दवा चयापचय को प्रभावित करने वाले कारक। दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन - क्लिनिकल फार्माकोलॉजी मेटाबोलिक ड्रग इंटरैक्शन

बायोट्रांसफॉर्मेशन

प्रकार:

चयापचय परिवर्तन -ऑक्सीकरण, अपचयन और जल अपघटन के माध्यम से पदार्थों का परिवर्तन।

संयुग्मन -यह एक बायोसिंथेटिक प्रक्रिया है जिसमें किसी दवा या उसके मेटाबोलाइट्स में कई रसायनों को शामिल किया जाता है।

शरीर से औषधियों को बाहर निकालना:

उन्मूलन बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन के परिणामस्वरूप शरीर से दवाओं को निकालना है।

प्रीसिस्टमिक - तब किया जाता है जब कोई दवा संचार प्रणाली में प्रवेश करने से पहले (अपनी क्रिया से पहले) आंतों की दीवार, यकृत, फेफड़ों से होकर गुजरती है।

प्रणालीगत - संचार प्रणाली से किसी पदार्थ को हटाना (इसकी क्रिया के बाद)।

उत्सर्जन - दवाओं का निष्कासन (मूत्र, मल, ग्रंथि स्राव, साँस छोड़ने वाली हवा के साथ)।

उन्मूलन को मात्रात्मक रूप से चिह्नित करने के लिए, निम्नलिखित मापदंडों का उपयोग किया जाता है:

उन्मूलन दर स्थिरांक (Keलिम) - शरीर से किसी पदार्थ को निकालने की दर को दर्शाता है।

« हाफ लाइफ"(T50) - रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता को 50% तक कम करने के लिए आवश्यक समय को दर्शाता है

निकासी- दवाओं से रक्त प्लाज्मा के शुद्धिकरण की दर (एमएल/मिनट; एमएल/किग्रा/मिनट) को दर्शाता है।

फार्माकोडायनामिक्स

फार्माकोडायनामिक्स- औषध विज्ञान की एक शाखा जो स्थानीयकरण, दवाओं की क्रिया के तंत्र और उनके जैव रासायनिक प्रभावों (दवा शरीर पर क्या करती है) का अध्ययन करती है।

अपना प्रभाव दिखाने के लिए, किसी दवा को जैविक सबस्ट्रेट्स के साथ परस्पर क्रिया करनी चाहिए।

लक्ष्य:

रिसेप्टर

कोशिका की झिल्लियाँ

एंजाइमों

परिवहन प्रणालियाँ

रिसेप्टर प्रकार:

रिसेप्टर्स जो आयन चैनलों के कार्य को सीधे नियंत्रित करते हैं। (एचएक्सआर...).

जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (आर और जी - प्रोटीन - आयन चैनल) (एमएक्सआर)।

रिसेप्टर्स जो सीधे कोशिका एंजाइमों (आर-इंसुलिन) के कार्य को नियंत्रित करते हैं।

रिसेप्टर्स जो डीएनए ट्रांसक्रिप्शन (इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स) को नियंत्रित करते हैं।

दवा रिसेप्टर्स के संबंध मेंआत्मीयता और आंतरिक गतिविधि है।

आत्मीयता– रिसेप्टर के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाने की दवा की क्षमता।

आंतरिक गतिविधि- एक रिसेप्टर के साथ संचार पर सेलुलर प्रतिक्रिया पैदा करने की क्षमता।

आत्मीयता की गंभीरता और आंतरिक गतिविधि की उपस्थिति के आधार पर, दवाओं को विभाजित किया जाता है:

एगोनिस्ट्स (मिमेटिक्स - आत्मीयता और उच्च आंतरिक गतिविधि वाले पदार्थ)।

• आंशिक

एगोनिस्ट (अवरोधक उच्च आत्मीयता वाले पदार्थ होते हैं, लेकिन उनमें आंतरिक गतिविधि की कमी होती है (वे अपने रिसेप्टर्स को बंद कर देते हैं और अंतर्जात लिगैंड या एगोनिस्ट की कार्रवाई में हस्तक्षेप करते हैं)।

प्रतिस्पर्धी

गैर - प्रतिस्पर्धी

एगोनिस्ट - प्रतिपक्षी (यह एक रिसेप्टर उपप्रकार को एगोनिस्ट के रूप में और दूसरे रिसेप्टर उपप्रकार को प्रतिपक्षी के रूप में प्रभावित करता है)।

औषधि क्रिया के प्रकार:

स्थानीय (साइट पर आवेदन)

पुनरुत्पादक (अवशोषण के दौरान - सिस्टम पर)

• पलटा

  अप्रत्यक्ष

  प्रतिवर्ती

  अचल

  निर्वाचन

  अविवेकी

  दुष्प्रभाव

शरीर पर दवाओं के प्रभाव की सामान्य विशेषताएं (एन.वी. वर्शिनिन के अनुसार)।

टोनिंग (सामान्य रूप से कार्य करता है)

उत्साह (सामान्य से ऊपर कार्य)

शांत प्रभाव (↓ सामान्य से कार्य में वृद्धि)।

अवसाद (↓ सामान्य से कम कार्य)

पक्षाघात (कार्य की समाप्ति)

दवा की मुख्य क्रिया

दवा के दुष्प्रभाव

वांछित

अवांछित

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं:

1 प्रकार:

ओवरडोज़ से संबंधित

जहर संबंधी

प्रकार 2:

औषधीय पदार्थों के औषधीय गुणों से संबद्ध

प्रकार 2:

प्रत्यक्ष विषैली प्रतिक्रियाएँ

न्यूरोटॉक्सिसिटी (सीएनएस)

हेपटॉक्सिसिटी (यकृत कार्य)

नेफ्रोटॉक्सिसिटी (गुर्दे का कार्य)

अल्सरोजेनिक प्रभाव (आंतों और गैस्ट्रिक म्यूकोसा)

हेमेटोटॉक्सिसिटी (रक्त)

भ्रूण और भ्रूण पर प्रभाव:

भ्रूणविषाक्त प्रभाव

टेराटोजेनिक प्रभाव (विकृति)

भ्रूण विषैला प्रभाव (भ्रूण की मृत्यु)

उत्परिवर्तजनीयता(किसी दवा की रोगाणु कोशिका और उसके आनुवंशिक तंत्र को लगातार नुकसान पहुंचाने की क्षमता, जो संतानों के जीनोटाइप में बदलाव के रूप में प्रकट होती है)।

कैंसरजननशीलता(घातक ट्यूमर के विकास का कारण बनने वाली दवाओं की क्षमता)।

अवांछनीय प्रतिक्रियाएं शरीर की संवेदनशीलता में परिवर्तन से जुड़ी हो सकती हैं:

एलर्जी

इडियोसिंक्रैसी (आनुवंशिक दोष से जुड़ी दवा के प्रति शरीर की असामान्य प्रतिक्रिया)

औषधियों की क्रिया को प्रभावित करने वाले कारक:

दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुण और उनके उपयोग की शर्तें (खुराक, बार-बार उपयोग, अन्य दवाओं के साथ बातचीत)।

रोगी के शरीर की व्यक्तिगत क्षमताएं (आयु, लिंग, शरीर की स्थिति)।

वातावरणीय कारक।

दवाओं की खुराक

• दैनिक भत्ता

  पाठ्यक्रम

  न्यूनतम प्रभावी (सीमा)

  मध्यम चिकित्सीय

  उच्च चिकित्सीय

  विषाक्त

  घातक

  सदमा (दोगुनी खुराक)

  सहायक

उपचारात्मक कार्रवाई की व्यापकता –खुराक सीमा, औसत चिकित्सीय से लेकर विषाक्त तक।

जितना अधिक एसटीपी, फार्माकोथेरेपी का खतरा उतना कम।

ड्रग इंटरेक्शन के प्रकार:

फार्मास्युटिकल (शरीर में प्रवेश करने से पहले, भौतिक और रासायनिक प्रतिक्रियाओं के परिणामस्वरूप रोगी के शरीर के बाहर होता है)।

औषधीय

फार्माकोडायनामिक (एक दवा दूसरी दवा के औषधीय प्रभाव के कार्यान्वयन को प्रभावित करती है)

फार्माकोकाइनेटिक (एक दवा के प्रभाव में, रक्त में दूसरी दवा की सांद्रता बदल जाती है)।

फिजियोलॉजिकल (दवाएं विभिन्न अंगों और ऊतकों पर स्वतंत्र प्रभाव डालती हैं और एक ही शारीरिक प्रणाली का हिस्सा बनती हैं)।

दवाओं के फार्माकोडायनामिक इंटरैक्शन:

सिनर्जिज्म दवाओं की क्रिया की यूनिडायरेक्शनलता है:

सारांशित (योगात्मक)

प्रबल (कुल प्रभाव दोनों दवाओं के प्रभाव के योग से अधिक है)।

संवेदीकरण (छोटी खुराक में एक दवा अपने संयोजन में दूसरे के प्रभाव को बढ़ाती है)

विरोध एक दवा के दूसरे दवा के प्रभाव को कमजोर करना है (भौतिक, रासायनिक, शारीरिक, अप्रत्यक्ष (कार्रवाई का अलग-अलग स्थानीयकरण), प्रत्यक्ष (प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी)

दवाओं का बार-बार उपयोग

प्रभाव को मजबूत करना (सामग्री और कार्यात्मक संचयन)

प्रभाव में कमी (रिसेप्टर संवेदनशीलता में कमी - लत या सहनशीलता) (सरल, क्रॉस, जन्मजात, अधिग्रहित, टैफिलेक्सिस - तेजी से लत)।

नशीली दवाओं पर निर्भरता (मानसिक, शारीरिक)

संवेदीकरण (4 प्रकार की एलर्जी प्रतिक्रियाएं)

औषध चिकित्सा के प्रकार

निवारक

इटियोट्रोपिक - कारण का विनाश

प्रतिस्थापन - किसी पदार्थ की कमी को दूर करना

रोगसूचक - लक्षणों का उन्मूलन

रोगज़नक़ - रोग के रोगजनन पर

दवा विशेषताओं के लिए एल्गोरिदम

समूह संबद्धता

फार्माकोडायनामिक्स

फार्माकोकाइनेटिक्स

उद्देश्य सिद्धांत

उपयोग के संकेत

खुराक, रिलीज फॉर्म और प्रशासन के मार्ग

दुष्प्रभाव एवं उनसे बचाव के उपाय

उपयोग के लिए मतभेद

शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ परिवर्तन (बायोट्रांसफॉर्मेशन) से गुजरते हैं। चयापचय परिवर्तन (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) और संयुग्मन (एसिटिलीकरण, मिथाइलेशन, ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ यौगिकों का निर्माण, आदि) के बीच अंतर किया जाता है। तदनुसार, परिवर्तन उत्पादों को मेटाबोलाइट्स और संयुग्म कहा जाता है। आमतौर पर, कोई पदार्थ पहले चयापचय परिवर्तन और फिर संयुग्मन से गुजरता है। मेटाबोलाइट्स, एक नियम के रूप में, मूल यौगिकों की तुलना में कम सक्रिय होते हैं, लेकिन कभी-कभी वे मूल पदार्थों की तुलना में अधिक सक्रिय (अधिक विषाक्त) होते हैं। संयुग्म आमतौर पर निष्क्रिय होते हैं।

