एकाग्रता को प्राप्त करने का समय (सेकंड, मिनट या घंटे)। रेखीयकृत वक्र की निरंतरता (ग्राफ़ में यह एक धराशायी रेखा है) द्वारा काटा गया कोटि अक्ष का खंड मान C o देता है, और भुज अक्ष पर रेखीयकृत वक्र के झुकाव के कोण की स्पर्श रेखा संख्यात्मक रूप से बराबर होती है उन्मूलन स्थिरांक के लिए. tgω=K el 0.4343

उन्मूलन स्थिरांक और सी ओ मूल्य के पाए गए मूल्यों के आधार पर, एक-भाग मॉडल के लिए कई अन्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की गणना की जा सकती है।

वितरण की मात्रा V प्रशासित पदार्थ की पूरी खुराक को घोलने के लिए आवश्यक तरल की सशर्त मात्रा है जब तक कि C o के बराबर सांद्रता प्राप्त न हो जाए। आयाम - एमएल, एल।

सामान्य निकासी (प्लाज्मा क्लीयरेंस) सीआई टी एक पैरामीटर है जो प्रति यूनिट समय में एक दवा पदार्थ से शरीर (रक्त प्लाज्मा) की "सफाई" की दर को दर्शाता है। आयाम - एमएल/मिनट, एल/घंटा।

अर्ध-उन्मूलन (आधा-अस्तित्व) अवधि T1/2 या t1/2 पदार्थ की प्रशासित और अवशोषित खुराक के आधे के शरीर से उन्मूलन का समय है।

फार्माकोकाइनेटिक वक्र AUC 0-¥ के अंतर्गत क्षेत्र

या

यह फार्माकोकाइनेटिक वक्र और एक्स-अक्ष से घिरे ग्राफ़ पर आकृति का क्षेत्र है।

शरीर में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता Cmax का वास्तविक स्तर और उस तक पहुंचने में लगने वाले समय की गणना समीकरण से की जाती है:

इस समीकरण से यह निष्कर्ष निकलता है कि शरीर में किसी पदार्थ के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय खुराक पर निर्भर नहीं करता है और केवल अवशोषण और उन्मूलन स्थिरांक के बीच के अनुपात से निर्धारित होता है।

समीकरण का उपयोग करके अधिकतम सांद्रता मान पाया जाता है:

फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का निर्धारण और, विशेष रूप से, दो-भाग मॉडल के लिए अवशोषण दर स्थिरांक को फार्माकोथेरेपी के दौरान माना जाता है

पीडी, बीडी और फार्माकोकाइनेटिक्स के मापदंडों का निर्धारण आमतौर पर किसी औषधीय उत्पाद को विकसित करने या सुधारने की प्रक्रिया में किया जाता है, जिसमें औषधीय उत्पादों की गुणवत्ता और स्थिरता की लगातार निगरानी करने के लिए विभिन्न उद्यमों में उत्पादित एक ही दवा का तुलनात्मक मूल्यांकन किया जाता है।

दवाओं की जैवउपलब्धता स्थापित करना अत्यधिक फार्मास्युटिकल, नैदानिक ​​और आर्थिक महत्व का है।

आइए हम फार्मास्युटिकल और जैवउपलब्धता के मापदंडों पर विभिन्न परिवर्तनशील कारकों के प्रभाव पर सामग्री पर विचार करें।

औषधि और जैविक उपलब्धता बढ़ाने में खुराक के स्वरूप और उनका महत्व

मिश्रण, सिरप, अमृत आदि के रूप में जलीय घोल में, एक नियम के रूप में, सक्रिय अवयवों की उच्चतम दवा और जैविक उपलब्धता होती है। कुछ प्रकार के तरल खुराक रूपों के बीडी को बढ़ाने के लिए, पेश किए गए स्टेबलाइजर्स, स्वाद, रंग और गंध सुधारकों की मात्रा और प्रकृति को सख्ती से विनियमित किया जाता है।

मौखिक रूप से प्रशासित तरल माइक्रोक्रिस्टलाइन (5 माइक्रोन से कम कण आकार) निलंबन भी उच्च जैवउपलब्धता की विशेषता रखते हैं। यह अकारण नहीं है कि अवशोषण की डिग्री निर्धारित करते समय जलीय घोल और माइक्रोक्रिस्टलाइन सस्पेंशन को मानक खुराक रूपों के रूप में उपयोग किया जाता है।

गोलियों की तुलना में कैप्सूल का लाभ होता है, क्योंकि वे शामिल औषधीय पदार्थों की उच्च फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता प्रदान करते हैं। कैप्सूल से पदार्थों के अवशोषण की दर और डिग्री कैप्सूल में रखे गए घटक के कण आकार और फिलर्स (ग्लाइडिंग, रंग इत्यादि) की प्रकृति से काफी प्रभावित होती है, जो आमतौर पर कैप्सूल में थोक घटकों की पैकेजिंग में सुधार करने के लिए उपयोग की जाती है।

जैक ए.एफ. के अनुसार (1987) विभिन्न कंपनियों द्वारा निर्मित 150 मिलीग्राम के रिफैम्पिसिन कैप्सूल, एंटीबायोटिक के समाधान में संक्रमण की दर में 2-10 गुना अंतर होता है। कंपनी ए और डी द्वारा उत्पादित रिफैम्पिसिन कैप्सूल की जैव उपलब्धता की तुलना करने पर, यह पाया गया कि कंपनी ए से कैप्सूल लेने के बाद 10 घंटे के अवलोकन के दौरान स्वयंसेवकों के रक्त में एंटीबायोटिक की मात्रा कंपनी डी से कैप्सूल लेने के बाद 2.2 गुना अधिक थी। पहले मामले में रिफैम्पिसिन का अधिकतम स्तर 117 मिनट के बाद निर्धारित किया गया था और 0.87 μg/ml के बराबर था, दूसरे में - 151 मिनट के बाद और 0.46 μg/ml के बराबर था।

संपीड़न द्वारा तैयार की गई गोलियाँ शामिल पदार्थों की फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता में काफी भिन्न हो सकती हैं, क्योंकि सहायक पदार्थों की संरचना और मात्रा, अवयवों की भौतिक स्थिति, प्रौद्योगिकी विशेषताएं (दाने के प्रकार, दबाने का दबाव, आदि), जो निर्धारित करती हैं। गोलियों के भौतिक और यांत्रिक गुण, रिलीज और अवशोषण की दर और रक्तप्रवाह तक पहुंचने वाले पदार्थ की कुल मात्रा दोनों को महत्वपूर्ण रूप से बदल सकते हैं।

इस प्रकार, संरचना की पहचान को देखते हुए, यह पाया गया कि गोलियों में सैलिसिलिक एसिड और फेनोबार्बिटल की जैव उपलब्धता दबाव के परिमाण पर निर्भर करती है; एमिडोपाइरिन, एल्गिन - दानेदार बनाने के प्रकार पर निर्भर करता है; प्रेडनिसोलोन, फेनासेटिन - दानेदार तरल की प्रकृति से; ग्रिसोफुल्विन और क्विनिडाइन - टैबलेट-प्रिसिजन मशीन के प्रेसिंग डिवाइस (प्रेस टूल) की सामग्री पर और अंत में, टैबलेट के रूप में फेनिलबुटाज़ोन और क्विनिडाइन की जैव उपलब्धता के पैरामीटर टैबलेट मशीन की ऑपरेटिंग गति पर निर्भर करते हैं, प्रेस करते हैं या दबाए गए द्रव्यमान से हवा को पूरी तरह से निचोड़ना।

गोलियों के रूप में पदार्थों की जैवउपलब्धता पर विभिन्न कारकों के पारस्परिक प्रभाव के जटिल परिसर को समझना कभी-कभी मुश्किल होता है। हालाँकि, कई मामलों में जैवउपलब्धता मापदंडों पर विशिष्ट कारकों के प्रभाव को सटीक रूप से निर्धारित करना संभव है। सबसे पहले, यह टैबलेट प्रक्रिया के दो सबसे महत्वपूर्ण चरणों से संबंधित है - दानेदार बनाना और दबाना।

