В лактамные антибиотики классификация. Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики -LACTAM ANTIBIOTICS

С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев S.V. Sidorenko, S.V. Yakovlev

В статье представлены подробный анализ наиболее многочисленной группы антибактериальных средств - бета-лактамных антибиотиков, их классификация и микробиологическая характеристика. Приведены рекомендации по их применению в клинической практике.

The paper presents a detailed analysis of the most numerous group of antibacterial agents, -lactam antibiotics, their classification and microbiological characteristics. Recommendations of their clinical use are given

С.В. Сидоренко, кафедра микробиологии и клинической химиотерапии Российской медицинской академии последипломного образования С.В. Яковлев, кафедра клинической гематологии и интенсивной терапии Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова S.V. Sidorenko, Department of Microbiology and Clinical Chemotherapy, Russian Medical Academy of Postgraduate Training S.V. Yakovlev, Department of Clinical Hematology and Intensive Care Therapy, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

1. Классификация и микробиологическая характеристика бета-лактамных антибиотиков (бла)

БЛА являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекционных болезней. По количеству применяемых в клинике препаратов - это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов. Классификация современных БЛА (основанная на их химической структуре) и препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, приведены в табл.1. 1.1. Механизмы действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов

Общим фрагментом в химической структуре БЛА является бета-лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Схематическое изображение механизмов действия БЛА и устойчивости к ним микроорганизмов приведено на рисунке.

Благодаря способности связываться с пенициллином (и другими БЛА) эти ферменты получили второе название - пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Молекулы ПСБ жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки, они осуществляют образование поперечных сшивок. Связывание БЛА с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Таким образом, уровень активности конкретных БЛА в отношении отдельных микроорганизмов в первую очередь определяется их аффинностью (сродством) к ПСБ. Для практики важно то, что чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления функции фермента.Таблица 1. Классификация современных БЛА

I. Пенициллины
1. Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин
2. Полусинтетические
2.1. Пенициллиназостабильные	2.2. Аминопенициллины	2.3.Карбоксипенициллины	2.4. Уреидопенициллины
метициллин	ампициллин	карбенициллин	азлоциллин
оксациллин	амоксициллин	тикарциллин	мезлоциллин
			пиперациллин
II.Цефалоспорины
I поколение	II поколение	III поколение	IV поколение
Парентеральные	Парентеральные	Парентеральные	Парентеральные
цефалотин	цефуроксим	цефотаксим	цефпиром
цефалоридин	цефамандол	цефтриаксон
цефазолин	цефокситин*	цефодизим
Оральные	цефотетан*	цефтизоксим
цефалексин	цефметазол*	цефоперазон**
цефадроксил	Оральные	цефпирамид**
цефрадин	цефаклор	цефтазидим**
	цефуроксим-аксетил	моксалактам
		Оральные
		цефиксим
		цефподоксим
		цефтибутен
III. Комбинированные препараты		IV. Карбапенемы	V. Монобактамы
ампициллин/сульбактам		имипенем	азтреонам
амоксициллин/клавуланат		меропенем
тикарциллин/клавуланат
пиперациллин/тазобактам
цефоперазон/сульбактам
П р и м е ч а н и е: препараты, обладющие выраженной антианаэробной активностью (цефамицины); *препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P. aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.

Однако для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии БЛА является липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии БЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки. Следующим фактором, ограничивающим доступ БЛА к мишени действия, являются ферменты бета-лактамазы, гидролизующие антибиотики. Бета-лактамазы, вероятно, впервые появились у микроорганизмов одновременно со способностью к продукции БЛА как факторы нейтрализующие действие синтезируемых антибиотических веществ. В результате межвидового генного переноса бета-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У грамотрицательных микроорганизмов бета-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у грамположительных они свободно диффундируют в окружающую среду. К практически важным свойствам бета-лактамаз относятся: Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например пенициллинов или цефалоспоринов или тех и других в равной степени).Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.Тип экспрессии (конститутивный или индуцибельный). Приконститутивном типе микроорганизмы синтезируют бета-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции). Чувствительность к ингибиторам. К ингибиторам относятся вещества бета-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с бета-лактамазами и, таким образом, ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении БЛА и ингибиторов бета-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, бета-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные бета-лактамазы чувствительны к их действию. Среди многообразия бета-лактамаз необходимо выделить несколько групп, имеющих наибольшее практическое значение(табл. 2). Более подробную информацию о современной классификации бета-лактамаз и их клиническом значении можно найти в обзорах .

Поскольку пептидогликан (мишень действия БЛА) является обязательным компонентом микробной клетки, все микроорганизмы в той или иной степени чувствительны к антибиотикам этого класса. Однако на практике реальная активность БЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к БЛА обладают только микоплазмы, так как у них отсутствует пептидогликан - мишень дейтсвия антибиотиков. Кроме уровня природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность БЛА определяет наличие у микроорганизмов приобретенной устойчивости. Приобретенная резистентность формируется при изменении одного из параметров, определяющих уровень природной чувствительности микроорганизма. Ее механизмами могут быть:I. Снижение аффинности ПСБ к антибиотикам.II. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.III. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся. Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

Бета-лактамные антибиотики – это противомикробные средства, которые объединяют 4 группы антибиотиков различных по происхождению и спектру противомикробной активности, но объединённые по одному общему признаку – содержание бета-лактамного кольца в молекулярной формуле.

К группе бета-лактамов относятся пенициллиновые антибиотики, цефалоспорины, карбапенемы и мнобактамы.

Схожая химическая структура определяет общий механизм антибактериального действия, который заключается в нарушении процесса синтеза мурена – основного строительного компонента мембраны прокариот.

Не исключается развитие перекрёстной аллергии или приобретенной устойчивости у бактерий из-за общего структурного компонента.

Отмечено, что лактамное кольцо обладает высокой чувствительностью к разрушительному воздействию белков бета-лактамазы. Каждый из представителей 4 классов характеризуется своей степенью устойчивости и может существенно отличаться у природных и полусинтетических представителей.

В настоящее время лактамные антибиотики являются одной наиболее часто применяемых групп антибиотиков и используются повсеместно для медикаментозной терапии обширного перечня заболеваний.

Общая классификация бета-лактамных антибиотиков:

Пенициллины:
Цефалоспорины, 5 поколений.
Карбапенемы.
Монобактамы.

