Эгипрес – комбинированный препарат с антигипертензивным действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Эгипреса – капсулы Coni-Snap: твердые желатиновые, самозакрывающиеся; в капсулах содержится смесь гранул и порошков от практически белого до белого цвета, без запаха или почти без запаха (в картонной пачке 3 или 9 блистеров по 10 капсул либо 4 или 8 блистеров по 7 капсул):

• Эгипрес 2,5 + 2,5 мг: размер №3, корпус и крышечка светло-розовые;
• Эгипрес 5 + 5 мг: размер №3, корпус и крышечка светло-бордовые;
• Эгипрес 5 + 10 мг: размер №0, корпус светло-розовый, крышечка светло-бордовая;
• Эгипрес 10 + 5 мг: размер №0, корпус светло-розовый, крышечка темно-бордовая;
• Эгипрес 10 + 10 мг: размер №0, корпус и крышечка темно-бордовые.

Состав 1 капсулы:

• действующие вещества: амлодипин (безилат амлодипина) + рамиприл – 2,5 (3,475) мг + 2,5 мг; 5 (6,95) мг + 5 мг; 5 (6,95) мг + 10 мг; 10 (13,9) мг + 5 мг; 10 (13,9) мг + 10 мг;
• вспомогательные компоненты: кросповидон, гипромеллоза, дибегенат глицерил, микрокристаллическая целлюлоза;
• капсула Coni-Snap для дозировки 2,5 мг + 2,5 мг (код цвета капсулы – 37350): краситель красный оксид железа (Е172), диоксид титана, желатин;
• капсула Coni-Snap для дозировки 5 мг + 5 мг (код цвета капсулы – 51072): краситель бриллиантовый голубой (Е133), краситель красный очаровательный (Е129), диоксид титана, желатин;
• капсула Coni-Snap для дозировки 5 мг + 10 мг (код цвета крышки – 51072, основания – 37350): основание – диоксид титана, краситель железа оксид красный (Е172), желатин; крышка – диоксид титана, краситель бриллиантовый голубой (Е133), краситель красный очаровательный (Е129), желатин;
• капсула Coni-Snap для дозировки 10 мг + 5 мг (код цвета крышки – 33007, основания – 37350): основание – диоксид титана, краситель железа оксид красный (Е172), желатин; крышка – диоксид титана, индигокармин (Е132), краситель азорубин (Е122), желатин;
• капсула Coni-Snap для дозировки 10 мг + 10 мг (код цвета капсулы – 33007): индигокармин (Е132), диоксид титана, краситель азорубин (Е122), желатин.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эгипрес относится к числу комбинированных антигипертензивных препаратов, содержит ингибитор АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) и блокатор медленных кальциевых каналов.

Амлодипин

Амлодипин является производным дигидропиридина. Оказывает антиангинальный и антигипертензивный эффекты.

Благодаря связыванию с дигидропиридиновыми рецепторами происходит блокирование медленных кальциевых каналов, ингибирование трансмембранного перехода кальция внутрь клеток гладких мышц сердца и сосудов (в гладкомышечные клетки сосудов более выражено, чем в кардиомиоциты).

Механизм антигипертензивного действия вещества связан с прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Уменьшение ишемии миокарда происходит двумя путями:

1. Расширение периферических артериол и, как следствие, снижение общего периферического сопротивления сосудов (постнагрузки), при этом ЧСС (частота сердечных сокращений) практически не изменяется. Благодаря этому происходит снижение потребления энергии и потребности в кислороде миокарда.
2. Расширение коронарных/периферических артерий и артериол в нормальных и ишемизированных зонах миокарда, благодаря этому увеличивается поступление кислорода в миокард у больных с вазоспастической стенокардией (стенокардией Принцметала) и предотвращается появление вызванного курением коронароспазма.

Суточная доза амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией обеспечивает понижение АД (артериального давления) на протяжении 24 часов (в положении лежа и стоя). Начало действия вещества медленное, поэтому резкое снижение АД не происходит.

При стенокардии разовая суточная доза препарата увеличивает длительность выполнения физической нагрузки, способствует задержке развития очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физических нагрузок, снижению частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине.

При наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы (в т. ч. коронарного атеросклероза с поражением от одного сосуда и до стеноза трех и более артерий и атеросклероза сонных артерий), а также у пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП), инфаркт миокарда либо страдающих стенокардией, терапия амлодипином предупреждает возникновение утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий, значительно понижает летальность от сердечно-сосудистых патологий, инсульта, инфаркта миокарда, ТЛП, аортокоронарного шунтирования. Также прием препарата способствует снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, и уменьшает частоту вмешательств, которые направлены на восстановление коронарного кровотока.

При хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA амлодипин не увеличивает риск смерти или возникновения осложнений и смертельных исходов на фоне терапии дигоксином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками. У пациентов с неишемической этиологией болезни при применении амлодипина существует риск развития отека легких. Неблагоприятных метаболических эффектов он не вызывает, в т. ч. не оказывает влияния на содержание показателей липидного профиля.

Рамиприл

Рамиприл относится к числу ингибиторов АПФ. Рамиприлат – активный метаболит рамиприла, образуется при участии печеночных ферментов и является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I продолжительного действия. Способствует катализации превращения ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также распаду брадикинина. Благодаря уменьшению образования ангиотензина II и ингибированию распада брадикинина происходит расширение сосудов и снижение АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в тканях и крови обуславливает эндотелиопротекторное и кардиопротекторное действие рамиприла (обеспечивается активацией простагландиновой системы и, соответственно, увеличением синтеза простагландинов, которые стимулируют образование в эндотелиоцитах оксида азота).

Выработка альдостерона стимулируется ангиотензином II, поэтому прием рамиприла приводит к уменьшению секреции альдостерона и увеличению сывороточного содержания ионов калия.

На фоне снижения содержания ангиотензина II в крови происходит устранение его ингибирующего влияния на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, благодаря этому наблюдается повышение активности ренина плазмы крови.

Есть предположение, что повышение активности брадикинина приводит к возникновению некоторых нежелательных реакций (например, сухого кашля).

Прием рамиприла у больных с артериальной гипертензией способствует снижению АД в положении стоя и лежа, без компенсаторного увеличения ЧСС. Также значительно снижается общее периферическое сопротивление сосудов, при этом практически не изменяется почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Развитие антигипертензивного действия проявляться через 1–2 часа после приема внутрь разовой дозы Эгипреса, наибольшее значение достигается через 3–6 часов, общая его длительность составляет 24 часа. Антигипертензивный эффект при курсовом приеме может постепенно возрастать, обычно он стабилизируется к 3–4-й неделе регулярного приема и затем длительно сохраняется. Внезапное прекращение приема Эгипреса к значительному и быстрому повышению АД не приводит (синдром отмены отсутствует).

При артериальной гипертензии происходит замедление развития и прогрессирования гипертрофии сосудистой стенки и миокарда.

На фоне хронической сердечной недостаточности рамиприл понижает общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузка на сердце уменьшается), увеличивает емкость венозного русла и уменьшает давление наполнения левого желудочка. За счет этого происходит уменьшение преднагрузки на сердце. У этой группы больных во время терапии наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса, а также улучшается переносимость физических нагрузок.

Прием рамиприла при диабетической/недиабетической нефропатии способствует замедлению скорости прогрессирования почечной недостаточности и времени наступления терминальной стадии почечной недостаточности, при этом уменьшается потребность в проведении процедур гемодиализа или трансплантации почки. На начальных стадиях болезни рамиприл снижает степень выраженности альбуминурии.

При высоком риске возникновения болезней сердечно-сосудистой системы из-за наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, отягощенный анамнез по инсульту и облитерирующим заболеваниям периферических артерий) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (включая микроальбуминурию, артериальную гипертензию, курение, снижение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности, увеличение содержания общего холестерина) добавление к стандартной терапии рамиприла позволяет значительно снизить частоту развития инсульта, инфаркта миокарда и смертности по сердечно-сосудистым причинам. Рамиприл также снижает показатели общей смертности, замедляет возникновение/прогрессирование хронической сердечной недостаточности, потребность в процедурах реваскуляризации.

На фоне сердечной недостаточности, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (на протяжении 2–9 суток), при приеме рамиприла в период с 3 по 10 сутки наблюдаются следующие эффекты (в виде снижения риска возникновения таких болезней/состояний, в среднем на 26–30%):

1. Прогрессирование хронической сердечной недостаточности до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHA), резистентной к терапии.
2. Последующая госпитализация в связи с развитием сердечной недостаточности.
3. Показатель смертности и внезапная смерть.

