Дофа зависимая дистония. Диагностика и лечение экстрапирамидных гиперкинезов

Дистония - это целый ряд нарушений движения, которые связаны с непроизвольными движениями и расширенными сокращениями мышц. У страдающего человека могут быть скручивающие движения тела, тремор и необычные или неудобные позы.
У некоторых все тело может быть вовлечено в движения, но у других затронуты только определенные части. Иногда симптомы дистонии связаны с конкретными задачами, такими как письмо, как при судорогах писателя.

Быстрые факты о дистонии

Дистония - это не одно заболевание, а целый ряд расстройств.
Существует много причин дистонии, включая лекарства, кислородное голодование и болезнь Хантингтона.
Диагностика, вероятно, будет включать в себя ряд анализов и методов визуализации.
Лечение зависит от типа дистонии, но может включать медикаментозное лечение, физиотерапию и хирургию.

Что такое дистония?

Хотя дистония - это неврологическое состояние (мозг и нервы), эксперты говорят, что когнитивные способности (интеллект), память и навыки общения не затрагиваются.

Дистония имеет тенденцию быть прогрессивным состоянием, но это не всегда так.

Дистония может быть унаследована, и один ген, который играет роль, был идентифицирован.

Однако есть и другие причины, например, у некоторых людей развивается дистония в результате приема определенных лекарств. Некоторые заболевания, такие как некоторые формы рака легких, могут также вызывать признаки и симптомы дистонии.

Лечение может включать дофаминовые или седативные препараты; иногда хирургическое лечение может помочь.

По данным Американской ассоциации неврологических хирургов , дистония поражает до 250 000 человек в Соединенных Штатах. Они предполагают, что это третье наиболее распространенное расстройство движения после и болезни Паркинсона.

Хотя большинство случаев дистонии начинаются у людей в возрасте 40-60 лет, это состояние может затронуть все возрастные группы.

Симптомы дистонии

Симптомы дистонии варьируются от легкой до тяжелой и могут воздействовать на различные части тела. Ранние симптомы включают:

судороги ног
«волочащаяся нога»
неконтролируемое мигание
затруднение разговора
непроизвольное вытягивание шеи

Признаки и симптомы различаются в зависимости от типа дистонии, которую имеет больной. Ниже приведены некоторые распространенные примеры:

Цервикальная дистония

Цервикальная дистония, также известная как кривошея, является наиболее распространенной формой. Она затрагивает только одну часть тела и обычно начинается позже в жизни. Наибольшее влияние оказывается на мышцы шеи. Симптомы могут включать:

скручивание головы и шеи
голову и шею тянет вперед
голову и шею тянет назад
голову и шею тянет вбок

Цервикальная дистония может вызывать симптомы легкой и тяжелой формы. Если мышечные спазмы и сокращения являются частыми и достаточно серьезными, у человека может также возникнуть жесткость и боль.

Тонический блефароспазм

Блефароспазм влияет на мускулатуру глаза.

Мышцы вокруг глаз поражены в этом случае. Симптомы могут включать:

светобоязнь (чувствительность к свету)
раздражение глаз
чрезмерное моргание, часто неконтролируемое
глаза закрываются неконтролируемо

Люди с тяжелыми симптомами могут быть не способны открыть глаза в течении нескольких минут.

Большинство людей с блефароспазмом обнаруживают, что симптомы ухудшаются по мере продвижения дня.

ДОФА-чувствительная дистония

ДОФА-чувствительная дистония в основном поражает ноги. Начало происходит в возрасте от 5 до 30 лет. Этот тип дистонии хорошо реагирует на леводопу, препарат дофамина.

Наиболее распространенным симптомом является жесткая, необычная походка, при этом подошва согнута кверху. В некоторых случаях нога может поворачиваться наружу в лодыжке.

Гемифациальный спазм

Человек испытывает спазмы в мышцах на одной стороне лица. Симптомы могут быть более заметными, когда человек находится под психическим стрессом или физически устал.

