Научна обосновка за оптимизиране на снабдяването на здравните институции на Руската федерация с лекарствени продукти от донорска плазма. Ръководство за лекарствени продукти, получени от плазма Фракциониране на кръвна плазма

ФАРМАКОПЕЙНА СТАТИЯ

Въведен за замяна на FS 42-0091-02

Тази фармакопейна монография се отнася за плазма за фракциониране, която е течната част от човешката кръв, останала след отделянето на клетъчните елементи на кръвта, приготвена с антикоагулант. Плазмата за фракциониране се получава от цяла човешка кръв чрез центрофугиране, афереза и др. Човешката плазма за фракциониране не трябва да съдържа антибактериални и противогъбични средства.

Човешката плазма за фракциониране се използва като вещество за производството на човешки кръвни продукти.

Дарители

За производството на човешка кръвна плазма може да се използва плазма от здрави донори, избрани въз основа на резултатите от медицински преглед, медицинска история и лабораторни кръвни изследвания в съответствие с изискванията на действащите разпоредби.

Записаните данни трябва да предоставят идентификация и проследимост на донора, всяка единица плазма, включена в пула, и свързаните лабораторни проби.

Индивидуален плазмен модул

Отделна единица плазма подлежи на задължително изследване за отсъствие на повърхностен антиген на вируса на хепатит В, антитела срещу вируса на хепатит С, HIV p24 антигени, антитела срещу HIV-1, HIV-2 и причинителя на сифилис . Плазмените проби с отрицателни резултати от ензимен имуноанализ се комбинират в минипулове и се изследват за наличие на нуклеинови киселини на вируси на човешки имунодефицит, вируси на хепатит В и С. Ако резултатите от теста са положителни, плазмата на такива донори се отхвърля и унищожава.

Плазмата, предназначена за изолиране на лабилни протеини (фактори на кръвосъсирването), трябва да бъде замразена до температура минус 25°C или по-ниска не по-късно от 24 часа след даряването.

Плазмата, предназначена за изолиране на стабилни протеини (албумин, имуноглобулини), получена чрез афереза, трябва да бъде замразена до температура минус 20°C и по-ниска не по-късно от 24 часа след даряването и получена чрез други методи до температура минус 20°C и по-долу не по-късно от 72 часа след даряването.

За събиране на кръв и нейните компоненти се използват полимерни контейнери за еднократна употреба, които отговарят на установените изисквания. Опаковката трябва да бъде запечатана, за да се предотврати замърсяване от микроорганизми.

Карантина

Индивидуалните плазмени единици подлежат на карантина в съответствие с действащите разпоредби. Ако по време на карантинния период на донора се открият инфекции, пренасяни по кръвен път, или наличието на специфични и неспецифични маркери на кръвни инфекции в кръвта на донора след изтичане на карантинния период, замразената плазма, взета от донора, трябва да бъде изолирана, дезинфекцирани и унищожени със задължителна регистрация на тази процедура.

Преди формирането на производствен пул (зареждане), отделните плазмени единици се комбинират за тестване на производителността. При производството на кръвни продукти производственият пул (зареждане) на плазмата трябва да бъде тестван за HIV p24 антиген и антитела срещу HIV-1, HIV-2, за антитела срещу вируса на хепатит С, повърхностния антиген на вируса на хепатит В, причинител на сифилис чрез ензимни имуноанализни методи и за наличие на нуклеинови киселини човешки имунодефицитен вирус, вируси на хепатит В и С чрез метода на полимеразна верижна реакция.

Резултатите от тестовете за вирусна безопасност на плазмата на производствения пул трябва да бъдат отрицателни.

Броят на отделните плазмени единици, които трябва да се комбинират, е посочен във фармакопейната монография.

ТЕСТОВЕ

Описание

Когато е замразен, той е гъста, втвърдена маса с жълтеникав цвят. Преди замразяване и след размразяване (размразяване) - прозрачна или леко опалесцираща течност от светложълто до зеленикаво. Не се допуска наличието на мътност и люспи.

Забележка

Размразяването на отделни плазмени единици се извършва при температура (35-37) ° C за 15 минути.

Автентичност (видова специфичност)

Автентичността на плазмата за фракциониране се потвърждава от наличието само на човешки серумни протеини. Тестът се провежда с използване на серуми срещу човешки, говежди, конски и свински серумни протеини чрез гел имуноелектрофореза в съответствие с или чрез гел имунодифузионен метод в съответствие с.

Игменти

Оптичната плътност на тестовия разтвор трябва да бъде не повече от 0,25. Определянето се извършва в съответствие с монографията на Общата фармакопея „Спектрофотометрия в ултравиолетовата и видимата област” в кювети с дебелина на слоя 10 mm при дължина на вълната 403 nm спрямо водата.

Забележка

Подготовка на пробата за изследване.Тестваната плазмена проба за фракциониране се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид в съотношение 1:4.

pH

От 6,5 до 7,5. Тестът се провежда по потенциометричен метод в съответствие с , като се използва размразена плазма.

Стерилитет

Плазмата трябва да е стерилна. Тестът се провежда в съответствие с. Методът за определяне е посочен във фармакопейната монография.

Съдържание на протеини

Не по-малко от 5%. Определянето се извършва с помощта на подходящ метод в съответствие с.

Специфична дейност

В човешката плазма за фракциониране, използвана за производството на нормални човешки имуноглобулинови препарати, е посочено количественото съдържание на антибактериални антитела (поне срещу един патоген) и антивирусни антитела (поне срещу един патоген), например съдържанието на анти-алфастафилолизин трябва да бъде поне 0,5 IU/ml; съдържанието на антитела срещу морбили трябва да бъде най-малко 1:80. Определянето се извършва съгласно метода(ите), посочен(и) в регулаторната документация (например, съдържанието на антитела срещу морбили - в реакцията на пасивна хемаглутинация, съдържанието на анти-алфастафилолизин - в реакцията на неутрализиране на хемолитичните свойства стафилококов алфа токсин), използвайки стандартни проби.

В плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулинови препарати за специфични и специални цели, се посочва количественото съдържание на специфични антитела. Например, в плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки антистафилококов имуноглобулин, съдържанието на анти-алфастафилолизин трябва да бъде най-малко 3 IU/ml; в плазмата за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулин срещу енцефалит, пренасян от кърлежи, съдържанието на антитела срещу вируса на кърлежов енцефалит трябва да бъде най-малко 1:10; в човешка плазма за фракциониране, използвана за производството на човешки имуноглобулин срещу хепатит B, съдържанието на антитела срещу повърхностния антиген (HBsAg) на вируса на хепатит B трябва да бъде най-малко 5 IU/ml и др. Определянето се извършва съгласно методът(ите), посочен(и) в регулаторната документация, като се използват стандартни проби.

Фракционираната плазма, използвана за производството на препарати с коагулационен фактор, се тества за активност на фактор VIII съгласно . Активността на фактор VIII трябва да бъде поне 0,7 IU/ml. Тестът се провежда върху сборна проба, съдържаща най-малко 10 отделни единици плазма.

Вирусна безопасност

Повърхностен антиген (HBsAg) и нуклеинова киселина на вируса на хепатит В

Антитела срещу човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1, HIV-2) и нуклеинова киселина на човешкия имунодефицитен вирус

Сигурно липсва. Определянето се извършва с помощта на метода на ензимен имуноанализ и метода на полимеразна верижна реакция с търговски тестови системи, одобрени за използване в Руската федерация, в съответствие с инструкциите, приложени към тях.

Антитела срещу вирусахепатит С и нуклеинова киселина на вируса на хепатит С

Антитела срещу причинителя на сифилис

Плазмата не трябва да съдържа антитела срещу причинителя на сифилис. Определянето се извършва по имунологичен метод в реакция на микропреципитация с търговски диагностични комплекти или по метода на ензимен имуноанализ с търговски тестови системи, одобрени за употреба в Руската федерация, в съответствие с инструкциите, приложени към тях.

Пакети етикетиране

Първичната опаковка (полимерни контейнери за еднократна употреба) трябва да бъде запечатана, да гарантира запазването на декларираните свойства на плазмата по време на регламентирания срок на годност и да е одобрена за използване за опаковане на лекарства.

Етикетът на опаковката посочва името и адреса на организацията за даряване на кръв и нейните компоненти, идентификационен номер на дарението, кръвна група ABO и Rh фактор, дата на даряване, дата на производство на плазмената единица (в случай, че не съвпада с датата дарение), срок на годност, име и обем на антикоагуланта и (или) допълнителен разтвор, наименование на кръвния компонент, обем или тегло на кръвта или кръвните съставки, условия на съхранение, указание за допълнителна обработка (облъчване, филтриране, инактивиране), надпис: „Липсват антитела срещу HIV-1, HIV-2, срещу вируса на хепатит С и повърхностния антиген на вируса на хепатит В.“

х рана

Съхранявайте при температура минус 30°C и по-ниска.

Транспорт

Извършва се при температура минус 25 o C и по-ниска в специални хладилни камери (камери, модули), оборудвани със сензори и устройства за регистриране на температурата.

Ръководство за лекарствени продукти, получени от плазма

Включване в основния текст на Ръководството за оценка на риска от предаване на вируси - нова глава 6 от Ръководството за лекарствени продукти, получени от плазма ( CPMP/BWP/5180/03);
Връзка към ръководство за замяна на теста за пирогенност при заек с алтернатива за лекарствени продукти, получени от плазма ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), тест.

1. Въведение (основна информация)

Човешката плазма съдържа много протеини, които след като бъдат изолирани, пречистени и включени в лекарства, играят основна роля в медицината. Продуктите, получени от плазма, са животоспасяваща терапия, но количеството налична плазма за фракциониране е ограничено от броя на донорите. Следователно, за да се осигури най-доброто използване на дарената кръв/плазма, е възможен обмен на междинни продукти между производителите или използването на вариант на производствен процес (виж по-долу).

