Характеристики на употребата на лекарства при кърмещи майки. Характеристики на клиничната фармакология на лекарства при бременни и кърмещи жени Характеристики на клиничната фармакология при новородени и малки деца

Лекарствата, приемани от майката по време на бременност, могат да имат нежелани ефекти върху плода и новороденото. Никое лекарство, включително и тези за локално приложение, не може да се счита за абсолютно безопасно. Според статистиката най-малко 5% от всички вродени аномалии са свързани с лекарства. Проникването на лекарствата през плацентата зависи от техните физикохимични свойства, състоянието на плацентата и плацентарния кръвоток. Ако е необходимо да се използват лекарства, трябва да се има предвид, че повечето от тях проникват през плацентарната бариера и скоростта на тяхното инактивиране и елиминиране в ембриона и плода не е достатъчно висока, което увеличава риска от тяхното неблагоприятно въздействие върху плода.

Във вътрематочното развитие на плода се разграничават три критични периода, които се различават по чувствителност към увреждащи екзо- и ендогенни фактори:

- 1-ва седмица от бременността– етап на предимплантационно развитие. По това време токсичният ефект на лекарствените фактори най-често се проявява чрез смъртта на ембриона.

- Етап на органогенезата, който продължава около 8 седмици. Рискът от увреждане на плода е особено висок през първите 3-6 седмици след зачеването. Лекарството, използвано по това време при лечението на бременна жена, може:

Нямат видим ефект върху плода;

Причиняват спонтанен аборт;

Предизвиква груба сублетална аномалия в развитието на органа, който се развива най-интензивно по време на приема на лекарството от майката (истински тератогенен ефект);

Причинява не толкова значимо, но необратимо метаболитно или функционално нарушение (латентна ембриопатия), което може да се прояви по-късно в живота.

- 18-22 седмица от бременносттакогато биоелектричната активност на мозъка бързо се променя в плода, хематопоетичната и ендокринната система се формират активно

Лекарствата, предписани на бременна жена непосредствено преди раждането, могат да повлияят на техния ход и да причинят различни нарушения при кърмачетата, особено недоносените, в първите часове и дни от живота. Сред ефектите на лекарствата при бременна жена се разграничават ембриотоксични, ембриолетални, тератогенни и фетотоксични.

В зависимост от възможния риск от нежелани реакции лекарствата се разделят на групи с висок, значителен и умерен риск (Таблица 5.1).

Таблица 5.1. Разделяне на лекарствата в зависимост от степента на риск от развитие на нежелани ефекти върху плода.

Високорискови лекарства	Лекарствени продукти със среден риск	Лекарствени продукти с умерен риск
Цитостатици Противогъбични антибиотици Антитуморни антибиотици Имуносупресори Полови хормони (андрогени, диетилстилбестрол)	Антибиотици Антипротозойни лекарства (аминохинолинови производни) Антиконвулсанти (фенитоин, карбамазепин) Антипаркинсонови лекарства Литиеви соли Глюкокортикостероиди (системно действие) НСПВС Перорални хипогликемични средства Невролептици Етилов алкохол Индиректни антикоагуланти Антитироидни лекарства (мерказолил, йодиди) Бупивакаин Мепива Каин	Сулфонамиди Метронидазол Транквиланти Полови хормони (естрогени) Артикаин Лидокаин Пропранолол Диуретици

В много страни лекарствата са разделени на категории в зависимост от възможния риск от неблагоприятни ефекти върху плода, одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата – FDA (Food and Drug Administration).

Категория лекарства	Ефект върху плода
А	в резултат на адекватни и строго контролирани проучвания, няма риск от неблагоприятни ефекти върху плода през първия триместър на бременността и няма данни за подобен риск в следващите триместъри
IN	проучвания върху репродукцията при животни не са разкрили риск от неблагоприятни ефекти върху плода и не са провеждани адекватни и строго контролирани проучвания при бременни жени
СЪС	изследвания върху репродукцията при животни са разкрили неблагоприятни ефекти върху плода и не са провеждани адекватни и строго контролирани проучвания при бременни жени, но потенциалните ползи, свързани с употребата на лекарства при бременни жени, могат да оправдаят употребата му, въпреки възможните рискове
д	Има доказателства за риска от неблагоприятни ефекти на лекарствата върху човешкия плод, получени от изследвания или практика, но потенциалните ползи, свързани с употребата на лекарства при бременни жени, могат да оправдаят употребата им, въпреки възможния риск.
х	Тестове върху животни или клинични изпитвания са разкрили нарушения в развитието на плода и/или има доказателства за риск от неблагоприятни ефекти на лекарството върху човешкия плод, получени по време на изследване или практика; рискът, свързан с употребата на лекарства при бременни жени, превишава потенциалните ползи.

Механизми на неблагоприятно въздействие върху плода на лекарства, получени от майката по време на бременност:

Директни ефекти върху ембриона, причиняващи летални, токсични или тератогенни ефекти;

Промени във функционалната активност на плацентата (вазоконстрикция) с нарушаване на газообмена и обмена на хранителни вещества между майката и плода;

Нарушаване на динамиката на биохимичните процеси в тялото на майката, което косвено засяга физиологичното състояние на плода;

Нарушаване на хормоналния, витаминен, въглехидратен и минерален баланс в тялото на бременна жена, което се отразява негативно на плода.

При предписване на лекарства по време на бременност трябва да се вземат предвид следните точки:

Влиянието на лекарствата върху хода на бременността;

Ефектът на бременността върху ефекта на лекарството.

Повечето лекарства могат да преминат през плацентата. Количеството на веществото, постъпващо в плода, е пропорционално на концентрацията му в кръвта на майката и зависи от състоянието на плацентата. Пропускливостта на плацентата се увеличава до края на 32-35 седмици. Липофилните лекарства с ниско молекулно тегло проникват по-добре в плацентата и бързо се разпределят в тъканта на плода. Тератогенният ефект може да бъде причинен не само от прякото въздействие на лекарството, навлизащо в тялото на ембриона, но и от нарушенията на метаболизма и кръвоснабдяването на матката, причинени от него в тялото на майката.

Някои лекарства се метаболизират при преминаване през плацентата и могат да се образуват токсични разпадни продукти. След като попаднат в пъпната вена, те попадат в черния дроб на плода, където също се метаболизират. Тъй като активността на окислителните ензими в плода е намалена, метаболизмът на лекарството е бавен.

В случай на токсикоза на бременни жени, поради задържане на течности в извънклетъчното пространство, разпределението на лекарствата се променя. Гломерулната филтрация намалява, чернодробният метаболизъм се нарушава, техният полуживот се удължава, което води до повишаване на плазмената концентрация и възможно развитие на токсични ефекти (Таблица 5.3).

Таблица 5.3. Промени във фармакокинетиката на лекарствата по време на бременност.

Фармакокинетичен параметър	Посока на промяната	Забележка
Абсорбция	Намаляване на късната бременност поради по-бавната скорост на евакуация от стомаха към червата
Комуникация с протеини	влияе върху скоростта и количеството на лекарството, навлизащо в плацентата (колкото по-тясна е връзката с протеините на майката, толкова по-малко количество достига до плода)	За силно липофилни лекарства това не е значимо
Обем на разпределение	Увеличаване на привидния обем на разпределение на лекарствата поради увеличаване на кръвния обем и общото телесно тегло	Няма клинично значение, т.к В същото време клирънсът се увеличава и свързаната фракция на лекарството намалява
Метаболизъм	намалено конюгиране и окисление повишена сулфатизация Клирънсът на лекарства с висок коефициент на чернодробна екстракция не се променя
Избор	увеличава се гломерулната филтрация и елиминирането на лекарства, които се екскретират главно от бъбреците. В края на бременността бъбречният кръвоток може да се забави и екскрецията на лекарството може да намалее.	При късна бременност елиминирането на лекарствата се влияе от позицията на тялото на бременната.

Фактори, предразполагащи към риска от развитие на нежелани реакции при майката, плода и новороденото по време на стоматологично лечение на бременна или кърмеща пациентка:

I триместър на бременността;

Повторна бременност, особено при многораждала жена;

Възраст на бременната (над 25 години);

Сложна акушерско-гинекологична анамнеза;

Анамнеза, утежнена от соматична патология, особено заболявания на отделителните органи (черен дроб, бъбреци, черва);

Бременност, протичаща с токсикоза;

Използване на лекарства, които преминават през плацентата и в кърмата;

Значителна доза от лекарството;

Характеристики на невропсихичния статус на пациента и негативното отношение на пациента към бременността и предстоящото раждане.

Необходимостта от предписване на лекарствена терапия на кърмещи жени в никакъв случай не е рядка ситуация в наше време. И ако в случай на остро заболяване с лека тежест или хронична патология в състояние на частична ремисия, можете да опитате да се справите без лекарства, тогава в случаите, които застрашават живота или здравето на майката, тази възможност дори не се обсъжда. Никой лекар няма да остави пациент с гноен мастит и заплаха от сепсис без антибиотична терапия или жена с прогресиращ макропролактином без бромокриптин. В такива ситуации украинските лекари обикновено препоръчват избягване на кърменето. Винаги ли е оправдана такава препоръка? Оказва се, че не. В развитите страни, където изкуственото хранене не се счита за достойна алтернатива на естественото хранене, такъв формален подход отдавна е изоставен. Европейските експерти не само позволяват, но и силно препоръчват запазване на лактацията в повечето случаи на лечение с лекарства за кърмеща майка. За да направите това, трябва да знаете основните принципи на предписване на лекарства по време на кърмене, както и да можете да изберете оптималното лекарство.

Людмила Щакелберг (Берлинският център за фармакологична бдителност) говори за това в доклада си на XIV Руски национален конгрес „Човекът и лекарството“ (Москва, 16 април).

и ембрионална токсичност).

Основните източници на информация за лекаря при оценка на безопасността на лекарствата, предписани по време на кърмене, са инструкциите за употреба на лекарството, фармакологичните справочници, ръководствата по клинична фармакология и терапия. В повечето случаи тази информация не е достатъчна за лекаря, за да даде пълна и изчерпателна консултация на пациентката по време на кърмене. Ето защо преди няколко години в Берлинския център за фармакологична бдителност и фетална токсичност беше създаден кол център, чиято задача е да предоставя съвети на лекарите, както и на самите бременни и кърмещи жени по въпросите на лекарствената терапия. Какви въпроси най-често интересуват нашите пациенти?

След като анализирахме обажданията, получени в центъра през 2006 г. (общо 11 286 обаждания), установихме, че около 63% от въпросите са свързани с приема на лекарства по време на бременност, 35% по време на кърмене и 2% за приемане на лекарства от бащата на детето. Най-често задаваните въпроси бяха за безопасността на психотропни, антихистаминови, противовъзпалителни, хормонални, антибактериални лекарства и аналгетици.

Как да оценим безопасността на определено лекарство и възможността за употребата му по време на кърмене? Разбира се, това се определя от фармакокинетичните характеристики на лекарството. Освен това в този случай фармакокинетиката се изследва от гледна точка на трикомпонентен модел: майка - млечна жлеза - дете.

На първо място се вземат предвид пътя на навлизане на лекарството в тялото на майката, неговото разпространение, метаболизъм и екскреция. Също толкова важен фактор са характеристиките на метаболизма в млечната жлеза, степента и механизмът на преход в мляко (пасивно, с помощта на носител, активно). Преминаването на лекарства в кърмата се улеснява от следните свойства: ниско молекулно тегло, ниска степен на дисоциация, алкална среда, добра разтворимост в мазнини, ниска степен на свързване с протеини. Трябва да се помни, че през първите два до три дни след раждането структурата на млечните жлези е такава, че вещества с голямо молекулно тегло (имуноглобулини, липиди и др.) Могат да проникнат в млякото, въпреки че това не представлява опасност поради малкото количество произведена коластра.

Трябва да се вземе предвид и фармакокинетиката на лекарството в тялото на детето: орална бионаличност, метаболизъм, разпределение в тялото на детето, възможността за проникване през хематохистологични бариери и пътища на екскреция.

