Biotransformación de sustancias medicinales. Factores que influyen en la actividad de las enzimas de biotransformación de fármacos. Paso a través del hígado.
V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Raménskaya, I.V. Ignatiev
Los seres humanos estamos expuestos todos los días a una variedad de sustancias químicas extrañas llamadas "xenobióticos". Los xenobióticos ingresan al cuerpo humano a través de los pulmones, la piel y el tracto digestivo como parte de las impurezas del aire, los alimentos, las bebidas y los medicamentos. Algunos xenobióticos no tienen ningún efecto en el cuerpo humano. Sin embargo, la mayoría de los xenobióticos pueden provocar respuestas biológicas. El cuerpo reacciona a las drogas de la misma manera que a cualquier otro xenobiótico. En este caso, las drogas se convierten en objeto de diversos mecanismos de influencia del cuerpo. Esto, por regla general, conduce a la neutralización y eliminación (eliminación) de las drogas. Algunos fármacos, fácilmente solubles en agua, se eliminan sin cambios por los riñones, otras sustancias se exponen previamente a enzimas que cambian su estructura química. Por tanto, la biotransformación es un concepto general que incluye todos los cambios químicos que se producen con los fármacos en el organismo. El resultado de la transformación biológica de los fármacos: por un lado, la solubilidad de las sustancias en grasas disminuye (lipofilicidad) y su solubilidad en agua aumenta (hidrofilicidad), y por otro lado, la actividad farmacológica del fármaco cambia.
Reducir la lipofilicidad y aumentar la hidrofilicidad de los fármacos.
Una pequeña cantidad de fármacos pueden excretarse sin cambios por los riñones. En la mayoría de los casos, estos medicamentos son “moléculas pequeñas” o pueden estar en estado ionizado a valores de pH fisiológicos. La mayoría de las drogas no tienen tales propiedades fisicoquímicas. Las moléculas orgánicas farmacológicamente activas suelen ser lipófilas y permanecen no ionizadas a valores de pH fisiológicos. Estos fármacos suelen estar unidos a proteínas plasmáticas, se filtran mal en los glomérulos renales y al mismo tiempo se reabsorben fácilmente en los túbulos renales. La biotransformación (o sistema de biotransformación) tiene como objetivo aumentar la solubilidad de la molécula del fármaco (aumentando la hidrofilicidad), lo que facilita su excreción del cuerpo a través de la orina. En otras palabras, los fármacos lipófilos se convierten en compuestos hidrófilos y, por tanto, se excretan más fácilmente.
Cambios en la actividad farmacológica de las drogas.
Direcciones de cambios en la actividad farmacológica de los fármacos como resultado de la biotransformación.
Una sustancia farmacológicamente activa se convierte en una sustancia farmacológicamente inactiva (esto es típico de la mayoría de los fármacos).
En la primera etapa, una sustancia farmacológicamente activa se convierte en otra sustancia farmacológicamente activa (tabla 5-1).
Un fármaco farmacológico inactivo se convierte en el organismo en una sustancia farmacológicamente activa; estos fármacos se denominan “profármacos” (tabla 5-2).
Tabla 5-1. Medicamentos cuyos metabolitos conservan actividad farmacológica.
Fin de la Tabla 5-1
Tabla 5-2. Prodrogas
Fin de la Tabla 5-2
* La fenacetina se ha suspendido debido a efectos secundarios graves, en particular nefrotoxicidad (“nefritis por fenacetina”).
Cabe señalar que la eficacia y seguridad del uso de fármacos (enumerados en la tabla 5-1) que tienen metabolitos activos dependen no sólo de la farmacocinética del fármaco en sí, sino también de la farmacocinética de sus metabolitos activos.
5.1. PRODROGAS
Uno de los objetivos de la creación de profármacos es mejorar las propiedades farmacocinéticas; esto acelera y aumenta la absorción de sustancias. Así, se desarrollaron ésteres de ampicilina (pivampicina p, talampicina p y bicampicina p), que, a diferencia de la ampicilina, se absorben casi por completo cuando se toman por vía oral (98-99%). En el hígado, estos fármacos son hidrolizados por las carboxilesterasas a ampicilina, que tiene actividad antibacteriana.
La biodisponibilidad del fármaco antiviral valaciclovir es del 54% y se convierte en aciclovir en el hígado. Cabe señalar que la biodisponibilidad del aciclovir en sí no supera el 20%. La alta biodisponibilidad del valaciclovir se debe a la presencia del aminoácido residuo valina en su molécula. Es por eso que el valaciclovir se absorbe en el intestino mediante transporte activo utilizando el transportador oligopeptídico PEPT 1.
Otro ejemplo: inhibidores de la enzima convertidora de adenosina que contienen un grupo carboxilo (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, espirapril, ramipril, etc.). Por lo tanto, el enalapril se absorbe en un 60% cuando se toma por vía oral y se hidroliza en el hígado bajo la influencia de las carboxilesterasas para activar el enalaprilato. Cabe señalar: el enalaprilato, cuando se administra por vía oral, se absorbe solo en un 10%.
Otro objetivo del desarrollo de profármacos es mejorar la seguridad de los fármacos. Por ejemplo, los científicos crearon sulindac p, un AINE. Inicialmente, este fármaco no bloquea la síntesis de prostaglandinas. Solo en el hígado el sulindac p se hidroliza para formar sulfuro de sulindac p activo (es esta sustancia la que tiene actividad antiinflamatoria). Se suponía que sulindac p no tendría ningún efecto ulcerogénico. Sin embargo, la ulcerogenicidad de los AINE no se debe a una acción local, sino "sistémica", por lo que, como han demostrado los estudios, la incidencia de lesiones erosivas y ulcerativas de los órganos digestivos cuando se toma sulindac p y otros AINE es aproximadamente la misma.
Otro objetivo de la creación de profármacos es aumentar la selectividad de la acción de los fármacos; esto aumenta la eficacia y seguridad de los medicamentos. La dopamina se usa para aumentar el flujo sanguíneo renal en la insuficiencia renal aguda, pero el fármaco afecta el miocardio y los vasos sanguíneos. Se observa un aumento de la presión arterial, el desarrollo de taquicardia y arritmias. La adición de un residuo de ácido glutámico a la dopamina hizo posible crear un nuevo fármaco: la glutamil-dopa p. La glutamil-dopa p se hidroliza a dopamina sólo en los riñones bajo la influencia de la glutamil transpeptidasa y la L-aminoácido aromático descarboxilasa y, por lo tanto, prácticamente no tiene efectos indeseables sobre la hemodinámica central.
Arroz. 5-1. Fases de la biotransformación de fármacos (Katzung V., 1998)
5.2. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
Los procesos de biotransformación de la mayoría de los fármacos se producen en el hígado. Sin embargo, la biotransformación de fármacos también puede ocurrir en otros órganos, por ejemplo, en el tracto digestivo, los pulmones y los riñones.
En general, todas las reacciones de biotransformación de fármacos se pueden clasificar en una de dos categorías, designadas como fase I de biotransformación y fase II de biotransformación.
Reacciones de fase I (reacciones no sintéticas)
Durante reacciones no sintéticas, los fármacos se transforman en compuestos que son más polares y mejor solubles en agua (hidrófilos) que la sustancia original. Los cambios en las propiedades fisicoquímicas iniciales de los fármacos son causados por la adición o liberación de grupos funcionales activos: por ejemplo, hidroxilo (-OH), sulfhidrilo (-SH), grupos amino (-NH 2). Las principales reacciones de la fase I son reacciones de oxidación. La hidroxilación es la reacción de oxidación más común: la adición de un radical hidroxilo (-OH). Por tanto, podemos suponer que en la fase I de la biotransformación se produce la "rotura" de la molécula del fármaco (tabla 5-3). Los catalizadores de estas reacciones son enzimas llamadas "oxidasas de función mixta". En general, la especificidad de sustrato de estas enzimas es muy baja, por lo que oxidan diversos fármacos. Otras reacciones de fase I menos frecuentes incluyen los procesos de reducción e hidrólisis.
Reacciones de fase II (reacciones sintéticas)
Las reacciones de biotransformación de fase II, o reacciones sintéticas, representan la combinación (conjugación) de un fármaco y/o sus metabolitos con sustancias endógenas, lo que da como resultado la formación de conjugados polares altamente solubles en agua que se excretan fácilmente por los riñones o la bilis. Para entrar en una reacción de fase II, la molécula debe tener un radical (grupo) químicamente activo al que se pueda unir una molécula conjugada. Si inicialmente hay radicales activos presentes en la molécula del fármaco, entonces la reacción de conjugación continúa sin pasar por las reacciones de fase I. A veces, una molécula de fármaco adquiere radicales activos durante las reacciones de fase I (tabla 5-4).
Tabla 5-3. Reacciones de fase I (Katzung 1998; con adiciones)
Tabla 5-4. Reacciones de fase II (Katzung 1998; con adiciones)
Cabe señalar que el fármaco durante el proceso de biotransformación puede convertirse solo mediante reacciones de fase I o exclusivamente mediante reacciones de fase II. A veces, parte del fármaco se metaboliza mediante reacciones de fase I y parte, mediante reacciones de fase II. Además, existe la posibilidad del paso secuencial de reacciones de fase I y fase II (fig. 5-2).
Arroz. 5-2. Funcionamiento del sistema oxidasa de función mixta.
Efecto de primer paso del hígado
La biotransformación de la mayoría de los fármacos se produce en el hígado. Los fármacos cuyo metabolismo se produce en el hígado se dividen en dos subgrupos: sustancias con aclaramiento hepático elevado y sustancias con aclaramiento hepático bajo.
Los fármacos con alto aclaramiento hepático se caracterizan por un alto grado de extracción (extracción) de la sangre, lo que se debe a la importante actividad (capacidad) de los sistemas enzimáticos que los metabolizan (Tabla 5-5). Dado que estos fármacos se metabolizan rápida y fácilmente en el hígado, su eliminación depende del tamaño y la velocidad del flujo sanguíneo hepático.
Fármacos con aclaramiento hepático bajo. El aclaramiento hepático no depende de la velocidad del flujo sanguíneo hepático, sino de la actividad de las enzimas y del grado de unión de los fármacos a las proteínas sanguíneas.
Tabla 5-5. Fármacos con alto aclaramiento hepático.
Con la misma capacidad de los sistemas enzimáticos, los fármacos que se unen en gran medida a proteínas (difenina, quinidina, tolbutamida) tendrán un aclaramiento bajo en comparación con los fármacos que se unen débilmente a proteínas (teofilina, paracetamol). La capacidad de los sistemas enzimáticos no es un valor constante. Por ejemplo, se registra una disminución en la capacidad de los sistemas enzimáticos con un aumento en la dosis de medicamentos (debido a la saturación de las enzimas); esto puede provocar un aumento de la biodisponibilidad del fármaco.
Cuando los medicamentos con un aclaramiento hepático alto se toman por vía oral, se absorben en el intestino delgado y ingresan al hígado a través del sistema de la vena porta, donde sufren un metabolismo activo (50-80%) incluso antes de ingresar a la circulación sistémica. Este proceso se conoce como eliminación presistémica o efecto de primer paso. (“efecto de primer paso”). Como resultado, estos fármacos tienen una baja biodisponibilidad cuando se toman por vía oral, mientras que su absorción puede ser casi del 100%. El efecto de primer paso es característico de fármacos como la clorpromazina, el ácido acetilsalicílico, los vera-
pamil, hidralazina, isoprenalina, imipramina, cortisona, labetolol, lidocaína, morfina. Metoprolol, metiltestosterona, metoclopramida, nortriptilina p, oxprenolol p, nitratos orgánicos, propranolol, reserpina, salicilamida, moracizina (etmozina) y algunos otros fármacos también están sujetos a eliminación presistémica. Cabe señalar que también pueden producirse pequeñas biotransformaciones de fármacos en otros órganos (luz y pared intestinal, pulmones, plasma sanguíneo, riñones y otros órganos).
Como han demostrado los estudios de los últimos años, el efecto del primer paso por el hígado depende no solo de los procesos de biotransformación de los fármacos, sino también del funcionamiento de los transportadores de fármacos y, sobre todo, de la glicoproteína P y los transportadores de aniones orgánicos y cationes (ver "El papel de los transportadores de fármacos en los procesos farmacocinéticos").
5.3. FASE I ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
sistema microsomal
Muchas enzimas que metabolizan los fármacos se encuentran en las membranas del retículo endoplásmico (RE) del hígado y otros tejidos. Cuando las membranas del RE se aíslan mediante la homogeneización y el fraccionamiento de la célula, las membranas se convierten en vesículas llamadas "microsomas". Los microsomas conservan la mayoría de las características morfológicas y funcionales de las membranas del RE intactas, incluida la propiedad de rugosidad o suavidad de la superficie, respectivamente, del RE rugoso (ribosomal) y liso (no ribosomal). Mientras que los microsomas rugosos se asocian principalmente con la síntesis de proteínas, los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas responsables del metabolismo oxidativo de los fármacos. En particular, los microsomas lisos contienen enzimas conocidas como oxidasas de función mixta o monooxigenasas. La actividad de estas enzimas requiere la presencia tanto del agente reductor nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) como de oxígeno molecular. En una reacción típica, se consume (reduce) una molécula de oxígeno por molécula de sustrato, un átomo de oxígeno se incorpora al producto de la reacción y el otro forma una molécula de agua.
Dos enzimas microsomales desempeñan un papel clave en este proceso redox.
Flavoproteína NADPH-H citocromo P-450 reductasa. Un mol de esta enzima contiene un mol de mononucleótido de flavina y un mol de dinucleótido de flavina y adenina. Dado que el citocromo C puede actuar como aceptor de electrones, esta enzima a menudo se denomina NADP-citocromo C reductasa.
hemoproteína, o citocromo P-450 Realiza la función de la oxidasa final. De hecho, la membrana microsomal contiene muchas formas de esta hemoproteína y esta multiplicidad aumenta con la administración repetida de xenobióticos. La relativa abundancia del citocromo P-450, en comparación con la reductasa hepática, hace que el proceso de reducción del hemo por el citocromo P-450 sea el paso limitante de la velocidad de oxidación de los fármacos en el hígado.
El proceso de oxidación microsomal de fármacos requiere la participación del citocromo P-450, la citocromo P-450 reductasa, NADP-H y oxígeno molecular. En la figura se muestra un diagrama simplificado del ciclo oxidativo (Fig. 5-3). El citocromo P-450 oxidado (Fe3+) se combina con el sustrato del fármaco para formar un complejo binario. NADP-H es un donante de electrones para la flavoproteína reductasa, que, a su vez, reduce el complejo oxidado del fármaco citocromo P-450. El segundo electrón pasa del NADP-H a través de la misma flavoproteína reductasa, que reduce el oxígeno molecular y forma el complejo "oxígeno activado"-citocromo P-450-sustrato. Este complejo transfiere "oxígeno activado" al sustrato del fármaco para formar un producto oxidado.
Citocromo P-450
El citocromo P-450, a menudo denominado CYP en la literatura, representa un grupo de enzimas que no solo metabolizan fármacos y otros xenobióticos, sino que también participan en la síntesis de hormonas glucocorticoides, ácidos biliares, prostanoides (tromboxano A2, prostaciclina I2), y colesterol. Se identificó por primera vez el citocromo P-450 Klingenberg Y garfincell en microsomas de hígado de rata en 1958. Los estudios filogenéticos han demostrado que los citocromos P-450 aparecieron en los organismos vivos hace unos 3.500 millones de años. El citocromo P-450 es una hemoproteína: contiene hemo. El nombre citocromo P-450 está asociado a las propiedades especiales de esta hemoproteína. En restaurado
De esta forma, el citocromo P-450 se une al monóxido de carbono para formar un complejo con máxima absorción de luz a una longitud de onda de 450 nm. Esta propiedad se explica por el hecho de que en el hemo del citocromo P-450, el hierro está unido no solo a los átomos de nitrógeno de los cuatro ligandos (mientras forma un anillo de porfirina). También hay ligandos quinto y sexto (por encima y por debajo del anillo hemo): el átomo de nitrógeno de la histidina y el átomo de azufre de la cisteína, que forman parte de la cadena polipeptídica de la parte proteica del citocromo P-450. La mayor cantidad de citocromo P-450 se encuentra en los hepatocitos. Sin embargo, el citocromo P-450 también se encuentra en otros órganos: intestinos, riñones, pulmones, glándulas suprarrenales, cerebro, piel, placenta y miocardio. La propiedad más importante del citocromo P-450 es la capacidad de metabolizar casi todos los compuestos químicos conocidos. La reacción más importante es la hidroxilación. Como ya se indicó, los citocromos P-450 también se denominan monooxigenasas, ya que incluyen un átomo de oxígeno en el sustrato, oxidándolo, y otro en agua, a diferencia de las dioxigenasas, que incluyen ambos átomos de oxígeno en el sustrato.
El citocromo P-450 tiene muchas isoformas: isoenzimas. Actualmente se han aislado más de 1000 isoenzimas del citocromo P-450. Isoenzimas del citocromo P-450, según clasificación neberto(1987), es habitual dividir las secuencias de nucleótidos/aminoácidos en familias según la proximidad (homología) de la secuencia de nucleótidos/aminoácidos. A su vez, las familias se dividen en subfamilias. Las isoenzimas del citocromo P-450 con una identidad en la composición de aminoácidos superior al 40% se agrupan en familias (se han identificado 36 familias, 12 de ellas se encuentran en mamíferos). Las isoenzimas del citocromo P-450 con una identidad de composición de aminoácidos superior al 55% se agrupan en subfamilias (se identifican 39 subfamilias). Las familias de citocromos P-450 suelen designarse con números romanos, las subfamilias con números romanos y una letra latina.
Esquema de designación de isoenzimas individuales.
El primer carácter (al principio) es un número arábigo que indica la familia.
El segundo símbolo es una letra latina que indica la subfamilia.
Al final (tercer carácter) indique el número arábigo correspondiente a la isoenzima.
Por ejemplo, la isoenzima del citocromo P-450 denominada CYP3A4 pertenece a la familia 3, subfamilia IIIA. Las isoenzimas del citocromo P-450 son representantes de varias familias de subfamilias:
difieren en los reguladores de actividad (inhibidores e inductores) y la especificidad del sustrato 1 . Por ejemplo, CYP2C9 metaboliza exclusivamente la S-warfarina, mientras que la R-warfarina es metabolizada por CYP1A2 y CYP3A4.
Sin embargo, los miembros de familias individuales, subfamilias e isoenzimas individuales del citocromo P-450 pueden tener especificidad de sustrato cruzado, así como inhibidores e inductores cruzados. Por ejemplo, ritonavir (un fármaco antiviral) se metaboliza mediante 7 isoenzimas que pertenecen a diferentes familias y subfamilias (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). La cimetidina inhibe simultáneamente 4 isoenzimas: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4. Las isoenzimas del citocromo P-450 de las familias I, II y III participan en el metabolismo de los fármacos. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 son las isoenzimas del citocromo P-450 más importantes y mejor estudiadas para el metabolismo de los fármacos. El contenido de diversas isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado humano, así como su contribución a la oxidación de fármacos, son diferentes (tabla 5-6). Sustancias medicinales: sustratos, inhibidores e inductores de las isoenzimas del citocromo P-450 se presentan en Apéndice 1.
