Hormonas hidrofílicas, su estructura y funciones biológicas. El calcio como segundo mensajero Mensajeros secundarios de las hormonas

Cuando se transmiten señales en una célula, los mensajeros principales son compuestos químicos o factores físicos (cuantos de luz) que pueden activar el mecanismo de transmisión de señales en la célula. En relación con la célula receptora, los mensajeros primarios son las señales extracelulares. Vale la pena señalar que las moléculas que están presentes en abundancia dentro de la célula, pero que normalmente se encuentran en concentraciones muy bajas en el espacio intercelular (por ejemplo, el liglutamato de ATP) también pueden actuar como estímulos extracelulares. Según sus funciones, los intermediarios primarios se pueden dividir en varios grupos:

• citocinas

  neurotransmisores

  factores de crecimiento

  quimiocinas

Receptores – Proteínas especiales que aseguran que la célula reciba una señal de los mensajeros primarios. Para estas proteínas, los mensajeros primarios son ligandos.

Para garantizar la función del receptor, las moléculas de proteínas deben cumplir una serie de requisitos:

Tener alta selectividad por el ligando;

La cinética de unión del ligando debe describirse mediante una curva de saturación correspondiente al estado de ocupación total de todas las moléculas receptoras, cuyo número está limitado en la membrana;

Los receptores deben tener especificidad tisular, reflejando la presencia o ausencia de estas funciones en las células del órgano diana;

La unión del ligando y su efecto celular (fisiológico) deben ser reversibles y los parámetros de afinidad deben corresponder a las concentraciones fisiológicas del ligando.

Los receptores celulares se dividen en las siguientes clases:

membrana

• receptor tirosina quinasa

  Receptores acoplados a proteína G

  canales iónicos

citoplasmático

Los receptores de membrana reconocen moléculas de señalización grandes (por ejemplo, insulina) o hidrófilas (por ejemplo, adrenalina) que no pueden penetrar de forma independiente en la célula. Pequeñas moléculas de señalización hidrofóbicas (por ejemplo, triyodotironina, hormonas esteroides, CO, NO) pueden penetrar en la célula debido a la difusión. Los receptores de dichas hormonas suelen ser proteínas citoplásmicas o nucleares solubles. Después de que el ligando se une al receptor, la información sobre este evento se transmite a lo largo de la cadena y conduce a la formación de una respuesta celular primaria y secundaria.

Mecanismos de activación del receptor.. Si una molécula de señalización externa actúa sobre los receptores de la membrana celular y los activa, estos últimos transmiten la información recibida a un sistema de componentes proteicos de la membrana, llamado cascada de transducción de señales. Las proteínas de membrana de la cascada de transducción de señales se dividen en:

proteínas transductoras asociadas a receptores

enzimas amplificadoras asociadas con proteínas transductoras (activan segundos mensajeros intracelulares que transportan información dentro de la célula).

Así actúan los receptores acoplados a la proteína G. Otros receptores (canales iónicos, receptores con actividad de proteína quinasa) sirven ellos mismos como multiplicadores.

4.3.2. Intermediarios secundarios

Se trata de sustancias de bajo peso molecular que se forman o liberan como resultado de la actividad enzimática de uno de los componentes de la cadena de transducción de señales y contribuyen a su posterior transmisión y amplificación. Los mensajeros secundarios se caracterizan por las siguientes propiedades: tienen un peso molecular pequeño y se difunden a gran velocidad en el citoplasma; se dividen rápidamente y se eliminan rápidamente del citoplasma. Los intermediarios secundarios incluyen:

Iones de calcio (Ca2+);

Monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

trifosfato de inositol

moléculas lipófilas (por ejemplo, diacilglicerol);

óxido nítrico (NO) (esta molécula también actúa como mensajero primario que penetra en la célula desde el exterior).

A veces también se forman mensajeros terciarios en la célula. Así, normalmente los iones Ca2+ actúan como mensajero secundario, pero cuando se transmite una señal utilizando trifosfato de inositol (mensajero secundario), los iones Ca2+ liberados del EPR con su participación sirven como mensajero terciario.

Mecanismo de transmisión de señal. asume aproximadamente el siguiente esquema:

Interacción de un agente externo (estímulo) con un receptor celular,

Activación de una molécula efectora situada en la membrana y responsable de la generación de segundos mensajeros,

Educación de intermediarios secundarios,

Activación de proteínas diana por mediadores, lo que provoca la generación de más mediadores.

Desaparición del intermediario.

La transducción de señales celulares (señalización celular) es parte de un complejo sistema de comunicación que controla los procesos celulares básicos y coordina las acciones de la célula. La capacidad de las células para responder correctamente a los cambios en su entorno (microambiente) es la base del desarrollo, la reparación de tejidos, la inmunidad y el sistema de mantenimiento de la homeostasis en su conjunto. Los errores en los sistemas de procesamiento de información celular pueden provocar cáncer, enfermedades autoinmunes y diabetes. Comprender los mecanismos de transmisión de señales dentro de las células puede conducir al desarrollo de tratamientos para enfermedades e incluso a la creación de tejidos artificiales.

Tradicionalmente, la investigación biológica se ha centrado en estudiar partes individuales del sistema de transducción de señales. El conocimiento de los componentes de los sistemas de señalización ayuda a comprender la estructura general de los sistemas de señalización celular y cómo los cambios en ellos pueden afectar la transmisión y fuga de información. Los sistemas de transducción de señales en una célula son complejos organizados de manera compleja y tienen cualidades tales como ultrasensibilidad y biestabilidad (la capacidad de estar en uno de los dos estados existentes). El análisis de sistemas de transducción de señales celulares involucra una combinación de estudios experimentales y teóricos que incluyen el desarrollo y análisis de modelos y simuladores.

Resumen. Este capítulo examina los principios y problemas básicos de la biología molecular utilizando el ejemplo del fenómeno de la muerte celular programada (apoptosis), la interacción intercelular e intracelular y el uso de marcadores genéticos moleculares (usando la reacción en cadena de la polimerasa como ejemplo) para procesos fundamentales y fines aplicados.

Tareas de prueba

Origen y evolución de la apoptosis en diferentes grupos de organismos.

Características y principales vías de inducción de las principales fases de la apoptosis.

Mecanismos básicos de regulación de la apoptosis.

Patologías causadas por alteraciones en el proceso de apoptosis.

Principales tipos de marcadores genéticos moleculares.

Historia del descubrimiento, metodología de la reacción en cadena de la polimerasa.

Características de la realización y aplicación de los principales tipos de PCR.

La importancia de la transducción de señales en las interacciones intercelulares e intracelulares.

Mecanismos de activación de proteínas receptoras.

Mecanismos de transmisión de señales durante la interacción intercelular.

La respuesta de la célula diana a la acción de la hormona se forma mediante la creación de un complejo de receptor hormonal (GR), que conduce a la activación del propio receptor, el inicio de la respuesta celular. La hormona adrenalina, cuando interactúa con el receptor, abre canales de membrana y la corriente iónica de entrada de Na + determina la función de la célula. Sin embargo, la mayoría de las hormonas abren o cierran los canales de membrana no de forma independiente, sino en interacción con la proteína G.

El mecanismo de acción de las hormonas sobre las células diana está asociado con su estructura química:

■ las hormonas solubles en agua, proteínas y polipéptidos, así como los derivados de aminoácidos, las catecolaminas, interactúan con los receptores de la membrana de la célula diana formando un complejo hormona-receptor (GR). La aparición de este complejo conduce a la formación de un mensajero secundario o intracelular, con el que se asocian cambios en la función celular. El número de receptores en la superficie de la membrana celular diana es de aproximadamente 104-105;

■ las hormonas liposolubles (esteroides) atraviesan la membrana de la célula diana e interactúan con los receptores plasmáticos, cuyo número oscila entre 3.000 y 104, formando un complejo GR, que luego entra en la membrana nuclear. Las hormonas esteroides y los derivados del aminoácido tirosina (tiroxina y triyodotironina) penetran la membrana nuclear e interactúan con los receptores nucleares conectados a uno o más cromosomas, lo que da como resultado cambios en la síntesis de proteínas en la célula diana.

Según los conceptos modernos, el efecto de las hormonas se debe a la estimulación o inhibición de la función catalítica de determinadas enzimas en las células diana. Este efecto se puede conseguir de dos formas:

■ interacción de la hormona con receptores en la superficie de la membrana celular y desencadenamiento de una cadena de transformaciones bioquímicas en la membrana y el citoplasma;

■ penetración de la hormona a través de la membrana y unión a los receptores citoplasmáticos, después de lo cual el complejo hormonal-receptor penetra en el núcleo y los orgánulos de la célula, donde realiza su efecto regulador mediante la síntesis de nuevas enzimas.

La primera vía conduce a la activación de enzimas de membrana y la formación de mensajeros secundarios. Hoy en día existen cuatro sistemas conocidos de mensajeros secundarios:

■ adenilato ciclasa - AMPc;

■ guanilato ciclasa - cGMP;

■ fosfolipasa - trifosfato de inositol;

■ calmodulina - Ca 2+ ionizado.

La segunda forma de influir en las células diana es la complejación de la hormona con los receptores contenidos en el núcleo celular, lo que conduce a la activación o inhibición de su aparato genético.

Receptores de membrana y segundos mensajeros.

Las hormonas, que se unen a los receptores de membrana de la célula diana, forman el complejo hormona-receptor GR (paso 1) (fig. 6.3). Los cambios conformacionales en el receptor activan la proteína G estimulante (combinada con el receptor), que es un complejo de tres subunidades (α-, β-, γ-) y difosfato de guanosina (PIB). reemplazo

TABLA 6.11. Breves características de las hormonas.