Рамиприл значительно уменьшает вероятность появления нефропатии и развития микроальбуминурии в общей популяции пациентов, а также при сахарном диабете с/без артериальной гипертензии.

Фармакокинетика

Амлодипин

После перорального приема терапевтических доз хорошо абсорбируется, время достижения C max (максимальной концентрации вещества) в плазме крови – от 6 до 12 часов. Абсолютная биологическая доступность находится в диапазоне 64–80%. На всасывание амлодипина прием пищи влияния не оказывает.

V d (объем распределения) – приблизительно 21 л/кг. Связывание с белками плазмы крови – около 97,5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

C ss (стационарная концентрация вещества в крови) находится в диапазоне 5–15 нг/мл, время ее достижения – от 7 до 8 дней ежедневного приема препарата.

Неизвестно, выводится ли амлодипин с грудным молоком.

Метаболизм происходит в печени с образованием неактивных метаболитов. Почками выводится неизмененное вещество и метаболиты (10 и 60% соответственно), через кишечник – около 20% дозы.

T 1/2 (период полувыведения) из плазмы крови – примерно 35–50 часов, это соответствует назначению препарата 1 раз в сутки. Общий клиренс составляет 0,43 л/ч/кг.

При печеночной недостаточности и тяжелой хронической сердечной недостаточности T 1/2 возрастает до 56–60 часов, при почечной недостаточности – до 60 часов. Изменение плазменной концентрации амлодипина в крови со степенью нарушения функции почек не коррелирует. Амлодипин при гемодиализе не удаляется.

У пациентов пожилого возраста показатели T max (время достижения максимальной концентрации вещества) и C max практически не отличаются от таковых у более молодых больных. У пожилых пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, отмечается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, это приводит к увеличению AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время») и T 1/2 .

Рамиприл

После перорального приема быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (примерно 50–60%). Прием пищи приводит к замедлению его абсорбции, но на степень всасывания влияния не оказывает.

Биологическая доступность рамиприла колеблется от 15 до 28% (для дозы 2,5 и 5 мг соответственно), рамиприлата (после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла) – примерно 45% (в сравнении с его биодоступностью после внутривенного введения в таких же дозах).

C max в плазме крови рамиприла и рамиприлата после приема рамиприла внутрь достигается через 1 и 2–4 часа соответственно. Концентрация рамиприлата в плазме крови уменьшается в несколько этапов: фаза распределения/выведения с T 1/2 рамиприлата (примерно 3 часа), промежуточная фаза с T 1/2 рамиприлата (около 15 часов), завершающая фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T 1/2 рамиприлата (примерно 4–5 дней). Конечную фазу обусловливает медленное высвобождение рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. При приеме препарата внутрь 1 раз в сутки в дозе 2,5 мг и больше C ss рамиприлата достигается примерно через 4 дня терапии. При курсовом применении Эгипреса эффективный T 1/2 составляет 13–17 часов (в зависимости от дозы).

Связывание рамиприла с белками плазмы крови – около 73%, рамиприлата – 56%.

При внутривенном введении V d рамиприла и рамиприлата составляют примерно 90 и 500 л (соответственно).

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (преимущественно путем гидролиза в печени) в результате этого образуется его единственный активный метаболит – рамиприлат. Активность рамиприлата в отношении ингибирования АПФ приблизительно в 6 раз выше активности рамиприла. Также в процессе метаболизма рамиприла происходит образование фармакологически неактивного дикетопиперазина, затем он подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Кроме того, рамиприлат глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Выведение рамиприла после перорального приема происходит через кишечник и почками (39 и 60% соответственно). После приема 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков вещество и его метаболиты практически в одинаковых количествах выделяются почками и через кишечник на протяжении первых 24 часов после приема.

Примерно 80–90% метаболитов в желчи и моче идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют примерно 10–20% от общего количества, содержание в моче неизмененного рамиприла – около 2%.

Выведение почками рамиприлата и его метаболитов при нарушениях функции почек с КК (клиренсом креатинина) менее 60 мл/мин замедляется. Из-за этого увеличивается плазменная концентрация рамиприлата в крови, которая уменьшается медленнее, чем у пациентов с отсутствием нарушений функции почек.

При приеме высоких доз рамиприла (10 мг) нарушение печеночной функции приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному его выведению.