Въпреки че терапевтичната употреба на кръвопреливането датира от началото на 20-ти век, широкото използване на лекарства, изолирани от човешка плазма, започва едва през 40-те години на миналия век. след въвеждането на технологията за плазмено фракциониране, изобретена от Cohn и колеги.

Подобренията в технологията за пречистване на протеини и молекулярно разделяне направиха възможно получаването на голямо разнообразие от лекарства, чиято медицинска употреба обхваща широка област; тяхната терапевтична стойност е извън съмнение. Потенциалът за предаване на вируси обаче е добре известен и поради големия брой обединени дарения, една замърсена партида продукт, получен от плазма, чието замърсяване може да се дължи на еднократно даряване, може да предаде вирусно заболяване на голям брой на получатели. Създадена в средата на 80-те години. Откритието, че получените от плазма лекарства, особено концентратите на факторите на кръвосъсирването, са замесени в широко разпространеното предаване на вируса на човешката имунна недостатъчност (ХИВ) и хепатит С (наричан по-рано не-А, не-В хепатит), доведе до големи промени в производствените процеси, с въвеждането на специални етапи на инактивиране или елиминиране на тези и други кръвни вируси. През 1990-те и началото на 2000-те. Инфекциозни необвити вируси са открити в определени лекарствени продукти, получени от плазма. Следователно последните подобрения на процеса са насочени към по-нататъшно намаляване на вирусите без обвивка като хепатит А (HAV) и парвовирус B19 (B19V).

Мерките, предприети за предотвратяване на инфекция, включват подбор на донори, скрининг на отделни дарения и плазмени пулове за инфекциозни маркери на известни вируси и валидиране на производствения процес за инактивиране и елиминиране на вируса. От 1990 г. Мерките за минимизиране на замърсяването на изходната плазма са подобрени чрез подобрения в комплектите за серологични тестове и използването на технология за усилване на нуклеинова киселина (NAT) за откриване на вирусна ДНК и РНК, като по този начин се намалява серонегативният прозорец, по време на който заразените дарения не се откриват.

Скорошни случаи на потвърден ятрогенен вариант на болестта на Кройцфелд-Якоб (vCJD) поради кръвопреливане при хора в Обединеното кралство предоставят убедителни доказателства, че vCJD се предава чрез кръвопреливане. След идентифицирането на първите случаи на vCJD през 1998 г., CMLP въведе предпазни мерки за минимизиране на риска от предаване на инфекция чрез лекарствени продукти, получени от плазма, които непрекъснато се преразглеждат и актуализират, ако е необходимо.

В ЕС правната основа за минимални стандарти за качество и безопасност за изходния материал на лекарствени продукти, получени от плазма, беше създадена паралелно с фармацевтичното законодателство, поради което във фармацевтичното законодателство бяха установени специални норми. Това законодателство предвиждаше възможността за централизирано сертифициране на главния файл на плазмата.

През 2003 г. Европейският парламент и Съветът приеха рамка „Установяване на стандарти за качество и безопасност за събиране, тестване, обработка, съхранение и разпространение на човешка кръв и кръвни съставки...“, известна още като . Така, считано от 8 февруари 2005 г., изменението въвежда изисквания за вземане и изследване на човешка кръв и кръвни съставки, независимо от целта на тяхното използване. Като последващи действия тази Комисия прие технически директиви 2005/61/ЕО и 2005/62/ЕО. Освен това Съветът на Европа е съставил „Насоки за подготовка, употреба и осигуряване на качеството на кръвни съставки“, които съдържат набор от мерки, насочени към осигуряване на безопасността, ефективността и качеството на кръвните съставки.

Това ръководство се отнася за:

лекарствени продукти, съдържащи протеини, получени от плазмата, като активни съставки;

изпитвани лекарствени продукти, съдържащи протеини, получени от плазма, като активни съставки;

получени от плазма протеини, използвани като ексципиенти в лекарствени продукти, включително изпитвани лекарствени продукти;

протеини, получени от плазма, използвани като допълнителни вещества в медицински изделия.

2.Обхват на приложение

Лекарствените продукти, получени от човешка кръв и плазма, попадат в дефиницията на параграф 10 от член 1: „Лекарства на базата на кръвни съставки, приготвени промишлено от публични или частни организации, такива лекарствени продукти включват по-специално албумин, коагулационни фактори и човешки имуноглобулини произход." Освен това фармацевтичното законодателство се прилага и за плазма, приготвена по метод, включващ промишлен процес (член 2, параграф 1). Пример за последната категория е плазмата, обработена с разтворител и детергент.

Много части от това ръководство може също да се отнасят за активни вещества, изолирани от клетъчни компоненти, като хемоглобин.

В съответствие с параграфи 1, 2 и 6 на член 3 обхватът на приложение не включва кръв и кръвни съставки. Освен това, той не обхваща лекарствени продукти, приготвени в непромишлен мащаб за отделни пациенти в съответствие с медицинско показание, въпреки че много части, съдържащи се в този документ, могат да бъдат приложими за тях Директива 2001/83/ЕО, заедно със съответната Комисия Директиви 2005/61/ЕО и 2005/62/ЕО по същество трябва да гарантират прилагането на минимални стандарти за качество и безопасност на кръвта и кръвните съставки в държавите-членки на ЕС. Тези изисквания се прилагат също, когато е приложимо, за кръв/плазма и лекарствени продукти, получени от плазма, внесени от трети страни.

Освен това законово изискване е производителят да потвърди постоянството на качеството на партидите от лекарствени продукти, получени от плазма, преди да ги пусне на пазара. Освен това е необходимо, доколкото сегашното състояние на технологията позволява, да се потвърди липсата на определени вирусни замърсители.

Стандартите на Европейската фармакопея за лекарствени продукти, получени от плазма, са дадени в статията „Човешка плазма за фракциониране“ и специфичните статии за лекарствени продукти, получени от плазма (Приложения II и III).

Тъй като свободното движение на стоки се прилага за всички лекарствени продукти, държавите-членки са свободни да прилагат по-строги изисквания към лекарствените продукти, получени от плазма. Договорът за функционирането на ЕС (член 168, параграф 4, буква а), раздел XIV) гласи, че държавите-членки не могат да бъдат ограничавани в правото си да поддържат или въвеждат по-строги защитни мерки по отношение на стандартите за качество и безопасност на кръвта и кръвните производни .

Упълномощеният орган има право да изиска от DRU да предостави проби от всеки насипен лекарствен продукт или всяка партида лекарствен продукт за целите на изпитване от държавната лаборатория, преди да го пусне на пазара (чл. 114 по имейл с искането.

Какви методи на плащане са налични освен кредитна карта?

Приемаме различни методи на плащане, включително банков превод, PayPal и пари в брой до куриер.

В какъв формат са предоставени ръководствата?

При поръчка получавате незабавен и неограничен достъп до закупените документи в личния си акаунт чрез специален интерфейс. Моля, имайте предвид, че за да закупите пълен пакет от документи на PharmAdvisor, трябва да се свържете с нас.

37. (6.6) Условията за съхранение и транспортиране на кръв или плазма до съоръжението за фракциониране трябва да бъдат определени и документирани на всички етапи от веригата за доставки. Съоръжението за фракциониране трябва да бъде уведомено за всякакви отклонения от определената температура. Трябва да се използва оборудване, което е квалифицирано, и процедури, които са валидирани.

Оценка и разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране, използвана като суровина

38. (6.7) Разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране (от карантина) може да се направи само чрез системи и процедури, които гарантират качеството, необходимо за производството на крайния продукт. Плазмата може да бъде доставена на фракционатор или производител само след като е документирано от отговорното лице (или в случай на събиране на кръв или плазма в трети страни, лице със сходни отговорности и квалификация), че плазмата, която ще бъде фракционирана, съответства на изисквания и спецификации, посочени в съответните договори, както и че всички етапи са извършени в съответствие с тези Правила.

39. (6.8) Използването на всички плазмени контейнери за фракциониране при влизане в съоръжението за фракциониране трябва да бъде разрешено от упълномощено лице. Упълномощеното лице трябва да потвърди, че плазмата отговаря на всички изисквания на фармакопейните монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация и също така отговаря на условията на съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата, или в случай на използване на плазма за програми за фракциониране по договор за трети държави, всички изисквания, предвидени в параграф 9 от настоящото допълнение.

Плазмена обработка за фракциониране

40. (6.9) Стъпките в процеса на фракциониране варират в зависимост от продукта и производителя. Те обикновено включват различни етапи на фракциониране и някои от тях могат да помогнат за инактивиране или премахване на възможно замърсяване.

41. (6.10) Изискванията за обединяване, събиране на обединени плазмени проби, фракциониране и процеси на инактивиране или отстраняване на вируса трябва да бъдат установени и трябва да се спазват.

42. (6.11) Методите, използвани в процеса на инактивиране на вируса, трябва да се прилагат в строго съответствие с валидираните процедури. Такива методи трябва да са в съответствие с методите, използвани за валидиране на процедурите за инактивиране на вируса. Всички неуспешни процедури за инактивиране на вируса трябва да бъдат щателно проучени. Придържането към валидиран процес е особено важно при процедурите за намаляване на вирусите, тъй като всякакви отклонения могат да представляват риск за безопасността на крайния продукт. Трябва да са въведени процедури, които се справят с тези рискове.

43. (6.12) Всяко преработване или преработка може да се извърши само след като са извършени мерки за управление на риска за качеството и само на определени етапи от процеса, както е посочено в съответните индустриални разпоредби.

44. (6.13) Трябва да има система за ясно разделяне и/или диференциране на лекарствени продукти или междинни продукти, които са преминали и не са били подложени на потискане на вирусния товар.