अधिकांश दवाएं यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत एंजाइमों के प्रभाव में यकृत में बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरती हैं और जिन्हें माइक्रोसोमल एंजाइम (मुख्य रूप से साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस) कहा जाता है।

ये एंजाइम लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थों पर कार्य करते हैं, उन्हें हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिकों में परिवर्तित करते हैं जो शरीर से अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि लिंग, आयु, यकृत रोग और कुछ दवाओं के प्रभाव पर निर्भर करती है।

इस प्रकार, पुरुषों में माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि महिलाओं की तुलना में थोड़ी अधिक होती है (इन एंजाइमों का संश्लेषण पुरुष सेक्स हार्मोन द्वारा उत्तेजित होता है)। इसलिए, पुरुष कई औषधीय पदार्थों की क्रिया के प्रति अधिक प्रतिरोधी होते हैं।

नवजात शिशुओं में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की प्रणाली अपूर्ण होती है, इसलिए, उनके स्पष्ट विषाक्त प्रभाव के कारण जीवन के पहले हफ्तों में कई दवाओं (उदाहरण के लिए, क्लोरैम्फेनिकॉल) को निर्धारित करने की अनुशंसा नहीं की जाती है।

वृद्धावस्था में लीवर माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि कम हो जाती है, इसलिए 60 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों को मध्यम आयु वर्ग के लोगों की तुलना में कम खुराक में कई दवाएं दी जाती हैं।

यकृत रोगों में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की गतिविधि कम हो सकती है, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन धीमा हो जाता है, और उनका प्रभाव तेज और लंबा हो जाता है।

ऐसे ज्ञात औषधीय पदार्थ हैं जो माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों के संश्लेषण को प्रेरित करते हैं, उदाहरण के लिए, फेनोबार्बिटल, ग्रिसोफुलविन, रिफैम्पिसिन। इन औषधीय पदार्थों का उपयोग करते समय माइक्रोसोमल एंजाइमों के संश्लेषण की प्रेरणा धीरे-धीरे (लगभग 2 सप्ताह में) विकसित होती है। जब अन्य दवाएं (उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, मौखिक गर्भनिरोधक) एक साथ निर्धारित की जाती हैं, तो बाद का प्रभाव कमजोर हो सकता है।

कुछ दवाएं (सिमेटिडाइन, क्लोरैम्फेनिकॉल, आदि) माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की गतिविधि को कम करती हैं और इसलिए अन्य दवाओं के प्रभाव को बढ़ा सकती हैं।

उन्मूलन (उत्सर्जन)

अधिकांश दवाएं शरीर से गुर्दे के माध्यम से अपरिवर्तित या बायोट्रांसफॉर्मेशन उत्पादों के रूप में उत्सर्जित होती हैं। जब रक्त प्लाज्मा वृक्क ग्लोमेरुली में फ़िल्टर किया जाता है तो पदार्थ वृक्क नलिकाओं में प्रवेश कर सकते हैं। समीपस्थ नलिकाओं के लुमेन में कई पदार्थ स्रावित होते हैं। इस स्राव को प्रदान करने वाली परिवहन प्रणालियाँ बहुत विशिष्ट नहीं हैं, इसलिए विभिन्न पदार्थ परिवहन प्रणालियों से जुड़ने के लिए प्रतिस्पर्धा कर सकते हैं। इस मामले में, एक पदार्थ दूसरे पदार्थ के स्राव में देरी कर सकता है और इस प्रकार शरीर से इसके निष्कासन में देरी हो सकती है। उदाहरण के लिए, क्विनिडाइन डिगॉक्सिन के स्राव को धीमा कर देता है, रक्त प्लाज्मा में डिगॉक्सिन की सांद्रता बढ़ जाती है, और डिगॉक्सिन (अतालता, आदि) का विषाक्त प्रभाव हो सकता है।

नलिकाओं में लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा रिवर्स अवशोषण (पुनर्अवशोषण) से गुजरते हैं। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिक गुर्दे द्वारा खराब रूप से पुन: अवशोषित और उत्सर्जित होते हैं।

कमजोर इलेक्ट्रोलाइट्स का निष्कासन (उत्सर्जन) उनके आयनीकरण की डिग्री के सीधे आनुपातिक है (आयनित यौगिक थोड़ा पुन: अवशोषित होते हैं)। इसलिए, अम्लीय यौगिकों (उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरिक एसिड डेरिवेटिव, सैलिसिलेट्स) के उन्मूलन में तेजी लाने के लिए, मूत्र प्रतिक्रिया को क्षारीय पक्ष में बदला जाना चाहिए, और क्षार को हटाने के लिए, अम्लीय पक्ष में।

इसके अलावा, औषधीय पदार्थों को जठरांत्र पथ (पित्त के साथ उत्सर्जन) के माध्यम से पसीने, लार, ब्रोन्कियल और अन्य ग्रंथियों के स्राव के साथ उत्सर्जित किया जा सकता है। साँस छोड़ने वाली हवा के साथ वाष्पशील औषधियाँ फेफड़ों के माध्यम से शरीर से बाहर निकलती हैं।

स्तनपान के दौरान महिलाओं में, स्तन ग्रंथियों द्वारा औषधीय पदार्थ स्रावित हो सकते हैं और दूध के साथ बच्चे के शरीर में प्रवेश कर सकते हैं। इसलिए, स्तनपान कराने वाली माताओं को ऐसी दवाएं नहीं दी जानी चाहिए जो बच्चे पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकती हैं।

बायोट्रांसफॉर्मेशन और दवाओं के उत्सर्जन को "उन्मूलन" शब्द के साथ जोड़ा जाता है। उन्मूलन को चिह्नित करने के लिए, उन्मूलन स्थिरांक और अर्ध-जीवन अवधि का उपयोग किया जाता है।

उन्मूलन स्थिरांक दर्शाता है कि प्रति इकाई समय में कितना पदार्थ समाप्त हो गया है।

अर्ध-जीवन वह समय है जिसके दौरान रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता आधी हो जाती है।

दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन- शरीर में दवाओं का रासायनिक परिवर्तन।

औषधि बायोट्रांसफॉर्मेशन का जैविक अर्थ: बाद में उपयोग (ऊर्जा या प्लास्टिक सामग्री के रूप में) या शरीर से दवाओं के उन्मूलन में तेजी लाने के लिए सुविधाजनक सब्सट्रेट का निर्माण।

दवाओं के चयापचय परिवर्तन की मुख्य दिशा: गैर-ध्रुवीय दवाएं → मूत्र में उत्सर्जित ध्रुवीय (हाइड्रोफिलिक) मेटाबोलाइट्स।

दवाओं की चयापचय प्रतिक्रियाओं के दो चरण होते हैं:

1) चयापचय परिवर्तन (गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, चरण 1)- माइक्रोसोमल और एक्स्ट्रामाइक्रोसोमल ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के कारण पदार्थों का परिवर्तन

2) संयुग्मन (सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, चरण 2)- एक बायोसिंथेटिक प्रक्रिया जिसमें किसी औषधीय पदार्थ या उसके मेटाबोलाइट्स में कई रासायनिक समूहों या अंतर्जात यौगिकों के अणुओं को शामिल किया जाता है a) ग्लुकुरोनाइड्स का निर्माण b) ग्लिसरॉल एस्टर c) सल्फोएस्टर d) ​​एसिटिलेशन e) मिथाइलेशन

दवाओं की औषधीय गतिविधि पर बायोट्रांसफॉर्मेशन का प्रभाव:

1) अक्सर, बायोट्रांसफॉर्मेशन मेटाबोलाइट्स में औषधीय गतिविधि नहीं होती है या मूल पदार्थ की तुलना में उनकी गतिविधि कम हो जाती है

2) कुछ मामलों में, मेटाबोलाइट्स सक्रिय रह सकते हैं और मूल पदार्थ की गतिविधि से भी अधिक हो सकते हैं (कोडीन को अधिक औषधीय रूप से सक्रिय मॉर्फिन में मेटाबोलाइज़ किया जाता है)

3) कभी-कभी बायोट्रांसफॉर्मेशन के दौरान जहरीले पदार्थ बनते हैं (आइसोनियाज़िड, लिडोकेन के मेटाबोलाइट्स)

4) कभी-कभी बायोट्रांसफॉर्मेशन के दौरान विपरीत औषधीय गुणों वाले मेटाबोलाइट्स बनते हैं (गैर-चयनात्मक बी2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर एगोनिस्ट के मेटाबोलाइट्स में इन रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स के गुण होते हैं)

5) कई पदार्थ प्रोड्रग्स हैं जो शुरू में औषधीय प्रभाव उत्पन्न नहीं करते हैं, लेकिन बायोट्रांसफॉर्मेशन के दौरान जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों में परिवर्तित हो जाते हैं (निष्क्रिय एल-डोपा, बीबीबी में प्रवेश करके, मस्तिष्क में सक्रिय डोपामाइन में परिवर्तित हो जाता है, जबकि कोई प्रणालीगत प्रभाव नहीं होता है) डोपामाइन का)

औषधि बायोट्रांसफॉर्मेशन का नैदानिक ​​महत्व। दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन पर लिंग, आयु, शरीर का वजन, पर्यावरणीय कारक, धूम्रपान, शराब का प्रभाव।

औषधि बायोट्रांसफॉर्मेशन का नैदानिक ​​महत्व: चूंकि रक्त और ऊतकों में प्रभावी सांद्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक प्रशासन की खुराक और आवृत्ति वितरण, चयापचय दर और दवाओं के उन्मूलन में व्यक्तिगत अंतर के कारण रोगियों में भिन्न हो सकती है, इसलिए नैदानिक ​​​​अभ्यास में उन्हें ध्यान में रखना महत्वपूर्ण है।

दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन पर विभिन्न कारकों का प्रभाव:

ए) जिगर की कार्यात्मक स्थिति: इसके रोगों के साथ, दवा की निकासी आमतौर पर कम हो जाती है, और आधा जीवन बढ़ जाता है।

बी) पर्यावरणीय कारकों का प्रभाव: धूम्रपान साइटोक्रोम P450 के प्रेरण को बढ़ावा देता है, जिसके परिणामस्वरूप माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के दौरान दवा चयापचय में तेजी आती है

सी) शाकाहारियों में, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन धीमा हो जाता है

डी) बुजुर्ग और युवा रोगियों में दवाओं के औषधीय या विषाक्त प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है (बुजुर्ग लोगों और 6 महीने से कम उम्र के बच्चों में, माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की गतिविधि कम हो जाती है)

डी) पुरुषों में, कुछ दवाओं का चयापचय महिलाओं की तुलना में तेजी से होता है, क्योंकि एण्ड्रोजन माइक्रोसोमल यकृत एंजाइम (इथेनॉल) के संश्लेषण को उत्तेजित करते हैं।

इ) उच्च प्रोटीन सामग्री और गहन शारीरिक गतिविधि: दवा चयापचय का त्वरण.