¿Dónde se producen las hormonas?		nombre de la hormona		abreviatura	Efectos sobre las células diana
hipotálamo		Hormona liberadora de tirotropina			Estimula la producción de tirotropina por la adenohipófisis.
hipotálamo		Hormona liberadora de corticotropina			Estimula la producción de ACTH por la adenohipófisis.
hipotálamo		Hormona liberadora de gonadotropina			Estimula la producción de hormonas luteinizantes (LH) y foliculoestimulantes (FSP) por parte de la adenohipófisis.
hipotálamo		Factor liberador de la hormona del crecimiento			Estimula la producción de hormona del crecimiento por la adenohipófisis.
hipotálamo		somatostatina			Suprime la producción de hormona del crecimiento por la adenohipófisis.
hipotálamo		Factor inhibidor de la prolactina (dopamina)			Suprime la producción de prolactina por la adenohipófisis.
hipotálamo		Factor estimulante de la prolactina			Estimula la producción de prolactina por la adenohipófisis.
hipotálamo		oxitocina			Estimula la secreción de leche y las contracciones uterinas.
hipotálamo		Vasopresina - hormona antidiurética			Estimula la reabsorción de agua en la nefrona distal.
Glándula pituitaria anterior		TSH u hormona estimulante de la tiroides		TSH o TSH	Estimula la síntesis y secreción de tiroxina y triyodotironina por la glándula tiroides.
Glándula pituitaria anterior					Estimula la secreción de glucocorticoides (cortisol) de la corteza suprarrenal.
Glándula pituitaria anterior		hormona estimuladora folicular			Estimula el crecimiento folicular y la secreción de estrógenos por los ovarios.
Glándula pituitaria anterior		hormona luteinizante			Estimula la ovulación, la formación del cuerpo lúteo, así como la síntesis de estrógenos y progesterona por parte de los ovarios.
Glándula pituitaria anterior		Hormona del crecimiento u hormona somatotrópica.			Estimula la síntesis de proteínas y el crecimiento general.
Glándula pituitaria anterior		prolactina			Estimula la producción y secreción de leche.
Glándula pituitaria anterior		β-lipotropina
Lóbulo intermedio de la glándula pituitaria.		Melznotropina			Estimula la síntesis de melanina en peces, anfibios, reptiles (en humanos estimula el crecimiento esquelético (osificación de los huesos), aumenta la intensidad del metabolismo, la producción de calor, aumenta la utilización de proteínas, grasas y carbohidratos por las células, estimula la formación de funciones mentales después del nacimiento de un niño
tiroides		L-tiroxina
		triyodotironina
Corteza suprarrenal (zona reticular)		hormonas sexuales			Estimula la producción de dihidrohepiandrosterona y androstenediona.
Corteza suprarrenal (zona fasciculata)		Glucocorticoides (cortisol)			Estimula la gluconeogénesis, efecto antiinflamatorio, inhibe el sistema inmunológico.
Corteza suprarrenal (zona glomerulosa)		aldosterona			Aumenta la reabsorción de iones Na +, la secreción de iones K + en los túbulos de la nefrona.
cerebro sustancia glándulas suprarrenales		Adrenalina, noradrenalina			Activación de los receptores alfa, beta adrenérgicos.
		estrógenos			Crecimiento y desarrollo de los órganos genitales femeninos, fase proliferativa del ciclo menstrual.
		progesterona			Fase secretora del ciclo menstrual.
		testosterona			Espermatogénesis, caracteres sexuales secundarios masculinos.
Par de glándulas tiroides		Hormona parat (hormona paratiroidea)			Aumenta la concentración de iones Ca 2+ en la sangre (desmineralización ósea)
Glándula tiroides (células C)	calcitonina					Reduce la concentración de iones Ca2+ en la sangre.
Activación en los riñones.	1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)					Aumenta la absorción de iones Ca 2+ en el intestino.
Páncreas - células beta						Reduce la concentración de glucosa en sangre.
Páncreas - células alfa	glucagón					Aumenta la concentración de glucosa en sangre.
placenta	Gonadotropina coriónica humana					Aumenta la síntesis de estrógenos y progesterona.
placenta	Lactógeno placentario humano					Actúa como la hormona del crecimiento y la prolactina durante el embarazo.

ARROZ. 6.3. Esquema del mecanismo de acción de la hormona con la formación del mensajero intracelular secundario AMPc. GDP - difosfato de guanina, GTP - trifosfato de guanina

GDP a trifosfato de guanosina GTP (paso 2) conduce al desprendimiento de la subunidad α, que interactúa inmediatamente con otras proteínas de señalización, cambiando la actividad de los canales iónicos o las enzimas celulares (adenilato ciclasa o fosfolipasa C) y la función celular.

La acción de las hormonas sobre las células diana con la formación del segundo mensajero cAMP.

La enzima de membrana activada adenilato ciclasa convierte el ATP en el segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico AMPc (paso 3) (ver Fig. 6.3), que a su vez activa la enzima proteína quinasa A (paso 4), lo que conduce a la fosforilación de proteínas específicas ( paso 5), cuya consecuencia es un cambio en la función fisiológica (paso 6), por ejemplo, la formación de nuevos canales de membrana para los iones de calcio, lo que conduce a un aumento en la fuerza de las contracciones del corazón.

El segundo mensajero AMPc es descompuesto por la enzima fosfodiesterasa en la forma inactiva 5'-AMP.

Algunas hormonas (natriuréticas) interactúan con las proteínas G inhibidoras, lo que conduce a una disminución de la actividad de las enzimas de membrana adenilato ciclasa y una disminución de la función celular.

La acción de las hormonas sobre las células diana con la formación de segundos mensajeros: diacilglicerol e inositol-3-fosfato.

La hormona forma un complejo con el receptor de membrana - OS (paso 1) (fig. 6.4) y, a través de la proteína G (paso 2), activa la fosfolipasa C unida a la superficie interna del receptor (paso 3).

Bajo la influencia de la fosfolipasa C, que hidroliza los fosfolípidos de membrana (fosfatidilinositol bifosfato), se forman dos mensajeros secundarios: diacilglicerol (DG) e inositol-3-fosfato (IP3) (paso 4).

El mensajero secundario IP3 moviliza la liberación de iones Ca 2+ de las mitocondrias y el retículo endoplásmico (paso 5), que se comportan como mensajeros secundarios. Los iones Ca2+ junto con el DH (segundo mensajero lipídico) activan la enzima proteína quinasa C (paso 6), que fosforila las proteínas y provoca cambios en las funciones fisiológicas de la célula diana.

La acción de las hormonas a través de los sistemas calcio-calmodulina. que actúa como intermediario secundario. Cuando el calcio ingresa a la célula, se une a la calmodulina y la activa. La calmodulina activada, a su vez, aumenta la actividad de la proteína quinasa, lo que conduce a la fosforilación de proteínas y cambia las funciones celulares.

El efecto de las hormonas sobre el aparato genético de la célula.

Las hormonas esteroides liposolubles atraviesan la membrana de la célula diana (paso 1) (fig. 6.5), donde se unen a proteínas receptoras en el citoplasma. El complejo GR formado (paso 2) se difunde hacia el núcleo y se une a regiones específicas del ADN del cromosoma (paso 3), activando el proceso de transcripción mediante la formación de ARNm (paso 4). El ARNm transfiere la matriz al citoplasma, donde garantiza los procesos de traducción en los ribosomas (paso 5) y la síntesis de nuevas proteínas (paso 6), lo que conduce a cambios en las funciones fisiológicas.

Las hormonas tiroideas liposolubles, tiroxina y triyodotironina, ingresan al núcleo donde se unen a la proteína receptora, que es una proteína que se encuentra en los cromosomas del ADN. Estos receptores controlan la función tanto de los promotores como de los operadores de genes.

Las hormonas activan mecanismos genéticos que se encuentran en el núcleo y que producen más de 100 tipos de proteínas celulares. Muchas de ellas son enzimas que aumentan la actividad metabólica de las células del cuerpo. Al haber reaccionado una vez con los receptores intracelulares, las hormonas tiroideas controlan la expresión genética durante varias semanas.

Los sistemas de mensajeros secundarios de acción hormonal son:

1. Adenilato ciclasa y AMP cíclico,

2. Guanilato ciclasa y GMP cíclico,

3. Fosfolipasa C:

diacilglicerol (DAG),

Trifosfato de inositol (IF3),

4. Ca ionizado – calmodulina

Proteína G heterotrómica.

Esta proteína forma bucles en la membrana y tiene 7 segmentos. Se los compara con cintas serpentinas. Tiene partes salientes (exteriores) e interiores. La hormona está adherida a la parte exterior y en la superficie interior hay 3 subunidades: alfa, beta y gamma. En su estado inactivo, esta proteína tiene difosfato de guanosina. Pero tras la activación, el difosfato de guanosina se transforma en trifosfato de guanosina. Un cambio en la actividad de la proteína G conduce a un cambio en la permeabilidad iónica de la membrana o a la activación del sistema enzimático en la célula (adenilato ciclasa, guanilato ciclasa, fosfolipasa C). Esto provoca la formación de proteínas específicas, se activa la proteína quinasa (necesaria para los procesos de fosforilación).

Las proteínas G pueden ser activadoras (Gs) e inhibidoras, es decir, inhibidoras (Gi).

La destrucción del AMP cíclico se produce bajo la acción de la enzima fosfodiesterasa. El GMF cíclico tiene el efecto contrario. Cuando se activa la fosfolipasa C, se forman sustancias que favorecen la acumulación de calcio ionizado en el interior de la célula. El calcio activa las proteínas cinasas y promueve la contracción muscular. El diacilglicerol promueve la conversión de fosfolípidos de membrana en ácido araquidónico, que es la fuente de formación de prostaglandinas y leucotrienos.

El complejo de receptor hormonal penetra en el núcleo y actúa sobre el ADN, que cambia los procesos de transcripción y produce ARNm, que sale del núcleo y se dirige a los ribosomas.

Por tanto, las hormonas pueden tener:

1. Acción cinética o inicial,

2. Acción metabólica,

3. Efecto morfogenético (diferenciación de tejidos, crecimiento, metamorfosis),

4. Acción correctiva (correctiva, de adaptación).

Mecanismos de acción de las hormonas en las células:

Cambios en la permeabilidad de la membrana celular.

Activación o inhibición de sistemas enzimáticos.

Impacto en la información genética.

La regulación se basa en la estrecha interacción de los sistemas endocrino y nervioso. Los procesos de excitación en el sistema nervioso pueden activar o inhibir la actividad de las glándulas endocrinas. (Considere, por ejemplo, el proceso de ovulación en un conejo. La ovulación en un conejo ocurre solo después del apareamiento, lo que estimula la liberación de la hormona gonadotrópica de la glándula pituitaria. Esta última causa el proceso de ovulación).

Después de sufrir un trauma mental, puede ocurrir tirotoxicosis. El sistema nervioso controla la liberación de hormonas pituitarias (neurohormonas) y la glándula pituitaria influye en la actividad de otras glándulas.

Existen mecanismos de retroalimentación. La acumulación de una hormona en el cuerpo conduce a la inhibición de la producción de esta hormona por la glándula correspondiente, y la deficiencia será un mecanismo para estimular la formación de la hormona.

Existe un mecanismo de autorregulación. (Por ejemplo, el nivel de glucosa en la sangre determina la producción de insulina y (o) glucagón; si el nivel de azúcar aumenta, se produce insulina y si disminuye, se produce glucagón. La deficiencia de Na estimula la producción de aldosterona).