Полный перечень

Пенициллины
Природные		бензилпенициллин ®
		Феноксиметилпенициллин ®
		Бензатин феноксиметилпенициллин ®
Полусинтетические	Антистаилококковые	оксациллин ®
	Аминопенициллины (расширенного спектра)	ампициллин ®
		амоксициллин ®
	Карбоксипенициллины (антисинегнойные)	карбенициллин ®
		тикарциллин ®
	Уреидопенициллины	азлоциллин ®
		мезлоциллин ®
		пиперациллин ®
	Ингибиторозащищенные
	Комбинированные
Цефалоспорины
1 поколение	Инъекционные	цефалотин ®
		цефалоридин ®
		цефазолин ®
	Пероральные	цефалексин ®
		цефадроксил ®
		цефрадин ®
2 поколение	Инъекционные	цефуроксим ®
		цефамандол ®
		цефокситин ®
		цефотетан ®
		цефметазол ®
	Пероральные	цефаклор ®
		цефуроксим-аксетил ®
3 поколение	Инъекционнные	цефотаксим ®
		цефтриаксон ®
		цефодизим ®
		цефтизоксим ®
		цефоперазон ®
		цефпирамид ®
		цефтазидим ®
		цефоперазон/сульбактам ®
	Пероральные	цефиксим ®
		цефдиторен
		цефподоксим ®
		цефтибутен ®
4 поколение	Инъекционные	цефпиром ®
		цефепим ®
5 поколение	Инъекционные	цефтобипрол ®
		цефтаролин ®
		цефтолозан ®
Карбапенемы
Инфузии и внутримышечно		имипенем ®
		меропенем ®
Монобактамы
Инфузии		азтреонам ®

Инструкции на большинство данных препаратов есть на сайте в разделе « «.

Пенициллины

Пенициллины – первые противомикробные вещества, которые были случайно открыты Александром Флемингом и произвели революцию в мире медицины. Природным продуцентом являются грибы Пенициллы. При достижении минимально ингибирующей концентрации бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидной активностью (уничтожают патогенные микроорганизмы). Пенициллин малотоксичен для млекопитающих, так как у них отсутствует основная мишень для воздействия – пептидогликан (муреин ®). Однако возможна индивидуальная непереносимость к препарату и развитие аллергической реакции.

Из-за частого применения пенициллинов микроорганизмы выработали системы защиты от антибактериального воздействия бета-лактамов:

активный синтез бета-лактамаз;
перестройка белков пептидогликана.

Поэтому учёные модифицировали химическую формулу вещества и в XXI веке большое распространение приобрели полусинтетические пенициллины, губительные для большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий.

История открытия

Британский бактериолог А. Флеминг, как он сам позже признался, не планировал совершать революцию в медицине открытием антибиотиков. Однако ему это удалось, причём совершенно случайно. Но, как известно – удача одаривает только подготовленные умы, которым он и являлся. К 1928 году он уже успел зарекомендовать себя как грамотный микробиолог и проводил всестороннее изучение бактерий семейства Staphylococcaceae. Однако пристрастием к идеальному порядку А. Флеминг не отличался.

Подготовив к убою чашки Петри с культурами стафилококков, он оставил их на своём столе в лаборатории и уехал на месяц в отпуск. По возвращению он обратил внимание, что в месте, где на чашку с потолка упала плесень, отсутствовал бактериальный рост. 28 сентября 1928 года было сделано величайшее открытие в истории медицины. Получить вещество в чистом виде удалось к 1940 году, совместными усилиями Флеминга, Флори и Чейна, за что они были удостоены Нобелевской премии.

Показания к применению пенициллинов

Пенициллины назначаются при широком спектре заболеваний:

гнойный ;
синуситы;
отиты;
лечение хеликобактерной инфекции (амоксициллин);
сепсис;
менингококковые инфекции;
остеомиелит;
воспалительные процессы ;
дифтерия;
инфекции, передающиеся половым путем (сифилис, гонорея);
пиодермии;
инфекции органов малого таза (простатиты, аднекситы и т.д.);
и ( , скарлатина и т.д.);
злокачественный карбункул.

Противопоказания и побочные симптомы пенициллинов

Основным противопоказанием к применению пенициллинов является индивидуальная непереносимость и аллергии ко всем препаратам лактамным антимикробным лекарствам. Запрещается вводить в просвет между оболочкой спинного мозга и надкостницы людям с диагнозом – эпилепсия.

К побочным симптомам относят расстройства ЖКТ ( ) и ЦНС (слабость, сонливость, раздражительность), и полости рта, а также , возможны отёки.

Отмечено, что при соблюдении дозировки и продолжительности лечения побочные эффекты проявляются редко.

Важные особенности пенициллинов

Больным с патологиями функционирования почек и печени назначается исключительно, если польза от антибиотика значительно превышает возможные риски. При отсутствии облегчения симптомов заболевания спустя 48-72 часа после начала лечения рекомендуется назначение препаратов альтернативной группы.

Запрещается самолечение лактамными лекарствами из-за быстрых темпов развития устойчивости патогенных штаммов к ним.

Цефалоспорины

Наиболее обширная группа бета-лактамов, лидирующая по количеству медикаментозных средств. К настоящему моменту разработано 5 поколений лекарств. Каждое последующее поколение отличается большей резистентностью к лактамазам и расширенным списком противомикробной активности.

Особый интерес представляет 5 поколение, но многие из открытых препаратов ещё находятся на стадии предклинических и клинических испытаний. Предполагается, что они будут активны в отношении штамма золотистого стафилококка, устойчивого ко всем известным противомикробным средствам.

История открытия цефалоспоринов

Они открыты в 1948 году итальянским учёным Д. Бротзу, занимавшимся исследованием тифа. Он отметил, что в присутствии C. acremonium не наблюдается рост культуры S. typhi на чашке Петри. Позже вещество было получено в чистом виде и активно применяется во многих областях медицины и совершенствуется микробиологами и фармакологическими компаниями.

Показания к применению цефалоспоринов

Препараты назначаются врачом после выделения, идентификации возбудителя воспаления и определения чувствительности к антибиотикам. Недопустимо самолечение, это может привести к тяжёлым последствиям для организма человека и распространению неконтролируемой устойчивости бактерий. Цефалоспорины эффективны против стафилококковых и стрептококковых инфекциях дермы, костной ткани и суставов, в том числе MRSA (5 поколение цефалоспоринов), инфекциях респираторного тракта, менингитах, синуситах, тонзиллитах, отитах, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях половых органов, ЗППП (заболеваниях, передающихся половым путем) и т.д.

Противопоказания и побочные симптомы цефалоспоринов

Противопоказания аналогичны пенициллинам. При этом частота проявления побочных эффектов ниже, чем в предыдущей группе. Отметки в анамнезе пациента об аллергии к пенициллинам служат предостережением для применения.

Перед применением инъекционных антибиотиков выполняют тест на аллергические реакции (аллергопробы).

Важные особенности

Ни одно из лекарств цефалоспоринов не совместимо с алкоголем. Нарушение этого правила может привести к острой и тяжелой интоксикации, поражению печени и нервной системы.

Не установлено корреляции между приёмом пищи и принятием препарата. Принимая лактамные антибиотики внутрь, рекомендуется запивать его большим количеством воды. Несмотря на то, что специальных исследований, направленных на установление безопасности цефалоспоринов для беременных не проводилось, тем не менее, его с успехом применяют для женщин в положении. При этом не отмечено каких-либо осложнений течения беременности и патологий у плода. Однако без назначения врача применять антибиотики запрещено.

