Изолиран уринарен синдром. Болест на тънките мембрани

В нашата страна една от основните причини за хронична бъбречна недостатъчност е гломерулонефритът, чийто ход и прогноза, според съвременните концепции, зависят от имуновъзпалителните механизми на увреждане на бъбречната тъкан. При преобладаващо отлагане на имунни комплекси, съдържащи имуноглобулини А (IgA) в гломерулния мезангиум, се развива така наречената IgA нефропатия (IgAN) или болестта на Бергер. Този тип гломерулонефрит е най-често срещаният в света: честотата се оценява на 5 случая на 100 000 души от населението. В европейските, северноамериканските и австралийските популации честотата му достига 10-12% от всички гломерулонефрити, а в азиатските популации - до 30%. IgA нефропатията е водеща по разпространение в Япония, където нейната честота възлиза на до 50% от всички случаи на гломерулонефрит.

IgA нефропатията е описана за първи път през 1968 г. от Berger и Hinglais под името „интеркапилярно IgA-IgG отлагане“ въз основа на 55 случая на нефропатия с „идиопатично IgA отлагане в мезангиума“. Случаите, описани в това проучване, са с относително доброкачествено протичане с рядко развитие на артериална хипертония и бъбречна недостатъчност. По-нататъшно проучване на изолирания Berger et al. патологията показа хетерогенността на тази група нефрит и възможността за тежък и бързо прогресиращ ход на заболяването.

Началото на заболяването се наблюдава по-често в млада възраст. Съотношението мъже и жени сред болните се счита за 2:1, в Япония до 6:1.

Етиологията и патогенезата на болестта на Бергер, въпреки постоянното и внимателно проучване, не е напълно изяснена. Наред с идиопатичните форми, IgA нефропатията е често срещана при заболявания на стомашно-чревния тракт (предимно целиакия, както и възпалителни заболявания на червата, чернодробни заболявания), системни заболявания (системен лупус еритематозус (SLE), ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит), псориазис, саркоидоза и др. Инфекциозни (вируси на хепатит B, херпесни вируси, E. coli, гъби, бацил на Кох и др.), хранителни (глутен, алфа-лакталбумин, бета-лакталбумин, казеин и др.) и ендогенни антигени (за тумори на лимфоидната тъкан - лимфогрануломатоза, лимфом). Има и данни за генетично предразположение към развитие на болестта на Бергер. Показана е връзка на IgA нефропатия с автозомно доминантни мутации на хромозома 6q22-23 и е описана връзка между IgA нефрит и HLA BW35 и HLA-DR-4 антиген. Открита е връзка между прогресирането на IgA нефропатията и полиморфизма на гена на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE).

Патогенеза

Известно е, че при IgA нефропатия има повишаване на концентрацията на имунни комплекси, съдържащи IgA, както в резултат на повишено производство на антитела, така и в резултат на нарушен клирънс. Основната хипотеза за патогенезата, преобладаваща в момента, включва анормално гликозилиране и полимеризация на IgA с отлагане на имунни комплекси, съдържащи анормален IgA в гломерулите, с активиране на левкоцити и възпалителна каскада. Обикновено в човешкия серум циркулира предимно мономерен IgA, докато полимерните форми, секретирани от лигавиците, практически не навлизат в кръвообращението. Тази хипотеза се потвърждава от редица изследвания. През 2003 г. Haddad E. et al. показват намаляване на синтеза на мономерен IgA в лигавиците и увеличаване на производството на полимерен IgA в костния мозък при IgA нефропатия. Въз основа на проучването на Kar Neng Lai и др. Предполага се, че серумният IgAl, дефектен в галактоза и сиалови киселини, вероятно се произвежда от лигавични лимфоидни клетки, но механизмът на неговото прехвърляне в кръвта остава неизвестен.

В резултат на промени в структурата на молекулата на IgA, нейният клирънс от чернодробните клетки е нарушен - азиалогликопротеиновият рецептор, ASGPR, се експресира върху чернодробните клетки, разпознавайки крайните галактозни остатъци и катаболизирайки IgA. В допълнение, процесът на образуване на комплекса антиген-антитяло страда, включително поради взаимодействие с Fc рецептора. Дегликозилираният IgA полимеризира и придобива афинитет към извънклетъчните протеини – фибронектин, ламинин, колаген тип IV. В резултат на промени в С3-свързващото място на молекулата на IgAl, процесът на активиране на системата на комплемента се нарушава. Недостатъчно гликозилираният IgA започва да действа като антиген - нараства производството на IgA и IgG срещу недостатъчно гликозилиран IgA. Освен това е показано, че недостатъчно галактозилиран IgA от пациенти с IgA нефропатия значително повишава апоптозата и синтеза на NO от мезангиалните клетки в сравнение с IgA от здрави индивиди. Свързването на имунните комплекси от мезангиалните клетки на бъбречния гломерул за образуване на IgA отлагания води до активиране на системата на комплемента, задейства синтеза на различни цитокини и растежни фактори от бъбречните клетки и циркулиращите клетки, което води до характерни хистопатологични характеристики.

IgA нефропатията се отнася до мезангиопролиферативен гломерулонефрит, т.е. нефрит, при който провъзпалителни и профиброзни промени, причинени от активиране на системата на комплемента и производството на цитокини, са локализирани главно в гломерулния мезангиум. Тези промени се характеризират с пролиферация на гломерулни мезангиални клетки, разширяване на мезангиума, отлагане на имунни комплекси в гломерулния мезангиум и субендотелната област. Това е най-честата морфологична форма на хроничен гломерулонефрит, обединяваща цяла група от варианти на заболяването.

Клинични проявления

Клиничните прояви на болестта на Бергер при приблизително 50% от пациентите се състоят от синфарингитна макрохематурия, т.е. макрохематурия (често видима с просто око), която се появява на фона на фебрилни респираторни заболявания. Известно е, че ултравиолетовите лъчи увеличават хематурията, тя може да се появи и след ваксинации, чревни инфекции или тежко физическо натоварване. Някои пациенти съобщават за тъпа болка в лумбалната област. Възможно е трайно или преходно повишаване на кръвното налягане (АН). Преходната остра бъбречна недостатъчност (AKF) е рядка и вероятно се причинява от тубулна обструкция от червени кръвни клетки. Най-често бъбречната функция се възстановява напълно след време.

При латентния ход на IgA нефропатията, която е много по-честа, се наблюдава микрохематурия (т.е. еритроцитурия на повече от 3-4 червени кръвни клетки в зрителното поле), често придружена от малка (по-малко от 0,5 грама на ден) протеинурия (PU). Някои пациенти изпитват артралгия, миалгия, синдром на Рейно, полиневропатия и хиперурикемия.

С развитието на нефротичен синдром (PU над 3 g / ден, хипоалбуминурия, хиперлипидемия) се наблюдава нарастващ хипоонкотичен оток, понякога до развитие на асцит и анасарка, хиповолемия. В такива ситуации на преден план излиза профилактиката на усложненията - нефротична (кининова) криза с коремна болка и еризипелоподобна кожна еритема, хиповолемичен шок, тромбоза, тежки инфекции, циркулаторна недостатъчност.

Диагностика и диференциална диагноза

Диагнозата се поставя въз основа на клиничните прояви и резултатите от лабораторната диагностика (предимно наличието на макро- или микрохематурия). Значителна част от пациентите имат повишени нива на IgA в кръвния серум с преобладаване на неговите полимерни форми. Според повечето изследователи степента на нейното увеличение не отразява степента на активност на нефропатията и не влияе върху прогнозата. Въпреки това, при липса на данни от биопсия в латентния ход на заболяването, диагностичният критерий за IgA нефропатия се счита за повишаване на нивото на IgA в кръвния серум над 3,15 g / l. Наблюдават се и високи титри на IgA съдържащи имунни комплекси. Нивата на комплемента обикновено са нормални.

Основният диагностичен метод е бъбречна биопсия с морфологично изследване на биопсичната проба. Светлинната микроскопия на пробата разкрива увеличаване на броя на клетките в мезангиума и увеличаване на количеството на мезангиалния извънклетъчен матрикс. Имунохистохимичното изследване разкрива натрупването на IgA в мезангиума под формата на отделни гранули, сливащи се една с друга, често в комбинация с C3 и IgG (фиг.).

Диференциалната диагноза се извършва предимно с урологична патология, придружена от хематурия: уролитиаза, тумори на бъбреците и пикочните пътища, туберкулоза на пикочната система и др. Цистоскопията за тази категория пациенти все още остава „златният стандарт“ на диагностиката, въпреки че нейната диагностика стойността при млади пациенти (до 40 години) е ниска, тъй като рискът от рак на пикочния мехур в тази възрастова група е незначителен. Съвременните методи за радиологична диагностика - ултразвуково сканиране, рентгенова или магнитно-резонансна компютърна томография - позволяват ясно да се визуализират не само горните пикочни пътища, но и пикочния мехур и имат несъмнени предимства пред цистоскопията по отношение на поносимостта и риска от увреждане. към долните пикочни пътища. Те обаче не изключват напълно тумор на пикочния мехур и при пациенти с висок риск от неговото развитие трябва да се допълни с цистоскопия.

Наличието на PU (повече от 0,3 g / l), заедно с появата на еритроцитни отливки в седимента, показва гломерулни, тубулни или небъбречни заболявания. Понякога е възможно само морфологично да се разграничи IgA нефропатия от други нефропатии (болест на тънка базална мембрана, синдром на Алпорт и др.), Които протичат с подобни прояви. По този начин, при заболяване на тънките базални мембрани, унаследено по автозомно-доминантен начин, при липса на IgA депозити в бъбречната тъкан, има значително изтъняване на гломерулната базална мембрана, измерено чрез електронна микроскопия. Сензорно-неврална загуба на слуха, деформация на лещата и лейомиоматоза могат да показват наследствен Х-свързан синдром на Alport.