और) शराब और मोटापादवा चयापचय को धीमा करें

मेटाबॉलिक ड्रग इंटरेक्शन. रोग उनके बायोट्रांसफ़ॉर्मेशन को प्रभावित करते हैं।

दवाओं की चयापचय संबंधी बातचीत:

1) दवा चयापचय एंजाइमों का प्रेरण - उन पर कुछ दवाओं के प्रभाव के कारण उनकी मात्रा और गतिविधि में पूर्ण वृद्धि। प्रेरण से दवा चयापचय में तेजी आती है और (आमतौर पर, लेकिन हमेशा नहीं) उनकी औषधीय गतिविधि में कमी आती है (रिफैम्पिसिन, बार्बिट्यूरेट्स - साइटोक्रोम P450 के प्रेरक)

2) दवा चयापचय एंजाइमों का निषेध - कुछ ज़ेनोबायोटिक्स के प्रभाव में चयापचय एंजाइमों की गतिविधि का निषेध:

ए) प्रतिस्पर्धी चयापचय संपर्क - कुछ एंजाइमों के लिए उच्च आत्मीयता वाली दवाएं इन एंजाइमों (वेरापामिल) के लिए कम आत्मीयता वाली दवाओं के चयापचय को कम करती हैं।

बी) एक जीन से जुड़ना जो साइटोक्रोम P450 (साइमेडीन) के कुछ आइसोनिजाइम के संश्लेषण को प्रेरित करता है

बी) साइटोक्रोम P450 आइसोनिजाइम (फ्लेवोनोइड्स) का प्रत्यक्ष निष्क्रियता

दवा चयापचय को प्रभावित करने वाले रोग:

ए) गुर्दे की बीमारियाँ (बिगड़ा हुआ गुर्दे का रक्त प्रवाह, तीव्र और पुरानी गुर्दे की बीमारियाँ, दीर्घकालिक गुर्दे की बीमारियों के परिणाम)

बी) यकृत रोग (प्राथमिक और अल्कोहलिक सिरोसिस, हेपेटाइटिस, हेपेटोमा)

सी) जठरांत्र संबंधी मार्ग और अंतःस्रावी अंगों के रोग

सी) कुछ दवाओं के प्रति व्यक्तिगत असहिष्णुता (एसिटिलीकरण एंजाइमों की कमी - एस्पिरिन असहिष्णुता)

शरीर में औषधीय पदार्थों के परिवर्तन की दर और प्रकृति उनकी रासायनिक संरचना से निर्धारित होती है। एक नियम के रूप में, बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप, लिपिड-घुलनशील यौगिक पानी में घुलनशील यौगिकों में परिवर्तित हो जाते हैं, जो गुर्दे, पित्त और पसीने द्वारा उनके उत्सर्जन में सुधार करते हैं। दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन मुख्य रूप से लीवर में माइक्रोसोमल एंजाइमों की भागीदारी के साथ होता है जिनमें नगण्य सब्सट्रेट विशिष्टता होती है। दवाओं का परिवर्तन या तो अणुओं के क्षरण (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) के माध्यम से आगे बढ़ सकता है, या शरीर के चयापचयों (संयुग्मन) के साथ यौगिक की संरचना की जटिलता के माध्यम से हो सकता है।

परिवर्तन के प्रमुख मार्गों में से एक है दवाओं का ऑक्सीकरण (ऑक्सीजन को जोड़ना, हाइड्रोजन को हटाना, डीलकिलेशन, डीमिनेशन, आदि)। विदेशी यौगिकों (ज़ेनोबायोटिक्स) का ऑक्सीकरण एनएडीपी, ऑक्सीजन और साइटोक्रोम P450 की भागीदारी के साथ ऑक्सीडेस द्वारा किया जाता है। यह तथाकथित निरर्थक ऑक्सीकरण प्रणाली है। हिस्टामाइन, एसिटाइलकोलाइन, एड्रेनालाईन और कई अन्य अंतर्जात जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ विशिष्ट एंजाइमों द्वारा ऑक्सीकृत होते हैं।

कमी दवा चयापचय का एक दुर्लभ मार्ग है, जो नाइट्रोरडक्टेस और एज़ोरडक्टेस और अन्य एंजाइमों के प्रभाव में होता है। इस चयापचय मार्ग में एक अणु में इलेक्ट्रॉनों का योग शामिल होता है। यह कीटोन्स, नाइट्रेट्स, इंसुलिन और एज़ो यौगिकों की विशेषता है।

हाइड्रोलिसिस एस्टर और एमाइड्स (स्थानीय एनेस्थेटिक्स, मांसपेशियों को आराम देने वाले, एसिटाइलकोलाइन, आदि) को निष्क्रिय करने का मुख्य तरीका है। हाइड्रोलिसिस एस्टरेज़, फॉस्फेटेस आदि के प्रभाव में होता है।

संयुग्मन एक दवा अणु का किसी अन्य यौगिक से बंधन है जो एक अंतर्जात सब्सट्रेट (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक, एसिटिक एसिड, ग्लाइसिन, आदि) है।

बायोट्रांसफॉर्मेशन की प्रक्रिया के दौरान, औषधीय पदार्थ अपनी मूल संरचना खो देता है - नए पदार्थ प्रकट होते हैं। कुछ मामलों में वे अधिक सक्रिय और विषैले होते हैं। उदाहरण के लिए, विटामिन सक्रिय हो जाते हैं, कोएंजाइम में बदल जाते हैं; मेथनॉल अपने मेटाबोलाइट, फॉर्मिक एल्डिहाइड की तुलना में कम विषाक्त होता है।

अधिकांश दवाएं यकृत में परिवर्तित हो जाती हैं, और अपर्याप्त ग्लाइकोजन, विटामिन, अमीनो एसिड और शरीर में खराब ऑक्सीजन आपूर्ति के साथ, यह प्रक्रिया धीमी हो जाती है।

शरीर में औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्मेशन के तीन मुख्य मार्ग हैं:

• *माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण
• *गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण
• *संयुग्मन प्रतिक्रियाएँ

दवाओं के गैर-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के निम्नलिखित मार्ग प्रतिष्ठित हैं:

• 1. हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रिया (एसिटाइलकोलाइन, नोवोकेन, एट्रोपिन)।
• 2. ऑक्साइड डीमिनाइजेशन (कैटेकोलामाइन, टायरामाइन) की प्रतिक्रिया - संबंधित एल्डिहाइड के माइटोकॉन्ड्रिया का एमएओ ऑक्सीकरण होता है।
• 3. अल्कोहल की ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाएँ। कई अल्कोहल और एल्डिहाइड का ऑक्सीकरण कोशिका के घुलनशील अंश (साइटोसोल) में एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होता है - अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज (एथिल अल्कोहल का एसीटैल्डिहाइड में ऑक्सीकरण)।

अपरिवर्तित दवा या उसके मेटाबोलाइट्स का उत्सर्जन सभी उत्सर्जन अंगों (गुर्दे, आंत, फेफड़े, स्तन, लार, पसीने की ग्रंथियां, आदि) द्वारा किया जाता है।

शरीर से दवाओं को निकालने का मुख्य अंग गुर्दे हैं। गुर्दे द्वारा औषधि का उत्सर्जन निस्पंदन और सक्रिय या निष्क्रिय परिवहन द्वारा होता है। लिपिड-घुलनशील पदार्थ ग्लोमेरुली में आसानी से फ़िल्टर हो जाते हैं, लेकिन नलिकाओं में वे फिर से निष्क्रिय रूप से अवशोषित हो जाते हैं। लिपोइड्स में खराब घुलनशील दवाएं मूत्र में अधिक तेजी से उत्सर्जित होती हैं क्योंकि वे गुर्दे की नलिकाओं में खराब अवशोषित होती हैं। मूत्र की अम्लीय प्रतिक्रिया क्षारीय यौगिकों के उत्सर्जन को बढ़ावा देती है और अम्लीय यौगिकों के उत्सर्जन को जटिल बनाती है। इसलिए, अम्लीय दवाओं (उदाहरण के लिए, बार्बिटुरेट्स) के साथ नशा के लिए, सोडियम बाइकार्बोनेट या अन्य क्षारीय यौगिकों का उपयोग किया जाता है, और क्षारीय एल्कलॉइड के साथ नशा के लिए, अमोनियम क्लोराइड का उपयोग किया जाता है। शक्तिशाली मूत्रवर्धक, उदाहरण के लिए, ऑस्मोटिक मूत्रवर्धक या फ़्यूरोसेमाइड, को निर्धारित करके शरीर से दवाओं के निष्कासन में तेजी लाना भी संभव है, जबकि शरीर में बड़ी मात्रा में तरल पदार्थ डालना (मजबूर डाययूरेसिस)। शरीर से क्षार और अम्ल का निष्कासन सक्रिय परिवहन के माध्यम से होता है। यह प्रक्रिया ऊर्जा के व्यय और कुछ एंजाइम परिवहन प्रणालियों की सहायता से होती है। किसी भी पदार्थ के साथ वाहक के लिए प्रतिस्पर्धा पैदा करके, दवा के उन्मूलन को धीमा करना संभव है (उदाहरण के लिए, एटामाइड और पेनिसिलिन एक ही एंजाइम सिस्टम का उपयोग करके स्रावित होते हैं, इसलिए एटामाइड पेनिसिलिन के उन्मूलन को धीमा कर देता है)।

दवाएं जो जठरांत्र संबंधी मार्ग से खराब रूप से अवशोषित होती हैं, आंतों द्वारा उत्सर्जित होती हैं और गैस्ट्रिटिस, आंत्रशोथ और कोलाइटिस के लिए उपयोग की जाती हैं (उदाहरण के लिए, एस्ट्रिंजेंट, आंतों के संक्रमण के लिए उपयोग की जाने वाली कुछ एंटीबायोटिक्स)। इसके अलावा, यकृत कोशिकाओं से, दवाएं और उनके मेटाबोलाइट्स पित्त में प्रवेश करते हैं और इसके साथ आंत में प्रवेश करते हैं, जहां से उन्हें या तो पुन: अवशोषित किया जाता है, यकृत में पहुंचाया जाता है, और फिर पित्त के साथ आंत में (एंटरोहेपेटिक परिसंचरण), या उत्सर्जित किया जाता है। मल के साथ शरीर. आंतों की दीवार द्वारा कई दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स के सीधे स्राव से इंकार नहीं किया जा सकता है।

वाष्पशील पदार्थ और गैसें (ईथर, नाइट्रस ऑक्साइड, कपूर, आदि) फेफड़ों के माध्यम से बाहर निकल जाती हैं। उनकी रिहाई में तेजी लाने के लिए, फुफ्फुसीय वेंटिलेशन की मात्रा बढ़ाना आवश्यक है।

कई दवाएं दूध में उत्सर्जित हो सकती हैं, विशेष रूप से कमजोर आधार और गैर-इलेक्ट्रोलाइट्स, जिन्हें नर्सिंग माताओं का इलाज करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए।

