Консолидиране на ремисия. Лечение на остра лимфобластна левкемия при деца и юноши
Заболеваемостта е 1,5 случая на 100 хил. население и приблизително съответства на тази в САЩ и европейските страни. Мъжете са засегнати малко по-често от жените в съотношение 1,2/1,0. Пиковата честота се наблюдава при деца под 10-годишна възраст - възрастта, при която острата лимфобластна левкемия представлява до 30% от всички злокачествени тумори. Второ леко увеличение на заболеваемостта се наблюдава след 55 години, но поради естествения спад на населението броят на тези пациенти не е толкова голям. Няма точни данни за смъртността от това заболяване у нас.
Напредъкът през последните десетилетия в лечението на остра лимфобластна левкемия при деца се основава, от една страна, на откриването през 50-80-те години на миналия век на редица ефективни противотуморни лекарства с антилевкемична активност, а от друга страна, на разработване на адаптирани към риска терапевтични протоколи, регулиращи оптималните дозови и времеви режими на комбинираното им приложение.
Онкохематологията се превърна в клон на медицината, където подход като рандомизирано контролирано проучване показа неоспоримото си предимство. През 40-те години на миналия век имаше известна загриженост, че в случай на конкретен пациент те няма да могат да изоставят „доктрината на личния опит“ и да приемат необходимостта от рандомизиране на различни възможности за лечение. Въпреки това, още в първите разработки беше показано, че протоколната терапия в рамките на контролирано проучване има обективни ползи за пациента в сравнение с непротоколното индивидуализирано лечение. Серия от последователни контролирани проучвания през 90-те години на миналия век доведоха до 5-годишна преживяемост без събития (EFS) от 70-83% за деца с остра лимфобластна левкемия в развитите страни. В Русия, по време на многоцентрови проучвания от Москва до Берлин, тази цифра за деца достига 73%.
За съжаление, резултатите от лечението на остра лимфобластна левкемия при възрастни са по-малко обнадеждаващи: по-малко от 40% се възстановяват, дори въпреки използването на трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) в много случаи. Лошата прогноза при възрастни с остра лимфобластна левкемия е свързана с голям брой случаи на резистентност към цитостатици, по-лоша поносимост на терапията и тежки усложнения. Възможно е също така самите протоколи за възрастни да са по-малко ефективни в сравнение с педиатричните, тъй като имат редица разлики, които могат да бъдат от фундаментално значение.
Определяне на рискови групи за остра лимфобластна левкемия
Съвременните класификации на рисковите групи се основават на лесно определяеми клинични и лабораторни параметри, които характеризират характеристиките както на самия пациент, така и на самите туморни клетки.
Повечето педиатрични групи категоризират пациентите като стандартен, висок (среден или умерен) и много висок риск. Групата по детска онкология (CCG, САЩ) предлага идентифициране на пациенти с много нисък риск от рецидив. В протоколите за възрастни пациентите обикновено се разделят само на стандартни и високорискови групи.
Клинични прогностични фактори при остра лимфобластна левкемия
Важни прогностични фактори са възрастта, имунофенотипът и броят на левкоцитите в момента на поява на заболяването. Мъжкият пол често се счита за лош прогностичен фактор. В проучванията на CCG, за да се изравни отрицателното му значение, пациентите от мъжки пол са получавали поддържаща терапия до 3 години от общата продължителност на лечението, срещу 2 години за пациентите от женски пол. Първоначалното увреждане на ЦНС също се счита за предиктор за неблагоприятен изход и предполага лечение поне в групата със среден риск.
Генетика на туморните клетки
Количествените и структурни хромозомни аномалии, открити в левкемични клетки, са от важно прогностично значение. Промени като хипердиплоидия (повече от 50 хромозоми) и TEL-AML1 t(12;21) транслокация се срещат в 50% от случаите на остра лимфобластна левкемия от B-линия при деца и в 10% при възрастни и са маркери за благоприятна прогноза ( Таблица 3). Случаите на тризомия 4, 10 и 17 хромозоми също имат относително благоприятна прогноза. Хиподиплоидност (по-малко от 45 хромозоми) се открива в по-малко от 2% от случаите както при деца, така и при възрастни и е свързана с много лоша прогноза, която е дори по-лоша, отколкото в случаите с много ниска хиподиплоидия (33-39 хромозоми) или близка до хаплоиден набор от хромозоми (23-29 хромозоми). Изключително лоша прогноза е типична за ситуации с аберации като MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22). В случай на Т-остра лимфобластна левкемия, наличието на t(11;19) с MLL-ENL транскрипта и свръхекспресията на гена HOX11 се счита за маркер с благоприятна прогностична стойност. Повече от половината от случаите на Т-остра лимфобластна левкемия имат мутации в гена NOTCH1, но прогностичното значение на това откритие все още не е ясно.
Фармакокинетика и фармакогенетика
Ефективността на терапията може да бъде повлияна от индивидуалните характеристики на пациента. Установено е, че профилът на чувствителност на бластните клетки към противотуморни лекарства in vitro е различен при деца под 10 години и юноши над 10 години. Анализът на случаите на остра лимфобластна левкемия от B-линия показва, че резистентността към преднизолон, 4 пъти към дексаметазон, 13 пъти към L-аспарагиназа и 2,6 пъти към 6-меркаптопурин е 7 пъти по-честа при юноши.
При една и съща доза метотрексат или 6-меркаптопурин, лошото натрупване на активни метаболити в туморните клетки поради високия му клирънс, инактивиране или други механизми е свързано с лоша прогноза. Едновременната употреба на определени антиконвулсанти (напр. фенобарбитал и карбамазепин) значително повишава системния клирънс на антинеопластичните лекарства чрез активиране на ензимния комплекс цитохром Р-450 и може да повлияе неблагоприятно върху активността на цитотоксичните лекарства. Още при по-големите юноши метаболизмът на някои ключови лекарства се различава от този при децата, което е свързано с риск от прекомерна токсичност. По-специално, в американското проучване C-10403, което включва 112 млади хора на възраст от 16 до 39 години, има повишена честота на сериозни нежелани събития, свързани с употребата на пегилираната форма на L-аспарагиназа: реакции на свръхчувствителност (11%) , коагулопатия (20%) и панкреатит (3%).
Пациенти с наследствен хомозиготен или хетерозиготен дефицит на ензима тиопурин метилтрансфераза, който катализира S-метилирането (инактивирането) на 6-меркаптопурин, са изложени на висок риск от хематологична токсичност. В същото време резултатите от лечението им са по-добри в сравнение с пациентите без това ензимно нарушение поради по-интензивното лечение с това лекарство. Амплификацията на усилващата област на гена на тимидилат синтетазата, една от основните мишени на метотрексат, е свързана с повишена експресия на този ензим и висок риск от рецидив.
Лечение на остра лимфобластна левкемия
Появата на нови терапевтични схеми често елиминира прогностичната значимост на отделни фактори, които са били важни в миналото. Така пациентите със зрял В-клетъчен имунофенотип (левкемия на Бъркит) са имали изключително неблагоприятна прогноза в случай на лечение съгласно стандартните протоколи за остра лимфобластна левкемия, докато лечението съгласно протоколи за В-клетъчни неходжкинови лимфоми (НХЛ) може излекува до 70-80% от пациентите. В много проучвания Т-клетъчният вариант и мъжкият пол губят своето неблагоприятно прогностично значение.