गीला दानेदार बनाने का चरण गोलियों के भौतिक और यांत्रिक गुणों और घटकों की रासायनिक स्थिरता को बदलने के लिए सबसे अधिक जिम्मेदार है। इस स्तर पर चिपकने वाले, फिसलने वाले, ढीले सहायक पदार्थों का उपयोग, मिश्रण, बड़ी संख्या में धातु की सतहों के साथ सिक्त द्रव्यमान का संपर्क, और अंत में, दानों के सूखने के दौरान तापमान में बदलाव - यह सब औषधीय के बहुरूपी परिवर्तनों का कारण बन सकता है। पदार्थ जिनकी जैवउपलब्धता के मापदंडों में बाद में परिवर्तन होता है।

इस प्रकार, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में सोडियम सैलिसिलेट के अवशोषण की दर और सीमा गोलियों के उत्पादन में किस प्रकार के दानेदार बनाने या टैबलेटिंग विधि का उपयोग करने के आधार पर काफी भिन्न होती है। गीले दानेदार बनाने के साथ, सोडियम सैलिसिलेट के अवशोषण कैनेटीक्स को रक्त में सैलिसिलेट की एकाग्रता में धीमी वृद्धि की विशेषता होती है, जो न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) तक भी नहीं पहुंचती है। उसी समय, प्रत्यक्ष संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों से, सोडियम सैलिसिलेट का तेजी से और पूर्ण अवशोषण नोट किया जाता है।

दानेदार बनाने की किसी भी विधि की तरह, गीले दानेदार बनाने की प्रक्रिया औषधीय पदार्थों के विभिन्न परिवर्तनों - हाइड्रोलिसिस, ऑक्सीकरण, आदि की प्रतिक्रियाओं की अनुमति देती है, जिससे जैवउपलब्धता में बदलाव होता है। एक उदाहरण राउवोल्फिया एल्कलॉइड वाली गोलियों के बारे में जानकारी है। गीला दाना आंशिक रूप से नष्ट हो जाता है और सीधे संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों की तुलना में टैबलेट के रूप में उनकी जैवउपलब्धता लगभग 20% कम हो जाती है।

संपीड़न दबाव टैबलेट में कणों के बीच संबंध की प्रकृति, इन कणों के आकार, बहुरूपी परिवर्तनों की संभावना को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है, और इसलिए न केवल फार्मास्युटिकल उपलब्धता, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों और जैवउपलब्धता को भी महत्वपूर्ण रूप से बदल सकता है। जठरांत्र संबंधी मार्ग की सामग्री के लिए दुर्गम औषधीय पदार्थों के कणों के बड़े या टिकाऊ समुच्चय की उपस्थिति अंततः विघटन, अवशोषण की तीव्रता और रक्त में पदार्थ की एकाग्रता के स्तर को प्रभावित करती है।

इस प्रकार, महत्वपूर्ण दबाव दबाव पर, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के बड़े समूह बनते हैं, गोलियों की कठोरता बढ़ जाती है और पदार्थ की घुलनशीलता (रिलीज़) समय कम हो जाता है। और खराब घुलनशील दवाओं की घुलनशीलता में कमी उनकी जैवउपलब्धता को नकारात्मक रूप से प्रभावित करती है।

6 अमेरिकी क्लीनिकों (न्यूयॉर्क राज्य) में बायोफार्मास्युटिकल अध्ययन के आंकड़ों (वेलिंग, I960) के अनुसार, किसी अन्य निर्माता से फेंटेनाइल (एनाल्जेसिक) युक्त गोलियों का उपयोग शुरू करने के बाद स्ट्रोक की घटनाओं में वृद्धि देखी गई। यह पता चला कि यह घटना एक्सीसिएंट की प्रकृति और कुचले हुए फेंटेनाइल क्रिस्टल के संपीड़न दबाव में बदलाव के कारण नई गोलियों की जैवउपलब्धता में बदलाव से जुड़ी है।

कई शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि विदेशों में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध डिगॉक्सिन टैबलेट, विभिन्न तकनीकों का उपयोग करके विभिन्न एक्सीसिएंट्स और दानेदार बनाने के प्रकारों का उपयोग करके निर्मित, जैवउपलब्धता में बहुत भिन्न हो सकते हैं - 20% से 70% तक। डिगॉक्सिन गोलियों की जैव उपलब्धता की समस्या इतनी गंभीर हो गई कि संयुक्त राज्य अमेरिका में, बायोफार्मास्युटिकल अनुसंधान के बाद, लगभग 40 विनिर्माण कंपनियों की गोलियों की बिक्री पर प्रतिबंध लगा दिया गया, क्योंकि उनके जैव उपलब्धता पैरामीटर बहुत कम निकले। वैसे, सीआईएस में उत्पादित डिगॉक्सिन गोलियाँ जैवउपलब्धता (खोलोडोव एल.ई. एट अल., 1982) के मामले में सर्वोत्तम विश्व नमूनों के स्तर पर निकलीं।

गोलियों के उत्पादन में परिवर्तनशील (तकनीकी) कारकों का तर्कहीन चयन किसी दिए गए औषधीय पदार्थ में निहित दुष्प्रभावों में वृद्धि का कारण बन सकता है। इस प्रकार, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के मामले में, जो, जैसा कि ज्ञात है, मौखिक रूप से लेने पर गैस्ट्रिक और आंतों में रक्तस्राव का कारण बनता है, सबसे महत्वपूर्ण रक्तस्राव 2 है; बफर एडिटिव्स के बिना संपीड़ित गोलियों के नुस्खे के बाद 7 दिनों के लिए प्रतिदिन 3 मिलीलीटर नोट किया जाता है, और तथाकथित "बफ़र्ड" के लिए - केवल 0.3 मिलीलीटर।

हमारे देश के लिए, टेबलेट दवाओं की जैव-समतुल्यता की समस्या विदेशों जितनी प्रासंगिक नहीं है, क्योंकि एक ही नाम की गोलियाँ एक या कम अक्सर दो या तीन उद्यमों द्वारा समान तकनीकी नियमों के अनुसार उत्पादित की जाती हैं। इसलिए उत्पाद जैवउपलब्धता सहित सभी प्रकार से एक समान हो जाते हैं।

प्रौद्योगिकी में सुधार करते समय, कुछ सहायक पदार्थों को दूसरों के साथ बदलना आदि, गोलियों से पदार्थों की जैव उपलब्धता का अनिवार्य अध्ययन किया जाता है। उदाहरण के लिए, ट्रिट्यूरेशन विधि का उपयोग करके नाइट्रोग्लिसरीन की गोलियों का उत्पादन करते समय, जैवउपलब्धता पिछली तकनीक का उपयोग करके प्राप्त गोलियों की तुलना में 2.1 गुना अधिक हो गई, और रक्त में अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय पहले से ही 30 मिनट (पहले 3 घंटे) था, ( लेपाखिन वी.के., एट अल., 1982)।

विदेशों में, डिगॉक्सिन के अलावा, क्लोरैम्फेनिकॉल, ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन, टेट्रासाइक्लिन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड, थियोफिलाइन, राइबोफ्लेविन और कुछ अन्य के लिए गोलियों के रूप में पदार्थों की जैव उपलब्धता में सबसे महत्वपूर्ण अंतर पाया गया।

इसलिए, लाइसेंस के तहत टैबलेट प्रौद्योगिकी के आयात या पुनरुत्पादन के लिए खरीदारी करते समय, फार्मास्युटिकल और विशेष रूप से जैवउपलब्धता के मापदंडों को स्थापित करने की भी आवश्यकता होती है। एक उदाहरण के रूप में, हम 0.25 की एनालॉग गोलियों से एंटी-स्क्लेरोटिक पदार्थ 2,6-पाइरीडीन-डाइमेथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैव उपलब्धता के एक अध्ययन (खोलोडोव एल.ई. एट अल., 1982) के परिणाम प्रस्तुत करते हैं: पार्मिडाइन (माइक्रोसाइक्लुलेशन में सुधार) मस्तिष्क और हृदय वाहिकाओं का एथेरोस्क्लेरोसिस) (रूस), एनजाइना (जापान) और प्रोडेक्टिन (हंगरी)। यह स्थापित किया गया है कि पार्मिडाइन और एंजाइनिन लेने पर रक्त सीरम में पदार्थ की सांद्रता लगभग समान होती है, जबकि प्रोडेक्टिन लेने से सांद्रता लगभग आधी हो जाती है। स्पष्ट प्रारंभिक सांद्रता C0 और पार्मिडीन और एंजाइनिन के लिए सांद्रता-समय वक्र के नीचे का क्षेत्र महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं है, और प्रोडेक्टिन की तुलना में लगभग दोगुना है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, यह निष्कर्ष निकाला गया कि प्रोडेक्टिन (वीएनआर से गोलियां) लेते समय 2,6-पाइरीडीन डाइमेथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैव उपलब्धता पार्मिडाइन और एंजाइनिन की गोलियों की तुलना में लगभग 2 गुना कम है।