5. Sistema hipotalámico-pituitario. Su organización funcional. Células neurosecretoras del hipotálamo. Características de las hormonas trópicas y hormonas liberadoras (liberinas, estatinas). Epífisis (glándula pineal).

6. Adenohipófisis, su conexión con el hipotálamo. La naturaleza de la acción de las hormonas de la glándula pituitaria anterior. Hipo e hipersecreción de hormonas adenohipófisis. Cambios relacionados con la edad en la formación de hormonas en el lóbulo anterior.

Las células de la adenohipófisis (ver su estructura y composición en el curso de histología) producen las siguientes hormonas: somatotropina (hormona del crecimiento), prolactina, tirotropina (hormona estimulante de la tiroides), hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, corticotropina (ACTH), melanotropina, betaendorfina, péptido diabetogénico, factor exoftálmico y hormona del crecimiento ovárico. Echemos un vistazo más de cerca a los efectos de algunos de ellos.

corticotropina . (hormona adrenocorticotrópica - ACTH) es secretada por la adenohipófisis en ráfagas continuamente pulsantes que tienen un ritmo diario claro. La secreción de corticotropina está regulada por conexiones directas y de retroalimentación. La conexión directa está representada por el péptido hipotalámico: la corticoliberina, que mejora la síntesis y secreción de corticotropina. La retroalimentación es provocada por el contenido de cortisol en la sangre (una hormona de la corteza suprarrenal) y se cierra tanto a nivel del hipotálamo como de la adenohipófisis, y un aumento en la concentración de cortisol inhibe la secreción de corticotropina y corticotropina.

La corticotropina tiene dos tipos de acción: suprarrenal y extraadrenal. La acción suprarrenal es la principal y consiste en estimular la secreción de glucocorticoides, y en mucha menor medida, mineralocorticoides y andrógenos. La hormona mejora la síntesis de hormonas en la corteza suprarrenal: esteroidogénesis y síntesis de proteínas, lo que conduce a hipertrofia e hiperplasia de la corteza suprarrenal. El efecto extraadrenal consiste en lipólisis del tejido adiposo, aumento de la secreción de insulina, hipoglucemia, aumento del depósito de melanina con hiperpigmentación.

El exceso de corticotropina se acompaña del desarrollo de hipercortisolismo con un aumento predominante de la secreción de cortisol y se denomina "enfermedad de Itsenko-Cushing". Las principales manifestaciones son típicas del exceso de glucocorticoides: obesidad y otros cambios metabólicos, disminución de la eficacia de los mecanismos inmunitarios, desarrollo de hipertensión arterial y posibilidad de diabetes. La deficiencia de corticotropina provoca una insuficiencia de la función de los glucocorticoides de las glándulas suprarrenales con cambios metabólicos pronunciados, así como una disminución de la resistencia del cuerpo a condiciones ambientales desfavorables.

somatotropina. . La hormona del crecimiento tiene una amplia gama de efectos metabólicos que proporcionan efectos morfogenéticos. La hormona afecta el metabolismo de las proteínas, mejorando los procesos anabólicos. Estimula el suministro de aminoácidos a las células, la síntesis de proteínas acelerando la traducción y activando la síntesis de ARN, aumenta la división celular y el crecimiento de los tejidos e inhibe las enzimas proteolíticas. Estimula la incorporación de sulfato al cartílago, timidina al ADN, prolina al colágeno y uridina al ARN. La hormona provoca un equilibrio positivo de nitrógeno. Estimula el crecimiento del cartílago epifisario y su sustitución por tejido óseo mediante la activación de la fosfatasa alcalina.

El efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos es doble. Por un lado, la somatotropina aumenta la producción de insulina tanto por un efecto directo sobre las células beta como por la hiperglucemia inducida por hormonas provocada por la degradación del glucógeno en el hígado y los músculos. La somatotropina activa la insulinasa hepática, una enzima que destruye la insulina. Por otro lado, la somatotropina tiene un efecto contrainsular, inhibiendo la utilización de la glucosa en los tejidos. Esta combinación de efectos, en presencia de una predisposición en condiciones de secreción excesiva, puede provocar diabetes mellitus, llamada de origen hipofisario.

El efecto sobre el metabolismo de las grasas es estimular la lipólisis del tejido adiposo y el efecto lipolítico de las catecolaminas, aumentando el nivel de ácidos grasos libres en sangre; Debido a su ingesta excesiva en el hígado y a su oxidación, aumenta la formación de cuerpos cetónicos. Estos efectos de la somatotropina también se clasifican como diabetogénicos.

Si se produce un exceso de la hormona a una edad temprana, se forma gigantismo con el desarrollo proporcional de las extremidades y el tronco. Un exceso de la hormona en la adolescencia y la edad adulta provoca un mayor crecimiento de las zonas epifisarias de los huesos esqueléticos, zonas con osificación incompleta, lo que se denomina acromegalia. . Los órganos internos también aumentan de tamaño: esplancomegalia.

Con la deficiencia congénita de la hormona, se forma enanismo, llamado "enanismo hipofisario". Después de la publicación de la novela de J. Swift sobre Gulliver, a estas personas se les llama coloquialmente liliputienses. En otros casos, la deficiencia hormonal adquirida provoca un leve retraso en el crecimiento.

prolactina . La secreción de prolactina está regulada por péptidos hipotalámicos: el inhibidor prolactinostatina y el estimulador prolactoliberina. La producción de neuropéptidos hipotalámicos está bajo control dopaminérgico. El nivel de estrógeno y glucocorticoides en la sangre afecta la cantidad de secreción de prolactina.

y hormonas tiroideas.

La prolactina estimula específicamente el desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia, pero no su secreción, que es estimulada por la oxitocina.

Además de las glándulas mamarias, la prolactina afecta a las glándulas sexuales, ayudando a mantener la actividad secretora del cuerpo lúteo y la formación de progesterona. La prolactina es un regulador del metabolismo agua-sal, reduce la excreción de agua y electrolitos, potencia los efectos de la vasopresina y la aldosterona, estimula el crecimiento de los órganos internos, la eritropoyesis y promueve la manifestación del instinto maternal. Además de potenciar la síntesis de proteínas, aumenta la formación de grasas a partir de carbohidratos, contribuyendo a la obesidad posparto.

Melanotropina . . Se forma en las células del lóbulo intermedio de la glándula pituitaria. La producción de melanotropina está regulada por la melanoliberina hipotalámica. El principal efecto de la hormona se produce sobre los melanocitos de la piel, donde provoca una depresión del pigmento en los procesos, un aumento del pigmento libre en la epidermis que rodea los melanocitos y un aumento de la síntesis de melanina. Aumenta la pigmentación de la piel y el cabello.

Neurohipófisis, su conexión con el hipotálamo. Efectos de las hormonas de la hipófisis posterior (oxigocina, ADH). El papel de la ADH en la regulación del volumen de líquidos en el cuerpo. Diabetes insípida.

vasopresina . . Se forma en las células de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y se acumula en la neurohipófisis. Los principales estímulos que regulan la síntesis de vasopresina en el hipotálamo y su secreción a la sangre por la glándula pituitaria generalmente pueden denominarse osmóticos. Están representados por: a) un aumento de la presión osmótica del plasma sanguíneo y la estimulación de los osmorreceptores vasculares y las neuronas osmorreceptoras del hipotálamo; b) aumento del contenido de sodio en sangre y estimulación de las neuronas hipotalámicas que actúan como receptores de sodio; c) una disminución del volumen central de sangre circulante y de la presión arterial, percibida por los receptores de volumen del corazón y los mecanorreceptores de los vasos sanguíneos;

d) estrés emocional-doloroso y actividad física; e) activación del sistema renina-angiotensina y efecto de la angiotensina estimulando las neuronas neurosecretoras.

Los efectos de la vasopresina se obtienen debido a la unión de la hormona en los tejidos a dos tipos de receptores. La unión a los receptores de tipo Y1, predominantemente localizados en la pared de los vasos sanguíneos, a través de los segundos mensajeros inositol trifosfato y calcio causa espasmos vasculares, lo que contribuye al nombre de la hormona: "vasopresina". La unión a los receptores de tipo Y2 en las partes distales de la nefrona a través del mensajero secundario c-AMP asegura un aumento en la permeabilidad de los conductos colectores de la nefrona al agua, su reabsorción y concentración de orina, lo que corresponde al segundo nombre de vasopresina - " hormona antidiurética, ADH”.

Además de su efecto sobre los riñones y los vasos sanguíneos, la vasopresina es uno de los neuropéptidos cerebrales importantes implicados en la formación de la conducta de beber y sed, los mecanismos de la memoria y la regulación de la secreción de hormonas adenopituitarias.

La falta o incluso la ausencia total de secreción de vasopresina se manifiesta como un fuerte aumento de la diuresis con la liberación de grandes cantidades de orina hipotónica. Este síndrome se llama " diabetes insípida", puede ser congénito o adquirido. El síndrome de exceso de vasopresina (síndrome de Parhon) se manifiesta

en la retención excesiva de líquidos en el cuerpo.

oxitocina . La síntesis de oxitocina en los núcleos paraventriculares del hipotálamo y su liberación a la sangre desde la neurohipófisis se estimula por una vía refleja cuando se irritan los receptores de tensión del cuello uterino y los receptores de las glándulas mamarias. Los estrógenos aumentan la secreción de oxitocina.

La oxitocina provoca los siguientes efectos: a) estimula la contracción de los músculos lisos del útero, favoreciendo el parto; b) provoca la contracción de las células del músculo liso de los conductos excretores de la glándula mamaria lactante, asegurando la liberación de leche; c) tiene un efecto diurético y natriurético en determinadas condiciones; d) participa en la organización de la conducta alimentaria y de bebida; e) es un factor adicional en la regulación de la secreción de hormonas adenopituitarias.

Breve descripción:

Material educativo sobre bioquímica y biología molecular: Estructura y funciones de las membranas biológicas.

MÓDULO 4: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS

_Temas _

4.1. Características generales de las membranas. Estructura y composición de membranas.

4.2. Transporte de sustancias a través de membranas.

4.3. Señalización transmembrana _

Objetivos de aprendizaje Ser capaz de:

1. Interpretar el papel de las membranas en la regulación del metabolismo, transporte de sustancias al interior de la célula y eliminación de metabolitos.

2. Explicar los mecanismos moleculares de acción de las hormonas y otras moléculas de señalización sobre los órganos diana.