Не по-малко интересно е, че ретроспективни проучвания показват, че EFS на юноши на възраст 15-20 години, лекувани по педиатрични протоколи, е значително по-висок, отколкото при пациенти на същата възраст, лекувани по протоколи за възрастни. Не е известно дали тези разлики в резултатите отразяват характеристиките на самите терапевтични режими, удобството на протоколите за пациентите и лекарите, по-голямата подготовка на педиатричните хематолози за провеждане на комплексна терапия или други фактори.
Отговор на терапията
Ранният отговор на терапията отразява генетичните характеристики на бластните клетки, фармакогенетичните и фармакодинамичните характеристики на тялото на пациента и има по-голяма прогностична стойност от всяка друга биологична или клинична характеристика, изследвана отделно. В тази връзка от особено значение става измерването на минималната остатъчна болест (MRD) с помощта на поточна цитометрия или полимеразна верижна реакция (PCR) с високо ниво на чувствителност и специфичност, което не може да се получи чрез традиционната морфологична диагностика. По-специално, пациенти с нива на MRB от 1% или повече в края на индукционната терапия или повече от 0,1% по време на периода на проследяване имат много висок риск от рецидив.
L-аспарагиназата е ензим, който катализира биохимична реакция, която превръща аминокиселината аспарагин в аспартат и амоняк. В нормалните клетки има друг ензим, аспарагин синтетаза, който катализира реакцията в обратна посока, възстановявайки нивата на L-аспарагин. Чувствителността на лимфобластите към L-аспарагиназа се дължи на ниската активност на аспарагин синтетазата в тези клетки.
Принципи на терапията
Признаването, че острата лимфобластна левкемия е група от хетерогенни заболявания, доведе до разработването на диференцирано лечение в зависимост от имунофенотипа, цитогенетичните находки и рисковата група. Понастоящем левкемията на Бъркит е единственият подтип на остра лимфобластна левкемия, който се лекува с кратки, интензивни програми, използвани за лечение на В-клетъчна НХЛ. За всички други варианти специфичните терапевтични подходи варират, но задължително включват индукция на ремисия, последвана от консолидираща (интензифицираща) терапия и след това дългосрочна поддържаща терапия, насочена към елиминиране на остатъчния пул от левкемични клетки.
Превенцията на невролевкемията е от основно значение. Започва от първия ден на терапията с интензитет и продължителност, определени от степента на риск от рецидив, обема на системното лечение и дали се предвижда да се използва краниално облъчване или не.
Индуциране на ремисия при остра лимфобластна левкемия
Целта на индукцията на ремисия е да се ликвидират най-малко 99% от първоначалната маса левкемични клетки, да се възстанови нормалната хемопоеза и общия соматичен статус на пациента. Тази фаза на терапия почти винаги включва кортикостероиди (преднизолон или дексаметазон), винкристин и поне още едно лекарство (обикновено L-аспарагиназа и/или антрациклин). Деца с висок или много висок риск от рецидив и почти винаги всички възрастни получават 4 или повече лекарства. Съвременната терапия позволява пълни ремисии при 98% от децата и 85% от възрастните.
Литературата описва опити за интензифициране на индукционната терапия с надеждата, че по-бързото намаляване на тумора може да предотврати развитието на лекарствена резистентност и да подобри крайния резултат. Оказа се, че интензивната индукция е напълно ненужна при деца със стандартнорискова остра лимфобластна левкемия, ако получават адекватна постиндукционна терапия. В допълнение, много агресивната индукционна терапия може действително да доведе до повишена токсична смърт при пациентите. Не е ясно дали добавянето на циклофосфамид, високи дози цитарабин или антрациклини е подходящо.
Предполага се, че повишеното проникване през кръвно-мозъчната бариера и по-дългият полуживот на дексаметазон, когато се използва при индукционна и пост-индукционна терапия, осигуряват по-добър контрол на невролевкемията и системния ефект в сравнение с преднизолон. Редица педиатрични проучвания надеждно показват подобрение на EFS, когато се използва дексаметазон вместо преднизолон. Тази позиция не е еднозначна. По време на многоцентровото проучване ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в Русия беше показано, че при юноши на възраст 10-18 години чувствителността на бластните клетки към дексаметазон е по-лоша, отколкото към преднизолон, за разлика от децата 1-9 години. години, които имат чувствителност, подобна на двата стероида.
Откриването на селективен инхибитор на тирозин киназата, иматиниб мезилат (Gleevec), предлага известно обещание при лечението на BCR-ABL положителна остра лимфобластна левкемия, особено при пациенти в напреднала възраст. Използването на иматиниб като монотерапия или като част от комбиниран режим е доста успешно, но е твърде рано да се правят окончателни заключения.
Консолидиране на ремисия
След възстановяване на нормалната хемопоеза пациентите, които са постигнали ремисия, получават консолидираща терапия. Обикновено при деца се използва 6-меркаптопурин плюс висока доза метотрексат или дългосрочна терапия с L-аспарагиназа и реиндукционна терапия. Използването на едната схема изключва използването на другата и комбинация от двете се използва при високорискови пациенти.
Високите дози метотрексат подобряват резултатите от лечението при пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия. Тези констатации са в съответствие с ниското натрупване на метотрексат полиглутамати (активни метаболити) в бластните клетки в случаите на Т-остра лимфобластна левкемия в сравнение с В-остра лимфобластна левкемия и следователно са необходими по-високи лекарствени концентрации за адекватен терапевтичен ефект при Т-остра лимфобластна левкемия левкемия. Бластните клетки с химерни гени TEL-AML1 или E2A-PBX1 натрупват полиглутамати по-лошо, отколкото в случай на други генетични дефекти, което потвърждава, че ескалацията на дозата на метотрексат е препоръчителна за тези генотипове.
Ниво на минимално остатъчно заболяване (MRD).< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникално лекарство за лечение на остра лимфобластна левкемия е L-аспарагиназата (фиг. 2). Интензивното използване на L-аспарагиназа при консолидация дава отлични резултати с относително ниска терапевтична смъртност. Използването на този ензим при индукция успоредно с глюкокортикостероиди е по-малко желателно, тъй като е свързано с тромботични усложнения и хипергликемия при някои пациенти. Предлагат се няколко форми на L-аспарагиназа за терапевтични цели, всяка с индивидуален фармакокинетичен профил и различни режими на дозиране. По отношение на контрола на левкемията, интензивността на дозата и продължителността на терапията с L-аспарагиназа са по-важни от вида на използваното лекарство. Проучването Dana Farber 91-01 не открива разлики в резултатите от лечението между пациенти, получаващи една от двете форми на L-аспарагиназа (E. coli или Erwinia chrysanthemi). В същото време прогнозата се влошава, когато продължителността на лечението с L-аспарагиназа се намалява до по-малко от 26-30 седмици.
Реиндукцията е повторение на индукционната терапия през първите няколко месеца на ремисия, задължителен компонент от редица протоколи за лечение на остра лимфобластна левкемия.
Трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) за остра лимфобластна левкемия
Алогенната HSCT е необходима възможност за лечение. Само 30-40% от възрастните с остра лимфобластна левкемия имат дългосрочна преживяемост без заболяване, получена със стандартна химиотерапия, срещу 45-75% с алогенна HSCT. Тълкуването на тези резултати се усложнява от подбора на пациентите за трансплантация и техния малък брой.
Алогенната HSCT е ефективна за деца и възрастни с висок риск от рецидив, като тези с Ph-положителна остра лимфобластна левкемия или лош ранен отговор на лечението. Изглежда, че HSCT подобрява клиничните резултати при възрастни с остра лимфобластна левкемия с t(4;11) транслокация, но дали бебетата с този генотип се възползват от трансплантацията остава неясно. Скорошни проучвания показват, че при възрастни трансплантацията от несвързан донор или стволови клетки от кръв от пъпна връв дава резултати, подобни на тези, получени от свързана трансплантация.
Поддържаща терапия при остра лимфобластна левкемия
Пациентите с остра лимфобластна левкемия обикновено се нуждаят от продължителна поддържаща терапия. Прави опити за намаляване на продължителността му от 18 на 12 месеца. или ограничаване на неговата интензивност показва по-лоши резултати както при деца, така и при възрастни. Въпреки факта, че поне ? пациентите с остра лимфобластна левкемия могат да бъдат излекувани за 12 месеца. лечение, понастоящем е невъзможно да се идентифицират проспективно. Така всички пациенти са принудени да получават поне 2 години поддържаща терапия.
Комбинацията от веднъж седмично метотрексат и ежедневен 6-меркаптопурин формира основата на повечето поддържащи режими. Дозирането на метотрексат и 6-меркаптопурин е ограничено от хематологичната поносимост на лекарствата. Повечето протоколи препоръчват поддържане на броя на левкоцитите в периферната кръв под 3,0 x 109/L по време на терапията. Прекомерната употреба на 6-меркаптопурин е контрапродуктивна, тъй като може да доведе до тежка неутропения, прекъсване на лечението и намалена обща интензивност на дозата.
6-mercaptopurine е по-ефективен, когато се използва вечер, отколкото сутрин, и не трябва да се дава с мляко или млечни продукти, които съдържат ксантин оксидаза, тъй като този ензим разгражда лекарството. Идентифицирането на вроден дефицит на тиопурин метилтрансфераза при пациенти с прекомерна хематологична токсичност прави възможно селективно намаляване на дозата на 6-меркаптопурин без ограничаване на дозата на метотрексат. Повишени нива на ALT и AST в кръвта, типичен проблем по време на поддържаща терапия, свързан с натрупването на метилирани метаболити на 6-меркаптопурин. Усложнението отзвучава бързо след приключване на терапията и корелира с благоприятна прогноза. При липса на признаци на тежка чернодробна токсичност или активност на вирусен хепатит обикновено не е необходимо да се намаляват дозите на лекарството.
Профилактика и лечение на невролевкемия
Факторите, свързани с риска от неврорелапс, включват генетични промени, Т-клетъчен имунофенотип и наличие на левкемични клетки в цереброспиналната течност (дори поради ятрогенно навлизане на клетки по време на травматична лумбална пункция). Тъй като краниалното облъчване може да причини остри и дългосрочни усложнения, включително вторични тумори, дългосрочни неврокогнитивни проблеми и ендокринопатии, то често се заменя с интратекална и системна химиотерапия. В повечето протоколи облъчването все още се препоръчва при пациенти с висок риск, по-специално в случаи на засягане на централната нервна система или Т-остра лимфобластна левкемия, особено в комбинация с начална хиперлевкоцитоза над 100 хиляди / μl. Някои проучвания показват, че SOD може да бъде намалена до 12 Gy за пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия и 18 Gy за пациенти с невролевкемия, което означава, че се използва ефективна системна терапия. Въпреки това, независимо дали се използва облъчване или не, необходима е оптимална интратекална терапия. Травматичните лумбални пункции трябва да се избягват, особено по време на първата пункция, когато повечето пациенти имат циркулиращи бластни клетки в периферната кръв. Пациентите с лезии на тестисите обикновено не се подлагат на облъчване на гонадите.
Педиатричната стратегия за лечение на остра лимфобластна левкемия, която тествахме при юноши и млади възрастни, се оказа доста успешна, както се вижда от високата честота на CR (87%), 6-годишната обща (73%) и събитието -безплатна преживяемост (64%), както и относително благоприятен профил на токсични усложнения.
През 1988 г. американската CCG предложи да се използва модифицирана версия на немския протокол ALL-BFM-76/79, която те нарекоха „подобрена BFM“, при лечението на юноши с остра лимфобластна левкемия на възраст от 16 до 21 години. В сравнение с първоначалния протокол през първата година от лечението броят на приложенията на винкристин, L-аспарагиназа и общите дози кортикостероиди е увеличен и е използвана технологията на системно приложение на последователно нарастващи дози метотрексат (до появата на признаци на токсичност ) без използването на антидота левковарин. Ретроспективен сравнителен анализ на ефективността на този протокол (CCG-1800) с резултатите от съпътстващите проучвания за възрастни в САЩ CALGB 8811 и 9511 показа ясно предимство на педиатричната схема: 6-годишна EFS 64% срещу 38% (p< 0,05) .
Почти едновременно подобни произведения бяха публикувани от европейски групи. Във Франция е демонстрирано лечение на юноши с помощта на педиатричния протокол FRALLE-93 в сравнение с протокола LALA-94 за възрастни: 5-годишен EFS 67% срещу 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Въз основа на успешния опит от използването на педиатрични протоколи при лечението на юноши и млади възрастни, през последните години бяха започнати редица съответни проспективни проучвания. По-специално, в Центъра за ракови заболявания Dana-Farber, протоколът DFCI-ALL 00-01 започва да включва всички пациенти с Ph-отрицателна остра лимфобластна левкемия на възраст от 1 до 50 години, във френския GRAALL 2003 - от 15 до 60 години.
В тази работа за първи път в Русия е изследвана клиничната ефективност на педиатричните протоколи за лечение на пациенти с остра лимфобластна левкемия над 18-годишна възраст и е получена научна обосновка за рационалността на използването на тези терапевтични технологии във връзка с към практиката на хематологични услуги за възрастни. Нашите резултати са в съответствие с натрупания международен опит и потвърждават, че лечението на юноши и млади хора с остра лимфобластна левкемия с помощта на педиатрични протоколи е по-ефективно от протоколите за възрастни. Няма категорично обяснение за този факт. Предполага се, че получената полза се дължи на по-голямата интензивност и набор от използвани антилевкемични лекарства. Протоколите за възрастни са фокусирани върху оптимална толерантност към лечението за пациенти от различни възрасти, включително възрастни хора, които имат потенциална непоносимост към интензивна химиотерапия. Младите пациенти може просто да не получат необходимото количество лечение.
В обобщение, нашите данни потвърждават, че педиатричните протоколи Москва-Берлин са ефективна и поносима опция за млади пациенти, поне под 40-годишна възраст. Продължаването на изследванията в областта на възрастта е необходимо за натрупване на данни за биологията на острата лимфобластна левкемия при юноши и млади хора и за търсене на методи за „целенасочена“ по-малко токсична терапия.