45. (6.14) В зависимост от резултата от внимателно проведен процес на управление на риска (като се вземат предвид възможните разлики в епидемиологичните данни), може да бъде разрешено производство на база производствен цикъл, когато плазма или междинни продукти от различен произход се обработват в едно и също производствено място , включително необходимите процедури за ясно разделяне и установени валидирани процедури за почистване. Изискванията за такива събития трябва да се основават на съответните регулаторни правни актове на Руската федерация. Процесът на управление на риска следва да обърне внимание на необходимостта от специално оборудване в случай на програми за фракциониране по договор с трети държави.

46. (6.15) Срокът на годност на междинните продукти, предназначени за съхранение, трябва да се основава на данни за стабилност.

47. (6.16) Изискванията за съхранение и транспортиране на междинни продукти и готови лекарствени продукти на всички етапи от веригата на доставки трябва да бъдат установени и документирани. Трябва да се използва оборудване, което е квалифицирано, и процедури, които са валидирани.

VIII.КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО (7)

48. (7.1) Изискванията за тестване за вируси или други инфекциозни агенти трябва да бъдат установени, като се вземат предвид новите знания за инфекциозните агенти и наличието на валидирани методи за тестване.

49. (7.2) Първият хомогенен пул от плазма (например след отделяне на криопреципитата от плазмата) трябва да се наблюдава с помощта на валидирани методи с подходяща чувствителност и специфичност в съответствие със съответните фармакопейни монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация.

IX. ИЗДАВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ

МЕЖДИНЕНИ ГОТОВИ ПРОДУКТИ (8)

50. (8.1) Освобождаването само на онези партиди, които са произведени от плазмени пулове, признати в резултат на контрола като отрицателни по отношение на маркери на вирусни инфекции, предавани чрез кръв, и също така отговарящи на изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация (включително всякакви специални ограничения за вируси) и одобрени спецификации (по-специално главното досие на плазмата).

51. (8.2) Издаването на разрешение за освобождаване на междинни продукти, предназначени за по-нататъшна преработка в производствения обект или доставка до друг производствен обект, както и издаването на разрешение за освобождаване на готови лекарствени продукти трябва да се извършва от упълномощено лице в съответствие с установените изисквания.

52. (8.3) Упълномощеното лице трябва да издаде разрешение за освобождаване на междинни или готови продукти, използвани за програми за фракциониране по договор за трети страни, въз основа на стандарти, договорени с клиента, както и в съответствие с изискванията на настоящите Регламенти. Ако такива лекарствени продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация, изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация може да не се прилагат за тях.

х. СЪХРАНЕНИЕ НА ПЛАЗМЕНИ ПРОБИ (9)

53. (9.1) Един пул от плазма може да се използва за производството на няколко серии и (или) лекарства. Контролните проби от всеки плазмен пул, както и съответните записи, трябва да се съхраняват най-малко една година след изтичане на срока на годност на лекарствения продукт, получен от този пул с най-дълъг срок на годност от всички лекарствени продукти, получени от този плазмен пул.

XI.ИЗВЪРШВАНЕ НА ОТПАДЪЦИ (10)

54. (10.1) Процедурите за безопасно съхранение и изхвърляне на отпадъци, еднократна употреба и изхвърлени материали (напр. замърсени артикули, артикули от заразени донори и кръв, плазма, междинни продукти или готови лекарствени продукти) трябва да бъдат установени и документирани.

Приложение No15

към Правилника за организация на производството

и контрол на качеството на лекарствата

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДИРАНЕ

I. ПРИНЦИП

1. Настоящото приложение определя изискванията за квалификация и валидиране, приложими към производството на лекарствени продукти. За да докажат, че параметрите на критичните процеси (оборудване) отговарят на определени изисквания, производителите трябва да валидират процесите и оборудването, използвани при производството на лекарствени продукти. Валидирането се извършва и когато има значителни промени в помещенията, оборудването и процесите, които могат да повлияят на качеството на продукта. Трябва да се използва основан на риска подход за определяне на състава и обхвата на работата по валидиране.

II. ПЛАНИРАНЕ ЗА ВАЛИДИРАНЕ

2. Всички дейности по валидиране трябва да бъдат планирани. Ключовите елементи на програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени и документирани в генералния план за валидиране или подобни документи.

3. Главният план за валидиране трябва да бъде обобщен документ, написан по кратък, точен и ясен начин.

4. Главният план за валидиране съдържа по-специално следната информация:

а) целта на валидирането;

б) организационна схема за дейностите по валидиране;

в) списък на всички съоръжения, системи, оборудване и процеси, които трябва да бъдат валидирани;

г) формата на документацията, която да се използва за протоколи и доклади;

д) планиране и планиране на работата;

5. За големи проекти може да е необходимо да се разработят отделни главни планове за валидиране.

III.ДОКУМЕНТАЦИЯ

6. Трябва да се разработи писмен протокол, определящ как ще се извършва квалификацията и валидирането. Такъв протокол трябва да бъде прегледан и одобрен. Протоколът трябва да уточнява критичните стъпки и критериите за приемане.

7. Трябва да се изготви доклад, препратен към протокола за квалификация и/или валидиране, обобщаващ получените резултати, коментирайки всички наблюдавани отклонения и заключения, включително препоръчани промени, необходими за коригиране на отклоненията. Всички промени, направени в плана, който е посочен в протокола, трябва да бъдат документирани с подходяща обосновка.

8. След успешно завършване на квалификацията трябва да бъде издадено официално писмено одобрение, за да се премине към следващия етап на квалификация и валидиране.

IV.КВАЛИФИКАЦИЯ

Квалификация на проекта

9. Първият елемент от валидирането на нови помещения, системи или оборудване е квалификацията на проекта.

10. Необходимо е да се докаже и документира съответствието на проекта с изискванията на настоящите Правила.

Квалификация за монтаж

11. Инсталационните квалификации трябва да се извършват за нови или модифицирани съоръжения, системи и оборудване.

12. Квалификацията за инсталиране трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) проверка на инсталирането на оборудване, тръбопроводи, спомагателни системи и инструменти за съответствие с одобрения проект, включително техническа документация, чертежи и спецификации;

(б) оценяване на пълнотата и съпоставяне на инструкциите за експлоатация и инструкциите за експлоатация и изискванията за поддръжка на доставчика;

в) оценка на изискванията за калибриране;

г) проверка на материалите, използвани в конструкциите.

Оперативна квалификация

13. Функционалната квалификация трябва да следва квалификацията на инсталацията.

14. Квалификацията за изпълнение трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) тестове, основани на познаване на процеси, системи и оборудване;

б) изпитване на работата на оборудването при работни параметри, равни на горната и долната допустими граници, т.е. при условия на „най-лошия случай“.

15. Успешното завършване на квалификацията за изпълнение трябва да улесни финализирането на инструкциите за калибриране, работа и почистване, обучението на оператора и изискванията за превантивна поддръжка. Едва след това клиентът може да приеме помещения, системи и оборудване.

Оперативна квалификация

16. Експлоатационната квалификация се извършва след успешно завършване на инсталационната квалификация и оперативната квалификация.

17. Оперативната квалификация трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) тестове с използване на материали, използвани в производството, избрани заместители с подобни свойства или симулатор, разработен въз основа на познания за процеса и съоръженията, системите или оборудването;

б) изпитвания при работни условия, равни на горната и долната допустими граници.

18. Въпреки факта, че квалификацията на операцията се разглежда като отделен етап от работата, в някои случаи е препоръчително да се извърши заедно с квалификацията на операцията.

Квалификация на инсталираните (използваните)

технически средства, помещения и оборудване

19. Необходимо е наличието на данни, обосноваващи и потвърждаващи съответствието на критичните експлоатационни параметри с посочените изисквания. Инструкциите за калибриране, почистване, превантивна поддръжка и работа, както и обучението на оператора и докладването трябва да бъдат документирани.

V.ПРОЦЕС ВАЛИДИРАНЕ

Общи изисквания

20. Изискванията и принципите, посочени в това приложение, се прилагат за производството на лекарствени форми. Те обхващат първоначалното валидиране на нови процеси, последващо валидиране на променени процеси и повторно валидиране.

21. Валидирането на процеса обикновено трябва да бъде завършено преди лекарственият продукт да бъде пуснат на пазара и продаден (проспективно валидиране). В изключителни случаи, когато такова валидиране не е възможно, може да е необходимо да се извърши валидиране на процеса по време на текущо производство (едновременно валидиране). Процесите, които вече съществуват от известно време, също подлежат на валидиране (ретроспективно валидиране).

22. Използваните съоръжения, системи и оборудване трябва да бъдат квалифицирани и процедурите за аналитични тестове да са валидирани. Персоналът, участващ в валидирането, трябва да бъде подходящо обучен.

23. Съоръженията, системите, оборудването и процесите трябва периодично да се оценяват, за да се гарантира, че работят в съответствие с определени изисквания.

Проспективно валидиране

24. Проспективното валидиране трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) кратко описание на процеса;

б) списък на критичните стъпки на процеса, които трябва да бъдат проверени;

в) списък на използваните помещения и оборудване (включително оборудване за измерване, контрол и запис), като се посочва информация за тяхното калибриране;

г) спецификации за готовите продукти при освобождаване;

д) ако е необходимо, списък на аналитични процедури;

е) предложени контролни точки в процеса и критерии за приемане;

ж) ако е необходимо, допълнителни тестове, които трябва да бъдат извършени, заедно с критерии за приемане и валидиране на аналитичните методи;

з) план за вземане на проби;

(i) методи за записване и оценка на резултатите;

й) роли и отговорности;

к) очаквания график за завършване на работата.

25. Използвайки установен процес (използвайки компоненти, които отговарят на спецификациите), определен брой партиди готови продукти могат да бъдат произведени при нормални условия. На теория броят на извършените производствени цикли и направените наблюдения трябва да са достатъчни, за да позволят установяването на нормалната степен на променливост и тенденции и да предоставят необходимото количество данни за оценка. За валидиране на процес се счита за достатъчно да се извършат три последователни серии или цикъла, в които параметрите са в определени граници.