Saber:

1. La estructura de las membranas biológicas y su papel en el metabolismo y la energía.

2. Los principales métodos de transferencia de sustancias a través de membranas.

3. Los principales componentes y etapas de la señalización transmembrana de hormonas, mediadores, citoquinas, eicosanoides.

TEMA 4.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS MEMBRANAS.

ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓN DE MEMBRANAS

Todas las células y orgánulos intracelulares están rodeados por membranas, que desempeñan un papel importante en su organización estructural y funcionamiento. Los principios básicos para la construcción de todas las membranas son los mismos. Sin embargo, la membrana plasmática, así como las membranas del retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, las mitocondrias y el núcleo, tienen características estructurales importantes, son únicas en su composición y en la naturaleza de las funciones que realizan.

Membranas:

Las células se separan del medio ambiente y se dividen en compartimentos;

Regular el transporte de sustancias hacia las células y orgánulos y en sentido contrario;

Proporcionar especificidad de los contactos intercelulares;

Perciben señales del entorno externo.

El funcionamiento coordinado de los sistemas de membrana, incluidos receptores, enzimas y sistemas de transporte, ayuda a mantener la homeostasis celular y a responder rápidamente a los cambios en el estado del entorno externo regulando el metabolismo dentro de las células.

Las membranas biológicas están formadas por lípidos y proteínas unidos entre sí por no covalente interacciones. La base de la membrana es doble capa lipídica, que incluye moléculas de proteínas (Fig. 4.1). La bicapa lipídica está formada por dos filas. anfifílico moléculas, cuyas "colas" hidrofóbicas están ocultas en el interior, y los grupos hidrofílicos, "cabezas" polares, miran hacia afuera y están en contacto con el medio acuoso.

1. Lípidos de membrana. Los lípidos de membrana contienen ácidos grasos saturados e insaturados. Los ácidos grasos insaturados se encuentran con el doble de frecuencia que los ácidos grasos saturados, lo que determina fluidez membranas y labilidad conformacional de las proteínas de membrana.

Las membranas contienen tres tipos principales de lípidos: fosfolípidos, glicolípidos y colesterol (Fig. 4.2 - 4.4). Más común Los glicerofosfolípidos son derivados del ácido fosfatídico.

Arroz. 4.1. Sección transversal de la membrana plasmática.

Arroz. 4.2. Glicerofosfolípidos.

El ácido fosfatídico es fosfato de diacilglicerol. R 1, R 2 - radicales de ácidos grasos ("colas" hidrofóbicas). Un residuo de ácido graso poliinsaturado está asociado con el segundo átomo de carbono del glicerol. La “cabeza” polar es un residuo de ácido fosfórico y un grupo hidrófilo de serina, colina, etanolamina o inositol adherido a él.

También existen derivados lipídicos. aminoalcohol esfingosina.

El aminoalcohol esfingosina tras la acilación, es decir La adición de un ácido graso al grupo NH 2 se convierte en ceramida. Las ceramidas se diferencian por su residuo de ácidos grasos. Se pueden asociar varios grupos polares con el grupo OH de la ceramida. Dependiendo de la estructura de la "cabeza" polar, estos derivados se dividen en dos grupos: fosfolípidos y glicolípidos. La estructura del grupo polar de los esfingofosfolípidos (esfingomielinas) es similar a la de los glicerofosfolípidos. Muchas esfingomielinas están contenidas en las vainas de mielina de las fibras nerviosas. Los glicolípidos son carbohidratos derivados de la ceramida. Dependiendo de la estructura del componente carbohidrato, se distinguen cerebrósidos y gangliósidos.

Colesterol Se encuentra en las membranas de todas las células animales, les da rigidez y reduce su fluidez(fluidez). La molécula de colesterol está ubicada en la zona hidrofóbica de la membrana paralela a las "colas" hidrofóbicas de las moléculas de fosfolípidos y glicolípidos. El grupo hidroxilo del colesterol, al igual que las “cabezas” hidrofílicas de los fosfolípidos y glicolípidos,

Arroz. 4.3. Derivados del amino alcohol esfingosina.

La ceramida es una esfingosina acilada (R 1 - radical de ácido graso). Los fosfolípidos incluyen esfingomielinas, en las que el grupo polar consta de un residuo de ácido fosfórico y colina, etanolamina o serina. El grupo hidrófilo (“cabeza” polar) de los glicolípidos es un residuo de carbohidrato. Los cerebrósidos contienen un residuo mono u oligosacárido de estructura lineal. La composición de los gangliósidos incluye un oligosacárido ramificado, una de cuyas unidades monoméricas es NANK, ácido N-acetilneuramínico.

frente a la fase acuosa. La proporción molar de colesterol y otros lípidos en las membranas es de 0,3 a 0,9. Este valor tiene el valor más alto para la membrana citoplasmática.

Un aumento en el contenido de colesterol en las membranas reduce la movilidad de las cadenas de ácidos grasos, lo que afecta la labilidad conformacional de las proteínas de la membrana y reduce la posibilidad de su difusión lateral. Con un aumento de la fluidez de las membranas, provocado por la acción de sustancias lipófilas sobre ellas o por la peroxidación lipídica, aumenta la proporción de colesterol en las membranas.

Arroz. 4.4. Posición de los fosfolípidos y el colesterol en la membrana.

La molécula de colesterol consta de un núcleo hidrofóbico rígido y una cadena de hidrocarburos flexible. La “cabeza” polar es el grupo OH en el tercer átomo de carbono de la molécula de colesterol. A modo de comparación, la figura muestra una representación esquemática de un fosfolípido de membrana. La cabeza polar de estas moléculas es mucho más grande y tiene una carga.

La composición lipídica de las membranas es diferente; el contenido de uno u otro lípido aparentemente está determinado por la variedad de funciones que realizan estas moléculas en las membranas.

Las principales funciones de los lípidos de membrana son:

Se forma una bicapa lipídica, la base estructural de las membranas;

Proporcionar el entorno necesario para el funcionamiento de las proteínas de membrana;

Participar en la regulación de la actividad enzimática;

Servir como “ancla” para las proteínas de superficie;

Participa en la transmisión de señales hormonales.

Los cambios en la estructura de la bicapa lipídica pueden provocar la alteración de las funciones de la membrana.

2. Proteínas de membrana. Las proteínas de membrana varían en su posición dentro de la membrana (fig. 4.5). Las proteínas de membrana en contacto con la región hidrófoba de la bicapa lipídica deben ser anfifílicas, es decir, tienen un dominio no polar. La anfifilicidad se logra debido al hecho de que:

Los residuos de aminoácidos en contacto con la bicapa lipídica son generalmente no polares;

Muchas proteínas de membrana están unidas covalentemente a residuos de ácidos grasos (acilados).

Los residuos acilo de los ácidos grasos unidos a la proteína aseguran su “anclaje” en la membrana y la posibilidad de difusión lateral. Además, las proteínas de membrana sufren modificaciones postraduccionales como la glicosilación y la fosforilación. La glicosilación de la superficie exterior de las proteínas integrales las protege del daño causado por las proteasas en el espacio intercelular.

Arroz. 4.5. Proteínas de membrana:

1, 2 - proteínas integrales (transmembrana); 3, 4, 5, 6 - proteínas de superficie. En las proteínas integrales, parte de la cadena polipeptídica está sumergida en la capa lipídica. Aquellas partes de la proteína que interactúan con las cadenas de hidrocarburos de los ácidos grasos contienen predominantemente aminoácidos no polares. Las regiones proteicas ubicadas en la región de las "cabezas" polares están enriquecidas con residuos de aminoácidos hidrófilos. Las proteínas de superficie están unidas a la membrana de diferentes formas: 3 - asociadas con proteínas integrales; 4 - adherido a las "cabezas" polares de la capa lipídica; 5 - “anclado” en la membrana mediante un dominio terminal hidrofóbico corto; 6 - “anclado” en la membrana mediante un residuo acilo unido covalentemente

Las capas externa e interna de una misma membrana difieren en la composición de lípidos y proteínas. Esta característica en la estructura de las membranas se llama asimetría transmembrana.

Las proteínas de membrana pueden estar involucradas en:

Transporte selectivo de sustancias dentro y fuera de la célula;

Transmisión de señales hormonales;

La formación de “pozos bordeados” implicados en la endocitosis y exocitosis;

Reacciones inmunológicas;

La calidad de las enzimas en la transformación de sustancias;

Organización de contactos intercelulares que aseguran la formación de tejidos y órganos.

TEMA 4.2. TRANSPORTE DE SUSTANCIAS A TRAVÉS DE MEMBRANAS

Una de las funciones principales de las membranas es la regulación de la transferencia de sustancias dentro y fuera de la célula, la retención de sustancias que la célula necesita y la eliminación de las innecesarias. El transporte de iones y moléculas orgánicas a través de membranas puede ocurrir a lo largo de un gradiente de concentración. transporte pasivo y contra el gradiente de concentración - transporte activo.

1. Transporte pasivo se puede llevar a cabo de las siguientes maneras (Fig. 4.6, 4.7):

Arroz. 4.6. Mecanismos de transferencia de sustancias a través de membranas a lo largo de un gradiente de concentración.

El transporte pasivo incluye difusión de iones a través de canales de proteínas, por ejemplo, difusión de H+, Ca 2+, N+, K+. El funcionamiento de la mayoría de los canales está regulado por ligandos específicos o cambios en el potencial transmembrana.

Arroz. 4.7. Canal de Ca 2 + de la membrana del retículo endoplásmico, regulado por inositol 1,4,5-trifosfato (IF 3).

El IP 3 (inositol-1,4,5-trifosfato) se forma durante la hidrólisis del lípido de membrana IF 2 (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) bajo la acción de la enzima fosfolipasa C. El IP 3 se une a centros específicos del protómeros del canal Ca 2 + de la membrana del retículo endoplásmico. La conformación de la proteína cambia y el canal se abre: Ca 2+ ingresa al citosol de la célula a lo largo de un gradiente de concentración.

2. Transporte activo. Activo primario El transporte se produce contra un gradiente de concentración con gasto de energía ATP con la participación de las ATPasas de transporte, por ejemplo Na+, K+-ATPasa, H+-ATPasa, Ca 2 +-ATPasa (fig. 4.8). Las H + -ATPasas funcionan como bombas de protones, con la ayuda de las cuales se crea un ambiente ácido en los lisosomas celulares. Con la ayuda de Ca 2+ -ATPasa de la membrana citoplasmática y la membrana del retículo endoplásmico, se mantiene una baja concentración de calcio en el citosol de la célula y se crea un depósito intracelular de Ca 2+ en las mitocondrias y el retículo endoplásmico.

activo secundario El transporte se produce debido al gradiente de concentración de una de las sustancias transportadas (fig. 4.9), que suele ser creado por Na+, K+-ATPasa, que funciona con el consumo de ATP.