Tabla 5-6. El contenido de isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado humano y su contribución a la oxidación de fármacos (Lewis et al., 1999)
1 Algunas isoenzimas del citocromo P-450 no solo tienen especificidad de sustrato, sino también estereoespecificidad.
Aún se desconocen los sustratos endógenos de las isoenzimas de la familia CYPI. Estas isoenzimas metabolizan los xenobióticos: algunos fármacos y los HAP, los principales componentes del humo del tabaco y los productos de la combustión de combustibles fósiles. Una característica distintiva de las isoenzimas de la familia CYPI es su capacidad de ser inducidas por HAP, incluidas las dioxinas y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Por lo tanto, la familia CYPI se denomina “HAP citocromo inducible” en la literatura; “citocromo inducible por dioxinas” o “citocromo inducible por TCDD”. En el cuerpo humano, la familia CYPI está representada por dos subfamilias: IA e IB. La subfamilia IA incluye las isoenzimas 1A1 y 1A2. La subfamilia IB incluye la isoenzima 1B1.
La isoenzima 1A1 del citocromo P-450 (CYP1A1) se encuentra principalmente en los pulmones y, en menor medida, en los linfocitos y la placenta. CYP1A1 no participa en el metabolismo de los fármacos, pero en los pulmones esta isoenzima metaboliza activamente los HAP. Al mismo tiempo, algunos HAP, por ejemplo, el benzopireno y las nitrosaminas, se convierten en compuestos cancerígenos que pueden provocar el desarrollo de neoplasias malignas, principalmente cáncer de pulmón. Este proceso se llama "activación biológica de carcinógenos". Al igual que otros citocromos de la familia CYPI, el CYP1A1 es inducido por HAP. Al mismo tiempo, se estudió el mecanismo de inducción de CYP1A1 bajo la influencia de HAP. Una vez que han penetrado en la célula, los HAP se unen al receptor Ah (una proteína de la clase de reguladores de la transcripción); el complejo receptor PAH-Ap resultante ingresa al núcleo con la ayuda de otra proteína, ARNT, y luego estimula la expresión del gen CYP1A1 uniéndose a una región (sitio) específica del gen sensible a las dioxinas. Así, en las personas que fuman, los procesos de inducción de CYP1A1 son más intensos; esto conduce a la activación biológica de carcinógenos. Esto explica el alto riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores.
La isoenzima 1A2 del citocromo P-450 (CYP1A2) se encuentra principalmente en el hígado. A diferencia del citocromo CYP1A1, el CYP1A2 metaboliza no solo los HAP, sino también varios fármacos (teofilina, cafeína y otros fármacos). La fenacetina, la cafeína y la antipirina se utilizan como sustratos marcadores para el fenotipado de CYP1A2. En este caso, la fenacetina se somete a O-desmetilación, la cafeína a 3-desmetilación y la antipirina a 4-hidroxilación. Calificación
El aclaramiento de cafeína es una prueba de diagnóstico importante para determinar el estado funcional del hígado. Debido a que CYP1A2 es la principal enzima metabolizadora de la cafeína, en esencia esta prueba determina la actividad de esta isoenzima. Se pide al paciente que ingiera cafeína marcada con el isótopo de carbono radiactivo C 13 (cafeína C 13), luego el aire exhalado por el paciente se recoge en un depósito especial durante una hora y se analiza. En este caso, el aire exhalado por el paciente contiene dióxido de carbono radiactivo (C 13 O 2, formado por carbono radiactivo) y dióxido de carbono ordinario (C 12 O 2). La eliminación de cafeína está determinada por la proporción de C 13 O 2 a C 12 O 2 en el aire exhalado (medida mediante espectroscopía de masas). Existe una modificación de esta prueba: mediante cromatografía líquida de alta resolución se determina la concentración de cafeína y sus metabolitos en el plasma sanguíneo, la orina y la saliva en ayunas. En este caso, los citocromos CYP3A4 y CYP2D6 contribuyen en cierta medida al metabolismo de la cafeína. La evaluación del aclaramiento de cafeína es una prueba confiable que permite evaluar el estado funcional del hígado en caso de daño severo (por ejemplo, con cirrosis hepática) y determinar el grado de deterioro. Las desventajas de la prueba incluyen su falta de sensibilidad en casos de daño hepático moderado. El resultado de la prueba se ve afectado por el tabaquismo (inducción de CYP1A2), la edad y el uso concomitante de fármacos que alteran la actividad de las isoenzimas del citocromo P-450 (inhibidores o inductores).
Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIA
De las isoenzimas de la subfamilia CYPIIA, la isoenzima del citocromo P-450 2A6 (CYP2A6) desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIA es la capacidad de ser inducibles bajo la influencia del fenobarbital, por lo que la subfamilia CYPIIA se denomina citocromos inducibles por fenobarbital.
La isoenzima 2A6 del citocromo P-450 (CYP2A6) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2A6 metaboliza una pequeña cantidad de fármacos. Con la ayuda de esta isoenzima, la nicotina se convierte en cotinina, así como la cotinina en 3-hidroxicotinina; 7-hidroxilación de cumarina; 7-hidroxilación de ciclofosfamida. CYP2A6 contribuye significativamente al metabolismo de ritonavir, paracetamol y ácido valproico. CYP2A6 participa en la activación biológica de las nitrosaminas, componentes del humo del tabaco, carcinógenos que provocan cáncer de pulmón. CYP2A6 promueve la bioactivación
potentes mutágenos: 6-amino-(x)-riseno y 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-cuanolina.
Subfamilia del citocromo P450 CYPIIB
De las isoenzimas de la subfamilia CYPIIB, la isoenzima CYP2B6 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIB es la capacidad de ser inducidas por fenobarbital.
La isoenzima citocromo P-450 2B6 (CYP2B6) participa en el metabolismo de un pequeño número de fármacos (ciclofosfamida, tamoxifeno, S-metadona p, bupropión p, efavirenz). CYP2B6 metaboliza principalmente xenobióticos. El sustrato marcador de CYP2B6 es un anticonvulsivo.
S-mefenitoína p en este caso, CYP2B6 somete la S-mefenitoína p a N-desmetilación (el metabolito determinado es N-demetilmefenitoína). CYP2B6 participa en el metabolismo de los esteroides endógenos: cataliza la 16α-16β-hidroxilación de la testosterona.
Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIU
De todas las isoenzimas de la subfamilia del citocromo CYPIIC, el papel más importante en el metabolismo de los fármacos lo desempeñan las isoenzimas del citocromo P-450 2C8, 2C9, 2C19. Una propiedad común de los citocromos de la subfamilia CYPIIC es la actividad de la 4-hidroxilasa en relación con la mefenitoína p (un fármaco anticonvulsivo). La mefenitoína p es un sustrato marcador de isoenzimas de la subfamilia CYPIIC. Por eso las isoenzimas de la subfamilia CYPIIC también se denominan mefenitoína-4-hidroxilasas.
La isoenzima citocromo P-450 2C8 (CYP2C8) participa en el metabolismo de varios fármacos (AINE, estatinas y otros fármacos). Para muchos fármacos, CYP2C8 es una vía de biotransformación "alternativa". Sin embargo, para fármacos como la repaglinida (un fármaco hipoglucemiante que se toma por vía oral) y el taxol (citostático), CYP2C8 es la principal enzima metabólica. CYP2C8 cataliza la reacción de 6a-hidroxilación del taxol. El sustrato marcador de CYP2C8 es paclitaxel (fármaco citostático). Durante la interacción de paclitaxel con CYP2C8, se produce la 6-hidroxilación del citostático.
La isoenzima citocromo P-450 2C9 (CYP2C9) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2C9 está ausente en el hígado fetal y no se detecta hasta un mes después del nacimiento. La actividad de CYP2C9 no cambia a lo largo de la vida. CYP2C9 metaboliza varios fármacos. CYP2C9 es la principal enzima metabólica.
muchos AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor de angiotensina (losartán e irbesartán), fármacos hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea), fenitoína (difenina ♠), anticoagulantes indirectos (warfarina 1, acenocumarol 2), fluvastatina 3.
Cabe señalar que CYP2C9 tiene "estereoselectividad" y metaboliza principalmente S-warfarina y S-acenocumarol, mientras que la biotransformación de R-warfarina y R-acenocumarol se produce con la ayuda de otras isoenzimas del citocromo P-450: CYP1A2, CYP3A4. Los inductores de CYP2C9 son la rifampicina y los barbitúricos. Cabe señalar que casi todos los fármacos antibacterianos de sulfonamida inhiben el CYP2C9. Sin embargo, se descubrió un inhibidor específico de CYP2C9: el sulfafenazol r. Hay evidencia de que el extracto de Echinacea purpurea inhibe el CYP2C9 en estudios in vitro Y en vivo, y el extracto de soja hidrolizado (debido a las isoflavonas que contiene) inhibe esta isoenzima in vitro. El uso combinado de sustratos del fármaco CYP2C9 con sus inhibidores conduce a la inhibición del metabolismo de los sustratos. Como resultado, pueden ocurrir reacciones indeseables a los medicamentos de los sustratos de CYP2C9 (incluida la intoxicación). Por ejemplo, el uso combinado de warfarina (un sustrato de CYP2C9) con sulfonamidas (inhibidores de CYP2C9) aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina. Por eso, cuando se combina warfarina con sulfonamidas, se recomienda controlar estrictamente (al menos 1-2 veces por semana) el índice normalizado internacional. CYP2C9 tiene polimorfismo genético. Las variantes alélicas “lentas” de CYP2C9*2 y CYP2C9*3 son polimorfismos de un solo nucleótido del gen CYP2C9 que se han estudiado más a fondo en la actualidad. En los portadores de variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3, se observa una disminución de la actividad de CYP2C9; esto conduce a una disminución en la tasa de biotransformación de los fármacos metabolizados por esta isoenzima y a un aumento en su concentración en plasma.
1 La warfarina es una mezcla racemática de isómeros: S-warfarina y R-wafrarina. Cabe señalar que la S-warfarina tiene una mayor actividad anticoagulante.
2 El acenocumarol es una mezcla racemática de isómeros: S-acenocumarol y R-acenocumarol. Sin embargo, a diferencia de la warfarina, estos dos isómeros tienen la misma actividad anticoagulante.
3 La fluvastatina es el único fármaco del grupo de fármacos hipolipemiantes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, cuyo metabolismo se produce con la participación de CYP2C9 y no de CYP3A4. En este caso, CYP2C9 metaboliza ambos isómeros de fluvastatina: el enantiómero activo (+)-3R,5S y el enantiómero inactivo (-)-3S,5R.
sangre. Por lo tanto, los heterocigotos (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) y los homocigotos (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) son metabolizadores “lentos” de CYP2C9. Por lo tanto, es en esta categoría de pacientes (portadores de las variantes alélicas enumeradas del gen CYP2C9) donde se observan con mayor frecuencia reacciones adversas a los medicamentos cuando se usan medicamentos cuyo metabolismo se produce bajo la influencia de CYP2C9 (anticoagulantes indirectos, AINE, fármacos hipoglucemiantes utilizados por vía oral). - derivados de sulfonilurea).
La isoenzima 2C18 del citocromo P-450 (CYP2C18) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2Cl8 está ausente en el hígado fetal y no se detecta hasta un mes después del nacimiento. La actividad de CYP2Cl8 no cambia a lo largo de la vida. CYP2Cl8 contribuye en cierta medida al metabolismo de fármacos como naproxeno, omeprazol, piroxicam, propranolol, isotretinoína (ácido retinoico) y warfarina.
La isoenzima 2C19 del citocromo P-450 (CYP2C19) es la principal enzima en el metabolismo de los inhibidores de la bomba de protones. Al mismo tiempo, el metabolismo de determinados fármacos del grupo de los inhibidores de la bomba de protones tiene sus propias características. Así, se descubrieron dos vías metabólicas para el omeprazol.
El omeprazol se convierte en hidroxiomeprazol mediante el CYP2C19. Bajo la influencia de CYP3A4, el hidroxiomeprazol se convierte en omeprazol hidroxisulfona.
Bajo la influencia de CYP3A4, el omeprazol se convierte en sulfuro de omeprazol y sulfona de omeprazol. Bajo la influencia de CYP2C19, el sulfuro de omeprazol y la sulfona de omeprazol se convierten en hidroxisulfona de omeprazol.
Por tanto, independientemente de la ruta de transformación biológica, el metabolito final del omeprazol es la hidroxisulfona de omeprazol. Sin embargo, cabe señalar que estas vías metabólicas son características principalmente del isómero R del omeprazol (el isómero S sufre una biotransformación en mucha menor medida). La comprensión de este fenómeno hizo posible crear esoprazol r, un fármaco que representa el isómero S del omeprazol (los inhibidores e inductores de CYP2C19, así como el polimorfismo genético de esta isoenzima, tienen un efecto menor sobre la farmacocinética de esoprazol r).
El metabolismo del lansoprazol es idéntico al del omeprazol. El rabeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4 a dimetilrabeprazol y rabeprazol sulfona, respectivamente.
CYP2C19 participa en el metabolismo del tamoxifeno, fenitoína, ticlopidina y fármacos psicotrópicos como los antidepresivos tricíclicos, el diazepam y algunos barbitúricos.
CYP2C19 se caracteriza por un polimorfismo genético. Los metabolizadores lentos de CYP2Cl9 son portadores de variantes alélicas "lentas". El uso de fármacos que son sustratos de esta isoenzima en los metabolizadores lentos de CYP2CL9 conduce a una aparición más frecuente de reacciones adversas a los medicamentos, especialmente cuando se utilizan fármacos con un alcance terapéutico limitado: antidepresivos tricíclicos, diazepam, algunos barbitúricos (mefobarbital, hexobarbital). Sin embargo, el mayor número de estudios se dedica al efecto del polimorfismo del gen CYP2C19 sobre la farmacocinética y farmacodinamia de los bloqueadores inhibidores de la bomba de protones. Como lo demuestran los estudios farmacocinéticos realizados con la participación de voluntarios sanos, el área bajo la curva farmacocinética, los valores de la concentración máxima de omeprazol, lansoprazol y rabeprazol son significativamente mayores en heterocigotos y, especialmente, en homocigotos para alelos "lentos". variantes del gen CYP2C19. Además, se observó una supresión más pronunciada de la secreción gástrica con el uso de omeprazol, lansorprazol y rabeprazol en pacientes (heterocigotos y homocigotos para las variantes alélicas "lentas" de CYP2C19) que padecían úlcera péptica y esofagitis por reflujo. Sin embargo, la frecuencia de reacciones adversas a los inhibidores de la bomba de protones no depende del genotipo CYP2C19. Los datos existentes sugieren que para lograr la supresión "dirigida" de la secreción gástrica en heterocigotos y homocigotos para variantes alélicas "lentas" del gen CYP2C19, se requieren dosis más bajas de inhibidores de la bomba de protones.
Subfamilia del citocromo P-450 CYPIID
La subfamilia CYPIID del citocromo P-450 incluye una única isoenzima: 2D6 (CYP2D6).
La isoenzima 2D6 del citocromo P-450 (CYP2D6) se encuentra principalmente en el hígado. CYP2D6 metaboliza aproximadamente el 20% de todos los fármacos conocidos, incluidos antipsicóticos, antidepresivos, tranquilizantes y betabloqueantes. Está demostrado: CYP2D6 es la principal enzima para la biotransformación del antidepresivo tricíclico amitriptilina. Sin embargo, como han demostrado los estudios, una pequeña parte de la amitriptilina es metabolizada por otras isoenzimas del citocromo P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) a metabolitos inactivos. La debrisoquina p, el dextrometorfano y la esparteína son sustratos marcadores utilizados para fenotipificar la isoenzima 2D6. CYP2D6, a diferencia de otras isoenzimas del citocromo P-450, no tiene inductores.
El gen CYP2D6 tiene polimorfismo. En 1977, Iddle y Mahgoub llamaron la atención sobre la diferencia en el efecto hipotensor en pacientes con hipertensión arterial que usaban debrisoquina p (un fármaco del grupo de los alfabloqueantes). Al mismo tiempo, formularon una suposición sobre la diferencia en la tasa de metabolismo (hidroxilación) de la debrisoquina p en diferentes individuos. En los metabolizadores "lentos" de la debrisoquina se registró la mayor gravedad del efecto hipotensor de este fármaco. Posteriormente, se demostró que los metabolizadores “lentos” de la debrisoquina β también tienen un metabolismo lento de algunos otros fármacos, entre ellos la fenacetina, la nortriptilina β, la fenformina β, la esparteína, la encainida β, el propranolol, el guanoxano β y la amitriptilina. Como han demostrado estudios adicionales, los metabolizadores "lentos" de CYP2D6 son portadores (tanto homocigotos como heterocigotos) de variantes alélicas funcionalmente defectuosas del gen CYP2D6. El resultado de estas opciones es la ausencia de síntesis de CYP2D6 (variante alélica CYP2D6x5), síntesis de proteína inactiva (variantes alélicas CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x 19, CYP2D6x20), síntesis de una proteína defectuosa con actividad reducida yu (opciones CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Cada año crece el número de variantes alélicas encontradas del gen CYP2D6 (su portación conduce a cambios en la actividad de CYP2D6). Sin embargo, Saxena (1994) señaló que el 95% de todos los metabolizadores "lentos" de CYP2D6 son portadores de las variantes CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5; otras variantes se encuentran con mucha menos frecuencia. Según Rau et al. (2004), la frecuencia de la variante alélica CYP2D6x4 entre pacientes que experimentaron reacciones adversas a los medicamentos mientras tomaban antidepresivos tricíclicos (hipotensión arterial, sedación, temblor, cardiotoxicidad) es casi 3 veces (20%) mayor que en pacientes cuyo tratamiento no tuvo complicaciones. registrados con estos medicamentos (7%). Se encontró un efecto similar del polimorfismo genético de CYP2D6 en la farmacocinética y farmacodinamia de los antipsicóticos, como resultado de lo cual se demostró la presencia de asociaciones entre el transporte de ciertas variantes alélicas del gen CYP2D6 y el desarrollo de trastornos extrapiramidales inducidos por los antipsicóticos.
Sin embargo, el transporte de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6 puede ir acompañado no solo de un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas al medicamento;
ratas metabolizadas por esta isoenzima. Si un fármaco es un profármaco y el metabolito activo se forma precisamente bajo la influencia de CYP2D6, entonces se observa una baja eficacia del fármaco en los portadores de variantes alélicas "lentas". Por lo tanto, en los portadores de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6, se registra un efecto analgésico menos pronunciado de la codeína. Este fenómeno se explica por una disminución en la O-desmetilación de la codeína (durante este proceso se forma morfina). El efecto analgésico del tramadol también se debe al metabolito activo O-demetiltramadol (formado por la acción de CYP2D6). En los portadores de variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6, se observa una disminución significativa en la síntesis de O-desmetiltramadol; esto puede provocar un efecto analgésico insuficiente (similar a los procesos que ocurren cuando se usa codeína). Así, Stamer et al. (2003), después de estudiar el efecto analgésico del tramadol en 300 pacientes sometidos a cirugía abdominal, encontraron que los homocigotos para variantes alélicas "lentas" del gen CYP2D6 no "respondieron" a la terapia con tramadol 2 veces más a menudo que los pacientes que no lo hicieron. portan estos alelos (46,7% versus 21,6%, respectivamente, p=0,005).
Actualmente, se han realizado muchos estudios sobre el efecto del polimorfismo genético de CYP2D6 en la farmacocinética y farmacodinamia de los betabloqueantes. Los resultados de estos estudios tienen importancia clínica para la individualización de la farmacoterapia de este grupo de fármacos.
Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIB
De las isoenzimas de la subfamilia del citocromo IIE, la isoenzima del citocromo P-450 2E1 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos. Una propiedad común de las isoenzimas de la subfamilia CYPIIE es la capacidad de inducir bajo la influencia del etanol. Por eso el segundo nombre de la subfamilia CYPIIE es citocromos inducibles por etanol.