Обичайно е да се разграничават две основни форми на IgA нефропатия: първична IgA нефропатия или болест на Бергер и вторична IgA нефропатия, която е следствие от други заболявания. Връзката между IgA нефропатията и хеморагичния васкулит (пурпура на Henoch-Schönlein), при който се наблюдава подобна морфологична картина в бъбреците в комбинация с повишаване на серумната IgA нефропатия, е неясна и поради това някои автори приемат, че IgA нефропатията е моноорганен форма на хеморагичен васкулит.

Известни са около 30 заболявания, свързани с отлагане на IgA в бъбреците:

• пурпура на Henoch-Schönlein;
• целиакия, включително субклинични форми;
• неспецифичен улцерозен колит;
• Болест на Крон;
• херпетиформен дерматит;
• псориазис;
• кистозна фиброза;
• саркоидоза;
• рак на белия дроб;
• чревни тумори;
• моноклонална IgA гамапатия;
• неходжкинови лимфоми;
• рак на панкреаса;
• инфекции, причинени от Mycoplasma;
• токсоплазмоза;
• цироза на черния дроб;
• хроничен хепатит;
• Хепатит Б;
• белодробна хемосидероза;
• криоглобулинемия;
• полицитемия;
• Синдром на Sjögren;
• ревматоиден артрит;
• склеродермия;
• множествена миелома;
• болест на Бехчет;
• анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев).

Лечение на пациенти с IgA нефропатия

Курсът и прогнозата на вторичните форми на IgA нефропатия най-често зависят от активността на основното заболяване и контролът върху него позволява да се постигне контрол върху хода на нефропатия.

Прогнозата на идиопатичната IgA нефропатия е относително благоприятна. Бъбречната недостатъчност, която се развива при 15-30% от пациентите над 15 години, прогресира бавно. Факторите, които влошават прогнозата, са:

• мъжки пол;
• изразен PU (повече от 1 g/ден);
• бъбречна недостатъчност (серумен креатинин над 150 µmol/l);
• тежест на хематурия (повече от 50-100 в p / zr);
• артериална хипертония;
• тежестта на морфологичните промени в биопсичния препарат (гломерулосклероза, наличие на полумесеци, синехии, имунни отлагания в капилярните бримки, тежест на пролиферацията, промени в тубулоинтерстициума: тубулна атрофия, интерстициална фиброза и др.);
• метаболитни нарушения (хиперурикемия, хиперлипидемия);
• възраст;
• наследственост (носителство на DD полиморфния маркер I/D на АСЕ гена).

По-напредналата възраст в началото на заболяването е свързана с по-изразени склеротични и тубулоинтерстициални промени. Описани са и фактори, които влошават прогнозата при фамилни случаи на болестта на Бергер (автозомно-доминантни мутации 6q22-23, полиморфизъм на бета2-гликопротеин 1, гени ICAM-1, развитие на нефропатия в едно поколение).

В 20-50% от случаите може да рецидивира след бъбречна трансплантация. В този случай има по-добра преживяемост на присадката, отколкото при други нефропатии. При болестта на Бергер не се препоръчва трансплантация от близки роднини.

Променливостта на клиничните и патофизиологичните прояви на IgAN все още не ни позволява да намерим общоприет подход за лечение на заболяването. Прогнозата за всеки отделен пациент, дори като се вземат предвид установените клинични и морфологични прогностични фактори, не винаги е очевидна.

Няма единен подход дори по отношение на целесъобразността от елиминиране на огнища на инфекция (тонзилектомия, апендектомия). Традиционно се смята, че тонзилектомията намалява броя на епизодите на груба хематурия и понякога дори нивата на PU и серумните нива на IgA. Въпреки това много уважавани изследователи поставят под съмнение резултатите от стари изследвания, твърдящи ефективността на тонзилектомията, тъй като имат сериозни методологични грешки и не отговарят на съвременните принципи на медицината, основана на доказателства. Повечето автори са съгласни, че данните за възможния положителен ефект от тонзилектомията върху прогресията на болестта на Бергер изискват цялостно проучване и проверка на съвременно ниво.

Ако остри респираторни или стомашно-чревни инфекции провокират появата или влошаването на хематурия, се счита за препоръчително да се проведе курс на антибактериална терапия, за предпочитане като се вземе предвид чувствителността на вероятния патогенен микроорганизъм.

Необходимостта от пълен контрол на артериалната хипертония, за предпочитане с употребата на ACE инхибитори (ACEI) или ангиотензин II рецепторни антагонисти (ARBs), сега е извън съмнение. Необходимо е да се поддържа кръвно налягане под 130/80 mm Hg. Изкуство. Освен че контролират артериалната хипертония, АСЕ инхибиторите и ангиотензин II рецепторните блокери (ARBs) имат и антипротеинурични и антифибротични ефекти. За засилване на хипотензивния и антипротеинуричния ефект е възможна комбинирана терапия с АСЕ инхибитори и АРБ.

При изолирана хематурия или синфарингит в комбинация с малък PU и стабилна бъбречна функция не е показана имуносупресивна терапия. АСЕ инхибитори, АРБ ​​и дипиридамол могат да се използват за нефропротективни цели. Дипиридамолът е предложен за лечение на нефрологични пациенти, като се вземат предвид неговите антитромбоцитни и антитромбоцитни ефекти. Впоследствие беше показана способността на дипиридамола да намалява умерено PU и хематурия, както и да инхибира влошаването на бъбречната функция. През последните години новите нефропротективни свойства на дипиридамола, включително неговия антиоксидантен ефект, станаха обект на изследване.

При по-изразена прогресия, PU над 1 g / ден, хипертония, нормална или умерено намалена бъбречна функция, заедно с това могат да се предписват глюкокортикостероиди (GCS): преднизолон 60 mg / ден според алтернативна схема за 3 месеца, последвано от оценка на активността и постепенно намаляване на дозата с ефективност. Ефектът на имуносупресорите върху хода на бавно прогресиращите форми на заболяването обаче не е доказан. В идеалния случай GCS трябва да се предписва за доказана комбинация от клинични и хистологични признаци на активно възпаление (например тежка хематурия в комбинация с пролиферативни и некротизиращи промени в гломерулите на бъбреците).

Само при висок риск от прогресия (PU над 1-3,5 g / ден) прилагането на GCS в редуващ се режим причинява намаляване на PU и стабилизиране на бъбречната функция. Цитотоксичната терапия е доказано ефективна при лечението на тези видове болест на Бергер. Пулсовата терапия с ултрависоки дози циклофосфамид (CPA) показва значително по-малка токсичност от пероралното приложение, като и двата режима са еднакво ефективни по отношение на активността на заболяването.

При PU над 3,5 g/ден или развит нефротичен синдром е необходима активна терапия с преднизон в комбинация с цитостатици, включително и в свръхвисоки дози - CFA пулсова терапия се провежда в доза 1 g/m2 телесна повърхност веднъж на всеки 3 седмици от 2 g или повече в комбинация с преднизолон 0,5-1 mg / kg / ден с динамично наблюдение на ефективността на лечението.

Циклоспорин може да се използва, ако предишният протокол е неефективен в доза от 5 mg/kg телесно тегло/ден. Използването му в повечето случаи позволява да се намали PU, серумната концентрация на IgA и е ефективен за постигане на ремисия при гломерулонефрит, резистентен на GCS или зависим от тях с нефротичен синдром.

Микофенолат мофетил все още не е намерил широко приложение при лечението на пациенти с болест на Бергер, поради което към днешна дата все още не са натрупани достатъчно данни, за да се прецени неговата ефективност при индукция и монотерапия, както и при лечението на пациенти със значително намаление в бъбречната функция. Въпреки това, ако е невъзможно да продължите лечението с GCS и / или CFA, това лекарство, когато се използва в продължение на 1-2 години при начална доза от 2000 mg на ден и поддържаща доза от 1000 mg на ден в 2 дози, показа добри резултати поносимост с изразен антипротеинурен ефект и стабилизиране на функционалното състояние на бъбреците.

Ефективността на рибеното масло все още не е доказана, въпреки че много известни клиники (Mayo Clinic и др.) включват високи дози полиненаситени мастни киселини в лечението на своите пациенти за продължителен период от време. Доказано е, че омега-3 мастните киселини не могат да намалят PU, но все още не е установено дали могат да забавят прогресията на IgAN.

За намаляване на повишения сърдечно-съдов риск при пациенти с хронично бъбречно заболяване, както и с нефропротективна цел, статините се използват широко. Техният ефект върху прогресията на бъбречния процес се осъществява не само поради хиполипидемичния ефект с намаляване на инфилтрацията на бъбречния интерстициум с модифицирани липиди и инхибиране на склеротичните процеси, но и поради множество плейотропни ефекти (антитромбоцитни, анти- възпалителни, цитостатични, антипротеинурични и др.).

Диетичните препоръки се разработват индивидуално, като се вземат предвид характеристиките на хода на нефропатията при конкретен човек. Препоръките за строго ограничаване на консумацията на сол (до 3-5 g/ден) и екстрактни вещества са универсални. При намалена филтрационна функция (скорост на гломерулна филтрация (GFR) по-малка от 60 ml/min/1,73 m2) е показано умерено ограничаване на протеините - до 0,8-0,6 g/kg телесно тегло/ден; при нефротичен синдром приемът на протеин трябва да бъде 1 g/kg телесно тегло/ден. Пациенти със затлъстяване, намалена толерантност към въглехидрати и хиперлипидемия трябва да ограничат лесно достъпните въглехидрати и животински мазнини. Отказът от цигарите не се обсъжда. Физическата активност включва ограничаване на участието в травматични спортове, но в противен случай, при липса на неконтролирана хипертония, нефротичен синдром или бързо прогресиращо намаляване на филтрационната функция, не се ограничава.