La adición de una sustancia cuya concentración es mayor al centro activo de la proteína portadora cambia su conformación y aumenta la afinidad por el compuesto que pasa al interior de la célula en contra del gradiente de concentración. El transporte activo secundario es de dos tipos: simport activo Y antipuerto.

Arroz. 4.8. Mecanismo de funcionamiento de Ca 2 + ATPasa

Arroz. 4.9. Transporte activo secundario

3. Transferencia de macromoléculas y partículas con participación de membranas: endocitosis y exocitosis.

La transferencia de macromoléculas, como proteínas, ácidos nucleicos, polisacáridos o incluso partículas más grandes, desde el entorno extracelular a la célula se produce mediante endocitosis. La unión de sustancias o complejos de alto peso molecular se produce en determinadas zonas de la membrana plasmática, que se denominan bordeado de fosos. La endocitosis, que se produce con la participación de receptores integrados en las fosas bordeadas, permite que las células absorban sustancias específicas y se llama Endocitosis dependiente de receptores.

Las macromoléculas, como las hormonas peptídicas, las enzimas digestivas, las proteínas de la matriz extracelular y los complejos lipoproteicos, se secretan en la sangre o en el espacio intercelular mediante exocitosis. Este método de transporte permite eliminar de la célula las sustancias que se acumulan en los gránulos secretores. En la mayoría de los casos, la exocitosis se regula cambiando la concentración de iones de calcio en el citoplasma de las células.

TEMA 4.3. TRANSMISIÓN DE SEÑALES TRANSMEMBRANA

Una propiedad importante de las membranas es la capacidad de percibir y transmitir señales del medio ambiente al interior de la célula. Las células perciben señales externas cuando interactúan con receptores ubicados en la membrana de las células diana. Los receptores, al unir una molécula señal, activan las vías de transmisión de información intracelular, lo que conduce a cambios en la velocidad de diversos procesos metabólicos.

1. Molécula de señal, interactuar específicamente con un receptor de membrana se llama mensajero primario. Varios compuestos químicos actúan como mensajeros primarios: hormonas, neurotransmisores, eicosanoides, factores de crecimiento o factores físicos, como la luz cuántica. Los receptores de la membrana celular, activados por mensajeros primarios, transmiten la información recibida a un sistema de proteínas y enzimas que forman cascada de transmisión de señal, proporcionando una amplificación de señal de varios cientos de veces. El tiempo de respuesta celular, que consiste en la activación o inactivación de procesos metabólicos, la contracción muscular y el transporte de sustancias desde las células diana, puede ser de varios minutos.

Membrana receptores están divididos en:

Receptores que contienen una subunidad de unión al mensajero primario y un canal iónico;

Receptores capaces de exhibir actividad catalítica;

Receptores que, con la ayuda de proteínas G, activan la formación de mensajeros secundarios (intracelulares) que transmiten una señal a proteínas y enzimas específicas del citosol (fig. 4.10).

Los mensajeros secundarios tienen un peso molecular pequeño, se difunden a gran velocidad en el citosol de la célula, cambian la actividad de las proteínas correspondientes y luego se escinden o eliminan rápidamente del citosol.

Arroz. 4.10. Receptores localizados en la membrana.

Los receptores de membrana se pueden dividir en tres grupos. Receptores: 1 - que contiene una subunidad que conecta una molécula de señalización y un canal iónico, por ejemplo, un receptor de acetilcolina en la membrana postsináptica; 2 - que presenta actividad catalítica después de la unión de una molécula señal, por ejemplo un receptor de insulina; 3, 4 - transmitir una señal a la enzima adenilato ciclasa (AC) o fosfolipasa C (PLC) con la participación de proteínas G de membrana, por ejemplo, diferentes tipos de receptores de adrenalina, acetilcolina y otras moléculas de señalización

Role mensajeros secundarios Las moléculas y los iones realizan:

CAMP (adenosina-3",5"-monofosfato cíclico);

CGMP (guanosina-3",5"-monofosfato cíclico);

IP 3 (inositol 1,4,5-trifosfato);

DAG (diacilglicerol);

Hay hormonas (esteroides y tiroideas) que, al atravesar la bicapa lipídica, penetrar en la celda e interactuar con receptores intracelulares. Una diferencia fisiológicamente importante entre los receptores de membrana e intracelulares es la velocidad de respuesta a una señal entrante. En el primer caso, el efecto será rápido y de corta duración, en el segundo, lento pero duradero.

Receptores acoplados a proteína G

La interacción de hormonas con receptores acoplados a proteína G conduce a la activación del sistema de transducción de señales de inositol fosfato o cambios en la actividad del sistema regulador de adenilato ciclasa.

2. Sistema de adenilato ciclasa incluye (Fig. 4.11):

- integral Proteínas de la membrana citoplasmática:

R s - receptor del mensajero primario - activador del sistema de adenilato ciclasa (ACS);

R ; - receptor de mensajero primario - inhibidor de SCA;

Enzima adenilato ciclasa (AC).

- "anclado" proteínas:

G s es una proteína de unión a GTP que consta de subunidades α, βγ, en las cuales (la subunidad α, está asociada con una molécula de GDP;

Arroz. 4.11. Funcionamiento del sistema de adenilato ciclasa.

GRAMO; - proteína de unión a GTP, que consta de subunidades αβγ, en las que a; -la subunidad está asociada con la molécula GDP; - citosólico enzima proteína quinasa A (PKA).

Secuencia de eventos de señalización de mensajeros primarios utilizando el sistema de adenilato ciclasa.

El receptor tiene sitios de unión para el mensajero primario en la superficie externa de la membrana y proteína G (α,βγ-GDP) en la superficie interna de la membrana. La interacción de un activador del sistema de adenilato ciclasa, por ejemplo una hormona, con un receptor (R s) conduce a un cambio en la conformación del receptor. Aumenta la afinidad del receptor por la proteína G. La unión del complejo hormona-receptor al GS-GDP reduce la afinidad de la subunidad α, de la proteína G. por el GDP y aumenta la afinidad por el GTP. En el centro activo de la subunidad α, el GDP es reemplazado por GTP. Esto provoca un cambio en la conformación de la subunidad α y una disminución de su afinidad por las subunidades βγ. La subunidad α,-GTP separada se mueve lateralmente en la capa lipídica de la membrana hacia la enzima adenilato ciclasa.

La interacción de α,-GTP con el centro regulador de la adenilato ciclasa cambia la conformación de la enzima, conduce a su activación y a un aumento en la tasa de formación del mensajero secundario: el adenosín-3,5"-monofosfato cíclico (cAMP) del ATP. La concentración de AMPc en la célula aumenta. Las moléculas de AMPc pueden unirse de forma reversible a las subunidades reguladoras de la proteína quinasa A (PKA), que consta de dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C): (R 2 C 2). El complejo R 2 C 2 no tiene actividad enzimática. La unión del AMPc a las subunidades reguladoras provoca un cambio en su conformación y una pérdida de complementariedad con las subunidades C. Las subunidades catalíticas adquieren actividad enzimática.

La proteína quinasa A activa fosforila proteínas específicas en los residuos de serina y treonina con la ayuda de ATP. La fosforilación de proteínas y enzimas aumenta o disminuye su actividad, cambiando así la velocidad de los procesos metabólicos en los que participan.

La activación de la molécula señal del receptor R estimula el funcionamiento de la proteína Gj, que se desarrolla según las mismas reglas que para la proteína G. Pero cuando la subunidad α i -GTP interactúa con la adenilato ciclasa, la actividad enzimática disminuye.

Inactivación de adenilato ciclasa y proteína quinasa A.

La subunidad α, en complejo con GTP, cuando interactúa con la adenilato ciclasa, comienza a exhibir actividad enzimática (GTP-fosfatasa); hidroliza el GTP. La molécula de GDP resultante permanece en el centro activo de la subunidad α, cambia su conformación y reduce su afinidad por AC. El complejo de AC y α,-GDP se disocia, α,-GDP se incluye en la proteína G.. La separación de α,-GDP de la adenilato ciclasa inactiva la enzima y se detiene la síntesis de AMPc.

fosfodiesterasa- la enzima "anclada" de la membrana citoplasmática hidroliza las moléculas de AMPc previamente formadas a AMP. Una disminución en la concentración de AMPc en la célula provoca la escisión del complejo cAMP 4 K "2 y aumenta la afinidad de las subunidades R y C, y se forma una forma inactiva de PKA.

Enzimas y proteínas fosforiladas bajo la influencia. fosfoproteína fosfatasas pasan a una forma desfosforilada, su conformación, actividad y velocidad de los procesos en los que participan estas enzimas cambian. Como resultado, el sistema vuelve a su estado original y está listo para activarse nuevamente cuando la hormona interactúa con el receptor. Esto asegura que el contenido de la hormona en la sangre corresponda a la intensidad de la respuesta de las células diana.

3. Participación del sistema de adenilato ciclasa en la regulación de la expresión génica. Muchas hormonas proteicas: glucagón, vasopresina, hormona paratiroidea, etc., que transmiten su señal a través del sistema de adenilato ciclasa, no solo pueden provocar un cambio en la velocidad de las reacciones al fosforilar enzimas ya presentes en la célula, sino también aumentar o disminuir su número. , que regula la expresión genética (fig. 4.12). La proteína quinasa A activa puede ingresar al núcleo y fosforilar el factor de transcripción (CREB). Conexión de fósforo

Arroz. 4.12. Vía de la adenilato ciclasa que conduce a la expresión de genes específicos

El residuo aumenta la afinidad del factor de transcripción (CREB-(P) por una secuencia específica de la zona reguladora del ADN-CRE (elemento de respuesta a AMPc) y estimula la expresión de genes para determinadas proteínas.

Las proteínas sintetizadas pueden ser enzimas, cuyo número aumenta la velocidad de las reacciones de los procesos metabólicos, o transportadores de membrana que aseguran la entrada o salida de ciertos iones, agua u otras sustancias de la célula.

Arroz. 4.13. Sistema de fosfato de inositol

El funcionamiento del sistema está garantizado por proteínas: calmodulina, la enzima proteína quinasa C, proteínas quinasas dependientes de Ca 2 + -calmodulina, canales regulados por Ca 2 + de la membrana del retículo endoplásmico, Ca 2 + -ATPasas de las membranas celulares y mitocondriales. .

Secuencia de eventos de señalización de mensajeros primarios a través del sistema de inositol fosfato.