Ларингеальная дистония

Мышцы в голосовой коробке (гортань) спазмируются. Люди с гортанной дистонией могут говорить очень тихо и дышать, когда говорят, или задыхаться - в зависимости от того, каким образом произошел мышечный спазм (внутри или снаружи).

Оромандибулярная дистония

Этот тип дистонии влияет на мышцы челюсти и рта. Рот может вытягиваться наружу и вверх.

У некоторых людей будут симптомы только при использовании мышц рта и челюсти, в то время как другие могут испытывать симптомы, когда мышцы не используются. У некоторых людей может быть дисфагия (проблемы с глотанием).

Судорога писателя

Судорога писателя включает в себя неконтролируемые судороги и движения в руке и запястье; это дистония, зависящая от конкретной задачи, потому что она затрагивает людей, которые много пишут до появления симптомов.

Другие специфичные для конкретной задачи дистонии

судорога музыканта
судорога машинистки
судорога гольфиста

Генерализованная дистония

Генерализованная дистония обычно поражает детей в начале полового созревания. Симптомы обычно встречаются в одной из конечностей и в конечном итоге распространяются на другие части тела.

Симптомы включают:

Мышечные спазмы.
Аномальная, искривленная поза, из-за сокращений и спазмов в конечностях и туловище.
Конечность (или стопа) может поворачиваться внутрь.
Части тела могут внезапно подпрыгивать.

Пароксизмальная дистония

В этой редкой разновидности дистонии и аномальные движения тела происходят только в определенные моменты.

Приступ пароксизмальной дистонии может быть похож на эпилепсию во время приступа (припадка). Однако человек не теряет сознания и будет понимать что происходит, в отличие от . Приступ может продолжаться всего несколько минут, но в некоторых случаях может сохраняться в течение нескольких часов. Следующие триггеры могут привести к приступу:

психический стресс
усталость ()
употребление алкогольных напитков
потребление кофе
внезапное движение

Типы дистонии

Дистония может быть классифицирована в соответствии с ее основной причиной:

Первичная дистония - не связана с другим заболеванием. Никакая причина не может быть идентифицирована.

Вторичная дистония - связана с генетикой, неврологическим изменением или травмой.

Дистония также определяется в зависимости от затронутой части тела:

Фокальная дистония - затрагивается только одна часть тела.
Сегментарная дистония - влияет на две или более связанные области тела.
Мультифокальная дистония - затронуты как минимум две несвязанные области тела.
Генерализованная дистония - обе ноги и другие области тела.
Гемидистония - поражена половина всего тела.

Причины дистонии

Причины дистонии зависят от того, является ли она первичной или вторичной.

Причины первичной дистонии

При первичной дистонии не выявляется основной причины. Эксперты считают, что это может быть проблема с частью мозга, называемой базальными ганглиями. Этот регион несет ответственность за непроизвольные движения.

Может быть, что недостаточно, или неправильные типы нейротрансмиттеров производятся в базальных ганглиях, что приводит к симптомам первичной дистонии. Также возможно, что их достаточно, но не правильный тип для функции мышц. Исследователи считают, что также задействованы другие области мозга.

Некоторые типы дистонии связаны с дефектными генами.

Причины вторичной дистонии

Этот тип дистонии вызван сочетанием различных состояний и заболеваний; например:

опухоли головного мозга
отравление моноксидом углерода или тяжелым металлом
недостаток кислорода
церебральный паралич - в некоторых случаях дистония является симптомом церебрального паралича
болезнь Хантингтона
РС (рассеянный склероз)
некоторые инфекции, такие как энцефалит, ТБ (туберкулез) или ВИЧ
или позвоночника
Болезнь Вильсона

Болезнь Паркинсона также является нейродегенеративным заболеванием, которое поражает ту же часть мозга, что и дистония - базальные ганглии. Из-за этого оба состояния могут иногда появляться у одного и того же человека.

Лекарственная дистония

Некоторые лекарства могут вызывать дистонию. Случаи дистонии, вызванной лекарством, обычно происходят после одного воздействия препарата. В целом, это относительно легко лечится.