La isoenzima 2E1 del citocromo P-450 (CYP2E1) se encuentra en el hígado de los adultos. CYP2E1 representa aproximadamente el 7% de todas las isoenzimas del citocromo P-450. Los sustratos de CYP2E1 son una pequeña cantidad de fármacos, así como algunos otros xenobióticos: etanol, nitrosaminas, hidrocarburos aromáticos "pequeños" como el benceno y la anilina, clorocarbonos alifáticos. CYP2E1 cataliza la conversión de dapsona en hidroxilamindapsona, la n1-desmetilación y la N7-desmetilación de la cafeína, la deshalogenación de clorofluorocarbonos y anestésicos inhalados (halotano) y varias otras reacciones.
CYP2E1, junto con CYP1A2, catalizan una reacción importante que convierte el paracetamol (acetaminofén) en N-acetilbenzoquinoneimina, que tiene un potente efecto hepatotóxico. Existe evidencia de la participación del citocromo CYP2E1 en la vaterogénesis. Por ejemplo, se sabe que CYP2E1 es la isoenzima del citocromo P-450 más importante que oxida el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En la oxidación de LDL también participan los citocromos y otras isoenzimas del citocromo P-450, así como la 15-lipoxigenasa y la NADPH-oxidasa. Productos de oxidación: 7a-hidroxicolesterol, 7β-hidroxicolesterol, 5β-6β-epoxicolesterol, 5α-6β-epoxicolesterol, 7-cetocolesterol, 26-hidroxicolesterol. El proceso de oxidación de LDL ocurre en células endoteliales, músculos lisos de los vasos sanguíneos y macrófagos. El LDL oxidado estimula la formación de células espumosas y contribuye así a la formación de placas ateroscleróticas.
Subfamilia del citocromo P-450 CYPIIIA
La subfamilia CYPIIIA del citocromo P-450 incluye cuatro isoenzimas: 3A3, 3A4, 3A5 y 3A7. Los citocromos de la subfamilia IIIA constituyen el 30% de todas las isoenzimas del citocromo P-450 en el hígado y el 70% de todas las isoenzimas en la pared del tracto digestivo. Al mismo tiempo, la isoenzima 3A4 (CYP3A4) se localiza predominantemente en el hígado y las isoenzimas 3A3 (CYP3A3) y 3A5 (CYP3A5) se localizan en las paredes del estómago y los intestinos. La isoenzima 3A7 (CYP3A7) se encuentra únicamente en el hígado fetal. De las isoenzimas de la subfamilia IIIA, CYP3A4 desempeña el papel más importante en el metabolismo de los fármacos.
La isoenzima citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) metaboliza aproximadamente el 60% de todos los fármacos conocidos, incluidos los bloqueadores lentos de los canales de calcio, los antibióticos macrólidos, algunos antiarrítmicos, las estatinas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina), clopidogrel 1 y otros fármacos.
CYP3A4 cataliza la reacción de 6β-hidroxilación de esteroides endógenos, incluida la testosterona, la progesterona y el cortisol p. Los sustratos marcadores para determinar la actividad de CYP3A4 son dapsona, eritromicina, nifedipina, lidocaína, testosterona y cortisol p.
El metabolismo de la lidocaína se produce en los hepatocitos, donde se forma xilidida de monoetilglicina (MEGX) mediante N-desetilación oxidativa de CYP3A4.
1 Clopidogrel es un profármaco que, bajo la influencia de CYP3A4, se convierte en un metabolito activo con efecto antiplaquetario.
La determinación de la actividad de CYP3A4 mediante MEGX (metabolito de lidocaína) es la prueba más sensible y específica que permite evaluar el estado funcional del hígado en enfermedades hepáticas agudas y crónicas, así como en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (sepsis). En la cirrosis hepática, la concentración de MEGX se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad.
Hay datos en la literatura sobre la variabilidad intraespecífica en el metabolismo de los fármacos bajo la influencia de CYP3A4. Sin embargo, sólo recientemente ha surgido evidencia molecular de los polimorfismos genéticos del CYP3A4. Así, A. Lemoin et al. (1996) describieron un caso de intoxicación con tacrolimus (un sustrato de CYP3A4) en un paciente después de un trasplante de hígado (no se pudo detectar la actividad de CYP3A4 en las células del hígado). Sólo después del tratamiento de las células hepáticas trasplantadas con glucocorticoides (inductores de CYP3A4) se puede determinar la actividad de CYP3A4. Se supone que la alteración de la expresión de los factores de transcripción del gen que codifica CYP3A4 es la causa de la variabilidad en el metabolismo de este citocromo.
La isoenzima citocromo P-450 3A5 (CYP3A5), según datos recientes, puede desempeñar un papel importante en el metabolismo de determinados fármacos. Cabe señalar que el CYP3A5 se expresa en el hígado del 10 al 30% de los adultos. En estos individuos, la contribución de CYP3A5 a la actividad de todas las isoenzimas de la subfamilia IIIA oscila entre el 33 (en europeos) y el 60% (en afroamericanos). Como han demostrado los estudios, bajo la influencia de CYP3A5, se producen procesos de biotransformación de aquellos fármacos que tradicionalmente se consideran sustratos de CYP3A4. Cabe señalar que los inductores e inhibidores de CYP3A4 tienen efectos similares sobre CYP3A5. La actividad de CYP3A5 varía más de 30 veces entre individuos. Las diferencias en la actividad de CYP3A5 fueron descritas por primera vez por Paulussen et al. (2000): observaron in vitro diferencias significativas en la tasa de metabolismo del midazolam bajo la influencia de CYP3A5.
Dihidropirimidina deshidrogenasa
La función fisiológica de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPDH) es la reducción de uracilo y timidina, la primera reacción del metabolismo en tres pasos de estos compuestos a β-alanina. Además, EMDR es la principal enzima que metaboliza el 5-fluorouracilo. Este medicamento se usa como parte de una quimioterapia combinada para el cáncer de mama, ovarios, esófago, estómago, colon y recto, hígado, cuello uterino y vulva. También
El 5-fluorouracilo se utiliza en el tratamiento del cáncer de vejiga, próstata, tumores de cabeza, cuello, glándulas salivales, glándulas suprarrenales y páncreas. Actualmente se conoce la secuencia de aminoácidos y el número de residuos de aminoácidos (hay 1025 en total) que componen EMDR; El peso molecular de la enzima es 111 kDa. Se identificó el gen EMDR, situado en el cromosoma 1 (locus 1p22). El citoplasma de las células de diversos tejidos y órganos contiene EMPG; se encuentran especialmente grandes cantidades de la enzima en las células del hígado, monocitos, linfocitos, granulocitos y plaquetas. Sin embargo, no se ha observado actividad EMDR en eritrocitos (Van Kuilenburg et al., 1999). Desde mediados de los años 80, ha habido informes de complicaciones graves derivadas del uso de 5-fluorouracilo (la causa de las complicaciones es la baja actividad hereditaria de EMDR). Como lo muestran Diasio et al. (1988), la baja actividad de EMDR se hereda de forma autosómica recesiva. Por tanto, EMPG es una enzima con polimorfismo genético. En el futuro, es probable que se introduzcan métodos de fenotipado y genotipado EMDR en la práctica oncológica para garantizar la seguridad de la quimioterapia con 5-fluorouracilo.
5.4. ENZIMAS DE FASE II DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
Glucuroniltransferasas
La glucuronidación es la reacción de fase II más importante del metabolismo de los fármacos. La glucuronidación es la adición (conjugación) de uridina difosfato-ácido glucurónico (UDP-ácido glucurónico) a un sustrato. Esta reacción está catalizada por una superfamilia de enzimas llamadas "UDP-glucuroniltransferasas" y denominadas UGT. La superfamilia de la UDP-glucuroniltransferasa incluye dos familias y más de veinte isoenzimas localizadas en el sistema endoplásmico de las células. Catalizan la glucuronidación de una gran cantidad de xenobióticos, incluidos fármacos y sus metabolitos, pesticidas y carcinógenos. Los compuestos que sufren glucuronidación incluyen éteres y ésteres; compuestos que contienen grupos carboxilo, carbamoilo, tiol y carbonilo, así como grupos nitro. Glucuronidación
Conduce a un aumento de la polaridad de los compuestos químicos, lo que facilita su solubilidad en agua y su eliminación. Las UDP-glucuroniltransferasas se encuentran en todos los vertebrados: desde peces hasta humanos. En el cuerpo de los recién nacidos se registra una baja actividad de las UDP-glucuroniltransferasas, pero después de 1 a 3 meses de vida, la actividad de estas enzimas se puede comparar con la de los adultos. Las UDP-glucuroniltransferasas se encuentran en el hígado, los intestinos, los pulmones, el cerebro, el epitelio olfativo y los riñones, pero el hígado es el órgano principal en el que se produce la glucuronidación. El grado de expresión de diversas isoenzimas UDP-glucuronil transferasa en los órganos varía. Así, la isoenzima UGT1A1 de la UDP-glucuroniltransferasa, que cataliza la glucuronidación de la bilirrubina, se expresa principalmente en el hígado, pero no en los riñones. Las isoenzimas UDP-glucuroniltransferasa UGT1A6 y UGT1A9, responsables de la glucuronidación del fenol, se expresan por igual tanto en el hígado como en los riñones. Como se mencionó anteriormente, según la identidad de la composición de aminoácidos, la superfamilia de UDP-glucuroniltransferasas se divide en dos familias: UGT1 y UGT2. Las isoenzimas de la familia UGT1 son similares en composición de aminoácidos en un 62-80%, y las isoenzimas de la familia UGT2 son similares en un 57-93%. En la tabla se presentan las isoenzimas que forman parte de las familias de la UDP-glucuroniltransferasa humana, así como la localización de genes y sustratos marcadores de isoenzimas para el fenotipado (Tabla 5-7).
La función fisiológica de las UDP-glucuroniltransferasas es la glucuronidación de compuestos endógenos. El producto del catabolismo del hemo, la bilirrubina, es el sustrato endógeno de la UDP-glucuroniltransferasa mejor estudiado. La glucuronidación de la bilirrubina previene la acumulación de bilirrubina libre tóxica. En este caso, la bilirrubina se excreta con la bilis en forma de monoglucurónidos y diglucurónidos. Otra función fisiológica de la UDP-glucuroniltransferasa es la participación en el metabolismo hormonal. Así, la tiroxina y la triyodotironina sufren glucuronidación en el hígado y se excretan en forma de glucurónidos en la bilis. Las UDP-glucuroniltransferasas también participan en el metabolismo de las hormonas esteroides, los ácidos biliares y los retinoides, pero estas reacciones no están suficientemente estudiadas actualmente.
Los fármacos de diferentes clases están sujetos a glucuronidación, muchos de ellos tienen un rango terapéutico estrecho, por ejemplo, la morfina y el cloranfenicol (tabla 5-8).
Tabla 5-7. Composición de familias de UDP-glucuroniltransferasa humana, localización de genes y sustratos marcadores de isoenzimas.
Tabla 5-8. Medicamentos, metabolitos y xenobióticos sujetos a glucuronidación por diversas isoenzimas UDP-glucuroniltransferasa
Fin de la tabla 5-8
Medicamentos (representantes de diferentes grupos químicos) sujetos a glucuronidación.
Fenoles: propofol, paracetamol, naloxona.
Alcoholes: cloranfenicol, codeína, oxazepam.
Aminas alifáticas: ciclopiroxolamina p, lamotrigina, amitriptilina.
Ácidos carboxílicos: ferpazona p, fenilbutazona, sulfinpirazona.
Ácidos carboxílicos: naproxeno, zomepiral p, ketoprofeno. Por tanto, los compuestos sufren glucuronidación.
que contienen diferentes grupos funcionales que actúan como aceptores del ácido UDP-glucurónico. Como se mencionó anteriormente, como resultado de la glucuronidación, se forman metabolitos polares inactivos que se excretan fácilmente del cuerpo. Sin embargo, existe un ejemplo en el que la glucuronidación da como resultado la formación de un metabolito activo. La glucuronidación de la morfina conduce a la formación de morfina-6-glucurónido, que tiene un efecto analgésico significativo y es menos probable que la morfina cause náuseas y vómitos. La glucuronidación también puede contribuir a la activación biológica de carcinógenos. Los glucurónidos cancerígenos incluyen N-glucurónido de 4-aminobifenilo, N-glucurónido de N-acetilbencidina y O-glucurónido de 4-((hidroximetil)-nitrosoamino)-1-(3-piridil)-1-butanona.
Se conoce desde hace mucho tiempo la existencia de trastornos hereditarios de la glucuronidación de la bilirrubina. Estos incluyen el síndrome de Gilbert y el síndrome de Crigler-Najjar. El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se hereda de forma autosómica recesiva. La prevalencia del síndrome de Gilbert en la población es del 1 al 5%. La causa del desarrollo de esta enfermedad son las mutaciones puntuales (generalmente sustituciones en la secuencia de nucleótidos) en el gen UGT1. En este caso, se forma UDP-glucuroniltransferasa, que se caracteriza por una baja actividad (25-30% del nivel normal). Los cambios en la glucuronidación de fármacos en pacientes con síndrome de Gilbert han sido poco estudiados. Hay evidencia de una disminución del aclaramiento de tolbutamida, paracetamol (acetaminofeno ♠) y rifampicina p en pacientes con síndrome de Gilbert. Estudiamos la frecuencia de los efectos secundarios del nuevo fármaco citotóxico irinotecán en pacientes que padecen cáncer colorrectal y síndrome de Gilbert y en pacientes con cáncer colorrectal. El irinotecán (STR-11) es un nuevo fármaco muy eficaz que tiene un efecto citostático, inhibe la topoisomerasa I y se utiliza para el cáncer colorrectal en presencia de resistencia al fluorouracilo. El irinotecán en el hígado, bajo la acción de las carboxilesterasas, convierte
en el metabolito activo 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38). La principal vía metabólica de SN-38 es la glucuronidación por UGT1A1. Durante los estudios, los efectos secundarios del irinotecán (en particular, diarrea) se registraron con mucha más frecuencia en pacientes con síndrome de Gilbert. Los científicos han demostrado que el transporte de variantes alélicas UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 se asocia con un desarrollo más frecuente de hiperbilirrubinemia cuando se usa irinotecán, mientras que se registraron valores bajos del área bajo la curva farmacocinética del glucurónido SN-38. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (Administración de alimentos y medicamentos- La FDA ha aprobado la determinación de variantes alélicas del gen UGT1A1 para seleccionar pautas posológicas de irinotecán. Existen datos sobre el efecto del transporte de variantes alélicas de genes que codifican otras isoformas de UGT sobre la farmacocinética y farmacodinamia de diversos fármacos.
acetiltransferasas
La acetilación representa uno de los primeros mecanismos de adaptación en la evolución. La reacción de acetilación es necesaria para la síntesis de ácidos grasos, esteroides y el funcionamiento del ciclo de Krebs. Una función importante de la acetilación es el metabolismo (biotransformación) de los xenobióticos: medicamentos, venenos domésticos e industriales. Los procesos de acetilación están influenciados por la N-acetiltransferasa, así como por la coenzima A. El control de la intensidad de la acetilación en el cuerpo humano se produce con la participación de los receptores adrenérgicos β 2 y depende de las reservas metabólicas (ácido pantoténico, piridoxina, tiamina, ácido lipoico). *) y genotipo. Además, la intensidad de la acetilación depende del estado funcional del hígado y de otros órganos que contienen N-acetiltransferasa (aunque la acetilación, como otras reacciones de fase II, cambia poco en las enfermedades hepáticas). Mientras tanto, la acetilación de fármacos y otros xenobióticos se produce predominantemente en el hígado. Se han aislado dos isoenzimas N-acetiltransferasa: N-acetiltransferasa 1 (NAT1) y N-acetiltransferasa 2 (NAT2). NAT1 acetila una pequeña cantidad de arilaminas y no exhibe polimorfismo genético. Por tanto, la principal enzima de acetilación es NAT2. El gen NAT2 está situado en el cromosoma 8 (loci 8p23.1, 8p23.2 y 8p23.3). NAT2 acetila varios fármacos, incluidos isoniazida y sulfonamidas (tabla 5-9).
Tabla 5-9. Medicamentos sujetos a acetilación.
Se considera que la propiedad más importante de NAT2 es el polimorfismo genético. El polimorfismo de acetilación fue descrito por primera vez en la década de 1960 por Evans; aisló acetiladores lentos y rápidos de isoniazida. También se observó que en los acetiladores "lentos", debido a la acumulación (acumulación) de isoniazida, la polineuritis ocurre con mayor frecuencia. Así, para los acetiladores "lentos", la vida media de la isoniazida es de 3 horas, mientras que para los acetiladores "rápidos" es de 1,5 horas. El desarrollo de polineuritis se debe a la influencia de la isoniazida: el fármaco inhibe la transición de piridoxina (vitamina B 6) a la coenzima activa fosfato de dipiridoxina, que es necesaria para la síntesis de mielina. Se suponía que en los acetiladores "rápidos", el uso de isoniazida tiene más probabilidades de conducir al desarrollo de un efecto hepatotóxico debido a una formación más intensa de acetilhidrazina, pero esta suposición no ha recibido confirmación práctica. La tasa individual de acetilación no afecta significativamente el régimen de dosificación del medicamento cuando se toma diariamente, pero puede reducir la efectividad de la terapia con el uso periódico de isoniazida. Después de analizar los resultados del tratamiento con isoniazida en 744 pacientes con tuberculosis, se encontró que con acetiladores "lentos" las cavidades de los pulmones se cierran más rápido. Como lo demostró un estudio realizado por Sunahara en 1963, los acetiladores "lentos" son homocigotos para el alelo NAT2 "lento", y los metabolizadores "rápidos" son homocigotos o heterocigotos para el alelo NAT2 "rápido". En 1964, Evans publicó datos que mostraban que el polimorfismo de acetilación es característico no sólo de la isoniazida, sino también de la hidralazina y las sulfonamidas. Entonces la presencia de polimorfismo de acetil-
Los resultados también se han comprobado con otros medicamentos. El uso de procainamida e hidralazina en acetiladores "lentos" causa con mucha más frecuencia daño hepático (hepatotoxicidad), por lo que estos fármacos también se caracterizan por un polimorfismo de acetilación. Sin embargo, en el caso de la dapsona (también sujeta a acetilación), no fue posible detectar diferencias en la incidencia del síndrome similar al lupus cuando se utiliza este fármaco con acetiladores “lentos” y “rápidos”. La prevalencia de acetiladores "lentos" varía: del 10 al 15% entre japoneses y chinos al 50% entre caucásicos. Sólo a finales de los años 80 se empezaron a identificar variantes alélicas del gen NAT2, cuyo transporte provoca una acetilación lenta. Actualmente se conocen unos 20 alelos mutantes del gen NAT2. Todas estas variantes alélicas se heredan de forma autosómica recesiva.
El tipo de acetilación se determina mediante métodos de fenotipado y genotipado de NAT2. Como sustratos marcadores para la acetilación se utilizan dapsona, isoniazida y sulfadimina (sulfadimezina *). La relación entre la concentración de monoacetildapsona y la concentración de dapsona en el plasma sanguíneo es típica de menos de 0,35 6 horas después de la administración del fármaco para los acetiladores "lentos" y de más de 0,35 para los acetiladores "rápidos". Si se utiliza sulfadimina como sustrato marcador, entonces la presencia de menos del 25% de sulfadimina en el plasma sanguíneo (análisis realizado después de 6 horas) y menos del 70% en la orina (recogida entre 5 y 6 horas después de la administración del fármaco) indica una "lenta ” Fenotipo de acetilación.