Статията е изготвена и редактирана от: хирургПочти всички съвременни протоколи за лечение на ALL при възрастни, с редки изключения, например HyperCVAD, се основават на модификация на педиатричния протокол на групата BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер). Всеки протокол разграничава следните етапи на лечение: индукция, консолидация, поддържаща терапия и превенция/лечение на невролевкемия. Един от етапите на терапията, особено при високорискови пациенти, е BMT.
Индукция
Целта на индукционната терапия е да се намали туморната маса и да се ликвидират бластните клетки. Състои се от предфаза и две индукционни фази. По време на предфазата процесът на изследване е завършен и се постига постепенно намаляване на броя на туморните клетки, за да се предотврати синдром на бърз туморен лизис. Една от целите на префазата на преднизолон беше също така да се оцени чувствителността на тумора към този кортикостероид, което може да бъде прогностичен индикатор, но много протоколи не използват този подход.
Фаза I на индукцията е най-критичният етап от терапията, свързан с висок риск от токсични и тежки инфекциозни усложнения. Повечето програми за химиотерапия на този етап включват винкристин, антрациклини (обикновено даунорубицин 2 до 4 инжекции), кортикостероиди (дексаметазон или преднизолон). Използването на циклофосфамид и аспарагиназа във фаза I индукция е променливо.
Смъртността по време на индукционния период при възрастни може да достигне 5-10%, което е значително по-високо от това при децата (по-малко от 1%). Важно предизвикателство при лечението на ALL при възрастни е да се намали смъртността, свързана с индукционната терапия, като същевременно се запази ефикасността.
Фаза II на индукция включва 6-меркаптопурин, циклофосфамид, цитарабин и се провежда независимо от постигането на ремисия след първата фаза. Втората фаза обаче е по-малко токсична и при липса на ремисия след първата фаза на индукция обикновено се налага по-интензивно лечение.
Антрациклини.Индукционната терапия обикновено използва даунорубицин (най-често) или доксорубицин. Оптималната схема и доза на антрациклини по време на индукцията не е определена. Минималната доза, използвана в режим HyperCVAD, е 1 инжекция доксорубицин 50 mg/m2. Протоколът GMALL 07/2003 предвижда 4 инжекции на даунорубицин в доза 45 mg/m2. В някои проучвания единичната доза даунорубицин е увеличена до 60 mg/m2. При използване на интензивен режим на антрациклини (270 mg/m2 за 3 дни) се получава висока степен на ремисия (93%), но тези данни не са потвърдени в големи многоцентрови проучвания. Употребата на високи дози антрациклини може да увеличи продължителността и тежестта на неутропенията и честотата на инфекциозни усложнения. В същото време опитът на M. D. Anderson Cancer Center показва, че ниски дози антрациклини като част от мултиагентна индукционна химиотерапия също могат да доведат до висока степен на ремисия.
Циклофосфамид.Ролята на циклофосфамид в индукционната химиотерапия, особено във фаза I на индукция, понастоящем не е ясно дефинирана. Лекарството е неразделна част от протокола HyperCVAD и протоколите за въвеждане във фаза II на групата GMALL. В същото време рандомизирано проучване на италианската група GIMEMA, което сравнява трикомпонентен индукционен режим с и без включване на циклофосфамид, не разкрива разлики в степента на ремисия (81% и 82%).
Глюкокортикостероиди.Понастоящем дексаметазонът се използва по-често при лечението на ALL. Рандомизирани проучвания, сравняващи преднизолон и дексаметазон при деца, установиха, че употребата на дексаметазон води до по-ниски нива на изолиран неврорелапс и подобрена преживяемост без събития. Тези характеристики са свързани с по-доброто проникване на дексаметазон в цереброспиналната течност. Недостатъкът на употребата на дексаметазон е повишеният риск от смърт по време на индукционна терапия, миопатия и невропсихиатрични събития.
Рандомизирано проучване на ALL-4 при възрастни, включващо 325 пациенти на възраст от 15 до 71 години, не открива полза от терапията с дексаметазон в сравнение с терапията с преднизон, включително преживяемост без събития, нива на неврорелапс и ранна смъртност.
L-аспарагиназа и PEG-аспарагиназа.Тези лекарства са неразделна част от повечето съвременни ALL протоколи за лечение. Оптималната доза и начин на приложение на L-аспарагиназа обаче все още не са определени. Лекарствата могат да се прилагат както във фазата на въвеждане, така и във фазата на консолидация; в някои протоколи те се използват и във фазата на поддържаща терапия. Включването на L-аспарагиназа в режимите на индукционна терапия не повлиява степента на ремисия. L-аспарагиназата обаче оказва влияние върху продължителността на постигнатата ремисия и преживяемостта. Според проучването CALGB 9511, при възрастни пациенти, които са постигнали адекватно изчерпване на аспарагин, средната обща преживяемост и преживяемост без левкемия са статистически значимо по-високи (2 пъти) в сравнение с пациенти, чиито нива на аспарагин не са били намалени.
За да се постигне адекватно изчерпване на аспарагина, е необходимо да се вземат предвид фармакокинетичните разлики на L-аспарагиназите. Полуживотът на естествената аспарагиназа от Е. coli е 1,1 дни, аспарагиназата от Erwinia е 18,5 часа, а аспарагиназата на PEG е 6 дни.
Консолидация
Цялата терапия след ремисия е насочена към пълно унищожаване на туморния клонинг. Консолидирането на ремисията, като правило, включва на един етап високодозова химиотерапия или увеличаване на дозата поради продължителността на лечението и в някои протоколи се нарича интензификация. Според Дитер Хелцер, включването на високи дози метотрексат и цитозар в режимите на консолидация може да увеличи преживяемостта без заболяване с повече от 40%, освен това, когато се използват високи дози лекарства, тяхното проникване през кръвно-мозъчната бариера се увеличава и вероятно честотата на неврорецидивите намалява.
Съвременните протоколи обикновено използват 6-8 курса за консолидация, от които 2-4 съдържат високи дози метотрексат, цитарабин и L-аспарагиназа, а 1-2 са блокове за реиндукция. Високите дози Ara-C означават 4 до 12 инжекции на лекарството в доза от 1 до 3 g/m2, а метотрексат - от 1-1,5 g/m2 до 3 g/m2. По-високи дози метотрексат (до 5 g/m2) могат да се използват при фенотипно зряла B-ALL. Към днешна дата не са провеждани рандомизирани проучвания, които биха определили оптималния брой курсове на консолидация при възрастни пациенти с ОЛЛ.
В същото време няма причина да се абсолютизира важността на ролята на високите дози химиотерапия. Протоколът GMALL 01 без тази опция постигна почти 40% 5-годишна преживяемост, въпреки факта, че наличието на съпътстваща терапия и наличието на BMT бяха много по-малко от сегашните. Преживяемостта на децата, преминали лечение на ОЛЛ по протоколите ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 без високодозова химиотерапия, отговаря на стандартите, установени от повечето съвременни западни протоколи.