При хронической сердечной недостаточности после 14 дней терапии рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечено 1,5–1,8-кратное увеличение AUC и плазменных концентраций рамиприлата в крови.

Показания к применению

Согласно инструкции, Эгипрес назначают для лечения артериальной гипертензии в случаях наличия показаний комбинированной терапии амлодипином и рамиприлом в дозах, соответствующих содержащимся в препарате.

Противопоказания

Амлодипин

• шок (в т. ч. кардиогенный), тяжелая артериальная гипотензия (при систолическом АД < 90 мм рт. ст.);
• состояние после инфаркта миокарда на фоне гемодинамически нестабильной сердечной недостаточности;
• обструктивный процесс, при котором затруднен выброс крови из левого желудочка (в частности, клинически значимый стеноз аорты);
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость амлодипина и других производных дигидропиридина.

Рамиприл

• артериальная гипотензия (при систолическом АД < 90 мм рт. ст.) или состояния, при которых отмечаются нестабильные показатели гемодинамики;
• отягощенный анамнез по ангионевротическому отеку (наследственный/идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• инфаркт миокарда в острой стадии на фоне тяжелой сердечной недостаточности (IV функциональный класс по NYHA), опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца, легочное сердце;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана;
• нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, иммуномодуляторами и/или прочими цитотоксическими препаратами (связано с недостаточностью опыта клинического применения);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (связано с недостаточностью опыта клинического применения);
• первичный гиперальдостеронизм;
• < 20 мл/мин/1,73 м 2);
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (односторонний в случае единственной почки либо двусторонний);
• гемодиализ/гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилонитрила (связано с опасностью возникновения реакций повышенной чувствительности);
• гемодиализ (связано с недостаточностью опыта клинического применения);
• аферез липопротеинами низкой плотности с применением декстрана сульфата (связано с опасностью возникновения реакций повышенной чувствительности);
• сочетанная терапия лекарственными средствами с содержанием алискирена у пациентов с нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин) и сахарным диабетом;
• десенсибилизирующее лечение на фоне реакций повышенной чувствительности к ядам насекомых, в т. ч. ос, пчел;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость рамиприла и прочих ингибиторов АПФ.

Амлодипин + рамиприл

Абсолютные противопоказания:

• тяжелая почечная недостаточность (КК < 20 мл/мин/1,73 м 2);
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные противопоказания (Эгипрес назначается под врачебным контролем):

• повышение активности РААС (ренин-ангиотензиновой системы), при котором в связи с ингибированием АПФ существует риск резкого понижения АД с ухудшением почечной функции;
• атеросклеротические поражения коронарных/церебральных артерий (связано с опасностью чрезмерного снижения АД);
• хроническая сердечная недостаточность, в особенности в тяжелом течении или по поводу которой проводится терапия другими лекарственными средствами с антигипертензивным действием;
• выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная;
• предшествующая терапия диуретиками;
• гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (в случае наличия двух почек);
• уменьшение объем циркулирующей крови, нарушения водно-электролитного баланса (в т. ч. на фоне соблюдения бессолевой диеты, приема диуретиков, рвоты, диареи, обильного потоотделения);
• нарушения печеночной функции (связано с недостаточностью опыта применения; может наблюдаться усиление/ослабление эффектов рамиприла; возможна значительная активация РААС при циррозе печени с отеками и асцитом);
• комбинированная терапия препаратами с содержанием алискирена (при двойной блокаде РААС возрастает риск резкого понижения АД, ухудшения почечной функции и гиперкалиемии);
• нарушение почечной функции (КК > 20 мл/мин);
• системные болезни соединительной ткани (в т. ч. склеродермия, системная красная волчанка), сопутствующее лечение лекарственными средствами, которые могут стать причиной изменений в картине периферической крови, включая аллопуринол, прокаинамид (возможные осложнения – развитие агранулоцитоза или нейтропении, угнетение костномозгового кроветворения);
• состояние после трансплантации почек;
• сахарный диабет (связано с риском развития гиперкалиемии);
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA;
• синдром слабости синусового узла;
• аортальный стеноз;
• артериальная гипотензия;
• митральный стеноз;
• реноваскулярная гипертензия;
• единственная функционирующая почка;
• общая анестезия/хирургическое вмешательство;
• сочетанное применение с эстрамустином, дантроленом, калийсберегающими диуретиками и препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, препаратами лития;
• проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69);
• пожилой возраст (связано с риском усиления антигипертензивного действия).