Tiopurina S-metiltransferasa
La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es una enzima que cataliza la reacción de S-metilación de los derivados de tiopurina, la principal vía metabólica de las sustancias citostáticas del grupo de los antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina. La 6-mer-captopurina se usa como parte de la quimioterapia combinada para la leucemia mieloblástica y linfoblástica, la leucemia mieloide crónica, el linfosarcoma y el sarcoma de tejidos blandos. Para la leucemia aguda, se suele utilizar 6-tioguanina. Actualmente, se conoce la secuencia de aminoácidos y el número de residuos de aminoácidos que componen TRMT: 245. El peso molecular de TRMT es de 28 kDa. También se identificó el gen TPMT, situado en el cromosoma 6 (locus 6q22.3). TPMT se encuentra en el citoplasma de las células hematopoyéticas.
En 1980, Weinshiboum estudió la actividad de TPMT en 298 voluntarios sanos y encontró diferencias significativas en la actividad de TPMT entre humanos: el 88,6% de los sujetos tenía una actividad de TPMT alta, el 11,1% tenía una actividad intermedia. Se registró una baja actividad de TPMT (o ausencia total de actividad enzimática) en el 0,3% de los voluntarios examinados. Así se describió por primera vez el polimorfismo genético de TRMT. Estudios más recientes han demostrado que las personas con baja actividad de TPMT tienen una mayor sensibilidad a la 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y azatioprina; Al mismo tiempo, se desarrollan complicaciones hematotóxicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia) y hepatotóxicas potencialmente mortales. En condiciones de baja actividad de TPMT, el metabolismo de la 6-mercaptopurina avanza por una vía alternativa: hasta el compuesto altamente tóxico nucleótido de 6-tioguanina. Lennard et al. (1990) estudiaron la concentración del nucleótido de 6-tioguanina en el plasma sanguíneo y la actividad de TPMT en los eritrocitos de 95 niños que recibieron 6-mercaptopurina para la leucemia linfoblástica aguda. Los autores descubrieron que cuanto menor era la actividad de TPMT, mayores eran las concentraciones de 6-TGN en el plasma sanguíneo y más pronunciados eran los efectos secundarios de la 6-mercaptopurina. Ahora se ha demostrado que la baja actividad de TPMT se hereda de forma autosómica recesiva, teniendo los homocigotos una actividad de TPMT baja y una actividad intermedia en los heterocigotos. Los estudios genéticos de los últimos años, realizados mediante el método de la reacción en cadena de la polimerasa, han permitido detectar mutaciones en el gen TPMT, que determinan la baja actividad de esta enzima. Dosis seguras de 6-mercaptopurina: con actividad TPMT alta (genotipo normal) se prescriben 500 mg/(m 2 × día), con actividad TPMT intermedia (heterocigotos) - 400 mg/(m 2 × día), con actividad TRMT lenta ( homocigotos) - 50 mg/(m 2 × día).
Sulfotransferasas
La sulfatación es la reacción de adición (conjugación) de un residuo de ácido sulfúrico a un sustrato, lo que da como resultado la formación de ésteres o sulfomatos de ácido sulfúrico. Los compuestos exógenos (principalmente fenoles) y los compuestos endógenos (hormonas tiroideas, catecolaminas, algunas hormonas esteroides) están sujetos a sulfatación en el cuerpo humano. El sulfato de 3"-fosfoadenilo actúa como coenzima para la reacción de sulfatación. Luego se produce la conversión del sulfato de 3"-fosfoadenilo en bisfosfonato de adenosina-3,5". La reacción de sulfatación es catalizada por
una familia de enzimas llamadas sulfotransferasas (SULT). Las sulfotransferasas se localizan en el citosol. Se han encontrado tres familias en el cuerpo humano. Actualmente, se han identificado alrededor de 40 isoenzimas sulfotransferasas. Las isoenzimas sulfotransferasas en el cuerpo humano están codificadas por al menos 10 genes. El papel más importante en la sulfatación de fármacos y sus metabolitos pertenece a la familia 1 de isoenzimas sulfotransferasas (SULT1). SULT1A1 y SULT1A3 son las isoenzimas más importantes de esta familia. Las isoenzimas SULT1 se localizan principalmente en el hígado, así como en el intestino grueso y delgado, los pulmones, el cerebro, el bazo, la placenta y los leucocitos. Las isoenzimas SULT1 tienen un peso molecular de aproximadamente 34 kDa y constan de 295 residuos de aminoácidos; el gen de la isoenzima SULT1 está localizado en el cromosoma 16 (locus 16p11.2). SULT1A1 (sulfotransferasa termoestable) cataliza la sulfatación de "fenoles simples", incluidos fármacos con estructura fenólica (minoxidil r, paracetamol, morfina, salicilamida, isoprenalina y algunos otros). Cabe señalar que la sulfatación de minoxidil p conduce a la formación de su metabolito activo: el sulfato de minoxidil. SULT1A1 sulfata los metabolitos de la lidocaína: 4-hidroxi-2,6-xilidina (4-hidroxilo) y ropivacaína: 3-hidroxiropivacaína, 4-hidroxiropivacaína, 2-hidroximetilropivacaína. Además, SULT1A1 sulfata el 17β-estradiol. El sustrato marcador de SULT1A1 es 4-nitrofenol. SULT1A3 (sulfotransferasa termolábil) cataliza las reacciones de sulfatación de monoaminas fenólicas: dopamina, norepinefrina, serotonina. El sustrato marcador de SULT1A3 es la dopamina. La familia 2 de isoenzimas sulfotransferasas (SULT2) proporciona la sulfatación de dihidroepiandrosterona, epiandrosterona y androsterona. Las isoenzimas SULT2 participan en la activación biológica de carcinógenos, por ejemplo, HAP (5-hidroximetilcriseno, 7,12-dihidroximetilbenzo[a]antraceno), N-hidroxi-2-acetilaminofluoreno. Las isoenzimas de la familia sulfotransferasa 3 (SULT3) catalizan la N-sulfatación de arilaminas acíclicas.
Epóxido hidrolasa
La conjugación acuosa juega un papel importante en la desintoxicación y activación biológica de una gran cantidad de xenobióticos, como arenos, epóxidos alifáticos, HAP y aflatoxina B1. Las reacciones de conjugación acuosa son catalizadas por una enzima especial: la epóxido hidrolasa.
(ERNH). La mayor cantidad de esta enzima se encuentra en el hígado. Los científicos han aislado dos isoformas de epóxido hidrolasa: ERNX1 y ERNX2. ERNX2 consta de 534 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 62 kDa; El gen ERNX2 está ubicado en el cromosoma 8 (locus 8p21-p12). ERNX2 se localiza en el citoplasma y los peroxisomas; esta isoforma de epóxido hidrolasa juega un papel menor en el metabolismo de los xenobióticos. La mayoría de las reacciones de conjugación acuosas están catalizadas por ERNX1. ERNX1 consta de 455 residuos de aminoácidos y tiene un peso molecular de 52 kDa. El gen ERNX1 se encuentra en el cromosoma 1 (locus 1q42.1). ERNX1 es de gran importancia en la conjugación acuosa de metabolitos tóxicos de fármacos. El anticonvulsivo fenitoína es oxidado por el citocromo P-450 a dos metabolitos: parahidroxilato y dihidrodiol. Estos metabolitos son compuestos electrófilos activos capaces de unirse covalentemente a macromoléculas celulares; esto conduce a la muerte celular, la formación de mutaciones, malignidades y defectos mitóticos. Además, el parahidroxilato y el dihidrodiol, que actúan como haptenos, también pueden provocar reacciones inmunológicas. Hiperplasia gingival, así como efectos teratogénicos: se han registrado reacciones tóxicas de la fenitoína en animales. Se ha comprobado que estos efectos se deben a la acción de los metabolitos de la fenitoína: parahidroxilato y dihidrodiol. Como lo muestran Buecher et al. (1990), la baja actividad de ERNX1 (menos del 30% de lo normal) en los amniocitos es un factor de riesgo grave para el desarrollo de anomalías fetales congénitas en mujeres que toman fenitoína durante el embarazo. También se ha demostrado que la razón principal de la disminución de la actividad de ERNX1 es una mutación puntual en el exón 3 del gen ERNX1; como resultado, se sintetiza una enzima defectuosa (la tirosina en la posición 113 se reemplaza por histidina). La mutación se hereda de forma autosómica recesiva. Se observa una disminución en la actividad de ERNX1 solo en homocigotos para este alelo mutante. No hay datos sobre la prevalencia de homocigotos y heterocigotos para esta mutación.
Glutatión transferasas
Los xenobióticos con diferentes estructuras químicas se conjugan con el glutatión: epóxidos, óxidos de areno, hidroxilaminas (algunos de ellos tienen efectos cancerígenos). Entre las sustancias medicinales, el ácido etacrínico (uregit ♠) y el metabolito hepatotóxico del paracetamol (acetaminofén ♠) - N-acetilbenzoquinoneimina, están sujetos a conjugación con glutatión, convirtiendo
transformándose en un compuesto no tóxico. Como resultado de la reacción de conjugación con el glutatión, se forman conjugados de cisteína llamados “tioésteres”. La conjugación con glutatión es catalizada por las enzimas glutatión SH-S-transferasa (GST). Este grupo de enzimas está localizado en el citosol, aunque también se ha descrito la GST microsomal (sin embargo, su papel en el metabolismo de los xenobióticos ha sido poco estudiado). La actividad de GST en los eritrocitos humanos varía seis veces entre diferentes individuos, pero no existe dependencia de la actividad enzimática del sexo). Sin embargo, las investigaciones han demostrado que existe una clara correlación entre la actividad de GST en los niños y sus padres. Según la identidad de la composición de aminoácidos en los mamíferos, se distinguen 6 clases de GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- ( pi-) y σ- (sigma -) GST. En el cuerpo humano, las clases GST μ (GSTM), θ (GSTT y π (GSTP) se expresan principalmente. Entre ellas, la clase GST μ, denominada GSTM, es la de mayor importancia en el metabolismo de los xenobióticos. Actualmente, 5 isoenzimas GSTM Se han identificado: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 y GSTM5. El gen GSTM se localiza en el cromosoma 1 (locus 1p13.3). GSTM1 se expresa en el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales y el estómago; se encuentra una expresión débil de esta isoenzima. en músculos esqueléticos, miocardio. GSTM1 no se expresa en el hígado fetal, fibroblastos, eritrocitos, linfocitos y plaquetas. GSTM2 ("músculo" GSTM) se expresa en todos los tejidos anteriores (especialmente músculo), excepto fibroblastos, eritrocitos, linfocitos, plaquetas e hígado fetal. GSTM3 ("cerebro" GSTM) se expresa en todos los tejidos del cuerpo, especialmente en el sistema nervioso central. GSTM1 desempeña un papel importante en la inactivación de carcinógenos. La confirmación indirecta de esto se considera un aumento significativo en la frecuencia de enfermedades malignas entre portadores de alelos nulos del gen GSTM1, que carecen de expresión de GSTM1. Harada et al. (1987), tras estudiar muestras de hígado tomadas de 168 cadáveres, descubrieron que el alelo nulo del gen GSTM1 era significativamente más común en pacientes con hepatocarcinoma. Junta y col. (1987) propusieron por primera vez una hipótesis: la inactivación de algunos carcinógenos electrófilos no ocurre en el cuerpo de los portadores de los alelos nulos de GSTM1. Según Board et al. (1990), la prevalencia del alelo nulo GSTM1 entre la población europea es del 40-45%, mientras que entre los representantes de la raza negroide es del 60%. Hay evidencia de una mayor incidencia de cáncer de pulmón en portadores del alelo nulo GSTM1. Como lo muestran Zhong et al. (1993),
El 70% de los pacientes con cáncer de colon son portadores del alelo nulo GSTM1. Otra isoenzima GST perteneciente a la clase π, GSTP1 (localizada principalmente en el hígado y en las estructuras de la barrera hematoencefálica) participa en la inactivación de pesticidas y herbicidas ampliamente utilizados en la agricultura.
5.5. FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS
Factores genéticos que influyen en el sistema de biotransformación y los transportadores de fármacos.
Los factores genéticos que representan polimorfismos de un solo nucleótido de genes que codifican enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos pueden influir significativamente en la farmacocinética de los fármacos. Las diferencias interindividuales en la tasa de metabolismo de los fármacos, que pueden evaluarse mediante la relación entre la concentración de un sustrato de fármaco y la concentración de su metabolito en el plasma sanguíneo o en la orina (relación metabólica), permiten identificar grupos de individuos que difieren. en la actividad de una u otra isoenzima metabólica.
Metabolizadores "extensivos" (metabolismo extenso, EM) - personas con una tasa metabólica "normal" de ciertos fármacos, por regla general, homocigotos para el alelo "salvaje" del gen de la enzima correspondiente. La mayoría de la población pertenece al grupo de metabolizadores “extensivos”.
Metabolizadores "lentos" (mal metabolismo, PM): personas con una tasa metabólica reducida de ciertos fármacos, generalmente homocigotos (con un tipo de herencia autosómica recesiva) o heterocigotos (con un tipo de herencia autosómica dominante) para el alelo "lento" del gen de la enzima correspondiente. En estos individuos, se produce la síntesis de una enzima "defectuosa", o no hay ninguna síntesis de la enzima metabólica. Como resultado, hay una disminución de la actividad enzimática. A menudo se detecta una ausencia total de actividad enzimática. En esta categoría de personas, se registran altas proporciones entre la concentración del fármaco y la concentración de su metabolito. En consecuencia, en los metabolizadores “lentos”, los fármacos se acumulan en el organismo en altas concentraciones; esto conduce al desarrollo
Hay reacciones adversas graves a los medicamentos, incluida la intoxicación. Es por eso que estos pacientes (metabolizadores lentos) deben seleccionar cuidadosamente la dosis del medicamento. A los metabolizadores "lentos" se les prescriben dosis de fármacos más bajas que a los "activos". Metabolizadores "superactivos" o "rápidos" (metabolismo ultraextenso, UM): personas con una tasa metabólica aumentada de ciertos fármacos, por regla general, homocigotos (con un tipo de herencia autosómica recesiva) o heterocigotos (con un tipo de herencia autosómica dominante) para el alelo "rápido" del gen correspondiente enzima o, lo que se observa más a menudo, portando copias de alelos funcionales. En esta categoría de personas, se registran valores bajos de la relación entre la concentración del fármaco y la concentración de su metabolito. Como resultado, la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo es insuficiente para lograr un efecto terapéutico. A estos pacientes (metabolizadores “hiperactivos”) se les recetan dosis más altas de fármacos que a los metabolizadores “activos”. Si existe un polimorfismo genético de una determinada enzima de biotransformación, entonces la distribución de los individuos según la tasa de metabolismo de los sustratos farmacológicos de esta enzima se vuelve bimodal (si hay 2 tipos de metabolizadores) o trimodal (si hay 3 tipos de metabolizadores). en naturaleza.
El polimorfismo también es característico de los genes que codifican los transportadores de fármacos, y la farmacocinética de un fármaco puede variar según la función de este transportador. A continuación se analiza la importancia clínica de las enzimas y transportadores de biotransformación más importantes.
Inducción e inhibición del sistema de biotransformación y transportadores.
Se entiende por inducción de una enzima o transportador de biotransformación un aumento absoluto de su cantidad y (o) actividad debido a la influencia de un determinado agente químico, en particular un fármaco. En el caso de las enzimas de biotransformación, esto va acompañado de una hipertrofia del RE. Se pueden inducir tanto enzimas de fase I (isoenzimas del citocromo P-450) como biotransformación de fase II (UDP-glucuroniltransferasa, etc.), así como transportadores de fármacos (glicoproteína-P, transportadores de aniones y cationes orgánicos). Los fármacos que inducen enzimas y transportadores de biotransformación no tienen similitudes estructurales obvias, pero se caracterizan por
Las espinas son algunos signos comunes. Estas sustancias son liposolubles (lipófilas); sirven como sustratos para las enzimas (que inducen) y suelen tener una vida media larga. La inducción de enzimas de biotransformación conduce a una aceleración de la biotransformación y, por regla general, a una disminución de la actividad farmacológica y, en consecuencia, a la eficacia de los fármacos utilizados junto con el inductor. La inducción de transportadores de fármacos puede provocar diversos cambios en la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo, dependiendo de las funciones de este transportador. Varios sustratos son capaces de inducir enzimas de biotransformación de fármacos y transportadores de fármacos con diferentes pesos moleculares, especificidades de sustrato y características inmunoquímicas y espectrales. Además, existen diferencias interindividuales significativas en la intensidad de la inducción de enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos. El mismo inductor puede aumentar la actividad de una enzima o transportador en diferentes individuos entre 15 y 100 veces.
Tipos básicos de inducción.
Tipo de inducción "fenobarbital": efecto directo de la molécula inductora en la región reguladora del gen; esto conduce a la inducción de una enzima de biotransformación o transportador de fármacos. Este mecanismo es más típico de la autoinducción. Se entiende por autoinducción un aumento de la actividad de una enzima que metaboliza un xenobiótico bajo la influencia del propio xenobiótico. La autoinducción se considera como un mecanismo adaptativo desarrollado en el proceso de evolución para la inactivación de xenobióticos, incluidos los de origen vegetal. Así, el fitoncida del ajo (sulfuro de dialilo) tiene autoinducción hacia los citocromos de la subfamilia IIB. Los barbitúricos (inductores de las isoenzimas 3A4, 2C9 del citocromo P-450, subfamilia IIB) son autoinductores típicos (entre las sustancias medicinales). Por eso a este tipo de inducción se le llama “fenobarbital”.
Tipo "rifampicina-dexametasona": la inducción de las isoenzimas 1A1, 3A4, 2B6 del citocromo P-450 y la glicoproteína P está mediada por la interacción de la molécula inductora con receptores específicos, pertenecen a la clase de proteínas reguladoras de la transcripción: receptor pregnano X ( PXR), receptor Ah, receptor CAR. Al combinarse con estos receptores, los inductores de fármacos forman un complejo que, al penetrar en el núcleo celular, afecta
Región reguladora del gen. Como resultado, se induce la enzima o transportador de biotransformación del fármaco. Mediante este mecanismo, las rifampicinas, los glucocorticoides, las preparaciones de hierba de San Juan y algunas otras sustancias inducen las isoenzimas del citocromo P-450 y la glicoproteína P. Tipo “etanol”: estabilización de la molécula de enzima de biotransformación del fármaco debido a la formación de un complejo con algunos xenobióticos (etanol, acetona). Por ejemplo, el etanol induce la isoenzima 2E1 del citocromo P-450 en todas las etapas de su formación: desde la transcripción hasta la traducción. Se cree que el efecto estabilizador del etanol está asociado con su capacidad para activar el sistema de fosforilación en los hepatocitos a través del AMP cíclico. Mediante este mecanismo, la isoniazida induce la isoenzima 2E1 del citocromo P-450. El proceso de inducción de la isoenzima 2E1 del citocromo P-450 durante el ayuno y la diabetes mellitus está asociado con el mecanismo del “etanol”, en este caso los cuerpos cetónicos actúan como inductores de la isoenzima 2E1 del citocromo P-450. La inducción conduce a una aceleración de la biotransformación de los sustratos farmacológicos de las enzimas correspondientes y, por regla general, a una disminución de su actividad farmacológica. Entre los inductores más utilizados en la práctica clínica se encuentran la rifampicina (inductor de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 del citocromo P-450; glicoproteína-P) y los barbitúricos (inductores de las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 citocromo P-450). El efecto inductor de los barbitúricos tarda varias semanas en desarrollarse. A diferencia de los barbitúricos, la rifampicina, como inductor, actúa rápidamente. El efecto de la rifampicina se puede detectar después de 2 a 4 días. El efecto máximo del fármaco se registra después de 6 a 10 días. La inducción de enzimas o transportadores de fármacos causada por rifampicina y barbitúricos conduce a veces a una disminución de la eficacia farmacológica de los anticoagulantes indirectos (warfarina, acenocumarol), ciclosporina, glucocorticoides, ketoconazol, teofilina, quinidina, digoxina, fexofenadina y verapamilo (esto requiere corrección de la régimen de dosificación de estos medicamentos (es decir, aumentar la dosis). Cabe destacar que cuando se suspende un inductor de las enzimas de biotransformación del fármaco, se debe reducir la dosis del fármaco combinado, ya que aumenta su concentración en el plasma sanguíneo. Un ejemplo de tal interacción es una combinación de anticoagulantes indirectos y fenobarbital. Los estudios han demostrado que en el 14% de los casos de sangrado durante el tratamiento
Los anticoagulantes indirectos se desarrollan debido a la retirada de fármacos que inducen enzimas de biotransformación.