Кормление грудью во время лечения прекращают, так как вещество проникает в грудное молоко.

Карбапенемы

Лидеры по степени невосприимчивости к действию лактамаз. Данный факт объясняет огромный список патогенных бактерий, для которых карбапенемы губительны. Исключение составляет фермент NDM-1, выявленный у культур E. coli и K. pneumoniae. Проявляют бактерицидность к представителям семейств Enterohacteriaceae и Staphylococcaceae, синегнойной палочке и многим анаэробным бактериям.

Токсичность не превышает допустимые нормы, а их фармокинетические параметры довольно высокие. Эффективность антимикробного вещества была установлена и подтверждена в ходе независимых исследований при терапии воспалений разной степени тяжести и места локализации. Механизм их действия, как у всех лактамов, направлен на ингибирование биосинтеза клеточной стенки бактерий.

История открытия карбапенемов

Спустя 40 лет с начала «эры пенициллина» учёные забили тревогу о растущих уровнях резистентности и активно начали работу по поиску новых антимикробных средств, одним из результатов которой стало открытие группы карбапенемов. Сначала открыли имипенем, который отвечал всем требованиям, предъявляемым к бактерицидным веществам. С момента его открытия в 1985 году уже более 26 млн пациентов им излечись. Карбапенемы не утратили своего значения и в настоящее время и нет такой области медицины, где они не применялись бы.

Показания

Средство показано для госпитализированных больных с инфекциями различных систем органов, при:

больничной пневмонии;
сепсисе;
менингитах;
лихорадке;
воспалениях оболочки сердца и мягких тканей;
инфекциях абдоминальной области;
остеомиелите.

Противопоказания и побочные симптомы карбапенемов

Безопасность вещества подтверждена многочисленными исследованиями. Частота проявления негативных симптомов (тошнота, рвота, сыпь, судорожные припадки, сонливость, боли в височной области, расстройство стула) менее 1,8 % от общего числа больных. Отрицательные явления купируются сразу же при отмене приёма лекарства. Известны единичные сообщения о снижении концентрации нейтрофилов в крови на фоне лечения карбапенемами.

Важные особенности карбапенемов

Антибиотики бета-лактамного ряда успешно применяются для эффективной терапии уже более 70 лет, тем не менее, необходимо строго соблюдать назначения врача и инструкцию по применению. Карбапенемы не совместимы с алкоголем и стоит ограничить его приём на 2 недели после медикаментозного лечения. Выявлена полная несовместимость с ганцикловиром. При сочетанном применении этих средств наблюдаются судороги.

Беременным и женщинам на грудном вскармливании назначается при патологиях, угрожающих жизни.

Монобактамы

Отличительная черта – отсутствие ароматического кольца, связанного с бета-лактамным кольцом. Подобное строение гарантирует им полную невосприимчивость к лактамазам. Обладают бактерицидной активностью по большей степени в отношении грамнегативных аэробных бактерий. Данный факт объясняется особенностями строения их клеточной стенки, которая заключается в более тонком слое пептидогликана при сопоставлении с грампозитивными микробами.

Важная особенность монобактамов – не вызывают перекрестной аллергии к другим лактамным антибиотикам. Поэтому их применение допустимо при индивидуальной непереносимости к другим лактамным антибиотикам.

Единственное лекарство, которое введено в медицинскую практику – азтреонам с ограниченным спектром активности. Азтреонам считается «молодым» антибиотиком, он был одобрен в 1986 году Министерством по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Показания монобактамов

Характеризуется узким спектром действия и относится к группе антибиотических препаратов, применяемых при воспалительных процессах, вызванными грамнегативными патогенными бактериями:

сепсис;
госпитальная и внебольничная пневмония;
инфекции мочевыводящих протоков, органов брюшной полости, дермы и мягких тканей.

С целью достижения максимального результата рекомендована сочетанная терапия с лекарствами, уничтожающими грампозитивные микробные клетки. Исключительно парентеральное введение.

Противопоказания и побочные симптомы монобактамов

Ограничением к назначению азтреонама является только индивидуальная непереносимость и аллергия.

Возможны нежелательные реакции со стороны организма, проявляющиеся в виде желтухи, дискомфорта абдоминальной области, спутанности сознания, нарушения сна, сыпи и тошноты. Как правило, все они исчезают при прекращении терапии. Любые, даже самые незначительные негативные реакции со стороны организма – это повод незамедлительно обратиться к врачу и скорректировать лечение.

Важные особенности монобактамов

Нежелательно назначение беременным, потому что безопасность монобактамов не исследовалась для данной категории людей. Известно, что вещество может диффундировать сквозь плаценту в кровоток плода. Допустима терапия женщинами на ГВ, уровень бактерицидного вещества в грудном молоке не превышает 1%.

Детям назначают в случаях, если другие лекарства не проявили своих терапевтических свойств. Побочные симптомы аналогичны таковым у взрослых. Обязательно нужно проводить коррекцию дозы со снижением активного компонента. Коррекция также необходима пожилым пациентам, так как работа почек у них уже замедлена и вещество в значительно меньшей степени выводится из организма.

С осторожностью и исключительно в случаях угрожающих жизни больного назначаются при патологии печени и почек.

На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел « » в верхнем меню сайта.

Классификация бета-лактамных антибиотиков включает 4 класса препаратов:

пенициллины:

природные: бензилпенициллин, бициллины.

полусинтетические: -- узкого спектра: метициллин, оксациллин, -- широкого спектра: ампициллин, амоксициллин, -- карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин -- легко разрушаются в-лактамазами. -- уреидопенициллины: азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин -- легко разрушаются в-лактамазами. -- потенцированные пенициллины (содержат ингибиторы бета-лактамаз, которые защищают антибиотик от разрушения бактериальными ферментами, но сами бактерицидной активности не имеют). К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Самые известные сочетания антибиотиков и ингибиторов бета-лактамаз:

амоксициллин + клавулановая кислота = амоксиклав, аугментин,

ампициллин + сульбактам = сультамициллин, уназин, амписид, сулациллин Цефалоспорины насчитывают 4 поколения. в-лактамное кольцо цефалоспоринов устроено несколько иначе, чем у пенициллинов (отличие связано с окружающими кольцо участками), и потому более устойчиво к действию в-лактамаз (по сравнению с пенициллинами). Монобактамы: азтреонам. азтреонам -- единственный из всех 4 классов антибиотик, устойчивый к металло-бета-лактамазе Нью-Дели, но разрушающийся некоторыми другими бета-лактамазами. Спектр действия более узкий -- действует только на грам-отрицательные бактерии и не действует на грам-положительные (стафило-, стрептококки и др.).