कुछ दवाएं मौखिक म्यूकोसा की ग्रंथियों द्वारा आंशिक रूप से उत्सर्जित होती हैं, जिनका उत्सर्जन मार्गों पर स्थानीय (उदाहरण के लिए, परेशान करने वाला) प्रभाव होता है। इस प्रकार, लार ग्रंथियों द्वारा स्रावित भारी धातुएं (पारा, सीसा, लोहा, बिस्मथ), मौखिक श्लेष्मा में जलन पैदा करती हैं, जिससे स्टामाटाइटिस और मसूड़े की सूजन होती है। इसके अलावा, वे मसूड़े के किनारे पर एक अंधेरे सीमा की उपस्थिति का कारण बनते हैं, विशेष रूप से हिंसक दांतों के क्षेत्र में, जो मौखिक गुहा में हाइड्रोजन सल्फाइड के साथ भारी धातुओं की बातचीत और व्यावहारिक रूप से अघुलनशील सल्फाइड के गठन के कारण होता है। यह "सीमा" पुरानी भारी धातु विषाक्तता का एक नैदानिक ​​संकेत है।

शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरते हैं - उनका चयापचय होता है। एक नहीं, बल्कि कई मेटाबोलाइट्स, कभी-कभी दर्जनों, एक ही पदार्थ से बन सकते हैं, जैसा कि दिखाया गया है, उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमेज़िन के लिए। औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्मेशन, एक नियम के रूप में, एंजाइमों के नियंत्रण में किया जाता है (हालांकि उनका गैर-एंजाइमी परिवर्तन भी संभव है, उदाहरण के लिए रासायनिक - हाइड्रोलिसिस द्वारा)। चयापचय एंजाइम मुख्य रूप से यकृत में स्थानीयकृत होते हैं, हालांकि फेफड़ों, आंतों, गुर्दे, प्लेसेंटा और अन्य ऊतकों से एंजाइम भी दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। खुराक के प्रकार (टैबलेट के बजाय सपोजिटरी, मौखिक खुराक के बजाय अंतःशिरा इंजेक्शन) जैसे फार्मास्युटिकल कारकों को विनियमित करके, पहले यकृत के माध्यम से पदार्थ के पारित होने से काफी हद तक बचना संभव है और इसलिए, बायोट्रांसफॉर्मेशन को नियंत्रित करना संभव है।

फार्मास्युटिकल कारकों को विनियमित करके विषाक्त मेटाबोलाइट्स के गठन को भी काफी कम किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, जब एमिडोपाइरिन का चयापचय यकृत में होता है, तो एक कार्सिनोजेनिक पदार्थ बनता है - डाइमिथाइलनाइट्रोसामाइन। इस पदार्थ के संबंधित खुराक रूपों के मलाशय प्रशासन के बाद, तीव्र अवशोषण देखा जाता है, मौखिक प्रशासन की तुलना में 1.5 - 2.5 गुना अधिक तीव्र, जो चिकित्सीय प्रभाव को बनाए रखते हुए और स्तर को कम करते हुए पदार्थ की खुराक को कम करना संभव बनाता है। विषाक्त मेटाबोलाइट.

बायोट्रांसफॉर्मेशन से आमतौर पर जैविक गतिविधि में कमी या गायब हो जाती है और दवाएं निष्क्रिय हो जाती हैं। हालांकि, फार्मास्युटिकल कारक को ध्यान में रखते हुए - एक साधारण रासायनिक संशोधन, कुछ मामलों में अधिक सक्रिय या कम विषाक्त मेटाबोलाइट्स के गठन को प्राप्त करना संभव है। इस प्रकार, ट्यूमर रोधी दवा फीटोराफुर शरीर में ग्लाइकोसिडिक अवशेषों को विभाजित करती है, सक्रिय एंटीट्यूमर एंटीमेटाबोलाइट - फ्लूरोरासिल जारी करती है। कड़वे क्लोरैम्फेनिकॉल के विपरीत, क्लोरैम्फेनिकॉल और स्टीयरिक एसिड का एस्टर स्वादहीन होता है। निष्क्रिय एस्टर का एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में होता है, और जारी क्लोरैम्फेनिकॉल रक्त में अवशोषित हो जाता है। लेवोमाइसेटिन, जो पानी में खराब घुलनशील है, को स्यूसिनिक एसिड (सक्सिनेट) के साथ एस्टर में अत्यधिक घुलनशील नमक में बदल दिया जाता है - एक नया रासायनिक संशोधन, जो पहले से ही इंट्रामस्क्युलर और अंतःशिरा प्रशासन के लिए उपयोग किया जाता है। शरीर में, इस एस्टर के हाइड्रोलिसिस के परिणामस्वरूप, क्लोरैम्फेनिकॉल स्वयं जल्दी से अलग हो जाता है।

विषाक्तता को कम करने और सहनशीलता में सुधार करने के लिए, आइसोनियाज़िड - एफ्टिवाज़िड (आइसोनियाज़िड और वैनिलिन का हाइड्रोज़ोन) का एक सरल रासायनिक संशोधन संश्लेषित किया गया था। फ़ाइवाज़िड अणु, आइसोनियाज़िड के तपेदिक-रोधी सक्रिय भाग के बायोट्रांसफॉर्मेशन के कारण धीरे-धीरे जारी होने से, शुद्ध आइसोनियाज़िड लेने की विशेषता वाले दुष्प्रभावों की आवृत्ति और गंभीरता कम हो जाती है। सैलुज़ाइड (आइसोनियाज़िड हाइड्रोज़ोन, इसे 2-कार्बोक्सी-3, 4-डाइमिथाइल बेंजाल्डिहाइड के साथ संघनित करके प्राप्त किया जाता है) के लिए भी यही सच है, जिसे आइसोनियाज़िड के विपरीत, पैरेन्टेरली प्रशासित किया जा सकता है।

दवाओं और उनके चयापचयों का उत्सर्जन (निष्कासन)।

औषधीय पदार्थों और उनके चयापचयों के उत्सर्जन का मुख्य मार्ग मूत्र और मल में उत्सर्जन है, इसके साथ ही, स्तन, पसीना, लार और अन्य ग्रंथियों के स्राव के साथ पदार्थों को शरीर से बाहर निकाला जा सकता है।

कई औषधीय पदार्थों के लिए फार्मास्युटिकल कारकों को उचित रूप से समायोजित करके, उत्सर्जन प्रक्रियाओं को भी विनियमित किया जा सकता है। इस प्रकार, मूत्र के पीएच को बढ़ाकर (क्षारीय-प्रतिक्रिया करने वाले घटकों, जैसे सोडियम बाइकार्बोनेट और अन्य प्रासंगिक सहायक पदार्थों को औषधीय पदार्थों - कमजोर एसिड के साथ एक साथ प्रशासन द्वारा) एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड, फेनोबार्बिटल के उत्सर्जन (उत्सर्जन) में उल्लेखनीय वृद्धि करना संभव है। , और गुर्दे द्वारा प्रोबेनिसाइड। औषधीय पदार्थों के लिए - कमजोर आधार (नोवोकेन, एम्फ़ैटेमिन, कोडीन, कुनैन, मॉर्फिन, आदि) विपरीत तस्वीर होती है - कमजोर कार्बनिक आधार कम पीएच मान (अम्लीय मूत्र) पर बेहतर आयनित होते हैं, जबकि आयनित अवस्था में वे खराब होते हैं ट्यूबलर एपिथेलियम द्वारा पुन: अवशोषित हो जाते हैं और मूत्र में तेजी से उत्सर्जित हो जाते हैं। मूत्र के पीएच को कम करने वाले सहायक पदार्थों (उदाहरण के लिए एल्यूमीनियम क्लोराइड) के साथ उनका परिचय शरीर से उनके तेजी से उन्मूलन को बढ़ावा देता है।

कई दवाएं रक्त से यकृत की पैरेन्काइमल कोशिकाओं में प्रवेश करती हैं। पदार्थों के इस समूह में क्लोरैम्फेनिकॉल, एरिथ्रोमाइसिन, ओलियंडोमाइसिन, सल्फोनामाइड्स, कई तपेदिक विरोधी पदार्थ आदि शामिल हैं।

यकृत कोशिकाओं में, औषधीय पदार्थ आंशिक रूप से बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरते हैं और, अपरिवर्तित या मेटाबोलाइट्स (संयुग्म सहित) के रूप में, पित्त में उत्सर्जित होते हैं या रक्त में वापस आ जाते हैं। पित्त द्वारा दवाओं का उत्सर्जन कई कारकों पर निर्भर करता है, जैसे आणविक भार, पित्त उत्सर्जन को बढ़ाने वाले पदार्थों का संयुक्त उपयोग - मैग्नीशियम सल्फेट, पिट्यूट्रिन, या यकृत का स्रावी कार्य - सैलिसिलेट्स, राइबोफ्लेविन।

औषधीय पदार्थों के उत्सर्जन के अन्य तरीके - पसीना, आँसू, दूध के साथ - उत्सर्जन की पूरी प्रक्रिया के लिए कम महत्वपूर्ण हैं।

कई औषधीय पदार्थों के अवशोषण, वितरण, बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन के अध्ययन से पता चला है कि किसी औषधीय पदार्थ की चिकित्सीय प्रभाव डालने की क्षमता केवल इसकी संभावित संपत्ति है, जो फार्मास्युटिकल कारकों के आधार पर काफी भिन्न हो सकती है।

विभिन्न प्रारंभिक सामग्रियों, विभिन्न सहायक पदार्थों, तकनीकी संचालन और उपकरणों का उपयोग करके, न केवल खुराक के रूप से दवा की रिहाई की दर को बदलना संभव है, बल्कि इसके अवशोषण की गति और पूर्णता, बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन की विशेषताओं को भी बदलना संभव है। , और अंततः इसकी चिकित्सीय प्रभावशीलता

इस प्रकार, शरीर में दवाओं के परिवहन के सभी व्यक्तिगत लिंक विभिन्न फार्मास्युटिकल कारकों से प्रभावित होते हैं। और चूंकि दवाओं की चिकित्सीय प्रभावशीलता और दुष्प्रभाव रक्त, अंगों और ऊतकों में अवशोषित दवा पदार्थ की एकाग्रता, पदार्थ के वहां रहने की अवधि, इसके बायोट्रांसफॉर्मेशन और उत्सर्जन की विशेषताओं पर निर्भर करते हैं, इसलिए इसका गहन अध्ययन किया जाता है। इन प्रक्रियाओं पर फार्मास्युटिकल कारकों का प्रभाव, दवा विकास और अनुसंधान के सभी चरणों में इन कारकों के पेशेवर, वैज्ञानिक विनियमन से फार्माकोथेरेपी को अनुकूलित करने - इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा बढ़ाने में मदद मिलेगी।

व्याख्यान 5

औषधियों की जैविक उपलब्धता की अवधारणा। इसके अनुसंधान के तरीके.

बायोफार्मेसी, फार्मास्युटिकल उपलब्धता परीक्षण के साथ, किसी दवा के अवशोषण पर फार्मास्युटिकल कारकों के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक विशिष्ट मानदंड स्थापित करने का प्रस्ताव करती है - जैवउपलब्धता - वह डिग्री जिस तक दवा प्रशासन के स्थल से प्रणालीगत रक्तप्रवाह में अवशोषित होती है और जिस गति से यह प्रक्रिया होती है.