Оралната бионаличност се отнася до способността на лекарството да достигне системното кръвообращение след перорално приложение. Лекарствата с незначителна перорална абсорбция или практически не се абсорбират от стомашно-чревния тракт, или се неутрализират в черния дроб, преди да влязат в системното кръвообращение. Лекарства с практически нулева перорална абсорбция са инсулин, инфликсимаб, гентамицин, омепразол, цефтриаксон, хепарин и еноксапарин.

По този начин можем да подчертаем основните свойства на лекарствата с нисък риск по време на кърмене:

- кратък полуживот;

- неактивни или бързо екскретирани метаболити;

- ниска относителна доза;

- нисък токсичен потенциал;

- ниска орална бионаличност.

Двата най-широко използвани показателя помагат за оценка на риска за детето по време на лекарствената терапия на майката - относителната детска доза и съотношението на концентрацията на лекарството в майчиното мляко и плазмата на детето. Относителната детска доза се разбира като част от дневната доза на лекарството за майката в%, изчислена на килограм телесно тегло на майката, която детето ще получи при пълно кърмене през деня, въз основа на телесното тегло на детето.

Съотношението на концентрациите на лекарството в кърмата към плазмата на бебето се използва за оценка на натрупването или разреждането на лекарството в млякото спрямо плазмата на майката.

Има няколко начина за минимизиране на риска от лекарствена терапия за кърмачка. В някои случаи е възможно да се отложи лечението за по-късна дата или да се спре напълно приема на лекарства. Когато не е възможно да се спре предписването на лекарства, лекарят, разбира се, трябва да избере лекарства с минимално преминаване в кърмата. За някои заболявания оптималното решение може да бъде промяна на формата или метода на приложение на лекарството, например инхалация вместо таблетни форми и др.

Един от най-важните принципи на лекарствената терапия по време на кърмене е паузата между храненията, докато концентрацията на активното вещество в кръвната плазма и млякото на майката достигне своя връх. Ако режимът на лечение позволява, лекарството трябва да се приема преди най-дългия период на сън на детето, в повечето случаи вечер. Когато е невъзможно майката да откаже лечението и рискът от лекарството за детето надвишава ползите от кърменето, те прибягват или до временна пауза, или до отказ да хранят детето с кърма.

Най-голямо внимание при лекарствената терапия за кърмеща майка трябва да се наблюдава в следните случаи: неонатален период, недоносени бебета, болни деца, използване на високи дози или продължително лечение.

Искам да обърна внимание на ситуации, в които, въпреки преобладаващото мнение за необходимостта от отказ от кърменето, не е необходима такава драстична стъпка. Нашият опит показва, че лактацията може да се запази с локална анестезия, използване на хормонални контрацептиви, бромокриптин, каберголин, тетрациклини, сулфонамиди, ко-тримоксазол, глюкокортикостероиди, хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло, перорални антикоагуланти (профилактично приложение на витамин К на новородено е необходимо през първите 4 седмици от живота 1 mg 3 пъти седмично).

Анализът на литературните данни и статистическите показатели ни позволява да заключим, че лекарите са склонни да надценяват страничните ефекти на лекарствената терапия на майката върху тялото на детето. Така Ito et al. (1993), след като изследва ефекта върху децата на лекарствата, използвани от кърмачка (брой двойки дете-майка - 838), установи, че само в 11% от случаите има леки симптоми при детето (на фона на антибиотична терапия - "меки изпражнения", употребата на психотропни лекарства - седативен ефект, антихистамини - възбудимост и др.). Нито едно от децата не е имало сериозни странични ефекти от лекарствената терапия на майката.

След като анализира стотици препратки в литературата днес за появата на странични ефекти при кърмени деца по време на лечението на майки, Anderson et al. установиха, че има вероятна връзка между симптомите и лекарствата в 47 случая и възможна връзка в 53 случая. Има 3 смъртни случая, всички от които са свързани с употребата на психотропни лекарства, а децата са имали допълнителни значими рискови фактори. Бих искал да обърна внимание на факта, че 78 деца от сто бяха под 2 месеца (63 бяха новородени), а само четири бяха на възраст над 6 месеца.

Един от фаталните изходи на дете след лекарствена терапия за майката е описан от Koren et al. (Lancet, 2006). След аналгетична терапия във връзка с епизиотомията (парацетамол 1000 mg 2 пъти дневно + кодеин 60 mg 2 пъти дневно) майката е получила състояние на сънливост. От 2-рия ден дозата на лекарствата беше намалена наполовина, но детето започна да изпитва отслабване на сукателния рефлекс, а от 7-ия ден - летаргия. На 12-тия ден се забелязва сива кожа, а на 13-ия ден е констатирана смъртта на детето. Посмъртно е определена концентрацията на морфин-активния метаболит кодеин в кръвта и млякото, съответно 70 и 87 ng/ml. При детето и майката е установен фамилен полиморфизъм на ензима CYP2D6 с последващо развитие на интензивен свръхбърз метаболизъм на кодеин до морфин.

Най-проблемната група лекарства, използвани по време на кърмене, са психотропните лекарства. Въпреки това, при строг лекарски контрол, лактацията може да се поддържа при много нервно-психични заболявания. Въз основа на нашия опит най-безопасните антиепилептични лекарства за дете са габапентин, валпроат, леветирацетам и вигабатрин.

Вярваме, че кърмещата майка може да приема антидепресанти, ако е необходимо. Много трициклични антидепресанти и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина имат ниска относителна доза (изключения са доксепин и флуоксетин, които не трябва да се приемат по време на кърмене).

Натрупаните от нас данни ни позволяват да заключим, че сред невролептиците като монотерапия могат да се използват фенотиазини, клозапин, рисперидон, кветиапин и оланзапин. На майка може да бъде позволено да храни бебе с кърма, докато приема литиеви лекарства, само ако родителите настояват, тъй като литият има дълъг полуживот (17-24 часа, до 96 часа при новородени), ниско молекулно тегло, нулево свързване към плазмените протеини и 100% перорална бионаличност. В този случай е необходимо постоянно медицинско наблюдение и редовно определяне на концентрацията на литий в плазмата на детето.

При предписване на бензодиазепини трябва да се избират лекарства с кратък полуживот и да се използват в ниски дози за кратко време. Най-благоприятните свойства са тези на лекарства като оксазепам (ниска мастна разтворимост, относителна доза под 1%) и лорметазепам (относителна доза 0,04%, степен на свързване с плазмените протеини 88%, неактивен метаболит).

Когато се предписват антиепилептични и антипсихотици по време на кърмене, трябва да се запомнят няколко основни правила. Обикновено монотерапията с тези лекарства се понася добре от децата. При комбинирана терапия трябва да се следва строго индивидуален подход с постоянно проследяване на състоянието на детето. Необходимо е да предупредите майката, че при най-малките симптоми е необходимо да се консултирате с лекар и, ако е възможно, да определите концентрацията на активното вещество в кръвния серум на детето.

В допълнение към комбинираната терапия с психотропни лекарства е доста проблематично да се предписват лекарства като цитостатици, радионуклиди и йодсъдържащи контрастни вещества по време на кърмене, както и използването на йодсъдържащи антисептици върху голяма повърхност на тялото. Във всеки конкретен случай решението се взема индивидуално, в много случаи може да се наложи временно или окончателно спиране на кърменето.

За практикуващия лекар е важно да знае кои лекарства от най-често предписаните групи лекарства трябва да бъдат избрани при лечение на кърмеща майка. Могат да се използват нестероидни противовъзпалителни средства: ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, мефенамова киселина. Те влизат в млякото в малки количества, имат кратък полуживот и образуват неактивни метаболити. Не е желателно да се използват салицилати, кетопрофен, фенбуфен (активни метаболити), напроксен, пироксикам (дълъг полуживот), индометацин (променлив полуживот поради ентерохепаталната циркулация).

При болков синдром лекарствата по избор по време на кърмене могат да бъдат парацетамол (комбинации с кодеин, кофеин), ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (изолирани случаи), при мигрена - суматриптан. За целите на антибактериалната терапия могат да се предписват пеницилини, цефалоспорини, еритромицин, рокситромицин.

Група изследователи са изследвали безопасността на метронидазол при кърмачки. Съотношението на концентрацията на активното вещество в майчиното мляко и плазмата на бебето е 0,9. При еднократна доза от 2 g per os или продължителна терапия от 1,2 mg/ден, концентрацията на активното вещество в млякото, измерена след 2-4 часа, е средно 21 mcg/ml, максималната е 46 mcg/ml (Erickson , 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Относителната доза не надвишава 20% (средно 12%) и съответства на педиатричната доза метронидазол. Сред наблюдаваните 60 двойки майка-дете не са наблюдавани случаи на специфична токсичност. По този начин проведените проучвания ни позволяват да препоръчаме продължаване на кърменето с метронидазол вечер след последното хранене.

За лечение на бронхиална астма при кърмачки могат да се използват инхалаторни глюкокортикоиди, бета-2-адренергични агонисти, кромони, теофилин; при алергични заболявания - лоратадин, цетиризин.

При предписване на лекарствена терапия на кърмеща жена трябва да се вземе предвид и ефектът на лекарствата върху лактацията. Редица лекарства са допаминови антагонисти и стимулират секрецията на пролактин и лактацията. Те включват антипсихотици (фенотиазини, халоперидол, рисперидон, левосулпирид), α-метилдопа, домперидон, метоклопрамид, резерпин. Ерготаминовите производни (бромокриптин, каберголин, лизурид, метилергометрин), амфетамините, диуретиците и естрогените имат обратен ефект.

Обобщавайки всичко по-горе, можем да определим основните принципи на лекарствената терапия по време на кърмене. Първо, трябва да се помни, че липсата на информация за поносимостта на определено лекарство по време на кърмене не означава липса на опасност. Освен това редовно се появяват резултати от нови проучвания за безопасността на такава терапия и препоръките за употребата на лекарства при кърмещи жени може да се променят с времето.

Не бива обаче да драматизирате ситуацията. Токсичните реакции при деца по време на лечението на майката се появяват доста рядко и в повечето случаи са леки. В момента експертите подчертават, че необходимостта от пауза по време на кърмене възниква рядко, а отказът от кърмене се среща в отделни случаи. За повечето терапевтични показания има лекарства по избор, които са практически безопасни за кърменото бебе. Ако е възможно, трябва да се проведе монотерапия, при дълъг курс на лечение лекарството трябва да се приема вечер, след последното хранене.

По-подробна информация за работата на Берлинския център за фармакологична бдителност и ембрионална токсичност можете да намерите на уебсайта: www.embryotox.de.

Л. Щакелберг
Подготвен от Наталия Мищенко

Акордеон

Фармакотерапия по време на бременност и кърмене

Въведение:

Употребата на лекарства по време на бременност е ограничена от потенциално вредни ефекти върху плода. Историята на медицината включва много мащабни бедствия, свързани с употребата на лекарства при бременни жени. Използването на лекарства с недоказана безопасност (талидомид, диетилстилбестрол) доведе до трагедии. И в момента 1/3 от новородените изпитват нежелани реакции към лечението на бъдещи майки и бременни жени.

Най-обективните препоръки, определящи възможността за употреба на лекарства по време на бременност, са тези, разработени от Американската администрация по храните и лекарствата. Според тях всички лекарства се делят на 5 категории – A, B, C, D и X.

A - Резултатите от контролирани клинични проучвания показват, че няма риск от нежелани ефекти на лекарствата върху плода през първия триместър на бременността и няма данни за подобен риск в следващите триместър.

B - Проучванията върху репродукцията при животни не са показали никакви неблагоприятни ефекти на лекарството върху плода, но не са провеждани контролирани проучвания при бременни жени.

C - Проучвания върху репродукцията при животни разкриват неблагоприятни ефекти на лекарствата върху плода, но не са провеждани контролирани проучвания при бременни жени. Въпреки това, потенциалните ползи от употребата на лекарства при бременни жени може да оправдаят употребата им, въпреки възможните рискове.

D - Има данни за риска от неблагоприятни ефекти на лекарството върху човешкия плод, получени по време на изследвания или в практиката. Въпреки това, потенциалните ползи от употребата на лекарства при бременни жени може да оправдаят употребата им, въпреки възможните рискове.

X - Тестове върху животни или клинични проучвания са разкрили нарушения в развитието на плода и/или има доказателства за риск от неблагоприятни ефекти на лекарството върху човешкия плод, получени по време на изследване или практика. В този случай рискът, свързан с употребата на лекарства при бременни жени, надделява над потенциалната полза.