La unión del activador del sistema de inositol fosfato al receptor (R) provoca un cambio en su conformación. Aumenta la afinidad del receptor por la proteína GF lc. La unión del complejo mensajero-receptor primario a Gf ​​ls-GDP reduce la afinidad de la subunidad af l por el GDP y aumenta la afinidad por el GTP. En el centro activo de la subunidad aphl, el GDP es reemplazado por GTP. Esto provoca un cambio en la conformación de la subunidad af ls y una disminución de la afinidad por las subunidades βγ, y se produce la disociación de la proteína Gf ls. La subunidad aph ls-GTP separada se mueve lateralmente a lo largo de la membrana hacia la enzima fosfolipasa c.

La interacción de aphls-GTP con el centro de unión de la fosfolipasa C cambia la conformación y actividad de la enzima, y ​​aumenta la tasa de hidrólisis del fosfolípido de la membrana celular: fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (FIF 2) (Fig. 4.14 ).

Arroz. 4.14. Hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIF 2)

Durante la reacción, se forman dos productos: mensajeros secundarios de la señal hormonal (segundos mensajeros): diacilglicerol, que permanece en la membrana y participa en la activación de la enzima proteína quinasa C, e inositol-1,4,5-trifosfato. (IP 3), que al ser un compuesto hidrófilo pasa al citosol. Así, la señal recibida por el receptor celular se bifurca. IP 3 se une a centros específicos del canal de Ca 2+ de la membrana del retículo endoplásmico (E)), lo que conduce a un cambio en la conformación de la proteína y la apertura del canal de Ca 2+. Dado que la concentración de calcio en el RE es aproximadamente 3-4 órdenes de magnitud mayor que en el citosol, después de que se abre el canal, Ca 2+ ingresa al citosol a lo largo de un gradiente de concentración. En ausencia de IP 3 en el citosol, el canal está cerrado.

El citosol de todas las células contiene una pequeña proteína, la calmodulina, que tiene cuatro sitios de unión de Ca 2+. Con una concentración creciente

calcio, se une activamente a la calmodulina, formando el complejo 4Ca 2+ -calmodulina. Este complejo interactúa con las proteínas quinasas dependientes de Ca 2+ -calmodulina y otras enzimas y aumenta su actividad. La proteína quinasa dependiente de Ca 2 + -calmodulina activada fosforila ciertas proteínas y enzimas, lo que resulta en cambios en su actividad y la velocidad de los procesos metabólicos en los que participan.

Un aumento en la concentración de Ca 2+ en el citosol celular aumenta la tasa de interacción de Ca 2+ con la enzima citosólica inactiva. proteína quinasa C (PKC). La unión de PKC a iones de calcio estimula el movimiento de la proteína hacia la membrana plasmática y permite que la enzima interactúe con las "cabezas" cargadas negativamente de las moléculas de fosfatidilserina (PS) en la membrana. El diacilglicerol, que ocupa sitios específicos en la proteína quinasa C, aumenta aún más su afinidad por los iones de calcio. En el lado interno de la membrana se forma una forma activa de PKS (PKS? Ca 2 + ? PS? DAG), que fosforila enzimas específicas.

La activación del sistema IF no dura mucho y, después de que la célula responde al estímulo, se inactivan la fosfolipasa C, la proteína quinasa C y las enzimas dependientes de calmodulina Ca 2 +. af ls -La subunidad en complejo con GTP y fosfolipasa C exhibe actividad enzimática (GTP-fosfatasa); hidroliza GTP. La subunidad apl unida a GDP pierde su afinidad por la fosfolipasa C y vuelve a su estado inactivo original, es decir. está incluido en el complejo αβγ-GDP (proteína Gf lc).

La separación de apls-GDP de la fosfolipasa C inactiva la enzima y se detiene la hidrólisis de PIF 2. Un aumento en la concentración de Ca 2+ en el citosol activa el trabajo de las Ca 2+ -ATPasas del retículo endoplásmico, la membrana citoplasmática, que "bombea" Ca 2+ del citosol de la célula. En este proceso también participan los portadores de Na+/Ca 2+ y H+/Ca 2+, que funcionan según el principio de antiportación activo. Una disminución en la concentración de Ca 2+ conduce a la disociación e inactivación de las enzimas dependientes de calmodulina Ca 2+, así como a la pérdida de la afinidad de la proteína quinasa C por los lípidos de membrana y una disminución de su actividad.

IP 3 y DAG, formados como resultado de la activación del sistema, pueden volver a interactuar entre sí y convertirse en fosfatidilinositol 4,5-bifosfato.

Las enzimas y proteínas fosforiladas, bajo la acción de la fosfoproteína fosfatasa, se transforman en una forma desfosforilada, su conformación y actividad cambian.

5. Receptores catalíticos. Los receptores catalíticos son enzimas. Los activadores de estas enzimas pueden ser hormonas, factores de crecimiento y citocinas. En su forma activa, los receptores enzimáticos fosforilan proteínas específicas en los grupos -OH de la tirosina, por lo que se denominan tirosina proteína quinasas (fig. 4.15). Con la participación de mecanismos especiales, la señal recibida por el receptor catalítico puede transmitirse al núcleo, donde estimula o suprime la expresión de ciertos genes.

Arroz. 4.15. Activación del receptor de insulina.

La fosfoproteína fosfatasa desfosforila fosfoproteínas específicas.

La fosfodiesterasa convierte AMPc en AMP y cGMP en GMP.

GLUT 4: transportadores de glucosa en tejidos insulinodependientes.

La tirosina proteína fosfatasa desfosforila las subunidades β del receptor

insulina

Un ejemplo de receptor catalítico es receptor de insulina que consta de dos subunidades a y dos beta. Las subunidades α están ubicadas en la superficie exterior de la membrana celular, las subunidades β penetran en la bicapa de la membrana. El sitio de unión de la insulina está formado por los dominios N-terminales de las subunidades α. El centro catalítico del receptor está ubicado en los dominios intracelulares de las subunidades β. La porción citosólica del receptor tiene varios residuos de tirosina que pueden fosforilarse y desfosforilarse.

La unión de la insulina al centro de unión formado por las subunidades α provoca cambios conformacionales cooperativos en el receptor. Las subunidades β exhiben actividad tirosina quinasa y catalizan la transautofosforilación (la primera subunidad β fosforila la segunda subunidad β y viceversa) en varios residuos de tirosina. La fosforilación conduce a cambios en la carga, conformación y especificidad de sustrato de la enzima (Tyr-PK). La tirosina-PK fosforila ciertas proteínas celulares, que se denominan sustratos del receptor de insulina. A su vez, estas proteínas intervienen en la activación de una cascada de reacciones de fosforilación:

fosfoproteína fosfatasas(PPF), que desfosforila fosfoproteínas específicas;

fosfodiesterasa, que convierte cAMP en AMP y cGMP en GMP;

GLUT 4- transportadores de glucosa en los tejidos dependientes de insulina, por lo que aumenta el suministro de glucosa a las células musculares y al tejido adiposo;

tirosina proteína fosfatasa, que desfosforila las subunidades β del receptor de insulina;

proteínas reguladoras nucleares, factores de transcripción, aumentando o disminuyendo la expresión de genes de determinadas enzimas.

Implementación del efecto. factores de crecimiento se puede llevar a cabo utilizando receptores catalíticos, que constan de una sola cadena polipeptídica, pero al unirse al mensajero primario forman dímeros. Todos los receptores de este tipo tienen un dominio glicosilado extracelular, un dominio transmembrana (hélice a) y un dominio citoplasmático, capaces de exhibir actividad proteína quinasa cuando se activan.

La dimerización promueve la activación de sus dominios intracelulares catalíticos, que llevan a cabo la transautofosforilación en los residuos de aminoácidos de serina, treonina o tirosina. La unión de residuos de fósforo conduce a la formación de centros de unión para proteínas citosólicas específicas en el receptor y a la activación de la cascada de transducción de señales de la proteína quinasa (fig. 4.16).

Secuencia de eventos de transmisión de señales de mensajeros primarios (factores de crecimiento) con la participación de las proteínas Ras y Raf.

La unión del receptor (R) al factor de crecimiento (GF) conduce a su dimerización y transautofosforilación. El receptor fosforilado adquiere afinidad por la proteína Grb2. El complejo FR*R*Grb2 formado interactúa con la proteína citosólica SOS. Cambio en la conformación de SOS

asegura su interacción con la proteína de membrana anclada Ras-GDP. La formación del complejo FR?R?Ggb2?SOS?Ras-GDP reduce la afinidad de la proteína Ras por el GDP y aumenta la afinidad por el GTP.

La sustitución de GDP por GTP cambia la conformación de la proteína Ras, que se separa del complejo e interactúa con la proteína Raf en la región cercana a la membrana. El complejo Ras-GTP?Raf exhibe actividad proteína quinasa y fosforila la enzima MEK quinasa. La MEK quinasa activada, a su vez, fosforila la MAP quinasa en treonina y tirosina.

Fig.4.16. Cascada de MAP quinasa.

Los receptores de este tipo se encuentran en el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y otros factores de crecimiento.

Grb2 es una proteína que interactúa con el receptor del factor de crecimiento (proteína de unión al receptor de crecimiento); SOS (FMAM) - factor de intercambio GDP-GTP (factor de intercambio de nucleótidos de guanina); Ras - proteína G (guanidina trifosfatasa); Raf quinasa, en forma activa, fosforila la quinasa MEK; MEK quinasa - MAP quinasa quinasa; MAP quinasa - proteína quinasa activada por mitógenos

La adición del grupo -PO 3 2- a los radicales aminoácidos de la MAP quinasa cambia su carga, conformación y actividad. La enzima fosforila proteínas específicas de las membranas, el citosol y el núcleo en serina y treonina.

Los cambios en la actividad de estas proteínas afectan la velocidad de los procesos metabólicos, el funcionamiento de las translocasas de membrana y la actividad mitótica de las células diana.

Receptores con actividad de guanilato ciclasa También pertenecen a los receptores catalíticos. Guanilato ciclasa cataliza la formación de cGMP a partir de GTP, que es uno de los mensajeros (mediadores) importantes de la transmisión de señales intracelulares (fig. 4.17).

Arroz. 4.17. Regulación de la actividad de la guanilato ciclasa de membrana.

La guanilato ciclasa (GC) unida a membrana es una glicoproteína transmembrana. El centro de unión de la molécula señal se encuentra en el dominio extracelular; el dominio intracelular de la guanilato ciclasa exhibe actividad catalítica como resultado de la activación.