प्रारंभ में, किसी दवा पदार्थ के अवशोषण की डिग्री का मानदंड रक्त में सापेक्ष स्तर था जब पदार्थ को अध्ययन और मानक रूप में प्रशासित किया गया था। एक नियम के रूप में, दवा पदार्थ की अधिकतम सांद्रता की तुलना की गई। हालाँकि, पदार्थों के अवशोषण का आकलन करने का यह दृष्टिकोण कई कारणों से अपर्याप्त है।

सबसे पहले, क्योंकि कई औषधीय पदार्थों के जैविक प्रभाव की गंभीरता न केवल उनके अधिकतम स्तर से निर्धारित होती है, बल्कि उस समय से भी निर्धारित होती है, जिसके दौरान पदार्थ की एकाग्रता औषधीय प्रभाव को महसूस करने के लिए आवश्यक न्यूनतम स्तर से अधिक हो जाती है। दूसरे, रक्त में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता के क्षण का अनुभवजन्य अनुमान गलत हो सकता है। तीसरा, यह अनुमान पारिभाषिक त्रुटियों के कारण सटीक नहीं हो सकता है। इस सबने शोधकर्ताओं को व्यक्तिगत बिंदुओं के साथ नहीं, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक वक्र के साथ अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने के लिए प्रेरित किया

सामान्य तौर पर सी = एफ(टी)।

और चूंकि एब्सिस्सा अक्ष के साथ इस वक्र से घिरे क्षेत्र को मापकर वक्र का एक अभिन्न विचार प्राप्त करना आसान है, इसलिए संबंधित फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र द्वारा दवा के अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने का प्रस्ताव किया गया था।

अध्ययनित और मानक रूपों में दवा के प्रशासन पर प्राप्त वक्रों के अंतर्गत क्षेत्रों के अनुपात को जैवउपलब्धता की डिग्री कहा जाता है:

एस एक्स - अध्ययन किए गए खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ के लिए पीके वक्र के नीचे का क्षेत्र;

एस सी एक मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ के लिए पीके वक्र के तहत क्षेत्र है;

डी सी और डी एक्स क्रमशः परीक्षण और मानक खुराक रूपों में पदार्थ की खुराक हैं।

जैवउपलब्धता अध्ययन "इन विवो" तुलनात्मक प्रयोगों के रूप में किया जाता है, जिसमें दवा की तुलना उसी सक्रिय पदार्थ के मानक (सबसे सुलभ) खुराक रूप से की जाती है।

पूर्ण और सापेक्ष जैवउपलब्धता के बीच अंतर किया जाता है। मानक खुराक के रूप में, "पूर्ण" जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, अंतःशिरा प्रशासन के लिए एक समाधान का उपयोग किया जाता है। अंतःशिरा इंजेक्शन सबसे स्पष्ट परिणाम देता है, क्योंकि खुराक बड़े परिसंचरण में प्रवेश करती है और इस मामले में दवा की जैव उपलब्धता सबसे पूर्ण है - लगभग एक सौ प्रतिशत।

हालाँकि, सापेक्ष जैवउपलब्धता को परिभाषित करना अधिक सामान्य और शायद अधिक उपयोगी है। इस मामले में, मानक खुराक फॉर्म, एक नियम के रूप में, आंतरिक उपयोग के लिए एक समाधान है, और केवल ऐसे मामलों में जहां पदार्थ जलीय घोल में अघुलनशील या अस्थिर है, मौखिक प्रशासन के लिए एक और खुराक फॉर्म, जो अच्छी तरह से विशेषता है और अच्छी तरह से अवशोषित होता है , का उपयोग किया जा सकता है, उदाहरण के लिए, एक माइक्रोनाइज्ड पदार्थ का निलंबन या जिलेटिन कैप्सूल में संलग्न एक माइक्रोनाइज्ड दवा।

बायोफार्मास्युटिकल अनुभव से पता चला है कि किसी औषधीय पदार्थ के अवशोषण की सीमा के आधार पर उसके अवशोषण की विशेषता अपर्याप्त है। तथ्य यह है कि किसी औषधि पदार्थ के पूर्ण अवशोषण के साथ भी, यदि अवशोषण की दर शरीर से इस पदार्थ के निकलने (उन्मूलन) की दर की तुलना में कम है, तो रक्त में इसकी सांद्रता न्यूनतम प्रभावी स्तर तक नहीं पहुंच सकती है। चित्र में. (चित्रा 5.1) कुछ संभावित स्थितियों को प्रस्तुत करता है जो दवाओं ए, बी, सी को प्रशासित करते समय उत्पन्न होती हैं, जिसमें एक ही औषधीय पदार्थ की एक ही खुराक होती है, जो उनके निर्माण की प्रक्रिया में उपयोग किए जाने वाले फार्मास्युटिकल कारकों में भिन्न होती है।

चित्र 5.1

औषधीय कारकों में भिन्न खुराक रूपों के प्रशासन के बाद जैविक तरल पदार्थ में एक औषधीय पदार्थ की एकाग्रता में परिवर्तन।

दवा ए और बी को प्रशासित करते समय, रक्त में दवा पदार्थ की एकाग्रता पहले मामले में न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) से अधिक हो जाती है, दूसरे की तुलना में अधिक, और दवा सी पेश करते समय, दवा पदार्थ की एकाग्रता तक नहीं पहुंचती है न्यूनतम प्रभावी सांद्रता, हालाँकि एफसी-वक्र के अंतर्गत क्षेत्रों के मान सभी 3 मामलों में समान हैं। इस प्रकार, ए, बी, सी रूपों में इसके प्रशासन के बाद दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स में दिखाई देने वाला अंतर अवशोषण की असमान दर के कारण होता है। इसीलिए, 1972 से जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय (रीगेलमैन एल.), अवशोषण दर का अनिवार्य निर्धारण शुरू किया गया है, अर्थात। वह दर जिस पर कोई पदार्थ प्रशासन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है।

इस प्रकार, जैवउपलब्धता की परिभाषा अवशोषण प्रक्रिया के आकलन के अभिन्न (अवशोषण की डिग्री) और गतिज (अवशोषण की दर) पहलुओं को दर्शाती है।

जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, आवश्यक तरल पदार्थ (रक्त, मूत्र, लार, लसीका, आदि) का अनुक्रमिक नमूना समय की एक कड़ाई से निर्धारित अवधि में किया जाता है और उनमें पदार्थ की एकाग्रता निर्धारित की जाती है (मुरावियोव I.A., I960 द्वारा पाठ्यपुस्तक देखें) , भाग 1, पृष्ठ 295, पैराग्राफ I और 2 - स्वस्थ स्वयंसेवकों में बीडी का निर्धारण)।

दवा पदार्थों के चिकित्सीय उपयोग के आधार पर जैवउपलब्धता निर्धारित करने के लिए नमूने विभिन्न स्थानों से लिए जाते हैं। आमतौर पर, इसके लिए शिरापरक और धमनी रक्त या मूत्र का उपयोग किया जाता है। हालाँकि, ऐसी दवाएं हैं जिनकी जैव उपलब्धता दवा पदार्थ के वास्तविक संपर्क के स्थल पर निर्धारित करना अधिक उपयुक्त है। उदाहरण के लिए, दवाएं जो जठरांत्र संबंधी मार्ग में काम करती हैं या त्वचा पर लगाने के लिए खुराक के रूप में काम करती हैं।

बायोफ्लुइड्स में पदार्थों (या उनके मेटाबोलाइट्स) की सामग्री पर प्राप्त आंकड़ों को तालिकाओं में दर्ज किया गया है, जिसके आधार पर इसके पता लगाने के समय बायोफ्लुइड्स में दवा की एकाग्रता की निर्भरता के ग्राफ बनाए जाते हैं - (पीके वक्र) सी = एफ (टी)।

इस प्रकार, तुलना की गई दवाओं की जैवउपलब्धता में कोई भी अंतर रक्त में पदार्थ के एकाग्रता वक्र या मूत्र में इसके उत्सर्जन के पैटर्न में परिलक्षित होता है। यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि रक्त में दवा की एकाग्रता अन्य परिवर्तनशील कारकों से भी प्रभावित होती है: शारीरिक, रोगविज्ञानी (अंतर्जात) और बहिर्जात।

इसलिए, शोध की सटीकता बढ़ाने के लिए सभी चरों को ध्यान में रखना आवश्यक है। उम्र, लिंग, दवा चयापचय में आनुवंशिक अंतर और रोग संबंधी स्थितियों की उपस्थिति जैसे कारकों के प्रभाव को क्रॉसओवर डिज़ाइन का उपयोग करके काफी हद तक नियंत्रित किया जा सकता है।

उन कारकों का प्रभाव जिन्हें सीधे शोधकर्ता द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है (भोजन का सेवन, एक साथ प्रशासन या अन्य दवाओं का उपयोग, पीने वाले पानी की मात्रा, मूत्र पीएच, शारीरिक गतिविधि, आदि) को प्रयोगात्मक स्थितियों को सख्ती से मानकीकृत करके कम किया जाता है।

जैविक पहुंच का आकलन करने की विधियाँ। अवशोषण की डिग्री का आकलन. एकल खुराक अध्ययन.

अवशोषण की डिग्री अक्सर एक खुराक के बाद रक्त में पदार्थ की सामग्री के अध्ययन के परिणामों से निर्धारित होती है।

इस पद्धति का लाभ यह है कि एकल खुराक से स्वस्थ लोग दवा के संपर्क में कम आते हैं।

हालाँकि, शरीर में इसकी उपस्थिति के कम से कम तीन आधे अवधि (या उससे अधिक) के दौरान दवा पदार्थ की सांद्रता की निगरानी की जानी चाहिए। दवा के प्रशासन के अतिरिक्त संवहनी मार्गों के साथ, अधिकतम एकाग्रता - सी अधिकतम प्राप्त करने के लिए समय (टी अधिकतम) स्थापित करना आवश्यक है।

समय पर रक्त में पदार्थों की सांद्रता की निर्भरता का एक वक्र C = f (t) बनाने के लिए, आरोही पर कम से कम तीन अंक और वक्र की अवरोही शाखाओं पर समान संख्या प्राप्त करना आवश्यक है। इसलिए, बड़ी संख्या में रक्त के नमूनों की आवश्यकता होती है, जो प्रयोग में भाग लेने वाले व्यक्तियों के लिए एक निश्चित असुविधा है।

एस एक्स और डीएक्स - परीक्षण खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ की वक्र और खुराक के नीचे का क्षेत्र;

एस सी और डी सी वक्र के नीचे का क्षेत्र और मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ की खुराक हैं।

चित्र 5.2

रक्त में पदार्थों की सांद्रता की समय पर निर्भरता।

एकल खुराक जैवउपलब्धता अध्ययन के लिए विशिष्ट और अत्यधिक संवेदनशील विश्लेषणात्मक तरीके आवश्यक हैं। औषधि पदार्थ की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं का विस्तृत ज्ञान भी आवश्यक है। यह विधि उन मामलों में उपयुक्त नहीं हो सकती है जहां दवा पदार्थ में जटिल फार्माकोकाइनेटिक गुण होते हैं। उदाहरण के लिए, जब पित्त में उत्सर्जन के साथ दवा का पुनर्अवशोषण होता है, जिससे यकृत में इसका संचार होता है।