Инструкция по применению Эгипреса: способ и дозировка

Эгипрес принимают внутрь 1 раз в день по 1 капсуле вне зависимости от приема пищи, предпочтительно – в одно и то же время.

Доза подбирается на основании проведенного ранее титрования доз отдельных компонентов Эгипреса – рамиприла и амлодипина. Для начальной терапии препарат не предназначен.

При наличии показаний для коррекции дозы, ее следует проводить только подбором доз активных веществ при монотерапии.

Максимальная суточная доза Эгипреса – 10 + 10 мг. Также максимальными считаются суточные дозы по отдельным активным компонентам: по амлодипину – 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла; по рамиприлу – 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.

На фоне терапии диуретиками Эгипрес назначается с осторожностью, что связано с вероятностью возникновения риска нарушения водно-электролитного баланса. Этой группе пациентов показано проведения контроля почечной функции и содержания в крови калия.

У пожилых пациентов и больных с почечной недостаточностью выведение активных компонентов и метаболитов рамиприла замедлено. Таким больным показан регулярный контроль содержания креатинина и калия в плазме крови. При КК < 60 мл/мин, а также больным с артериальной гипертензией, находящимся на гемодиализе, Эгипрес рекомендовано назначать только в случаях, если по ходу титрования индивидуальной дозы они получали 2,5 или 5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу. При нарушениях почечной функции необходимости титрования амлодипина нет.

Осторожность требуется в случае назначения Эгипреса на фоне печеночной недостаточности, что связано с отсутствием рекомендаций по режиму дозирования. Препарат можно применять только больным, получавшим 2,5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы во время титрования индивидуальной дозы.

Побочные действия

Оценка частоты появления побочных реакций (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко).

Амлодипин

• скелетно-мышечная система: нечасто – артроз, боли в спине, миалгия, артралгия, судороги мышц; редко – миастения;
• сердечно-сосудистая система: часто – ощущение сердцебиения, периферические отеки (стоп и лодыжек); нечасто – ортостатическая гипотензия, чрезмерное понижение АД, васкулит; редко – развитие/усугубление сердечной недостаточности; очень редко – боли в грудной клетке, инфаркт миокарда, мигрень, нарушения ритма сердца (в т. ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцание предсердий);
• пищеварительная система: часто – тошнота, боль в брюшной полости; нечасто – диспепсия, анорексия, диарея, рвота, изменения режима дефекации (в т. ч. метеоризм, запор), жажда, ксеростомия; редко – гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко – гастрит, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, панкреатит, желтуха (как правило, холестатическая);
• нервная система: часто – повышенная утомляемость, ощущение жара и приливов крови к коже лица, головная боль, головокружение, сонливость; нечасто – периферическая невропатия, лабильность настроения, бессонница, необычные сновидения, тремор, обморок, недомогание, повышенное потоотделение, гипестезии, астения, парестезии, депрессия, нервозность, тревога; редко – апатия, судороги; очень редко – амнезия, атаксия; отдельные случаи – экстрапирамидный синдром;
• мочевыделительная система: нечасто – болезненное/учащенное мочеиспускание, импотенция, никтурия; очень редко – полиурия, дизурия;
• система кроветворения: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура;
• дыхательная система: нечасто – носовое кровотечение, ринит, одышка; очень редко – кашель;
• метаболизм: очень редко – гипергликемия;
• органы чувств: нечасто – нарушение зрения, звон в ушах, диплопия, извращение вкуса, нарушение аккомодации, конъюнктивит, ксерофтальмия, боль в глазах; очень редко – паросмия;
• аллергические/дерматологические реакции: нечасто – сыпь, алопеция, кожный зуд; очень редко – многоформная эритема, ангионевротический отек, дерматит, крапивница; очень редко – нарушение пигментации кожи, ксеродермия;
• другие: нечасто – снижение/увеличение веса, гинекомастия, озноб; очень редко – холодный пот.