La unión del mensajero primario al receptor activa la guanilato ciclasa, que cataliza la conversión de GTP en guanosina-3,5"-monofosfato cíclico (cGMP), el mensajero secundario. La concentración de cGMP en la célula aumenta. Las moléculas de cGMP pueden unirse de forma reversible a los centros reguladores de la proteína quinasa G (PKG5), que consta de dos subunidades. Cuatro moléculas de cGMP cambian la conformación y actividad de la enzima. La proteína quinasa G activa cataliza la fosforilación de ciertas proteínas y enzimas en el citosol celular. Uno de los principales mensajeros de la proteína quinasa G es el factor natriurético auricular (FAN), que regula la homeostasis de los líquidos en el cuerpo.

6. Transmisión de señales mediante receptores intracelulares. Las hormonas que son químicamente hidrofóbicas (hormonas esteroides y tiroxina) pueden difundir a través de las membranas, por lo que sus receptores se ubican en el citosol o núcleo de la célula.

Los receptores citosólicos están asociados con una proteína chaperona que previene la activación prematura del receptor. Los receptores nucleares y citosólicos de las hormonas esteroides y tiroideas contienen un dominio de unión al ADN, que asegura la interacción del complejo hormona-receptor con las regiones reguladoras del ADN en el núcleo y los cambios en la tasa de transcripción.

Secuencia de eventos que conducen a cambios en la tasa de transcripción.

La hormona atraviesa la bicapa lipídica de la membrana celular. En el citosol o núcleo, la hormona interactúa con el receptor. El complejo hormona-receptor pasa al núcleo y se une a la secuencia reguladora de nucleótidos del ADN. potenciador(Figura 4.18) o Silenciador. La accesibilidad del promotor a la ARN polimerasa aumenta cuando interactúa con un potenciador o disminuye cuando interactúa con un silenciador. En consecuencia, la tasa de transcripción de ciertos genes estructurales aumenta o disminuye. Los ARNm maduros salen del núcleo. La tasa de traducción de determinadas proteínas aumenta o disminuye. Cambia la cantidad de proteínas que afectan el metabolismo y el estado funcional de la célula.

En cada célula existen receptores incluidos en varios sistemas de transducción de señales que convierten todas las señales externas en intracelulares. El número de receptores para un mensajero primario particular puede variar de 500 a más de 100.000 por célula. Están ubicados en la membrana, distantes entre sí o concentrados en determinadas zonas de la misma.

Arroz. 4.18. Transmisión de señales a receptores intracelulares.

b) de la tabla, seleccione los lípidos involucrados en:

1. Activación de la proteína quinasa C.

2. Reacciones de formación de DAG bajo la influencia de la fosfolipasa C.

3. Formación de vainas de mielina de fibras nerviosas.

c) escriba la reacción de hidrólisis del lípido que eligió en el párrafo 2;

d) indicar cuál de los productos de hidrólisis interviene en la regulación del canal Ca 2 + del retículo endoplásmico.

2. Elige las respuestas correctas.

La labilidad conformacional de las proteínas transportadoras puede verse influenciada por:

B. Cambio de potencial eléctrico a través de la membrana.

B. Unión de moléculas específicas D. Composición de ácidos grasos de los lípidos bicapa E. Cantidad de sustancia transferida

3. Fósforo:

A. Canal de calcio ER B. Ca 2 +-ATPasa

D. Transportador de Ca 2 + dependiente de Ka+ D. N+, K+-ATPasa

1. Transporta Na+ a lo largo del gradiente de concentración.

2. Funciones por el mecanismo de difusión facilitada

3. Transporta Na+ contra el gradiente de concentración.

4. Mueva la mesa. 4.2. en tu cuaderno y complétalo.

Tabla 4.2. Sistemas de adenilato ciclasa e inositol fosfato.

Estructura y etapas de operación.	Sistema de adenilato ciclasa	Sistema de fosfato de inositol
Ejemplo del mensajero principal del sistema.
Una proteína integral de la membrana celular que interactúa de forma complementaria con el mensajero primario.
Proteína que activa el sistema de señalización enzimática.
Sistema enzimático que forma segundos mensajeros.
Sistemas de mensajeros secundarios
Enzima(s) citosólica(s) del sistema que interactúa(n) con el segundo mensajero
El mecanismo de regulación (en este sistema) de la actividad de las enzimas en las vías metabólicas.
Mecanismos para reducir la concentración de segundos mensajeros en la célula diana.
El motivo de la disminución de la actividad de la enzima de membrana del sistema de señalización.

TAREAS DE AUTOCONTROL

1. Fósforo:

A. Simport pasivo B. Antiport pasivo

B. Endocitosis D. Exocitosis

D. Transporte activo primario

1. El transporte de la sustancia al interior de la célula se produce junto con parte de la membrana plasmática.

2. Al mismo tiempo, dos sustancias diferentes pasan a la célula a lo largo del gradiente de concentración.

3. La transferencia de sustancias se produce en contra del gradiente de concentración.

2. Elija la respuesta correcta.

ag-La subunidad de la proteína G unida al GTP activa:

Un receptor

B. Proteína quinasa A

B. Fosfodiesterasa G. Adenilato ciclasa D. Proteína quinasa C

3. Fósforo.

Función:

A. Regula la actividad del receptor catalítico B. Activa la fosfolipasa C

B. Convierte la proteína quinasa A en forma activa

D. Aumenta la concentración de Ca 2+ en el citosol de la célula D. Activa la proteína quinasa C

Mensajero secundario:

4. Fósforo.

Operación:

A. Capaz de difusión lateral en la bicapa de membrana.

B. En complejo con el mensajero principal, se une al potenciador.

B. Exhibe actividad enzimática al interactuar con el mensajero primario.

D. Puede interactuar con la proteína G

D. Durante la transmisión de señales, interactúa con la fosfolipasa C. Receptor:

1. insulina

2. Adrenalina

3. Hormona esteroide

5. Complete la tarea "cadena":

A) Las hormonas peptídicas interactúan con los receptores:

A. En el citosol de la célula.

B. Proteínas integrales de las membranas celulares diana.

B. En el núcleo celular

D. Unido covalentemente a FIF 2

b) la interacción de dicho receptor con una hormona provoca un aumento de la concentración en la célula:

Una hormona

B. Metabolitos intermedios

B. Mensajeros secundarios D. Proteínas nucleares

V) estas moléculas pueden ser:

A. ETIQUETA B. GTP

B. FIF 2 G. campo

GRAMO) activan:

A. Adenilato ciclasa

B. Calmodulina dependiente de Ca 2+

B. Proteína quinasa A D. Fosfolipasa C

e) esta enzima cambia la tasa de procesos metabólicos en la célula al:

A. Aumento de la concentración de Ca 2 + en el citosol B. Fosforilación de enzimas reguladoras

B. Activación de la proteína fosfatasa.

D. Cambios en la expresión genética de proteínas reguladoras.

6. Complete la tarea de la "cadena":

A) la unión del factor de crecimiento (GF) al receptor (R) conduce a:

A. Cambios en la localización del complejo FR-R

B. Dimerización y transautofosforilación del receptor.

B. Cambio en la conformación del receptor y unión a la proteína Gs D. Reubicación del complejo FR-R

b) Tales cambios en la estructura del receptor aumentan su afinidad por la proteína de la superficie de la membrana:

B. Raf G. Grb2

V) esta interacción aumenta la probabilidad de que la proteína citosólica se una al complejo:

A. Calmodulina B. Ras

B. PKS D. SOS

GRAMO) lo que aumenta la complementariedad del complejo con la proteína “anclada”:

d) un cambio en la conformación de la proteína “anclada” reduce su afinidad por:

A. AMPc B. GTP

B. PIB D. ATP

mi) esta sustancia se reemplaza por:

A. HDF B. AMP

B. cGMP D. GTP

y) la adición de un nucleótido promueve la interacción de la proteína “anclada” con:

A. PKA B. Calmodulina

h) esta proteína forma parte de un complejo que fosforila:

A. MEK quinasa B. Proteína quinasa C

B. Proteína quinasa A D. MAP quinasa

Y) esta enzima a su vez activa:

A. MEK quinasa B. Proteína quinasa G

B. Proteína Raf D. MAP quinasa

j) la fosforilación de una proteína aumenta su afinidad por:

A. Proteínas SOS y Raf B. Proteínas reguladoras nucleares B. Calmodulina D. Receptores nucleares

k) la activación de estas proteínas conduce a:

A. Desfosforilación de GTP en el centro activo de la proteína Ras B. Disminución de la afinidad del receptor por el factor de crecimiento

B. Aumento de la tasa de biosíntesis de la matriz D. Disociación del complejo SOS-Grb2

m) como resultado de esto:

A. La proteína SOS se disocia del receptor.

B. Se produce la disociación de los protómeros del receptor (R)

B. La proteína Ras se separa de la proteína Raf

D. Aumenta la actividad proliferativa de la célula diana.

NORMAS DE RESPUESTA A LAS “TAREAS DE AUTOCONTROL”

1. 1-B, 2-A, 3-D

3. 1B, 2D, 3G

4. 1-B, 2-G, 3-B

5. a) B, b) C, c) D, d) C, e) B

6. a) B, b) D, c) G, d) A, e) B, f) D, g) G, h) A, i) G, j) C, l) C, m) D

TÉRMINOS Y CONCEPTOS BÁSICOS

1. Estructura y funciones de las membranas.

2. Transporte de sustancias a través de membranas.

3. Características de la estructura de las proteínas de membrana.

4. Sistemas de transducción de señales transmembrana (adenilato ciclasa, inositol fosfato, guanilato ciclasa, receptores catalíticos e intracelulares)

5. Mensajeros primarios

6. Mensajeros secundarios (intermediarios)

TAREAS PARA EL TRABAJO EN AULA

1. Mira la fig. 4.19 y complete las siguientes tareas:

a) nombrar el tipo de transporte;

b) establecer el orden de los acontecimientos:

A. Cl: sale de la célula siguiendo un gradiente de concentración.

B. La proteína quinasa A fosforila la subunidad R del canal

B. La conformación de la subunidad R cambia.

D. Se producen cambios conformacionales cooperativos de la proteína de membrana.

D. Se activa el sistema de adenilato ciclasa.

Arroz. 4.19. Funcionamiento del canal C1 en el endotelio intestinal.

R es una proteína reguladora que se convierte en una forma fosforilada por la proteína quinasa A (PKA)

c) comparar el funcionamiento del canal Ca 2+ de la membrana del retículo endoplásmico y el canal Cl - de la célula endotelial intestinal completando la tabla. 4.3.

Tabla 4.3. Métodos para regular el funcionamiento de los canales.