Ефективността на терапията се доказва от:

• стабилизиране и нормализиране на азотоотделящата функция на бъбреците;
• нормализиране на кръвното налягане;
• намаляване на PU и хематурия до нормализиране на тестовете за урина;
• с високо PU - намаляване на нивото му до по-малко от 0,5-1 g / ден;
• с нефротичен синдром - постигане на ремисия.

Дори и след постигане на ремисия на заболяването, пациентите трябва да бъдат под наблюдението на нефролог и терапевт с проследяване на основните показатели поне 2-4 пъти годишно и при наличие на интеркурентни заболявания.

Литература

1. Аткинс Р. Дж.Гломерулонефрит // Нефрология и диализа. 2000 г.; 2; 4: 225-229.
2. Бергер Дж., Хинглайс Н.Интеркапилярни отлагания на IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968 г.; 74: 694-695.
3. Малкоч А. В., Белмер С. В.Нефропатия при целиакия. В книгата: Целиакия при деца (под редакцията на S. V. Belmer и M. O. Revnova). М.: Медпрактика-М, 2010, стр. 264-268.
4. Haddad E., Moura I. S., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro RC, Peuchmaur M.Подобрена експресия на CD71 мезангиален IgAl рецептор при болестта на Бергер и нефрит на Henoch-Schnnlein: връзка между експресията на CD71 и IgA отлаганията // J Am Soc Nephrol. 2003 г.; 14: 327-337.
5. Кар Ненг Лай, Лорета Й. Й. Чан, Сидни К. У. Танг, Анита У. Л. Цанг, Хонг Гуо, Кай Чунг Тие, Терънс Ип, Джоузеф К. У. Леунг.Характеристики на полимерно R-IgA свързване с левкоцити при IgA нефропатия // J Am Soc Nephrol. 2002 г.; 13: 2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C.Патогенеза на IgA нефропатия // Семинар по нефрология. 2004 г.; 24; 3: 197-217.
7. Варшавски В. А., Проскурнева Е. Л., Гасанов А. Л., Севергина Л. О., Шестакова Л. А.За изясняване на клиничната и морфологична класификация на хроничния гломерулонефрит // Нефрология и диализа. 1999 г.; 1; 2-3: 100-106.
8. Д'Амико Г.Естествена история на идиопатичната IgA нефропатия и фактори, предсказващи изхода на заболяването // Semin Nephrol. 2004 г.; 24: 179-196.
9. Марк Хаас, М. Хафизур Рахман, Ричард А. Кон, Сахар Фаталлах-Шейх, Адеел Ансари, Шарън М. Бартош. IgA нефропатия при деца и възрастни: сравнение на хистологични характеристики и клинични резултати.
10. Рационална терапия в нефрологията. Изд. Н. А. Мухина, Л. В. Козловская, Е. М. Шилова. М.: Литера, 2006.
11. Итох А., Ивасе Х., Такатани Т., Накамура И., Хаяши М., Оба К., Хики Й., Кобаяши Й., Окамото М.Тонзиларен IgAl като възможен източник на хипогликозилиран IgAl в серума на пациенти с IgA нефропатия // Nephrol Dial Transplant. 2003 г.; 18 (6): 1108-1114.
12. Франческо Локатели, Клаудио Поци, Симеоне Андрул. NDT. Том 21.
13. Копо Р., Перуци Л., Аморе А.и др. IgACE: плацебо-контролирано, рандомизирано проучване на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим при деца и млади хора с IgA нефропатия и умерена протеинурия // J Am Soc Nephrol. 2007 г.; 18: 1880-1888.
14. Танг С., Леунг Г. С.Микофенолат мофетил облекчава персистираща протеинурия при IgA нефропатия // Kidney Int. 2005 г.; 68:8802.

И. Б. Колина, Кандидат на медицинските науки

Първи Московски държавен медицински университет на името на. И. М. Сеченова,Москва

ПРЕКЪСНАТА СЛЕДДИПЛОМНА ПРОГРАМА ISSN 1561-6274. Нефрология. 2008. Том 12. № 3. ОБУЧЕНИЕ ПО НЕФРОЛОГИЯ

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky, A.G.Kucher, 2008 UDC 616.61-002-02:612.6.05

И.Г. Каюков1, А.М. Yesayan1, A.V. Смирное2, В.Г. Sipoesky3, A.G. Кучер2

РЕДКИ БОЛЕСТИ В ПРАКТИКАТА НА “ВЪЗРАСТЕН” НЕФРОЛОГ: НАСЛЕДСТВЕН НЕФРИТ (АЛПОРТ СИНДРОМ), БОЛЕСТ НА ТЪНКАТА БАЗАЛНА МЕМБРАНА, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

И.Г. Каюков, А.М. Есаян, А.В. Смирнов, В.Г. Сиповски, А. Г. Кучер

РЕДКИ БОЛЕСТИ В ПРАКТИКАТА НА „ВЪЗРАСТНИ“ НЕФРОЛОЗИ: НАСЛЕДСТВЕН НЕФРИТ (СИНДРОМ НА АЛПОРТ), БОЛЕСТ НА ТЪНКАТА БАЗЕМЕНТНА МЕМБРАНА, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

Катедри по нефрология и диализа, 2Пропедевтика на вътрешните болести, 3Изследователски институт по нефрология на Медицинския университет в Санкт Петербург. акад. И.П. Павлова, Русия

Ключови думи: наследствен нефрит, синдром на Алпорт, болест на тънката базална мембрана, олигомеганефрония, диагностика, лечение.

Ключови думи: наследствен нефрит, синдром на Alport, болест на тънката базална мембрана, олигомеганефрония, диагностика, лечение.

В момента се развива доста интересна ситуация в нефрологията за „възрастни“. Лекарите от тази специалност все по-често се сблъскват със случаи на заболявания (обикновено от генетично или вродено естество), които доскоро бяха прерогатив предимно на педиатрите и се наблюдаваха доста рядко в тяхната практика. Това се дължи на много фактори. Първо, качеството на лечението се е подобрило, което позволява на детските нефролози да „достигнат” пациентите си до възрастта, на която преминават под наблюдението на „възрастни” специалисти. Второ, диагностичните възможности са значително разширени, което позволява да се идентифицират варианти на патология, които преди това са били пренебрегвани или наблюдавани под прикритието на по-често срещани заболявания. Трето, общото теоретично ниво на съвременната нефрология се е повишило значително. Също така има основание да се смята, че образованието на по-голямата част от „възрастните“ нефролози също се е увеличило значително, което им дава възможност да „погледнат по-отблизо“ на много не съвсем стандартни ситуации. И накрая, четвърто, възможно е по не съвсем ясни причини редица наследствени и вродени заболявания действително да започнат да се проявяват в по-напреднала възраст.

Каюков И.Г. 197022 Санкт Петербург, ул. Л. Толстой 17, Санкт Петербургски държавен медицински университет на името на. акад. И.П. Павлова, Нефрокорпус, тел. 812-3463926; факс: 812-2349191; Електронна поща: [имейл защитен]

По един или друг начин изискванията към „възрастните“ нефролози по отношение на всичко казано по-горе се променят. От тях се изисква много по-голям обем знания и способност да прилагат тези знания в клинични ситуации, които не винаги са им познати. В същото време информацията по повдигнатите въпроси, насочена специално към „възрастни“ специалисти, е изключително ограничена. В тази връзка, разчитайки преди всичко на собствения си дългогодишен преподавателски опит в Катедрата по нефрология и диализа, Факултет за следдипломна квалификация, решихме да подготвим поредица от малки ръководства за съвременните подходи за диагностика и лечение на редица състояния и бъбречни заболявания, които са относително редки в практиката, с които обаче нефрологът може да се сблъска.

Това ръководство е първото от тази поредица и се надяваме, че ще бъде полезно не само за практикуващи нефролози, но и за старши студенти, стажанти и клинични ординатори по терапевтични специалности.

Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) Определение и терминология. Синдромът на Alport е генетично хетерогенно, наследствено (обикновено Х-свързано) заболяване, характеризиращо се с ултраструктурни промени в гломерулната базална мембрана (GBM), клинично

проявява се от нефритен синдром с хематурия и често се свързва със сензорна глухота и увреждане на органа на зрението. Понастоящем няма пълно съгласие дали синдромът на Alport трябва да се счита за един от вариантите на наследствен нефрит или тези термини трябва да се разглеждат като синоними. Авторите на това съобщение ще се придържат към втората гледна точка при по-нататъшното представяне на материала.

История. Първото описание на семейство, в което се наблюдават случаи на хематурия в няколко поколения, принадлежи на L. Guthrie (1902). А. Хърст, продължавайки да наблюдава това семейство, проследява развитието на уремия при някои от членовете му (1923 г.). През 1927 г. А. Алпорт отбелязва, че няколко роднини от едно и също семейство имат загуба на слуха, а уремията се развива по-рано при мъжете, отколкото при жените.

Разпространение. Честотата на синдрома на Alport в САЩ варира от 1: 5000 до 1: 10 000, в Русия - 17: 100 000 в детската популация. Синдромът на Alport е причина за краен стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) при 2,5% от децата и 0,3% от възрастните (0,3 - 2,3% от всички пациенти с ESRD в Европа, Индия или Съединените щати).

Етиология и патогенеза. Заболяването най-често се основава на генетичен дефект, водещ до патология на колаген тип IV, който е част от GBM. Възможна е и патология на гени, кодиращи някои други протеини, например тежка верига IIA на немускулния миозин (синдроми на Epshtein и Fechtner - виж по-долу).