Карбапанемы: имипенем, меропенем. Это дорогие современные антибиотики, имеющие самый широкий спектр действия из всех известных антибиотиков. Устойчивы к ряду бета-лактамаз, но не ко всем. Бесполезны для лечения MRSA-инфекций. Используются в реанимационных отделениях больниц для лечения тяжелых инфекций при неэффективности других препаратов.

Общая характеристика

Пенициллины, цефалоспорины и монобактамы чувствительны к гидролизующему действию особых ферментов - в-лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы характеризуются значительно более высокой устойчивостью к в-лактамазам.

С учетом высокой клинической эффективности и низкой токсичности в-лактамные антибиотики составляют основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций. Группа пенициллина

Продуцируется различными видами плесневого гриба пенициллиума (Penicillium chrysogenum, Penicillium notatum и др.). В результате жизнедеятельности этих грибов образуются различные виды пенициллина.

Один из наиболее активных представителей этой группы - бензилпенициллин - имеет следующее строение:

Другие виды пенициллина отличаются от бензилпенициллина тем, что вместо бензильной группы содержат другие радикалы.

По химическому строению пенициллин представляет собой кислоту, из него могут быть получены различные соли. Основой молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота - сложное гетероциклическое соединение, состоящее из двух колец: тиазолидинового и бета-лактамного.

Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями (стрептококками, стафилококками, пневмококками), спирохетами и другими патогенными микроорганизмами.

Характерной особенностью некоторых полусинтетических пенициллинов является их эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к бензилпенициллину.

Резистентность устойчивых штаммов микроорганизмов к группе пенициллинов обусловлена их способностью продуцировать специфические ферменты - бета-лактамазы (пенициллиназы), гидролизующие бета-лактамное кольцо пенициллинов, что лишает их антибактериальной активности.

В последнее время получены не только антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз, но также соединения, разрушающие эти ферменты.

Препараты группы пенициллина не эффективны в отношении вирусов (возбудители гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов, а также большинства патогенных грамотрицательных микроорганизмов.

Препараты этой группы оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибактериальный эффект связан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов. Мишенями для них являются транспептидазы, которые завершают синтез пептидогликана клеточной стенки. Транспептидазы представляют собой набор белков-ферментов, локализованных в цитоплазматической мембране бактериальной клетки. Отдельные бета-лактамы различаются по степени сродства к тому или иному ферменту, которые получили название пенициллинсвязывающих белков.

Побочные действия: головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия.

Антибиотики - группа препаратов, обладающих этиотропным механизмом действия. Иначе говоря, эти лекарственные средства воздействуют непосредственно на причину заболевания (в данном случае на микроорганизм-возбудитель) и делают это двумя путями: уничтожают микробы (бактерицидные препараты - пенициллины, цефалоспорины) или препятствуют их размножению (бактериостатические - тетрациклины, сульфаниламиды).

Существует огромное количество лекарственных средств, являющихся антибиотиками, но наиболее обширная группа среди них - это бета-лактамы. Именно о них и пойдет речь в данной статье.

Классификация антибактериальных средств

По механизму действия эти препараты подразделяют на шесть основных групп:

Антибиотики, нарушающие синтез компонентов клеточных мембран: пенициллины, цефалоспорины и др.
Лекарственные средства, препятствующие нормальному функционированию клеточной стенки: полиены, полимиксины.
Препараты, подавляющие синтез белков: макролиды, тетрациклины, аминогликозиды и др.
Подавляющие синтез РНК на этапе действия РНК-полимеразы: рифампицины, сульфаниламиды.
Подавляющие синтез РНК на этапе действия ДНК-полимеразы: актиномицины и др.
Блокаторы синтеза ДНК: антрациклины, нитрофураны и др.

Однако эта классификация не очень удобна. В клинической практике принято следующее разделение антибактериальных препаратов:

Пенициллины.
Цефалоспорины.
Макролиды.
Аминогликозиды.
Полимиксины и полиены.
Тетрациклины.
Сульфаниламиды.
Производные аминохинолонов.
Нитрофураны.
Фторхинолоны.

Бета-лактамные антибиотики. Строение и механизм действия

Это группа препаратов с бактерицидным эффектом и достаточно широким списком показаний к применению. К бета-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Все они характеризуются высокой эффективностью и сравнительно небольшой токсичностью, что делает их препаратами, наиболее часто назначаемыми для лечения многих заболеваний.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков обусловлен их структурой. Излишние подробности здесь ни к чему, стоит упомянуть лишь о самом важном элементе, который и дал название всей группе препаратов. Входящее в состав их молекул бета-лактамное кольцо и обеспечивает выраженный бактерицидный эффект, который проявляется блокированием синтеза элементов клеточной стенки возбудителя. Однако многие бактерии умеют вырабатывать специальный фермент, который нарушает строение кольца, тем самым лишая антибиотик его главного оружия. Именно поэтому использование в лечении препаратов, не имеющих защиты от бета-лактамаз, неэффективно.

Сейчас все большее распространение получают антибиотики бета-лактамной группы, защищенные от действия бактериального фермента. В их состав включают вещества, блокирующие синтез бета-лактамаз, например, клавулоновую кислоту. Именно так создаются защищенные бета-лактамные антибиотики (такие как "Амоксиклав"). К другим ингибиторам бактериального фермента относятся "Сульбактам" и "Тазобактам".

Лекарства из группы пенициллинов: историческая справка

Препараты этого ряда были первыми антибиотиками, лечебный эффект которых стал известен людям. Долгое время они широко применялись для лечения различных заболеваний и в первые годы применения были едва ли не панацеей. Однако очень скоро стало ясно, что эффективность их постепенно падает, так как эволюция мира бактерий не стоит на месте. Микроорганизмы умеют быстро приспосабливаться к разнообразным сложным условиям существования, порождая на свет поколения устойчивых к антибиотикам бактерий.

Распространенность пенициллинов привела к быстрому росту нечувствительных к ним штаммов микробов, поэтому в чистом виде препараты данной группы сейчас малоэффективны и почти не применяются. Их лучше всего использовать в комбинации с веществами, усиливающими их бактерицидный эффект, а также подавляющими защитные механизмы бактерий.

Препараты пенициллинового ряда

Это бета-лактамные антибиотики, классификация которых достаточно обширна:

Природные пенициллины (например, "Бензилпенициллин").
Антистафилококковые ("Оксациллин").
Пенициллины расширенного спектра действия ("Ампициллин", "Амоксициллин").
Антисинегнойные ("Азлоциллин").
Защищенные пенициллины (комбинированные с клавулоновой кислотой, "Сульбактамом", "Тазобактамом").
Препараты, включающие в свой состав несколько антибиотиков пенициллинового ряда.