26. Размерът на партидата за валидиране трябва да бъде равен на размера на партидата за промишлено производство.

27. Ако е предвидена продажба или доставка на партиди, произведени по време на валидирането, тогава условията за тяхното производство трябва да отговарят напълно на регистрационното досие и изискванията на тези Правила, включително задоволителен резултат от валидирането.

Свързано валидиране

28. В изключителни случаи е разрешено да започне масово производство преди завършването на програмата за валидиране.

29. Решението за извършване на свързано валидиране трябва да бъде обосновано, документирано и одобрено от лица със съответните правомощия.

30. Изискванията към документацията за съпътстващо валидиране са същите като тези, определени за проспективно валидиране.

Ретроспективно валидиране

31. Ретроспективно валидиране може да се извърши само за добре установени процеси. Ретроспективно валидиране не е разрешено, ако наскоро са направени промени в продукта, процеса или оборудването.

32. Ретроспективното валидиране на тези процеси се основава на исторически данни. Това налага изготвянето на специален протокол и доклад, както и преглед на данни от предишни операции с издаване на заключение и препоръки.

33. Източниците на данни за такова валидиране трябва да включват, но не се ограничават до записи за производство на партиди и опаковане, диаграми за контрол на производството, регистрационни файлове за поддръжка, данни за промени в персонала, проучвания на възможностите на процесите, данни за готовия продукт, включително карти на тенденции, както и резултати за изследване на неговата стабилност по време на съхранение.

34. Партидите продукти, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да бъдат представителна извадка от всички партиди, произведени през периода на преглед, включително всички партиди, които не отговарят на спецификациите. Броят на производствените партиди трябва да бъде достатъчен, за да демонстрира стабилността на процеса. При извършване на ретроспективно валидиране на процеса може да е необходимо допълнително тестване на исторически проби, за да се получи необходимото количество или тип данни.

35. За да се оцени стабилността на процеса при провеждане на ретроспективно валидиране, е необходимо да се анализират данни за 10-30 последователно произведени партиди, но ако има подходяща обосновка, броят на изследваните партиди може да бъде намален.

VI. ВАЛИДИРАНЕ НА ПОЧИСТВАНЕ

36. Трябва да се извърши валидиране на почистването, за да се потвърди ефективността на процедурата за почистване. Обосновката за избраните граници за остатъци от пренесени продукти, детергенти и микробно замърсяване трябва да се основава на свойствата на използваните материали. Тези гранични стойности трябва да бъдат реалистично постижими и проверими.

37. Трябва да се използват валидирани аналитични техники за откриване на остатъци или замърсители. Границата на откриване за всяка аналитична процедура трябва да бъде достатъчна за откриване на определеното приемливо ниво на остатъка или замърсителя.

38. Като цяло трябва да бъдат валидирани само процедурите за почистване на повърхностите на оборудването в контакт с продукта. Необходимо е обаче да се обърне внимание и на части от оборудването, които не влизат в контакт с продукта. Продължителността на времето между края на процеса и почистването и между почистването и началото на следващия процес трябва да бъде валидирана. Трябва да се уточнят методите на почистване и интервалите от време между почистванията.

39. За почистващи процедури, включващи много подобни продукти и процеси, е приемливо да се избере представителна гама от подобни продукти и процеси. В такива случаи може да се проведе едно проучване за валидиране, като се използва подходът на „най-лошия случай“, при който се вземат предвид всички критични фактори.

40. Успешното завършване на три последователни цикъла на почистване е достатъчно за валидиране на почистваща процедура.

41. Методът „тестване до почистване“ не замества валидирането на процедурата за почистване.

42. Ако веществата, които трябва да бъдат отстранени, са токсични или опасни, тогава по изключение могат да се използват лекарства, които симулират физикохимичните свойства на такива вещества.

VII.ПРОМЯНА КОНТРОЛ

43. Производителят трябва да установи процедури, описващи действията, които трябва да бъдат предприети, ако трябва да има промяна в суровините, компонентите на продукта, оборудването за обработка, условията на околната среда на производството (или обекта), метода на производство или метода за контрол или всяка друга друга промяна, която може да повлияе на качеството на продукта или възпроизводимостта на процеса. Процедурите за контрол на промените трябва да гарантират, че са получени достатъчно данни, за да се докаже, че променения процес произвежда продукт с необходимото качество и в съответствие с одобрените спецификации.

44. Всички промени, които могат да повлияят на качеството на продукта или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат представени на фармацевтичната система за качество. Такива промени трябва да бъдат документирани и одобрени. Потенциалното въздействие на промените в помещенията, системите и оборудването върху продукта трябва да бъде оценено, включително анализ на риска. Трябва да се определи необходимостта и степента на преквалификация и презаверка.

VIII.ПРЕВАЛИДИЗИРАНЕ

45. Съоръженията, системите, оборудването и процесите, включително процедурите за почистване, трябва да бъдат периодично оценявани, за да се гарантира, че отговарят на определени изисквания. Ако няма значителни промени, тогава вместо повторно валидиране е достатъчно да се изготви доклад, който да показва, че помещенията, системите, оборудването и процесите отговарят на определените изисквания.

IX.ТЕРМИНИ И ДЕФИНИЦИИ

За целите на това допълнение, в допълнение към термините и определенията, предвидени в глава II от тези правила, се използват и следните основни понятия:

анализ на риска– метод за оценка и описание на критични параметри по време на работа на оборудване, системи или процес във връзка с идентифицирана опасност;

валидиране на почистване– документирани доказателства, че одобрената процедура за почистване гарантира, че оборудването е толкова чисто, колкото е необходимо за производството на лекарствени продукти;

валидиране на процеса– документирани доказателства, че процесът, извършен в рамките на установени параметри, се извършва ефективно, възпроизводимо и води до производството на лекарствен продукт, който отговаря на предварително установени спецификации и качествени характеристики;

квалификация за монтаж– документирано потвърждение, че инсталирането на помещения, системи и оборудване (монтирани или модифицирани) е извършено в съответствие с одобрения проект и препоръките на производителя им;

квалификация на проекта– документирано потвърждение, че предложеният проект на производствени помещения, оборудване или системи е подходящ за предназначението им;

квалификация за изпълнение– документирани доказателства, че помещенията, системите и оборудването (инсталирани или модифицирани) функционират в съответствие с определени изисквания във всички предвидени режими на работа;

оперативна квалификация– документирани доказателства, че съоръженията, системите и оборудването, когато се използват заедно, работят ефективно и възпроизводимо в съответствие с одобрените изисквания и характеристики на процеса;

контрол на промяната– документиран процес, при който квалифицирани представители от различни дисциплини преглеждат предложени или действителни промени, които могат да повлияят на валидираното състояние на помещения, оборудване, системи или процеси. Целта на този контрол е да се определи необходимостта от мерки, които да осигурят и документират поддържането на системата във валидирано състояние;

моделиращо лекарство– материал, който е подобен по своите физични и, ако е възможно, химични характеристики (например вискозитет, размер на частиците, pH) на продукта, който се валидира. В много случаи партида от плацебо лекарство (продукт, който не съдържа фармацевтично вещество) може да има тези характеристики;

най-лошия случай- Условия или набор от условия, определени от стандартни оперативни процедури, които се отнасят до горните и долните граници на работните параметри на процеса и свързаните с тях фактори, които правят по-вероятно възникването на повреда в процеса или дефект на продукта, отколкото идеалните условия. Такива условия не водят непременно до повреда на процеса или дефекти на продукта;

проспективно валидиране– валидиране, извършено преди началото на масовото производство на продукти, предназначени за продажба;

презаверка– повторно валидиране на процеса, за да се гарантира, че промените в процеса и/или оборудването, направени в съответствие с процедурата за контрол на промените, не влошават ефективността на процеса и качеството на продукта;

ретроспективно валидиране– валидиране на серийния производствен процес на продавания продукт, въз основа на събраните данни за производството и контрола на продуктовите партиди;

придружаващо валидиране– валидиране, извършено по време на текущото (серийно) производство на продукти, предназначени за продажба.

-- [Страница 4] --

Човешката плазма, предназначена за фракциониране, се разделя на 3 категории. Плазмата от категории 1 и 2 се използва за производството на фактор VIII и фактор IX, плазмата от категория 3 се използва за албумин и имуноглобулини (Таблица 3). Тези категории плазма се различават по характеристиките на получаване на плазма и периода на замразяване след кръводаряване от донори, по прилаганата температура на замразяване и съхранение, по срока на годност и срока на годност и по времето на доставка на плазмата за обработка. Плазмата от 3-та категория може да включва не само плазма, отделена от цяла кръв, но и плазма, по време на съхранение и транспортиране на която има нарушение на температурния режим. Следователно тя се нарича възстановена плазма и е подходяща само за производството на стабилни протеинови компоненти - имуноглобулини и албумин.

Качеството, стандартът и безопасността на плазмата за производство на лекарства се определя от фармакопейния стандарт. Повечето европейски страни имат национални фармакопеи. Европейската фармакопея има за цел да създаде единно фармакопейно пространство за страните от континента, които се стремят към взаимна интеграция на икономиката, здравеопазването и индустрията в рамките на Европейския съюз. През 2002 г. за първи път е публикувана националната фармакопейна статия 42-0091-02 „Плазма за фракциониране“, която е национален стандарт, задължителен за всички руски производители на плазмени продукти. Сравнението на съответната фармакопейна статия (FS 42-0091-02) „Плазма за фракциониране“ с Европейската фармакопея показа, че е препоръчително да се въведат корекции във въпросния документ.