При липса на обективна информация, потвърждаваща безопасността на употребата на лекарства при бременни и / или кърмещи жени, трябва да се въздържате от предписването им на тези категории пациенти!!!

Почти всяко фармакологично лекарство може да има отрицателен ефект върху плода и следователно фармакотерапията за бременна жена трябва да бъде строго и ясно обоснована. Всяка намеса в естествения процес на бременност и раждане трябва да бъде оправдана с това, че носи повече полза, отколкото вреда.

Проучване на характеристиките на фармакотерапията при бременни жени в района на Кемерово показа, че 100% от бременните жени получават лекарствена терапия. Въпреки намаленото натоварване с лекарства (главно поради първия триместър на бременността), броят на лекарствата, използвани по време на бременност, все още остава висок.

Следвайки указанията на NICE, предписването по време на бременност трябва да бъде възможно най-малко и трябва да бъде ограничено до обстоятелства, при които ползите надвишават рисковете. Резултатите от анализа обосноваха необходимостта от разработване и внедряване на клинични протоколи в региона, базирани на медицината на доказателствата, регламентиращи предписването на лекарства на бременни жени.

Трябва да се отбележи, че лечението на екстрагенитална патология при бременни жени трябва да се извършва от специалисти от съответния профил (терапевти, кардиолози, ендокринолози, хематолози и др.) В специализирани отделения (заповед на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация). Федерация от 2 октомври 2009 г. № 808 n „За одобряване на Процедурата за предоставяне на акушерска и гинекологична помощ“), следователно тези протоколи представят само онези лекарства, които са предписани от акушер-гинеколози и имат достатъчно доказателствена база за рутинна употреба в практика.

ФИЗИОЛОГИЧНА БРЕМЕННОСТ

От гледна точка на медицината, основана на доказателства, по време на физиологичния ход на бременността е оправдано предписването на следните лекарства:

ФОЛИЕВА КИСЕЛИНА.

Показания: Значително намаляване на риска от дефекти на невралната тръба на плода.

Фармакологично действие: Стимулиране на еритропоезата, участие в синтеза на аминокиселини (включително глицин, метионин), нуклеинови киселини, пурини, пиримидини, в метаболизма на холин, хистидин.

Доза и начин на приложение: 400 mcg/ден перорално преди зачеване (2-3 месеца) и през първите 12 седмици от бременността.

Противопоказания: Свръхчувствителност, мегалобластна анемия.

ЕРГОКАЛЦИФЕРОЛ (Ergocalciferol)

Показания: Антенатална и постнатална профилактика на рахит. Хиповитаминоза на витамин D.

Фармакологично действие: Регулиране на фосфорно-калциевия метаболизъм. Антихипопаратироидни и антихипокалцемични ефекти.

Доза и начин на приложение: 10 mg/ден (500 IU) перорално, дневно.

Противопоказания: Хиперкалцемия, хипервитаминоза на витамин D.

ЙОДНИ ПРЕПАРАТИ

Показания: Профилактика на йоддефицитни заболявания при живеещи в райони с йоден дефицит.

Фармакологично действие: Попълване на йоден дефицит, антихипертироидно, радиопротективно. Постъпвайки в организма във физиологични количества, той нормализира синтеза на тиреоидни хормони, който е нарушен поради йоден дефицит.

Дозировка и начин на приложение: 200 mcg/ден перорално по време на бременност и кърмене.

Противопоказания: тиреотоксикоза, индивидуална непоносимост към йод.

ПАТОЛОГИЧНА БРЕМЕННОСТ

O10-O16 Оток, протеинурия и хипертонични разстройства по време на бременност, раждане и следродилен период

Показания: Профилактика и лечение на конвулсивен синдром при прееклампсия и еклампсия.

Фармакологично действие: при парентерално приложение - седативен, антиконвулсивен, хипотензивен, спазмолитичен ефект.

Доза и начин на приложение: Начална доза (зареждане) 4 g сухо вещество (25% - 16 ml), приложено интравенозно бавно, разредено до 20 ml 0,9% натриев хлорид за 10 минути (2 ml/min). Ако жената тежи над 80 kg, се прилагат 5 g сухо вещество (20 ml). Поддържаща доза от 1-2 g на час (за предпочитане чрез инфузионна помпа) непрекъснато до раждането, по време на раждане и за 1 ден от следродовия период. По време на раждане или при цезарово сечение прилагането на магнезия продължава в избрания режим. Продължителността на приема зависи от тежестта на състоянието.

Разреждане на магнезиев сулфат за поддържаща терапия:

Разреждат се 7,5 g сухо вещество (30 ml 25% разтвор) в 220 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид. Получаваме 3,33% разтвор.

Скорост на инжектиране:

1 g на час = 10-11 капки/мин

2 g на час = 22 капки/мин

Противопоказания: свръхчувствителност, артериална хипотония, потискане на дихателния център, тежка брадикардия, AV блок, бъбречна недостатъчност, миастения гравис.

МЕТИЛДОПА

Фармакологично действие: Селективен агонист на постсинаптичните алфа-адренергични рецептори на вентролатералната медула облонгата, отговорни за тоничния и рефлекторен контрол на симпатиковата нервна система. Инхибитор на ренин.

Доза и начин на приложение: 1-2 g/ден перорално в 2-3 приема; начална доза 250 mg/ден, на всеки 2 дни дозата се увеличава с 250 mg/ден.

Противопоказания: Свръхчувствителност, хепатит, чернодробна и бъбречна недостатъчност, феохромоцитом, депресия, автоимунна хемолитична анемия, кърмене.

НИФЕДИПИН

Показания: Артериална хипертония при бременни жени.

Фармакологично действие: Селективен блокер на бавните L-тип калциеви канали - предизвиква намаляване на концентрацията на калциеви йони в съдовите гладкомускулни клетки и изразен вазодилатативен ефект.

Дозировка и начин на приложение: за бързо понижаване на кръвното налягане - начална доза от 10 mg перорално (не поставяйте под езика и не дъвчете!), повторете след 15 минути три пъти до понижаване на диастолното кръвно налягане в рамките на 90 - 100 mm Hg (максимум доза 60 mg). За планова терапия се предпочитат ретардните форми (30-40 mg/ден).

Противопоказания: I триместър на бременността, кърмене, тежка артериална хипотония, синдром на болния синус, тежка тахикардия, аортна и субаортна стеноза.

КЛОНИДИН

Показания: Артериална хипертония при бременни жени.

Фармакологично действие: антихипертензивен агент с централно действие, селективен агонист на постсинаптичните алфа-2а-адренергични рецептори на вентролатералната медула облонгата. Частичен агонист на съдовите алфа2-адренергични рецептори.

Дозировка и начин на приложение: 0,15 mg перорално 3 пъти дневно.

Противопоказания: кардиогенен шок, артериална хипотония, тежка церебрална атеросклероза, брадикардия, атриовентрикуларен блок II-III степен, облитериращи заболявания на периферните съдове, тежка депресия, бременност (I триместър).

Показания: Артериална хипертония при бременни жени, за рутинно лечение на хипертония.

Фармакологично действие: Селективен блокер на β1-адренорецепторите. Намалява сърдечния дебит, намалява симпатиковата стимулация на периферните съдове и потиска освобождаването на ренин.

Дозировка и начин на приложение: 50-100 mg дневно перорално в 1-2 приема.

Противопоказания: тежка брадикардия, висока степен на AV блок, синдром на болния синусов възел, бронхиална астма, тежки депресивни състояния, периферни съдови заболявания.

АТЕНОЛОЛ (атенолол)

Показания: Артериална хипертония при бременни, за бързо понижаване на кръвното налягане. Не може да се използва за рутинна терапия поради риск от забавяне на растежа на плода.

Фармакологично действие: Селективен блокер на бета1-адренергичните рецептори, няма мембраностабилизираща и вътрешна симпатикомиметична активност. Инхибира централните симпатикови импулси, отслабва чувствителността на периферните тъкани към катехоламини и инхибира секрецията на ренин. Намалява сърдечната честота в покой и по време на физическа активност.

Дозировка и начин на приложение: 50 mg перорално 1-2 пъти дневно.

Противопоказания: тежка брадикардия, висока степен на AV блок, синдром на болния синус, бронхиална астма, тежка депресия и периферна съдова болест, миастения гравис, псориазис.

O20.0 Заплашен аборт

O26.2 Медицински грижи за жена с повтарящ се спонтанен аборт

ПРОГЕСТЕРОН (Прогестерон)

Показания: предотвратяване на обичаен и заплашващ спонтанен аборт, причинен от гестагенна недостатъчност на жълтото тяло. Не се предписва рутинно при заплаха от спонтанен аборт.

Фармакологично действие: преминаване на ендометриума в секреторна фаза, намалена възбудимост и контрактилитет на матката и тръбите, намален имунен отговор.

Доза и начин на приложение:

Парентерално приложение: 5-25 mg IM дневно до пълното изчезване на симптомите на заплашващ спонтанен аборт.

Противопоказания Свръхчувствителност към прогестини, злокачествени тумори на млечните жлези, остри чернодробни заболявания (включително тумори), чернодробна недостатъчност, тромбоемболични заболявания.

НАТУРАЛЕН МИКРОНИЗИРАН ПРОГЕСТЕРОН (Прогестерон, Утрожестан)

Показания: предотвратяване на обичаен и заплашващ спонтанен аборт, причинен от гестагенна недостатъчност на жълтото тяло, предотвратяване на преждевременно раждане. Не се предписва рутинно при заплаха от спонтанен аборт.

Фармакологично действие: образуване на нормален секреторен ендометриум, намаляване на възбудимостта и контрактилитета на мускулите на матката и фалопиевите тръби. Няма андрогенна активност.

Дозировка и начин на приложение: 200-400 mg интравагинално дневно в 2 приема през първия и втория триместър на бременността, за предотвратяване на преждевременно раждане 100 mg дневно интравагинално, при жени със скъсена шийка на матката (по-малко от 1,5 cm при ултразвук) - 200 mg дневно интравагинално.

CRYNON (прогестерон)

Показания: поддържане на лутеалната фаза при използване на асистирани репродуктивни технологии (АРТ).

Фармакологично действие: образуване на нормален секреторен ендометриум, намаляване на възбудимостта и контрактилитета на мускулите на матката и фалопиевите тръби. Прогестеронът инхибира секрецията на хипоталамичните освобождаващи фактори на FSH и LH, инхибира образуването на гонадотропни хормони в хипофизната жлеза и инхибира овулацията.

Във вагиналния гел прогестеронът е включен в полимерна система за доставяне, която се свързва с вагиналната лигавица и осигурява непрекъснато освобождаване на прогестерон в продължение на поне 3 дни.

Дозировка и начин на приложение: 1 апликатор (90 mg прогестерон) интравагинално дневно, започвайки от деня на ембриотрансфера, в продължение на 30 дни от момента на клинично потвърдена бременност.

Противопоказания: Свръхчувствителност към прогестини, злокачествени тумори на млечните жлези, остри чернодробни заболявания (включително тумори), чернодробна недостатъчност, тромбоемболични заболявания.

Кринон не трябва да се използва по време на бременност, с изключение на употребата в ранна бременност по време на методи за асистирана репродукция.

Противопоказан за употреба по време на кърмене (кърмене).

ДИДРОГЕСТЕРОН (дидрогестерон)

Показания: заплашващ или хабитуален аборт, свързан с доказан прогестинов дефицит; хроничен ендометрит, наличие на ретрохориален хематом, наличие на антитела срещу прогестерон. Спонтанен аборт поради несъвместимост на съпрузите с антигени на хистосъвместимост.

Не се предписва рутинно при заплаха от спонтанен аборт.

Фармакологично действие: прогестогенен, има селективен ефект върху ендометриума, насърчава образуването на нормален секреторен ендометриум при жени след предварителна естрогенна терапия. Намалява възбудимостта и контрактилитета на матката и тръбите. Не предизвиква маскулинизация на плода и вирилизация на майката.

Дозировка и начин на приложение: повторен спонтанен аборт 10 mg х 2 пъти дневно през устата до 16-20 седмица от бременността; заплашващ аборт - 40 mg перорално, след това 10 mg x 3 пъти дневно до пълното елиминиране на симптомите.