Однако иногда дистония может развиваться после приема препарата в течение некоторого времени, это называется поздней дистонией; Поздняя дистония чаще всего вызвана лекарствами, называемыми нейролептиками, которые используются для лечения психических, желудочных и двигательных состояний.

Препараты, которые могут вызывать дистонию, вызванную лекарствами, включают:

ацетофеназин (Тиндал)
локсапин (Локситан, Даксолин)
пиперацетазин (Quide)
тиоридазин (Мелларил)
трифлуоперазин (стелазин)
тримепразин (Темарил)

Диагностика дистонии может включать МРТ.

Визуальный осмотр физических признаков является важной частью диагностики дистонии.

Тем не менее, врач должен будет провести некоторые тесты и задать целенаправленные вопросы, чтобы определить, имеет ли человек первичную или вторичную дистонию.

Вначале невролог изучит медицинскую и семейную историю.

Следующие тесты и процедуры могут помочь определить, какой тип дистонии у больного:

Анализ крови и мочи - определение наличия токсинов или инфекций, а также проверка функции органов (таких как печень).

Генетический тест - проверить наличие дефектных (аномальных, мутированных) генов и исключить другие состояния, такие как болезнь Хантингтона.

МРТ-сканирование - выявление повреждения головного мозга или опухоли.

Леводопа - если симптомы быстро улучшаются после приема леводопы, врач, скорее всего, диагностирует раннюю дистонию.

Лекарственные препараты для дистонии

Ниже приведены общие методы лечения дистонии:

Леводопа

Людям с диагнозом ДОФА-чувствительной дистонии будет назначено лечение леводопой. Этот препарат повышает уровень допамина - нейротрансмиттера. Люди, принимающие леводопу, могут изначально испытывать тошноту, которая должна ослабевать и исчезать после того, как организм привыкнет к препарату.

Ботулинический токсин

Этот мощный яд, который безопасен при введении в очень малых дозах, часто используется в качестве лечения первой линии для большинства других видов дистонии. Это предотвращает попадание определенных нейротрансмиттеров в пораженные мышцы, предотвращая спазмы.

Ботулинический токсин вводят путем инъекции. Одна доза обычно длится около 3 месяцев. Может быть начальная (временная) боль в месте инъекции.

Антихолинергетики

Эти препараты блокируют выделение ацетилхолина, нейротрансмиттера, который, как известно, вызывает мышечные спазмы в некоторых типах дистонии. Антихолинергические средства могут не всегда работать.

Мышечные релаксанты

Мышечные релаксанты обычно назначают, если другие методы лечения неэффективны. Они повышают уровень ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), нейротрансмиттера, который расслабляет мышцы. Примеры миорелаксантов включают диазепам и клоназепам. Лекарство можно вводить через рот или путем инъекции.

Физиотерапия дистонии

Ниже приведены общие физиотерапевтические методы лечения дистонии.

Сенсорные трюки

Иногда симптомы могут быть устранены прикосновением к затронутой части тела или к части тела рядом с ней. Люди с цервикальной дистонией могут обнаружить, что если они касаются задней части головы или стороны лица, симптомы улучшаются или полностью исчезают.

Шины и фигурные скобки иногда могут использоваться как часть сенсорной терапии.

Физиотерапевт также может помочь больным улучшить свою осанку. Хорошая осанка помогает защитить и укрепить мышцы и ткани. Хорошая осанка может быть достигнута с помощью программы упражнений и / или использования брекетов.

Хирургия при дистонии

Если другие методы лечения неэффективны, врач может рекомендовать операцию. Хирургические процедуры для дистонии включают:

Селективная периферическая денервация иногда используется для людей с цервикальной дистонией. Хирург делает разрез в области шеи, прежде чем разрезать некоторые нервные окончания, которые связаны с пораженными мышцами. После операции, вероятно, будет какая-то потеря чувствительности на шее.

Глубокая стимуляция мозга

Небольшие отверстия просверливаются в черепе. Крошечные электроды проводят через отверстия и помещают в globus pallidus, часть базальных ганглиев.