Първо, методите за получаване на плазма са неоправдано ограничени. Трябва да се има предвид, че в Кръвната служба значителна част от плазмата (около 10%) се освобождава след спонтанно утаяване на клетките. В допълнение, обемите плазма, оставащи след освобождаването на криопреципитата, са много значителни. От фундаментално значение е да се спазва изискването за незабавно замразяване на плазмата след отделяне от цяла кръв, получена чрез плазмафереза, след отделянето на криопреципитата. Режимът на замразяване и съхранение на плазмата трябва да бъде посочен в отделни раздели на FS, тъй като те зависят от целта на плазмата - получаване на стабилни или лабилни плазмени фракции.

Важно условие е да се посочи, че плазмата трябва да се подава за фракциониране само в индивидуален първичен стъклен или пластмасов контейнер от един донор, който да бъде проверен за цялост и наличие на етикет. Идентифицирането на всеки отделен контейнер за плазма е възможно само въз основа на етикета и придружаващия документ, надлежно оформен и подписан от лицето, което отговаря по закон за сертифицирането на плазмата. Данните, посочени върху етикета, трябва да са достатъчни, за да позволят плазмата да бъде обработена преди производство или изпращане до медицински институции.

Качеството и стандартът на събраната плазма се определя чрез провеждане на подходящ набор от изследвания, но наборът от изследвания, предвиден от FS 42-0091-02, не е препоръчително да се извършва изцяло по отношение на всяка порция плазма, не само от техническа гледна точка, но не е много рационално от икономическа гледна точка, тъй като изисква неразумни и значителни икономически инвестиции. Редица изследвания (тестове за прозрачност, цвят, pH, протеин) могат да се извършат след комбиниране на плазмата в зареждане (пул), особено след като тестовете за вирусна безопасност трябва да се извършват само след обединяване на плазмата. Това води и до намаляване на времето за изследване, тъй като при производството на висококачествени плазмени препарати е необходимо да се минимизира времето от момента на размразяване на плазмата до началото на технологичния процес.

Срокът на годност на замразената плазма у нас е 1 година, 2 пъти по-малко отколкото в чужбина, където срокът на съхранение на плазмата е 2 години. Увеличаването на срока на годност на плазмата води до намаляване на разходите за производство на плазмени продукти.

Европейският стандарт и други международни документи показват, че температурата, при която трябва да се съхранява плазмата, е с 10 градуса по-ниска и е –20° C или по-ниска. Това води до необходимостта от закупуване на по-скъпо оборудване и потребление на повече електроенергия. Следователно, повишаване на температурата на съхранение с 10 градуса. също ще помогне за намаляване на разходите за набавяне и съхранение на прясна замразена плазма и намаляване на разходите за производни плазмени продукти.

Получените данни и изброените препоръки позволиха да се разработят форми на информационно писмо, договор, спецификация за качество и документи за кандидатстване, които са част от договора, който е правен документ, определящ отговорността на доставчика за качеството и безопасността на плазмата и получател за производство на висококачествени лекарствени продукти.

Глава шеста„Осигуряване на вирусна безопасност на донорската плазма“ разкри ролята на извършването на дейности, насочени към дезинфекция на прясно замразена плазма. Кръвните продукти, преливани на пациенти, могат да предадат различни животозастрашаващи инфекции, най-сериозните от които са HIV инфекция, хепатит, причинен от вируса на хепатит В (HBV), вируса на хепатит С (HCV) и вируса на хепатит А.

За да се гарантира вирусната безопасност на донорската кръв, нейните компоненти и препарати, бяха разработени предложения, включващи набор от мерки за изследване на донори и кръв, включени в Заповедта на Московския департамент по здравеопазване № 513 от 29 ноември 2007 г. „За укрепване на мерките, насочени към намаляване на риска от развитие на инфекциозни усложнения след трансфузия“, което е задължително при работа с донори в станции за кръвопреливане.

Въпреки факта, че при събиране на плазма задължително условие е изследването на донора и събрания материал, няма пълна увереност във вирусната безопасност, следователно предпоставка за по-нататъшно използване на събраната плазма за фракциониране е нейното съхранение най-малко 3 месеца. при температура от –30°C, което позволява да се вземат плазмени проби при получаване на информация за заболяването на донори, които са били в серонегативен период на вирусна инфекция по време на даряването.

Повиканите за повторен преглед донори обаче не винаги идват за повторен преглед. Получените данни сочат, че годишно поради неявяване на донори за повторно изследване се унищожават средно по 1605 литра плазма, получена средно от 3500 - 3600 донори и поставени под карантина. Като се има предвид, че този брой литри е еквивалентен на 12 485 дози плазма, то при условие, че 1 пациент се нуждае средно от 3-5 дози плазма, приблизително 2 497 - 4 162 пациенти не получават необходимата им за терапевтични цели плазма и нейните препарати.

Замразяването на събраната плазма и нейното съхранение изисква значителни разходи. Като се има предвид това обстоятелство, е препоръчително и оправдано да се изпрати карантинирана плазма от донори, които не са дошли за повторно изследване за инактивиране и отстраняване на вируси по някой от одобрените методи. Понастоящем са известни доста методи за дезактивиране на вируси, но само няколко от тях са одобрени за употреба. За тези цели се използват топлинна обработка, обработка с разтворители и детергенти и фотохимичен метод. Най-подходящият метод за инактивиране на прясно замразена плазма е методът S/D (третиране на плазма с разтворител и детергент). Има богат практически опит в използването му за обработка на големи количества плазма и надеждни данни за ефективността на ефекта върху HIV инфекцията и вирусите на хепатит В и С. Необходимостта от инактивиране на плазмата за трансфузии е очевидна, тъй като прясно замразената плазма продължава да заемат значително място в медицинската практика.

Трябва да се помни, че инактивирането на вируси е отговорна процедура, чиято ефективност и безвредност за плазмата трябва да бъде убедително доказана. Ефективността на премахването или дезактивирането на вируси има своите ограничения и във всеки случай тези процедури представляват компромис между способността за унищожаване на вируса и необходимостта да се избегнат негативни последици. Следователно всички тези методи допълват процеса на подбор и скрининг на донори, но не ги заместват.

Качеството, стандартът и безопасността на донорската плазма могат да бъдат постигнати чрез безусловно спазване на нормативните документи по време на нейното получаване от донор и съхранение.

IN седма глава„Концепцията за реформиране на вътрешното производство на плазмени препарати“ отразява въпроси като структурни и управленски подходи за организиране на производството на препарати от прясно замразена плазма, оптимизиране на алгоритъма за доставка на прясно замразена плазма за фракциониране и икономическата обосновка на модерно производство на плазмени препарати.

Анализът на публикуваните материали показва, че производството на донорски кръвни продукти у нас значително изостава от световното ниво, производството на кръвни продукти е неефективно в технологично и икономическо отношение. Донорската кръвна плазма се използва за преработка до 30-40% от терапевтичните си възможности поради липсата на съвременни технологии и оборудване в предприятията. От една страна, за всеки литър преработена плазма се губят около 6000 рубли поради непълното му използване и загубени продукти. изчислено по световни цени, а от друга страна страната харчи годишно стотици милиони долари за внос на жизненоважни кръвни продукти, които не достигат за ефективно лечение.

В момента в Руската федерация има малки институции с капацитет за плазмена обработка от 200 литра или повече. до 30 000л. през годината. Те са част от станции за кръвопреливане или работят като самостоятелни предприятия. Тяхната експлоатация изисква значителни средства. В същото време постигането на рентабилност на такова производство е невъзможно, тъй като те не могат да осигурят технологичния процес със стандартно оборудване и оборудване и нямат модерна технология или квалифициран персонал.

В целия свят има концентрация на производство на лекарства, което позволява да се постигне висока икономическа ефективност с минимални технологични загуби и високо качество и вирусна безопасност на продуктите. За да се обосноват научно инвестициите и да се организира предприятие с подходящ капацитет, беше необходимо да се проведе проучване, което да докаже, че за да бъде страната самодостатъчна с плазма и кръвни продукти, да постигне необходимото ниво на качество, висока ефективност на промишлената обработка на плазмата и рентабилността на производството и продажбата на медицински продукти е необходимо да се създадат големи производствени предприятия с модерна технология за фракциониране на плазмени протеини.

В дисертационното изследване е използвана „Методологията за търговска оценка на инвестиционни проекти” на UNIDO (UNIDO – Организация на ООН за индустриално развитие – специализирана агенция на ООН, чиято цел е насърчаване на индустриалното развитие в развиващите се страни). Тази методология стана първата в Русия, която систематично представя концепциите и инструментите за оценка на инвестиционни проекти, които са се развили в световната практика, както и основните въпроси на тяхното приложение в руската макроикономическа ситуация.

За да вземете решение за дългосрочна инвестиция (инвестиция) на капитал, е необходимо да разполагате с информация, която в една или друга степен потвърждава две основни предположения:

инвестираните средства трябва да бъдат напълно възстановени;
печалбата трябва да е достатъчно голяма, за да компенсира временния отказ за използване на средства, както и риска, произтичащ от несигурността на крайния резултат.

За да вземете решение за инвестиция, трябва да оцените плана за очакваното развитие на събитията от гледна точка на това доколко съдържанието на проекта и вероятните последици от неговото изпълнение съответстват на очаквания резултат.

Съгласно методологията ефективността на инвестициите се оценява по следните критерии:

инвестиционна привлекателност на проекта,
прости методи за оценка на ефективността,
методи за отстъпка,
нетна настояща стойност на проекта,
вътрешна норма на възвръщаемост,
отчитане на несигурността и оценка на риска

Проучването за осъществимост на инвестициите позволи да се установят нуждите на здравеопазването на Руската федерация и Москва от лекарства и да се определи обемът на плазмената обработка за получаването им. Установено е, че е необходимо изграждането на 4-5 модерни производствени предприятия с капацитет не по-малко от 200 000 литра плазмено фракциониране годишно всяко (табл. 4).