रेक्टल डोज़ फॉर्म - सपोसिटरीज़, ZhRK, माइक्रोएनीमा और अन्य. गहन बायोफार्मास्युटिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों ने लगभग सभी ज्ञात औषधीय समूहों से संबंधित पदार्थों के साथ विभिन्न दवाओं के रेक्टल प्रशासन के महत्वपूर्ण लाभ स्थापित किए हैं।

इस प्रकार, थ्रोम्बोएम्बोलिज्म की पश्चात की रोकथाम के लिए, ब्यूटाडियोन के साथ सपोसिटरी की सिफारिश की जाती है, जिसके प्रशासन से रक्त में पदार्थ का उच्च स्तर मिलता है और गोलियों के मौखिक प्रशासन के बाद इस पदार्थ के दुष्प्रभावों की संख्या में कमी आती है (थुले एट अल) ., 1981)।

इंडोमिथैसिन और फेनिलबुटाज़ोन का रेक्टल प्रशासन, उच्च जैवउपलब्धता के अलावा, इन सूजन-रोधी दवाओं की क्रिया को लम्बा खींचता है (टेंटसोवा एल.आई., 1974; रेइनिक्रे 1984-85)।

जैवउपलब्धता और प्रभावशीलता के संदर्भ में स्त्री रोग संबंधी ऑपरेशन से पहले महिलाओं को 0.3 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर मॉर्फिन हाइड्रोक्लोराइड का गुदा प्रशासन इस पदार्थ के इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन (वेस्टरलिंग I984) से कम नहीं है।

हृदय प्रणाली की महत्वपूर्ण शिथिलता के मामलों में कार्डियक ग्लाइकोसाइड तैयारियों के साथ रेक्टल खुराक के रूप असाधारण रुचि रखते हैं। सपोजिटरी, माइक्रोएनीमा और रेक्टोएरोसोल न केवल शरीर में सक्रिय अवयवों की तेजी से डिलीवरी प्रदान करते हैं, बल्कि उनके अवांछनीय दुष्प्रभावों को कम करने में भी मदद करते हैं।

इस प्रकार, रेक्टल सपोसिटरीज़ (पेशेखोनोवा एल.एल., 1982-84) में स्ट्रॉफैंथिन और कॉर्गलीकॉन में बहुत अधिक जैवउपलब्धता मूल्य हैं, जबकि उनके अवांछनीय दुष्प्रभावों में उल्लेखनीय कमी आई है, जो इंजेक्शन वाली दवाओं की विशेषता है।

बच्चों में एनेस्थीसिया को शामिल करने के लिए रेक्टल खुराक रूपों में पदार्थ की जैव उपलब्धता के मापदंडों को स्थापित करने पर विशेष ध्यान दिया जाना चाहिए। कई लेखकों ने इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन की तुलना में रेक्टल सपोसिटरीज़ में फ्लुनाइट्राज़ेपम की उच्च जैवउपलब्धता पर ध्यान दिया है। यह स्थापित किया गया है कि फ्लुनाइट्राजेपम के साथ रेक्टल प्रीमेडिकेशन बच्चों में बिना किसी साइड इफेक्ट के एनेस्थीसिया के प्रति अच्छा अनुकूलन सुनिश्चित करता है।

सपोजिटरी और माइक्रोएनीमा के रूप में ट्रैंक्विलाइज़र और बार्बिट्यूरेट्स की रचनाओं के साथ बच्चों में सफल प्रीमेडिकेशन के परिणामों का वर्णन किया गया है।

सपोसिटरी बेस का प्रकार, उपयोग किए गए सर्फेक्टेंट की प्रकृति, प्रशासित औषधीय पदार्थ की भौतिक स्थिति (समाधान, निलंबन, इमल्शन), तकनीकी प्रसंस्करण की तीव्रता और प्रकार (पिघलना, डालना, दबाना, आदि) का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। न केवल मलाशय खुराक रूपों से विभिन्न पदार्थों के अवशोषण की गति और पूर्णता पर, बल्कि कुछ पदार्थों की विशेषता वाले दुष्प्रभावों के स्तर पर भी।

सपोसिटरी में एमिनोफिललाइन, एमिनोफिललाइन, डिप्रोफिलाइन, पेरासिटामोल और अन्य पदार्थों की औषधीय और जैविक उपलब्धता पर सपोसिटरी बेस की प्रकृति का महत्वपूर्ण प्रभाव होता है। इसके अलावा, सपोसिटरी के रूप में पेरासिटामोल की जैव उपलब्धता उपयोग की गई तकनीक और सपोसिटरी बेस (फेल्डमैन, 1985) के आधार पर 68% से 87% तक भिन्न हो सकती है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के लिए, एक सुरक्षात्मक आवरण के साथ लेपित इस पदार्थ के बड़े क्रिस्टल वाले सपोसिटरी को रोगियों को देने के बाद मूत्र में उत्सर्जन के स्तर में कमी स्पष्ट रूप से दिखाई देती है।

त्वचाविज्ञान अभ्यास में मलहम सबसे आम खुराक का रूप है। औषधीय पदार्थों को विभिन्न आधारों में शामिल करके, विभिन्न सहायक पदार्थों (घुलनशील पदार्थ, फैलाने वाले, सर्फेक्टेंट, डीएमएसओ, आदि) का उपयोग करके, औषधीय पदार्थों के अवशोषण की तीव्रता (गति और डिग्री) को तेजी से बढ़ाना या, इसके विपरीत, इसे काफी कम करना संभव है।

इस प्रकार, इमल्शन मरहम बेस में पेश किए जाने पर सल्फोनामाइड पदार्थों का सबसे बड़ा चिकित्सीय प्रभाव होता है। ट्वीन-80 को जोड़ने से, मरहम आधार (वैसलीन) से नोरसल्फाज़ोल के अवशोषण को 0.3% से 16.6% तक बढ़ाना संभव है। विभिन्न गैर-आयनिक सर्फेक्टेंट को शामिल करने से फिनोल, कुछ एंटीबायोटिक दवाओं और सल्फोनामाइड्स के साथ मलहम के जीवाणुनाशक प्रभाव में नाटकीय रूप से वृद्धि हो सकती है।

ZSMU के ड्रग टेक्नोलॉजी विभाग में विकसित फेन्चिसोल और ब्यूटामेड्रोल मरहम के साथ मलहम के बायोफार्मास्युटिकल अध्ययन ने मरहम आधार की प्रकृति पर मलहम से सक्रिय अवयवों की जैवउपलब्धता की महत्वपूर्ण निर्भरता की पुष्टि की। पॉलीइथाइलीन ऑक्साइड मरहम बेस ने न केवल अवयवों की गहन रिहाई प्रदान की, बल्कि अन्य हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक बेस की तुलना में क्विनाज़ोपाइरिन और ब्यूटाडियोन की जैवउपलब्धता के उच्च स्तर में भी योगदान दिया। आयातित मरहम "ब्यूटाडियोन" (वीएनआर) और विभाग (एल.ए. पुचकन) में विकसित मरहम "ब्यूटामेड्रोल" की तुलना करते समय, यह विश्वसनीय रूप से स्थापित किया गया था कि विरोधी भड़काऊ प्रभाव की ताकत के संदर्भ में, वैज्ञानिक रूप से आधारित विकल्प के लिए धन्यवाद वाहक, बाद वाला आयातित दवा से 1.5 गुना बेहतर है - 2.1 गुना।