Противопоказания: Свръхчувствителност, рак на гърдата, остри чернодробни заболявания (включително неоплазми), анамнеза за холестатична жълтеница при бременни жени, чернодробна недостатъчност, тромбоемболични заболявания.

O23 Инфекции на пикочните пътища по време на бременност

АМОКСИЦИЛИН

Показания: асимптоматична бактериурия, остър цистит.

Фармакологично действие: широкоспектърно антибактериално, бактерицидно.

Инхибира транспептидазата, нарушава синтеза на пептидогликан (поддържащ протеин на клетъчната стена) по време на делене и растеж и причинява лизиране на микроорганизми. Полусинтетичен антибиотик от пеницилиновата група с широк спектър на действие. Киселинно стабилен. Унищожава се от пеницилиназа.

Дозировка и начин на приложение: 0,5 перорално 3 пъти дневно 7 дни при асимптомна бактериурия, остър цистит.

Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницилини.

AMOXICILLIN + Clavulanic acid (амоксицилин + клавуланова киселина)

Показания: гестационен пиелонефрит, асимптоматична бактериурия, остър цистит.

Фармакологично действие: AMP. Защитеният от инхибитор аминопеницилин има бактерициден ефект и инхибира синтеза на бактериалната стена.

Дозировка и начин на приложение: 625 mg перорално 3 пъти дневно или 1 g 2 пъти дневно. При асимптоматична бактериурия се предписва цистит за 7 дни. При пиелонефрит продължителността на лечението е 10-14 дни в болницата. При необходимост 1,2 g 3 пъти дневно IV.

Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницилини, антенатално разкъсване на амниотичната течност при преждевременна бременност (насърчава NEC при новородени).

АМПИЦИЛИН (Ампицилин)

Фармакологично действие: АМФ, принадлежи към групата на полусинтетичните аминопеницилини.

Доза и начин на приложение: 1 g IV или IM 4 пъти дневно. Продължителността на лечението е 10-14 дни, показана е хоспитализация. При необходимост дневната доза може да се удвои.

Противопоказания: свръхчувствителност към пеницилини.

АМПИЦИЛИН + СУЛБАКТАМ (Ампицилин + Сулбактам)

Показания: гестационен пиелонефрит.

Фармакологично действие на AMP. Принадлежи към групата на инхибиторно защитените аминопеницилини.

Доза и начин на приложение: 1,5-3,0 IV или IM 3-4 пъти дневно. Продължителността на лечението е 10-14 дни Показана е хоспитализация.

Противопоказания: Свръхчувствителност към пеницилини, инфекциозна мононуклеоза.

Цефтриаксон

Показания: гестационен пиелонефрит.

Доза и начин на приложение: 1-2 g IV или IM 1 път/ден.

Цефотаксим

Показания: гестационен пиелонефрит.

Фармакологично действие: III поколение цефалоспоринов антибиотик за парентерално приложение. Бактерицидната активност се дължи на потискането на синтеза на бактериалната клетъчна стена. Има широк спектър на действие и е стабилен в присъствието на повечето бета-лактамази от грам-положителни и грам-отрицателни бактерии.

Доза и начин на приложение: 1-2 g IV или IM 3 пъти дневно.

Противопоказания: Свръхчувствителност към цефалоспорини.

Хлорхексидин

Показания: Корекция на нарушения на влагалищната биоценоза.

Фармакологично действие: антисептично.

Дозировка и начин на приложение: 1 супозитория (0,016 g хлорхексидин биглюконат) 2 пъти дневно интравагинално в продължение на 7-10 дни.

Противопоказания: свръхчувствителност към компонентите на лекарството.

МЕТРОНИДАЗОЛ (Метронидазол)

Показания: Урогенитална трихомониаза, бактериална вагиноза, неспецифичен вагинит през II-III триместър на бременността.

Фармакологични ефекти: антипротозойни, антибактериални.

Дозировка и начин на приложение: перорално 500 mg х 2 пъти дневно в продължение на 7 дни или перорално 2,0 g еднократно. Интравагинално 500 mg х 2 пъти дневно в продължение на 10 дни.

Противопоказания: I триместър на бременността, свръхчувствителност, епилепсия, органични заболявания на централната нервна система.

Клиндамицин

Показания: Бактериална вагиноза, неспецифичен вагинит през II-III триместър на бременността.

Фармакологични ефекти: антибактериален, свързва се с 50S рибозомната субединица на микробната клетка и инхибира протеиновия синтез на чувствителните микроорганизми.

Дозировка и начин на приложение: интравагинално 5 g (пълен апликатор) 2% крем през нощта в продължение на 7 дни, 100 mg супозитории, 1 супозитория 1 път на ден интравагинално в продължение на 7 дни.

Противопоказания: Свръхчувствителност към линкозамиди, първи триместър на бременността.

НАТАМИЦИН (Natamycin)

Фармакологично действие: Широкоспектърно противогъбично средство.

Той се свързва със стеролите на клетъчната мембрана на гъбичките, нарушава нейната пропускливост, което води до загуба на основни клетъчни компоненти и клетъчен лизис.

Доза и начин на приложение: 100 mg (1 суп.) за 6-9 дни (през нощта).

Противопоказания: Свръхчувствителност.

Нистатин

Показания: Вулвовагинална кандидоза.

Фармакологично действие: Противогъбично средство. Принадлежи към класа на полиените

Дозировка и начин на приложение: Вагинални таблетки, 100 хиляди единици. 1-2 вагинални таблетки. За нощта. В рамките на 7-14 дни

Противопоказания Свръхчувствителност

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole)

Показания: Вулвовагинална кандидоза.

Фармакологично действие: широкоспектърно противогъбично, антибактериално, антипротозойно, трихомонацидно. Той нарушава синтеза на ергостерол (основният структурен компонент на клетъчната мембрана на гъбичките), променя пропускливостта на мембраната на гъбичките, насърчава освобождаването на калиеви и вътреклетъчни фосфорни съединения от клетката и разграждането на клетъчните нуклеинови киселини. Намалява активността на оксидативните и пероксидазните ензими, в резултат на което вътреклетъчната концентрация на водороден пероксид се повишава до токсично ниво, което допринася за разрушаването на клетъчните органели и води до клетъчна некроза. В зависимост от концентрацията проявява фунгициден или фунгистатичен ефект. Клотримазол действа главно върху растящи и делящи се микроорганизми.

Дозировка и начин на приложение: 500 mg интравагинално еднократно или 200 mg интравагинално еднократно през нощта в продължение на 3 дни.

Противопоказания: Свръхчувствителност, първи триместър на бременността

ИЗОКОНАЗОЛ (Изоконазол)

Показания: Вулвовагинална кандидоза.

Фармакологично действие: Лекарство с противогъбичен ефект за локално приложение, има фунгистатичен ефект върху дерматофити, дрожди и плесени.

Дозировка и начин на приложение: 1 вагинална топка веднъж вечер.

Противопоказания: свръхчувствителност към изоконазол.

O26.4 Херпес на бременни жени

АЦИКЛОВИР

Фармакологично действие: антивирусно.

Показания: Херпетична инфекция при бременни жени. Гениталният херпес, ако се влоши по време на раждане, може да причини инфекция на плода. За да се предотврати рецидив преди раждането, ацикловир се използва от 34-36 седмици.

Дозировка и начин на приложение: 0,4 g перорално 3 пъти дневно от 34 до 36 седмица от бременността до раждането (4 седмици преди очаквания термин).

Противопоказания: Свръхчувствителност. O36.0 Rh имунизация, изискваща медицински грижи за майката

ЧОВЕШКИ ИМУНОГЛОБУЛИН АНТИ-РЕЗУС Rho [D]

Показания: Предотвратяване на Rh конфликт при Rh-отрицателни жени, които не са чувствителни към Rho(D) антигена.

Дозировка и начин на приложение: Антирезус имуноглобулин се прилага интрамускулно на всички Rh-отрицателни жени при липса на АТ на 28 и 34 седмица, следродилна профилактика (в рамките на 72 часа); при извънматочна бременност, спонтанен аборт, след инвазивна диагностика. Дозата на лекарството е според инструкциите.

Противопоказания: свръхчувствителност, Rh-отрицателни жени след раждане, чувствителни към Rh антигена.

O48 ​​Бременност след термин

ДИНОПРОСТОН (Динопростон)

Показания: подготовка на шийката на матката за раждане, индукция на раждането.

Фармакологично действие: стимулиране на свиването на миометриума, омекотяване на шийката на матката, нейното изглаждане, разширяване на фаринкса на матката.

Дозировка и начин на приложение: за подготовка на шийката на матката за раждане, 0,5 mg интрацервикално, повторно приложение след 3 часа до постигане на ефект (обща доза - 1,5 mg) или 2 mg интравагинално.

За индукция на раждането - 1 mg интравагинално.

Противопоказания: хипертонус на матката, несъответствие между размерите на плода и таза на майката, липса на околоплоден мехур, белег на матката, страдание на плода.

Мифепристон

Показания: подготовка на шийката на матката и индукция на раждането.

Фармакологично действие: инхибиране на ефектите на прогестерона на етапа на свързване с рецептора.

Дозировка и начин на приложение: 200 mg перорално в присъствието на лекар, повторен прием от 200 mg след 24 часа.

Противопоказания: свръхчувствителност, бъбречна или чернодробна недостатъчност, тежка прееклампсия, жени над 35 години, които пушат.

В Европа и САЩ това лекарство не е одобрено за употреба за предизвикване на раждане при наличие на жив плод поради липса на доказателства за безопасност за плода. Включва се в схемата за прекъсване на бременността при антенатална смърт (A-1b).

O60 Преждевременно раждане

O42 Преждевременно разкъсване на мембраните

МАГНЕЗИЕВ сулфат

Показания: Профилактика на детска церебрална парализа при новородени със заплаха от преждевременно раждане до 30 седмици.

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКИ НА КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ БРЕМЕННИ, КЪРМАЧКИ, НОВОРОДЕНИ И В НАРЪЧНА СТАРЧЕСТВА

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКИ НА КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ БРЕМЕННИ, КЪРМАЧКИ, НОВОРОДЕНИ И В НАРЪЧНА СТАРЧЕСТВА

ОСОБЕНОСТИ НА КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ БРЕМЕННИ ЖЕНИ

Широкото използване на лекарства при лечението на бременни жени е обективна реалност, обусловена от наблюдаваното влошаване на здравословното състояние на жените във фертилна възраст и увеличаването на средната възраст на раждащите жени. Сложността на проблема с безопасността на употребата на лекарства за лечение на бременни жени до голяма степен се определя от факта, че лекарствата могат да повлияят както на процесите на образуване и функциониране на зародишните клетки, така и на многоетапния процес на самата бременност (оплождане, имплантация, ембриогенеза, фетогенеза). Въпреки факта, че нито едно лекарство не се въвежда в практиката без експериментална оценка на неговата тератогенност, поне 3% от всички вродени малформации са свързани с употребата на наркотици. Това се дължи на факта, че тератогенните ефекти на лекарствата при хора са трудни за прогнозиране въз основа на експериментални данни, получени върху животни (например, експериментите не разкриват тератогенността на истинския тератогенен талидомид*). В момента около 60-80% от бременните жени приемат лекарства (антиеметици, аналгетици, сънотворни, успокоителни, диуретици, антибиотици, антиациди, антихистамини, отхрачващи и др.). В някои случаи, поради полифармация (средно една бременна жена приема четири лекарства, без да се броят мултивитамини и добавки с желязо), не е възможно да се определи виновникът за малформациите. В допълнение, идентифицирането на тези сериозни усложнения на лекарствата се усложнява от наличието на други възможни причини за аномалии в развитието на плода (например вирусни инфекции, професионални рискове, алкохолизъм и др.).

Въз основа на данни от клинични и експериментални проучвания, лекарствата се разделят според степента на риск за плода (Таблица 6-1) в категории от A (няма доказателства за риск) до D (доказан риск), като се разграничава и категория X (абсолютно противопоказан за бременни). PM

Таблица 6-2.Лекарства, абсолютно противопоказани по време на бременност (категория X)

Лекарствата, класифицирани в категория D, имат необходимия терапевтичен ефект, но в определени ситуации трябва да се даде предпочитание на други лекарства с подобни фармакологични свойства (но не са включени в категория D) и само по здравословни причини те могат да се предписват на бременни жени (Таблица 6- 3).