К электродам подключен небольшой импульсный генератор. Импульсный генератор имплантируется под кожу, обычно в грудную клетку или нижнюю часть живота. Импульсный генератор излучает сигналы в globus pallidus, которые помогают блокировать аномальные нервные импульсы, производимые базальными ганглиями.

Существует мало информации о долгосрочных положительных или отрицательных эффектах , потому что это довольно новая методика. Результаты глубокой стимуляции требуют времени; иногда это может занять несколько месяцев до того, как эффекты станут очевидными.

Торсионная дистония - наследственное заболевание с поражением опорно-двигательного аппарата. На сегодняшний день выделяют 17 форм данного заболевания (табл.1). Синим шрифтом в таблице выделены формы торсионной дистонии, ДНК-диагностика которых проводится в Центре Молекулярной Генетики. По результатам лечения препаратами L-дофа некоторые формы классифицируются на ДОФА-зависимую (ригидная) и ДОФА-независимую (гиперкинетическая) формы.

Таблица 1. Формы торсионной дистонии

Форма дистонии	Название заболевания	Тип наследования
	Торсионная дистония
	Торсонная дистония
	Торсонная дистония-паркинсонизм	Х-сцепленный
	Торсионная дистония
	ДОФА-зависимая дистония

	Торсионная дистония с поздним началом
	Хореоатетоз, некинезогенная дискинезия
	Дистония 9
	Пароксизмальный кинезогенный хореоатетоз
	Миоклоническая дистония
	Дистония-паркинсонизм со стремительным развитием
	Торсионная дистония
	ДОФА-зависимая дистония
	Миоклоническая дистония
	Дистония 16
	Торсионная дистония

Дистония 1

ДОФА-независимая (гиперкинетическая) форма с аутосомно-доминантным типом наследования обычно начинается на 1-м десятилетии жизни, характеризуется развитием вычурных «скручивающих» генерализованных гиперкинезов конечностей, туловища и шеи, резко усиливающихся при ходьбе и приводящих к тяжёлой инвалидизации больного.

Наиболее частой мутацией в гене TOR1A (DYT1 , 9q34), обуславливающей ДОФА-независимую форму то3рсионной дистонии, является делеция трёх нуклеотидов GAG в 946 положении (с.907-909delGAG). Данная мутация приводит к утрате глутаминовой кислоты в карбоксильной части белка - Торсина А. Белок обладает АТФ-связывающей активностью и участвует в процессах образования везикул, высвобождения нейромедиаторов, конформационных изменениях белков, регуляции клеточных сигналов и функционирования митохондрий. Торсин А экспрессируется в дофаминергических нейронах компактной части черной субстанции, а также в мозжечке и гиппокампе.

Особенно высокая частота мутации с.907-909delGAG характерна для евреев ашкенази, что обусловлено «эффектом основателя» в данной этнической группе.

Клинико-генетический анализ показал, что делеция GAG в гене TOR1A обнаруживается не только у больных с типичной генерализованной формой ДОФА-независимой дистонии. В некоторых семейных случаях данная мутация была выявлена у больных с фокальными, мультифокальными и сегментарными формами ДОФА-независимой дистонии, а также у больных с атипичными клиническими проявлениями болезни (постуральный тремор рук, заикание вследствие дистонии оральной мускулатуры).

На сегодняшний день в гене TOR1A, помимо делеции с.907-909delGAG, обнаружены и другие мутации, приводящие к развитию торсионной дистонии. Ведутся работы по обнаружению в гене полиморфизмов, обладающих протективным действием. Наиболее значимый из них, замена аспарагина в 216 положении белка на гистидин, в транс-положении с делецией с.907-909delGAG приводит к заметному протективному действию, в то время как отсутствие полиморфизма в цис-положении способствует проявлению клинических симптомов заболевания. Этим частично объясняется тот факт, что в ряде случаев признаки заболевания отсутствуют у больных с выявленной делецией с.907-909delGAG.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика ДОФА-независимой торсионной дистонии, основанная на исследовании всей кодирующей области и мест экзон-интронных соединений гена TOR1A, методом прямого секвенирования.