Algunos compuestos pueden inhibir la actividad de enzimas de biotransformación y transportadores de fármacos. Además, con una disminución en la actividad de las enzimas que metabolizan los medicamentos, es posible el desarrollo de efectos secundarios asociados con la circulación prolongada de estos compuestos en el cuerpo. La inhibición de los transportadores de fármacos puede provocar diversos cambios en la concentración de fármacos en el plasma sanguíneo dependiendo de las funciones de este transportador. Algunas sustancias medicinales son capaces de inhibir tanto las enzimas de la fase I de biotransformación (isoenzimas del citocromo P-450) como la fase II de biotransformación (N-acetiltransferasa, etc.), así como los transportadores de fármacos.
Mecanismos básicos de inhibición.
Unión a la región reguladora del gen de una enzima de biotransformación o transportador de fármacos. Según este mecanismo, las enzimas de biotransformación de fármacos se inhiben bajo la influencia de una gran cantidad del fármaco (cimetidina, fluoxetina, omeprazol, fluoroquinolonas, macrólidos, sulfonamidas, etc.).
Algunos fármacos con alta afinidad (afinidad) por determinadas isoenzimas del citocromo P-450 (verapamilo, nifedipino, isradipino, quinidina) inhiben la biotransformación de fármacos con menor afinidad por estas isoenzimas. Este mecanismo se llama interacción metabólica competitiva.
Inactivación directa de las isoenzimas del citocromo P-450 (gastoden p). Inhibición de la interacción del citocromo P-450 con la NADP-H-citocromo P-450 reductasa (fumarocumarinas de zumo de pomelo y lima).
Una disminución de la actividad de las enzimas de biotransformación de fármacos bajo la influencia de inhibidores apropiados conduce a un aumento de la concentración plasmática de estos fármacos (sustratos de enzimas). En este caso, la vida media de los fármacos se prolonga. Todo esto provoca el desarrollo de efectos secundarios. Algunos inhibidores afectan simultáneamente a varias isoenzimas de biotransformación. Es posible que se requieran grandes concentraciones de inhibidor para inhibir múltiples isoformas enzimáticas. Por tanto, el fluconazol (un fármaco antimicótico) en una dosis de 100 mg por día inhibe la actividad de la isoenzima 2C9 del citocromo P-450. Cuando la dosis de este medicamento se aumenta a 400 mg, también se observa depresión.
Actividad de la isoenzima 3A4. Además, cuanto mayor es la dosis del inhibidor, más rápido (y mayor) se desarrolla su efecto. La inhibición generalmente se desarrolla más rápido que la inducción; generalmente puede detectarse dentro de las 24 horas posteriores al momento en que se prescriben los inhibidores. La tasa de inhibición de la actividad enzimática también se ve afectada por la vía de administración del fármaco inhibidor: si el inhibidor se administra por vía intravenosa, el proceso de interacción se producirá más rápido.
No sólo los medicamentos, sino también los jugos de frutas (Tabla 5-10) y las hierbas medicinales pueden actuar como inhibidores e inductores de enzimas de biotransformación y transportadores de medicamentos. (Apéndice 2)- todo esto tiene importancia clínica cuando se utilizan fármacos que actúan como sustratos de estas enzimas y transportadores.
Tabla 5-10. La influencia de los zumos de frutas sobre la actividad del sistema de biotransformación y los transportadores de fármacos.
5.6. BIOTRANSFORMACIÓN EXTRAHEPÁTICA
El papel del intestino en la biotransformación de fármacos.
El intestino es considerado el segundo órgano más importante (después del hígado) que realiza la biotransformación de fármacos. Tanto las reacciones de biotransformación de fase I como las de fase II tienen lugar en la pared intestinal. La biotransformación de fármacos en la pared intestinal es de gran importancia en el efecto de primer paso (biotransformación presistémica). Ya se ha demostrado el importante papel de la biotransformación de la pared intestinal en el efecto de primer paso de fármacos como la ciclosporina A, el nifedipino, el midazolam y el verapamilo.
Enzimas de fase I de la biotransformación de fármacos en la pared intestinal.
Entre las enzimas de fase I de la biotransformación de fármacos, las isoenzimas del citocromo P-450 se localizan principalmente en la pared intestinal. El contenido medio de isoenzimas del citocromo P-450 en la pared intestinal humana es de 20 pmol/mg de proteína microsomal (en el hígado, 300 pmol/mg de proteína microsomal). Se ha establecido un patrón claro: el contenido de isoenzimas del citocromo P-450 disminuye desde la parte proximal a la distal del intestino (tabla 5-11). Además, el contenido de isoenzimas del citocromo P-450 es máximo en la parte superior de las vellosidades intestinales y mínimo en las criptas. La isoenzima del citocromo P-450 predominante en el intestino es CYP3A4, y representa el 70% de todas las isoenzimas del citocromo P-450 intestinales. Según diferentes autores, el contenido de CYP3A4 en la pared intestinal varía, lo que se explica por diferencias interindividuales en el citocromo P-450. También son importantes los métodos para purificar los enterocitos.
Tabla 5-11. Contenido de isoenzima 3A4 del citocromo P-450 en la pared intestinal y el hígado humanos
También se han identificado otras isoenzimas en la pared intestinal: CYP2C9 y CYP2D6. Sin embargo, en comparación con el hígado, el contenido de estas enzimas en la pared intestinal es insignificante (100-200 veces menos). Los estudios realizados demostraron una actividad metabólica insignificante, en comparación con la del hígado, de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal (Tabla 5-12). Como lo demuestran los estudios que examinan la inducción de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal, la inducibilidad de las isoenzimas de la pared intestinal es menor que la de las isoenzimas del citocromo P-450 del hígado.
Tabla 5-12. Actividad metabólica de las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared intestinal y del hígado.
Enzimas de fase II de la biotransformación de fármacos en la pared intestinal.
La UDP-glucuroniltransferasa y la sulfotransferasa son las enzimas de fase II de biotransformación de fármacos mejor estudiadas ubicadas en la pared intestinal. La distribución de estas enzimas en el intestino es similar a la de las isoenzimas del citocromo P-450. Cappiello et al. (1991) estudiaron la actividad de la UDP-glucuroniltransferasa en la pared intestinal y el hígado humanos según el aclaramiento metabólico de 1-naftol, morfina y etinilestradiol (Tabla 5-13). Los estudios han demostrado que la actividad metabólica de la UDP-glucuroniltransferasa de la pared intestinal es menor que la de la UDP-glucuroniltransferasa del hígado. Un patrón similar es característico de la glucuronidación de la bilirrubina.
Tabla 5-13. Actividad metabólica de la UDP-glucuroniltransferasa en la pared intestinal y el hígado.
Cappiello et al. (1987) también estudiaron la actividad de la sulfotransferasa de la pared intestinal y del hígado según el aclaramiento metabólico del 2-naftol. Los datos obtenidos indican la presencia de diferencias en las tasas de aclaramiento metabólico (y el aclaramiento de 2-naftol en la pared intestinal es menor que en el hígado). En el íleon, el valor de este indicador es 0,64 nmol/(minxmg), en el colon sigmoide - 0,4 nmol/(minxmg), en el hígado - 1,82 nmol/(minxmg). Sin embargo, existen fármacos cuya sulfatación se produce principalmente en la pared intestinal. Estos incluyen, por ejemplo, agonistas β 2 adrenérgicos: terbutalina e isoprenalina (tabla 5-14).
Así, a pesar de cierta contribución a la biotransformación de los fármacos, la pared intestinal en su capacidad metabólica es significativamente inferior a la del hígado.
Tabla 5-14. Aclaramiento metabólico de terbutalina e isoprenalina en la pared intestinal y el hígado.
El papel de los pulmones en la biotransformación de fármacos.
En los pulmones humanos existen enzimas de biotransformación de fase I (isoenzimas del citocromo P-450) y enzimas de fase II.
(epóxido hidrolasa, UDP-glucuroniltransferasa, etc.). En el tejido pulmonar humano, fue posible identificar varias isoenzimas del citocromo P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. El contenido total de citocromo P-450 en los pulmones humanos es de 0,01 nmol/mg de proteína microsomal (esto es 10 veces menos que en el hígado). Existen isoenzimas del citocromo P-450 que se expresan predominantemente en los pulmones. Estos incluyen CYP1A1 (que se encuentra en humanos), CYP2B (en ratones), CYP4B1 (en ratas) y CYP4B2 (en ganado). Estas isoenzimas son de gran importancia en la activación biológica de varios carcinógenos y compuestos tóxicos pulmonares. Arriba se presenta información sobre la participación de CYP1A1 en la activación biológica de los HAP. En ratones, la oxidación del hidroxitolueno butilado por la isoenzima CYP2B conduce a la formación de un metabolito electrófilo neumotóxico. Las isoenzimas CYP4B1 en ratas y CYP4B2 en ganado promueven la activación biológica del 4-ipomenol (el 4-ipomenol es un potente furanoterpenoide neumotóxico del hongo de las patatas crudas). Fue el 4-impomenol el que provocó la muerte masiva de ganado en los años 70 en Estados Unidos e Inglaterra. En este caso, el 4-ipomenol, oxidado por la isoenzima CYP4B2, provocó una neumonía intersticial que provocó la muerte.
Así, la expresión de isoenzimas específicas en los pulmones explica la toxicidad pulmonar selectiva de algunos xenobióticos. A pesar de la presencia de enzimas en los pulmones y otras partes del tracto respiratorio, su papel en la biotransformación de fármacos es insignificante. La tabla muestra las enzimas de biotransformación de fármacos que se encuentran en el tracto respiratorio humano (Tabla 5-15). Determinar la localización de las enzimas de biotransformación en el tracto respiratorio es difícil debido al uso de homogeneizado pulmonar en los estudios.
Tabla 5-15. Enzimas de biotransformación encontradas en el tracto respiratorio humano.
El papel de los riñones en la biotransformación de fármacos.
Las investigaciones realizadas durante los últimos 20 años han demostrado que los riñones participan en el metabolismo de los xenobióticos y los fármacos. En este caso, por regla general, hay una disminución de la actividad biológica y farmacológica, pero en algunos casos también es posible el proceso de activación biológica (en particular, la bioactivación de carcinógenos).
En los riñones se encontraron enzimas de biotransformación tanto de fase I como de fase II. Además, las enzimas de biotransformación se localizan tanto en la corteza como en la médula de los riñones (tabla 5-16). Sin embargo, como han demostrado los estudios, es la corteza renal la que contiene la mayor cantidad de isoenzimas del citocromo P-450, y no la médula. El contenido máximo de isoenzimas del citocromo P-450 se encontró en los túbulos renales proximales. Así, los riñones contienen la isoenzima CYP1A1, anteriormente considerada específica de los pulmones, y CYP1A2. Además, estas isoenzimas en los riñones están sujetas a la inducción por HAP (por ejemplo, β-naftolavona, 2-acetilaminoflurina) de la misma manera que en el hígado. Se detectó actividad de CYP2B1 en los riñones, en particular, se describió la oxidación del paracetamol (acetaminofeno ♠) en los riñones bajo la influencia de esta isoenzima. Posteriormente se demostró que es la formación del metabolito tóxico N-acetibenzaquinona imina en los riñones bajo la influencia de CYP2E1 (por analogía con el hígado) la principal causa del efecto nefrotóxico de este fármaco. Cuando se utiliza paracetamol junto con inductores de CYP2E1 (etanol, testosterona, etc.), el riesgo de daño renal aumenta varias veces. La actividad de CYP3A4 en los riñones no siempre se registra (sólo en el 80% de los casos). Cabe señalar: la contribución de las isoenzimas del citocromo P-450 renal a la biotransformación de fármacos es modesta y, aparentemente, en la mayoría de los casos no tiene importancia clínica. Sin embargo, para algunos fármacos, la transformación bioquímica en los riñones es la principal vía de biotransformación. Los estudios han demostrado que el tropisetrón p (un fármaco antiemético) se oxida principalmente en los riñones bajo la influencia de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2E1.
Entre las enzimas de biotransformación de fase II en los riñones, las más utilizadas son la UDP-glucuroniltransferasa y la β-liasa. Cabe señalar que la actividad de la β-liasa en los riñones es mayor que en el hígado. El descubrimiento de esta característica hizo posible desarrollar algunos "profármacos", tras la activación de los cuales meta-activos
Dolor que afecta selectivamente a los riñones. Así, crearon un fármaco citostático para el tratamiento de la glomerulonefritis crónica: la S-(6-purinil)-L-cisteína. Este compuesto, inicialmente inactivo, se convierte en los riñones por la β-liasa en la captopurina 6-mera activa. Así, la 6-mercuptopurina produce su efecto exclusivamente en los riñones; esto reduce significativamente la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos.
Medicamentos como el paracetamol (acetaminofén ♠), zidovudina (azidotimidina ♠), morfina, sulfametasona r, furosemida (Lasix ♠) y cloranfenicol (cloranfenicol ♠) están sujetos a glucuronidación en los riñones.
Tabla 5-16. Distribución de enzimas de biotransformación de fármacos en el riñón (Lohr et al., 1998)
* - el contenido de enzimas es significativamente mayor.
Literatura
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La mayoría de las sustancias medicinales del cuerpo sufren una biotransformación: se metabolizan. A partir de una misma sustancia se pueden formar no uno, sino varios metabolitos, a veces decenas, como se muestra, por ejemplo, en el caso de la clorpromazina. La biotransformación de sustancias medicinales se lleva a cabo, por regla general, bajo el control de enzimas (aunque su transformación no enzimática también es posible, por ejemplo química, mediante hidrólisis). Las enzimas metabolizadoras se localizan principalmente en el hígado, aunque las enzimas de los pulmones, intestinos, riñones, placenta y otros tejidos también pueden desempeñar un papel importante en el metabolismo de los fármacos. Al regular factores farmacéuticos como el tipo de forma farmacéutica (supositorios en lugar de tabletas, inyección intravenosa en lugar de formas farmacéuticas orales), es posible evitar en gran medida el paso de la sustancia a través del hígado al principio y, por tanto, regular la biotransformación.
La formación de metabolitos tóxicos también puede reducirse significativamente mediante la regulación de factores farmacéuticos. Por ejemplo, cuando la amidopirina se metaboliza en el hígado, se forma una sustancia cancerígena: la dimetilnitrosamina. Tras la administración rectal de las formas farmacéuticas correspondientes de esta sustancia, se observa una absorción intensa, 1,5 - 2,5 veces más intensa que la de la administración oral, lo que permite reducir la dosis de la sustancia manteniendo el efecto terapéutico y reduciendo el nivel de el metabolito tóxico.
La biotransformación suele conducir a una disminución o desaparición de la actividad biológica y a la inactivación de los fármacos. Sin embargo, teniendo en cuenta el factor farmacéutico, una simple modificación química, en algunos casos es posible lograr la formación de metabolitos más activos o menos tóxicos. Por lo tanto, el fármaco antitumoral ftorafur escinde el residuo glicosídico en el cuerpo, liberando el antimetabolito antitumoral activo: el fluorouracilo. El éster de cloranfenicol y ácido esteárico es insípido, a diferencia del cloranfenicol amargo. La hidrólisis enzimática del éster inactivo se produce en el tracto gastrointestinal y el cloranfenicol liberado se absorbe en la sangre. La levomicetina, que es poco soluble en agua, se convierte en un éster con ácido succínico (succinato) en una sal altamente soluble, una nueva modificación química, que ya se utiliza para la administración intramuscular e intravenosa. En el cuerpo, como resultado de la hidrólisis de este éster, el cloranfenicol se separa rápidamente.
Para reducir la toxicidad y mejorar la tolerabilidad, se sintetizó una modificación química simple de la isoniazida: ftivazida (hidrazona de isoniazida y vainillina). La liberación gradual debida a la biotransformación de la parte activa antituberculosa de la molécula de ftivazida, la isoniazida, reduce la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios característicos de la toma de isoniazida pura. Lo mismo ocurre con la saluzida (isoniazida hidrazona, obtenida condensandola con 2-carboxi-3, 4-dimetil benzaldehído), que, a diferencia de la isoniazida, se puede administrar por vía parenteral.
Excreción (eliminación) de fármacos y sus metabolitos.
Las principales vías de excreción de sustancias medicinales y sus metabolitos son la excreción en la orina y las heces, junto con esto, las sustancias pueden excretarse del cuerpo con el aire exhalado, con la secreción de las glándulas mamarias, sudoríparas, salivales y otras.
Ajustando adecuadamente los factores farmacéuticos para una serie de sustancias medicinales, también se pueden regular los procesos de excreción. Por lo tanto, al aumentar el pH de la orina (mediante la administración simultánea de componentes que reaccionan alcalinos, como bicarbonato de sodio y otros excipientes relevantes, con sustancias medicinales, ácidos débiles), es posible aumentar significativamente la excreción (excreción) de ácido acetilsalicílico, fenobarbital. y probenicida por los riñones. Para las sustancias medicinales, bases débiles (novocaína, anfetamina, codeína, quinina, morfina, etc.), ocurre lo contrario: las bases orgánicas débiles se ionizan mejor a valores de pH bajos (orina ácida), mientras que en el estado ionizado están mal. Son reabsorbidos por el epitelio tubular y rápidamente excretados por la orina. Su introducción junto con sustancias auxiliares que reducen el pH de la orina (cloruro de aluminio, por ejemplo) favorece su rápida eliminación del organismo.
Muchos fármacos penetran desde la sangre hasta las células parenquimatosas del hígado. Este grupo de sustancias incluye cloranfenicol, eritromicina, oleandomicina, sulfonamidas, varias sustancias antituberculosas, etc.
En las células del hígado, las sustancias medicinales sufren parcialmente una biotransformación y, sin cambios o en forma de metabolitos (incluidos los conjugados), se excretan con la bilis o se devuelven a la sangre. La excreción de fármacos por la bilis depende de varios factores, como el peso molecular, el uso combinado de sustancias que mejoran la excreción de bilis (sulfato de magnesio, pituitrina o la función secretora del hígado) (salicilatos, riboflavina).
Otras formas de excreción de sustancias medicinales (con sudor, lágrimas, leche) son menos importantes para todo el proceso de excreción.