Таблица 6-3.Лекарства с тератогенни ефекти (категория D)

Край на масата. 6-3

Критични периоди на бременност

Във вътрематочното развитие има критични периоди, които се характеризират с повишена чувствителност към тератогенни ефекти, включително лекарства.

Началният период на вътрематочно развитие. От момента на оплождането до имплантирането на бластоциста (края на 1-ва, началото на 2-ра седмица от бременността). През този период се наблюдава максимален риск от ембриотоксични ефекти на лекарствата, което най-често се проявява в смъртта на ембриона преди установяване на бременност.

Периодът на ембриогенезата (от 16-ия ден след оплождането до края на 8-та седмица от вътрематочното развитие). Неблагоприятният ефект на лекарствата се проявява чрез тератогенност и ембриотоксичност, с възможна поява на вродени малформации, смърт на ембриона, спонтанен аборт и преждевременно раждане. По време на периода на органогенезата и плацентацията най-чувствителната фаза на развитие е първите 3-6 седмици след оплождането (периодът на образуване на ембрионални органи). Критичните периоди на увреждане на различните органи се различават поради времевите разлики в тъканната диференциация.

Периодът на фетогенеза (от 9-та седмица от вътрематочното развитие до раждането), през който действието на лекарствата може да доведе до забавяне на растежа на плода. Въпреки това, специфични ефекти не могат да бъдат напълно изключени, тъй като развитието на очите, ушите, зъбите и централната нервна система

заема значителна част от феталния период. Излагането на лекарства или други вещества по време на вътреутробния период може да има дългосрочен ефект върху поведенческите реакции и умственото развитие на детето.

Характеристики на фармакокинетиката на лекарствата при бременни жени

Характеристики на засмукване.По време на бременност контрактилната и секреторната функция на стомаха са намалени, което води до по-бавно усвояване на слабо разтворимите лекарства. В същото време абсорбцията на други лекарства може да се увеличи в резултат на увеличаване на времето, прекарано в червата, причинено от намаляване на неговата подвижност. Индивидуалните различия в абсорбцията на лекарството при бременни жени зависят от продължителността на бременността, състоянието на сърдечно-съдовата система, стомашно-чревния тракт и физикохимичните свойства на лекарството.

Характеристики на разпространението.По време на бременност промените в обема на циркулиращата кръв, количеството вода, мазнини, гломерулната филтрация и съдържанието на протеин в плазмата влияят върху скоростта и ефективността на разпределението на лекарството.

Увеличаването на обема на извънклетъчната течност, обема на циркулиращата кръв, бъбречния кръвен поток и гломерулната филтрация при бременна жена, както и навлизането на лекарства в плода и амниотичната течност водят до намаляване на концентрацията на някои лекарства в кръвта плазма на бременни жени (в сравнение с небременни жени).

По време на бременност и в ранния следродилен период (от 15-та седмица на бременността до 2 седмици след раждането) се наблюдава намаляване на свързването на лекарства с плазмените протеини, предимно албумини, което се дължи на намаляване на тяхното количество (15 -30%), конкуренция за свързване с протеини между лекарства и ненаситени мастни киселини, концентрацията на които се увеличава значително по време на бременност. Намаляването на степента на свързване с протеини води до факта, че концентрацията на свободната фракция на лекарствата се увеличава значително (например диазепам - повече от 3 пъти).

Характеристики на метаболизма.По време на бременност се наблюдават многопосочни промени в активността на много чернодробни ензими, участващи във фази I и II на лекарствения метаболизъм, а за редица ензими тази активност варира в зависимост от продължителността на бременността (например активността на цитохром Р- 450 3A4 изоензим се повишава през целия период на бременност). Намаляването на активността на изоензима цитохром P-450 1A2 води до прогресивно увеличаване на полуживота на кофеина (през първия триместър на бременността се увеличава

вени 5,3 часа, във II - 12 часа и в III - 18 часа). Интензивността на чернодробния метаболизъм се влияе от промените в хормоналната регулация, съотношението на сърдечния дебит и чернодробния кръвен поток.

Характеристики на развъждането.В резултат на значително повишаване на скоростта на гломерулна филтрация при бременни жени (70%) и намаляване на степента на свързване с протеини, елиминирането на лекарството се увеличава. В края на бременността скоростта на бъбречно елиминиране се влияе значително от позицията на тялото. Патологичната бременност внася допълнителни промени във фармакокинетиката

Характеристики на фармакокинетиката на лекарствата в плацентата

Основният обмен на ксенобиотици между майката и плода се осъществява предимно през плацентата. Развитието на плацентата започва през първата седмица на бременността чрез диференциация на трофобласта, който произхожда от повърхностния клетъчен слой на оплодената яйцеклетка. По време на бременност плацентата претърпява функционални промени, което позволява обмен на вещества между плода и майката. Доказано е, че плацентата морфологично и функционално играе ролята на орган, отговорен за транспорта, метаболизма и екскрецията на лекарства за плода (поради незрялостта на тези системи по време на вътрематочното развитие на плода). Предишното предположение, че плацентарната бариера осигурява естествена защита на плода от излагане на екзогенни вещества, е вярно само в ограничена степен. При физиологични и патологични състояния плацентният метаболизъм е активна функция на плацентната мембрана, която упражнява селективен контрол върху преминаването на ксенобиотиците през нея.

Плацентата изпълнява множество функции, като обмен на газ, транспортиране на хранителни вещества и отпадъчни продукти и производство на хормони, функционирайки като активен ендокринен орган, жизненоважен за успешна бременност. Хранителни вещества като глюкоза, аминокиселини и витамини преминават през плацентата чрез специални транспортни механизми, които се срещат в майчината част на апикалната мембрана и феталната част на синцитиотрофобластната базална мембрана. В същото време отстраняването на метаболитни продукти от кръвоносната система на плода през плацентата в кръвоносната система на майката също се извършва чрез специални транспортни механизми. За някои съединения плацентата служи като защитна бариера за развиващия се плод, предотвратявайки преминаването на различни ксенобиотици от майката към плода, докато за

За други той улеснява преминаването им както към, така и от плода, функционирайки като цяло като ксенобиотична система за детоксикация.

Транспорт на лекарства в плацентата

Известни са 5 механизма на трансплацентарна обмяна: пасивен трансфер, активен транспорт, улеснена дифузия, фагоцитоза и пиноцитоза. Последните два механизма са от относително значение за транспортирането на лекарства в плацентата и повечето лекарства се характеризират с активен транспорт.

Пасивна дифузия- форма на метаболизъм в плацентата, която позволява на лекарствената молекула да се движи по концентрационен градиент. Количеството лекарства, преминали през плацентата чрез пасивна дифузия, зависи от тяхната концентрация в кръвната плазма на майката, физикохимичните свойства на лекарството и плацентата. Пасивната дифузия е характерна за нискомолекулни, мастноразтворими, предимно нейонизирани форми на лекарства. Скоростта на пасивна дифузия обаче е толкова ниска, че не се установяват равновесни концентрации в кръвта на майката и плода. Само частта от лекарства, които не са свързани с протеини, могат да дифундират свободно през плацентата. Свързването на лекарства с плазмените протеини променя общата концентрация в кръвната плазма на плода и майката. При редица заболявания на майката (например прееклампсия) броят на протеините, които свързват лекарствата, е намален, което води до увеличаване на транспорта на лекарства до плода. Скоростта на преминаване през плацентата зависи главно от концентрацията на нейонизираната форма на определено лекарство при дадено рН на кръвта, разтворимостта на липиди и размера на молекулата. Мастноразтворимите вещества в нейонизирана форма лесно дифундират през плацентата в кръвта на плода (феназон, тиопентал). Лекарствата с молекулно тегло над 500 далтона често не преминават напълно през плацентата (например различни хепарини). Разликата между феталното и майчиното pH влияе върху съотношението фетална/майчина концентрация за свободната лекарствена фракция. При нормални условия рН на плода практически не се различава от рН на майката. По време на раждането pH на плода може да намалее значително, което води до намалено елиминиране на основни лекарства от плода към майката (напр. концентрациите на лидокаин в плода са по-високи, което може да причини неблагоприятни ефекти при плода или новороденото).

Активен транспортДоставянето на лекарства през плацентарната мембрана е характерно за лекарства, които са структурно подобни на ендогенните вещества и зависи не само от размера на молекулата, но и от наличието на вещество-носител (транспортер). Активните лекарствени транспортери са разположени или върху майчината част на апикалната мембрана, или върху феталната мембрана

части от базалната мембрана, където транспортират лекарства в или извън синцитиотрофобласта.

Плацентата съдържа различни транспортери, които елиминират лекарствата от плацентата в кръвоносната система на майката или плода, както и транспортери, които преместват субстрати както в, така и извън плацентата. Има транспортери, които регулират движението на лекарствата само в плацентата. Смята се, че типът транспортери в плацентата и промените в тяхната активност и експресия по време на бременност могат да бъдат важни за модулиране на ефективността и токсичността на ефектите на лекарствата върху плода.

Транспортьорите, които елиминират лекарствата от плацентата, са P гликопротеин, семейство протеини, свързани с резистентност към множество лекарства и протеин за резистентност към рак на гърдата. Субстратът на тези преносители е широк спектър от лекарства: някои цитостатици, антивирусни лекарства, лекарства, засягащи централната нервна система, сърдечно-съдови лекарства.

Сега е доказано, че генът, кодиращ гликопротеин Р, има полиморфизъм, който може да доведе до промени в неговата активност, което води до увеличаване на степента на експозиция на лекарството върху плода.

Метаболизъм на лекарства в плацентата

Цитохром Р-450 представлява група от ензими, участващи в синтеза и катаболизма на стероидни хормони, метаболизма на голям брой лекарства и токсични вещества. Плацентарните изоензими на цитохром Р-450 се съдържат в ендоплазмения ретикулум на клетките на трофобласта. По време на бременност се отбелязват многопосочни промени в активността на изоензимите фаза I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 и 4B1) и ензимите фаза II (UDP-глюкуронилтрансфераза и др.) На лекарствения метаболизъм в плацентата. Видът, количеството и активността на изоензимите на цитохром Р-450 варират в зависимост от периода на бременност и здравословното състояние на майката. Повечето изоензими на цитохром Р-450 се експресират през първия триместър на бременността, когато има най-голяма вероятност от излагане на тератогени. Различни фактори от майката и околната среда могат да повлияят на активността на ензимите, които метаболизират лекарствата в плацентата (например, метаболизмът на лекарствата е намален в плацентата на майки, които приемат наркотици, алкохол или пушат).

Характеристики на фармакокинетиката на лекарствата в плода

Характеристики на засмукване.Обменът на ксенобиотици между майката и плода се осъществява главно през плацентата. В допълнение, PM

абсорбира се през кожата на плода или през храносмилателния тракт от погълната амниотична течност. Количеството на абсорбираното лекарство ще зависи от обема на абсорбираната амниотична течност (в края на бременността е 5-7 ml / h). Поради ранната поява на глюкуронил трансферазна активност в лигавицата на тънките черва, конюгатите, екскретирани от бъбреците на плода, могат да се реабсорбират, което води до рециркулация на някои лекарства и удължаване на ефекта им върху плода.

Характеристики на разпространението.Обикновено в ранните етапи на бременността разпределението на лекарствата е по-равномерно, отколкото в по-късните етапи.

Хидрофилните лекарства имат по-голям обем на разпределение, докато липофилните лекарства се натрупват главно в последния триместър на бременността.

Лекарствата се свързват с протеините на кръвната плазма в по-малка степен, тъй като съдържанието на протеин в кръвната плазма на плода е по-ниско, отколкото в кръвта на бременна жена и новородено. В допълнение, намаляването на протеин-свързващия капацитет на кръвната плазма на бременна жена (конкурентни взаимоотношения с ендогенни субстрати - хормони, свободни мастни киселини) може да има значително влияние върху разпределението на лекарствата в системата бременна-плацента-фетус . Това води до увеличаване на съдържанието на свободната фракция на лекарствата и увеличава риска от тяхното излагане на плода, утежнено от особеностите на кръвообращението му. След преминаване през плацентата лекарствата навлизат в пъпната вена, 60-80% от кръвта от която преминава към черния дроб през порталната вена, а около 20-40% навлиза през шунт (ductus venosus) в долната празна вена и достига до сърцето и мозъка, заобикаляйки черния дроб. BBB в плода не е напълно развит, така че концентрацията на лекарството в цереброспиналната течност и в мозъка може да достигне същите стойности като концентрацията на това лекарство в кръвната плазма.