Колагенът тип IV може да съдържа шест алфа вериги (алфа 1 - алфа 6) и всяка колагенова молекула се състои от три такива вериги. Гломерулните базални мембрани (GBM) на възрастните съдържат главно a3a4a5 тримера на колаген тип IV. Свързвайки се един с друг в техните С-терминални краища, a3a4a5 тримерите образуват двойки, всяка от които на свой ред се свързва с три подобни в N-терминалната област. В крайна сметка се формира вид мрежа, която до голяма степен определя свойствата на GBM. Същата изоформа на четвъртия тип колаген присъства в базалните мембрани на дисталните тубули и събирателните канали, алвеоларните базални мембрани и специфичните мембрани на окото и кохлеята. Интересно е, че в ембрионалния период в GBM и всички други базални мембрани на нефрона преобладават a1a1a2-a1a1a2 колагенови мрежи, които след раждането в GBM постепенно се заменят с a3a4a5-a3a4a5 мрежи. a1a1a2-a5a5a6 мрежите също се намират в капсулата на Bowman (но не GBM),

базалните мембрани на събирателните канали, епидермиса и гладките мускули.

Шестте гена на колаген тип IV са разположени по двойки, противоположни на посоката на четене, на три хромозоми. Гените COL4A1 COL4A2 са разположени на хромозома 13. Гени COL4A3 и COL4A4 на хромозома 2. Гените COL4A5 и COL4A6 са на дългото рамо на X хромозомата (локус Xq21.3).Х-свързаният синдром на Алпорт е свързан с мутация в локуса COL4A5. Синдромът на Alport с автозомно-рецесивен или автозомно-доминантен тип наследяване е свързан с мутации на локусите COL4A3 и COL4A4, разположени на хромозома 2 (Таблица 1).

Класификация.

Тип I е доминантно наследствен ювенилен тип нефрит със загуба на слуха, при който засегнатите мъже не могат да имат потомство. Анализът на родословието не е информативен за разграничаване на Х-свързаното унаследяване от автозомно доминантното унаследяване. Тип I е временна категория и трябва да бъде преразгледан, тъй като бъбречната заместителна терапия може да възстанови репродуктивната функция и новите генетични техники могат да идентифицират хромозомните местоположения на дефектните гени.

Тип II е ювенилен тип нефрит със загуба на слуха и доминантно Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5 за алфа-5 веригата на базалната мембрана на колаген тип IV).

Тип III е „възрастен“ тип нефрит със загуба на слуха и доминантно Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5).

Тип IV е „възрастен“ тип нефрит с доминантно Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5). Преди възхода на хемодиализата и бъбречната трансплантация се смяташе, че засегнатите семейства не са имали значително увреждане на слуха, но сега е известно, че то се появява или скоро след началото на или в рамките на десет години след бъбречна заместителна терапия.

Автозомно доминантен нефрит тип V с увреждане на слуха и тромбоцитопатия (синдром на Epstein). Това заболяване е описано в 12 семейства и 4 спорадични случая, дефектът се предава от мъж на човек. Природата на генетичния дефект не беше известна доскоро. Сега се свързва с патологията на гена MYH9, който кодира тежката верига IIA на немускулния миозин (виж Таблица 1).

маса 1

Основни генетични варианти на синдрома на Alport

Име OMIM код* Genomic Genetic

локус дефект

Х-свързан синдром на Alport 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Синдром на Alport с дифузна лейомиоматоза 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Синдром на Alport с макротромбоцитопения (синдром на Epstein) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Синдром на Alport с макротромбоцитопения

и левкоцитни включвания (синдром на Fechtner) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Автозомно доминантен синдром на Alport 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Автозомно рецесивен синдром на Alport 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Синдром на Alport с умствена изостаналост,

лицева дисморфия и елиптоцитоза 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Онлайн менделска присъщност в човека; ** FACL4 (300157) е ген, кодиращ дълга верига от ацил-КоА синтетаза.

Тип VI - ювенилен тип нефрит със загуба на слуха и автозомно-доминантно унаследяване (причинено, поне в някои случаи, от мутация в гените COL4A3 и COL4A4 на алфа 3 и алфа 4 веригите на тип IV колаген на базалната мембрана, но увреждане на други гени не са изключени).

Счита се, че ювенилен тип нефрит възниква, когато се появи на възраст под 31 години.

Съществуват и други междинни типове синдром на Alport, които не могат да бъдат класифицирани в типове I-VI според схемата, представена по-горе. По-специално, синдром на Alport, свързан с лейомиоматоза, и други състояния, причинени от значителна делеция, комбинираща съседните гени COL4A5 и COL4A6, разположени на X хромозомата, и вероятно други гени, водещи до развитието на „синдром на съседен ген“) (вж. Маса 1).

По един или друг начин вече са описани редица генетични варианти на синдрома на Alport (Таблица 1).

Морфология. При светлинна микроскопия промените са неспецифични. При малки деца (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

В по-напреднала възраст - мезангиална пролиферация, удебеляване и стратификация на базалните мембрани, сегментна и глобална склероза на гломерулите, тубулна атрофия, интерстициална фиброза, локално удебеляване на базалните мембрани на тубулите, наличие на пенести клетки в интерстициума.

С напредването му се формира картина на фокална сегментна или глобална гломерулосклероза с наличие на хиалиноза, особено с нефротично ниво на протеинурия

Имунофлуоресцентно изследване, като

обикновено отрицателни. Понякога се откриват отлагания на C3 и IgM с различни локализации. При малка част от пациентите се откриват антитела към базалните мембрани на гломерулните капиляри.

Използването на антисеруми към субединици на колаген тип IV разкрива запазването на алфа 1 веригата и отсъствието на алфа 5 и алфа 3 вериги в гломерулните базални мембрани на болни мъже с Х-свързан нефрит. Пациентите с автозомно-рецесивни форми на болестта на Alport обикновено нямат алфа-3 вериги в GBM, но запазват алфа-5 верижната имунореактивност в капсулата на Bowman, събирателните канали и кожата.

Електронна микроскопия. В началните стадии на заболяването може да се открие само изтъняване на GBM, практически неразличимо от промените в заболяването на тънките базални мембрани (виж по-долу).

В по-късните етапи удебеляването, изтъняването, наслояването и разцепването на GBM се считат за характерни. Тези промени обаче не са достатъчно специфични и могат да се появят при хора без фамилна анамнеза за нефрит. В такива случаи може да се предположи, че родителите са носители на дефектен ген или появата на нова мутация.

Ендотелът на GC обикновено е непокътнат. Може да се наблюдава сливане на процесите на краката на подоцитите в областта на увреждането на GBM. Мезангиумът обикновено не се променя в ранните етапи, но с напредването на заболяването може да се открие неговото разширяване и интерпониране в капилярните стени, както и пролиферацията на мезангиалните клетки.

Клиника. Заболяването обикновено се проявява в детството или младите хора. Характеризира се с персистираща микрохематурия с епизоди на макро-

таблица 2

Показания/противопоказания за донорство на бъбречна трансплантация при Х-свързан синдром на Alport

Пол на потенциалния донор Хематурия Изложен ли е донорът на повишен риск от прогресия?

Мъж Да Да (абсолютно противопоказание за донорство)

Мъж Не Не (няма противопоказания за донорство)

Жена Да Да (относителни противопоказания за донорство)*

Жена Не** Не (няма противопоказания за донорство)

* Бъбрек може да се получи от жени на възраст 45-60 години при липса на други живи донори. За донори могат да се считат само жени с изолирана микрохематурия, нормална бъбречна функция, липса на протеинурия и увреден слух. Препоръчително е да се направи нефробиопсия преди вземане на бъбрек. Наличието на отчетлива морфологична картина на синдрома на Alport е противопоказание за донорство. **5-7% от хетерозиготните жени са асимптоматични.

Фамилна анамнеза за хематурия или смърт от хронична бъбречна недостатъчност в семейството;

Хематурия и (или) протеинурия в семейството;

Специфични промени в КМ на гломерулни капиляри при електронна микроскопия;

Рохематурия (често се появява на фона на физическа активност или ARVI). По време на епизоди на груба хематурия може да се появи коремна болка.

Протеинурията, обикновено лека в началото, прогресира с възрастта. Възможно е развитието на нефротичен синдром.

Хипертонията обикновено се открива в по-късните стадии на заболяването.

При мъжете бъбречната недостатъчност обикновено прогресира бавно и достига терминална болест на възраст между 16 и 35 години. Описани са случаи на много бавна прогресия с постигане на краен стадий на бъбречна недостатъчност (ESRD) на възраст 45-65 години.

Заболяването се проявява само при някои жени, включително някои носители на дефектен ген при Х-свързан синдром на Alport, и обикновено е по-леко, отколкото при мъжете, но те също могат да развият ESRD (вижте болест на тънката базална мембрана).

Честотата на откриване на сензоневрална глухота е 30-50%. Увреждането на слуха винаги е придружено от бъбречна патология. Тежестта на слуховото увреждане е променлива (от промени само на аудиограмата до пълна глухота). Обикновено няма явни нарушения на вестибуларния апарат.

Патологията на органа на зрението се открива при 1530%. Най-типичното нарушение е преден лентиконус (изпъкване на централната част на лещата в предната капсула).

Може също да се наблюдава:

Кератоконус

Сферофакия

Пигментен ретинит

Катаракта

Амавроза и др.

Диагностика.

Трябва да присъстват три от следните пет характеристики:

Загуба на слуха според аудиография;

Вродена патология на зрението.

Генетичният скрининг за синдрома на Alport е труден поради наличието на голям брой мутации и липсата на „горещи точки“ - региони на генома, които са най-податливи на промени. Диференциална диагноза - виж болест на тънката базална мембрана.