Краткий обзор лекарственных средств, относящихся к группе пенициллинов

Природные пенициллины способны с успехом подавлять активность как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Из последних наиболее чувствительны к данной группе бета-лактамных антибиотиков стрептококки и возбудитель менингита. Остальные бактерии к настоящему времени приобрели механизмы защиты. Природные пенициллины эффективны и против анаэробов: клостридий, пептококков, пептострептококков и др. Эти препараты наименее токсичны и обладают сравнительно небольшим количеством нежелательных эффектов, перечень которых сводится в основном к аллергическим проявлениям, хотя при передозировке возможно и развитие судорожного синдрома, и появление симптомов отравления со стороны органов пищеварительной системы.

Из антистафилококковых пенициллинов наибольшее значение имеет такой бета-лактамный антибиотик, как "Оксациллин". Это препарат для узкого применения, так как предназначен он преимущественно для борьбы с золотистым стафилококком. Именно против этого возбудителя (в том числе и пенициллинрезистентных штаммов) "Оксациллин" наиболее эффективен. Побочное действие сходно с таковым у других представителей этой группы лекарств.

Пенициллины расширенного спектра действия помимо грамположительной, грамотрицательной флоры и анаэробов активны также против возбудителей кишечных инфекций. Побочные эффекты не отличаются от вышеперечисленных, хотя для этих препаратов характерна несколько более высокая вероятность расстройств со стороны пищеварительной системы.

Бета-лактамный антибиотик "Азлоциллин" (представитель четвертой группы пенициллинов) предназначен для борьбы с Однако в настоящее время у данного возбудителя проявилась резистентность к препаратам этого ряда, что делает их использование не столь эффективным.

О защищенных пенициллинах уже упоминалось выше. Благодаря тому что данные лекарственные средства включают в свой состав вещества, подавляющие бета-лактамазу бактерий, они являются более эффективными для лечения многих заболеваний.

Последняя группа - это комбинация нескольких представителей пенициллинового ряда, взаимно усиливающих действие друг друга.

Четыре поколения истребителей бактерий

Бета-лактамными антибиотиками являются и цефалоспорины. Эти препараты, отличаются широтой спектра действия и незначительностью побочных эффектов.

Существует четыре группы (поколения) цефалоспоринов:

Наиболее яркие представители первого поколения - "Цефазолин" и "Цефалексин". Они предназначены преимущественно для борьбы со стафилококками, стрептококками, менингококками и гонококками, а также некоторыми грамотрицательными микроорганизмами.
Второе поколение - это бета-лактамный антибиотик "Цефуроксим". Его зона ответственности включает в основном грамотрицательную микрофлору.
"Цефотаксим", "Цефтазидим" - представители третьей группы данной классификации. Они очень эффективны против энтеробактерий, а также способны уничтожать нозокомиальную флору (госпитальные штаммы микроорганизмов).
Основной препарат четвертого поколения - "Цефепим". Он обладает всеми достоинствами вышеперечисленных лекарственных средств, кроме того, чрезвычайно устойчив к действию бета-лактамаз бактерий и обладает активностью против синегнойной палочки.

Цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам в целом характерен ярко выраженный бактерицидный эффект.

Из нежелательных реакций на введение данных препаратов наибольшего внимания заслуживают разнообразные аллергические реакции (от незначительных высыпаний до жизнеугрожающих состояний, таких, например, как анафилактический шок), в некоторых случаях возможны расстройства со стороны органов пищеварения.

Резервное средство

"Имипенем" - бета-лактамный антибиотик, относящийся к группе карбапенемов. Он, а также не менее известный "Меропенем", по эффективности воздействия на резистентную к другим препаратам микрофлору может даже третьему и четвертому поколениям цефалоспоринов.

Бета-лактамный антибиотик из группы карбапенемов - лекарственное средство, применяемое в особенно тяжелых случаях заболеваний, когда возбудители не поддаются лечению другими препаратами.

Резервное средство номер два

"Азтреонам" - наиболее яркий представитель монобактамов, он характеризуется достаточно узким спектром действия. Этот бета-лактамный антибиотик наиболее эффективен против грамотрицательных аэробов. Однако следует отметить, что, как и "Имипенем", "Азтреонам" практически нечувствителен к бета-лактамазам, что делает его препаратом выбора при тяжелых формах заболеваний, вызванных данными возбудителями, особенно при неэффективности лечения другими антибиотиками.

Спектр действия бета-лактамных антибиотиков

Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что препараты указанных групп оказывают влияние на огромное количество разновидностей болезнетворных микроорганизмов. Механизм действия бета-лактамных антибиотиков таков, что не оставляет шансов микробам на выживание: блокада синтеза клеточной стенки - смертельный приговор для бактерий.

Грамположительные и грамотрицательные организмы, аэробы и анаэробы... На всех этих представителей болезнетворной флоры найдется высокоэффективный препарат. Конечно, есть среди данных антибиотиков и узкоспециализированные средства, но большинство все же готово вступить в бой сразу с несколькими возбудителями инфекционных заболеваний. Бета-лактамные антибиотики способны противостоять даже представителям нозокомиальной флоры, являющейся наиболее устойчивой к лечению.

Что такое госпитальные штаммы?

Речь идет о микроорганизмах, существующих в медицинских учреждениях. Источниками их появления служат пациенты и медперсонал. Особенно опасны скрытые, вялотекущие формы заболеваний. Больница - идеальное место, где собираются переносчики всех возможных видов инфекционных болезней. А нарушения санитарных правил и норм являются благодатной почвой для того, чтобы данная флора нашла себе нишу для существования, где бы она могла жить, размножаться и приобретать устойчивость к лекарственным препаратам.

Высокая резистентность госпитальных штаммов обусловлена прежде всего тем, что, выбрав своей средой обитания больничное учреждение, бактерии получают возможность контактировать с различными лекарственными средствами. Естественно, что воздействие препаратов на микроорганизмы происходит случайно, не имея цели уничтожить, и в малых дозах, а это способствует тому, что представители госпитальной микрофлоры могут выработать защиту против губительных для них механизмов, научиться противостоять им. Так и появляются штаммы, бороться с которыми очень трудно, а порой кажется, что и невозможно.

Антибиотики бета-лактамного ряда в той или иной мере пытаются решить эту сложную задачу. Среди них есть представители, способные довольно успешно бороться даже с самыми нечувствительными к лекарствам бактериями. резерва. Применение их ограничено, а назначаются они только в том случае, когда это действительно необходимо. Если же эти антибиотики будут использоваться необоснованно часто, то, скорее всего, это закончится падением их эффективности, ведь тогда бактерии получат возможность взаимодействовать с небольшими дозами данных препаратов, изучать их и вырабатывать способы защиты.

Когда назначают бета-лактамные антибиотики?

Показания для использования этой группы препаратов обусловлены в первую очередь их спектром действия. Целесообразнее всего назначать бета-лактамный антибиотик при инфекции,возбудитель которой чувствителен к действию данного лекарства.

Пенициллины хорошо зарекомендовали себя в лечении фарингита, тонзиллита, пневмонии, скарлатины, менингита, бактериального эндокардита, актиномикоза, лептоспироза, сальмонеллеза, шигеллеза, инфекционных заболеваний кожи и мягких тканей. Не стоит забывать и о препаратах, способных бороться с синегнойной палочкой.