Характеристики на метаболизма.Метаболизмът на лекарствата в плода е по-бавен, отколкото при възрастни. Активността на ензимите, участващи в микрозомалното окисление на лекарствата, се открива още в края на първия триместър, но те са по-активни по отношение на ендогенни вещества. Органите на биотрансформация на ксенобиотиците в плода (в низходящ ред на важност) са надбъбречните жлези, черния дроб, панкреаса и половите жлези. По време на метаболизма някои лекарства се окисляват до епоксиди, които в повечето случаи причиняват тератогенния ефект на лекарствата. Концентрацията на цитохром Р-450 в надбъбречните жлези е по-висока, отколкото в черния дроб. Различните изоензими на цитохром Р-450 придобиват функционална активност в различно време на вътрематочно развитие на плода, което причинява различен окислителен капацитет по отношение на

употребата на различни лекарства, понякога класифицирани като една група вещества. Например теофилинът претърпява метаболитни трансформации по-рано и по-бързо от кофеина. Открита е уникална способност на феталната чернодробна тъкан да метилира теофилин, превръщайки го в кофеин. Други ензими и ензимни процеси в плода изостават във функционалната активност. Преобладаването на сулфатната конюгация в пренаталния период може да е следствие от хормонални влияния по време на бременност. Биотрансформацията на лекарства чрез свързване с глюкуронова киселина е ограничена; нейният дефицит се компенсира частично чрез сулфатиране.

Характеристики на развъждането.Ниската степен на функционална зрялост на бъбреците във феталния период води до техните различия от бъбречната функция на възрастните по отношение на екскрецията на повечето лекарства. Поради значително намаления кръвоток в плода, скоростта на филтрация и активната тубулна секреция са ниски.

Лекарствата, които навлизат в амниотичната течност, могат да навлязат в стомашно-чревния тракт на плода и да се реабсорбират в червата. Основният отделителен орган за повечето фетални метаболитни продукти и лекарства е плацентата.

Характеристики на фармакодинамиката на лекарствата в плода

Въпросът за чувствителността на рецепторите на феталното тяло към лекарства не е достатъчно проучен. Има мнение, че още в много ранните етапи на развитие на плода се появяват рецептори, чувствителни към действието на лекарствата. Тежестта на ефекта на лекарството върху плода определя скоростта на трансплацентарното движение на лекарството, продължителността на бременността и характеристиките на метаболизма в майката, плода и плацентата.

Съзряването на рецепторите в органите на плода става на различни етапи от вътрематочното развитие. Например при гестационен период от 12-24 седмици β-адренергичните рецептори функционират, докато α-адренергичните рецептори все още са неактивни.

Особени проблеми при употребата на лекарства при бременни жени

Антимикробни лекарства.Проведените фармакоепидемиологични проучвания показват, че средната честота на предписване на антимикробни лекарства при бременни жени е 12,3%. Необходимостта от предписване на антимикробни лекарства може да възникне дори при липса на инфекциозни заболявания при майката и в случай на развитие на инфекциозни заболявания в плода или висок риск от тяхното възникване. Например профилактика и лечение на токсоплазмоза в плода със спирамицин, профилактика на ХИВ инфекция с антиретровирусни лекарства.

Повечето антимикробни лекарства имат ниско молекулно тегло и лесно преминават през плацентата, създавайки терапевтични концентрации в кръвта на плода, които са сравними с концентрациите на лекарствата на майката. Класификацията на антимикробните лекарства според степента на безопасност за плода е представена в таблица. 6-4.

Таблица 6-4.Класификация на антимикробните лекарства според категориите за безопасност за употреба при бременни жени

Пеницилините (особено полусинтетичните) и цефалоспорините проникват през плацентата, създавайки терапевтична концентрация в тъканите на плода (те обикновено нямат токсичен ефект върху плода). Способността на пеницилините да проникват през плацентарната бариера е обратно пропорционална на степента на свързване с плазмените протеини.

Макролидите (еритромицин, рокситромицин, азитромицин) проникват слабо през плацентата и създават ниски концентрации в кръвоносната система на плода. Що се отнася до изследваните макролиди, не е наблюдавано повишаване на честотата на фетални аномалии при употреба при бременни жени.

Стрептомицинът бързо преминава през плацентата (концентрацията му в кръвта на плода е около 50% от съдържанието в кръвта на бременната жена) и може да има невротоксичен (включително ототоксичен) ефект и да причини различни нарушения в структурата на костите. скелет.

През последния триместър на бременността не трябва да се предписват сулфонамиди (особено дългодействащи), тъй като те интензивно се свързват с плазмените протеини, изместват билирубина и могат да причинят жълтеница при новородени. В допълнение, сулфонамидите (както и нитрофураните) могат да причинят хемолитична анемия при деца с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Ко-тримоксазол може да наруши метаболизма на фолиевата киселина както при майката, така и при детето.

Метронидазол и триметоприм не се използват през първия триместър на бременността поради високия риск от ембриотоксичност.

Противовъзпалителните лекарства, ако е необходимо, се препоръчват да се използват в малки дози и за кратко време. Ниските дози ацетилсалицилова киселина (40-150 mg/ден) се считат за относително безопасни. При използване на НСПВС в късна бременност, поради инхибиране на синтеза на простагландини и съответно отслабване на раждането, са възможни усложнения под формата на бременност след термина, кървене в плода и бременната жена, преждевременно затваряне на ductus arteriosus с образуване на белодробна хипертония. Последното често се причинява от силни НСПВС, като индометацин и диклофенак (Таблица 6-5).

Таблица 6-5.Странични ефекти и употреба на противовъзпалителни лекарства по време на бременност

Антиеметични лекарства.Симптомите на ранна гестоза се откриват при 80% от бременните жени под формата на гадене и повръщане сутрин. Тези симптоми се появяват през 4-та седмица от бременността и изчезват (най-често спонтанно) през 12-14-та седмица. Около 20% от бременните продължават

Може да изпитате гадене и повръщане през цялата бременност. Обикновено няма нужда от лекарствена терапия за това състояние. Ако повръщането води до тежка дехидратация, загуба на тегло и развитие на метаболитна ацидоза, фармакотерапията е по-безопасна за бременната жена и плода. След изключване на органични заболявания на централната нервна система и стомашно-чревния тракт се предписва пиридоксин (50-100 mg / ден), често в комбинация с прометазин (10-25 mg / ден), метоклопрамид (10 mg IM или 5 mg IV на всеки 6 пъти). часа). Метоклопрамид се предписва главно при неразрешимо повръщане и като правило само в края на бременността.

Невролептици и транквиланти.Хлорпромазин, в някои случаи използван за лечение на гестоза, прониква през плацентарната бариера (концентрацията му в кръвта на плода е около 50% от съдържанието в кръвта на майката), няма тератогенен ефект, но може да има хепатотоксичен ефект и да причини ретинопатия . При нарушения на съня на бременни жени може да се предписва диазепам в умерени дози, но не се използва през последните седмици от бременността (може да причини респираторна депресия при новороденото).

Антихипертензивни лекарствасе предписва, когато диастолното кръвно налягане се повиши над 90 mm Hg. Метилдопа и някои селективни β-блокери (метопролол) могат да се използват в малки дози. При бременна жена пропранололът може да повиши тонуса на матката, да намали сърдечния дебит, да причини хипотрофия на плацентата и в плода, преминавайки непроменен през плацентата, да причини брадикардия, хипоксия, хипогликемия, хипербилирубинемия и да намали компенсаторната тахикардия в отговор до хипоксия. Парентералното приложение на магнезиев сулфат на бременна жена преди раждането може да доведе до намаляване на тонуса на скелетните мускули и тежка летаргия при новороденото. Тиазидните диуретици могат да причинят тромбоцитопения и електролитен дисбаланс.

Хормонални лекарства.Естрогени и прогестини не трябва да се използват през първите 4 месеца от бременността поради риск от нарушено развитие на сърцето и крайниците и възможността от псевдохермафродитизъм при мъжките фетуси. Тератогенният ефект на хормоналните контрацептиви се описва като VACTERL синдром (вертебрални, анални, сърдечни, трахеални, езофагеални, бъбречни аномалии и аномалии в структурата на крайниците). Тератогенният ефект на глюкокортикоидите се проявява чрез развитие на катаракта и надбъбречна хипоплазия, но рискът от техните странични ефекти за плода е несравнимо по-малък от ползата за бременна жена с тежки системни заболявания на съединителната тъкан или бронхиална астма.

Лекарства за анестезия, наркотични аналгетици, сънотворни.

Диетилов етер, хлороформ, азотен оксид*, прониквайки през плацентата, могат да причинят потискане на дихателния център на плода, поради което не се препоръчват за облекчаване на болката по време на раждане и цезарово сечение. Морфинът, барбитуратите и бензодиазепините също бързо преминават през плацентарната бариера и потискат дихателния център на плода (концентрацията им в централната нервна система на плода е по-висока, отколкото при бременни жени). Ако бременна жена злоупотребява с тези лекарства, те могат да причинят синдром на отнемане при новороденото.

Антикоагуланти.Хепарин натрий не преминава през плацентата и се препоръчва за употреба при бременни жени, ако е необходимо. Индиректните антикоагуланти проникват в плацентата непроменени и могат да причинят кръвоизлив в плода дори при липса на прояви на хеморагичен синдром при бременната жена. През първия триместър на бременността индиректните антикоагуланти могат да причинят ембриотоксични и тератогенни ефекти (хипоплазия на носа, скъсяване на ръцете, къси пръсти, атрофия на очите, катаракта, аномалии в развитието на костите).

Витамини и билкови препарати.Хипо- и хипервитаминозата може да доведе до нарушения в развитието на плода. Дефицитът на витамин B2 причинява неправилно развитие на крайниците, цепнато небце; витамин А - цепнато небце и аненцефалия; фолиева киселина - малформации на сърдечно-съдовата система, зрителни органи (микро- и анофталмия, катаракта); витамин С (както и неговият излишък) - прекъсване на бременността (дефицитът на витамин С също води до повишена капилярна пропускливост и нарушено дишане на тъканите); дефицит на витамин Е - нарушаване на развитието на ембриона и неговата смърт (при новородени се откриват аномалии на мозъка, очите и костите на скелета).

Лечебни растения.Лечебните растения, чиито препарати не се препоръчват за употреба от бременни жени, поради съдържанието на пиролизидинови алкалоиди, които имат тератогенен ефект, включват берберис, черен кохош, фумария, обикновена хвойна, водорасли, пелин и стотинка.

Антиепилептични лекарства.Употребата на антиепилептични лекарства по време на бременност увеличава 2-3 пъти честотата на вродените аномалии на плода в сравнение с населението като цяло (аномалии на централната нервна система, сърцето и гениталните органи, вътрематочно забавяне на растежа, различни структурни аномалии на лицев череп - къс, седловиден нос). Антиепилептичната терапия по време на бременност трябва да се провежда с едно лекарство, в минимално ефективни дози, под контрола на концентрацията на лекарството в серума.

кръвен поток и пренатални диагностични тестове (ултразвук, амниоцентеза, α-фетопротеин и др.). Препоръчва се предконцентриран прием на фолиева киселина (предотвратяване на дефекти на невралната тръба на плода) и витамин К* през месеца преди раждането (предотвратяване на хеморагичен синдром при новороденото).

Хипогликемични лекарства.По време на бременност се предпочитат инсулиновите препарати. Сулфонилурейните производни са по-безопасни от бигуанидите. Употребата им обаче трябва да се спре 4 дни преди очакваното раждане, за да се избегне развитието на хипогликемия при новороденото. Хипогликемичните лекарства за перорално приложение при бременни жени се използват, ако са били ефективни преди бременността, ако хипергликемията се е развила по време на захарен диабет, преди това контролирана с диета, ако хипергликемията е открита за първи път по време на бременност и не се контролира с диета.