Няма лечение за синдрома на Alport. Мерките за ренопротекция (диета с ниско съдържание на протеини, АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II АТ1 рецептори, корекция на артериалната хипертония) се считат за подходящи, въпреки че няма доказателства за ефективността на такова лечение. Когато се постигне ESRD, е необходима бъбречна заместителна терапия (хемодиализа, бъбречна трансплантация).

Въпреки това, когато се извършва бъбречна трансплантация при пациенти със синдром на Alport, възникват два проблема, които са специфични за това състояние. Първият е свързан с трансплантация на бъбрек от живи родствени донори, много от които, както следва от генетичната природа на заболяването, сами страдат от него или поне са носители на дефектен ген. Очевидно в такава ситуация отстраняването на бъбрека може да бъде значителен рисков фактор, ускоряващ прогресирането на ХБН при донора. Ето защо при избора на родствени донори е необходим задълбочен нефрологичен преглед и балансиран подход за окончателното решение.

Понастоящем се смята, че при Х-свързания синдром на Alport има следните индикации/противопоказания за донорство на бъбрек (Таблица 2).

В случай на автозомно-рецесивен синдром на Алпорт, асимптоматични носители на дефектни гени COL4A3 и COL4A4, както и представители с клинична и морфологична картина на заболяването на тънките базални мембрани при липса на

артериална хипертония и протеинурия.

При автозомно доминантен синдром на Al-port трансплантацията от роднини с хематурия е противопоказана.

Вторият важен проблем е, че при пациенти със синдром на Alport след трансплантация, гломерулонефрит с антитела към базалната мембрана се развива в 3-5% от случаите, което в 90% от случаите води до загуба на присадка. Това е възможно, защото здравият бъбрек съдържа алфа-3 до алфа-5 вериги от тип IV колаген, една от които може да липсва в съответния генетичен вариант на синдрома на Alport. Поради това тялото започва да възприема такава верига като чужд антиген, към който се произвеждат антитела. Тази ситуация донякъде напомня на синдрома на Goodpasture, при който се отбелязва патология на алфа 3 веригата.

Анти-GBM нефрит след трансплантация най-често се развива при мъже с X-свързан синдром на Alport, въпреки че може да се появи и при други варианти на заболяването.

Относително нисък риск от развитие на анти-GBM нефрит възниква при:

Жени с Х-свързан синдром на Alpor

Пациенти, които запазват поне частична експресия на a3a4a5 тримери на колаген тип IV в GBM

Мъже с Х-свързан вариант на синдром на Alport, които нямат загуба на слуха и развиват ESRD след 40-годишна възраст.

Експериментът в момента изучава възможността за използване на клетъчни терапии (трансплантация на стволови клетки), статини, инхибитори на металопротеиназата и блокада на хемокин-1 рецептори.

Болест на тънката базална мембрана (TBMD; "доброкачествена фамилна хематурия")

Определение. BTBM се счита за състояние, характеризиращо се с изтъняване на GBM при електронна микроскопия, клинично проявяващо се с изолирана хематурия, често наблюдавана при членове на едно и също семейство, при липса на екстраренални прояви.

История. BTBM е описан за първи път преди около 80 години като „лечима форма на хеморагичен нефрит“. Впоследствие много наблюдения на вродена хематурия с добра прогноза бяха представени под различни имена. Асоциация с повтарящи се доброкачествени

хематурия с изтъняване на GBM е показана за първи път през 1973 г. по време на електронно микроскопско изследване на нефробиопсични проби.

Етиопатогенеза. Генетичните изследвания показват, че BTBM е генетично хетерогенно заболяване, което най-често се унаследява по автозомно доминантен модел, което рядко се наблюдава при синдрома на Alport.

Поне в някои случаи (40%), BTBM може да бъде свързан с мутации в гените COb4A3/COB4A4, което позволява да бъде включен в групата на тип IV колагенови заболявания. Освен това, за разлика от синдрома на Alport, в базалните мембрани на гломерулните капиляри, въпреки тяхното изтъняване, присъствието на всички алфа вериги на колаген тип IV, които обикновено присъстват там, включително алфа 3 и алфа 5, се открива имунохистохимично.

Много експерти смятат, че в момента е невъзможно да се направи абсолютно ясна граница между синдрома на Алпорт и болестта на тънките мембрани. По принцип не е много ясно защо мутациите на един и същи ген, например COb4A3, в някои случаи водят до развитието на модела TBMS, в други - автозомни варианти на синдрома на Alport. Във всеки случай опитите да се намери връзка между определен тип мутация на съответния ген и фенотипа все още не са приключили много успешно. Гледната точка, че няма непреодолима граница между синдрома на Alport и TBMS, се потвърждава от резултатите от някои други медицински генетични изследвания. Например, пациенти с признаци на TBMS могат да се считат за хетерозиготи, имащи дефектни гени COB4A3 или COB4A4 на една хромозома 2. В този смисъл те са носители на увредения ген за автозомно-рецесивен вариант на синдрома на Alport. Подобна роля могат да играят жени, които имат увреден ген COb4A5 и могат да го предадат на своите мъжки потомци, които в този случай развиват Х-свързан синдром на Alport. В същото време по-голямата част от жените носители проявяват микрохематурия (95%), изтъняване на базалните мембрани и при приблизително 30% може да се формира клинична и морфологична картина на синдрома на Alport с прогресивно намаляване на бъбречната функция. Появата на последното се свързва с феномена на частично инактивиране на нормалната Х-хромозома, което се среща и при жени с развитието на клиничната картина на болестта на Фабри - виж по-долу. В такива ситуации нормален ген може да „работи“ в някои клетки, докато повреден може да „работи“ в други. това е например

води до появата на мозаичен модел на експресия на съответните алфа вериги на колаген тип IV при имунохистохимични изследвания. И накрая, интересно е да се наблюдават членове на семейства, в които се наблюдава автозомно доминантен синдром на Alport. Тези пациенти са хетерозиготи за COL4A3/COL4A4 мутации и, изглежда, заболяването трябва да се развие при всички носители на този дефект. Установено е обаче, че някои представители на такива семейства всъщност развиват клинична и морфологична картина на автозомно доминантен синдром на Alport, който обикновено се характеризира с тежко протичане, докато в други клиничните и морфологични прояви са по-склонни да корелират с BTBM.

Във връзка с горната информация се предлага да се прави разлика между „истински“ BTBM (определени видове COL4A3/COL4A4 мутации) и случаи на синдром на Alport, които имитират BTBM (жени, които са носители на дефектен ген при Х-свързан синдром на Alport, мъже и жени с автозомни форми на това заболяване). Теоретичните основи на такова разделение очевидно не са напълно оправдани, въпреки че в момента може да донесе известна практическа полза, поне по отношение на формулирането на диагноза (виж диагноза и диференциална диагноза). На практика, по време на дългосрочно наблюдение, диагнозата BTBM понякога трябва да бъде преразгледана в полза на диагнозата синдром на Alport.

Разпространение. BTBM очевидно не е много рядко заболяване, тъй като неговите признаци по време на електронно микроскопско изследване на биопсичен препарат могат да бъдат открити в 0,8-11% от случаите при пациенти с изолирана хематурия. Тъй като не всички проби от нефробиопсията се подлагат на електронен микроскопски анализ, има всички основания да се смята, че истинската честота на BTBM е силно подценена. Според някои оценки, разпространението на BTBM сред населението може да достигне 1% и дори 10% (!).

Клиника. Пациентите обикновено изпитват изолирана микрохематурия, която може да бъде открита в различни възрасти - от бебешка до сенилна. Това заболяване изглежда е по-често при жените, отколкото при мъжете, въпреки че не всички проучвания потвърждават тази тенденция. При анализиране на родословия се оказва, че в приблизително две трети от случаите хематурия може да се открие при поне един от роднините. В останалата трета можем да предположим развитието на de novo мутация или липсата на проникване на дефектния ген в други.

членове на семейството.

Понякога могат да се появят епизоди на груба хематурия, най-често свързани с респираторни инфекции или физическо пренапрежение.

Протеинурията или липсва, или е минимална (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Въпреки факта, че липсата на екстраренални прояви е едно от условията за изолиране на BTM, при дългосрочно наблюдение артериалната хипертония може да бъде открита при 30-35% от пациентите с тази патология. Възможно е обаче в такива случаи тя да е от съществен характер.

Протичането на заболяването обикновено е благоприятно, въпреки че понякога може да има бавно намаляване на бъбречната функция.

Морфология. При светлинна микроскопия бъбреците обикновено изглеждат непокътнати (понякога в лумена на тубулите се откриват отливки от еритроцити). Имунофлуоресценцията е отрицателна. Електронната микроскопия разкрива изтъняване на GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Диагностика и диференциална диагноза. При диагностицирането на синдром на Alport и BTBM първо трябва да се вземе предвид фамилната анамнеза. За идентифициране на латентни форми е полезно поне основно нефрологично изследване на роднини (микрохематрия, протеинурия, бъбречна функция). Не трябва да забравяме, че могат да се наблюдават и спорадични случаи на тези заболявания, които, както беше споменато по-горе, могат да бъдат свързани както с липсата на проникване на увредения ген, така и с развитието на нова мутация.

Необходими са консултации с офталмолог и оториноларинголог и аудиограма.

В по-широк план за диференциална диагностика синдромът на Alport и BTBM обикновено трябва да се разграничат от други варианти на гломерулна хематурия: IgA нефропатия, постинфекциозен гломерулонефрит, мебранозно-пролиферативен гломерулонефрит и лупусен нефрит. Такава диагностика се извършва въз основа на резултатите от съвременните клинични, имунологични и морфологични методи на изследване със задължително имунофлуоресцентно или имунохистохимично изследване на нефробиопсични проби. Използвайки този подход, идентифицирането на причините за гломерулна хематурия, описани по-горе, обикновено не създава особени затруднения.