स्टैनोएवा एल. एट अल. मरहम के रूप में एथैक्रिडीन लैक्टेट की जैवउपलब्धता पर मरहम आधार की प्रकृति के महत्वपूर्ण प्रभाव की पुष्टि की गई, कई लेखकों ने डेक्सामेथासोन (मोएस-हेंशेल 1985), सैलिसिलिक एसिड, आदि की जैवउपलब्धता पर मरहम आधार के प्रभाव को स्थापित किया।

उदाहरण के लिए, मरहम में संवेदनाहारी पैनकेन की समान खुराक के साथ, इसके साथ मरहम के एनाल्जेसिक प्रभाव की ताकत, आधार की प्रकृति के आधार पर, 10 से 30 गुना तक होती है।

इस प्रकार, एक बायोफार्मास्युटिकल प्रयोग में, फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता के मापदंडों और खुराक रूपों के प्रकार पर प्रभाव स्थापित किया गया था। रिलीज और अवशोषण की प्रक्रियाओं पर खुराक फॉर्म के प्रभाव की डिग्री इसकी संरचना, घटकों की भौतिक स्थिति, तैयारी की तकनीकी विशेषताओं और अन्य परिवर्तनीय कारकों से निर्धारित होती है, जो विशेष रूप से नकली खुराक रूपों के लिए स्पष्ट है। गिबाल्डी (1980) के अनुसार, फार्मास्युटिकल उपलब्धता के संदर्भ में, सभी मुख्य खुराक रूपों को निम्नलिखित क्रम में व्यवस्थित किया जा सकता है: समाधान > माइक्रोक्रिस्टलाइन सस्पेंशन > आरएलएफ > कैप्सूल > टैबलेट > फिल्म-लेपित टैबलेट।

कार्बनिक पदार्थों के आइसोमर्स के गठन की संभावना निर्धारित करने के लिए एल्गोरिदम

रसायनों के विष विज्ञान अध्ययन में वैकल्पिक तरीके। संभावित स्वयंसेवक और अनुभवी मोज़े हैं।

एंटीबायोटिक्स सूक्ष्मजीवों द्वारा उत्पादित रासायनिक पदार्थ हैं जो बैक्टीरिया और अन्य रोगाणुओं को मारने या उनकी गतिविधि को दबाने की क्षमता रखते हैं।

बायोट्रांसफॉर्मेशन (चयापचय)- शरीर के एंजाइमों के प्रभाव में औषधीय पदार्थों की रासायनिक संरचना और उनके भौतिक रासायनिक गुणों में परिवर्तन। केवल अत्यधिक हाइड्रोफिलिक आयनित यौगिक अपरिवर्तित जारी होते हैं। लिपोफिलिक पदार्थों में से, अपवाद इनहेलेशन एनेस्थीसिया है, जिसका मुख्य भाग शरीर में रासायनिक प्रतिक्रियाओं में प्रवेश नहीं करता है। वे फेफड़ों द्वारा उसी रूप में उत्सर्जित होते हैं जिस रूप में उन्हें पेश किया गया था।

कई एंजाइम औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्मेशन में भाग लेते हैं, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण भूमिका लीवर माइक्रोसोमल एंजाइम द्वारा निभाई जाती है। वे शरीर के लिए विदेशी लिपोफिलिक यौगिकों का चयापचय करते हैं, उन्हें अधिक हाइड्रोफिलिक में बदल देते हैं। उनके पास सब्सट्रेट विशिष्टता नहीं है। विभिन्न स्थानीयकरणों के गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम भी आवश्यक हैं, खासकर हाइड्रोफिलिक पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्मेशन के मामलों में।

दवाओं के परिवर्तन के दो मुख्य मार्ग हैं: चयापचय परिवर्तन और संयुग्मन। चयापचय परिवर्तन ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के माध्यम से पदार्थों का परिवर्तन है। कोडीन, फेनासेटिन, क्लोरप्रोमेज़िन और हिस्टामाइन ऑक्सीकरण के अधीन हैं। एनएडीपी, ऑक्सीजन और साइटोक्रोम पी-450 की भागीदारी के साथ मिश्रित क्रिया के माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस के कारण ऑक्सीकरण होता है।

लेवोमाइसेटिन, क्लोरल हाइड्रेट और नाइट्राज़ेपम बहाली के अधीन हैं। यह नाइट्रो- और एज़िडोरडक्टेस सिस्टम के प्रभाव में होता है। एस्टर (एट्रोपिन, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, नोवोकेन) और एमाइड्स (नोवोकेनामाइड) एस्टरेज़, एमाइलेज, फॉस्फेटेस आदि की भागीदारी से हाइड्रोलाइज्ड होते हैं।

संयुग्मन एक जैवसंश्लेषक प्रक्रिया है जिसमें किसी औषधि पदार्थ या उसके चयापचयों में कई रासायनिक समूहों या अंतर्जात यौगिकों के अणुओं को शामिल किया जाता है। इस प्रकार पदार्थों का मिथाइलेशन किया जाता है (हिस्टामाइन, कैटेकोलामाइन), उनका एसिटिलीकरण (सल्फोनामाइड्स), ग्लुकुरोनिक एसिड (मॉर्फिन), सल्फेट्स (क्लोरैम्फेनिकॉल, फिनोल), ग्लूटाथियोन (पैरासिटामोल) के साथ बातचीत।

संयुग्मन प्रक्रियाओं में कई एंजाइम शामिल होते हैं: ग्लुकुरानिलट्रांसफरेज़, सल्फो-, मिथाइल-, ग्लूटाथियोनिल-एस-ट्रांसफरेज़, आदि।

संयुग्मन पदार्थों को परिवर्तित करने या चयापचय परिवर्तन का पालन करने का एकमात्र तरीका हो सकता है।

बायोट्रांसफॉर्मेशन के दौरान, पदार्थ अधिक ध्रुवीय और अधिक घुलनशील मेटाबोलाइट्स और संयुग्मों में बदल जाते हैं। यह उनके आगे के रासायनिक परिवर्तनों को बढ़ावा देता है और शरीर से उनके उन्मूलन को भी बढ़ावा देता है। यह ज्ञात है कि हाइड्रोफिलिक यौगिक गुर्दे द्वारा उत्सर्जित होते हैं, जबकि लिपोफिलिक यौगिक बड़े पैमाने पर वृक्क नलिकाओं में पुन: अवशोषित हो जाते हैं। बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप, औषधीय पदार्थ अपनी जैविक गतिविधि खो देते हैं। इस प्रकार, ये प्रक्रियाएँ समय के साथ पदार्थों की क्रिया को सीमित कर देती हैं। यकृत विकृति विज्ञान में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि में कमी के साथ, कई पदार्थों की क्रिया की अवधि बढ़ जाती है।

कुछ मामलों में, शरीर में औषधीय पदार्थों के रासायनिक परिवर्तनों से परिणामी यौगिकों (इमिसिन) की गतिविधि में वृद्धि हो सकती है< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

कुछ दवाएं शरीर में पूरी तरह से नष्ट हो जाती हैं, लेकिन अधिकांश विभिन्न यौगिकों के रूप में या प्राकृतिक रूप में उत्सर्जित होती हैं। . पदार्थों का निकलनाउन अंगों की मदद से किया जाता है जिनमें एक या दूसरे प्रकार की बहिःस्रावी गतिविधि होती है। उत्सर्जन के दौरान मल में पदार्थों की सांद्रता रक्त प्लाज्मा की तुलना में काफी अधिक हो सकती है। इसका उत्सर्जन अंगों पर चिकित्सीय या विषाक्त प्रभाव हो सकता है। कोई पदार्थ ऊतकों में जितनी अधिक मजबूती से अवशोषित होता है, वह उतनी ही धीमी गति से शरीर से उत्सर्जित होता है। औषधीय पदार्थों का बड़ा हिस्सा पहले 3-5 घंटों के दौरान निकलता है, लेकिन उनमें से कुछ के निशान कुछ दिनों के बाद पता लगाए जा सकते हैं।