Цефалоспорины обладают схожим спектром действия, поэтому и показания для них почти те же, что и для пенициллинов. Однако следует сказать, что эффективность цефалоспоринов, особенно последних двух поколений, не в пример выше.

Монобактамы и карбапенемы рассчитаны на борьбу с наиболее тяжелыми и плохо поддающимися лечению заболеваниями, в том числе и вызванными больничными штаммами. Они также эффективны при сепсисе и септическом шоке.

Нежелательное действие

Как уже говорилось, бета-лактамные антибиотики (препараты, относящиеся к этой группе, перечислены выше) отличаются сравнительно небольшим количеством вредных для организма эффектов. Редко встречающиеся судорожный синдром и симптомы расстройства пищеварительной системы не представляют угрозы для жизни. По-настоящему опасными могут стать тяжелые аллергические реакции на введение лекарств из числа бета-лактамных антибиотиков.

Высыпания, кожный зуд, ринит и конъюнктивит не представляют угрозы для жизни, хотя и весьма неприятны. Чего действительно следует опасаться, так это таких тяжелых реакций, как отек Квинке (особенно в области гортани, что сопровождается выраженным удушьем вплоть до невозможности дышать) и анафилактический шок. Поэтому вводить препарат можно только после выполнения пробы на аллергию.

Возможны и перекрестные реакции. Бета-лактамные антибиотики, классификация которых подразумевает наличие большого числа групп лекарственных средств, по строению очень похожи друг на друга, а значит, в случае непереносимости одного из них все остальные тоже будут восприниматься организмом в качестве аллергена.

Несколько слов о факторах, повышающих резистентность бактерий

Постепенное снижение эффективности антибактериальных препаратов (в том числе и бета-лактамных антибиотиков) обусловлено необоснованно частым и зачастую неправильным их назначением. Неполный курс лечения, применение малых терапевтических доз не способствуют выздоровлению, но зато дают микроорганизмам возможность «тренироваться», изобретать и отрабатывать методы защиты от лекарственных препаратов. Так стоит ли удивляться, что последние становятся со временем малоэффективными?

Хотя сейчас антибиотики и не отпускаются в аптеках без рецепта, достать их все же можно. А это значит, что самолечение и связанные с ним проблемы (использование все время одного и того же препарата, необоснованное прерывание курса терапии, неправильно подобранные дозы и проч.) останутся, создавая условия для выращивания резистентных штаммов.

Никуда не денется и госпитальная флора, имеющая возможность активно контактировать с различными препаратами и изобретать все новые способы противодействия им.

Что же делать? Не заниматься самолечением, выполнять рекомендации лечащего врача: принимать лекарства так долго, как это требуется, и в правильных дозах. С нозокомиальной флорой бороться, конечно, сложнее, но все же это возможно. Ужесточение санитарных норм и их неукоснительное выполнение позволят снизить вероятность создания благоприятных условий для размножения резистентной флоры.

Несколько слов в заключение

Очень обширная тема - бета-лактамные антибиотики. Фармакология (наука о лекарственных препаратах и их влиянии на организм) посвящает им несколько глав, которые включают в себя не только общую характеристику группы, но и содержат описание наиболее известных ее представителей. Данная же статья не претендует на полноту изложения, лишь пытается познакомить с основными моментами, знать которые об этих лекарственных препаратах просто необходимо.

Будьте здоровы и не забывайте: перед применением того или иного антибиотика внимательно изучите инструкцию и неукоснительно следуйте рекомендациям, а еще лучше посоветуйтесь со специалистом.

b-Лактамы были первыми антибиотиками, которые стали применяться в медицине, и по-существу они дали начало эпохе современной антибактериальной химиотерапии. Первым антибиотиком является бензилпенициллин, который стал использоваться в клинической практике в 1941 г. В конце 50-х годов были синтезированы первые полусинтетические пенициллины, в начале 60-х - цефалоспорины, в середине 80-х - карбапенемы.

За эти годы синтезировано более 70 антибиотиков этого класса, однако в настоящее время в медицине реально применяется около 30 препаратов. За более чем полувековую историю многие b-лактамы были исключены из практического применения, но оставшиеся сохраняют ведущие позиции во многих областях антимикробной химиотерапии, хотя их позиционирование при некоторых инфекционных заболеваниях изменилось. Однако до настоящего времени антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре. В настоящем обзоре представлен современный взгляд на место b-лактамных антибиотиков в антимикробной химиотерапии с акцентированием на особенности антимикробной активности и резистентности отдельных препаратов и указанием их преимущественного позиционирования в схемах лечения (средства выбора или 1-го ряда). Предпринята также попытка представить взвешенную сравнительную характеристику отдельных препаратов, сходных по спектру антимикробной активности.

b-Лактамы (b-лактамные антибиотики) включают большую группу лекарственных средств, имеющих b-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из b-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора b-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название "ингибиторозащищенные b-лактамы".

Антимикробная активность

b-Лактамы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Природной устойчивостью к b-лактамам обладают микоплазмы. b-Лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток, в которые препараты плохо проникают (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы и др.). Большинство b-лактамов не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем b-лактамам метициллин-резистентные стафилококки.

Данные о природной активности b-лактамов в отношении клинически значимых микроорганизмов и ориентировочные сведения об их приобретенной устойчивости к отдельным антибиотикам приведены в таблице.

Механизм действия и резистентность

Индивидуальные свойства отдельных b-лактамов определяются:

аффинностью (сродством) к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ);
способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов;
устойчивостью к гидролизу b-лактамазами.

Мишенью действия b-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ПСБ, ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание b-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

b-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. b-Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.

Доступ b-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - b-лактамазы, инактивирующие антибиотики. Созданы специальные вещества, предохраняющие b-лактамные антибиотики от разрушающего действия b-лактамаз (ингибиторы b-лактамаз). Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы b-лактамаз, получили название "ингибиторозащищенные b-лактамы".

Кроме природной чувствительности (или резистентности), клиническую эффективность b-лактамов определяет приобретенная устойчивость, механизмами которой могут быть:

снижение аффинности ПСБ к b-лактамам;
снижение проницаемости внешних структур микроорганизма для b-лактамов;
появление новых b-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся.

Противопоказания и предостережения

Аллергические реакции

Противопоказаны b-лактамы только в случае документированной к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже - других b-лактамов (1-2% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической реакции между b-лактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам около 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других b-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно осторожное назначение цефалоспоринов и карбапенемов под прикрытием блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов.

Беременность

При необходимости b-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств.

Нарушение функции почек

Большинство b-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются.

Гепатотоксичность

Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых b-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены лекарственного средства (ЛС).

Реакции желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех b-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.

Гематологические реакции

Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли.

Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов.

Нарушение толерантности к алкоголю

Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.