В момента най-достъпният метод, който позволява не само да се разграничи синдрома

Таблица 3 Диференциална диагноза на съмнителни случаи* на синдром на Alport и BTBM при възрастни

Семейна история

Случаи на хематурия в семейството без данни за прогресия на бъбречна недостатъчност, тежка протеинурия, увреждане на слуха и увреждане на очите Случаи на хематурия/протеинурия, бъбречна недостатъчност, увреждане на слуха и увреждане на очите в семейството

BTBM BTBM

Синдром на Alport (автозомно рецесивен, автозомно доминантен, Х-свързан)

*Клиничната картина се изразява в изолирана микрохематурия, а електронномикроскопското изследване на нефробиопсичния препарат установява само изтъняване на ГБМ.

Таблица 4

Показатели за клиничен кръвен анализ на пациент C

Индикатори 01/09/04 02/04/04

Хемоглобин, g/l 150 152

Червени кръвни клетки, х1012/l 4,6 4,6

Тромбоцити, x109/l 322 248

Левкоцити, х109/л 6,2 8,0

ESR, mm/h 2 6

Индикатори за общ анализ на урината на пациент С

Индикатори 01/09/04 01/13/04 01/19/04

Протеин, g/l 0,3 0,2 Бр

Левкоцити, n/z. Единичен 0-1 1

Еритроцити, n/z. Единична 3-4 10-15, модифицирана

Хиалинни цилиндри, п/з. Няма единичен номер

Таблица 6

Биохимични параметри и характеристики на състоянието на бъбречната функция при пациент С

Индикатори

Концентрация на креатинин в кръвен серум, mmol/l Концентрация на урея в кръвен серум, mmol/l Концентрация на калий в кръвен серум, mmol/l Концентрация на натрий в кръвен серум, mmol/l Концентрация на общ калций в кръвен серум, mmol/l Креатининов клирънс, ml /min/1,73 m2 Дневна протеинурия, g/ден Дневна диуреза, l

Alporta и BTBM от друга гломерулна патология, но електронномикроскопското изследване на нефробиопсични проби остава повече или по-малко надежден начин за разграничаване на тези състояния едно от друго. Проблемите възникват в ранните стадии на синдрома на Alport, когато електронномикроскопската картина го прави неразличим от BTBM. В такива случаи имунохистохимията може да помогне.

Клинично изследване на нефробиопсични проби за идентифициране на алфа-3, алфа-4 и алфа-5 вериги на колаген тип IV, за предпочитане не само в GBM, но също и в базалните мембрани на тубулите и капсулата на Bowman. При диагностициране на Х-свързани варианти на синдрома на Alport допълнителна информация може да бъде предоставена чрез имунохистохимично изследване на кожни биопсии (липса на експресия на алфа-5 веригата на колаген тип IV).

Молекулярно-генетичният анализ може да потвърди наличието на синдром на Alport или BTBM, вместо да ги диференцира.

За съжаление както имунохистохимичните, така и молекулярно-генетичните методи в момента са много малко достъпни.

Друг проблем е диференциалната диагноза на „истинската“ BTBM и вариантите на синдрома на Alport, който се проявява под прикритието на доброкачествена фамилна хематурия. Понастоящем на практика, според нас, може да се ръководи от следните подходи за диференциална диагноза на синдрома на Alport и BTBM при съмнителни случаи при възрастни (Таблица 3).

Проблемите, които възникват при диагностицирането на синдрома на Alport и TBMS, са илюстрирани от следното лично наблюдение.

Пациент С., роден през 1987 г., е бил в клиниката от 01.08.2004 г. до 06.02.2004 г.

Оплаквания при постъпване: епизодично световъртеж, по-често вечер, без ясна връзка с физическа активност. Епизодично повишаване на кръвното налягане до 150 mm/Hg, субективно добре поносимо. История на заболяването: от 1-годишна възраст се отбелязва микрохематурия (1-6 в p / zr). От 14-годишна възраст хематурията се увеличава до 40-50 червени кръвни клетки в зрителното поле. Хематурия е регистрирана при майката на пациента, както и при сестра и брат му. Не са регистрирани зрителни или слухови увреждания при нито един от роднините. Братът на пациента (роден през 1984 г.) преди това е бил прегледан в клиниката по нефрология на Държавния медицински университет в Санкт Петербург през 2002 г. Направена е нефробиопсия и е поставена диагноза тънкоклетъчна болест с мезангиална пролиферация.

Данни от физикален преглед: няма особености.

Лабораторни резултати. Индикаторите на клиничния кръвен тест и общия тест на урината са представени в таблици 4 и 5.

Биохимичните показатели в кръвния серум и характеристиките на функционалното състояние на бъбреците на пациента не се отклоняват от нормата (Таблица 6). Клубна скорост

Таблица 5

Стойности

4,9 142,0 2,55 106,02 Следи 1,90

Ориз. 1. Резултати от електронно микроскопско изследване на нефробиопсия на пациент С.

варелната филтрация (GFR) съгласно формулата MBFA е 97,4 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност.

Нефробиопсия

Светлинна микроскопия. В участъци медулата и кората съдържат до 22 гломерули.Гломерулите са средни по размер с тънки разгънати бримки. В някои гломерули се наблюдава лека фокална пролиферация на мезангиални клетки и увеличение на мезангиалния матрикс. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки. Фуксинофилните отлагания са само в мезангиума. Дистрофията на тубуларния епител е лека, гранулирана. Свежи червени кръвни клетки се намират в лумените на тубулите. Стромата е тънка, наблюдава се само периваскуларна склероза. Съдовете не са сменени. Конго-устна реакция (-).

Имунофлуоресцентно изследване. Не са открити отлагания на имуноглобулини и компоненти на комплемента в гломерулите и тубулоинтерстициалната система на бъбрека.

Електронна микроскопия. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки, с гладки контури. Не са открити електронно-плътни отлагания в мембраните (фиг. 1).

Заключение. Болест на тънките мембрани с малка мезангиална пролиферация.

Заболяване на тънките базални мембрани с мезангиална пролиферация. Запазена бъбречна функция.

В този случай беше отбелязано, че пациентът и неговите най-близки роднини мъже и жени имат хематурия; електронно микроскопско изследване на нефроби-оптата разкри изтъняване на GBM в неговия брат или сестра. Въпреки това, никой от тях не е имал изразена протеинурия, случаи на бъбречна недостатъчност или патология на органите на слуха и зрението. Следователно, въпреки откриването на лека пролиферация на мезангиоцити, което е много неспецифичен признак на бъбречно увреждане, имаше всички основания да се спре на диагнозата BTBM. Важно е, че има хематурия

се предлага от майката на пациента и неговите братя и сестри. В този случай най-вероятно можем да предположим наличието на COb4A3 или COb4A4 мутация в майката (спорадична или получена от нейните родители - за съжаление информация за това поколение от това семейство не можа да бъде получена), която тя предава на всички чрез автозомно доминантен път, най-характерен за BTBM при моите деца. Алтернатива може да бъде пренасянето на дефектния ген при автозомно-рецесивен синдром на Алпорт във всичките четирима членове на семейството. Малко вероятно е обаче увреденият ген да е предаден от майката на всички нейни деца. Поради последното обстоятелство е възможно да се отхвърли (въпреки че по принцип не може напълно да се изключи) Х-свързаният вариант на синдрома на Alport. Нещо повече, в този случай може да се очакват по-тежки клинични прояви на заболяването, поне при мъжките представители на това семейство.

Олигомеганефрония (олигонефрална дисплазия, олигонефрна хипоплазия)

История, определение, етиопатогенеза. Олигомеганефронията е описана за първи път през 1962 г. Олигомеганефронията е една от формите на истинска бъбречна хипоплазия. Характеристика на това състояние е намаляването на броя на нефроните, за разлика от простата хипоплазия, при която броят на нефроните не се променя.

Намаляването на броя на нефроните при олигомега нефрония се счита за вродено, а не наследствено. Има предположение, че до голяма степен се дължи на хранителни разстройства при бременни жени. Интересното е, че не е открита връзка между олиго-меганефрония и доносена бременност, което може да показва формирането на тази патология в доста ранен стадий на вътрематочно развитие. През последните години обаче се появи информация, сочеща генетична предразположеност към развитие на олигомеганефрония. При това състояние е открита вероятност от мутация, свързана с транскрипционния фактор RLX2. Друг кандидат-ген е генът на хепатоцитния ядрен фактор 1-бета (H#11). Тези данни обаче изискват допълнително потвърждение.

Олигомеганефронията е класически модел на хемодинамичния механизъм на прогресиране на хронично бъбречно заболяване.

Морфология. Бъбреците при това състояние обикновено са малки по размер (теглото на двата бъбрека при деца е по-малко от 20 g), обикновено се състоят от един или повече лобове. В класическите случаи популацията на нефроните не надвишава 20% от

норми. В същото време гломерулите са приблизително удвоени в диаметър, пет пъти в площ и дванадесет пъти в обем. Проксималните тубули са още по-разширени. Тяхната дължина е четири пъти по-голяма от нормалната, а обемът им може да бъде седемнадесет пъти по-голям от нормалния. Всичко това често се съчетава с разширяване на юкстагломеруларния апарат, а в тубулите често се наблюдават малки дивертикули. Тези промени се считат за опит за компенсиране на рязкото намаляване на масата на функциониращите нефрони и в крайна сметка водят до развитие на тежка гломерулна склероза, интерстициална фиброза и тубулна атрофия. В по-късните етапи олигомеганефронията е трудно да се разграничи чрез хистологична картина от гломерулонефрит или пиелонефрит във фазата на тежка склероза. Също така доста рядко се комбинира с други аномалии на пикочните пътища.