Дистония 5

ДОФА-зависимая дистония (dopa-responsive dystonia, DRD, 128230) - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дистонией, которая нарастает в течение дня и облегчается в утреннее время после сна. Заболевание легко поддается лечению с помощью препаратов L-ДОФА. Спектр проявлений заболевания достаточно широк: от легких неврологических симптомов (нарушение письма) до ортопедических изменений (эквиноварусная деформация стоп), паркинсонизм, психиатрические изменения. Заболевание аутосомно-доминантное, но гораздо чаще выявляется у женщин. Для заболевания описана неполная пенетрантность, которая в большей степени характерна для мужчин и варьирует от 30 до 60%.

ДОФА-зависимая дистония начинается с постуральной дистонии одной конечности в возрасте около 6 лет (главным образом наблюдается эквиноварусная стопа), которая в течение 10 - 15 лет распространяется на все конечности. В возрасте 10 лет в одной из верхних конечностей проявляется постуральный тремор, который часто впоследствии распространяется на другие конечности. Прогрессирование дистонии замедляется с возрастом и останавливается в четвертой декаде жизни. Ежедневные флуктуации симптомов заболевания в течение дня сокращаются вместе с утиханием прогрессирования дистонии и становятся незаметными в третьей декаде. Асимметрия симптомов наблюдается в течение всего заболевания.

Молекулярно-генетической причиной заболевания являются изменения в гене GCH1 , кодирующем фермент GTP циклогидролазу I, участвующую в превращении GTP в тетргидробиоптерин (кофактор тирозин-гидролазы, который необходим для синтеза дофамина, кофактор для фенилаланина гироксилазы, трипофан гироксилазы).

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика ДОФА-зависимой дистонии методом прямого секвенирования гена GCH1.

Дистония 6

Торсионная дистония, с поздним началом заболевания, тип 6 - аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся непроизвольными движениями, скручиванием и напряжением различных групп мышц, необычным расположением пораженных частей тела. Средний возраст заболевания - 18 лет. В первую очередь, обычно, поражаются мышцы головы и шеи, вызывая трудности при глотании и речи.

Молекулярно-генетической причиной торсионной дистонии тип 6 являются мутации в гене THAP1 (DYT6, 8q11.21). Белок, кодируемый этим геном, является ДНК-связывающим регулятором транскрипции, который регулирует пролиферацию эндотелиальных клеток и G1/S фазу клеточного цикла. Ген THAP1 состоит из 3 экзонов. В настоящее время описано около 40 мутаций.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика дистонии 6 методом прямого секвенирования гена THAP1.

Дистония 10

Пароксизмальный кинезогенный хореоатетоз - аутосомно-доминантное неврологическое состояние, характеризующееся повторяющимися и короткими атаками непроизвольных движений, вызванных резким произвольным движением. Атаки обычно длятся меньше минуты (но продолжительность может быть и больше 5 минут), не сопровождаются болью и потерей сознания. Приступы обычно начинаются в детстве или в период полового созревания, могут вызывать дистоническую осанку, хорею или атетозы. Заболевание хорошо поддается антиконвульсивному медикаментозному лечению, тяжесть симптомов уменьшается с возрастом. Пароксизмальная кинезогенная дискинезия может быть как изолированная, так и ассоциированная с доброкачественными детскими припадками (синдром детских конвульсий с хореоатетозом, OMIM 602066). В связи с этим болезнь часто путают с манифестацией эпилепсии. Предполагаемая частота заболевания 1 на 150 000 индивидуумов.

Молекулярно-генетической причиной пароксизмальной кинезогенной дискинезии являются мутации в гене PRRT2 , кодирующем трансмембранный белок, экспрессирующийся в клетках головного мозга. В гене описана “горячая точка” с.649С, мутации в которой приводят к большинству случаев заболевания.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика пароксизмальной кинезогенной дискинезии, основанная на секвенировании гена PRRT2.