Резултатите, получени при разработването на бизнес плана, показват, че разходите за създаване на първоначален оборотен капитал могат да бъдат покрити чрез бюджетно финансиране на безвъзмездна основа. Като цяло общият размер на държавната подкрепа за проекта ще бъде 62% от общата стойност на проекта.

Таблица 4. Търсенето на плазмени препарати на жителите на Москва, Московска област и Руската федерация и очакваният добив на готови продукти при обработка на 200 000 литра. плазма на година

Трябва	Прясно замразени плазмени продукти
	албумин	Имуноглобулин	Фактор VIII		Фактор IX
			макс	мин	макс		мин
	килограма	килограма	милиона IU		милиона IU
за Москва, 10 милиона жители	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
за Московска област 7 милиона жители	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
за Руската федерация без Москва и Московска област 126 милиона жители	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Общо изискване за Руската федерация	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Добив на готов продукт при обработка на 200 000 плазми годишно	5 500	740	40			60

5. Ако отговорното лице или лицата, посочени в параграф 3 по-горе, бъдат сменени на постоянна или временна основа, институцията за вземане на кръв/изследване трябва незабавно да уведоми упълномощения орган за името на новото отговорно лице и датата на неговото назначаване.

Плазма за фракциониране(плазма за фракциониране): Течната част от дарената кръв, която остава след отделяне на кръвни клетки, събрана в контейнер с антикоагулант, или която остава след отделяне чрез непрекъснато филтриране или центрофугиране на кръв с антикоагулант по време на процедура на афереза. Предназначен е за производството на лекарства, получени от плазма, които са описани в Държавната фармакопея на Руската федерация, по-специално албумин, фактори на кръвосъсирването и човешки имуноглобулин.

Кръвни продукти(кръвни продукти): терапевтични лекарства, получени от дарена кръв или плазма.

Програма за разделяне на договори за трети държави(програма за договорно фракциониране на трети страни): Договорно фракциониране в предприятие за фракциониране или производство на лекарства от дарена плазма, което се намира в Руската федерация, като се използва суровина от други страни; Освен това произведените продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация.

Упълномощено лице(Квалифицирано лице): Това е лице, назначено от производителя на лекарствени продукти, което потвърждава съответствието на лекарствените продукти с изискванията, установени по време на тяхната държавна регистрация, и гарантира, че лекарствените продукти са произведени в съответствие с изискванията на настоящите правила. Отговорностите на упълномощеното лице са описани подробно в Раздел 2 на Част I и Приложение 16 от тези Правила.

Съоръжение за вземане/изследване на кръвЗаведение за кръвопреливане: Заведение, което отговаря за всеки аспект от събирането и изследването на дарена кръв или кръвни съставки, независимо от тяхното предназначение, както и за тяхната обработка, съхранение и доставка, когато са предназначени за трансфузия. Този термин не се отнася за болничните кръвни банки, но се прилага за съоръжения, които извършват плазмафереза.

Фракциониране, фракционираща инсталация(фракциониране, фракционираща инсталация): Фракционирането е технологичен процес в предприятие (фракционна инсталация), по време на който компонентите на плазмата се разделят/пречистват с помощта на различни физични и химични методи, например утаяване, хроматография.

1 област на използване

1.1. Разпоредбите на това приложение се прилагат за лекарствени продукти, получени от донорска кръв или плазма, фракционирани в Руската федерация или внесени в Руската федерация. Приложението се прилага и за суровините за такива лекарствени продукти (например донорска плазма). Тези изисквания се прилагат и за стабилни фракции от дарена кръв или плазма (например албумин), които са включени в медицинските изделия.

1.2. Това приложение установява специални изисквания на тези правила относно производството, съхранението и транспортирането на донорска плазма, използвана за фракциониране и за производство на лекарствени продукти, получени от дарена кръв или плазма.

1.3. Това приложение съдържа специални разпоредби в случаите, когато суровините се внасят от трети държави и в случаите на договорни програми за фракциониране за трети държави.

1.4. Това приложение не се прилага за кръвни съставки, предназначени за трансфузия.

2. Принцип

2.1. Лекарствата, получени от донорска кръв или плазма (както и техните активни (фармацевтични) вещества, използвани като изходни материали), трябва да отговарят на изискванията на този правилник, както и на регистрационното досие на лекарството. Те се считат за биологични лекарствени продукти и изходни материали, които съдържат биологични вещества като човешки клетки или течности (включително кръв или плазма). Поради биологичния характер на суровините, последните имат някои характерни особености. Например, суровините могат да бъдат замърсени с инфекциозни агенти, особено вируси. Следователно качеството и безопасността на такива лекарствени продукти зависи от контрола на изходните материали и техния източник на произход, както и от по-нататъшните технологични процедури, включително тестване за инфекциозни маркери, отстраняване и инактивиране на вируси.

2.2. Всички активни (фармацевтични) вещества, използвани като изходни материали за лекарствени продукти, трябва да отговарят на изискванията на настоящите Правила (вижте параграф 2.1 от това Приложение). По отношение на събирането и изследването на суровини, получени от дарена кръв или плазма, трябва да се спазват следните установени изисквания. Събирането и проверката трябва да се извършват в съответствие с подходяща система за качество, съответните стандарти и спецификации. Освен това трябва да бъдат изпълнени настоящите изисквания относно проследимостта от донора до реципиента и уведомяването за странични ефекти и нежелани реакции. Освен това трябва да се ръководи от Държавната фармакопея на Руската федерация.

2.3. Суровините, внесени от трети страни за производството на лекарствени продукти, получени от дарена кръв или плазма, ако тези лекарствени продукти са предназначени за употреба или разпространение в Руската федерация, трябва да отговарят на стандарти, еквивалентни на тези в сила в Руската федерация по отношение на системите за качество. на институции за вземане/изследване на кръв. Трябва да се спазват и установените изисквания за проследимост от донора до реципиента и за съобщаване на странични ефекти и нежелани реакции, както и съответствие с настоящите изисквания за кръв и кръвни съставки.

2.4. Когато се изпълняват програми за фракциониране по договор с трети страни, суровината, внесена от други страни, трябва да отговаря на изискванията, които са в сила в Руската федерация. Работата, извършвана в Руската федерация, трябва да отговаря напълно на тези правила. Трябва да бъдат изпълнени изискванията, които са в сила в Руската федерация по отношение на системите за качество на институциите за вземане/изследване на кръв. Трябва да се спазват и установените изисквания за проследимост от донора до реципиента и за съобщаване на странични ефекти и нежелани реакции, както и съответствие с настоящите изисквания за кръв и кръвни съставки.

2.5. Тези правила се прилагат за всички етапи след вземане и изследване на кръв (например обработка (включително отделяне), замразяване, съхранение и транспортиране до производителя). По правило тези дейности трябва да бъдат отговорност на упълномощено лице на предприятието, което е лицензиран за производство на лекарствени продукти. Ако специфични етапи на обработка за фракциониране на плазма се извършват в съоръжение за вземане/изследване на кръв, определено лице може да бъде определено там, но присъствието и отговорностите може да не са същите като тези на отговорното лице. За да разреши тази конкретна ситуация и да гарантира, че законовите отговорности на упълномощеното лице са правилно изпълнени, фракционаторът (производителят на лекарства) трябва да има споразумение със съоръжението за вземане/обработка на кръв. Договорът трябва да отговаря на изискванията, описани в раздел 7 на част I от тези правила, и да установява съответните отговорности и подробни изисквания за осигуряване на качеството. Лицето, отговарящо за съоръжението за вземане/изследване на кръв, и упълномощеното лице на фирмата за фракциониране (производител на лекарствения продукт) трябва да участват в изготвянето на такова споразумение. За да потвърди, че съоръжението за вземане/изследване на кръв отговаря на условията на такова споразумение, упълномощеното лице трябва да гарантира, че са извършени подходящи одити.

2.6. Специални изисквания към документацията и други договорености за изходните материали за лекарствени продукти, получени от плазма, са посочени в основното досие за плазмата.

3. Управление на качеството

3.1. Управлението на качеството трябва да обхваща всички етапи от избора на донор до доставката на готовите продукти. Приложимите изисквания за проследимост трябва да бъдат изпълнени преди доставката на плазмата до съоръжението за фракциониране и по време на самата доставка, както и всички етапи, свързани със събирането и изследването на дарена кръв или плазма, предназначени за производството на лекарствени продукти.

3.2. Събирането на кръв или плазма, която се използва като суровина за производството на лекарствени продукти, трябва да се извършва в съоръжения за вземане/изследване на кръв и тестването трябва да се извършва в лаборатории, които прилагат системи за качество, които отговарят на настоящите изисквания, имат подходящо одобрение издадени от оторизиран орган и подлежат на редовна проверка съгласно действащото законодателство. Ако производителят има програми за фракциониране по договори за трети страни, той е длъжен да уведоми оторизирания орган за това.

3.3. Ако плазмата се внася от трети страни, тя трябва да се доставя само от одобрени доставчици (напр. съоръжения за вземане/изследване на кръв, включително външни складове). Тези доставчици трябва да бъдат посочени в спецификациите на суровината, установени от съоръжението за фракциониране/производство и одобрени от компетентния орган (например след проверка), както и от упълномощеното лице на съоръжението за фракциониране в Руската федерация. Раздел 6.8 от настоящото приложение описва оценката и разрешаването на плазма (фракционна плазма) като суровина.

3.4. Фракционаторът/производителят на готовия продукт трябва да квалифицира доставчиците, включително да ги одитира, в съответствие с писмени процедури. Доставчиците трябва редовно да се преквалифицират, като се използва подход, основан на риска.

3.5. Фракционаторът/производителят на готовия продукт трябва да сключи писмени споразумения със съоръженията за вземане/изследване на кръв, които са доставчици.