Принципи на фармакотерапията при бременни жени

При предписване на лекарства на бременни жени трябва да се вземат предвид следните фактори.

Никое лекарство (дори за локално приложение) не трябва да се счита за абсолютно безопасно за плода, тъй като повечето лекарства с молекулно тегло до 1 kDa преминават през плацентата, а в някои случаи и тези с голямо молекулно тегло, поради пиноцитоза и др. транспортни механизми. Пропускливостта на плацентата се увеличава до 32-35 седмица от бременността. Стресовите ситуации и гестозата могат да увеличат пропускливостта на плацентата. При захарен диабет, прееклампсия и артериална хипертония в края на бременността се наблюдава относително намаляване на скоростта на плацентарния кръвен поток, което, от една страна, ограничава притока на лекарства към плода, а от друга страна, намалява техния съдържание в изтичащата кръв.

Потенциалната полза от употребата на лекарства трябва да надвишава потенциалния риск за бременната жена и плода от техните странични ефекти.

Фармакодинамичните ефекти на лекарствата при бременни жени и плода могат да варират значително.

Има връзка между етапа на бременността и ефекта на лекарствата.

Някои лекарства може да имат забавени неблагоприятни ефекти върху плода.

Промените във фармакокинетиката на лекарствата при жени по време на бременност определят необходимостта от подходяща корекция на единичната доза, честотата на приложение и начина на приложение.

Продължителността на действие на лекарствата при плода (включително нежеланите реакции) е значително по-дълга, отколкото при жената, което се дължи на ниската скорост на тяхното инактивиране и елиминиране.

Концентрацията на лекарства в плода се влияе от:

Дозов режим на лекарства - еднократен прием, кратност на приемане, начин на приложение, цел, продължителност на лечението;

Функционално състояние на стомашно-чревния тракт, сърдечно-съдовата система, черния дроб, бъбреците на бременната и плода, плацентата;

Физико-химични свойства на лекарствата - молекулно тегло, липофилност, йонизация, свързване с плазмените протеини, разпределение;

Характеристики на фармакокинетиката на лекарствата в плода.

Характеристики на клиничната фармакология при кърмещи жени

Повечето лекарства, приемани от кърмачки, се екскретират в млякото. Често, когато се използват лекарства за кърмене, особено за дълго време, с тесен терапевтичен диапазон, могат да се появят нежелани реакции при деца (Таблица 6-6). Редица лекарства (например тези, които засягат секрецията на пролактин, интензивността на кръвоснабдяването на млечната жлеза) могат да намалят или дори да спрат лактацията, което, разбира се, също е неблагоприятно в повечето случаи. Преминаването на лекарството в млякото се придружава от свързването му с протеини и мастни капчици. Основните механизми за преминаване на лекарства от кръвната плазма на майката в млякото са дифузия, пиноцитоза и апикална секреция. Нейонизираните молекули, особено тези с малко молекулно тегло (до 200 Da), лесно преминават в млякото, но лесно се йонизират, тясно свързани с плазмените протеини - слабо. Слабите основи в по-голяма степен от слабите киселини се натрупват в млякото, което има по-ниско рН от кръвната плазма. За да се намали приема на лекарства в тялото на детето чрез майчиното мляко, се препоръчва да се направи дълга пауза между приема на лекарства и кърмене. Количеството лекарства, влизащи в тялото на новороденото заедно с млякото, обикновено е 1-2% от дозата, приета от майката. Следователно повечето от тях са относително безопасни за деца (не може да се изключи възможността за сенсибилизиращ ефект на лекарствата). Има обаче лекарства, които са противопоказани за употреба при кърмещи майки и ако употребата им е необходима, кърменето трябва да се спре (Таблица 6-7). Трябва да се вземе предвид и индивидуалната чувствителност на новородените към определено лекарство. Например, някои сулфонамидни лекарства се екскретират в млякото в малки количества, но могат да причинят хемолитична анемия при новородени с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Лекарства, влизащи в млякото в количества

В условия, при които те са относително безопасни за новороденото, при нарушена функция на черния дроб или бъбреците те се натрупват в тялото на майката и концентрацията им в кърмата се увеличава. Например, при хронична бъбречна недостатъчност (CRF) при майката, концентрацията на основния метаболит на стрептомицин, дихидрострептомицин, в кърмата се увеличава 25 пъти.

Таблица 6-6.Странични ефекти на лекарства при дете, когато се приемат от кърмачка

Край на масата. 6-6

Таблица 6-7.Лекарствена терапия при кърмачки

Край на масата. 6-7

ОСОБЕНОСТИ НА КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ ПРИ НОВОРОДЕНИ

Във феталния период системите за метаболизъм и елиминиране на лекарствата не са достатъчно съвършени, достигайки нивото на функциониране на възрастен само в определени месеци след раждането (Таблица 6-8).

Таблица 6-8.Степента на зрялост на различните системи на тялото на новороденото в зависимост от възрастта

Всмукване.При новородени, особено недоносени, секрецията на солна киселина е значително намалена, скоростта на изпразване на стомаха обикновено е бавна и достига зрялост едва на 6-8 месеца.

Интензивността на перисталтиката и следователно скоростта на преминаване на храната през червата в повечето случаи е непредсказуема и само в малка част от новородените зависи от естеството на хранене. Всичко по-горе причинява значителни разлики в степента и скоростта на усвояване на лекарството при деца от различни възрастови периоди. Например при новородени до 15 дни се наблюдава забавяне на абсорбцията на фенитоин, рифампицин, ампицилин и цефалексин. Абсорбцията на дигоксин и диазепам не зависи значително от възрастта. Бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс (например пропранолол) при новородени може да бъде по-малка, отколкото при по-големи деца, като се отбелязват значителни индивидуални различия.

В допълнение към физиологичните фактори, абсорбцията на лекарството може да бъде повлияна и от различни патологични състояния. При диария се нарушава абсорбцията на ампицилин, а при стеаторея - абсорбцията на мастноразтворимите витамини. Усвояването на лекарства след интрамускулно приложение зависи главно от кръвоснабдяването на мускулите и наличието на определени патологични състояния (например оток) и следователно варира в широки граници.

При трансдермално приложение на лекарства при новородени, тяхната абсорбция трябва да бъде по-интензивна, отколкото при възрастни. Ето защо, например, ако е необходимо локално приложение на глюкокортикоиди, се избира най-малко токсичното лекарство. Борната киселина, която е част от много прахове, може да се абсорбира през кожата и да причини диария, да влоши тръпки и някои други кожни заболявания. Дори през непокътнатата кожа на новородени, анилинови производни (намиращи се в багрилата върху бельото) могат да се абсорбират, причинявайки метхемоглобинемия.

Разпределение на лекарства.Разликите в разпределението на лекарствата при деца от различни възрастови групи зависят от относителното съдържание на вода (при недоносени - 86% от телесното тегло, при доносени - 75%, до края на първата година от живота - около 65). %), върху способността на лекарството да се свързва с протеини и тъканни рецептори, състояния на кръвообращението, степента на пропускливост на бариерите на хистагема (например, пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за повечето липофилни лекарства е значително повишена). Така концентрацията на морфин в мозъка на новородените е по-висока, отколкото при по-големите деца. Ацидозата, хипоксията и хипотермията също допринасят за по-бързото проникване на тези лекарства в централната нервна система, поради което те почти никога не се използват в анестезиологичната практика при новородени, а при деца на възраст от 6 месеца до една година се използват в по-ниски дози.

При ацидоза (много типична за болните деца) разпределението на лекарствата обикновено се променя значително: абсорбцията на киселинни лекарства от тъканите се увеличава, а алкалните лекарства намаляват (ефектът на рН върху степента на йонизация на слабите електролити). Токсичните ефекти на ацетилсалициловата киселина при деца се отбелязват по-често, отколкото при възрастни, тъй като с намаляване на рН на кръвта степента на йонизация на салицилатите намалява, което води до увеличаване на тяхното проникване през тъканните бариери. Бъбречният клирънс на салицилатите се увеличава с повишаване на pH на урината.

При новородени обемът на извънклетъчната течност е приблизително 45% (при недоносени бебета - до 50%) от телесното тегло, докато при деца на възраст 4-6 месеца - 30%, 1 година - 25%; Отбелязва се и неговият интензивен ежедневен обмен (при бебето се обменят 56% от извънклетъчната течност, при възрастен - само 14%). Това улеснява бързото проникване на хидрофилни лекарства в извънклетъчната течност и също толкова бързото им елиминиране. В същото време новородените имат намалено количество мазнини: те представляват приблизително 3% от общото телесно тегло при недоносени бебета, 12% при доносени бебета (в сравнение с 30% при деца на възраст 1 година и 18% при млади здрави хора). Тъй като разпределението на лекарствата между извънклетъчната течност и мастното депо се извършва в съответствие с тяхната липо- и хидрофилност, тези свойства на лекарствата играят водеща роля в разпределението на лекарствата. Лекарствата, които са силно разтворими във вода и леко се свързват с протеини, проникват интензивно в извънклетъчната течност и концентрацията им в кръвта намалява. Поради това понякога е препоръчително да се дозират лекарства (например сулфонамиди, бензилпеницилин, амоксицилин) въз основа на извънклетъчната течност, а не на общото телесно тегло. При дехидратация или шок обемът на извънклетъчната течност намалява и концентрацията на водоразтворими лекарства в кръвната плазма се увеличава, поради което вероятността от странични ефекти се увеличава.

Обемът на разпределение на много лекарства (дигоксин, антиконвулсанти, седативи, транквиланти) при деца е по-висок, отколкото при възрастни. Обемът на разпределение (за разлика от полуживота) няма същата ясна зависимост от възрастта и този показател достига стойности за възрастни по-бързо от полуживота.

Свързване с плазмените протеини.При новородените, в сравнение с възрастните, свързването на лекарства с протеините на кръвната плазма е по-малко (следователно концентрацията на свободната фракция на лекарствата е по-висока), тъй като те имат по-малко протеини в кръвната плазма (по-специално албумини), има качествени разлики в свързващата способност на протеините, както и високите концентрации на свободни мастни киселини, билирубин и хормони (влезли в тялото в пренаталния период)

Riode), конкуриращи се с лекарства за свързване с плазмените протеини. Съдържанието на албумини, тяхната свързваща способност, както и общото количество протеини достигат нивата за възрастни до края на 1-вата година от живота. Нарушено свързване на лекарства с протеини често се наблюдава при новородени и деца с ацидоза, уремия, нефротичен синдром, с недостатъчен прием на протеини от храната, както и при отравяне с някои лекарства. Самите лекарства също могат да нарушат свързването на ендогенни вещества с протеини. Така салицилатите и повечето сулфонамиди, които активно се свързват с плазмения албумин, изместват билирубина. Когато концентрацията на неконюгиран билирубин в кръвната плазма се повиши, възниква жълтеница, билирубинът лесно прониква в BBB (особено на фона на ацидоза, хипотермия, хипогликемия). Това взаимодействие може да увеличи риска от билирубинова енцефалопатия при новороденото. Водоразтворимите производни на витамин К имат подобен ефект върху свързването на билирубина с плазмените протеини.

Метаболизъм на лекарствата

Както при възрастните, основният орган, отговорен за метаболизма на лекарствата при новородените, е черният дроб. Тъй като системата на цитохром Р-450 се развива напълно едва по време на раждането, тя функционира по-бавно, отколкото при възрастните. Реакциите от фаза I, както и метилирането, са намалени при раждането. Това води до образуването на различни метаболити при новородените. Например новородените метаболизират приблизително 30% от теофилина до кофеин в сравнение с възрастните. Повечето ензими на фаза I реакция достигат нива за възрастни до 6 месеца, а алкохолдехидрогеназната активност се появява след 2 месеца, достигайки нива за възрастни до 5 години (Таблица 6-8).

Реакциите на синтетична фаза II са отговорни за отстраняването на ендогенни вещества и много екзогенни. Незрялостта на пътя на глюкурониране може да доведе до развитие на синдром на Грей при новородени, получаващи хлорамфеникол. Недоносените и доносените новородени умират от този синдром поради развитието на анемия и съдов колапс поради високи концентрации на неконюгиран хлорамфеникол, чийто полуживот е 26 часа при тези пациенти, в сравнение с 4 часа при по-големи деца.