Клиника. В класическата версия олигоме-ганефронията обикновено се открива при деца през първата или втората година от живота. В тази възраст се проявява с полиурия, полидипсия, диария, повръщане и остра дехидратация. Пациентите показват нарушена реабсорбция на натриеви йони, намален креатининов клирънс, метаболитна ацидоза с намалени стойности на HCO3 и повишени серумни концентрации на Cl-, умерена, но постоянно прогресираща протеинурия, без или оскъдни промени в уринарния седимент. Бъбречната дисфункция се развива в продължение на 10-15 години и вероятно е свързана с увеличаване на общото телесно тегло спрямо теглото на бъбреците, развитието на гломерулна склероза, тубулна атрофия и интерстициална склероза. Артериалната хипертония се появява в стадия на крайната бъбречна недостатъчност.

Въпреки това, напоследък все по-често първата проява на олигомегонефрония се наблюдава при юноши или млади хора. До известна степен това съответства на мнението за вродения, а не наследствения характер на тази патология, въпреки че някои наследствени бъбречни заболявания (например синдром на Gitelman) също понякога се появяват за първи път в зряла или дори напреднала възраст. В случаите на късна проява на олигомеганефрония, която може да бъде свързана с относително умерено намаляване на броя на нефроните, могат да се появят клинични и лабораторни симптоми, тъй като общото телесно тегло се увеличава във връзка с дефицита на нефрони.

Ето нашето собствено наблюдение.

Пациент М., 20 години, студент, постъпи в клиниката на 3 февруари 2004 г. по план с оплаквания за неопределени

постоянен, периодичен дискомфорт в лумбалната област.

От анамнезата е известно, че на възраст 14-15 години при случаен тест на урината (професионален преглед) е установена протеинурия (1,0 g/l). Субективно нямаше оплаквания. Нямаше хипертония, оток или дизурични разстройства. През 2000 г. изследването на урината отново разкрива протеинурия (над 1,0 g/l), единични червени кръвни клетки в подкожната област, лека левкоцитурия и цилиндрурия. През същата година е прегледан стационарно в нефрологично отделение, но нефробиопсия не е извършена. Открита е аномалия в развитието на бъбрека: удвояване на левия бъбрек със запазена бъбречна функция. Обсъден е въпросът за наличието на хроничен гломерулонефрит. През 2001 г. е на стационарен преглед, като отново пациентът и близките му отказват диагностична нефробиопсия. Едновременно с това е направена компютърна томография (КТ) на бъбреците. При компютърна томография се установяват дифузни промени в паренхима на двата бъбрека, подобни на нефросклероза. Не са получени данни за обемния процес. Периодичните изследвания на урината показват доста персистираща протеинурия, обикновено на ниво от 1,0 g/ден. През януари 2004 г. изследванията на урината показват белтък 1,1-3,3 g/l, левкоцити 0-1 в подразделението, единични еритроцити. Нивото на дневната протеинурия (DP) е 3,6 g/ден. В тази връзка отново е хоспитализиран за уточняване на диагнозата.

От историята на живота. Роден в Елиста. Наследствеността не е обременена, тегло при раждане 3100 кг. От 2000 г. живее в Санкт Петербург. Условията на живот в детството са добри. Не е служил в армията.

Като дете боледува от шарка. През 1999 г. е опериран от варикоцеле. Като възрастен страдах само от ARVI. Няма признаци за хранителни или лекарствени алергии. Майката е здрава. Не беше възможно да се получи подробна информация за бащата или други роднини.

При постъпване състоянието е задоволително, съзнанието е ясно, нормостенично, ръст 187 см, телесно тегло 73 кг, кожа чиста, ставите непроменени. Няма особености от страна на вътрешните органи и системи.

Анализ на кръвен серум по време на хоспитализацията: общ протеин - 71,0 g/l (албумин - 56,8%, глобулини - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), креатинин - 0,18 mmol/l, урея - 10,0 mmol/l, пикочна киселина - 0,44 mmol/l, С-реактивен протеин (-), холестерол - 5,4 mmol/l, глюкоза - 4,3 mmol/l, билирубин -9,8 µmol/l, AST - 0.48, ALT - 0.54, Na - 141 mmol/l, K - 5.0 mmol/l, Ca (йонизиран) - 1.16 mmol/l, Fe -10.0 µmol/l.

С екскреторна урография от 01.03.2001 г. обикновено се локализират сенките на бъбреците. Отстраняването на контраста вдясно се забави от 3-та минута, кухината на левия бъбрек се удвои. Тонусът на коремните системи е намален Тонусът на уретерите е намален. Размерите на бъбреците са 10х4,5 см вдясно, 11х5 см вляво.

Бъбречна сонография от 7 декември 2001 г.: Намален бъбречен индекс вляво, намален бъбречен кръвоток вляво, удвояване на събирателната система вляво.

Проба на Зимницки: нощна диуреза - 810 ml, дневна диуреза - 1000 ml, относителна плътност на урината 10081013.

Общ тест на урината: 02/06/2004. Цвят - s/f, реакция -

Ориз. 2. Разширен гломерул с фина бримка без пролиферация и разширение на мезангиалния матрикс (PAS реакция, увеличение х 400).

Ориз. 3. Разширен гломерул с тънки базални мембрани, без разширение на мезангиалния матрикс и клетъчна пролиферация. Умерена склероза на капсулата на Shumlyansky-Bowman (осребряване по Jones-Mowry, маг. x400).

киселинна, относителна плътност - 1010, протеин - 0,74 g/l, L - 0-2 в p/z, Eg - 0-1 в p/z. Общ тест на урината 10.02. 2004 г. Цвят - п/п, реакция - киселинна, относителна плътност -1002, белтък - 1.0 g/l, L - 0-1 в p/z, Eg - 0-1 в p/z. Общ тест на урината 13.02. 2004 г. Цвят - зелен, реакция - кисела, относителна плътност - 1012, протеин - 1,04 g/l, L - 0-1 на полето, Eg - 0-1 на полето, единични хиалинови цилиндри.

Функционално изследване на бъбреците. Серумни концентрации: креатинин - 0,18 mmol/l, урея - 10,6 mmol/l, креатининов клирънс (Cg) -51,1 ml/min, дневна загуба на протеин (DPL) -2,51 g/ден. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), изчислена съгласно уравнението MBC07, е 42,4 ml/min.

По този начин, въз основа на резултатите от функционалното изследване на бъбреците, се определят следните нарушения: начална азотемия, намаляване на GFR, оценено както чрез креатининовия клирънс, така и по формулата на MRSA7. Освен това се наблюдава понижение на Ca клирънса (0,47 ml/min) и естествено увеличение на екскретираните фракции на натрий (ISN), хлор (EPS1), неорганичен фосфор (IBP) - 1,60; 2,28; съответно 26,96%. Отбелязва се висока дневна екскреция на амоняк и пикочна киселина. Такива промени съответстват на хронично бъбречно заболяване

Noah недостатъчност (CRF) IIA чл. или хронично бъбречно заболяване (ХБН) 3 с.л.

Нефробиопсия. Светлинна микроскопия (8 стандартни петна) разкрива кортикален слой с брой гломерули до 11, 2 от които са напълно склерозирани. Наблюдава се двукратно намаляване на броя на гломерулите на единица площ. Размерът на гломерулите се увеличава 4 пъти. Гломерулите са с тънки бримки, без признаци на клетъчна пролиферация и увеличение на мезангиалния матрикс. Гломерулните капсули са леко удебелени. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки. Фуксинофилни отлагания не се откриват. В единия гломерул има хиалиноза на аферентната артерия. Дистрофията на тубуларния епител е умерена, гранулирана. Няколко области на фокална склероза на стромата; в областта на склерозата има много пенести клетки. Среднокалибрените артерии не са променени. Реакцията с Congo-Rot е отрицателна (фиг. 2,3).

Заключение. Според светлинна микроскопия: няма данни за гломерулонефрит, признаци на умерена олимеганефрония.

Имунофлуоресцентно изследване на биопсични проби (използвани са анти-Ig, анти-IgG, анти-IgM, анти-IgA, анти-Clg и анти-C3 антисеруми) разкри липсата на имуноглобулинови отлагания в гломерулите и тубоинтерстициалната система.

Заключение - олигомеганефрония

Клинична диагноза: олигомеганефрония, дупликация на левия бъбрек, изолиран уринарен синдром, ХБН стадий 3, ХБН стадий IIA.

Терапия. Понастоящем се свежда до RRT за развитието на ESRD. При наличие на артериална хипертония се предписва антихипертензивна терапия. Тъй като, както бе споменато по-горе, олигомеганефронията е пример за почти чист хемодинамичен път на прогресиране на хронично бъбречно заболяване, могат да се очакват определени резултати от предписването на диета с ниско съдържание на протеини, АСЕ инхибитори и AT1 ангиотензин II рецепторни блокери. За съжаление, понастоящем няма информация за ефективността на такова лечение на олигомеганефрония.