Рамиприл

• иммунная система: с неустановленной частотой – повышение титра антинуклеарных антител, анафилактические/анафилактоидные реакции (в особенности на яды насекомых);
• нервная система: часто – ощущение легкости в голове, головная боль; нечасто – агевзия, головокружение, парестезии, дисгевзия; редко – нарушение равновесия, тремор; с неустановленной частотой – ишемия головного мозга, в т. ч. преходящее нарушение мозгового кровообращения и ишемический инсульт, паросмия, нарушение психомоторных реакций;
• скелетно-мышечная система: часто – миалгия, мышечные судороги; нечасто – артралгия;
• сердечно-сосудистая система: часто – чрезмерное понижение АД, синкопальные состояния, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия); нечасто – приливы крови к коже лица, ишемия миокарда, в т. ч. развитие приступа стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, появление/усиление аритмии, периферические отеки, ощущение сердцебиения; редко – васкулит, появление/усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений; с неустановленной частотой – синдром Рейно;
• пищеварительная система: часто – воспалительные реакции в кишечнике и желудке, диарея, расстройства пищеварения, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, рвота, тошнота; нечасто – панкреатит, в т. ч. и с летальным исходом (крайне редко), интестинальный ангионевротический отек, повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, боли в животе, запор, гастрит, ксеростомия; редко – глоссит; с неустановленной частотой – афтозный стоматит;
• репродуктивная система: нечасто – преходящая импотенция (из-за эректильной дисфункции), снижение либидо; с неустановленной частотой – гинекомастия;
• дыхательная система: часто – сухой кашель (усиливается в положении лежа и по ночам), одышка, синусит, бронхит; нечасто – заложенность носа, бронхоспазм, в т. ч. утяжеление течения бронхиальной астмы;
• мочевыделительная система: нечасто – нарушение почечной функции, в т. ч. увеличение выделения количества мочи, развитие острой почечной недостаточности, усиление существовавшей ранее протеинурии, повышение концентрации креатинина и мочевины в крови;
• система кроветворения: нечасто – эозинофилия; редко – лейкопения, в т. ч. агранулоцитоз и нейтропения, уменьшение в периферической крови числа эритроцитов, понижение гемоглобина, тромбоцитопения; с неустановленной частотой – панцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия;
• гепатобилиарная система: нечасто – повышение содержания конъюгированного билирубина в плазме крови и активности печеночных ферментов; редко – гепатоцеллюлярные поражения, холестатическая желтуха; с неустановленной частотой – холестатический/цитолитический гепатит (в крайне редких случаях с летальным исходом), острая печеночная недостаточность;
• психика: нечасто – нарушения сна (в т. ч. сонливость), тревога, подавленное настроение, двигательное беспокойство, нервозность; редко – спутанность сознания; с неустановленной частотой – нарушение концентрации внимания;
• органы чувств: нечасто – нарушения зрения, в т. ч. нечеткость зрительного восприятия; редко – звон в ушах, нарушения слуха, конъюнктивит;
• кожные покровы и подкожные ткани: часто – кожная сыпь; нечасто – ангионевротический отек (при отеке гортани возможен летальный исход), гипергидроз, кожный зуд; редко – онихолизис, крапивница, эксфолиативный дерматит; очень редко – реакции фотосенсибилизации; с неустановленной частотой – утяжеление течения псориаза, синдром Стивенса – Джонсона, пемфигус, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, алопеция, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная/лихеноидная энантема или экзантема;
• обмен веществ: часто – повышение содержания в крови калия; нечасто – анорексия, уменьшение аппетита; с неустановленной частотой – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, уменьшение концентрации натрия в крови;
• другие: часто – ощущение усталости, боли в груди; нечасто – повышение температуры тела; редко – слабость.

Передозировка

Сведения о передозировке Эгипреса отсутствуют.

Амлодипин

Основные симптомы: выраженное понижение АД, возможно в сочетании с рефлекторной тахикардией и чрезмерной периферической вазодилатацией (существует риск возникновения стойкой и выраженной артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока и летального исхода).

Терапия: активированный уголь (в особенности в первые 2 часа после передозировки), промывание желудка; конечностям следует придать возвышенное положение; также показано активное поддержание функций сердечно-сосудистой системы и осуществление мониторинга показателей работы сердца и легких, контроля объема циркулирующей крови и диуреза. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления АД и тонуса сосудов возможно применение препаратов с сосудосуживающим действием. Используется внутривенное введение глюконата кальция. Проведение гемодиализа малоэффективно.