Дистония 11

Миоклоническая дистония (159900) аутосомно-доминантное заболевание характеризующееся миоклоническими конвульсиями, поражающими главным образом проксимальные мышцы. Заболевание часто развивается в детстве или в раннем юношестве. Дистония обычно проявляется позже в виде кривошеи или судорог во время письма. Описанные симптомы наблюдаются у большинства пациентов, но иногда может наблюдаться только один симптом заболевания. У пациентов часто наблюдается зависимость проявления признаков заболевания от принятия алкоголя, заметные психические нарушения, включая панические атаки и маниакальное поведение. Молекулярно-генетической причиной заболевания являются мутации в гене саркогликана SGCE .

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика миоклонической дистонии, основанная на секвенировании гена SGCE.

Дофа-зависимая дистония, вызванная дефицитом сепиаптерин-редуктазы.

Заболевание развивается в результате дефицита сепиаптерин-редуктазы - фермента, участвующего в синтезе тетрагидробиоптерина (BH4). BH4 является кофактором синтеза нейротрансмиттеров (дофамина и серотонина) и фенилаланинигидроксилазы.

Дофа-зависимая дистония, вызванная дефицитом сепиаптерин-редуктазы, манифестирует в младенчестве или в детстве. Клинически проявляется неврологическими нарушениями (двигательной и языковой задержкой развития, аксиальной гипотонией, дистонией, слабостью, дизартрией, паркинсонизмом и гиперрефлексией), задержкой когнитивного развития. Характер проявления симптомов у пациентов варьирует. На фоне приема препаратов L-DOPA наблюдается явное улучшение состояния пациентов. Отличительной особенностью дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, от других заболеваний, связанных с нарушением синтеза BH4, является отсутствие гиперфенилаланинемии , в то время как неврологическая симптоматика таких заболеваний очень схожа.

Молекулярно-генетической причиной развития дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, являются мутации в гене SPR , кодирующем фермент сепиаптерин-редуктазу. Чаще заболевание описывают как аутосомно-рецессивное, однако есть случай мягкого проявления признаков у гетерозиготного носителя одной мутации.

В Центре Молекулярной Генетики проводится диагностика дофа-зависимой дистонии, вызванной дефицитом сепиаптерин-редуктазы, путем поиска мутаций в гене SPR методом прямого секвенирования.

Самым ярким недавним событием в изучении дистонии стало обнаружение формы генерализованной дистонии, при которой эффективна леводофа.

Болезнь начинается в детстве. Вначале страдают ноги (больные ходят на цыпочках, не сгибая колен, часто падают и подворачивают стопу), а затем дистония медленно распространяется на руки и туловище; часто присоединяются брадикинезия и ригидность. Дистония в ногах может почти отсутствовать по утрам, резко нарастая к вечеру и после физической нагрузки. При этой форме нередко ошибочно диагностируют гиперкинетическую форму детского церебрального паралича. Главный отличительный признак этой формы - поразительный положительный эффект леводофы (синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина - L-дофа,).

Аутосомно-доминантная форма болезни обусловлена мутацией гена GCH1, локализованного в сегменте 14q22. Этот ген кодирует ГТФ-циклогидролазу I, участвующую в синтезе биоптерина - кофактора тирозингидроксилазы, необходимого для синтеза дофамина . В результате мутации резко снижается содержание дофамина в полосатом теле.

3. Материнская ФКУ

Этиология

Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ .

Патогенез

Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическое действие фенилаланина точно не подтверждено.

Нарушение обмена тирозина.

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов. Нарушения обмена тирозина многочисленны и называются тирозинемии .

Тирозинемии

Причины возникновения тирозинемий

Тирозинемия 1 типа

Этиология

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы . При этом накапливается фумарилацетоацетат и его метаболиты, поражающие печень и почки.

Клиническая картина

Существует две формы – острая ихроническая .