Поддържаща терапия
Целта на поддържащата терапия е да се предотврати рецидив на заболяването. Поддържащата терапия се основава на ежедневен прием на меркаптопурин и метотрексат веднъж на седмица. Някои протоколи също добавят преднизолон и винкристин към поддържащото лечение. Продължителността на този етап е 2 години или повече. Поддържаща терапия не се провежда при пациенти с фенотипно зряла B-ALL.
Профилактика на невролевкемия
Първоначалната невролевкемия се открива средно в 6% от случаите (от 1 до 10%). Пациентите с невролевкемия имат по-лоши резултати от лечението и се считат за високорискови пациенти с показания за алогенна BMT. Те получават два пъти седмично интратекални триплети, ранна (обикновено във втората индукционна фаза) лъчева терапия от 18 до 30 Gy и химиотерапия с високи дози.
Целта на предотвратяването на невролевкемия е да се унищожат туморните клетки, които са недостъпни за системна химиотерапия поради наличието на кръвно-мозъчната бариера. Превенцията може също да включва облъчване, интратекално приложение на метотрексат, цитарабин и кортикостероиди и/или системна химиотерапия във високи дози (метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, L-аспарагиназа). Честотата на неврорецидивите при използване на интратекално приложение на цитостатици и консолидация във високи дози е по-малко от 5% срещу 30% при терапия без профилактика.
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки
Автоложна HSC трансплантация.Няколко рандомизирани проучвания не са открили значителна разлика в преживяемостта при сравняване на стандартна химиотерапия с автоложна трансплантация на HSC. . Основното възможно предимство на автоложната HSC трансплантация за ALL е намаляването на продължителността на терапията. Тази опция може да представлява интерес при пациенти с нисък MRB след индукция, MRD-отрицателна присадка.
Алогенно свързана и напълно съвместима несвързана HSC трансплантация.Според регистрите EBMT и CIBMTR общата преживяемост при възрастни пациенти с ОЛЛ след свързана алогенна трансплантация в първа ремисия е 48-49%, във втора ремисия – 29-34%. При несвързана трансплантация в първата ремисия преживяемостта е малко по-ниска - 42-45%, във втората ремисия - 28%. Смъртността, свързана с трансплантация, в момента варира от 25-30% за свързаната и около 32% за несвързаната BMT.
Алогенната трансплантация на HSCs от съвместим свързан или несвързан донор е показана в първата ремисия за пациенти с Ph-позитивна ОЛЛ и пациенти от групата с висок риск 3-4 месеца след диагностицирането, както и пациенти от групата със стандартен риск с персистиращ MRD. Във втората ремисия трансплантацията на HSC е предпочитаната стратегия при всички пациенти, тъй като без BMT резултатите са незадоволителни и 5-годишната преживяемост не надвишава 4%.
В рецензията си RichardA. Larson анализира редица големи проучвания, включително резултатите от френското проучване LALA-87, при което 10-годишната преживяемост на пациенти от стандартната рискова група при пациенти, подложени на BMT (49%), не се различава значително от преживяемостта на пациенти, които са получили стандартна химиотерапия (43%) и са стигнали до общото заключение - алогенна трансплантация не е показана за пациенти от стандартната рискова група в първата ремисия. Трябва да се признае, че стандартната рискова група е прогностично разнородна и важен фактор, определящ персистирането на ремисията, е MRD, оценен чрез молекулярно-генетични методи. 80% от пациентите, които след завършване на консолидацията имат молекулярна ремисия, преживяват 5-годишната граница, докато при персистиране на MRD техният брой не надвишава 43%. В групата на пациентите със стандартен риск честотата на рецидивите достига 40-50 % и резултатите от лечението в тази група са изключително лоши. Следователно, в близко бъдеще, най-малко 50% от пациентите със стандартен риск най-вероятно ще бъдат считани за кандидати за алогенна трансплантация на HSC в първа ремисия въз основа на резултатите от мониторинга на MRD.
Хаплоидентична трансплантация и трансплантация на HSCs от кръв от пъпна връв.При възрастни пациенти хаплоидентичната трансплантация е експериментален подход, който обикновено се използва в напреднали стадии на заболяването в клинични изпитвания. Трансплантацията на кръв от пъпна връв при възрастни се използва рядко, главно поради ограничения, свързани с броя на CD34+ клетките.
Прогностични фактори
Таблицата по-долу обобщава най-честите прогностични фактори, използвани от изследователски групи в Съединените щати и Европа. Най-важните прогностични фактори са възрастта, броят на левкоцитите в началото на заболяването, времето, необходимо за постигане на ремисия и цитогенетични особености – наличие на t(9;22).
Таблица 11. Лоши прогностични фактори за ALL според различни проучвания
Възраст.Може би най-важният прогностичен фактор. Общата преживяемост на възраст под 30 години е 34-57% и намалява до 15-17% над 50-годишна възраст. Някои групи определят възраст над 30-35 години като индикация за BMT в първа ремисия. Но е известно, че резултатите от трансплантацията на HSC също се влошават с увеличаване на възрастта на реципиента.
Броят на левкоцитите.Високото ниво на левкоцитите (повече от 30, 50, 100 x10 9 /l) е свързано с висока честота на рецидиви, включително неврорецидиви.
Имунофенотип.Най-неясният прогностичен фактор за ВСИЧКИ. Различни изследователски групи класифицират както някои видове B-ALL, така и T-ALL като прогностично неблагоприятни варианти. B-ALL от зряла клетка изисква различна концепция за лечение и в този случай прогнозата му се подобрява. Въпреки факта, че в проучванията на CMALL, pro-B-ALL и ранният T-ALL са класифицирани като неблагоприятни прогностични варианти, след алогенна трансплантация на HSC, най-лошите резултати са получени за обикновена B-ALL и pre-B-ALL с висока левкоцитоза. Това показва доста условно влияние на имунофенотипа върху прогнозата.
Понастоящем се използват две основни стратегии за пост-ремисионна терапия: химиотерапия и комбинация от химиотерапия с трансплантация на хематопоетични стволови клетки, като предимство има алогенната трансплантация.
Голямото проучване CALGB демонстрира ползата от 4 курса на HiDAC (3 g/m2 на всеки 12 часа на дни 1, 3, 5) в сравнение с междинен (400 mg/m2 дни 1-5 като удължена инфузия) и стандарт (100 mg /m2 m 2 IV на дни 1-5) при пациенти с аномалии на CBF гена и в по-малка степен при пациенти с нормален кариотип. 5-годишната преживяемост без заболяване в групата пациенти с аномалии на CBF (inv(16); t(8;21) с консолидация с висока доза е 78% в сравнение с 16% със стандартно лечение. При нормален кариотип разликите са 40% и 20%, съответно. Същата група демонстрира предимството на 3 курса на HiDAC в сравнение с един курс при пациенти с аномалии на CBF. В тази група пациенти няма други интервенции под формата на удължаване на интензивна консолидация от 3 на 8 курса. , добавяне на други химиотерапевтични агенти и автоложна или алогенна HSC трансплантация не превъзхождат монотерапията с високи дози Cytosar.
Въпреки това, CBF групата е хетерогенна и при наличие на други генетични аномалии, като c-kit или EVI1 мутации, съществува риск от рецидив.