Рамиприл

Основные симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация, сопровождающаяся развитием выраженного снижения АД, шока; рефлекторная тахикардия или брадикардия, острая почечная недостаточность, водно-электролитные нарушения, ступор.

Терапия: промывание желудка, применение адсорбентов, сульфата натрия (по возможности, на протяжении первых 30 минут). В случаях выраженного понижения АД пациента нужно уложить с приподнятыми ногами, требуется активное поддержание функции сердечно-сосудистой системы; дополнительно к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению электролитного баланса могут быть назначены агонисты α1-адренорецепторов (допамин, норэпинефрин) и ангиотензинамид. Может возникнуть необходимость в установке временного искусственного водителя ритма. Показан контроль содержания креатинина и электролитов в сыворотке крови. С помощью гемодиализа рамиприлат из крови выводится плохо.

Особые указания

Амлодипин

В зависимости от показаний, амлодипин может назначаться в составе комбинированной терапии:

• артериальная гипертензия: тиазидные диуретики, α- и β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, нитраты пролонгированного действия, сублингвальный нитроглицерин, нестероидные противовоспалительные препараты, антибактериальные и пероральные гипогликемические средства;
• стенокардия: прочие антиангинальные средства, в т. ч. у больных, рефрактерных к терапии нитратами и/или β-адреноблокаторами в адекватных дозах.

При малой массе тела, невысоком росте, а также выраженных нарушениях печеночной функции может потребоваться меньшая доза.

В период терапии показано проведение контроля массы тела и наблюдение у врача-стоматолога.

Рамиприл

До начала применения рамиприла должна быть устранена гипонатриемия и гиповолемия. Пациентам, которые ранее принимали диуретики, следует их отменить или хотя бы уменьшить дозу за 2–3 дня до начала приема препарата.

После приема первой дозы рамиприла, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (в особенности петлевых) должно быть обеспечено регулярное медицинское наблюдение за состоянием больного на протяжении по меньшей мере восьми часов.

При первом применении рамиприла либо при его использовании в высоких дозах у больных с повышенной активностью РААС необходим регулярный мониторинг АД, особенно в начале курса. При сердечной недостаточности и злокачественной артериальной гипертензии начинать применение препарата следует только в стационарных условиях.

Особая осторожность требуется при применении препарата у пожилых пациентов, поскольку они могут иметь повышенную чувствительность к действию ингибиторов АПФ; в начальной фазе терапии рекомендован контроль показателей почечной функции.

Из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с возникновением артериальной гипотензии из-за уменьшения объема циркулирующей крови, и снижения содержания в крови натрия, при физической нагрузке и/или в жаркую погоду пациенты должны соблюдать осторожность.

Употреблять алкоголь во время приема рамиприла не рекомендуется.

Противопоказанием для продолжения лечения преходящая артериальная гипотензия не является; Эгипрес может применяться после стабилизации АД. В случаях повторного развития выраженной артериальной гипотензии нужно уменьшить дозу/отменить терапию.

Требуется учитывать возможность возникновения ангионевротического отека конечностей, лица, языка, губ, гортани или глотки, а также интестинального ангионевротического отека, проявляющегося болями в животе с/без рвоты и тошноты.

На фоне нарушений печеночной функции реакция на лечение Эгипреса может быть усиленной либо ослабленной. При тяжелом циррозе печени с отеками/асцитом возможна значительная активация РААС, что требует повышенной осторожности.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства (включая стоматологическое) о применении Эгипреса нужно предупредить хирурга и анестезиолога.

За состоянием новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию рамиприла, рекомендуется вести тщательное наблюдение с целью выявления артериальной гипотензии, гиперкалиемии и олигурии.

На фоне приема Эгипреса может наблюдаться сухой кашель, длительно сохраняющийся на фоне применения ингибиторов АПФ, но после их отмены проходящий самостоятельно.

До/во время лечения рамиприлом (в первые 3–6 месяцев терапии – до 1 раза в месяц) показан контроль следующих лабораторных показателей:

• концентрация билирубина в крови и активность печеночных ферментов;
• сывороточное содержание креатинина (для контроля почечной функции);
• содержание электролитов;
• гематологические показатели (число тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина, лейкоцитарная формула).

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам в период приема Эгипреса от управления автотранспортными средствами рекомендовано воздерживаться.

Применение при беременности и лактации

Эгипрес во время беременности/лактации не назначается.