БИБЛИОГРАФСКИ СПИСЪК

1. OMIM. Онлайн менделска наследственост в човека. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Игнатова MS, Veltishchev YuE. Детска нефрология. Л., Медицина, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D "Agati V. Вторично гломерулно заболяване. В: Brenner BM, ed. The Kidney, шесто издание, 2000 г., W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448

4. Гублер MC. Наследствени заболявания на гломерулната базална мембрана. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4 (1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Синдром на Alport: От леглото до генома до леглото. Am J Kidney Dis 1993; 5: 627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Мутациите IIA на тежката верига на немускулния миозин дефинират спектър от автозомно-доминантни макротромбоцитопении: аномалия на May-Hegglin и синдроми, подобни на Fechtner, Sebastian, Epstein и Alport. Am J Hum Genet 2001; 69: 1033-1045

7. Кащан CE. Синдром на Alport и X-хромозома: последици от диагностицирането на синдром на Alport при жени.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Кащан CE. Бъбречна трансплантация при пациенти със синдром на Alport. Pediatr Transplantation 2006; 10: 651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Нефропатия на тънката базална мембрана. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Кистозни и развиващи се заболявания на бъбреците. В; Brenner B.M., изд. Ренър и ректор. The Kydney 4-то изд. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: том 2, гл. 38

11. Потър ЕЛ. Нормално и ненормално развитие на бъбрека. Медицински издатели, Чикаго, 1972 г

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Патогенезата на бъбречната дисплазия. III. Пълна и непълна обструкция на урината. Инвест Урол 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 мутации при олигомеганефрония. Kidney Int 2001; 59:457-461

IgA нефропатия (болест на Бергер).Характеризира се с торпидна микрохематурия и персистираща макрохематурия на фона на ARVI. Диференциална диагноза може да се направи само чрез бъбречна биопсия със светлинна микроскопия и имунофлуоресценция. IgA нефропатията се характеризира с гранулирана фиксация на IgA депозити в мезангиума на фона на пролиферация на мезангиоцити.

Мембранопролиферативна GN (MPGN) (мезангиокапилярна).Протича с нефритен синдром, но е придружен от по-изразен оток, хипертония и протеинурия, както и значително повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта. При MPGN има дългосрочно (>6 седмици) понижение на концентрацията на C3 компонента на комплемента в кръвта, за разлика от преходното понижение на C3 компонента на комплемента при остър постстрептококов GN. За диагностициране на MPGN е необходима нефробиопсия.

Заболяване на тънките базални мембрани.Характеризира се с торпидна микрохематурия от фамилен характер на фона на запазена бъбречна функция. Биопсията разкрива типични промени в бъбречната тъкан под формата на дифузно равномерно изтъняване на гломерулната базална мембрана (‹200–250 nm в повече от 50% от гломерулните капиляри).

Наследствен нефрит. Може да се появи за първи път след остра респираторна вирусна инфекция или стрептококова инфекция, включително под формата на груба хематурия. Въпреки това, при наследствен нефрит, развитието на нефритен синдром не е типично и хематурията е постоянна. В допълнение, семействата на пациентите обикновено имат същия тип бъбречно заболяване, случаи на хронична бъбречна недостатъчност и сензорна загуба на слуха. Х-свързаният доминантен тип наследяване на наследствения нефрит е най-честият; автозомно-рецесивните и автозомно-доминантните варианти са по-редки. Предполагаема диагноза се поставя въз основа на анализ на родословието.

За да се диагностицира наследствен нефрит, трябва да са налице 3 от 5 признака:

1. хематурия в няколко членове на семейството;

2. болни с хронична бъбречна недостатъчност в семейството;

3. изтъняване и/или нарушаване на структурата (разцепване) на гломерулната базална мембрана (ГБМ) при електронно микроскопиране на нефробиопсичен материал;

4. двустранна сензоневрална загуба на слуха, определена чрез аудиометрия;

5. вродена патология на зрението под формата на преден лентиконус (рядко срещан в Русия).

При наследствен нефрит, особено при момчета, протеинурията прогресира в хода на заболяването, появява се хипертония и GFR намалява. Това не е типично за остър постстрептококов ГН, който протича с постоянно изчезване на уринарния синдром и възстановяване на бъбречната функция.

Откриването на мутации в гена за колаген тип 4 (COL4A3 и COL4A4) потвърждава диагнозата наследствен нефрит със съответния симптомен комплекс на заболяването.

Бързо прогресиращ гломерулонефрит. Когато бъбречната недостатъчност се развива на фона на остър постстрептококов GN, е необходимо да се изключи бързо прогресиращ GN (RPGN), който се проявява чрез прогресивно повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта за кратък период от време и NS. При остър постстрептококов ГН острата бъбречна недостатъчност е краткотрайна и бъбречната функция бързо се възстановява. RPGN, свързан с микроскопичен полиангиит, се характеризира с признаци на системна патология и ANCA в кръвта.

В широк смисъл включва всички количествени и качествени промени в урината, а в по-тесен смисъл промените в уринния седимент: протеинурия, хематурия, левкоцитурия. По-често се наблюдават определени комбинации от тези компоненти на урината (протеинурия с левкоцитурия, протеинурия с хематурия и др.), По-рядко се наблюдава "изолирана" протеинурия или хематурия, когато други признаци или липсват, или са слабо изразени.

Уринарният синдром се счита за един от най-важните признаци на възможни нарушения в пикочната система, чиято същност е лабораторно доказано (статично надеждно) и очевидно отклонение от нормата в състава на урината.

Трудности при диференциалната диагноза на уринарния синдром възникват главно когато той е единствената проява на патологичния процес. Ако този синдром стане единствената проява на бъбречно заболяване, тогава в такива случаи се поставя диагноза - изолиран уринарен синдром. Изолиран уринарен синдром може да възникне при първични и, както и при други бъбречни заболявания.

Хематурия

Изолирана гломерулна хематурия може да възникне при първичен и вторичен гломерулонефрит, лезии на бъбречните съдове, тубулоинтерстициална болест и некроза на бъбречните папили. Има тубулна и екстраренална хематурия, която се развива при злокачествени тумори на бъбреците и пикочните пътища, кисти на бъбреците, аденом на простатата и др. Хематурия възниква при IgA нефропатия, болест на тънките мембрани и по-рядко при синдром на Alport.

IgA нефропатия

IgA нефропатия може да се развие при болест на Crohn, аденокарцином на стомаха и дебелото черво, облитериращ бронхит, херпетиформен дерматит, гъбична микоза, анкилозиращ спондилит и синдром на Sjögren, при които няма възпаление в гломерулите. Патогномоничен признак са IgA депозити в мезангиума, които могат да се комбинират с C3 депозити.

Клиничните прояви на IgA нефропатия са минимални. Макрогематурията, която се появява 24-48 часа след ангина, стомашно-чревна инфекция и тежко физическо натоварване, е основната проява на нефропатията. При някои пациенти по време на рутинен преглед се открива микрохематурия. Артериалната хипертония се среща при 20-30% от пациентите и при 10%.

IgA нефропатията продължава с години. Терминална бъбречна недостатъчност се развива в рамките на 20 години при 30-50% от пациентите. Прогнозата е по-лоша при по-възрастните мъже, с висока протеинурия, бъбречна недостатъчност в началото на заболяването, гломерулосклероза и артериоларна хиалиноза. Микроскопското изследване разкрива отлагания на IgA и C3 в бъбреците, разширяване на мезангиума поради натрупване на матрицата и увеличаване на броя на гломерулните клетки, в тежки случаи - полумесец, възпалителна инфилтрация на интерстициума и огнища на гломерулосклероза.

Няма лечение. При тежки случаи (бързо прогресиращи, нефротични и др.) се препоръчват високи дози имуносупресори, като задължително се има предвид основното заболяване, довело до развитие на IgA нефропатия.

Болест на тънките мембрани

Болест на тънките мембрани, автозомно доминантно наследствено заболяване, обикновено започва в детството и се проявява като персистираща или интермитентна хематурия след остри респираторни инфекции. Морфологичен признак - тънка базална мембрана (по-малко от 275 nm при деца и по-малко от 300 nm при възрастни) - се открива чрез електронна микроскопия. Прогнозата е добра.

Синдром на Alport

Синдромът на Alport е наследствена нефропатия. Типът на наследяване е доминиращ, свързан с Х-хромозомата. Развива се по-често при мъжете и се характеризира с хематурия, протеинурия и прогресираща бъбречна недостатъчност. Освен бъбречно увреждане, 60% от пациентите имат сензоневрална глухота и 15-30% имат увреждане на очите - двустранен преден лентиконус. При хетерозиготни жени заболяването протича в лека форма без бъбречна недостатъчност. Микроскопията разкрива мезангиална пролиферация, фокална сегментна нефросклероза, тубулна атрофия и пенести клетки. Електронната микроскопия разкрива деформирана и удебелена базална мембрана. Прогресирането на синдрома при мъжете води до развитие, при което са показани диализа и.

Изолирана протеинурия

Изолирана протеинурия без бъбречно заболяване се среща при 1-10% от населението. Може да е доброкачествено или постоянно.

Доброкачествена изолирана протеинурия

Доброкачествената изолирана протеинурия може да има следните опции:

• Преходна идиопатична протеинурия се открива при млади хора по време на единичен тест на урината по време на рутинни прегледи (при повторни изследвания протеинът обикновено вече не присъства).
• Функционална протеинурия - възниква при треска, хипотермия, емоционален стрес, сърдечна недостатъчност (вероятно поради повишено вътрегломерулно налягане и пропускливост на гломерулния филтър).
• Ортостатична протеинурия – причинява се от продължително стоене прав (обикновено не надвишава 2 g/ден).

При всички видове доброкачествена изолирана протеинурия, биопсията или не разкрива никакви промени, или разкрива незначителни промени в мезангиума и подоцитите. Прогнозата е благоприятна.

Постоянна изолирана протеинурия

Постоянната изолирана протеинурия се характеризира с постоянно наличие на протеин в урината, независимо от външните условия и състоянието на пациента. Биопсията разкрива морфологичната картина на всеки гломерулонефрит. Най-често се откриват мезангиопролиферативен гломерулонефрит и фокална сегментна гломерулосклероза. Прогнозата за този синдром е по-малко благоприятна, отколкото при доброкачествена изолирана протеинурия. Хроничната бъбречна недостатъчност се развива при 20-30% от пациентите в рамките на 20 години, но обикновено не достига терминален стадий.