При пациенти без аномалии на CBF в присъствието на съвместим донор, оптималният метод за пост-ремисионна терапия е алогенна HSC трансплантация, която обикновено се извършва след първия курс на консолидация. При липса на донор пациентите се подлагат на химиотерапия, насочена към консолидиране на ремисия. Понастоящем няма консенсус кой режим и колко курса са оптимални за консолидация при пациенти под 45-годишна възраст.
Проучването AML 8B доказа, че при пациенти на възраст 46-60 години консолидацията с високи дози не води до увеличаване на 4-годишната преживяемост, която е 32% в интензивната група и 34% в стандартната група (p = 0,29) . В интензивната група честотата на рецидивите е по-ниска в сравнение със стандартната група (75% срещу 55%), но свързаната с лечението смъртност е по-висока (22% срещу 3%). Ето защо намаляването на честотата на рецидивите не е довело до увеличаване на общата преживяемост в групата на интензивна консолидация.
При млади пациенти, особено с нормален кариотип и без неблагоприятни молекулярно-генетични маркери, консолидацията с високи дози, особено с използването на високи дози Cytosar, се използва от повечето кооперативни групи, но резултатите от нея остават незадоволителни и остава висок риск от рецидив .
Резултатите от протоколи, които не използват високи дози цитарабин, са сравнително сравними с проучвания, които използват. Според японско проучване, след четири курса на стандартна консолидация без поддържаща терапия, 5-годишната обща преживяемост е 52,4%. В германско проучване, използващо консолидация с висока доза, 5-годишната обща преживяемост е 44,3%. Резултатите от проучванията се влияят не толкова от дозите и лекарствата, използвани при консолидацията, или от броя на курсовете, а от трансплантационната дейност.
Проучване от финландската група показа, че 5-годишната обща преживяемост и преживяемостта без заболяване са сравними след два или шест курса на интензивна консолидация.
По този начин, при пациенти от групата с висок и среден риск, при липса на възможност за алогенна трансплантация на HSCs, консолидацията се извършва в поне два курса. В повечето случаи, с изключение на млади пациенти с нормален кариотип и без допълнителни молекулярни маркери за лоша прогноза, могат да се използват стандартни дозови схеми.
Автоложната трансплантация на GCS може да се използва като елемент на консолидация при пациенти от междинната цитогенетична рискова група при липса на съвместим донор или като „мост към алогенна трансплантация“. В случай на ниска химиочувствителност на тумора (липса на ремисия след завършване на индукцията) и наличие на неблагоприятни цитогенетични аномалии, резултатите от автоложната трансплантация на GCS не се различават от стандартната химиотерапия.
Интересни данни са получени в проучването AML96. Преживяемостта при пациентите от групата с междинен риск (след ремисионно лечение) след автоложна трансплантация е 62% и значително надвишава не само групата на химиотерапия (41%), но и групата пациенти с алогенна трансплантация на HSC (44%).
При пациенти в напреднала възраст, според рандомизираното проучване CancerandLeukemiaGroupB, увеличаването на дозата Cytosar не подобрява отговора и увеличава честотата на страничните ефекти, особено невротоксичните. Понастоящем няма консенсус относно терапията след ремисия при пациенти в напреднала възраст. Въпросът се решава основно индивидуално в зависимост от общото състояние и коморбидния статус, като изборът може да варира от алогенна трансплантация на ХСК с кондициониране с намален интензитет до палиативна терапия или адекватни грижи без специфично лечение.
В случай на остро заболяване, терапията се разделя на периоди: индукция на ремисия, консолидация, поддържащо лечение с периодични курсове на активна терапия (по-специално профилактика на лезии на централната нервна система). Има няколко терапевтични програми, които не могат да бъдат описани в учебник и трябва да се прочетат в допълнителна литература.
Основният принцип на съвременната детска онкохематология е разделянето на пациентите с АЛ на рискови групи и оттам различната интензивност на терапията както в острия период, така и при постигане на ремисия. (Таблица 203)
ВСИЧКО. Основата на химиотерапията на етапа на индукция на ремисия е комбинация от L-аспарагиназа, кортикостероиди (преднизолон или дексаметазон), винкристин, антрациклинови антибиотици под формата на различни „продължителни“ или „блокови“ схеми. Според големи рандомизирани проучвания различните режими осигуряват приблизително 85-95% от първичните ремисии.
| Таблица 203 Програма за химиотерапия на GALGB за остра лимфобластна левкемия
|
Като пример даваме програмата GALGB (САЩ), предназначена за терапия, без да се взема предвид имунофенотипът на лимфобластните клетки и рисковите групи, въпреки че „златният стандарт“ за лечение на пациенти с ALL са програмите на немските хематолози BFM, които отчитат тези обстоятелства и са добре познати на детските онкохематолози у нас.
OnLL. Лечебната програма, предложена от проф. G. A. Shellong в OML-BFM-87, включва:
Индукция на ремисия - цитозар (цитозин арабинозид) венозно за 48 часа, в доза 100 mg/m2 дневно, от сутринта на 1-вия ден до сутринта на 3-тия ден и след това 12-кратно приложение на цитозар в доза от 100 mg/m2 на ден за 30 минути, от сутринта на 3-ия ден до вечерта на 8-ия ден; даунорубомицин интравенозно за 30 минути, в доза 30 mg/m2 на всеки 12 часа, дни 3-5; Vepesid интравенозно за 1 час сутрин в доза 150 mg/m2, дни 6-8; ендолумбално цитозар на 1-ия ден (до 1 година - 20 mg; 1-2 години - 26 mg; 2-3 години - 34 mg; над 3 години - 40 mg). На 15-ия ден се извършва стернална пункция и при силно потиснато хемопоеза (бласти под 5%) лечението се спира до възстановяване на хемопоезата.
Консолидация - преднизолон перорално дневно в доза 40 mg/m2 от 1-ия до 28-ия ден, последвано от спиране за 9 дни; 6-тиогуанин перорално 60 mg/m2, дни 1-28; винкристин интравенозен болус в доза 1,5 mg/m2 на дни 1, 8, 15-22; адриамицин интравенозно за един час в доза 30 mg/m2 на дни 1, 8, 15, 22; cytosar интравенозен болус 75 mg/m2 на дни 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; цитозар ендолумбално в специфични за възрастта дози на 1 и 15 ден. Това е фаза I на консолидация и след кратка (няколко дни) пауза започва фаза II - 6-тиогуанин в доза 60 mg/m2 перорално дневно от дни 29 до 43; цитозар интравенозен болус 75 mg/m2 на дни 31-41; циклофосфамид интравенозно за 1 час в доза 200 mg/m2 на дни 29-43; цитозар в дози, свързани с възрастта, ендолумбално на 29-ия и 43-ия ден. Интензификация I и II включва 3-часово приложение на цитозар в доза 3 g/m2 на всеки 12 часа от сутринта на 1-вия ден до вечерта на 3-ия ден; Vepesid интравенозно за 1 час 125 mg / m2 на ден, 1 час преди приложението на цитозар на 2-5 дни.
Поддържащата терапия започва след края на интензификационния блок II и включва: 6-тиогуанин - 40 mg/m2 перорално дневно, цитозар - 40 mg/m2 подкожно на всеки 4 седмици в продължение на 4 последователни дни (при брой на левкоцитите над 2000 на μl - 100% от дозата, от 1000 до 2000 в µl - 50% от дозата, а ако е по-малко от 1000 в µl - не се предписва). През този период се разглежда въпросът за трансплантацията на костен мозък.