Всяко такова споразумение трябва да отразява най-малко следните аспекти:

Дефиниране на задължения и отговорности;

Изисквания към системата и документацията по качеството;

Критерии за избор на донори и тестване;

Изисквания за разделяне на кръвта на кръвни съставки и плазма;

Замразяване на плазма;

Съхранение и транспортиране на плазма;

Проследимост и информация след кръводаряване/вземане (включително странични ефекти).

Фракционаторът/производителят на лекарството трябва да има налични резултати от тестове за всички единици суровини, доставени от съоръжението за вземане/изследване на кръв. Освен това всеки етап, извършен по договор за подизпълнение, трябва да бъде предвиден в писмен договор.

3.6. Трябва да се създаде подходяща система за контрол на промените, за да се планират, оценят и документират всички промени, които могат да окажат влияние върху качеството, безопасността или проследимостта на продукта. Трябва да се оцени потенциалното въздействие на предложените промени. Трябва да се определи необходимостта от допълнително тестване или валидиране, особено по време на етапите на инактивиране и отстраняване на вируса.

3.7. За да се сведат до минимум рисковете, свързани с инфекциозни агенти и нови инфекциозни агенти, трябва да се прилагат адекватни мерки за сигурност. Такава система следва да включва оценка на риска за:

Определяне на времето за задържане на производствения запас (вътрешно карантинно време) преди обработка на плазма за отстраняване на дози, които са съмнителни (дози, взети през периода, определен от закона, преди да се установи, че дозите, взети от донори с висок риск, трябва да бъдат изключени от обработката, например поради положителен резултат от теста);

Обмислете всички аспекти, свързани с намаляване на вируса и/или тестване за инфекциозни агенти или техни аналози;

Определете възможностите за намаляване на вируса, размерите на партидите на суровината и други важни аспекти на производствения процес.

4. Ппроследимости дейности след вземане на кръв

4.1. Трябва да има въведена система, която позволява проследимост от донора до дозата, взета в съоръжението за вземане/изследване на кръв и нататък до партидата от лекарствения продукт и обратно.

4.2. Трябва да се определи отговорността за проследимостта на продукта (не се допуска липса на какъвто и да е етап):

От донора и дозата, взета в съоръжението за вземане/изследване на кръв, до съоръжението за фракциониране (това е отговорност на отговорното лице в съоръжението за вземане/изследване на кръв);

От фракционатора до производителя на лекарствения продукт и всеки подизпълнител, независимо дали е производител на лекарствения продукт или медицинско изделие (това е отговорност на упълномощеното лице).

4.3. Данните, необходими за пълна проследимост, трябва да се съхраняват най-малко 30 години, освен ако законът не предвижда друго.

4.4. Споразуменията, посочени в параграф 3.5 от настоящото приложение между съоръженията за вземане/изследване на кръв (включително референтни лаборатории) и фракциониращия/производител трябва да гарантират, че проследимостта и дейностите след вземане обхващат цялата верига от събирането на плазма до всички производители, отговорни за издаването на разрешение за производство Завършени продукти.

4.5. Съоръженията за събиране/изследване на кръв трябва да уведомяват фракциониращия/производителя за всеки инцидент, който може да повлияе на качеството или безопасността на продукта, както и за друга важна информация, получена след приемане на донор или разрешаване на освобождаването на плазма, като информация за обратна връзка (получена информация след вземане на кръв). Ако фракционаторът/производителят се намира в друга държава, информацията трябва да се докладва на производителя, намиращ се в Руската федерация, отговорен за издаването на разрешение за лекарствен продукт. И в двата случая такава информация, ако има отношение към качеството и безопасността на готовия продукт, трябва да бъде предоставена на вниманието на упълномощения орган, отговарящ за фракционатора/производителя на лекарствени продукти.

4.6. В случай, че резултатът от проверката от упълномощения орган на съоръжението за вземане/изследване на кръв е анулиране на съществуващия лиценз/сертификат/разрешително, трябва също да бъде дадено уведомление, както е посочено в параграф 4.5 от настоящото допълнение.

4.7. Стандартните оперативни процедури трябва да описват управлението на информацията, получена след вземане на кръв, и трябва да вземат предвид изискванията за лицензиране и процедурите за докладване на компетентните органи. След вземането на кръв е необходимо да се предприемат подходящи мерки, които са установени от законовите изисквания.

5. Помещения и оборудване

5.1. За да се сведе до минимум микробното замърсяване или въвеждането на чужди материали в плазмената партида, размразяването и обединяването на плазмени единици трябва да се извършват в зони, които отговарят на изискванията за минимален клас на чистота D, посочени в Приложение 1 към тези Правила. Подходящо облекло, включително маски за лице и ръкавици, трябва да се носят. Всички други операции с отворени продукти по време на технологичния процес трябва да се извършват при условия, които отговарят на съответните изисквания на Приложение 1 към тези правила.

5.2. В съответствие с изискванията на Приложение 1 към настоящия регламент трябва да се извършва редовен мониторинг на производствената среда, особено по време на отваряне на плазмени контейнери, както и по време на процесите на размразяване и комбиниране. Трябва да се установят критерии за приемане.

5.3. При производството на лекарствени продукти, получени от дарена плазма, трябва да се използват подходящи методи за инактивиране или отстраняване на вируси и трябва да се вземат подходящи мерки за предотвратяване на замърсяване на преработени продукти с непреработени продукти. За стъпките на процеса, които се случват след инактивиране на вируса, трябва да се използват отделни помещения и оборудване.

5.4. За да се избегне въвеждането на рискове от заразяване на текущото производство с вируси, използвани по време на тестовете за валидиране, валидирането на методите за намаляване на вируса не трябва да се извършва чрез производствена технология. Валидирането в този случай трябва да се извърши в съответствие със съответните разпоредби.

6. Производство

Изходна суровина

6.1. Изходните суровини трябва да отговарят на изискванията на Държавната фармакопея на Руската федерация, както и да отговарят на условията, съдържащи се в съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата. Тези изисквания трябва да бъдат посочени в писмено споразумение (вижте параграф 3.5 от това допълнение) между съоръжението за вземане/изследване на кръв и фракционатора/производителя. Те трябва да бъдат контролирани чрез система за качество.

6.2. Суровината за програмите за фракциониране по договор за трети държави трябва да отговаря на изискванията, посочени в параграф 2.4 от настоящото допълнение.

6.3. В зависимост от вида на събиране (напр. събиране на цяла кръв или автоматизирана афереза) може да са необходими различни стъпки на обработка. Всички етапи на обработка (напр. центрофугиране и/или разделяне, вземане на проби, етикетиране, замразяване) трябва да бъдат посочени в писмени инструкции.

6.4. Всякакво объркване на единици и образци трябва да се избягва, особено по време на етикетиране, както и всякакво замърсяване, като например при отрязване на тръбни сегменти/запушващи контейнери.

6.5. Замразяването е критична стъпка в освобождаването на протеини, които са лабилни в плазмата, като фактори на кръвосъсирването. Следователно замразяването трябва да се извърши с помощта на валидирани методи възможно най-скоро след вземането на кръв. В този случай е необходимо да се спазват изискванията на Държавната фармакопея на Руската федерация.

6.6. Условията за съхранение и транспортиране на кръв или плазма до съоръжението за фракциониране трябва да бъдат определени и документирани на всички етапи от веригата за доставки. Всякакви отклонения от определената температура трябва да бъдат уведомени до съоръжението за фракциониране. Трябва да се използва оборудване, което е квалифицирано, и процедури, които са валидирани.

Оценка/разрешение за освобождаване на фракционирана плазма, използвана като суровина

6.7. Разрешение за освобождаване на плазма за фракциониране (от карантина) може да се направи само чрез системи и процедури, които гарантират качеството, необходимо за производството на крайния продукт. Плазмата може да бъде доставена на фракционатора/производителя само при документация от отговорното лице (или, в случай на вземане на кръв/плазма в трети страни, лице с еквивалентни отговорности и квалификации), че плазмата, която ще бъде фракционирана, отговаря на изискванията и спецификации, посочени в съответните писмени договори, както и че всички етапи са извършени в съответствие с настоящите Правила.

6.8. Използването на всички плазмени контейнери за фракциониране при влизане в съоръжението за фракциониране трябва да бъде разрешено от упълномощено лице. Упълномощеното лице трябва да потвърди, че плазмата отговаря на всички изисквания на фармакопейните монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация и също така отговаря на условията на съответното регистрационно досие, включително основното досие на плазмата, или, в случая за използване на плазма за програми за фракциониране по договор за трети страни, всички изисквания, посочени в параграф 2.4 от настоящото допълнение.

Плазмена обработка за фракциониране

6.9. Етапите на процеса на фракциониране варират в зависимост от продукта и производителя. Те обикновено включват различни етапи на фракциониране/пречистване и някои от тях могат да помогнат за инактивиране и/или отстраняване на възможно замърсяване.

6.10. Трябва да се установят и стриктно да се спазват изисквания за обединяване, вземане на обединени плазмени проби, фракциониране/пречистване и процеси на инактивиране/отстраняване на вируса.

6.11. Методите, използвани в процеса на инактивиране на вируса, трябва да се извършват при стриктно спазване на валидирани процедури. Тези методи трябва да са в съответствие с методите, използвани за валидиране на процедурите за инактивиране на вируса. Трябва да се извърши задълбочено изследване на всички неуспешни процедури за инактивиране на вируса. Придържането към валидиран процес е особено важно при процедурите за намаляване на вирусите, тъй като всякакви отклонения могат да представляват риск за безопасността на крайния продукт. Трябва да има процедури за справяне с тези рискове.

6.12. Всяко повторно обработване или повторно обработване може да се извърши само след като са извършени мерки за управление на риска за качеството и само на определени етапи от процеса, както е посочено в съответното регистрационно досие.

6.13. Трябва да има система за ясно разделяне/разграничаване между лекарствени продукти или междинни продукти, които са преминали през процедури за инактивиране/отстраняване на вируса, и тези, които не са.