Los estudios de absorción, distribución, biotransformación y excreción de muchas sustancias medicinales han demostrado que la capacidad de una sustancia medicinal para tener un efecto terapéutico es sólo su propiedad potencial, que puede variar significativamente dependiendo de factores farmacéuticos.
Mediante el uso de diferentes materiales de partida, diversas sustancias auxiliares, operaciones tecnológicas y equipos, es posible cambiar no solo la velocidad de liberación del fármaco de la forma farmacéutica, sino también la velocidad y la integridad de su absorción, las características de biotransformación y excreción. y, en última instancia, su eficacia terapéutica.
Por lo tanto, todos los eslabones individuales en el transporte de medicamentos en el cuerpo están influenciados por diversos factores farmacéuticos. Y dado que la eficacia terapéutica y los efectos secundarios de los fármacos dependen de la concentración del fármaco absorbido en la sangre, los órganos y los tejidos, de la duración de la estancia de la sustancia allí, de las características de su biotransformación y excreción, es necesario un estudio exhaustivo de la La influencia de los factores farmacéuticos en estos procesos, la regulación científica y profesional de estos factores en todas las etapas del desarrollo y la investigación de los fármacos ayudará a optimizar la farmacoterapia, aumentando su eficacia y seguridad.
CONFERENCIA 5
EL CONCEPTO DE DISPONIBILIDAD BIOLÓGICA DE LOS MEDICAMENTOS. MÉTODOS DE SU INVESTIGACIÓN.
La biofarmacia, junto con la prueba de disponibilidad farmacéutica, propone establecer un criterio específico para evaluar la influencia de los factores farmacéuticos en la absorción de un fármaco: la biodisponibilidad, el grado en que un fármaco se absorbe desde el lugar de administración al torrente sanguíneo sistémico y la velocidad con la que se produce este proceso.
Inicialmente, el criterio para determinar el grado de absorción de un fármaco era el nivel relativo en sangre creado cuando la sustancia se administraba en la forma estudiada y estándar. Como regla general, se compararon las concentraciones máximas del fármaco. Sin embargo, este método para evaluar la absorción de sustancias es inadecuado por varias razones.
En primer lugar, porque la gravedad del efecto biológico de muchas sustancias medicinales está determinada no sólo por su nivel máximo, sino también por el tiempo durante el cual la concentración de la sustancia excede el nivel mínimo necesario para realizar el efecto farmacológico. En segundo lugar, la estimación empírica del momento de concentración máxima de una sustancia en la sangre puede resultar incorrecta. En tercer lugar, esta estimación puede no ser precisa debido a errores de definición. Todo esto llevó a los investigadores a caracterizar el grado de absorción no con puntos individuales, sino mediante una curva farmacocinética.
C = f(t) en general.
Y como es más fácil obtener una idea integral de la curva midiendo el área delimitada por esta curva con el eje de abscisas, se propuso caracterizar el grado de absorción de un fármaco por el área bajo la curva farmacocinética correspondiente.
La proporción de las áreas bajo las curvas obtenidas tras la administración del fármaco en las formas estudiada y estándar se denomina grado de biodisponibilidad:
S x - área bajo la curva PK de la sustancia problema en la forma farmacéutica estudiada;
S c es el área bajo la curva PK de la misma sustancia en una forma farmacéutica estándar;
D c y D x son las dosis de la sustancia en las formas farmacéuticas de prueba y estándar, respectivamente.
Los estudios de biodisponibilidad se llevan a cabo en forma de experimentos comparativos "in vivo", en los que se compara el fármaco con la forma farmacéutica estándar (más accesible) del mismo principio activo.
Se hace una distinción entre biodisponibilidad absoluta y relativa. Como forma farmacéutica estándar, para determinar la biodisponibilidad "absoluta", se utiliza una solución para administración intravenosa. La inyección intravenosa da los resultados más claros, ya que la dosis ingresa a la circulación general y la biodisponibilidad del medicamento en este caso es la más completa: casi el cien por ciento.
Sin embargo, es más común y quizás más útil definir la biodisponibilidad relativa. En este caso, la forma farmacéutica estándar, por regla general, es una solución para uso interno, y solo en los casos en que la sustancia es insoluble o inestable en una solución acuosa, se utiliza otra forma farmacéutica para administración oral, que esté bien caracterizada y bien absorbida. , se puede utilizar, por ejemplo, una suspensión de una sustancia micronizada o un fármaco micronizado encerrado en una cápsula de gelatina.
La experiencia biofarmacéutica ha demostrado que la caracterización de la absorción de una sustancia medicinal por su grado de absorción es insuficiente. El hecho es que incluso con la absorción completa de una sustancia medicinal, su concentración en la sangre puede no alcanzar el nivel mínimo efectivo si la tasa de absorción es baja en comparación con la tasa de liberación (eliminación) de esta sustancia del cuerpo. En la Fig. (Figura 5.1) presenta algunas de las posibles situaciones que surgen al administrar medicamentos A, B, C, que contienen la misma dosis de la misma sustancia medicinal, diferenciándose en los factores farmacéuticos utilizados en el proceso de su creación.
Figura 5.1
Cambios en la concentración de una sustancia medicinal en el fluido biológico después de la administración de formas farmacéuticas que difieren en factores farmacéuticos.
Al administrar los fármacos A y B, la concentración del fármaco en sangre supera la concentración mínima efectiva (MEC) en el primer caso, mayor que en el segundo, y al administrar el fármaco C, la concentración del fármaco no alcanza la concentración mínima efectiva, aunque el área bajo FC- las curvas son las mismas en los 3 casos. Por tanto, las diferencias visibles en la farmacocinética del fármaco después de su administración en las formas A, B, C se deben a la tasa desigual de absorción. Por eso, a la hora de determinar la biodisponibilidad desde 1972 (Riegelman L.), se ha introducido obligatoriamente la determinación de la tasa de absorción, es decir la velocidad a la que una sustancia ingresa a la circulación sistémica desde el lugar de administración.
Por tanto, la definición de biodisponibilidad refleja los aspectos integral (grado de absorción) y cinético (tasa de absorción) de la evaluación del proceso de absorción.
Al determinar la biodisponibilidad, se realiza un muestreo secuencial de los líquidos necesarios (sangre, orina, saliva, linfa, etc.) durante un período de tiempo estrictamente determinado y se determina la concentración de la sustancia en ellos (ver libro de texto de Muravyov I.A., I960 , parte 1, página 295, párrafos I y 2 - determinación de BD en voluntarios sanos).
Las muestras para determinar la biodisponibilidad se toman de varios lugares dependiendo del uso terapéutico de las sustancias farmacológicas. Normalmente, para ello se utiliza sangre u orina venosa y arterial. Sin embargo, existen fármacos cuya biodisponibilidad es más apropiado determinar en el lugar de la exposición real a la sustancia farmacológica. Por ejemplo, medicamentos que actúan en el tracto gastrointestinal o formas farmacéuticas para aplicación sobre la piel.
Los datos obtenidos sobre el contenido de sustancias (o sus metabolitos) en biofluidos se ingresan en tablas, a partir de las cuales se construyen gráficos de la dependencia de la concentración del fármaco en biofluidos en el momento de su detección (curvas PK). C = f(t).
Por tanto, cualquier diferencia en la biodisponibilidad de los fármacos comparados se refleja en la curva de concentración de la sustancia en la sangre o en el patrón de su excreción en la orina. Hay que tener en cuenta que la concentración del fármaco en sangre también está influenciada por otros factores variables: fisiológicos, patológicos (endógenos) y exógenos.
Por tanto, para aumentar la precisión de la investigación, es necesario tener en cuenta todas las variables. La influencia de factores como la edad, el sexo, las diferencias genéticas en el metabolismo de los fármacos y la presencia de condiciones patológicas se pueden controlar en gran medida mediante el diseño cruzado.
La influencia de factores que pueden ser controlados directamente por el investigador (ingesta de alimentos, administración o uso simultáneo de otros medicamentos, cantidad de agua consumida, pH de la orina, actividad física, etc.) se minimiza mediante una estricta estandarización de las condiciones experimentales.
MÉTODOS PARA EVALUAR LA ACCESIBILIDAD BIOLÓGICA. EVALUACIÓN DEL GRADO DE ABSORCIÓN. ESTUDIOS DE DOSIS ÚNICA.
El grado de absorción suele estar determinado por los resultados de un estudio del contenido de la sustancia en la sangre después de una dosis única.
La ventaja de este método es que con dosis únicas, las personas sanas están menos expuestas al fármaco.
Sin embargo, la concentración del fármaco debe controlarse al menos durante tres semiperíodos de su presencia en el cuerpo (o más). Con vías de administración extravasculares del fármaco, es necesario establecer el tiempo (t máx.) para alcanzar la concentración máxima - C máx.
Para construir una curva C = f (t) de la dependencia de la concentración de sustancias en la sangre con el tiempo, es necesario obtener al menos tres puntos en las ramas ascendentes y el mismo número en las ramas descendentes de la curva. Por tanto, se requiere una gran cantidad de muestras de sangre, lo que supone un cierto inconveniente para las personas que participan en el experimento.
S x y Dx: área bajo la curva y dosis de la sustancia problema en la forma farmacéutica de prueba;
S c y D C son el área bajo la curva y la dosis de la misma sustancia en una forma farmacéutica estándar.
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Figura 5.2
Dependencia de la concentración de sustancias en sangre con el tiempo.
Los métodos analíticos específicos y altamente sensibles son esenciales para los estudios de biodisponibilidad de dosis únicas. También es necesario un conocimiento detallado de las características farmacocinéticas del fármaco. Este método puede no ser adecuado en los casos en que el fármaco tenga propiedades farmacocinéticas complejas. Por ejemplo, cuando la excreción en la bilis va acompañada de la reabsorción del fármaco, lo que conduce a su circulación en el hígado.
ESTUDIOS DE DOSIS REPETIDAS.
En algunos casos, en particular para evaluar correctamente el grado de biodisponibilidad de los medicamentos destinados a un uso prolongado, se lleva a cabo un estudio de dosis repetidas.
Este método es preferible en un entorno clínico, donde se realizan estudios en pacientes que reciben el medicamento regularmente según el curso del tratamiento. Básicamente, el paciente es tratado con un fármaco cuya eficacia se controla por su contenido en fluidos biológicos.
Las muestras para análisis con este método solo se pueden obtener después de que se haya alcanzado una concentración estable de la sustancia en la sangre. Por lo general, se logra después de 5 a 10 dosis y depende de la vida media de la sustancia en el cuerpo. Después de alcanzar una concentración estable de una sustancia en la sangre, el tiempo para alcanzar su concentración máxima se vuelve constante. En este caso, se determina la concentración máxima para una forma farmacéutica estándar y luego, después de un intervalo de tiempo determinado, se prescribe la sustancia en la forma farmacéutica de prueba y también se determina su concentración máxima en la sangre.
El grado de biodisponibilidad se calcula mediante la fórmula:
, Dónde:
C x es la concentración máxima del fármaco de prueba;
C st: concentración máxima del fármaco estándar;
D x y D c – dosis de los medicamentos correspondientes;
T x y T c: tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la administración del estudio y las formas farmacéuticas estándar.
El grado de biodisponibilidad también se puede calcular mediante el área bajo la curva o los valores de concentración máxima. El área bajo la curva, en este caso, se mide durante un solo intervalo de dosificación, después de que se ha alcanzado una concentración en estado estacionario.
El lado positivo del método de prescribir dosis repetidas de sustancias es el contenido relativamente alto de la sustancia en la sangre, lo que facilita las determinaciones analíticas y aumenta su precisión.
ESTUDIOS PARA DETERMINAR EL CONTENIDO DE UNA SUSTANCIA EXCRETADA EN LA ORINA O SU METABOLITO.
La determinación del grado de biodisponibilidad en función del contenido de una sustancia excretada en la orina requiere el cumplimiento de una serie de condiciones:
1) liberación de al menos parte de la sustancia sin cambios;
2) vaciado completo y completo de la vejiga en cada recogida de muestra;
3) El tiempo de recogida de orina suele ser de 7 a 10 semiperíodos de permanencia del fármaco en el organismo. Es durante este período que el cuerpo libera el 99,9% del fármaco administrado. Es deseable tomar muestras más frecuentes para el análisis, ya que esto permite determinar con mayor precisión la concentración de una sustancia; el grado de biodisponibilidad se calcula mediante la fórmula:
, Dónde:
B es la cantidad de sustancia inalterada excretada en la orina después de la administración de las formas de dosificación del estudio (x) y estándar (c);
D x y D c son las dosis de los fármacos correspondientes.
DETERMINACIÓN DE LA TASA DE ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS. ELEMENTOS DE MODELIZACIÓN FARMACOCINÉTICA.
Los métodos existentes para evaluar la tasa de absorción de fármacos se basan en el supuesto de una cinética lineal de todos los procesos de entrada, transferencia y eliminación de fármacos en el organismo.
El método más sencillo para determinar la constante de la tasa de absorción es el método de Dost (1953), basado en el uso de la relación entre las constantes de eliminación y absorción y el tiempo de concentración máxima en la curva farmacocinética.
, Dónde:
e - base del logaritmo natural = 2,71828...;
t max es el tiempo para alcanzar el nivel máximo de concentración de una sustancia en el cuerpo.
Para esta fórmula se ha elaborado una tabla especial de dependencia del producto K el ·t max y la función E, que luego se calcula mediante la fórmula:
Por lo tanto K sol = K el · E
Fragmento de la tabla y ejemplo de cálculo.
Entonces, si K el = 0,456 y t max = 2 horas, entonces su producto = 0,912. Según la tabla, esto corresponde al valor de la función E 2,5. Sustituyendo este valor en la ecuación: K sol = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
También se ha propuesto la siguiente fórmula para calcular la constante de succión (basada en un modelo de una parte; Saunders, Natunen, 1973)
, Dónde:
C max - concentración máxima establecida después del tiempo t max;
C o es la concentración de una sustancia en el cuerpo en tiempo cero, suponiendo que toda la sustancia (dosis) ingresa al cuerpo y se distribuye instantáneamente en la sangre, órganos y tejidos.
El cálculo de estos valores, denominados parámetros farmacocinéticos, se realiza mediante un método gráfico sencillo. Para ello se construye una curva farmacocinética en el llamado sistema de coordenadas semilogarítmicas. En el eje de ordenadas trazamos los valores logС t, los valores establecidos experimentalmente de la concentración de una sustancia en un fluido biológico durante el tiempo t, y en el eje de abscisas, el tiempo para alcanzar esta concentración en valores naturales. (segundos, minutos u horas). El segmento del eje de ordenadas cortado por la continuación (en el gráfico es una línea discontinua) de la curva linealizada da el valor C o , y la tangente del ángulo de inclinación de la curva linealizada al eje de abscisas es numéricamente igual a la constante de eliminación. tgω=K el 0,4343
Con base en los valores encontrados de la constante de eliminación y el valor de C o, se pueden calcular otros parámetros farmacocinéticos para el modelo de una parte.
El volumen de distribución V es el volumen condicional de líquido necesario para disolver la dosis completa de la sustancia administrada hasta obtener una concentración igual a C o. Dimensiones - ml, l.
Aclaramiento general (aclaramiento plasmático) CI t es un parámetro que caracteriza la tasa de "limpieza" del cuerpo (plasma sanguíneo) de una sustancia farmacológica por unidad de tiempo. Dimensión - ml/min, l/hora.
El período de media eliminación (media existencia) T1/2 o t1/2 es el tiempo de eliminación del organismo de la mitad de la dosis administrada y absorbida de la sustancia.
Área bajo la curva farmacocinética AUC 0-¥
o 
Esta es el área de la figura del gráfico delimitada por la curva farmacocinética y el eje x.
El verdadero nivel de concentración máxima Cmax de una sustancia en el cuerpo y el tiempo que tarda en alcanzarlo tmax se calculan a partir de la ecuación:
De esta ecuación se deduce que el tiempo para alcanzar el nivel máximo de una sustancia en el organismo no depende de la dosis y está determinado únicamente por la relación entre las constantes de absorción y eliminación.
El valor de concentración máxima se encuentra mediante la ecuación:
Durante el curso de la farmacoterapia se considera la determinación de los parámetros farmacocinéticos y, en particular, las constantes de la tasa de absorción para un modelo de dos partes.
La determinación de los parámetros de PD, BD y farmacocinética se lleva a cabo generalmente en el proceso de desarrollo o mejora de un medicamento, con una evaluación comparativa del mismo medicamento producido en diferentes empresas, con el fin de monitorear constantemente la calidad y estabilidad de los medicamentos.
Establecer la biodisponibilidad de los fármacos tiene una enorme importancia farmacéutica, clínica y económica.
Consideremos materiales sobre la influencia de diversos factores variables en los parámetros farmacéuticos y de biodisponibilidad.
FORMAS FARMACÉUTICAS Y SU IMPORTANCIA PARA AUMENTAR LA DISPONIBILIDAD FARMACÉUTICA Y BIOLÓGICA
Las soluciones acuosas en forma de mezclas, jarabes, elixires, etc., por regla general, tienen la mayor disponibilidad farmacéutica y biológica de ingredientes activos. Para aumentar el BD de ciertos tipos de formas farmacéuticas líquidas, la cantidad y naturaleza de los estabilizadores, correctores de sabor, color y olor introducidos están estrictamente regulados.
Las suspensiones líquidas microcristalinas (tamaño de partícula inferior a 5 micrones) administradas por vía oral también se caracterizan por una alta biodisponibilidad. No en vano se utilizan soluciones acuosas y suspensiones microcristalinas como formas farmacéuticas estándar para determinar el grado de absorción.
Las cápsulas tienen la ventaja sobre las tabletas de que proporcionan una mayor disponibilidad farmacéutica y biológica de las sustancias medicinales incluidas. La velocidad y el grado de absorción de sustancias de las cápsulas están muy influenciados por el tamaño de las partículas del ingrediente colocado en la cápsula y la naturaleza de los rellenos (deslizantes, colorantes, etc.) que se utilizan habitualmente para mejorar el envasado de los componentes a granel en las cápsulas.
Según Zak A.F. (1987) las cápsulas de rifampicina de 150 mg, fabricadas por varias empresas, difieren en la velocidad de transición del antibiótico a la solución entre 2 y 10 veces. Al comparar la biodisponibilidad de las cápsulas de rifampicina producidas por las empresas A y D, se encontró que la cantidad de antibiótico en la sangre de los voluntarios durante 10 horas de observación después de tomar las cápsulas de la empresa A era 2,2 veces mayor que después de tomar las cápsulas de la empresa D. Los niveles máximos de rifampicina en el primer caso se determinaron después de 117 minutos y ascendieron a 0,87 μg/ml, en el segundo, después de 151 minutos y ascendieron a 0,46 μg/ml.
Los comprimidos preparados por compresión pueden variar significativamente en la disponibilidad farmacéutica y biológica de las sustancias incluidas, ya que la composición y cantidad de excipientes, el estado físico de los ingredientes, las características tecnológicas (tipos de granulación, presión de prensado, etc.), que determinan la Las propiedades físicas y mecánicas de las tabletas pueden cambiar significativamente tanto la velocidad de liberación y absorción como la cantidad total de sustancia que llega al torrente sanguíneo.
Así, dada la identidad de la composición, se encontró que la biodisponibilidad del ácido salicílico y del fenobarbital en tabletas dependía de la magnitud de la presión de prensado; amidopirina, algina, según el tipo de granulación; prednisolona, fenacetina - por la naturaleza del líquido de granulación; griseofulvina y quinidina: en el material del dispositivo de prensado (herramienta de prensado) de la máquina de tabletas de precisión y, finalmente, los parámetros de biodisponibilidad de fenilbutazona y quinidina en forma de tabletas dependían de la velocidad de funcionamiento de la máquina de tabletas, prensado. o exprimir completamente el aire de la masa prensada.