Острая форма составляет большинство случаев заболевания с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия ,рвота, "капустный запах " от тела и мочи,задержка развития, кровоточивость, диарея ,мелена (дёгтеобразный стул – признак кровотечения в ЖКТ),гематурия, желтуха, анемия, периферические невропатии и параличи, кардиомиопатия, слабость мышц, дыхательные нарушения . Отмечаютгипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, узелковый цирроз печени ипеченочная недостаточность , множественныедефекты почечной канальцевой реабсорбции с появлением синдрома Фанкони (щелочная рН мочи, глюкозурия, протеинурия),аминоацидурия, лейкопения, тромбоцитопения .

Из-за поражения печени и почек возникают проявления рахитоподобных заболеваний (остеопороз, остеомаляция ). В результате печеночной недостаточности возникают симптомы, напоминающие острую порфирию. Непостоянными признаками являютсяумственная отсталость и неврологические изменения.

ДОФА-зависимая дистония (ДЗД) с выраженными дневными колебаниями симптомов - одна из форм торсионной дистонии. ДЗД составляет 5-10% первичной дистонии у детей и подростков. Эта врожденная медленно прогрессирующая дистония, сочетающаяся с признаками паркинсонизма, клинически манифестирует у детей до 10 лет с локальной дистонией, которая в течение нескольких лет распространяется на другие части тела. Симптомы меняются в течение дня и уменьшаются на фоне приема низких доз препаратов леводопы.

У больных ДЗД было выделено 4 формы различных мутаций гена, отвечающего за синтез фермента гуанозинтрифосфат-цикло-гидролазы I (GCH1), который участвует в синтезе тетрагидробиоптерина (ВН4) - кофактора тирозингидроксилазы (ТГ), которая в свою очередь превращает L-тирозин в L-ДОФА (предшественник дофамина). В результате мутаций резко снижается содержание дофамина в полосатом теле. ДЗД, вероятно, также представляет гетерогенную группу генотипов и мутаций в гене ТГ. Существуют две формы ДЗД: с доминантным или рецессивным наследованием. У пациентов с аутосомно-доминантным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 14 (14qll-q24.3), его продуктом является белок GCH1. У пациентов с аутосомно-рецессивным типом наследования ДЗД патологический ген находится на хромосоме 11p15.5 на сайте гена TГ.

Клинически ДЗД характеризуется ригидно-гипокинетическим синдромом: повышенным пластическим тонусом, различным в отдельных мышечных группах, что приводит к патологическим установкам позы.

До момента дебюта большинство детей развиваются соответственно возрасту. Заболевание дебютирует в возрасте до 3 лет. Вначале гиперкинезы или дистонические позы, нарастающие при произвольных движениях, возникают в одной или нескольких конечностях. Появляется медлительность при самообслуживании. Постепенно дистония распространяется на другие части тела по принципу буквы «N»: появляется в одной ноге, затем поражает руку с той же стороны, затем противоположную ногу и противоположную руку. В первые 2 года течения поражаются две конечности, а «тетрадистония» развивается через 4 года - 5 лет. Нижние конечности страдают сильнее верхних, характер поражения асимметричен, даже на ранних стадиях. Торсионный компонент выражен умеренно. Патологическая постуральная активность в конечностях приводит к флексии стопы, сгибательной пронации предплечья, отведению и сгибанию кисти, отведению большого пальца, развитию позвоночного лордоза, переразгибанию в коленных суставах при вертикализации. Также характерны нарушения установочных рефлексов головы, особенно при поворотах (симптом «кукольных глаз»). При ходьбе патологическая постуральная активность уменьшается, но усиливается торзия. По мере течения заболевания нарастает ригидность мышц, спастический гипертонус. Симптом «зубчатого колеса» появляется только у пациентов старше 9 лет. Иногда дистонию сопровождает умеренный тремор покоя. Интенционный тремор или хореоатетоз не характерны. Пробу Ромберга дети с ДЗД выполняют с легкой неустойчивостью, несколько нарушена координация в конечностях. Сухожильные рефлексы чаще повышены, в некоторых случаях отмечаются клонусы стоп. Чувствительные нарушения не выявляются. Интеллект в норме (психическое развитие не страдает). Речь дизартрична. Характерна флюктуация перечисленных симптомов – т.е. их разная выраженность в разное время суток: максимальная их выраженность к вечеру и уменьшение симптомов после сна. Назначение леводопы приводит к значительному улучшению походки в течение недели, уменьшению дистонических поз и гиперкинезов в течение 6 недель. Постуральный тремор и миоклонии голеней полностью исчезают. Далее отмеченные выше явления нарастают: дети перестают ходить, могут немного ползать, затем наступает полная обездвиженность; нарастают миогенные контрактуры, стопы и кисти в постоянной патологической позе, которую исправить не удается. Появляются деформации грудной клетки, позвоночника. Дети начинают резко отставать в весе и росте, значительно уменьшается мышечная масса. Речь исчезает, часто нарушается глотание. Следует заметить, что в первые 3 года у детей наблюдается гипотония, которая расценивается как миопатический синдром и задержка двигательного развития. После 3 лет появляется описанная выше дистония. Гипотония мышц шеи приводит к симптому «свислой головы», появляются непроизвольные заведения глазных яблок кверху. Тонус мышц повышается, постепенно.