6.14. В зависимост от резултата от задълбочен процес на управление на риска (като се вземат предвид възможните разлики в епидемиологичните данни), може да бъде разрешено производство на база производствен цикъл, когато плазма/междинни продукти от различен произход се обработват в едно и също съоръжение, включително необходимите ясни процедури за разделяне и наличието на установени валидирани процедури за почистване. Изискванията за такива дейности трябва да се основават на съответните разпоредби. Процесът на управление на риска следва да реши дали е необходимо да се използва специално оборудване в случай на програми за фракциониране, договорени с трети държави.

6.15. За междинните продукти, предназначени за съхранение, трябва да се установи срок на годност въз основа на данни за стабилност.

6.16. Изискванията за съхранение и транспортиране на междинни продукти и готови лекарствени продукти на всички етапи от веригата на доставки трябва да бъдат установени и документирани. Трябва да се използва оборудване, което е квалифицирано, и процедури, които са валидирани.

7. Контрол на качеството

7.1. Изискванията за тестване за вируси или други инфекциозни агенти трябва да бъдат установени, като се вземат предвид новите знания за инфекциозните агенти и наличието на валидирани методи за тестване.

7.2. Първият хомогенен пул от плазма (например след отделяне на криопреципитата от плазмения пул) трябва да се наблюдава с помощта на валидирани методи с подходяща чувствителност и специфичност в съответствие със съответните фармакопейни монографии на Държавната фармакопея на Руската федерация.

8. Издаване на разрешение за освобождаване на междинен продукт

и готови продукти

8.1. Освобождаване само на партиди, произведени от плазмени пулове, за които е установено, че са отрицателни за вирусни маркери/антитела в резултат на контрола и също така е установено, че отговарят на изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация (включително всички специални ограничения, ограничаващи съдържанието на вируси) и одобрени спецификации (напр. основно досие за плазма).

8.2. Издаването на разрешение за освобождаване на междинни продукти, предназначени за по-нататъшна преработка в предприятието или доставка в друго предприятие, както и издаването на разрешение за освобождаване на готови лекарствени продукти трябва да се извършва от упълномощено лице в съответствие с изискванията на на одобреното регистрационно досие.

8.3. Упълномощеното лице трябва да издаде разрешение за освобождаване на междинни или готови продукти, използвани за програми за фракциониране по договор за трети страни, въз основа на стандартите, договорени с клиента, както и в съответствие с изискванията на тези правила. Ако такива лекарствени продукти не са предназначени за употреба в Руската федерация, изискванията на фармакопейните статии на Държавната фармакопея на Руската федерация може да не се прилагат за тях.

9. Съхранение на проби от пул от плазма

9.1. Един пул от плазма може да се използва за производството на няколко партиди и/или лекарства. Контролните проби от всеки плазмен пул и свързаните с тях записи трябва да се съхраняват за по-малко от една година след датата на изтичане на срока на годност на лекарствения продукт, получен от този пул с най-дълъг срок на годност от всички лекарствени продукти, получени от този плазмен пул.

10. Изхвърляне на отпадъци

10.1. Трябва да има писмени процедури за безопасно съхранение и изхвърляне на отпадъци, еднократна употреба и изхвърлени материали (напр. замърсени артикули, артикули от заразени донори и кръв, плазма, междинни продукти или готови лекарствени продукти с изтекъл срок на годност), които трябва да бъдат документирани.

Приложение 15

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДИРАНЕ

Принцип

1. Това приложение описва принципите за квалификация и валидиране, приложими за производството на лекарствени продукти. Настоящият регламент изисква от производителите да определят каква работа по валидиране е необходима, за да се демонстрира контрол върху критичните аспекти на техните специфични операции. Значителни промени, направени в помещения, оборудване и процеси, които могат да повлияят на качеството на продукта, трябва да бъдат валидирани. Трябва да се използва основан на риска подход за определяне на обхвата и обхвата на валидирането.

Планиране на валидиране

2. Всички дейности по валидиране трябва да бъдат планирани. Ключовите елементи на програмата за валидиране трябва да бъдат ясно определени и документирани в главния план за валидиране или еквивалентни документи.

3. Главният план за валидиране трябва да бъде обобщен документ, написан по кратък, точен и ясен начин.

4. Главният план за валидиране трябва да съдържа като минимум следната информация:

а) целта на валидирането;

б) организационна схема за дейностите по валидиране;

в) списък на всички съоръжения, системи, оборудване и процеси, които трябва да бъдат валидирани;

г) формуляр за документация: формулярът, който се използва за протоколи и отчети;

5. За големи проекти може да е необходимо да се разработят отделни главни планове за валидиране.

Документация

Квалификация

Квалификация на проекта

9. Първият елемент от валидирането на нови помещения, системи или оборудване е квалификацията на проекта.

10. Необходимо е да се докаже и документира съответствието на проекта с изискванията на настоящите Правила.

Квалификация за монтаж

12. Квалификацията за инсталиране трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) проверка на монтажа на оборудване, тръбопроводи, спомагателни системи и инструменти за съответствие с приложимите технически чертежи и спецификации;

б) оценяване на пълнотата и съпоставяне на инструкциите за експлоатация и експлоатация на доставчика и изискванията за поддръжка;

в) оценка на изискванията за калибриране;

г) проверка на материалите, използвани в конструкциите.

Оперативна квалификация

13. Функционалната квалификация трябва да следва квалификацията на инсталацията.

14. Квалификацията за изпълнение трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) тестове, базирани на познаване на процеси, системи и оборудване;

15. Успешното завършване на квалификацията за изпълнение трябва да улесни финализирането на инструкциите за калибриране, работа и почистване, обучението на оператора и изискванията за превантивна поддръжка. Това ще позволи официално приемане на помещения, системи и оборудване.

Квалификация за изпълнение

16. Квалификацията на изпълнението се извършва след успешно завършване на квалификацията на инсталацията и квалификацията на експлоатацията.

17. Квалификациите за изпълнение трябва да включват (но не се ограничават до) следните елементи:

а) тестове с използване на действителни изходни материали и материали, използвани в производството, избрани заместители с подобни свойства или симулатор, разработен въз основа на познаване на процеса и технически средства, системи или оборудване;

б) изпитвания при работни параметри, равни на горната и долната допустими граници.

18. Въпреки че квалификацията на изпълнението се счита за отделен етап от работата, в някои случаи е препоръчително да се извършва заедно с квалификацията на изпълнението.

Окачествяване на монтирани (използвани) технически средства, помещения и оборудване

19. Необходимо е наличието на данни, обосноваващи и потвърждаващи съответствието на критичните експлоатационни параметри с посочените изисквания. В допълнение трябва да бъдат документирани инструкции за калибриране, почистване, превантивна поддръжка и експлоатация, както и обучение на оператора и докладване.

Валидиране на процеса

Общи изисквания

20. Изискванията и принципите, обобщени в това приложение, се прилагат за производството на лекарствени форми. Те обхващат първоначалното валидиране на нови процеси, последващо валидиране на променени процеси и повторно валидиране.

23. Трябва да се извършват периодични оценки на помещенията, системите, оборудването и процесите, за да се гарантира, че работят в съответствие с определени изисквания.

Проспективно валидиране

24. Проспективното валидиране трябва да включва (но не се ограничава до) следните елементи:

а) кратко описание на процеса;

б) списък на критичните етапи на процеса, които трябва да бъдат проверени;

в) списък на използваните помещения/оборудване (включително измервателно/контролно/записващо оборудване) с информация за тяхното калибриране;

г) спецификации за готовите продукти при освобождаване;

д) ако е необходимо, списък на аналитични процедури;

е) предложени контролни точки на производствения процес и критерии за приемане;

ж) ако е необходимо, допълнителни изпитвания, които да бъдат извършени, заедно с критерии за приемане и валидиране на аналитичните методи;

з) план за вземане на проби;

i) методи за записване и оценка на резултатите;

й) роли и отговорности;

к) очакван работен график.

25. Използвайки установен процес (използвайки компоненти, които отговарят на спецификациите), определен брой партиди готови продукти могат да бъдат произведени при нормални условия. На теория броят на извършените производствени цикли и направените наблюдения трябва да са достатъчни, за да позволят да се установи нормалната степен на променливост и тенденции и да се получи необходимото количество данни за оценка. За валидиране на процес се счита за достатъчно да се извършат три последователни серии/цикъла, в които параметрите са в определени граници.

Свързано валидиране

29. Решението за извършване на съпътстващо валидиране трябва да бъде обосновано, документирано и одобрено от лицата, имащи право на това.

Ретроспективно валидиране

31. Ретроспективно валидиране може да се извърши само за добре установени процеси. Не се допускат скорошни промени в състава на продукта, технологичния процес или оборудването.

32. Ретроспективното валидиране на такива процеси се основава на исторически данни. Това налага изготвянето на специален протокол и доклад и преглед на данни от предишни операции с издаване на заключение и препоръки.

33. Източниците на данни за такова валидиране трябва да включват, но не се ограничават до: партидно производство и записи за опаковане, диаграми за контрол на производството, регистрационни файлове за поддръжка, данни за промяна на персонала, проучвания на възможностите на процесите, данни за готовия продукт, включително включително карта на тенденциите, както и резултатите от изследването на неговата стабилност по време на съхранение.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

Коремна ехография

Ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	Как да намерите участник от Втората световна война по фамилия във военния архив
	Победният път на червената армия
	Промени, които се правят в актовете на правителството на Руската федерация относно превоза на тежки товари по пътищата на Руската федерация
	Униформа на руската армия. И. Илюхин. Униформа на наполеонската армия. Пехотни шапки Униформа на офицер от руската армия 1812 г
	Дневник за регистрация на електроенергия в SNT

2023 “kingad.ru” - ултразвуково изследване на човешки органи