Resolver problemas

1. La contracción del músculo cardíaco activa el Ca 2+, cuyo contenido en el citosol de la célula aumenta debido al funcionamiento de los transportadores de la membrana citoplasmática dependientes de AMPc. A su vez, la concentración de AMPc en las células está regulada por dos moléculas de señalización: adrenalina y acetilcolina. Además, se sabe que la adrenalina, al interactuar con los receptores adrenérgicos β 2, aumenta la concentración de AMPc en las células del miocardio y estimula el gasto cardíaco, y la acetilcolina, al interactuar con los receptores colinérgicos M 2, reduce el nivel de AMPc y la contractilidad del miocardio. Explique por qué dos mensajeros primarios que utilizan el mismo sistema de transducción de señales producen respuestas celulares diferentes. Para esto:

a) imaginar el esquema de transmisión de señales de adrenalina y acetilcolina;

b) indicar la diferencia en las cascadas de transmisión de señales de estos mensajeros.

2. La acetilcolina, al interactuar con los receptores colinérgicos M 3 de las glándulas salivales, estimula la liberación de Ca 2+ del RE. Un aumento en la concentración de Ca 2+ en el citosol asegura la exocitosis de los gránulos secretores y la liberación de electrolitos y pequeñas cantidades de proteínas en el conducto salival. Explicar cómo se regula el funcionamiento de los canales de Ca 2+ del ER. Para esto:

a) nombrar el mensajero secundario que asegura la apertura de los canales de Ca 2+ en el RE;

b) escribir la reacción de formación del mensajero secundario;

c) presentar un diagrama de la transmisión de señales transmembrana de acetilcolina, durante cuya activación se forma el ligando regulador del canal Ca 2+

3. Los investigadores del receptor de insulina han identificado un cambio significativo en el gen de una proteína que es uno de los sustratos del receptor de insulina. ¿Cómo afectará una alteración en la estructura de esta proteína al funcionamiento del sistema de transducción de señales de insulina? Para responder a la pregunta:

a) dar un diagrama de transmisión de señales transmembrana de insulina;

b) nombrar las proteínas y enzimas que la insulina activa en las células diana, indicar su función.

4. La proteína Ras es una proteína anclada a la membrana citoplasmática. La función de “ancla” la realiza el residuo farnesilo de 15 carbonos H 3 C-(CH 3 ) C=CH-CH 2 -[CH 2 -(CH 3) C=CH-CH 2 ] 2 -, que está unido a la proteína por la enzima farnesiltransferasa durante la modificación postraduccional. Los inhibidores de esta enzima se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

¿Por qué el uso de estos fármacos provoca una alteración de la transducción de señales del factor de crecimiento? Contestar:

a) presentar un esquema de transmisión de señales que involucra proteínas Ras;

b) explicar la función de las proteínas Ras y las consecuencias de la alteración de su acilación;

c) adivina para qué enfermedades se desarrollaron estos medicamentos.

5. La hormona esteroide calcitriol activa la absorción del calcio de la dieta, aumentando la cantidad de proteínas transportadoras de Ca 2+ en las células intestinales. Explicar el mecanismo de acción del calcitriol. Para esto:

a) dar un esquema general de transmisión de señales de hormonas esteroides y describir su funcionamiento;

b) nombrar el proceso que activa la hormona en el núcleo de la célula diana;

c) indicar en qué biosíntesis de matriz participarán las moléculas sintetizadas en el núcleo y dónde ocurre.

I. Penetración del esteroide (C) en la célula.

II. Formación del complejo SR.

Todas las hormonas esteroides P son proteínas globulares de aproximadamente el mismo tamaño que se unen a hormonas con muy alta afinidad.

III. Transformación de CP en una forma capaz de unirse a aceptores nucleares [CP]

Cualquier célula contiene toda la información genética. Sin embargo, con la especialización celular, la mayor parte del ADN se ve privado de la capacidad de servir como plantilla para la síntesis de ARNm. Esto se logra plegando proteínas histonas, lo que lleva a la inhibición de la transcripción. En este sentido, el material genético de una célula se puede dividir en 3 tipos de ADN:

1.transcripcionalmente inactivo

2.expresado constantemente

3.inducido por hormonas u otras moléculas de señalización.

IV. Unión de [CP] al aceptor de cromatina

Cabe señalar que esta etapa de la acción C no ha sido completamente estudiada y presenta una serie de cuestiones controvertidas. Se cree que [CP] interactúa con regiones específicas del ADN de una manera que permite que la ARN polimerasa entre en contacto con dominios de ADN específicos.

Un interesante experimento ha demostrado que la vida media del ARNm aumenta cuando es estimulado por una hormona. Esto conduce a muchas contradicciones: no está claro que un aumento en la cantidad de ARNm indique que [CP] aumenta la tasa de transcripción o aumenta la vida media del ARNm; Al mismo tiempo, el aumento de la vida media del ARNm se explica por la presencia de una gran cantidad de ribosomas en una célula estimulada por hormonas, que estabilizan el ARNm u otro efecto de la [CP] desconocido por nosotros en este momento.

v. Iniciación selectiva de la transcripción de ARNm específicos; síntesis coordinada de tRNA y rRNA

Se puede suponer que el efecto principal de [CP] es aflojar la cromatina condensada, lo que abre el acceso a las moléculas de ARN polimerasa. Un aumento en la cantidad de ARNm conduce a un aumento en la síntesis de ARNt y ARNr.

VI. Procesamiento de ARN primarios.

VII. Transporte de ARNm al citoplasma.

VIII. Síntesis de proteínas

IX. Modificación de proteínas postraduccional

Sin embargo, como muestran las investigaciones, este es el principal, pero no el único, posible mecanismo de acción de las hormonas. Por ejemplo, los andrógenos y los estrógenos provocan un aumento del AMPc en algunas células, lo que sugiere que también existen receptores de membrana para las hormonas esteroides. Esto muestra que las hormonas esteroides actúan sobre algunas células sensibles como las hormonas solubles en agua.

Intermediarios secundarios

Las hormonas peptídicas, las aminas y los neurotransmisores, a diferencia de los esteroides, son compuestos hidrófilos y no pueden penetrar fácilmente la membrana plasmática de la célula. Por tanto, interactúan con receptores de membrana ubicados en la superficie celular. La interacción hormona-receptor inicia una reacción biológica altamente coordinada que puede involucrar muchos componentes celulares, algunos de los cuales están ubicados a una distancia considerable de la membrana plasmática.

El AMPc es el primer compuesto que Sutherland, quien lo descubrió, llamó “segundo mensajero”, porque consideraba que el “primer mensajero” era la propia hormona, que provoca la síntesis intracelular del “segundo mensajero”, que media el efecto biológico del primero.

Hoy en día, se pueden nombrar al menos 3 tipos de segundos mensajeros: 1) nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP); 2) iones Ca y 3) metabolitos de fosfatidilinositol.

Con la ayuda de tales sistemas, una pequeña cantidad de moléculas hormonales, unidas a los receptores, provoca la producción de una cantidad mucho mayor de moléculas de segundos mensajeros, y estas últimas, a su vez, influyen en la actividad de una cantidad aún mayor de moléculas de proteínas. Así, se produce una amplificación progresiva de la señal que se produce inicialmente cuando la hormona se une al receptor.

AMP

De forma simplificada, la acción de la hormona a través del AMPc se puede representar de la siguiente manera:

1. hormona + receptor estereoespecífico

2. activación de la adenilato ciclasa

3. formación de AMPc

4. garantizar una reacción coordinada de AMPc

Hormona Ambiente externo

Membrana receptora

5'-campo 3',5'-campo ATP

Proteína quinasa inactiva

fosfodiesterasa

Proteína quinasa activa

Desfosfoproteína Fosfoproteína

Fosfoproteína fosfatasa

efecto biológico

Figura 1

1. Cabe señalar que los receptores también son estructuras dinámicas. Esto significa que su número puede disminuir o aumentar. Por ejemplo, en personas con mayor peso corporal, la cantidad de receptores de insulina disminuye. Los experimentos han demostrado que cuando se normaliza su masa, se nota un aumento en el número de receptores a un nivel normal. En otras palabras, cuando la concentración de insulina aumenta o disminuye, se producen cambios recíprocos en la concentración del receptor. Se cree que este fenómeno puede proteger a la célula de una estimulación demasiado intensa cuando el nivel hormonal es inapropiadamente alto.

2. La activación de la adenilato ciclasa (A) también es un proceso regulado. Anteriormente se creía que la hormona (G), cuando se une al receptor (P), cambia su conformación, lo que conduce a la activación de A. Sin embargo, resultó que A es una enzima alostérica que se activa por GTP. GTP transporta una proteína especial (transductor) G. En este sentido, se adoptó un modelo que describe no solo la activación de A, sino también la terminación de este proceso.

a) G + P + G·GDF ® G·R·G + GDF

b) G P G + GTP ® G + P + G GTP

c) G GTP + A ® AMPc + G PIB

Así, la señal que “apaga” el sistema es la hidrólisis del GTP. Para reanudar el ciclo, el HDF debe desprenderse de G, lo que ocurre cuando la hormona se une a P.

Algunos factores tienen un efecto inhibidor sobre A y provocan una disminución en la concentración de AMPc. Ejemplos de agonistas estimulantes de ciclasa incluyen glucagón, ADH, LH, FSH, TSH y ACTH. Los factores que inhiben la ciclasa incluyen opioides, somatostatina, angiotensina II y acetilcolina. La adrenalina puede tanto estimular (a través de los receptores b) como inhibir (a través de los receptores a) esta enzima. Surge la pregunta de cómo se lleva a cabo la regulación bidireccional de A. Resultó que el sistema inhibidor incluye una proteína tridimensional que es extremadamente similar a la proteína G mencionada anteriormente. El efecto Gi se puede describir de la siguiente manera:

a) G + P + Gi·GDF ® G·R·Gi + GDF

b) G P Gi + GTP ® G + P + Gi GTP

c) Gi·GTP + A ® ¯cAMP + Gi·PIB

Después de la fosforilación de proteínas enzimáticas durante las reacciones descritas anteriormente (ver Fig. 1), su conformación cambia. En consecuencia, también cambia la conformación de su centro activo, lo que conduce a su activación o inhibición. Resulta que, gracias al segundo mensajero AMPc, en la célula se activa o inhibe la acción de enzimas específicas del mismo, lo que provoca un cierto efecto biológico característico de esta célula. En este sentido, a pesar de la gran cantidad de enzimas que actúan a través del mensajero secundario AMPc, en la célula se produce una determinada respuesta específica.