औषधियों के उत्सर्जन में मुख्य भूमिका निभाने वाला अंग गुर्दे हैं। घुलनशील और अघुलनशील दोनों पदार्थ मूत्र में उत्सर्जित होते हैं: विभिन्न लवण, भारी धातु की तैयारी, वसायुक्त और सुगंधित यौगिक, अधिकांश एल्कलॉइड और ग्लाइकोसाइड, टेरपीन, कपूर और आवश्यक तेल। उनमें से कुछ (हेक्सामेथिलनेटेट्रामाइन, कपूर, अमोनिया, आदि), जब रिलीज़ होते हैं, तो किडनी पर उपचारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं। पदार्थों को जारी करने की प्रक्रिया में दूसरा स्थान जठरांत्र संबंधी मार्ग का है। लार ग्रंथियां आयोडाइड, ब्रोमाइड और कई भारी धातुओं का स्राव करती हैं। जठरांत्र नहर भारी धातु यौगिकों, आर्सेनिक तैयारी, सुगंधित यौगिकों, कैल्शियम, मैग्नीशियम, कुछ ग्लाइकोसाइड और एल्कलॉइड का स्राव करती है।

अधिकांश अस्थिर, गैसीय और वाष्पशील पदार्थ (ईथर, क्लोरोफॉर्म, आवश्यक तेल, अमोनियम क्लोराइड, आदि) श्वसन अंगों के माध्यम से फुफ्फुसीय एल्वियोली की सतह से निकलते हैं। फुफ्फुसीय एल्वियोली के बड़े क्षेत्र, उनमें महत्वपूर्ण रक्त परिसंचरण और फेफड़ों के माध्यम से हवा के पारित होने के कारण पदार्थ तेजी से निकलते हैं।

पसीने की ग्रंथियां और त्वचा थोड़ी मात्रा में हैलोजन, भारी धातु, आर्सेनिक, सैलिसिलेट, फिनोल आदि का स्राव करती है। स्तनपान के दौरान, स्तन ग्रंथियों द्वारा कई औषधीय पदार्थों (कीटनाशक, एंटीबायोटिक, आर्सेनिक और भारी धातु) का स्राव हो सकता है। कुछ व्यावहारिक महत्व

5. जैवउपलब्धता(पत्र द्वारा दर्शाया गया है एफ) फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोलॉजी में - व्यापक अर्थ में, यह मानव या पशु शरीर में अपनी क्रिया के स्थल तक पहुंचने वाले औषधीय पदार्थ की मात्रा है (दवा की अवशोषित होने की क्षमता)। जैवउपलब्धता नुकसान की मात्रा को दर्शाने वाला मुख्य संकेतक है, यानी, किसी दवा पदार्थ की जैवउपलब्धता जितनी अधिक होगी, शरीर द्वारा अवशोषित और उपयोग किए जाने पर उसका नुकसान उतना ही कम होगा।

दवाओं की जैव उपलब्धता का अध्ययन करने के लिए विभिन्न तरीकों का उपयोग किया जाता है। अक्सर, अध्ययन में किसी दवा की सांद्रता और रक्त प्लाज्मा और/या मूत्र में मानक खुराक रूपों में परिवर्तन का तुलनात्मक अध्ययन किया जाता है।

आमतौर पर, जैवउपलब्धता रक्त में दवा की मात्रा से निर्धारित होती है, यानी, अपरिवर्तित दवा की प्रशासित खुराक की मात्रा जो प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचती है, और जो दवा की सबसे महत्वपूर्ण फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं में से एक है। जब अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो दवा की जैव उपलब्धता 100% होती है। (लेकिन इस मामले में भी, किसी अन्य दवा की शुरूआत से जैवउपलब्धता कम हो सकती है)। यदि दवा को अन्य मार्गों (उदाहरण के लिए, मौखिक रूप से) द्वारा प्रशासित किया जाता है, तो अपूर्ण अवशोषण और प्रथम-पास चयापचय के परिणामस्वरूप इसकी जैवउपलब्धता कम हो जाती है।

जैवउपलब्धता भी फार्माकोकाइनेटिक्स में उपयोग किए जाने वाले आवश्यक मापदंडों में से एक है, जिसे अंतःशिरा के अलावा दवा प्रशासन के मार्गों के लिए खुराक आहार की गणना करते समय ध्यान में रखा जाता है। किसी दवा की जैवउपलब्धता का निर्धारण करके, हम चिकित्सीय रूप से सक्रिय पदार्थ की मात्रा को चिह्नित करते हैं जो प्रणालीगत रक्तप्रवाह तक पहुंच गया है और इसकी कार्रवाई के स्थल पर उपलब्ध हो जाता है।

पूर्ण जैवउपलब्धताजैवउपलब्धता का अनुपात है, जिसे अंतःशिरा (मौखिक, मलाशय, ट्रांसडर्मल, चमड़े के नीचे) के अलावा किसी अन्य मार्ग द्वारा प्रशासन के बाद प्रणालीगत परिसंचरण में एक सक्रिय दवा पदार्थ की एकाग्रता-समय वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र के रूप में परिभाषित किया गया है। उसी औषधि पदार्थ का अंतःशिरा प्रशासन के बाद प्राप्त किया गया। गैर-अंतःशिरा प्रशासन के बाद अवशोषित दवा की मात्रा, अंतःशिरा प्रशासन के बाद अवशोषित की गई दवा की मात्रा का केवल एक अंश है।

ऐसी तुलना खुराकों की तुलना के बाद ही संभव है, यदि प्रशासन के विभिन्न मार्गों के लिए अलग-अलग खुराक का उपयोग किया गया हो। इससे यह निष्कर्ष निकलता है कि प्रत्येक एयूसी को उचित खुराक को विभाजित करके समायोजित किया जाता है।

एक निश्चित दवा की पूर्ण जैवउपलब्धता निर्धारित करने के लिए, अंतःशिरा और गैर-अंतःशिरा प्रशासन के लिए समय बनाम दवा एकाग्रता का एक ग्राफ प्राप्त करने के लिए एक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन किया जाता है। दूसरे शब्दों में, पूर्ण जैवउपलब्धता समायोजित खुराक के लिए एयूसी है जब गैर-अंतःशिरा प्रशासन के लिए प्राप्त एयूसी को अंतःशिरा (IV) प्रशासन के बाद प्राप्त एयूसी से विभाजित किया जाता है। मौखिक रूप से दी जाने वाली एक निश्चित दवा के लिए एफ मान की गणना करने का सूत्र इस प्रकार है।

[एयूसी] * खुराक IV द्वारा

एफ= ───────────────

[एयूसी] IV * खुराक द्वारा

अंतःशिरा रूप से दी जाने वाली दवा का जैवउपलब्धता मान 1 (F=1) होता है, जबकि अन्य मार्गों से दी जाने वाली दवा का पूर्ण जैवउपलब्धता मान एक से भी कम होता है।

सापेक्ष जैवउपलब्धता- यह एक निश्चित दवा का एयूसी है, जो उसी दवा के दूसरे नुस्खे के रूप में तुलनीय है, जिसे एक मानक के रूप में स्वीकार किया जाता है, या एक अलग तरीके से शरीर में पेश किया जाता है। जब मानक अंतःशिरा रूप से प्रशासित दवा का प्रतिनिधित्व करता है, तो हम पूर्ण जैवउपलब्धता से निपट रहे हैं।

[एयूसी] * खुराक IV द्वारा

सापेक्ष जैव उपलब्धता= ───────────────

[एयूसी] IV * खुराक द्वारा

सापेक्ष जैवउपलब्धता निर्धारित करने के लिए, रक्त में दवा के स्तर या एक बार या बार-बार प्रशासन के बाद मूत्र में इसके उत्सर्जन पर डेटा का उपयोग किया जा सकता है। क्रॉसओवर अनुसंधान पद्धति का उपयोग करने पर प्राप्त परिणामों की विश्वसनीयता काफी बढ़ जाती है, क्योंकि इससे औषधीय पदार्थ की जैवउपलब्धता पर शरीर की शारीरिक और रोग संबंधी स्थिति के प्रभाव से जुड़े अंतर समाप्त हो जाते हैं।

जैवउपलब्धता को प्रभावित करने वाले कारक. गैर-संवहनी मार्ग द्वारा प्रशासित कुछ दवाओं की पूर्ण जैवउपलब्धता आमतौर पर एकता (एफ ‹ 1.0) से कम होती है। विभिन्न शारीरिक कारक प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले दवाओं की जैवउपलब्धता को कम कर देते हैं। इन कारकों में शामिल हैं:

दवा के भौतिक गुण, विशेष रूप से हाइड्रोफोबिसिटी, आयनों में पृथक्करण की डिग्री, घुलनशीलता),