При новородени реакциите на конюгиране са по-интензивни, отколкото при възрастни. Например при деца парацетамолът се екскретира предимно като сулфатиран конюгат, а при възрастни като глюкуронид. Реакционните ензими във фаза II достигат нива за възрастни между 3 и 6 месеца от живота.

Окислителното хидроксилиране при новородени (особено недоносени) протича бавно, поради което екскрецията на фенобарбитал, лидокаин, фенитоин и диазепам е рязко намалена. По този начин полуживотът на диазепам намалява с възрастта (38-120 часа при недоносени бебета, 22-46 часа при доносени новородени и 15-21 часа при деца на възраст 1-2 години). Поради тези фармакокинетични характеристики се наблюдава значително натрупване на лекарството и неговите метаболити при новородени, когато диазепам се предписва на бременни жени малко преди раждането. Интензивността на естерната хидролиза също е намалена при новородени, тъй като активността на естеразите зависи от възрастта. Това е, което обяснява потискането на дишането и брадикардията при новородени, когато се използват локални анестетици за анестезиране на раждането.

В допълнение към свързаните с възрастта физиологични характеристики на метаболизма, има и други фактори, които влияят върху скоростта на биотрансформация на лекарствата при новородени.

Скоростта на метаболизма на лекарствата също зависи от тяхното свързване с плазмените протеини: например слабото свързване на фенитоин води до увеличаване на скоростта на неговия метаболизъм.

Редица заболявания и патологични състояния оказват допълнително влияние върху биотрансформацията на лекарствата и съответно влияят върху силата или дори променят техните фармакодинамични ефекти, което усложнява рационалната фармакотерапия на новородени. Полуживотът на повечето лекарства се удължава в ранна детска възраст, което определя необходимостта от намаляване на дозата на лекарството или увеличаване на интервала между дозите. Максималното увеличение на полуживота на лекарствата се наблюдава при недоносени новородени, след което постепенно намалява, достигайки 50% от стойността при възрастни след 1-2 месеца.

Екскреция.Скоростта на бъбречния кръвен поток, гломерулната филтрация и тубулната секреция са намалени при доносени и недоносени бебета. Следователно, честотата на режима на дозиране, особено при новородени на възраст под 3-4 седмици, трябва да се намали. По този начин аминогликозидите се предписват на всеки 8 часа за по-големи деца, на всеки 12 часа за доносени бебета и на всеки 24 часа за недоносени новородени. Скоростта на гломерулна филтрация на доносените бебета е около 50% от нивото на възрастните, достигайки я до 1 година от живота. Скоростта на бъбречния кръвен поток достига нивата на възрастни между 5 и 12 месеца. Зрелостта на функционирането на тубулната секреция идва по-късно от гломерулната филтрация. При новородени се намалява екскрецията на органични аниони, като бензилпеницилин, фуроземид и индометацин. Тубулната секреция и реабсорбцията достигат нивата на възрастни до 7 години от живота.

нито едно. Съществува връзка между отделянето на електролити и постнаталното развитие на хормоналната регулация на този процес. Причината за ниската концентрация на урина при новородени се счита не за липса на антидиуретичен хормон, а за ниска чувствителност на рецепторите към него. Високите нива на алдостерон и ренин в кръвта на новородените са компенсаторна реакция към намаляване на чувствителността на рецепторите към тези хормони. При провеждане на инфузионна терапия и прилагане на диуретици трябва да се вземат предвид особеностите на екскрецията на вода и електролити в неонаталния период. Употребата на електролити, особено натриев бикарбонат, трябва да бъде ограничена, тъй като екскрецията на натрий е намалена при новородени. Препоръчва се да се избягва прилагането на натрий през първите 3 дни от живота, а приложението на калий е допустимо само при нормално функциониране на бъбреците. Предвид склонността към задържане на вода и електролити е показано прилагането на диуретици при новородени, особено по време на инфузионна терапия. Въпреки това, като се има предвид незрелостта на бъбречните транспортни системи и недостатъчното доставяне на лекарства в бъбречните тубули, за да се осигури диуретичен ефект, дозата на тиазидните диуретици трябва да се увеличи в сравнение с дозите при възрастни. Ефектът на фуроземид или други бримкови диуретици не е свързан с натрупването на лекарството в тубулните клетки. Трябва обаче да се има предвид, че при новородено, поради намалена филтрация и тубулна секреция, полуживотът на фуроземид е 8 пъти по-дълъг, отколкото при възрастни и е 4-9 часа (при възрастни 30-70 минути).

ОСОБЕНОСТИ НА КЛИНИЧНАТА ФАРМАКОЛОГИЯ

ЛЕКАРСТВА ПРИ ВЪЗРАСТНИ ХОРА

Гериатричната фармакология е раздел от клиничната фармакология, който изучава принципите на дозиране и характеристиките на взаимодействието на лекарствата при пациенти в напреднала и сенилна възраст, както и начините за повишаване на устойчивостта на организма им към нежеланите ефекти на лекарствата. Фармакотерапията на пациенти в тази възрастова група се усложнява от наличието на няколко заболявания и, съответно, употребата на различни лекарства, повишен риск от нежелани лекарствени реакции (при пациенти над 60 години те се наблюдават 1,5 пъти по-често, отколкото при млади хора), промени във фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата при възрастни хора. Появата на нежелани лекарствени реакции може да се дължи и на факта, че пациентът е объркал лекарството, взел е допълнителна доза и т.н.

Характеристики на фармакокинетиката на лекарствата при възрастни хора

Всмукване.Възрастните хора се характеризират с прогресивна хипокинезия на стомаха и червата. Намаляването на евакуационната функция на стомаха води до по-бавно навлизане на лекарства в тънките черва. Това е от особено значение, когато се използват лекарства с кратък полуживот и киселинно-устойчиви лекарства. Намаляването на скоростта на абсорбция може да се дължи и на атрофични промени в лигавицата на стомаха и червата и намаляване на кръвния поток в стомашно-чревния тракт. При пациенти в напреднала възраст често се появява ахлорхидрия, която може да доведе до намаляване на разтворимостта на някои лекарства, като тетрациклини, и индиректно да намали тяхната бионаличност. Абсорбцията на повечето лекарства, абсорбирани чрез дифузия, остава практически непроменена, докато нивото на абсорбция на лекарства, абсорбирани чрез активен транспорт (например калций, желязо, витамини и др.), Може да бъде намалено.

Намаляване на абсорбцията на лекарството се наблюдава и при интрамускулно приложение, което може да доведе до намаляване на скоростта на настъпване на терапевтичния ефект. Причините за това могат да включват намален кръвен поток към скелетните мускули и намалена физическа активност при по-възрастни пациенти.

Разпределение.Хипоалбуминемията, намаляването на количеството протеини, които свързват лекарствата, намаляването на мускулната маса, увеличаването на мастната маса и намаляването на водата в тъканите променят разпределението на лекарствата при възрастните хора и съответно фармакокинетиката на лекарствата (Таблица 6-9). Известно е свързано с възрастта намаляване (около 20%) на концентрацията на албумин поради намаляване на скоростта на техния чернодробен синтез. Тези промени засягат концентрацията на свободната лекарствена фракция за редица лекарства с висок капацитет на свързване (фенитоин, варфарин, промедол*), което може да доведе до развитие на странични ефекти при предписване на стандартни дози.

Намаляването на скоростта на разпределение на повечето лекарства се дължи на влошаване на скоростта на кръвния поток, намаляване на кръвоснабдяването на различни органи и тъкани поради втвърдяване на кръвоносните съдове и намаляване на сърдечния дебит.

Метаболизъм.Намаляването на кръвоснабдяването на черния дроб, неговите функции за синтез на протеини и детоксикация причиняват по-ниска интензивност на метаболизма на лекарствата при възрастните хора. Интензивност на реакциите

Метаболизмът във фаза I намалява с възрастта, реакции на конюгация

Фаза II не се променя. При внимателно контролирано проучване е установена значителна зависимост на полуживота

диазепам от възрастта. На 20-годишна възраст полуживотът е 20 часа.Тази стойност нараства линейно и възлиза на 90 часа при 80-годишни пациенти (Таблица 6-10).Този модел на увеличаване на полуживота с възрастта се запазва за брой лекарства, което се дължи на намаляване на метаболизма и клирънса LS или и двете заедно (виж Таблица 6-10).

Таблица 6-9.Някои промени, свързани с възрастта, засягащи фармакокинетиката на лекарствата

Таблица 6-10.Полуживот на някои лекарства при млади и възрастни хора

Екскреция.Отделителната функция на бъбреците се влошава с възрастта. Това е свързано с намаляване на бъбречния кръвен поток, гломерулна филтрация, тубулна секреция, както и намаляване на количеството

нефрони. Установено е, че при хора, започващи на 20-годишна възраст, бъбречната функция намалява с 10% за всеки следващи 10 години живот. Това трябва да се има предвид при избора на режим на дозиране на лекарства, които се екскретират предимно от бъбреците (например пеницилин, дигоксин). При възрастни хора дори нормалната концентрация на креатинин не винаги показва нормална бъбречна екскреторна функция. Като се има предвид непълноценността на чернодробния метаболизъм и намалената екскреторна функция на бъбреците, началните дози на лекарствата при пациенти в напреднала възраст трябва да бъдат намалени с 30-50%.

Характеристики на фармакодинамиката на лекарствата при възрастни хора

При пациенти в напреднала възраст е възможно да се развият трудно предсказуеми, нетипични, неадекватни на количеството на приложените лекарства и дори парадоксални реакции при използване на например сърдечни гликозиди, глюкокортикоиди, нитрати, адреномиметици и адреноблокери, някои антихипертензивни лекарства, аналгетици, барбитурати, бензодиазепинови транквиланти, антипаркинсонови и антиепилептични лекарства. Това се улеснява от промени в плътността или чувствителността на рецепторите, намалена физическа активност, дисфункция на стомашно-чревния тракт, хиповитаминоза, влошаване на кръвоснабдяването на тъканите и др. В резултат на това барбитуратите, например, често причиняват нарушение на съзнанието или парадоксална възбуда, нитратите и прокаинамид - по-силно понижение на кръвното налягане и възможно влошаване на мозъчното кръвообращение, отколкото при пациенти на средна възраст, наркотичните аналгетици - по-бързо потискане на дишането и стимулиране на центровете за повръщане.

Делириумът и когнитивното увреждане са често срещани при по-възрастни хора, когато им се предписват психотропни лекарства. Рискът от нежелани лекарствени реакции се увеличава, когато пациентът получава няколко лекарства, а когато се предписват повече от 6 вида лекарства, той се увеличава 14 пъти.

Принципи на фармакотерапията при възрастни хора

Въпросът за предписването на определено лекарство трябва да се решава само след цялостен анализ на ефекта му върху тялото на пациент в напреднала възраст, ръководен от следните принципи.

Необходимо е да се вземе предвид повишената чувствителност на възрастните хора към лекарства (особено към сърдечни гликозиди, антихипертензивни лекарства, транквиланти, антидепресанти), както и психическото състояние на пациента и социалните фактори.

Режимът на дозиране на лекарството трябва да бъде строго индивидуален. В началото на лечението лекарствата се предписват в дози приблизително 2 пъти по-ниски от

отколкото при пациенти на средна възраст. След това с постепенно увеличаване на дозата се установява индивидуалната поносимост на лекарството. След постигане на терапевтичен ефект дозата се намалява до поддържаща доза (като правило е по-ниска от дозата, предписана на пациенти на средна възраст).

Ако е възможно, трябва да се избягва пероралното приложение на течни лекарствени форми, тъй като поради намалена зрителна острота и треперене на ръцете пациентите в напреднала възраст имат затруднения при дозирането им.

В стационарни условия медицинският персонал трябва да обърне специално внимание на наблюдението на навременния прием на предписаните лекарства, тъй като пациентите могат да забравят да приемат следващата доза от лекарството или да го приемат отново.

Когато се предписват няколко лекарства, трябва да се има предвид, че напредналата възраст е рисков фактор за опасни лекарствени взаимодействия. Режимът на дозиране трябва да се основава на опита, познаването на промените във фармакокинетиката, естеството на заболяването и физиологичния статус на органите и тъканите, участващи в адсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на лекарствата.