A veces es difícil comprender el complejo complejo de influencia mutua de varios factores sobre la biodisponibilidad de sustancias en forma de tabletas. Sin embargo, en muchos casos es posible determinar con precisión la influencia de factores específicos sobre los parámetros de biodisponibilidad. En primer lugar, se trata de las dos etapas más importantes del proceso de formación de tabletas: granulación y prensado.
La etapa de granulación húmeda es la principal responsable de cambiar las propiedades físicas y mecánicas de las tabletas y la estabilidad química de los componentes. El uso de sustancias auxiliares adhesivas, deslizantes, aflojantes en esta etapa, mezclado, contacto de la masa humedecida con una gran cantidad de superficies metálicas y, finalmente, un cambio de temperatura durante el secado de los gránulos, todo esto puede causar transformaciones polimórficas de los medicamentos. sustancias con un cambio posterior en los parámetros de su biodisponibilidad.
Por tanto, la velocidad y el grado de absorción del salicilato de sodio en el tracto gastrointestinal varían significativamente dependiendo del tipo de método de granulación o de formación de comprimidos que se utilice en la producción de comprimidos. Con la granulación húmeda, la cinética de absorción del salicilato de sodio se caracteriza por un lento aumento de la concentración de salicilatos en sangre, que ni siquiera alcanza la concentración mínima efectiva (MEC). Al mismo tiempo, a partir de tabletas obtenidas por compresión directa, se observa una absorción rápida y completa de salicilato de sodio.
Como ocurre con cualquier método de granulación, el proceso de granulación húmeda permite diversas transformaciones de sustancias medicinales: reacciones de hidrólisis, oxidación, etc., lo que conduce a un cambio en la biodisponibilidad. Un ejemplo es la información sobre tabletas con alcaloides de rauwolfia. La granulación húmeda conduce a una destrucción parcial y su biodisponibilidad en forma de comprimidos se reduce casi un 20% en comparación con los comprimidos obtenidos por compresión directa.
La presión de compresión afecta significativamente la naturaleza de la conexión entre las partículas en la tableta, el tamaño de estas partículas, la posibilidad de transformaciones polimórficas y, por lo tanto, puede cambiar significativamente no solo la disponibilidad farmacéutica, sino también los parámetros farmacocinéticos y la biodisponibilidad. La presencia de agregados grandes o duraderos de partículas de sustancias medicinales que son inaccesibles al contenido del tracto gastrointestinal afecta en última instancia la intensidad de la disolución, la absorción y el nivel de concentración de la sustancia en la sangre.
Por lo tanto, a presiones de presión significativas, se forman grandes aglomerados de ácido acetilsalicílico, aumenta la dureza de las tabletas y disminuye el tiempo de solubilidad (liberación) de la sustancia. Y una disminución en la solubilidad de fármacos poco solubles afecta negativamente a su biodisponibilidad.
Según datos (Welling, I960) de estudios biofarmacéuticos en 6 clínicas estadounidenses (estado de Nueva York), se observó un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares después de que comenzaron a usar tabletas con fentanilo (analgésico) de otro fabricante. Resultó que este fenómeno está asociado con un cambio en la biodisponibilidad de los nuevos comprimidos debido a un cambio en la naturaleza del excipiente y la presión de compresión de los cristales de fentanilo triturados.
Muchos investigadores han demostrado que las tabletas de digoxina disponibles comercialmente en el extranjero, fabricadas con diferentes tecnologías utilizando diversos excipientes y tipos de granulación, pueden variar de manera muy significativa en su biodisponibilidad, del 20% al 70%. El problema de la biodisponibilidad de las tabletas de digoxina resultó ser tan grave que en los EE. UU., después de una investigación biofarmacéutica, se prohibió la venta de tabletas de unas 40 empresas fabricantes, ya que sus parámetros de biodisponibilidad eran muy bajos. Por cierto, las tabletas de digoxina producidas en la CEI estaban al nivel de las mejores muestras del mundo en términos de biodisponibilidad (Kholodov L.E. et al., 1982).
La selección irracional de factores variables (tecnológicos) en la producción de comprimidos puede provocar un aumento de los efectos secundarios inherentes a una determinada sustancia medicinal. Así, en el caso del ácido acetilsalicílico, que como se sabe provoca hemorragias gástricas e intestinales cuando se toma por vía oral, el sangrado más importante es el 2; Se anotan 3 ml al día durante 7 días después de la prescripción de comprimidos comprimidos sin aditivos tampón, y para los llamados "tamponados", sólo 0,3 ml.
Para nuestro país, el problema de la bioequivalencia de los medicamentos en tabletas no es tan relevante como en el extranjero, ya que las tabletas del mismo nombre son producidas por una o, con menos frecuencia, dos o tres empresas de acuerdo con las mismas regulaciones tecnológicas. Por tanto, los productos resultan homogéneos en todos los aspectos, incluida la biodisponibilidad.
Al mejorar la tecnología, sustituir unos excipientes por otros, etc., se realizan estudios obligatorios de la biodisponibilidad de las sustancias en comprimidos. Por ejemplo, al producir tabletas de nitroglicerina mediante el método de trituración, la biodisponibilidad fue 2,1 veces mayor que la de las tabletas obtenidas con la tecnología anterior, y el tiempo para alcanzar la concentración máxima en la sangre ya era de 30 minutos (antes 3 horas), ( Lepakhin V.K., et al., 1982).
En el extranjero, las diferencias más significativas en la biodisponibilidad de las sustancias en forma de comprimidos se encontraron, además de la digoxina, en el cloranfenicol, la oxitetraciclina, la tetraciclina, la hidroclorotiazida, la teofilina, la riboflavina y algunas otras.
Por lo tanto, al comprar para importación o reproducción tecnología de tabletas bajo licencia, también es necesario establecer parámetros de farmacodisponibilidad y, especialmente, de biodisponibilidad. Como ejemplo, presentamos los resultados de un estudio (Kholodov L.E. et al., 1982) sobre la biodisponibilidad de la sustancia antiesclerótica 2,6-piridina-dimetanol-bismetilcarbamato a partir de sus tabletas análogas de 0,25: parmidina (que mejoran la microcirculación en aterosclerosis del cerebro y los vasos del corazón) (Rusia), angina (Japón) y prodectina (Hungría). Se ha establecido que la concentración de la sustancia en el suero sanguíneo cuando se toma parmidina y anginina es aproximadamente la misma, mientras que cuando se toma prodectina se alcanza aproximadamente la mitad de la concentración. La concentración inicial aparente C0 y el área bajo la curva concentración-tiempo de parmidina y anginina no difieren significativamente y son aproximadamente el doble que las de prodectina. Con base en los datos obtenidos, se concluyó que la biodisponibilidad del bismetilcarbamato de 2,6-piridina dimetanol cuando se toma Prodectin (tabletas de VNR) es aproximadamente 2 veces menor que la de las tabletas de parmidina y anginina.
Formas de dosificación rectales: supositorios, ZhRK, microenemas y otros.. Estudios biofarmacéuticos y farmacocinéticos en profundidad han establecido ventajas significativas de la administración rectal de diversos fármacos con sustancias que pertenecen a casi todos los grupos farmacológicos conocidos.
Por lo tanto, para la prevención postoperatoria del tromboembolismo, se recomiendan los supositorios con butadiona, cuya administración proporciona un mayor nivel de la sustancia en la sangre y una disminución en el número de efectos secundarios de esta sustancia que después de la administración oral de tabletas (Thuele et al. ., 1981).
La administración rectal de indometacina y fenilbutazona proporciona, además de una alta biodisponibilidad, una prolongación de la acción de estos fármacos antiinflamatorios (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
La administración rectal de clorhidrato de morfina a una dosis de 0,3 mg/kg a mujeres antes de operaciones ginecológicas en términos de biodisponibilidad y eficacia no es inferior a las inyecciones intramusculares de esta sustancia (Westerling I984).
Las formas de dosificación rectales con preparaciones de glucósidos cardíacos son de excepcional interés en casos de disfunción significativa del sistema cardiovascular. Los supositorios, microenemas y rectoaerosoles no solo proporcionan una rápida administración de ingredientes activos al cuerpo, sino que también ayudan a reducir sus efectos secundarios indeseables.
Así, la estrofantina y el korglicon en supositorios rectales (Peshekhonova L.L., 1982-84) tienen valores de biodisponibilidad muy altos, mientras que hay una reducción significativa de sus efectos secundarios indeseables, característicos de los fármacos inyectables.
Se debe prestar especial atención al establecimiento de los parámetros de biodisponibilidad de la sustancia en formas de dosificación rectales para la inducción de la anestesia en niños. Varios autores señalan una mayor biodisponibilidad de flunitrazepam en supositorios rectales en comparación con la inyección intramuscular. Se ha establecido que la premedicación rectal con flunitrazepam asegura una buena adaptación de los niños a la anestesia, sin efectos secundarios.
Se describen los resultados de una premedicación exitosa en niños con composiciones de tranquilizantes y barbitúricos en forma de supositorios y microenemas.
El tipo de base del supositorio, la naturaleza del tensioactivo utilizado, el estado físico de la sustancia medicinal administrada (solución, suspensión, emulsión), la intensidad y el tipo de procesamiento tecnológico (fusión, vertido, prensado, etc.) tienen un impacto significativo. no sólo de la velocidad y la integridad de la absorción de diversas sustancias a partir de formas farmacéuticas rectales, sino también del nivel de efectos secundarios característicos de determinadas sustancias.
Existe una influencia significativa de la naturaleza de la base del supositorio sobre la disponibilidad farmacéutica y biológica de aminofilina, aminofilina, diprofilina, paracetamol y otras sustancias en los supositorios. Además, la biodisponibilidad del paracetamol en forma de supositorios puede variar del 68% al 87% dependiendo de la tecnología utilizada y de la base del supositorio (Feldman, 1985). Para el ácido acetilsalicílico, una disminución en el nivel de eliminación en la orina es claramente visible después de administrar a los pacientes supositorios que contienen grandes cristales de esta sustancia cubiertos con una capa protectora.
Los ungüentos son la forma farmacéutica más común en la práctica dermatológica. Al introducir sustancias medicinales en diversas bases, utilizando diversos excipientes (solubilizantes, dispersantes, tensioactivos, DMSO, etc.), es posible aumentar drásticamente la intensidad (velocidad y grado) de absorción de sustancias medicinales o, por el contrario, reducirla significativamente.
Por tanto, las sustancias de sulfonamida tienen el mayor efecto terapéutico cuando se introducen en bases de pomadas en emulsión. Al agregar Tween-80, es posible aumentar la absorción de norsulfazol de la base del ungüento (vaselina) del 0,3% al 16,6%. La adición de varios tensioactivos no iónicos puede aumentar drásticamente el efecto bactericida de los ungüentos con fenol, algunos antibióticos y sulfonamidas.
Los estudios biofarmacéuticos de ungüentos con fenchisol y butamedrol desarrollados en el Departamento de Tecnología de Medicamentos de la ZSMU confirmaron la dependencia significativa de la biodisponibilidad de los ingredientes activos de los ungüentos de la naturaleza de la base del ungüento. La base de pomada de óxido de polietileno no solo proporcionó una liberación intensiva de ingredientes, sino que también contribuyó a un nivel significativamente mayor de biodisponibilidad de quinazopirina y butadiona en comparación con otras bases hidrofílicas e hidrofóbicas. Al comparar el ungüento importado "Butadione" (VNR) y el ungüento "Butamedrol" desarrollado en el departamento (L.A. Puchkan), se estableció de manera confiable que en términos de la fuerza del efecto antiinflamatorio, gracias a la elección científicamente basada de el transportista, este último es 1,5 veces superior al medicamento importado: 2,1 veces.
Stanoeva L. et al. confirmó la influencia significativa de la naturaleza de la base de ungüento en la biodisponibilidad del lactato de etacridina en forma de ungüento, varios autores establecieron la influencia de la base de ungüento en la biodisponibilidad de dexametasona (Moes-Henschel 1985), ácido salicílico, etc.
Por ejemplo, con la misma dosis del anestésico panakaína en la pomada, la fuerza del efecto analgésico de la pomada con ella, dependiendo de la naturaleza de la base, osciló entre 10 y 30 veces.
Así, en un experimento biofarmacéutico se estableció la influencia sobre los parámetros de disponibilidad farmacéutica y biológica y el tipo de formas farmacéuticas. El grado de influencia de la forma farmacéutica en los procesos de liberación y absorción está determinado por su composición, el estado físico de los componentes, las características tecnológicas de la preparación y otros factores variables, lo que es especialmente evidente en el caso de las formas farmacéuticas simuladas. Según Gibaldi (1980), en términos de disponibilidad farmacéutica, todas las formas farmacéuticas principales se pueden ordenar en el siguiente orden: soluciones > suspensiones microcristalinas > RLF > cápsulas > comprimidos > comprimidos recubiertos con película.
Biotransformación (metabolismo)- cambios en la estructura química de sustancias medicinales y sus propiedades fisicoquímicas bajo la influencia de enzimas corporales. Sólo los compuestos ionizados altamente hidrófilos se liberan sin cambios. De las sustancias lipófilas, la excepción es la anestesia por inhalación, la mayor parte de la cual no interviene en reacciones químicas en el cuerpo. Son excretados por los pulmones en la misma forma en que fueron introducidos.
En la biotransformación de sustancias medicinales participan muchas enzimas, de las cuales el papel más importante lo desempeñan las enzimas microsomales hepáticas. Metabolizan compuestos lipófilos extraños al organismo, convirtiéndolos en otros más hidrófilos. No tienen especificidad de sustrato. También son esenciales las enzimas no microsomales de diversas localizaciones, especialmente en los casos de biotransformación de sustancias hidrófilas.
Hay dos vías principales para la transformación de fármacos: transformación metabólica y conjugación. La transformación metabólica es la transformación de sustancias mediante oxidación, reducción e hidrólisis. La codeína, la fenacetina, la clorpromazina y la histamina están sujetas a oxidación. La oxidación se produce debido a oxidasas microsomales de acción mixta con la participación de NADP, oxígeno y citocromo P-450.
La levomicetina, el hidrato de cloral y el nitrazepam están sujetos a restauración. Esto ocurre bajo la influencia de los sistemas nitro y azidorreductasa. Los ésteres (atropina, ácido acetilsalicílico, novocaína) y amidas (novocainamida) se hidrolizan con la participación de esterasas, amilasas, fosfatasas, etc.
La conjugación es un proceso biosintético acompañado de la adición de varios grupos químicos o moléculas de compuestos endógenos a una sustancia farmacológica o sus metabolitos. Así es como se metilan las sustancias (histamina, catecolaminas), su acetilación (sulfonamidas), la interacción con el ácido glucurónico (morfina), los sulfatos (cloranfenicol, fenol), el glutatión (paracetamol).
En los procesos de conjugación intervienen muchas enzimas: glucuraniltransferasa, sulfo-, metil-, glutationil-s-transferasa, etc.
La conjugación puede ser la única forma de convertir sustancias o seguir una transformación metabólica.
Durante la biotransformación, las sustancias se transforman en metabolitos y conjugados más polares y más solubles. Esto favorece sus posteriores transformaciones químicas y también favorece su eliminación del organismo. Se sabe que los compuestos hidrófilos se excretan por los riñones, mientras que los compuestos lipófilos se reabsorben en gran medida en los túbulos renales. Como resultado de la biotransformación, las sustancias medicinales pierden su actividad biológica. Así, estos procesos limitan la acción de las sustancias en el tiempo. En la patología hepática, acompañada de una disminución en la actividad de las enzimas microsomales, aumenta la duración de la acción de varias sustancias.
En algunos casos, las transformaciones químicas de sustancias medicinales en el cuerpo pueden conducir a un aumento en la actividad de los compuestos resultantes (imisina< дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).
Algunas drogas se destruyen completamente en el cuerpo, pero la mayoría se excreta en forma de diversos compuestos o en forma natural. . Liberación de sustancias Se lleva a cabo con la ayuda de órganos que tienen uno u otro tipo de actividad exocrina. La concentración de sustancias en las excretas durante la excreción puede ser significativamente mayor que en el plasma sanguíneo. Esto puede tener un efecto terapéutico o tóxico sobre los órganos excretores. Cuanto más fuertemente se absorbe una sustancia en los tejidos, más lentamente se excreta del cuerpo. La mayor parte de las sustancias medicinales se libera durante las primeras 3 a 5 horas, pero se pueden detectar rastros de algunas de ellas después de unos días.
El órgano que juega el papel principal en la excreción de fármacos son los riñones. Con la orina se excretan sustancias tanto solubles como insolubles: diversas sales, preparaciones de metales pesados, compuestos grasos y aromáticos, la mayoría de los alcaloides y glucósidos, terpenos, alcanfor y aceites esenciales. Algunos de ellos (hexametilentetramina, alcanfor, amoníaco, etc.), cuando se liberan, pueden tener un efecto curativo sobre los riñones. El segundo lugar en el proceso de liberación de sustancias lo ocupa el tracto gastrointestinal. Las glándulas salivales secretan yoduros, bromuros y muchos metales pesados. El canal gastrointestinal secreta compuestos de metales pesados, preparaciones de arsénico, compuestos aromáticos, calcio, magnesio, algunos glucósidos y alcaloides.
La mayoría de las sustancias volátiles, gaseosas y vaporosas (éter, cloroformo, aceites esenciales, cloruro de amonio, etc.) son liberadas por la superficie de los alvéolos pulmonares a través de los órganos respiratorios. Debido a la gran superficie de los alvéolos pulmonares, la importante circulación sanguínea en ellos y el paso del aire a través de los pulmones, las sustancias se liberan rápidamente.
Las glándulas sudoríparas y la piel secretan pequeñas cantidades de halógenos, metales pesados, arsénico, salicilatos, fenol, etc. Durante la lactancia, la secreción de una serie de sustancias medicinales (insecticidas, antibióticos, arsénico y metales pesados) por las glándulas mamarias puede ser de gran importancia. alguna importancia practica
5. Biodisponibilidad(indicado por la letra F) en farmacocinética y farmacología: en un sentido amplio, esta es la cantidad de una sustancia medicinal que llega al lugar de su acción en el cuerpo humano o animal (la capacidad del fármaco para ser absorbido). La biodisponibilidad es el principal indicador que caracteriza la cantidad de pérdidas, es decir, cuanto mayor sea la biodisponibilidad de un fármaco, menores serán sus pérdidas cuando el cuerpo las absorba y las utilice.
Se utilizan varios métodos para estudiar la biodisponibilidad de los fármacos. Muy a menudo, se lleva a cabo un estudio comparativo de los cambios en las concentraciones del fármaco en estudio y las formas farmacéuticas estándar en el plasma sanguíneo y/o la orina.
Normalmente, la biodisponibilidad está determinada por la cantidad de un fármaco en la sangre, es decir, la cantidad de la dosis administrada del fármaco sin cambios que llega a la circulación sistémica, y que es una de las características farmacocinéticas más importantes del fármaco. Cuando se administra por vía intravenosa, la biodisponibilidad del fármaco es del 100%. (Pero incluso en este caso, la biodisponibilidad puede reducirse mediante la introducción de otro fármaco). Si el fármaco se administra por otras vías (p. ej., por vía oral), su biodisponibilidad se reduce como resultado de una absorción incompleta y un metabolismo de primer paso.