Природные пенициллины

Бензилпенициллин

Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I-II поколения.

Приобретенная резистентность

В настоящее время большинство штаммов стафилококков (как внебольничных, так и госпитальных) продуцирует пенициллиназу и устойчивы к бензилпенициллину. Устойчивость пиогенного стрептококка к бензилпенициллину не документирована. Устойчивость пневмококков к бензилпенициллину в РФ составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%.

Основные показания

В неинфекционной клинике применение бензилпенициллина оправдано при стрептококковых и менингококковых инфекциях, а также газовой гангрене. При лечении бронхолегочных инфекций преимущество имеют полусинтетические пенициллины.

Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожа)
Инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит)
Инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином)
Лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора)
Менингококковая инфекция (средство выбора)
Сифилис (средство выбора)
Лептоспироз
Актиномикоз
В качестве средства эмпирической терапии:
- инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином)
- абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом)

Дозирование

Применяется внутривенно и внутримышечно в суточной дозе от 6 млн ЕД (стрептококковые инфекции) до 24-30 млн ЕД (инфекции ЦНС).

Бензатинбензилпенициллин

Пролонгированная лекарственная форма бензилпенициллина.Антимикробная активность и резистентность - см. Бензилпенициллин

Особенности фармакокинетики

N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина - пролонгированная форма бензилпенициллина. При внутримышечном введении образует депо, из которого медленно (Тмакс достигается через 12-24 ч) высвобождается действующее начало - бензилпенициллин, который в низких концентрациях определяется в крови в течение длительного времени (до 3 нед). После внутримышечного введения в дозе 1,2 млн ЕД средние концентрации в крови через 1 нед составляют 0,1 мг/л, через 2 нед - 0,02 мг/л, через 3 нед - 0,01 мг/л.

Связь с белками плазы 40-60%.Выводится преимущественно почками.

Основные показания

Сифилис
Скарлатина (лечение и профилактика)
Профилактика ревматизма

Феноксиметилпенициллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Преимущественная активность в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, Treponema spp., H. influenzae, Cory-nebacterium spp.

Приобретенная резистентность - см. Бензилпенициллин

Основные показания

Стрептококковый тонзиллит у детей
Профилактика эндокардита при стоматологических процедурах
Скарлатина
Инфекции полости рта и десен

Пенициллиназостабильные пенициллины

Оксациллин

Особенности антимикробной активности

Активен главным образом в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против грамположительных кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении грамотрицательных бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым b-лактамазам.

Приобретенная резистентность

Уровень устойчивости внебольничных штаммов S. aureus менее 5%, частота оксациллин-резистентных штаммов в стационарах варьирует между отделениями и в отделениях интенсивной терапии может достигать 50% и выше.

Основные показания

В настоящее время применение оксациллина целесообразно исключительно при стафилококковых инфекциях (в основном внебольничных).

Стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора)
Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии:
неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
- мастит
- инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов (средство выбора)
- острый гнойный артрит (средство выбора)
- катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция

Дозирование

Внутривенно, внутримышечно и внутрь; суточная доза 4-12 г (с интервалом 4-6 ч). Препарат предпочтительно назначать парентерально, так как биодоступность при приеме внутрь не очень высокая. Для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин. При тяжелых инфекциях суточная доза составляет 8-12 г (в 4-6 введений).

Клоксациллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности близок оксациллину (см.). Стабилен к стафилококковым b-лактамазам.

Приобретенная резистентность - см. Оксациллин

Основные показания

Стафилококковые инфекции различной локализации, легкие и средней тяжести
Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии:
- неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.)
- острый мастит

Дозирование

Внутрь по 500 мг 4 раза в сутки

Аминопенициллины

Амоксициллин

Полусинтетический пенициллин широкого спектра для перорального применения.

Особенности антимикробной активности

Обладает широким спектром антмикробного действия. Наиболее активен в отношении грамположительных кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, чувствительных к пенициллину стафилококков), грамотрицательных кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, H. influenzae, грамположительных анаэробов, в меньшей степени - энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.).

Приобретенная резистентность

Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков и гемофильной палочки к амоксициллину в РФ незначительная, устойчивость E. faecalis составляет 10-15%. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10-30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы.

Основные показания

В настоящее время рассматривается как средство выбора при неосложненных внебольничных респираторных инфекциях у взрослых и детей в амбулаторной практике; при этих заболеваниях не уступает по эффективности ингибиторозащищенным аминопенициллинам. Входит в основные схемы эрадикационной терапии при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.

Нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
- пневмония (средство выбора)
- острый средний отит (средство выбора)
- острый синусит (средство выбора)
- стрептококковый тонзиллит - ангина (средство выбора)
Кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез)
В схемах эрадикации H. pylori
Профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах

Дозирование

Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения - 3 раза в сутки. Рекомендованная суточная доза у взрослых составляет 1,5 г. Профилактика эндокардита - 3 г однократно.

Особенности лекарственной формы: диспергированная лекарственная форма антибиотика (солютаб) характеризуется более полным всасыванием в ЖКТ по сравнению с обычными лекарственными формами в виде таблеток и капсул, что сопровождается созданием в крови более высоких сывороточных концентраций, а также меньшим влиянием препарата на кишечную микрофлору.

Ампициллин

Полусинтетический пенициллин широкого спектра для парентерального и перорального применения.

Особенности антимикробной активности

Спектр природной активности сходен с амоксициллином. Приобретенная резистентность - см. Амоксициллин

Основные показания

Инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора)
Менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами)
Инфекции нижних дыхательных путей:
- внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора)
- обострение хронического бронхита
Вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения)
Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез)
Инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином) (средство выбора)

Дозирование

Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому для перорального применения целесообразно использовать амоксициллин, за исключением кишечных инфекций.

Суточная доза при внутримышечном и внутривенном введении 4-12 г (с интервалом 4-6 ч): при респираторных инфекциях - 4 г/сут, при инфекциях ЦНС и эндокардите - 8-12 г/сут; внутрь (только при кишечных инфекциях) - по 0,5-1 г 4 раза в сутки.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин

Антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра.

Особенности антимикробной активности

Проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных микробов, включая стрептококки, пневмококки, нейссерии, листерии, грамположительные анаэробы (клостридии, пептострептококки), в меньшей степени - некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам).

Приобретенная резистентность

Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки, в связи с чем применение ограничено случаями инфекций с документированной чувствительностью возбудителей к антибиотику.

Основные показания

Инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами).

Дозирование

Применяется в виде внутривенной инфузии в больших дозах (по 5 г 5-6 раз в сутки).

С осторожностью назначают при:

нарушении функции почек
кровотечениях в анамнезе
сердечно-сосудистой недостаточности
артериальной гипертензии

При сердечно-сосудистой или почечной недостаточности применение карбенициллина может вызвать гипернатриемию и гипокалиемию.