बार-बार खुराक का अध्ययन।

कुछ मामलों में, विशेष रूप से दीर्घकालिक उपयोग के लिए लक्षित दवाओं की जैवउपलब्धता की डिग्री का सही आकलन करने के लिए, खुराक का दोहराव अध्ययन किया जाता है।

यह विधि क्लिनिकल सेटिंग में बेहतर है, जहां उपचार के दौरान नियमित रूप से दवा प्राप्त करने वाले रोगियों पर अध्ययन किया जाता है। मूलतः, रोगी का इलाज एक दवा से किया जाता है, जिसकी प्रभावशीलता की निगरानी जैविक तरल पदार्थों में इसकी सामग्री द्वारा की जाती है।

इस विधि का उपयोग करके विश्लेषण के लिए नमूने केवल रक्त में पदार्थ की स्थिर सांद्रता प्राप्त होने के बाद ही प्राप्त किए जा सकते हैं। यह आमतौर पर 5-10 खुराक के बाद प्राप्त होता है और शरीर में पदार्थ के आधे जीवन पर निर्भर करता है। रक्त में किसी पदार्थ की स्थिर सांद्रता तक पहुँचने के बाद, उसकी अधिकतम सांद्रता तक पहुँचने का समय स्थिर हो जाता है। इस मामले में, एक मानक खुराक फॉर्म के लिए अधिकतम एकाग्रता निर्धारित की जाती है, और फिर, समय के एक निर्धारित अंतराल के बाद, परीक्षण खुराक फॉर्म में पदार्थ निर्धारित किया जाता है और रक्त में इसकी अधिकतम एकाग्रता भी निर्धारित की जाती है।

जैवउपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

, कहाँ:

सी एक्स परीक्षण दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता है;

सी एसटी - मानक दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता;

डी एक्स और डी सी – संबंधित दवाओं की खुराक;

टी एक्स और टी सी - अध्ययन और मानक खुराक रूपों के प्रशासन के बाद अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय।

यहां जैवउपलब्धता की डिग्री की गणना वक्र के नीचे के क्षेत्र या अधिकतम एकाग्रता मूल्यों का उपयोग करके भी की जा सकती है। इस मामले में, वक्र के नीचे का क्षेत्र, स्थिर-अवस्था की सांद्रता तक पहुंचने के बाद, केवल एक खुराक अंतराल के दौरान मापा जाता है।

पदार्थों की बार-बार खुराक निर्धारित करने की विधि का सकारात्मक पक्ष रक्त में पदार्थ की अपेक्षाकृत उच्च सामग्री है, जो विश्लेषणात्मक निर्धारण की सुविधा प्रदान करती है और उनकी सटीकता को बढ़ाती है।

मूत्र या उसके मेटाबोलाइट में उत्सर्जित किसी पदार्थ की मात्रा का निर्धारण करने के लिए अध्ययन।

मूत्र में उत्सर्जित पदार्थ की सामग्री के आधार पर जैवउपलब्धता की डिग्री निर्धारित करने के लिए कई शर्तों की पूर्ति की आवश्यकता होती है:

1) पदार्थ के कम से कम हिस्से को अपरिवर्तित छोड़ना;

2) प्रत्येक नमूना संग्रह पर मूत्राशय का पूर्ण और पूरी तरह से खाली होना;

3) मूत्र संग्रह का समय, एक नियम के रूप में, शरीर में दवा के 7-10 आधे अवधि के बराबर होता है। इसी अवधि के दौरान प्रशासित दवा पदार्थ का 99.9% शरीर से बाहर निकल जाता है। विश्लेषण के लिए सबसे अधिक बार नमूना लेना वांछनीय है, क्योंकि यह आपको किसी पदार्थ की एकाग्रता को अधिक सटीक रूप से निर्धारित करने की अनुमति देता है; जैव उपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

, कहाँ:

बी अध्ययन (एक्स) और मानक (सी) खुराक रूपों के प्रशासन के बाद मूत्र में उत्सर्जित अपरिवर्तित पदार्थ की मात्रा है;

डी एक्स और डी सी संबंधित दवाओं की खुराक हैं।

औषधि पदार्थों के अवशोषण की दर का निर्धारण। फार्माकोकाइनेटिक्स मॉडलिंग के तत्व।

दवाओं के अवशोषण की दर का आकलन करने के लिए मौजूदा तरीके शरीर में दवाओं के प्रवेश, स्थानांतरण और उन्मूलन की सभी प्रक्रियाओं की रैखिक गतिकी की धारणा पर आधारित हैं।

अवशोषण दर स्थिरांक निर्धारित करने की सबसे सरल विधि दोस्त विधि (1953) है, जो उन्मूलन और अवशोषण स्थिरांक और फार्माकोकाइनेटिक वक्र पर अधिकतम एकाग्रता के समय के बीच संबंध के उपयोग पर आधारित है।

, कहाँ:

ई - प्राकृतिक लघुगणक का आधार = 2.71828...;

टी मैक्स शरीर में किसी पदार्थ की सांद्रता के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय है।

इस सूत्र के लिए, उत्पाद K el·t max और फ़ंक्शन E की निर्भरता की एक विशेष तालिका संकलित की गई है, जिसकी गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:

अत: K sun = K el · E

तालिका का अंश और गणना का उदाहरण.

तो, यदि K el = 0.456, और t अधिकतम = 2 घंटे, तो उनका उत्पाद = 0.912। तालिका के अनुसार, यह फ़ंक्शन E 2.5 के मान से मेल खाता है। इस मान को समीकरण में प्रतिस्थापित करने पर: K sun = K el · E = 0.456 2.5 = 1.1400 h -1 ;

सक्शन स्थिरांक की गणना के लिए निम्नलिखित सूत्र भी प्रस्तावित किया गया है (एक-भाग मॉडल के आधार पर; सॉन्डर्स, नैटुनेन, 1973)

, कहाँ:

सी अधिकतम - समय टी अधिकतम के बाद निर्धारित अधिकतम एकाग्रता;

सी ओ शून्य समय पर शरीर में किसी पदार्थ की सांद्रता है, यह मानते हुए कि संपूर्ण पदार्थ (खुराक) शरीर में प्रवेश करता है और तुरंत रक्त, अंगों और ऊतकों में वितरित हो जाता है।

इन मानों की गणना, जिन्हें फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर कहा जाता है, एक सरल ग्राफिकल विधि का उपयोग करके की जाती है। इस प्रयोजन के लिए, तथाकथित अर्ध-लघुगणक समन्वय प्रणाली में एक फार्माकोकाइनेटिक वक्र का निर्माण किया जाता है। ऑर्डिनेट अक्ष पर हम लॉग टी मानों को प्लॉट करते हैं - समय टी के लिए जैविक तरल पदार्थ में किसी पदार्थ की एकाग्रता के प्रयोगात्मक रूप से स्थापित मूल्य, और एब्सिस्सा अक्ष पर - प्राकृतिक मूल्यों में इस एकाग्रता को प्राप्त करने का समय (सेकंड, मिनट या घंटे)। रेखीयकृत वक्र की निरंतरता (ग्राफ़ में यह एक धराशायी रेखा है) द्वारा काटा गया कोटि अक्ष का खंड मान C o देता है, और भुज अक्ष पर रेखीयकृत वक्र के झुकाव के कोण की स्पर्श रेखा संख्यात्मक रूप से बराबर होती है उन्मूलन स्थिरांक के लिए. tgω=K el 0.4343

उन्मूलन स्थिरांक और सी ओ मूल्य के पाए गए मूल्यों के आधार पर, एक-भाग मॉडल के लिए कई अन्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की गणना की जा सकती है।

वितरण की मात्रा V प्रशासित पदार्थ की पूरी खुराक को घोलने के लिए आवश्यक तरल की सशर्त मात्रा है जब तक कि C o के बराबर सांद्रता प्राप्त न हो जाए। आयाम - एमएल, एल।

सामान्य निकासी (प्लाज्मा क्लीयरेंस) सीआई टी एक पैरामीटर है जो प्रति यूनिट समय में एक दवा पदार्थ से शरीर (रक्त प्लाज्मा) की "सफाई" की दर को दर्शाता है। आयाम - एमएल/मिनट, एल/घंटा।

अर्ध-उन्मूलन (आधा-अस्तित्व) अवधि T1/2 या t1/2 पदार्थ की प्रशासित और अवशोषित खुराक के आधे के शरीर से उन्मूलन का समय है।

फार्माकोकाइनेटिक वक्र AUC 0-¥ के अंतर्गत क्षेत्र

या

यह फार्माकोकाइनेटिक वक्र और एक्स-अक्ष से घिरे ग्राफ़ पर आकृति का क्षेत्र है।

शरीर में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता Cmax का वास्तविक स्तर और उस तक पहुंचने में लगने वाले समय की गणना समीकरण से की जाती है:

इस समीकरण से यह निष्कर्ष निकलता है कि शरीर में किसी पदार्थ के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय खुराक पर निर्भर नहीं करता है और केवल अवशोषण और उन्मूलन स्थिरांक के बीच के अनुपात से निर्धारित होता है।

समीकरण का उपयोग करके अधिकतम सांद्रता मान पाया जाता है:

फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का निर्धारण और, विशेष रूप से, दो-भाग मॉडल के लिए अवशोषण दर स्थिरांक को फार्माकोथेरेपी के दौरान माना जाता है

पीडी, बीडी और फार्माकोकाइनेटिक्स के मापदंडों का निर्धारण आमतौर पर किसी औषधीय उत्पाद को विकसित करने या सुधारने की प्रक्रिया में किया जाता है, जिसमें औषधीय उत्पादों की गुणवत्ता और स्थिरता की लगातार निगरानी करने के लिए विभिन्न उद्यमों में उत्पादित एक ही दवा का तुलनात्मक मूल्यांकन किया जाता है।

दवाओं की जैवउपलब्धता स्थापित करना अत्यधिक फार्मास्युटिकल, नैदानिक ​​और आर्थिक महत्व का है।

आइए हम फार्मास्युटिकल और जैवउपलब्धता के मापदंडों पर विभिन्न परिवर्तनशील कारकों के प्रभाव पर सामग्री पर विचार करें।

औषधि और जैविक उपलब्धता बढ़ाने में खुराक के स्वरूप और उनका महत्व

मिश्रण, सिरप, अमृत आदि के रूप में जलीय घोल में, एक नियम के रूप में, सक्रिय अवयवों की उच्चतम दवा और जैविक उपलब्धता होती है। कुछ प्रकार के तरल खुराक रूपों के बीडी को बढ़ाने के लिए, पेश किए गए स्टेबलाइजर्स, स्वाद, रंग और गंध सुधारकों की मात्रा और प्रकृति को सख्ती से विनियमित किया जाता है।

मौखिक रूप से प्रशासित तरल माइक्रोक्रिस्टलाइन (5 माइक्रोन से कम कण आकार) निलंबन भी उच्च जैवउपलब्धता की विशेषता रखते हैं। यह अकारण नहीं है कि अवशोषण की डिग्री निर्धारित करते समय जलीय घोल और माइक्रोक्रिस्टलाइन सस्पेंशन को मानक खुराक रूपों के रूप में उपयोग किया जाता है।