Промиелоцитната миелоидна левкемия понастоящем може да бъде излекувана чрез прилагане на изцяло транс-ретиноева киселина, която насърчава узряването на бластните клетки. Разбира се, това е възможно само след извеждане на пациента от DIC криза (преливане на прясна замразена плазма и след това нискомолекулен хепарин, лекафереза, плазмафереза, инфузионна терапия и др.). Това е огромно постижение при левкемията през 90-те години. Ремисията при използване само на производни на транс-ретиновата киселина (ATRA; в Русия използват лекарството Vesanoid) в доза от 45 mg/m2/ден продължава около 3,5 месеца, ако в началото на терапията левкоцитите на пациента са > 5x109/. l, след това паралелно с ATRA провежда програмата "7 + 3" - 7-дневен курс на цитозар (100 mg / m2 2 пъти дневно i.v.) и 3-дневен курс на daunorubomycin (60 mg / m2 i.v.). След постигане на ремисия се използват 2 курса за консолидиране на ремисията и след това се провежда терапия с b-меркаптопурин + метотрексат в продължение на 2 години (както при остра лимфобластна левкемия) с курсове на ATRA (45 mg/m2/ден) 15 дни на всеки 3 месеца .
Усложненията на цитостатичната терапия могат да бъдат разделени на специфични и неспецифични. Някои цитостатични лекарства причиняват характерни усложнения: винкристин - невротоксичност (неврит, парализа, атаксия, слепота), синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон, алопеция; рубомицин - кардиотоксичност (кардиомиопатия - тахикардия, трофични ЕКГ промени, задух, спад на кръвното налягане); аспарагиназа - алергични реакции до анафилактичен шок, увреждане на черния дроб (липидоза), панкреас, включително кетоацидоза; циклофосфамид - хеморагичен цистит, токсичен хепатит, синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон.
Неспецифичните усложнения на цитостатичната терапия могат да бъдат инфекциозни и неинфекциозни. Неинфекциозните усложнения се обединяват в термина цитостатична болест. Най-важните му признаци са инхибиране на нормалната хемопоеза (тежка гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия), стомашно-чревни лезии (стоматит, причинен както от цитостатици, така и от гъбички, вируси, бактерии), цитотоксична ентеропатия (с преобладаване на ентерит или колит), чернодробно увреждане (токсично -алергичен хепатит, чернодробна дистрофия), сърце (кардиомиопатия), бели дробове (цитостатична пневмопатия, Pneumocystis пневмония), бъбреци (интерстициални лезии, запушване на тубулите с пикочна киселина), нервна система (енцефалопатия, проявяваща се под формата на синдром на апатия, развитие мозъчен оток), повишен риск от развитие на злокачествени тумори.
За да се предотврати синдром на туморен лизис, в началото на интензивната цитостатична терапия се провежда флуидна терапия (дневният обем на водното натоварване, като се вземе предвид консумираната течност, достига възрастови изисквания от една и половина) в комбинация с алопуринол (дневна доза 10 mg/kg, разделени на три перорални дози) и назначаването на натриев бикарбонат, тъй като пикочната киселина се разтваря по-добре в алкална среда.
Дългосрочните последици от облъчването на черепа могат да включват затруднения в обучението, ендокринопатии, включително хипотиреоидизъм, забавяне на растежа и облъчване на тестисите - безплодие, което дори може да изисква прилагане на тестостерон в бъдеще.
Симптоматична терапия. Кръвопреливане се използва за агранулоцитоза, комбинирана с тромбоцитопения. В тези случаи кръвта се прелива ежедневно. Оптимално е да изберете донор въз основа на HLA антигенната система.
На деца с анемия и Hb под 70 g/l се преливат еритроцити (приблизително 4 ml на 1 kg телесно тегло). При дълбока тромбоцитопения (по-малко от 10 х 109/l) и наличие на хеморагичен синдром се прелива тромбоцитна маса. Децата с промиелоцитна левкемия, като се има предвид склонността им към DIC, заедно с цитостатичната терапия се предписват трансфузии на прясна замразена плазма и хепарин (200 IU / kg на ден, разделени на 4 инжекции; дозата се увеличава според показанията). Деца с дълбока гранулоцитопения и наличие на септични усложнения се трансфузират с левкоцитна маса (вливат се 10 левкоцита). Донорът се избира въз основа на HLA антигени. Опасността от трансфузия на левкоцитна маса (както и цяла кръв като цяло) е развитието на реакция на присадка срещу гостоприемник. В тази връзка се препоръчва да се облъчи сак с левкоцитна маса преди приложение на дете с доза от 1500 rad.
Инфекциозните усложнения са характерни за пациентите с АЛ. Оптимално в болницата децата трябва да бъдат поставени в отделни кутии или отделения при най-стриктно спазване на правилата за асептика и антисептика. Всяко повишаване на телесната температура се счита за признак на инфекция. Антибиотиците се предписват преди изолирането на патогена въз основа на установения фактор на широко разпространената опортюнистична флора при пациентите. Не се препоръчва профилактично приложение на системни антибиотици.
Терапията за пациенти с MDS може да бъде поддържаща (преливане на червени кръвни клетки за анемия, тромбоцитна маса за тромбоцитопения, използване на хелати при пациенти, които са получили многобройни трансфузии на червени кръвни клетки), ниска интензивност (различни комбинации - рекомбинантен еритропоетин за анемия, гранулоцитни колонии-стимулиращи фактори за неутропения, IL-11 и даназол за тромбоцитопения; имуносупресивна терапия с антитимоцитни или антилимфоцитни глобулини, циклоспорин А, талидомид; интензивност (трансплантация на костен мозък, стволови клетки, комбинации от имуносупресивни лекарства) .
Новите методи за лечение на пациенти с AL се отнасят предимно до различни аспекти на трансплантацията на костен мозък, което е особено важно за пациенти с ONLL, които често развиват аплазия на костен мозък по време на лечението. Трансплантирайте алогенен костен мозък с отстранен
Т-лимфоцити или пречистен автоложен костен мозък. Алогенен костен мозък, съвместим за основните HLA антигени, се трансплантира веднага след постигане на първата ремисия. Автогенният костен мозък на пациента се взема веднага след постигане на ремисия, третира се с моноклонални антитела с имуноцитотоксини (например рицин) и фармакологични лекарства (например хидропероксициклофосфамид) и се прилага на пациента.