दवा के खुराक रूप (तत्काल रिलीज, सहायक पदार्थों का उपयोग, उत्पादन के तरीके, संशोधित - विलंबित, विस्तारित या लंबे समय तक रिलीज,

चाहे दवा खाली पेट दी गई हो या भोजन के बाद,

दिन के दौरान मतभेद,

गैस्ट्रिक खाली करने की दर,

अन्य दवाओं या भोजन द्वारा प्रेरण/निषेध:

• अन्य दवाओं के साथ परस्पर क्रिया (एंटासिड, शराब, निकोटीन),

  कुछ खाद्य उत्पादों (अंगूर का रस, पोमेलो, क्रैनबेरी रस) के साथ परस्पर क्रिया।

वाहक प्रोटीन, वाहक प्रोटीन के लिए सब्सट्रेट (जैसे पी-ग्लाइकोप्रोटीन)।

जठरांत्र पथ की स्थिति, उसका कार्य और आकारिकी।

एंजाइमों द्वारा प्रेरण चयापचय दर में वृद्धि के रूप में प्रकट होता है, उदाहरण के लिए, फ़िनाइटोइन (एक एंटीपीलेप्टिक दवा) साइटोक्रोम CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 और CYP3A4 को प्रेरित करता है।

एंजाइम अवरोध को चयापचय दर में कमी की विशेषता है। उदाहरण के लिए, अंगूर का रस CYP3A के कार्य को रोकता है → इसके साथ निफ़ेडिपिन की सांद्रता में वृद्धि होती है।

शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ परिवर्तन (बायोट्रांसफॉर्मेशन) से गुजरते हैं। चयापचय परिवर्तन (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) और संयुग्मन (एसिटिलीकरण, मिथाइलेशन, ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ यौगिकों का निर्माण, आदि) के बीच अंतर किया जाता है। तदनुसार, परिवर्तन उत्पादों को मेटाबोलाइट्स और संयुग्म कहा जाता है। आमतौर पर, कोई पदार्थ पहले चयापचय परिवर्तन और फिर संयुग्मन से गुजरता है। मेटाबोलाइट्स, एक नियम के रूप में, मूल यौगिकों की तुलना में कम सक्रिय होते हैं, लेकिन कभी-कभी वे मूल पदार्थों की तुलना में अधिक सक्रिय (अधिक विषाक्त) होते हैं। संयुग्म आमतौर पर निष्क्रिय होते हैं।

अधिकांश दवाएं यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत एंजाइमों के प्रभाव में यकृत में बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरती हैं और जिन्हें माइक्रोसोमल एंजाइम (मुख्य रूप से साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस) कहा जाता है।

ये एंजाइम लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थों पर कार्य करते हैं, उन्हें हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिकों में परिवर्तित करते हैं जो शरीर से अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि लिंग, आयु, यकृत रोग और कुछ दवाओं के प्रभाव पर निर्भर करती है।

इस प्रकार, पुरुषों में माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि महिलाओं की तुलना में थोड़ी अधिक होती है (इन एंजाइमों का संश्लेषण पुरुष सेक्स हार्मोन द्वारा उत्तेजित होता है)। इसलिए, पुरुष कई औषधीय पदार्थों की क्रिया के प्रति अधिक प्रतिरोधी होते हैं।

नवजात शिशुओं में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की प्रणाली अपूर्ण होती है, इसलिए, उनके स्पष्ट विषाक्त प्रभाव के कारण जीवन के पहले हफ्तों में कई दवाओं (उदाहरण के लिए, क्लोरैम्फेनिकॉल) को निर्धारित करने की अनुशंसा नहीं की जाती है।

वृद्धावस्था में लीवर माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि कम हो जाती है, इसलिए 60 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों को मध्यम आयु वर्ग के लोगों की तुलना में कम खुराक में कई दवाएं दी जाती हैं।

यकृत रोगों में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि कम हो सकती है, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन धीमा हो जाता है, और उनका प्रभाव तेज और लंबा हो जाता है।

ऐसे ज्ञात औषधीय पदार्थ हैं जो माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों के संश्लेषण को प्रेरित करते हैं, उदाहरण के लिए, फेनोबार्बिटल, ग्रिसोफुलविन, रिफैम्पिसिन। इन औषधीय पदार्थों का उपयोग करते समय माइक्रोसोमल एंजाइमों के संश्लेषण की प्रेरणा धीरे-धीरे (लगभग 2 सप्ताह में) विकसित होती है। जब अन्य दवाएं (उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, मौखिक गर्भनिरोधक) एक साथ निर्धारित की जाती हैं, तो बाद का प्रभाव कमजोर हो सकता है।

कुछ दवाएं (सिमेटिडाइन, क्लोरैम्फेनिकॉल, आदि) माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की गतिविधि को कम करती हैं और इसलिए अन्य दवाओं के प्रभाव को बढ़ा सकती हैं।

उन्मूलन (उत्सर्जन)

अधिकांश दवाएं शरीर से गुर्दे के माध्यम से अपरिवर्तित या बायोट्रांसफॉर्मेशन उत्पादों के रूप में उत्सर्जित होती हैं। जब रक्त प्लाज्मा वृक्क ग्लोमेरुली में फ़िल्टर किया जाता है तो पदार्थ वृक्क नलिकाओं में प्रवेश कर सकते हैं। समीपस्थ नलिकाओं के लुमेन में कई पदार्थ स्रावित होते हैं। इस स्राव को प्रदान करने वाली परिवहन प्रणालियाँ बहुत विशिष्ट नहीं हैं, इसलिए विभिन्न पदार्थ परिवहन प्रणालियों से जुड़ने के लिए प्रतिस्पर्धा कर सकते हैं। इस मामले में, एक पदार्थ दूसरे पदार्थ के स्राव में देरी कर सकता है और इस प्रकार शरीर से इसके निष्कासन में देरी हो सकती है। उदाहरण के लिए, क्विनिडाइन डिगॉक्सिन के स्राव को धीमा कर देता है, रक्त प्लाज्मा में डिगॉक्सिन की सांद्रता बढ़ जाती है, और डिगॉक्सिन (अतालता, आदि) का विषाक्त प्रभाव हो सकता है।

नलिकाओं में लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा रिवर्स अवशोषण (पुनर्अवशोषण) से गुजरते हैं। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिक गुर्दे द्वारा खराब रूप से पुन: अवशोषित और उत्सर्जित होते हैं।

कमजोर इलेक्ट्रोलाइट्स का निष्कासन (उत्सर्जन) उनके आयनीकरण की डिग्री के सीधे आनुपातिक है (आयनित यौगिक थोड़ा पुन: अवशोषित होते हैं)। इसलिए, अम्लीय यौगिकों (उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरिक एसिड डेरिवेटिव, सैलिसिलेट्स) को हटाने में तेजी लाने के लिए, मूत्र प्रतिक्रिया को क्षारीय पक्ष में बदला जाना चाहिए, और क्षार को हटाने के लिए, अम्लीय पक्ष में।

इसके अलावा, औषधीय पदार्थों को जठरांत्र पथ (पित्त के साथ उत्सर्जन) के माध्यम से पसीने, लार, ब्रोन्कियल और अन्य ग्रंथियों के स्राव के साथ उत्सर्जित किया जा सकता है। साँस छोड़ने वाली हवा के साथ वाष्पशील औषधियाँ फेफड़ों के माध्यम से शरीर से बाहर निकलती हैं।

स्तनपान के दौरान महिलाओं में, स्तन ग्रंथियों द्वारा औषधीय पदार्थ स्रावित हो सकते हैं और दूध के साथ बच्चे के शरीर में प्रवेश कर सकते हैं। इसलिए, स्तनपान कराने वाली माताओं को ऐसी दवाएं नहीं दी जानी चाहिए जो बच्चे पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकती हैं।

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन को सामूहिक रूप से "उन्मूलन" कहा जाता है। उन्मूलन को चिह्नित करने के लिए, उन्मूलन स्थिरांक और अर्ध-जीवन अवधि का उपयोग किया जाता है।

उन्मूलन स्थिरांक दर्शाता है कि प्रति इकाई समय में कितना पदार्थ समाप्त हो गया है।

अर्ध-जीवन वह समय है जिसके दौरान रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता आधी हो जाती है।