गोलियों की तुलना में कैप्सूल का लाभ होता है, क्योंकि वे शामिल औषधीय पदार्थों की उच्च फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता प्रदान करते हैं। कैप्सूल से पदार्थों के अवशोषण की दर और डिग्री कैप्सूल में रखे गए घटक के कण आकार और फिलर्स (ग्लाइडिंग, रंग इत्यादि) की प्रकृति से काफी प्रभावित होती है, जो आमतौर पर कैप्सूल में थोक घटकों की पैकेजिंग में सुधार करने के लिए उपयोग की जाती है।

जैक ए.एफ. के अनुसार (1987) विभिन्न कंपनियों द्वारा निर्मित 150 मिलीग्राम के रिफैम्पिसिन कैप्सूल, एंटीबायोटिक के समाधान में संक्रमण की दर में 2-10 गुना अंतर होता है। कंपनी ए और डी द्वारा उत्पादित रिफैम्पिसिन कैप्सूल की जैव उपलब्धता की तुलना करने पर, यह पाया गया कि कंपनी ए से कैप्सूल लेने के बाद 10 घंटे के अवलोकन के दौरान स्वयंसेवकों के रक्त में एंटीबायोटिक की मात्रा कंपनी डी से कैप्सूल लेने के बाद 2.2 गुना अधिक थी। पहले मामले में रिफैम्पिसिन का अधिकतम स्तर 117 मिनट के बाद निर्धारित किया गया था और 0.87 μg/ml के बराबर था, दूसरे में - 151 मिनट के बाद और 0.46 μg/ml के बराबर था।

संपीड़न द्वारा तैयार की गई गोलियाँ शामिल पदार्थों की फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता में काफी भिन्न हो सकती हैं, क्योंकि सहायक पदार्थों की संरचना और मात्रा, अवयवों की भौतिक स्थिति, प्रौद्योगिकी विशेषताएं (दाने के प्रकार, दबाने का दबाव, आदि), जो निर्धारित करती हैं। गोलियों के भौतिक और यांत्रिक गुण, रिलीज और अवशोषण की दर और रक्तप्रवाह तक पहुंचने वाले पदार्थ की कुल मात्रा दोनों को महत्वपूर्ण रूप से बदल सकते हैं।

इस प्रकार, संरचना की पहचान को देखते हुए, यह पाया गया कि गोलियों में सैलिसिलिक एसिड और फेनोबार्बिटल की जैव उपलब्धता दबाव के परिमाण पर निर्भर करती है; एमिडोपाइरिन, एल्गिन - दानेदार बनाने के प्रकार पर निर्भर करता है; प्रेडनिसोलोन, फेनासेटिन - दानेदार तरल की प्रकृति से; ग्रिसोफुल्विन और क्विनिडाइन - टैबलेट-प्रिसिजन मशीन के प्रेसिंग डिवाइस (प्रेस टूल) की सामग्री पर और अंत में, टैबलेट के रूप में फेनिलबुटाज़ोन और क्विनिडाइन की जैव उपलब्धता के पैरामीटर टैबलेट मशीन की ऑपरेटिंग गति पर निर्भर करते हैं, प्रेस करते हैं या दबाए गए द्रव्यमान से हवा को पूरी तरह से निचोड़ना।

गोलियों के रूप में पदार्थों की जैवउपलब्धता पर विभिन्न कारकों के पारस्परिक प्रभाव के जटिल परिसर को समझना कभी-कभी मुश्किल होता है। हालाँकि, कई मामलों में जैवउपलब्धता मापदंडों पर विशिष्ट कारकों के प्रभाव को सटीक रूप से निर्धारित करना संभव है। सबसे पहले, यह टैबलेट प्रक्रिया के दो सबसे महत्वपूर्ण चरणों से संबंधित है - दानेदार बनाना और दबाना।

गीला दानेदार बनाने का चरण गोलियों के भौतिक और यांत्रिक गुणों और घटकों की रासायनिक स्थिरता को बदलने के लिए सबसे अधिक जिम्मेदार है। इस स्तर पर चिपकने वाले, फिसलने वाले, ढीले सहायक पदार्थों का उपयोग, मिश्रण, बड़ी संख्या में धातु की सतहों के साथ सिक्त द्रव्यमान का संपर्क, और अंत में, दानों के सूखने के दौरान तापमान में बदलाव - यह सब औषधीय के बहुरूपी परिवर्तनों का कारण बन सकता है। पदार्थ जिनकी जैवउपलब्धता के मापदंडों में बाद में परिवर्तन होता है।

इस प्रकार, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में सोडियम सैलिसिलेट के अवशोषण की दर और सीमा गोलियों के उत्पादन में किस प्रकार के दानेदार बनाने या टैबलेटिंग विधि का उपयोग करने के आधार पर काफी भिन्न होती है। गीले दानेदार बनाने के साथ, सोडियम सैलिसिलेट के अवशोषण कैनेटीक्स को रक्त में सैलिसिलेट की एकाग्रता में धीमी वृद्धि की विशेषता होती है, जो न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) तक भी नहीं पहुंचती है। उसी समय, प्रत्यक्ष संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों से, सोडियम सैलिसिलेट का तेजी से और पूर्ण अवशोषण नोट किया जाता है।

दानेदार बनाने की किसी भी विधि की तरह, गीले दानेदार बनाने की प्रक्रिया औषधीय पदार्थों के विभिन्न परिवर्तनों - हाइड्रोलिसिस, ऑक्सीकरण, आदि की प्रतिक्रियाओं की अनुमति देती है, जिससे जैवउपलब्धता में बदलाव होता है। एक उदाहरण राउवोल्फिया एल्कलॉइड वाली गोलियों के बारे में जानकारी है। गीले दाने से आंशिक विनाश होता है और सीधे संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों की तुलना में टैबलेट के रूप में उनकी जैवउपलब्धता लगभग 20% कम हो जाती है।

संपीड़न दबाव टैबलेट में कणों के बीच संबंध की प्रकृति, इन कणों के आकार, बहुरूपी परिवर्तनों की संभावना को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है, और इसलिए न केवल फार्मास्युटिकल उपलब्धता, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों और जैवउपलब्धता को भी महत्वपूर्ण रूप से बदल सकता है। जठरांत्र संबंधी मार्ग की सामग्री के लिए दुर्गम औषधीय पदार्थों के कणों के बड़े या टिकाऊ समुच्चय की उपस्थिति अंततः विघटन, अवशोषण की तीव्रता और रक्त में पदार्थ की एकाग्रता के स्तर को प्रभावित करती है।

इस प्रकार, महत्वपूर्ण दबाव दबाव पर, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के बड़े समूह बनते हैं, गोलियों की कठोरता बढ़ जाती है और पदार्थ की घुलनशीलता (रिलीज़) समय कम हो जाता है। और खराब घुलनशील दवाओं की घुलनशीलता में कमी उनकी जैवउपलब्धता को नकारात्मक रूप से प्रभावित करती है।

6 अमेरिकी क्लीनिकों (न्यूयॉर्क राज्य) में बायोफार्मास्युटिकल अध्ययन के आंकड़ों (वेलिंग, I960) के अनुसार, किसी अन्य निर्माता से फेंटेनाइल (एनाल्जेसिक) युक्त गोलियों का उपयोग शुरू करने के बाद स्ट्रोक की घटनाओं में वृद्धि देखी गई। यह पता चला कि यह घटना एक्सीसिएंट की प्रकृति और कुचले हुए फेंटेनाइल क्रिस्टल के संपीड़न दबाव में बदलाव के कारण नई गोलियों की जैवउपलब्धता में बदलाव से जुड़ी है।

कई शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि विदेशों में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध डिगॉक्सिन टैबलेट, विभिन्न तकनीकों का उपयोग करके विभिन्न एक्सीसिएंट्स और दानेदार बनाने के प्रकारों का उपयोग करके निर्मित, जैवउपलब्धता में बहुत भिन्न हो सकते हैं - 20% से 70% तक। डिगॉक्सिन गोलियों की जैव उपलब्धता की समस्या इतनी गंभीर हो गई कि संयुक्त राज्य अमेरिका में, बायोफार्मास्युटिकल अनुसंधान के बाद, लगभग 40 विनिर्माण कंपनियों की गोलियों की बिक्री पर प्रतिबंध लगा दिया गया, क्योंकि उनके जैव उपलब्धता पैरामीटर बहुत कम निकले। वैसे, सीआईएस में उत्पादित डिगॉक्सिन गोलियाँ जैवउपलब्धता (खोलोडोव एल.ई. एट अल., 1982) के मामले में सर्वोत्तम विश्व नमूनों के स्तर पर निकलीं।

गोलियों के उत्पादन में परिवर्तनशील (तकनीकी) कारकों का तर्कहीन चयन किसी दिए गए औषधीय पदार्थ में निहित दुष्प्रभावों में वृद्धि का कारण बन सकता है। इस प्रकार, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के मामले में, जो, जैसा कि ज्ञात है, मौखिक रूप से लेने पर गैस्ट्रिक और आंतों में रक्तस्राव का कारण बनता है, सबसे महत्वपूर्ण रक्तस्राव 2 है; बफर एडिटिव्स के बिना संपीड़ित गोलियों के नुस्खे के बाद 7 दिनों के लिए प्रतिदिन 3 मिलीलीटर नोट किया जाता है, और तथाकथित "बफ़र्ड" के लिए - केवल 0.3 मिलीलीटर।

हमारे देश के लिए, टेबलेट दवाओं की जैव-समतुल्यता की समस्या विदेशों जितनी प्रासंगिक नहीं है, क्योंकि एक ही नाम की गोलियाँ एक या कम अक्सर दो या तीन उद्यमों द्वारा समान तकनीकी नियमों के अनुसार उत्पादित की जाती हैं। इसलिए उत्पाद जैवउपलब्धता सहित सभी प्रकार से एक समान हो जाते हैं।

प्रौद्योगिकी में सुधार करते समय, कुछ सहायक पदार्थों को दूसरों के साथ बदलना आदि, गोलियों से पदार्थों की जैव उपलब्धता का अनिवार्य अध्ययन किया जाता है। उदाहरण के लिए, ट्रिट्यूरेशन विधि का उपयोग करके नाइट्रोग्लिसरीन की गोलियों का उत्पादन करते समय, जैवउपलब्धता पिछली तकनीक का उपयोग करके प्राप्त गोलियों की तुलना में 2.1 गुना अधिक हो गई, और रक्त में अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय पहले से ही 30 मिनट (पहले 3 घंटे) था, ( लेपाखिन वी.के., एट अल., 1982)।

विदेशों में, डिगॉक्सिन के अलावा, क्लोरैम्फेनिकॉल, ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन, टेट्रासाइक्लिन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड, थियोफिलाइन, राइबोफ्लेविन और कुछ अन्य के लिए गोलियों के रूप में पदार्थों की जैव उपलब्धता में सबसे महत्वपूर्ण अंतर पाया गया।