Таким образом, диагностика ДЗД должна соответствовать следующим диагностическим критериям: 1. гиперкинезы, или дистонические позы, появляются от 1 года до 9 лет у детей с нормальным развитием (нет анамнестических указаний на возможные этиологические факторы); 2. нижние конечности поражаются сильнее; 3. дистония асимметрична; 3. бульбарные мышцы почти не страдают; 5. торзия туловища умеренная; 6. чувствительные нарушения нехарактерны; 7. психические функции не нарушены; 8. дистоническая походка; 9. ухудшение симптомов к вечеру; 10. положительный эффект от леводопы; 11. (обязательно) дневное колебание симптомов; 12. ночная ЭЭГ не выявляет эпилептиформных изменений; 12. при ЭМГ не обнаруживаются мышечные или невральные нарушения; 13. катехоламины в моче и крови (ДОФА, дофамин, ГВК, ВМК, ДОФУК и 5-ГИУК) снижены.

Дифференциальный диагноз проводят с ювенильным паркинсонизмом, болезнью Галлервордена-Шпатца, ювенильной хореей Гентингтона и болезнью Вильсона, ДЦП (спастической диплегией), спиноцеребеллярными атрофиями, миопатией, торсионной дистонией, тиками.

Лечение . Типично быстрое, отчетливое и длительное улучшение при приеме низких доз леводопы. В случаях с дневным колебанием необходимо назначать леводопу в ежедневной дозе 10-25 мг/кг, положительный эффект подтверждает диагноз. Клинические симптомы полностью исчезают через 2-4 сут после начала терапии, функциональная активность детей восстанавливается. Терапия не провоцирует пирамидных нарушений и психических расстройств. Средняя доза составляет 375 мг леводопы и 37,5 мг карбидопы. Лечение можно продолжать в течение многих лет. Транзиторные хореические движения свидетельствуют о передозировке леводопы и после снижения дозы полностью исчезают. Вальпроаты, карбамазепин, бензодиазепины и барбитураты неэффективны; антихолинестеразные препараты ухудшают состояние. В случае ДЗД с низким уровнем серотонина в крови антидепрессанты утяжеляют дистонию. Другие варианты ДЗД, помимо низких доз леводопы, хорошо отвечают на высокие дозы других предшественников медиаторов - 5-ГТФ, глутаминовой кислоты или холина.

Аутосомно-доминантная форма болезни обусловлена мутацией гена GCH1, локализованного в сегменте 14q22. Этот ген кодирует ГТФ-циклогидролазу I, участвующую в синтезе биоптерина - кофактора тирозингидроксилазы, необходимого для синтеза дофамина. В результате мутации резко снижается содержание дофамина в полосатом теле.

Главный отличительный признак этой формы - поразительный положительный эффект леводофы. Поскольку клиническая картина не всегда типична, леводофу надо пробно назначать каждому больному с дистонией неясного происхождения.

Проф. Д. Нобель

«ДОФА-чувствительная дистония (болезнь Сегавы)» статья из раздела

КАТЕГОРИИ