बायोट्रांसफॉर्मेशन, या चयापचय, को दवाओं के भौतिक रासायनिक और जैव रासायनिक परिवर्तनों के एक जटिल के रूप में समझा जाता है, जिसके दौरान ध्रुवीय पानी में घुलनशील पदार्थ (मेटाबोलाइट्स) बनते हैं, जो शरीर से अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। ज्यादातर मामलों में, दवा मेटाबोलाइट्स मूल यौगिकों की तुलना में कम जैविक रूप से सक्रिय और कम विषाक्त होते हैं। हालाँकि, कुछ पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्मेशन से मेटाबोलाइट्स का निर्माण होता है जो शरीर में पेश किए गए पदार्थों की तुलना में अधिक सक्रिय होते हैं।

शरीर में दो प्रकार की दवा चयापचय प्रतिक्रियाएं होती हैं: गैर-सिंथेटिक और सिंथेटिक। दवा चयापचय की गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं को दो समूहों में विभाजित किया जा सकता है: एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (माइक्रोसोमल) के एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित और अन्य स्थानीयकरण (गैर-माइक्रोसोमल) के एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित। गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाओं में ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस शामिल हैं। सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं अंतर्जात सब्सट्रेट्स (ग्लुकुरोनिक एसिड, सल्फेट्स, ग्लाइसिन, ग्लूटाथियोन, मिथाइल समूह और पानी) के साथ दवाओं के संयुग्मन पर आधारित होती हैं। दवाओं के साथ इन पदार्थों का संयोजन कई कार्यात्मक समूहों के माध्यम से होता है: हाइड्रॉक्सिल, कार्बोक्सिल, एमाइन, एपॉक्सी। प्रतिक्रिया पूरी होने के बाद, दवा का अणु अधिक ध्रुवीय हो जाता है और इसलिए, शरीर से निकालना आसान हो जाता है।

मौखिक रूप से दी जाने वाली सभी दवाएं प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले यकृत से होकर गुजरती हैं, इसलिए उन्हें दो समूहों में विभाजित किया जाता है - उच्च और निम्न यकृत निकासी के साथ। पहले समूह के औषधीय पदार्थों को हेपेटोसाइट्स द्वारा रक्त से उच्च स्तर के निष्कर्षण की विशेषता है।

इन दवाओं को चयापचय करने की यकृत की क्षमता रक्त प्रवाह की दर पर निर्भर करती है। दूसरे समूह की दवाओं की हेपेटिक निकासी रक्त प्रवाह की गति पर निर्भर नहीं करती है, बल्कि इन दवाओं को चयापचय करने वाले यकृत के एंजाइमैटिक सिस्टम की क्षमता पर निर्भर करती है। उत्तरार्द्ध में उच्च (डिफेनिन, क्विनिडाइन, टोलबुटामाइड) या प्रोटीन बाइंडिंग की निम्न डिग्री (थियोफिलाइन, पेरासिटामोल) हो सकती है।

कम यकृत निकासी और उच्च प्रोटीन बंधन वाले पदार्थों का चयापचय मुख्य रूप से उनके प्रोटीन बंधन की दर पर निर्भर करता है, न कि यकृत में रक्त प्रवाह की दर पर।

शरीर में दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन उम्र, लिंग, पर्यावरण, आहार, बीमारियों आदि से प्रभावित होता है।

लीवर दवा चयापचय का मुख्य अंग है, इसलिए इसकी कोई भी रोग संबंधी स्थिति दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स को प्रभावित करती है। लीवर सिरोसिस में, न केवल हेपेटोसाइट्स का कार्य ख़राब होता है, बल्कि इसका रक्त परिसंचरण भी ख़राब होता है। इस मामले में, उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स और जैवउपलब्धता में विशेष रूप से परिवर्तन होता है। यकृत के सिरोसिस वाले रोगियों द्वारा मौखिक रूप से प्रशासित होने पर उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाओं की जैवउपलब्धता में वृद्धि को एक ओर, कमी से समझाया गया है दूसरी ओर, चयापचय, पोर्टाकैवल एनास्टोमोसेस की उपस्थिति से होता है जिसके माध्यम से दवा यकृत को दरकिनार करते हुए प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती है। सिरोसिस के रोगियों में अंतःशिरा रूप से प्रशासित उच्च हेपेटिक क्लीयरेंस वाली दवाओं का चयापचय कम हो जाता है, लेकिन इस कमी की डिग्री बहुत भिन्न होती है। इस पैरामीटर का उतार-चढ़ाव सबसे अधिक संभावना यकृत में रक्त प्रवाह की प्रकृति के आधार पर हेपेटोसाइट्स की दवाओं को चयापचय करने की क्षमता पर निर्भर करता है। कम यकृत निकासी वाले पदार्थों, जैसे थियोफिलाइन और डायजेपाम, का चयापचय भी सिरोसिस में बदल जाता है। गंभीर मामलों में, जब रक्त में एल्ब्यूमिन की सांद्रता कम हो जाती है, तो अम्लीय दवाओं का चयापचय जो सक्रिय रूप से प्रोटीन से बंधता है (उदाहरण के लिए, फ़िनाइटोइन और टोलबुटामाइड) को पुनर्व्यवस्थित किया जाता है, क्योंकि दवाओं के मुक्त अंश की सांद्रता बढ़ जाती है। सामान्य तौर पर, यकृत रोग में, दवा की निकासी आमतौर पर कम हो जाती है और हेपेटोसाइट्स द्वारा हेपेटिक रक्त प्रवाह और निष्कर्षण में कमी और दवा के वितरण की मात्रा में वृद्धि के परिणामस्वरूप दवा का आधा जीवन बढ़ जाता है। बदले में, हेपेटोसाइट्स द्वारा दवा निष्कर्षण में कमी माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि में कमी के कारण होती है। ऐसे पदार्थों का एक बड़ा समूह है जो यकृत के चयापचय में शामिल होते हैं, साइगोक्रोम पी 450 को सक्रिय करते हैं, दबाते हैं और यहां तक ​​कि नष्ट भी करते हैं। बाद वाले में ज़ाइकेन, सोवकेन, बेनकेन, इंडरल, विस्केन, एराल्डिन आदि शामिल हैं। अधिक महत्वपूर्ण पदार्थों का समूह है जो यकृत में एंजाइमी प्रोटीन के संश्लेषण को प्रेरित करता है, जाहिर तौर पर NADPH.H 2-साइटोक्रोम P 450 रिडक्टेस, साइटोक्रोम P 420, N- और माइक्रोसोम के 0-डेमिथाइलिस, Mg2+, Ca2+ की भागीदारी के साथ। Mn2+ आयन। ये हैं हेक्सोबार्बिटल, फेनोबार्बिटल, पेंटोबार्बिटल, फेनिलबुटाजोन, कैफीन, इथेनॉल, निकोटीन, ब्यूटाडियोन, एंटीसाइकोटिक्स, एमिडोपाइरिन, क्लोरसाइक्लिज़िन, डिफेनहाइड्रामाइन, मेप्रोबैमेट, ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट्स, बेंज़ोनल, क्विनिन, कॉर्डियामाइन और कई क्लोरीन युक्त कीटनाशक। यह दिखाया गया है कि ग्लुकुरोनील ट्रांसफ़ेज़ इन पदार्थों द्वारा यकृत एंजाइमों के सक्रियण में शामिल है। साथ ही, आरएनए और माइक्रोसोमल प्रोटीन का संश्लेषण बढ़ जाता है। प्रेरक न केवल यकृत में दवाओं के चयापचय को बढ़ाते हैं, बल्कि पित्त में उनके उत्सर्जन को भी बढ़ाते हैं। इसके अलावा, न केवल उनके साथ दी जाने वाली दवाओं का चयापचय तेज होता है, बल्कि स्वयं प्रेरित करने वालों का भी चयापचय तेज होता है।