La biodisponibilidad es también uno de los parámetros esenciales utilizados en farmacocinética y se tiene en cuenta al calcular los regímenes de dosificación para vías de administración de fármacos distintas de la intravenosa. Al determinar la biodisponibilidad de un fármaco, caracterizamos la cantidad de sustancia terapéuticamente activa que ha llegado al torrente sanguíneo sistémico y queda disponible en el lugar de su acción.
Biodisponibilidad absoluta es la relación entre la biodisponibilidad, definida como el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC), de un principio activo en la circulación sistémica después de su administración por una vía distinta a la intravenosa (oral, rectal, transdérmica, subcutánea) y la biodisponibilidad de la misma sustancia farmacológica obtenida después de la administración intravenosa. La cantidad de fármaco absorbida después de la administración no intravenosa es sólo una fracción de la cantidad de fármaco absorbida después de la administración intravenosa.
Esta comparación sólo es posible después de comparar las dosis, si se utilizaron dosis diferentes para diferentes vías de administración. De ello se deduce que cada AUC se ajusta dividiendo la dosis adecuada.
Para determinar la biodisponibilidad absoluta de un determinado fármaco se realiza un estudio farmacocinético para obtener una gráfica de la concentración del fármaco versus el tiempo para la administración intravenosa y no intravenosa. En otras palabras, la biodisponibilidad absoluta es el AUC de la dosis ajustada cuando el AUC obtenida para la administración no intravenosa se divide por el AUC obtenida después de la administración intravenosa (IV). La fórmula para calcular el valor F de un determinado fármaco administrado por vía oral es la siguiente.
[AUC] por * DOSIS IV
F= ───────────────
[AUC] IV * DOSIS por
Un fármaco administrado por vía intravenosa tiene un valor de biodisponibilidad de 1 (F=1), mientras que un fármaco administrado por otras vías tiene un valor de biodisponibilidad absoluta inferior a uno.
Biodisponibilidad relativa- este es el AUC de un determinado medicamento, comparable a otra forma de prescripción del mismo medicamento, aceptado como estándar o introducido en el cuerpo de otra manera. Cuando el estándar representa un fármaco administrado por vía intravenosa, estamos ante una biodisponibilidad absoluta.
[AUC] por * DOSIS IV
biodisponibilidad relativa= ───────────────
[AUC] IV * DOSIS por
Para determinar la biodisponibilidad relativa, se pueden utilizar datos sobre el nivel del fármaco en la sangre o su excreción en la orina después de una administración única o repetida. La confiabilidad de los resultados obtenidos aumenta significativamente cuando se utiliza un método de investigación cruzado, ya que esto elimina las diferencias asociadas con la influencia del estado fisiológico y patológico del cuerpo sobre la biodisponibilidad del fármaco.
Factores que afectan la biodisponibilidad.. La biodisponibilidad absoluta de algunos fármacos administrados por vía no vascular suele ser menor que la unidad (F ‹ 1,0). Varios factores fisiológicos reducen la biodisponibilidad de los fármacos antes de que entren en la circulación sistémica. Estos factores incluyen:
interacción con otros medicamentos (antiácidos, alcohol, nicotina),
interacción con ciertos productos alimenticios (jugo de pomelo, pomelo, jugo de arándano).
propiedades físicas del fármaco, en particular hidrofobicidad, grado de disociación en iones, solubilidad),
formas farmacéuticas del fármaco (liberación inmediata, uso de excipientes, métodos de producción, liberación modificada - retardada, prolongada o prolongada,
si el medicamento se administró con el estómago vacío o después de una comida,
diferencias durante el día,
tasa de vaciamiento gástrico,
Inducción/inhibición por otras drogas o alimentos:
proteínas transportadoras, sustrato para la proteína transportadora (p. ej., glicoproteína P).
Estado del tracto gastrointestinal, su función y morfología.
La inducción por enzimas se manifiesta como un aumento en la tasa metabólica, por ejemplo, la fenitoína (un fármaco antiepiléptico) induce los citocromos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.
La inhibición enzimática se caracteriza por una disminución de la tasa metabólica. Por ejemplo, el jugo de pomelo inhibe la función de CYP3A → esto va acompañado de un aumento en la concentración de nifedipina.
La mayoría de las sustancias medicinales del organismo sufren transformaciones (biotransformación). Se distingue entre transformación metabólica (oxidación, reducción, hidrólisis) y conjugación (acetilación, metilación, formación de compuestos con ácido glucurónico, etc.). En consecuencia, los productos de transformación se denominan metabolitos y conjugados. Normalmente, una sustancia sufre primero una transformación metabólica y luego una conjugación. Los metabolitos, por regla general, son menos activos que los compuestos originales, pero a veces son más activos (más tóxicos) que las sustancias originales. Los conjugados suelen estar inactivos.
La mayoría de los fármacos se biotransforman en el hígado bajo la influencia de enzimas localizadas en el retículo endoplásmico de las células hepáticas y llamadas enzimas microsomales (principalmente isoenzimas del citocromo P-450).
Estas enzimas actúan sobre sustancias lipófilas no polares, convirtiéndolas en compuestos polares hidrófilos que se excretan más fácilmente del organismo. La actividad de las enzimas microsomales depende del sexo, la edad, la enfermedad hepática y el efecto de ciertos medicamentos.
Así, en los hombres la actividad de las enzimas microsomales es ligeramente mayor que en las mujeres (la síntesis de estas enzimas es estimulada por las hormonas sexuales masculinas). Por tanto, los hombres son más resistentes a la acción de muchas sustancias farmacológicas.
En los recién nacidos, el sistema de enzimas microsomales es imperfecto, por lo que no se recomienda prescribir varios medicamentos (por ejemplo, cloranfenicol) en las primeras semanas de vida debido a su pronunciado efecto tóxico.
La actividad de las enzimas microsomales hepáticas disminuye en la vejez, por lo que muchos medicamentos se recetan a personas mayores de 60 años en dosis más bajas en comparación con las personas de mediana edad.
En las enfermedades hepáticas, la actividad de las enzimas microsomales puede disminuir, la biotransformación de los fármacos se ralentiza y su efecto se intensifica y prolonga.
Se conocen sustancias medicinales que inducen la síntesis de enzimas hepáticas microsomales, por ejemplo, fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. La inducción de la síntesis de enzimas microsomales cuando se utilizan estas sustancias medicinales se desarrolla gradualmente (durante aproximadamente 2 semanas). Cuando se prescriben simultáneamente otros medicamentos (por ejemplo, glucocorticoides, anticonceptivos orales), el efecto de estos últimos puede verse debilitado.
Algunos fármacos (cimetidina, cloranfenicol, etc.) reducen la actividad de las enzimas hepáticas microsomales y, por tanto, pueden potenciar el efecto de otros fármacos.
Eliminación (excreción)
La mayoría de los fármacos se excretan del organismo a través de los riñones sin cambios o en forma de productos de biotransformación. Las sustancias pueden ingresar a los túbulos renales cuando el plasma sanguíneo se filtra en los glomérulos renales. Muchas sustancias se secretan en la luz de los túbulos proximales. Los sistemas de transporte que proporcionan esta secreción no son muy específicos, por lo que diferentes sustancias pueden competir por unirse a los sistemas de transporte. En este caso, una sustancia puede retrasar la secreción de otra sustancia y, por tanto, retrasar su eliminación del organismo. Por ejemplo, la quinidina ralentiza la secreción de digoxina, aumenta la concentración de digoxina en el plasma sanguíneo y puede producirse el efecto tóxico de la digoxina (arritmias, etc.).
Las sustancias lipófilas no polares en los túbulos sufren absorción inversa (reabsorción) por difusión pasiva. Los compuestos polares hidrófilos se reabsorben y excretan mal por los riñones.
La eliminación (excreción) de electrolitos débiles es directamente proporcional al grado de su ionización (los compuestos ionizados se reabsorben poco). Por lo tanto, para acelerar la eliminación de compuestos ácidos (por ejemplo, derivados del ácido barbitúrico, salicilatos), la reacción de la orina debe cambiarse al lado alcalino y para eliminar las bases, al lado ácido.
Además, las sustancias medicinales pueden excretarse a través del tracto gastrointestinal (excreción con bilis), con secreciones de glándulas sudoríparas, salivales, bronquiales y otras. Los medicamentos volátiles se liberan del cuerpo a través de los pulmones con el aire exhalado.
En las mujeres durante la lactancia, las glándulas mamarias pueden secretar sustancias medicinales que ingresan al cuerpo del bebé con la leche. Por lo tanto, a las madres lactantes no se les deben recetar medicamentos que puedan afectar negativamente al bebé.
La biotransformación y la excreción de fármacos se denominan colectivamente "eliminación". Para caracterizar la eliminación se utiliza la constante de eliminación y el período de vida media.
La constante de eliminación muestra la cantidad de sustancia que se elimina por unidad de tiempo.
La vida media es el tiempo durante el cual la concentración de una sustancia en el plasma sanguíneo se reduce a la mitad.
Se entiende por biotransformación, o metabolismo, un complejo de transformaciones fisicoquímicas y bioquímicas de fármacos, durante las cuales se forman sustancias polares solubles en agua (metabolitos), que se excretan más fácilmente del organismo. En la mayoría de los casos, los metabolitos de los fármacos son menos activos biológicamente y menos tóxicos que los compuestos originales. Sin embargo, la biotransformación de algunas sustancias conduce a la formación de metabolitos que son más activos en comparación con las sustancias introducidas en el organismo.
Hay dos tipos de reacciones del metabolismo de los fármacos en el cuerpo: no sintéticas y sintéticas. Las reacciones no sintéticas del metabolismo de los fármacos se pueden dividir en dos grupos: las catalizadas por enzimas del retículo endoplásmico (microsomales) y las catalizadas por enzimas de otra localización (no microsomales). Las reacciones no sintéticas incluyen oxidación, reducción e hidrólisis. Las reacciones sintéticas se basan en la conjugación de fármacos con sustratos endógenos (ácido glucurónico, sulfatos, glicina, glutatión, grupos metilo y agua). La combinación de estas sustancias con fármacos se produce a través de varios grupos funcionales: hidroxilo, carboxilo, amina, epoxi. Una vez completada la reacción, la molécula del fármaco se vuelve más polar y, por lo tanto, más fácil de eliminar del cuerpo.
Todos los medicamentos administrados por vía oral pasan a través del hígado antes de ingresar a la circulación sistémica, por lo que se dividen en dos grupos: con aclaramiento hepático alto y bajo. Las sustancias medicinales del primer grupo se caracterizan por un alto grado de extracción de la sangre por los hepatocitos.
La capacidad del hígado para metabolizar estos fármacos depende de la velocidad del flujo sanguíneo. El aclaramiento hepático de los fármacos del segundo grupo no depende de la velocidad del flujo sanguíneo, sino de la capacidad de los sistemas enzimáticos del hígado que metabolizan estos fármacos. Estos últimos pueden tener un alto (difenina, quinidina, tolbutamida) o un bajo grado de unión a proteínas (teofilina, paracetamol).
El metabolismo de sustancias con aclaramiento hepático bajo y alta unión a proteínas depende principalmente de la tasa de unión a proteínas y no de la velocidad del flujo sanguíneo en el hígado.
La biotransformación de fármacos en el organismo está influenciada por la edad, el sexo, el medio ambiente, la dieta, las enfermedades, etc.
El hígado es el principal órgano del metabolismo de los fármacos, por lo que cualquier condición patológica del mismo afecta la farmacocinética de los fármacos. En la cirrosis hepática, no solo se altera la función de los hepatocitos, sino también su circulación sanguínea. En este caso, la farmacocinética y la biodisponibilidad de los fármacos con alto aclaramiento hepático cambian especialmente. El aumento de la biodisponibilidad de los fármacos con alto aclaramiento hepático cuando se administran por vía oral a pacientes con cirrosis hepática se explica, por un lado, por una disminución de la metabolismo, por otro lado, por la presencia de anastomosis portocavas a través de las cuales el fármaco ingresa a la circulación sistémica, sin pasar por el hígado. El metabolismo de los fármacos con aclaramiento hepático elevado administrados por vía intravenosa se reduce en pacientes con cirrosis, pero el grado de esta reducción varía mucho. La fluctuación de este parámetro probablemente depende de la capacidad de los hepatocitos para metabolizar fármacos dependiendo de la naturaleza del flujo sanguíneo en el hígado. El metabolismo de sustancias con un aclaramiento hepático bajo, como la teofilina y el diazepam, también está alterado en la cirrosis. En casos graves, cuando la concentración de albúmina en la sangre disminuye, se reorganiza el metabolismo de los fármacos ácidos que se unen activamente a las proteínas (por ejemplo, fenitoína y tolbutamida), ya que aumenta la concentración de la fracción libre de los fármacos. En general, en la enfermedad hepática, la eliminación del fármaco suele disminuir y su vida media aumenta como resultado de una disminución del flujo sanguíneo hepático y de la extracción por los hepatocitos y de un mayor volumen de distribución del fármaco. A su vez, una disminución en la extracción del fármaco por los hepatocitos se debe a una disminución en la actividad de las enzimas microsomales. Existe un gran grupo de sustancias que intervienen en el metabolismo hepático, activando, suprimiendo e incluso destruyendo el citocromo P 450. Estos últimos incluyen xicaína, sovcaína, bencaína, inderal, visken, eraldina, etc. Más significativo es el grupo de sustancias que inducen la síntesis de proteínas enzimáticas en el hígado, aparentemente con la participación de NADPH.H 2 -citocromo P 450 reductasa, citocromo P 420, N- y 0-desmetilasas de microsomas, Mg2+, Ca2+, Iones Mn2+. Estos son hexobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazona, cafeína, etanol, nicotina, butadiona, antipsicóticos, amidopirina, clorciclizina, difenhidramina, meprobamato, antidepresivos tricíclicos, benzonal, quinina, cordiamina y muchos pesticidas que contienen cloro. Se ha demostrado que la glucuronil transferasa participa en la activación de las enzimas hepáticas por estas sustancias. Al mismo tiempo, aumenta la síntesis de ARN y proteínas microsomales. Los inductores mejoran no sólo el metabolismo de los fármacos en el hígado, sino también su excreción en la bilis. Además, se acelera el metabolismo no solo de los fármacos administrados junto con ellos, sino también de los propios inductores.
Biotransformación no microsomal.
Aunque las enzimas no microsomales participan en la biotransformación de un pequeño número de fármacos, siguen desempeñando un papel importante en el metabolismo. Todos los tipos de conjugación, excepto el glucurónido, la reducción y la hidrólisis de fármacos, están catalizados por enzimas no microsomales. Estas reacciones contribuyen a la biotransformación de varios fármacos comunes, incluidos el ácido acetilsalicílico y las sulfonamidas. La biotransformación no microsomal de fármacos ocurre principalmente en el hígado, pero también ocurre en el plasma sanguíneo y otros tejidos.
Cuando se administran por vía oral, los fármacos absorbidos por la mucosa intestinal ingresan primero al sistema portal y solo luego a la circulación sistémica. En la pared intestinal ya se producen intensas y numerosas reacciones metabólicas (casi todas las reacciones conocidas, sintéticas y no sintéticas). Por ejemplo, la isadrina se conjuga con sulfatos, la hidralazina se acetila. Algunos fármacos se metabolizan mediante enzimas inespecíficas (penicilinas, aminasas) o bacterias intestinales (metotrexato, levodopa), lo que puede tener una gran importancia práctica. Así, en algunos pacientes, la absorción de clorpromazina se reduce al mínimo debido a su importante metabolismo en el intestino. Aún es necesario destacar que los principales procesos de biotransformación ocurren en el hígado.
El metabolismo de los fármacos antes de que entren en la circulación sistémica al atravesar la pared del tracto gastrointestinal y el hígado se denomina "efecto de primer paso". El grado de metabolismo de primer paso de los fármacos está determinado por la capacidad metabólica de las enzimas de un fármaco determinado, la tasa de reacciones metabólicas y la absorción. Si un fármaco se administra por vía oral en una dosis pequeña y la capacidad enzimática y la tasa metabólica son significativas, entonces la mayor parte del fármaco se biotransforma, reduciendo así su biodisponibilidad. A medida que aumenta la dosis del fármaco, los sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo de primer paso pueden saturarse y aumenta la biodisponibilidad del fármaco.
Eliminación de drogas del organismo.
Existen varias formas de eliminación (excreción) de fármacos y sus metabolitos del organismo. Los principales incluyen la excreción con heces y orina; menos importante es la excreción con aire, sudor, saliva y líquido lagrimal.
Excreción en la orina
Para evaluar la tasa de excreción de un fármaco en la orina, se determina su aclaramiento renal:
clr = 
donde Cu es la concentración de la sustancia en orina y Cp en plasma (μg/ml o ng/ml), y V es la tasa de producción de orina (ml/min).
Los fármacos se excretan en la orina mediante filtración glomerular y secreción tubular. De gran importancia también es su reabsorción en los túbulos renales. La sangre que ingresa a los riñones se filtra en los glomérulos. En este caso, las sustancias medicinales penetran a través de la pared capilar hasta la luz de los túbulos. Solo se filtra la parte del fármaco que se encuentra en estado libre. A su paso por los túbulos, parte del fármaco se reabsorbe y regresa al plasma sanguíneo. Muchos fármacos se secretan activamente desde los capilares y el líquido peritubular hacia la luz de los túbulos. En la insuficiencia renal, la filtración glomerular disminuye y se altera la eliminación de diversos fármacos, lo que conduce a un aumento de su concentración en sangre. La dosis de los fármacos que se excretan por la orina debe reducirse a medida que avanza la uremia. El probenecid puede bloquear la secreción tubular de ácidos orgánicos, lo que conduce a un aumento de su vida media. El pH de la orina afecta la excreción de ciertos ácidos y bases débiles por los riñones: los primeros se excretan más rápidamente cuando la orina es alcalina y los segundos cuando la orina es ácida.
Excreción con bilis. Desde el hígado, las sustancias medicinales en forma de metabolitos o sin cambios ingresan a la bilis de forma pasiva o con la ayuda de sistemas de transporte activo. Posteriormente, los fármacos o sus metabolitos se excretan del organismo a través de las heces. Bajo la influencia de enzimas gastrointestinales o de la microflora bacteriana, pueden convertirse en otros compuestos, que se reabsorben y regresan al hígado, donde pasan por un nuevo ciclo de transformaciones metabólicas. Este ciclo se llama circulación enterohepática. La excreción de fármacos con bilis está influenciada por el peso molecular de los compuestos, su naturaleza química, el estado de los hepatocitos y del tracto biliar y la intensidad de la unión de los fármacos a las células hepáticas.
El aclaramiento hepático de los fármacos se puede determinar examinando el contenido duodenal obtenido con una sonda. Es especialmente importante tener en cuenta el grado de excreción de medicamentos con la bilis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática, así como enfermedades inflamatorias del tracto biliar.
Excreción con leche. Muchos fármacos pueden excretarse en la leche materna. Normalmente, la concentración de fármacos en la leche materna es demasiado baja para tener efecto en el recién nacido. Sin embargo, en algunos casos, la cantidad de medicamento absorbida en la leche puede resultar peligrosa para el bebé.
La leche materna es ligeramente más ácida (pH7) que el plasma sanguíneo, por lo que en la leche se pueden encontrar sustancias con propiedades básicas débiles que se ionizan más a medida que disminuye el pH en concentraciones iguales o superiores a las del plasma sanguíneo. Los fármacos que no son electrolitos penetran fácilmente en la leche independientemente del pH del medio.
No existe información sobre la seguridad de muchos medicamentos para recién nacidos, por lo que la farmacoterapia en mujeres lactantes debe realizarse con extrema precaución.