Уреидопенициллины

В эту группу входят пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, но только азлоциллин сохраняет значение в медицинской практике.

Азлоциллин

Особенности антимикробной активности

Спектр антимикробной активности включает грамположительные и грамотрицательные микробы, а также анаэробы. В отношении бактерий семейства Еnterobacteriaceae более активен в отношении E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Высокоактивен в отношении H. influenzae и N. gonorrhoeae. Относится к антисинегнойным пенициллинам, причем его активность превосходит карбенициллин.

Приобретенная резистентность

Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов устойчиво. В настоящее время многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий проявляют устойчивость к азлоциллину.

Основные показания

Инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами)

В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.

Дозирование

Применяется внутривенно (капельно, болюсно), внутримышечно. Стандартная доза для взрослых по 2 г 3 раза в сутки. При тяжелых инфекциях: разовая доза 4-5 г (даже 10 г).

С осторожностью назначают: в I триместре беременности; при кормлении грудью; при одновременном назначении гепатоксических ЛС и антикоагулянтов.

Ингибиторозащищенные пенициллины

Одним из методов борьбы с резистентностью микробов, связанной с выработкой ими b-лактамаз, является применение специальных веществ b-лактамного строения, которые связывают ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на b-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название "ингибиторы b-лактамаз", а их комбинации с b-лактамными антибиотики - "ингибиторозащищенные b-лактамы".

В настоящее время применяются 3 ингибитора b-лактамаз:

Клавулановая кислота
Сульбактам
Тазобактам

Ингибиторы b-лактамаз самостоятельно не применяются, а используются только в комбинации с b-лактамами.

К ингибиторозащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/ сульбактам, амоксициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат.

Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами b-лактамаз, которые необратимо связывают различные b-лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторозащищенных b-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости.

Ингибиторозащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и амоксициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам - при госпитальных.

Амоксициллин/клавуланат

Особенности антимикробной активности

Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии b-лактамаз.

Активен в отношении грамположительных (стрептококки, пневмококки, стафилококки, кроме оксациллин-резистентных) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Приобретенная резистентность

Большинство внебольничных штаммов S. aureus чувствительно. Устойчивость S. pneumoniae, H. influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных уропатогенных штаммов E. coli, составляющий в настоящее время около 30%. Устойчивость грамотрицательных бактерий кишечной группы варьирует - внебольничные штаммы, как правило, чувствительны, а госпитальные - часто устойчивы.

Основные показания

Наиболее хорошо изучен среди ингибиторозащищенных аминопенициллинов в контролируемых клинических исследованиях и поэтому имеет наиболее широкие показания.

Внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей:
- пневмония легкого и среднетяжелого течения
- пневмония деструктивная и абсцедирующая (средство выбора)
- обострение хронического бронхита (средство выбора)
- острый средний отит
- острый синусит
- обострение хронического синусита (средство выбора)
- рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора)
- эпиглоттит (средство выбора)
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей
Внебольничные интраабдоминальные инфекции (средство выбора)
Внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином):
- эндометрит
- сальпингоофорит
Раны после укусов животных (средство выбора)
Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии (средство выбора)

Дозирование

Внутрь 375-625 мг 3 раза в сутки или 1 г 2 раза в сутки, внутривенно 1,2 г 3 раза в сутки. Профилактика в хирургии: внутривенно 1,2 г за 30-60 мин до операции.

Особенности лекарственной формы: диспергированная лекарственная форма антибиотика (солютаб) характеризуется более равномерным всасыванием в ЖКТ по сравнению с обычными лекарственными формами препарата, что обеспечивает более стабильные терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в крови. В результате увеличения биодоступности клавулановой кислоты снижается частота желудочно-кишечных побочных эффектов.

Ампициллин/сульбактам

Особенности антимикробной активности

Активен в отношении грамположительных (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллин-резистентных) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.).

Приобретенная резистентность - см. Амоксициллин/клавуланат

Основные показания

Инфекции кожи и мягких тканей
Внебольничные интраабдоминальные инфекции
Внебольничные гинекологические инфекции
Внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония
Профилактика в абдоминальной хирургии и акушерстве-гинекологии

При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат.

Дозирование

Внутривенно 1,5-3 г 4 раза в сутки, внутрь 375-750 мг 2 раза в сутки.Профилактика в хирургии: внутривенно 3 г за 30-60 мин до операции

Амоксициллин/сульбактам

Особенности антимикробной активности и резистентности - см. Ампициллин/сульбактам.

Основные показания

Менее изучен, чем амоксициллин/клавуланат. Назначение возможно при внебольничных респираторных инфекциях и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, абдоминальных инфекциях.

Дозирование

Внутрь по 0,5 г 3 раза в сутки, внутривенно или внутримышечно по 1 г 3 раза в сутки (расчет по амоксициллину).

Тикарциллин/клавуланат

Комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ингибитора b-лактамаз клавуланата.

Особенности антимикробной активности

Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию тикарциллина при действии b-лактамаз. Активен в отношении грамположительных (стрептококки, чувствительные к пенициллину пневмококки, оксациллин-чувствительные стафилококки) и грамотрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae.

Приобретенная резистентность

Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa.

Основные показания

Внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне отделений интенсивной терапии:

легочные - абсцесс, эмпиема
интраабдоминальные, малого таза

Дозирование

Внутривенно (инфузия) взрослым по 3,2 г 3-4 раза в сутки.

Цефалоспорины

Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).

Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу b-лактамазами. Спектр пероральных и парентеральных цефалоспоринов одинаковый, хотя активность немного выше у парентеральных средств, среди которых наиболее активен цефазолин.

Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию b-лактамаз (цефуроксим более стабилен, чем цефамандол). Препараты сохраняют высокую активность в отношении грамположительных бактерий.

Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. Один препарат - цефокситин - активен в отношении анаэробных микроорганизмов.

Цефалоспорины III поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая. Антипсевдомонадные цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) активны в отношении P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих микроорганизмов. Цефалоспорины III поколения обладают более высокой стабильностью к b-лактамазам, но разрушаются b-лактамазами расширенного спектра и хромосомными b-лактамазами класса С (AmpC).

Цефалоспорины IV поколения сочетают высокую активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении стафилококков и цефалоспоринов III поколения - в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В настоящее время цефалоспорины IV поколения (цефепим) имеют наиболее широкий спектр антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к цефалоспоринам III поколения.

Цефепим полностью устойчив к гидролизу AmpC b-лактамазами и частично противостоит гидролизу плазмидными b-лактамазами расширенного спектра, проявляет высокую активность в отношении P. aeruginosa (сравнимую с цефтазидимом).

Таким образом, у цефалоспоринов от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению; от I к IV поколению увеличивается устойчивость к действию b-лактамаз грамотрицательных бактерий.

Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов.

КАТЕГОРИИ