गैर-माइक्रोसोमल बायोट्रांसफॉर्मेशन।

यद्यपि गैर-माइक्रोसोमल एंजाइम कम संख्या में दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में शामिल होते हैं, फिर भी वे चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ग्लुकुरोनाइड, दवाओं की कमी और हाइड्रोलिसिस को छोड़कर, सभी प्रकार के संयुग्मन, गैर-माइक्रोसोमल एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होते हैं। ऐसी प्रतिक्रियाएं एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड और सल्फोनामाइड्स सहित कई सामान्य दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन में योगदान करती हैं। दवाओं का गैर-माइक्रोसोमल बायोट्रांसफॉर्मेशन मुख्य रूप से यकृत में होता है, लेकिन यह रक्त प्लाज्मा और अन्य ऊतकों में भी होता है।

जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो आंतों के म्यूकोसा द्वारा अवशोषित दवाएं पहले पोर्टल प्रणाली में प्रवेश करती हैं और उसके बाद ही प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती हैं। तीव्र और असंख्य चयापचय प्रतिक्रियाएं पहले से ही आंतों की दीवार में होती हैं (लगभग सभी ज्ञात सिंथेटिक और गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं)। उदाहरण के लिए, इसाड्रिन सल्फेट्स के साथ संयुग्मन से गुजरता है, हाइड्रैलाज़िन एसिटिलीकरण से गुजरता है। कुछ दवाओं को गैर-विशिष्ट एंजाइमों (पेनिसिलिन, एमिनेस) या आंतों के बैक्टीरिया (मेथोट्रेक्सेट, लेवोडोपा) द्वारा चयापचय किया जाता है, जो बहुत व्यावहारिक महत्व का हो सकता है। इस प्रकार, कुछ रोगियों में, आंत में इसके महत्वपूर्ण चयापचय के कारण क्लोरप्रोमेज़िन का अवशोषण न्यूनतम हो जाता है। इस बात पर जोर देना अभी भी आवश्यक है कि मुख्य बायोट्रांसफॉर्मेशन प्रक्रियाएं यकृत में होती हैं।

जठरांत्र पथ और यकृत की दीवार से गुजरते समय प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले दवाओं के चयापचय को "पहला पास प्रभाव" कहा जाता है। दवाओं के प्रथम-पास चयापचय की डिग्री किसी दिए गए दवा के लिए एंजाइमों की चयापचय क्षमता, चयापचय प्रतिक्रियाओं और अवशोषण की दर से निर्धारित होती है। यदि किसी दवा को छोटी खुराक में मौखिक रूप से दिया जाता है, और एंजाइम क्षमता और चयापचय दर महत्वपूर्ण है, तो अधिकांश दवा बायोट्रांसफॉर्म हो जाती है, जिससे इसकी जैवउपलब्धता कम हो जाती है। जैसे-जैसे दवा की खुराक बढ़ती है, प्रथम-पास चयापचय में शामिल एंजाइमेटिक सिस्टम संतृप्त हो सकते हैं और दवा की जैव उपलब्धता बढ़ जाती है।

शरीर से दवाओं को निकालना.

शरीर से दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स को हटाने (उत्सर्जन) के कई तरीके हैं। मुख्य में मल और मूत्र के साथ उत्सर्जन शामिल है; हवा, पसीना, लार और आंसू द्रव के साथ उत्सर्जन कम महत्वपूर्ण है।

मूत्र में उत्सर्जन

मूत्र में किसी दवा के उत्सर्जन की दर का आकलन करने के लिए, इसकी गुर्दे की निकासी निर्धारित की जाती है:

सीएलआर =

जहां Cu मूत्र में पदार्थ की सांद्रता है और प्लाज्मा में Cp (µg/ml या ng/ml) है, और V मूत्र उत्पादन की दर (ml/min) है।

ग्लोमेरुलर निस्पंदन और ट्यूबलर स्राव द्वारा मूत्र में दवाएं उत्सर्जित होती हैं। वृक्क नलिकाओं में इनका पुनर्अवशोषण भी बहुत महत्व रखता है। गुर्दे में प्रवेश करने वाला रक्त ग्लोमेरुली में फ़िल्टर होता है। इस मामले में, औषधीय पदार्थ केशिका दीवार के माध्यम से नलिकाओं के लुमेन में प्रवेश करते हैं। दवा का केवल वही भाग जो मुक्त अवस्था में होता है, फ़िल्टर किया जाता है। जैसे ही यह नलिकाओं से गुजरता है, दवा का कुछ हिस्सा पुन: अवशोषित हो जाता है और रक्त प्लाज्मा में वापस आ जाता है। कई औषधियाँ केशिकाओं और पेरिटुबुलर द्रव से नलिकाओं के लुमेन में सक्रिय रूप से स्रावित होती हैं। गुर्दे की विफलता में, ग्लोमेरुलर निस्पंदन कम हो जाता है और विभिन्न दवाओं का निष्कासन बाधित हो जाता है, जिससे रक्त में उनकी एकाग्रता में वृद्धि होती है। यूरीमिया बढ़ने पर मूत्र में उत्सर्जित होने वाली दवाओं की खुराक कम कर देनी चाहिए। कार्बनिक अम्लों के ट्यूबलर स्राव को प्रोबेनेसिड द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है, जिससे उनके आधे जीवन में वृद्धि होती है। मूत्र का पीएच गुर्दे द्वारा कुछ कमजोर अम्लों और क्षारकों के उत्सर्जन को प्रभावित करता है। मूत्र क्षारीय होने पर पूर्व अधिक तेजी से उत्सर्जित होते हैं, और जब मूत्र अम्लीय होता है तो पीएच अधिक तेजी से उत्सर्जित होता है।

पित्त के साथ उत्सर्जन.यकृत से, मेटाबोलाइट्स के रूप में या अपरिवर्तित औषधीय पदार्थ निष्क्रिय रूप से या सक्रिय परिवहन प्रणालियों की सहायता से पित्त में प्रवेश करते हैं। इसके बाद, दवाएं या उनके मेटाबोलाइट्स मल के माध्यम से शरीर से बाहर निकल जाते हैं। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल एंजाइमों या बैक्टीरियल माइक्रोफ्लोरा के प्रभाव में, उन्हें अन्य यौगिकों में परिवर्तित किया जा सकता है, जिन्हें पुन: अवशोषित किया जाता है और फिर से यकृत में पहुंचाया जाता है, जहां वे चयापचय परिवर्तनों के एक नए चक्र से गुजरते हैं। इस चक्र को एंटरोहेपेटिक परिसंचरण कहा जाता है। पित्त के साथ दवाओं का उत्सर्जन यौगिकों के आणविक भार, उनकी रासायनिक प्रकृति, हेपेटोसाइट्स और पित्त पथ की स्थिति और यकृत कोशिकाओं से दवाओं के बंधन की तीव्रता से प्रभावित होता है।

एक जांच का उपयोग करके प्राप्त ग्रहणी सामग्री की जांच करके दवाओं की हेपेटिक निकासी निर्धारित की जा सकती है। जिगर की विफलता के साथ-साथ पित्त पथ की सूजन संबंधी बीमारियों वाले रोगियों का इलाज करते समय पित्त के साथ दवाओं के उत्सर्जन की डिग्री पर विचार करना विशेष रूप से महत्वपूर्ण है।

दूध के साथ मलत्याग। कई औषधियाँ स्तन के दूध में उत्सर्जित हो सकती हैं। आमतौर पर, नवजात शिशु पर प्रभाव डालने के लिए मां के दूध में दवाओं की सांद्रता बहुत कम होती है। हालाँकि, कुछ मामलों में, दूध में अवशोषित दवा की मात्रा बच्चे के लिए खतरनाक हो सकती है।

स्तन का दूध रक्त प्लाज्मा की तुलना में थोड़ा अधिक अम्लीय (पीएच 7) होता है, इसलिए कमजोर आधार गुणों वाले पदार्थ जो पीएच घटने पर अधिक आयनित हो जाते हैं, दूध में रक्त प्लाज्मा के बराबर या उससे अधिक सांद्रता में पाए जा सकते हैं। जो दवाएं इलेक्ट्रोलाइट्स नहीं हैं वे माध्यम के पीएच की परवाह किए बिना आसानी से दूध में प्रवेश कर जाती हैं।

नवजात शिशुओं के लिए कई दवाओं की सुरक्षा के बारे में कोई जानकारी नहीं है, इसलिए स्तनपान कराने वाली महिलाओं में फार्माकोथेरेपी अत्यधिक सावधानी के साथ की जानी चाहिए।