इसलिए, लाइसेंस के तहत टैबलेट प्रौद्योगिकी के आयात या पुनरुत्पादन के लिए खरीदारी करते समय, फार्मास्युटिकल और विशेष रूप से जैवउपलब्धता के मापदंडों को स्थापित करने की भी आवश्यकता होती है। एक उदाहरण के रूप में, हम 0.25 की एनालॉग गोलियों से एंटी-स्क्लेरोटिक पदार्थ 2,6-पाइरीडीन-डाइमेथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैव उपलब्धता के एक अध्ययन (खोलोडोव एल.ई. एट अल., 1982) के परिणाम प्रस्तुत करते हैं: पार्मिडाइन (माइक्रोसाइक्लुलेशन में सुधार) मस्तिष्क और हृदय वाहिकाओं का एथेरोस्क्लेरोसिस) (रूस), एनजाइना (जापान) और प्रोडेक्टिन (हंगरी)। यह स्थापित किया गया है कि पार्मिडाइन और एंजाइनिन लेने पर रक्त सीरम में पदार्थ की सांद्रता लगभग समान होती है, जबकि प्रोडेक्टिन लेने से सांद्रता लगभग आधी हो जाती है। स्पष्ट प्रारंभिक सांद्रता C0 और पार्मिडीन और एंजाइनिन के लिए सांद्रता-समय वक्र के नीचे का क्षेत्र महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं है, और प्रोडेक्टिन की तुलना में लगभग दोगुना है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, यह निष्कर्ष निकाला गया कि प्रोडेक्टिन (वीएनआर से गोलियां) लेते समय 2,6-पाइरीडीन डाइमेथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैव उपलब्धता पार्मिडाइन और एंजाइनिन की गोलियों की तुलना में लगभग 2 गुना कम है।

रेक्टल डोज़ फॉर्म - सपोसिटरीज़, ZhRK, माइक्रोएनीमा और अन्य. गहन बायोफार्मास्युटिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों ने लगभग सभी ज्ञात औषधीय समूहों से संबंधित पदार्थों के साथ विभिन्न दवाओं के रेक्टल प्रशासन के महत्वपूर्ण लाभ स्थापित किए हैं।

इस प्रकार, थ्रोम्बोएम्बोलिज्म की पश्चात की रोकथाम के लिए, ब्यूटाडियोन के साथ सपोसिटरी की सिफारिश की जाती है, जिसके प्रशासन से रक्त में पदार्थ का उच्च स्तर मिलता है और गोलियों के मौखिक प्रशासन के बाद इस पदार्थ के दुष्प्रभावों की संख्या में कमी आती है (थुले एट अल) ., 1981)।

इंडोमिथैसिन और फेनिलबुटाज़ोन का रेक्टल प्रशासन, उच्च जैवउपलब्धता के अलावा, इन सूजन-रोधी दवाओं की क्रिया को लम्बा खींचता है (टेंटसोवा एल.आई., 1974; रेइनिक्रे 1984-85)।

जैवउपलब्धता और प्रभावशीलता के संदर्भ में स्त्री रोग संबंधी ऑपरेशन से पहले महिलाओं को 0.3 मिलीग्राम/किग्रा की खुराक पर मॉर्फिन हाइड्रोक्लोराइड का गुदा प्रशासन इस पदार्थ के इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन (वेस्टरलिंग I984) से कम नहीं है।

हृदय प्रणाली की महत्वपूर्ण शिथिलता के मामलों में कार्डियक ग्लाइकोसाइड तैयारियों के साथ रेक्टल खुराक के रूप असाधारण रुचि रखते हैं। सपोजिटरी, माइक्रोएनीमा और रेक्टोएरोसोल न केवल शरीर में सक्रिय अवयवों की तेजी से डिलीवरी प्रदान करते हैं, बल्कि उनके अवांछनीय दुष्प्रभावों को कम करने में भी मदद करते हैं।

इस प्रकार, रेक्टल सपोसिटरीज़ (पेशेखोनोवा एल.एल., 1982-84) में स्ट्रॉफैंथिन और कॉर्गलीकॉन में बहुत अधिक जैवउपलब्धता मूल्य हैं, जबकि उनके अवांछनीय दुष्प्रभावों में उल्लेखनीय कमी आई है, जो इंजेक्शन वाली दवाओं की विशेषता है।

बच्चों में एनेस्थीसिया को शामिल करने के लिए रेक्टल खुराक रूपों में पदार्थ की जैव उपलब्धता के मापदंडों को स्थापित करने पर विशेष ध्यान दिया जाना चाहिए। कई लेखकों ने इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन की तुलना में रेक्टल सपोसिटरीज़ में फ्लुनाइट्राज़ेपम की उच्च जैवउपलब्धता पर ध्यान दिया है। यह स्थापित किया गया है कि फ्लुनाइट्राजेपम के साथ रेक्टल प्रीमेडिकेशन बच्चों में बिना किसी साइड इफेक्ट के एनेस्थीसिया के प्रति अच्छा अनुकूलन सुनिश्चित करता है।

सपोजिटरी और माइक्रोएनीमा के रूप में ट्रैंक्विलाइज़र और बार्बिट्यूरेट्स की रचनाओं के साथ बच्चों में सफल प्रीमेडिकेशन के परिणामों का वर्णन किया गया है।

सपोसिटरी बेस का प्रकार, उपयोग किए गए सर्फेक्टेंट की प्रकृति, प्रशासित औषधीय पदार्थ की भौतिक स्थिति (समाधान, निलंबन, इमल्शन), तकनीकी प्रसंस्करण की तीव्रता और प्रकार (पिघलना, डालना, दबाना, आदि) का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। न केवल मलाशय खुराक रूपों से विभिन्न पदार्थों के अवशोषण की गति और पूर्णता पर, बल्कि कुछ पदार्थों की विशेषता वाले दुष्प्रभावों के स्तर पर भी।

सपोसिटरी में एमिनोफिललाइन, एमिनोफिललाइन, डिप्रोफिलाइन, पेरासिटामोल और अन्य पदार्थों की औषधीय और जैविक उपलब्धता पर सपोसिटरी बेस की प्रकृति का महत्वपूर्ण प्रभाव होता है। इसके अलावा, सपोसिटरी के रूप में पेरासिटामोल की जैव उपलब्धता उपयोग की गई तकनीक और सपोसिटरी बेस (फेल्डमैन, 1985) के आधार पर 68% से 87% तक भिन्न हो सकती है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के लिए, एक सुरक्षात्मक आवरण के साथ लेपित इस पदार्थ के बड़े क्रिस्टल वाले सपोसिटरी को रोगियों को देने के बाद मूत्र में उत्सर्जन के स्तर में कमी स्पष्ट रूप से दिखाई देती है।

त्वचाविज्ञान अभ्यास में मलहम सबसे आम खुराक का रूप है। औषधीय पदार्थों को विभिन्न आधारों में शामिल करके, विभिन्न सहायक पदार्थों (घुलनशील पदार्थ, फैलाने वाले, सर्फेक्टेंट, डीएमएसओ, आदि) का उपयोग करके, औषधीय पदार्थों के अवशोषण की तीव्रता (गति और डिग्री) को तेजी से बढ़ाना या, इसके विपरीत, इसे काफी कम करना संभव है।

इस प्रकार, इमल्शन मरहम बेस में पेश किए जाने पर सल्फोनामाइड पदार्थों का सबसे बड़ा चिकित्सीय प्रभाव होता है। ट्वीन-80 को जोड़ने से, मरहम आधार (वैसलीन) से नोरसल्फाज़ोल के अवशोषण को 0.3% से 16.6% तक बढ़ाना संभव है। विभिन्न गैर-आयनिक सर्फेक्टेंट को शामिल करने से फिनोल, कुछ एंटीबायोटिक दवाओं और सल्फोनामाइड्स के साथ मलहम के जीवाणुनाशक प्रभाव में नाटकीय रूप से वृद्धि हो सकती है।

ZSMU के ड्रग टेक्नोलॉजी विभाग में विकसित फेन्चिसोल और ब्यूटामेड्रोल मरहम के साथ मलहम के बायोफार्मास्युटिकल अध्ययन ने मरहम आधार की प्रकृति पर मलहम से सक्रिय अवयवों की जैवउपलब्धता की महत्वपूर्ण निर्भरता की पुष्टि की। पॉलीइथाइलीन ऑक्साइड मरहम बेस ने न केवल अवयवों की गहन रिहाई प्रदान की, बल्कि अन्य हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक बेस की तुलना में क्विनाज़ोपाइरिन और ब्यूटाडियोन की जैवउपलब्धता के उच्च स्तर में भी योगदान दिया। आयातित मरहम "ब्यूटाडियोन" (वीएनआर) और विभाग (एल.ए. पुचकन) में विकसित मरहम "ब्यूटामेड्रोल" की तुलना करते समय, यह विश्वसनीय रूप से स्थापित किया गया था कि विरोधी भड़काऊ प्रभाव की ताकत के संदर्भ में, वैज्ञानिक रूप से आधारित विकल्प के लिए धन्यवाद वाहक, बाद वाला आयातित दवा से 1.5 गुना बेहतर है - 2.1 गुना।

स्टैनोएवा एल. एट अल. मरहम के रूप में एथैक्रिडीन लैक्टेट की जैवउपलब्धता पर मरहम आधार की प्रकृति के महत्वपूर्ण प्रभाव की पुष्टि की गई, कई लेखकों ने डेक्सामेथासोन (मोएस-हेंशेल 1985), सैलिसिलिक एसिड, आदि की जैवउपलब्धता पर मरहम आधार के प्रभाव को स्थापित किया।

उदाहरण के लिए, मरहम में संवेदनाहारी पैनकेन की समान खुराक के साथ, इसके साथ मरहम के एनाल्जेसिक प्रभाव की ताकत, आधार की प्रकृति के आधार पर, 10 से 30 गुना तक होती है।

इस प्रकार, एक बायोफार्मास्युटिकल प्रयोग में, फार्मास्युटिकल और जैविक उपलब्धता के मापदंडों और खुराक रूपों के प्रकार पर प्रभाव स्थापित किया गया था। रिलीज और अवशोषण की प्रक्रियाओं पर खुराक फॉर्म के प्रभाव की डिग्री इसकी संरचना, घटकों की भौतिक स्थिति, तैयारी की तकनीकी विशेषताओं और अन्य परिवर्तनीय कारकों से निर्धारित होती है, जो विशेष रूप से नकली खुराक रूपों के लिए स्पष्ट है। गिबाल्डी (1980) के अनुसार, फार्मास्युटिकल उपलब्धता के संदर्भ में, सभी मुख्य खुराक रूपों को निम्नलिखित क्रम में व्यवस्थित किया जा सकता है: समाधान > माइक्रोक्रिस्टलाइन सस्पेंशन > आरएलएफ > कैप्सूल > टैबलेट > फिल्म-लेपित टैबलेट।

कार्बनिक पदार्थों के आइसोमर्स के गठन की संभावना निर्धारित करने के लिए एल्गोरिदम

रसायनों के विष विज्ञान अध्ययन में वैकल्पिक तरीके। संभावित स्वयंसेवक और अनुभवी मोज़े हैं।

एंटीबायोटिक्स सूक्ष्मजीवों द्वारा उत्पादित रासायनिक पदार्थ हैं जो बैक्टीरिया और अन्य रोगाणुओं को मारने या उनकी गतिविधि को दबाने की क्षमता रखते हैं।