Разработват се методи за комбиниране на химиотерапия и трансплантация на костен мозък или хематопоетични стволови клетки с предварително приложение на колониестимулиращи фактори - гранулоцитен (G-CSF) или грануломакрофагов (GM-CSF). GM-CSF, приложен два дни преди началото на химиотерапията и след това приложен по време на нейното прилагане, спомага за увеличаване на броя и продължителността на ремисиите при ALL. G-CSF и GM-CSF също са ефективни при лечение на цитостатично заболяване, агранулоцитоза. Най-трудната задача по време на трансплантацията на костен мозък (BMT) остава търсенето на HLA-съвместим донор (най-рационалният донор е брат или сестра, т.е. брат или сестра на пациента). В края на миналия (XX) век беше доказана възможността за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSC) вместо костен мозък. Средно костният мозък съдържа 1 HSC на 105 клетки. От един HSC се образуват около 1000 прогениторни клетки и 106 зрели клетки [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработени са методи за получаване на HSC от костен мозък и периферна кръв. Най-голям брой стволови клетки в костния мозък се намират в плода, а в периферната кръв на човек те присъстват при раждането. Количеството HSC, получено от плацентарна кръв при раждането, е достатъчно за трансплантация на дете до 40 kg. Ето защо сега не е необичайно бременността да се планира, за да се помогне на източника на SCM за най-голямото дете в семейството, което се нуждае от BMT.
Според A. A. Novik и A. N. Bogdanov (2001), TCM и TSCT значително подобряват прогнозата при лечението на левкемия, особено AML и CML (Таблица 204). Според същите автори годишно в света се произвеждат около 50 000 TCM и TSCC.
Разработват се и имунологични методи на лечение: прилагане на а-интерферон (ефективен само за косматоклетъчен АЛ), интерлевкин-2, БЦЖ ваксинация (по схема!).
Диетата за пациенти с остра левкемия изисква висококалорична диета с един и половина пъти повече протеини в сравнение с възрастовите норми, обогатена и богата на минерали (таблица 10а). При предписване на глюкокортикоиди диетата се обогатява с храни, съдържащи много калиеви и калциеви соли.
Деонтологичните аспекти са много важни при грижите за дете с ОА и разговорите с родителите му. Никога не трябва да споменавате диагноза пред дете. Като се има предвид психологическата и физическа травма на съвременните схеми на лечение, е важно да се подготвят детето и родителите за определени процедури.
Таблица 204
Петгодишна преживяемост без заболяване след BMT и HSCT за AML (Novik A. A. и Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Родителите трябва да бъдат информирани за диагнозата веднага щом тя стане сигурна, но същевременно да им вдъхнете оптимизъм, като им обясните възможностите на съвременната терапия. Необходимо е да бъдете много внимателни към родителите, техните въпроси и искания. Режимът на пациента се определя от неговото състояние и хематологични данни.
Невъзможно е да се започне лечение с химиотерапевтични лекарства, докато не се установи вида (лимфобластен, миелобластен) и вариант на остра левкемия.
Остра лимфобластна левкемия
Има стандартни и високорискови ALL групи (с изключение на B-клетъчния ALL вариант, който се лекува по различна програма).
Стандартната рискова група включва пациенти с обща пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 15 до 35 години и от 51 до 65 години, които не са били лекувани преди това за това заболяване; с брой на левкоцитите под 30 109/l; при получаване на ремисия в рамките на 28 дни от терапията.
Групата с висок риск включва пациенти с ранна пре-пре-В-клетъчна ОЛЛ, билинеарна (лимфобластна и Ph+) остра лимфобластна левкемия на възраст от 15 до 50 години; обща пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 35 до 50 години; при откриване на t(9;22), експресия на миелоидни маркери върху лимфобласти; с брой на левкоцитите над 30,109/l; при липса на ремисия на 28-ия ден от лечението.
Стандартен риск
- Индукция на ремисия.
- Консолидацията (консолидацията) на ремисията се извършва в продължение на 5 дни на 13-та, 17-та и след реиндукция на 31-вата, 35-та седмица от лечението.
- Повторната индукция на ремисия се извършва от 21-та до 26-та седмица от лечението и след това 3 месеца след последния курс на консолидация с интервал от 3 месеца в продължение на 2 години. Лекарствата и техните дози са подобни на тези, използвани за индукция на ремисия.
- Поддържащата терапия се провежда с метотрексат и меркаптопурин перорално 3-4 седмици след последния курс на консолидация за 2 години.
Висок риск
Лечението на групата с висок риск се различава по това, че след стандартна индукция на ремисия се извършва стриктна консолидация с два 7-дневни курса на RACOP с интервал от 4-5 седмици. След завършване на консолидацията и оценка на резултатите в зависимост от получаването (А) или отсъствието (Б) на ремисия се провежда постконсолидационна терапия, включваща:
(А). Протокол за лечение със стандартен риск, започващ с 6-седмична реиндукция, последвана от два курса на късна консолидация с Vepezid и цитарабин, продължителна поддържаща терапия с меркаптопурин и метотрексат, прекъсната от 6-седмични курсове на реиндукция, прилагани на 3-месечни интервали в продължение на 2 години .
(IN). Ротационни курсове RACOP, COAP и COMP. Поддържаща терапия не се прилага.
Полихимиотерапията за В-клетъчна, пре-В-клетъчна, Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома се различава по това, че лечението на тези форми използва високи дози метотрексат (1500 mg/m2), циклофосфамид (1000 и 1500 mg/m2), L- аспарагиназа (10 000 ME). При Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома медиастинумът се облъчва с обща доза от 20 Gy.
Остра миелобластна левкемия
Програмата "7+3" е "златен стандарт" на полихимиотерапията при остра миелобластна левкемия.
- Индукция на ремисия. Провеждат се два курса.
- Укрепване на ремисията - два курса "7+3".
- Поддържаща терапия със „7+3” курса на 6-седмични интервали за една година, като рубомицин се замества с тиогуанин в доза 60 mg/m2 2 пъти дневно перорално.
При хиперлевкоцитоза над 100-109/l, преди започване на индукционни курсове, е показана терапия с хидроксикарбамид в доза 100-150 mg/kg, докато броят на левкоцитите спадне под 50-109/l. Ако на фона на хиперлевкоцитоза се развие объркване и недостиг на въздух и на рентгеновото изследване се разкрие увеличение на съдовия модел на белите дробове (признак на "левкоцитна стаза"), са необходими 2-4 сесии на левкофереза .
Пълна ремисия се установява, когато има по-малко от 5% бластни клетки в аспирата на костния мозък и броят на неутрофилите в периферната кръв е най-малко 1,5-109/l и тромбоцитите най-малко 100-109/l. Първата контролна пункция се извършва на 14-21-ия ден след първия въвеждащ курс.
Профилактиката на невролевкемията се извършва само при остра лимфобластна, миеломонобластна и монобластна левкемия, както и при всички форми на остра миелоидна левкемия с хиперлевкоцитоза. То включва периодично интратекално приложение на три лекарства (вижте по-горе протокола за лечение ALL) и краниално облъчване с обща доза от 2,4 Gy.
Остра промиелобластна левкемия. Едно от най-важните постижения в хематологията през последното десетилетие е откриването на диференциращия ефект на производните на ретиновата киселина върху бластните клетки на острата промиелобластна левкемия. Появата на предлаганото в търговската мрежа лекарство изцяло транс-ретиноева киселина (ATRA) коренно промени съдбата на пациентите с тази форма на миелобластна левкемия: от най-неблагоприятната прогноза тя се превърна в най-лечимата. ATRA при остра промиелобластна левкемия се използва само когато се открие цитогенетично откриване на транслокации t(15;17) и в по-малка степен t(l 1;17). При тяхното отсъствие или други варианти на транслокации, изцяло транс-ретиновата киселина не е ефективна.