Рамиприл может негативно воздействовать на плод, что проявляется в виде нарушений развития почек плода, снижения АД плода и новорожденных, нарушений почечной функции, гиперкалиемии, гипоплазии костей черепа, олигогидрамниона, контрактуры конечностей, деформации костей черепа, гипоплазии легких. У женщин детородного возраста до начала терапии должна быть исключена беременность.

При планировании беременности прием Эгипреса отменяют.

Применение в детском возрасте

Терапия Эгипресом пациентам младше 18 лет противопоказана.

При нарушениях функции почек

Прием Эгипреса противопоказан при следующих патологиях почек:

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 20 мл/мин/1,73 м 2);
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• нефропатия, для лечения которой применяются глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы и/или прочие цитотоксические средства;
• гемодиализ.

Относительным противопоказанием для применения препарата является нарушение почечной функции при КК > 20 мл/мин.

При нарушениях функции печени

Терапия Эгипресом проводится с осторожностью при нарушениях функции печени и циррозе печени с асцитом/отеками.

Применение в пожилом возрасте

Терапия Эгипресом у пациентов пожилого возраста должна проводиться с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

• индукторы ферментов микросомального окисления печени: плазменная концентрация амлодипина и риск развития побочных действий уменьшается;
• ингибиторы ферментов микросомального окисления печени: плазменная концентрация амлодипина и риск развития побочных действий возрастает;
• α1-адреноблокаторы, нейролептики: антигипертензивный эффект усиливается;
• тиазидные и петлевые диуретики, верапамил, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, нитраты: антиангинальное и антигипертензивное действие усиливается;
• препараты лития: проявления их нейротоксичности усиливаются;
• антиаритмические препараты, вызывающие удлинение интервала QT: амлодипин потенцирует выраженность их отрицательного инотропного действия;
• дантролен (внутривенно), индукторы CYP3А4 (в частности, препараты зверобоя продырявленного, рифампицин) и ингибиторов CYP3А4 (противогрибковые препараты группы азолов, ингибиторы протеазы, макролиды, в частности, кларитромицин или эритромицин, дилтиазем или верапамил): не рекомендуется их совместное применение с амлодипином.

Рамиприл

Из-за вероятности развития гиперкалиемии не рекомендуется сочетанное применение со следующими лекарственными средствами: циклоспорин, триметоприм, такролимус, калийсберегающие диуретики (в частности, триамтерен, амилорид, спиронолактон), соли калия, антагонисты рецепторов ангиотензина II. При необходимости проведения комбинированной терапии показан регулярный мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Сочетания, при которых требуется соблюдение осторожности:

• антигипертензивные средства, в особенности диуретики, и прочие препараты, снижающие АД (тамсулозин, этанол, алфузозин, баклофен, празозин, нитраты, трициклические антидепрессанты, препараты для общей/местной анестезии, доксазозин, теразозин): связано с потенцированием антигипертензивного эффекта; при комбинированной терапии диуретиками необходим контроль содержания натрия в сыворотке крови;
• препараты со снотворным, наркотическим и обезболивающим действием: связано с вероятностью более выраженного снижения АД;
• вазопрессорные симпатомиметики (эпинефрин, добутамин, изопротеренол, допамин): связано с уменьшением антигипертензивного эффекта рамиприла, показано проведение регулярного контроля показателей АД;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и прочие препараты, которые могут оказывать влияние на гематологические показатели: связано с увеличением риска появления лейкопении;
• соли лития: связано с повышением сывороточного содержания лития и усилением нейро- и кардиотоксического действия лития;
• пероральные гипогликемические препараты (бигуаниды, производные сульфонилмочевины), инсулин: связано с уменьшением инсулинорезистентности и вероятностью усиления гипогликемического эффекта (возможно развитие гипогликемии);
• препараты, содержащие алискирен (у больных с сахарным диабетом и почечной недостаточностью при КК < 60 мл/мин), вилдаглиптин: связано с увеличением частоты возникновения ангионевротического отека.

Сочетания, требующие внимания:

• десенсибилизирующая терапия на фоне повышенной чувствительности к ядам насекомых: связано с увеличением вероятности возникновения тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций;
• нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин): связано с вероятностью ослабления действия рамиприла, увеличением риска нарушения почечной функции и повышением сывороточного содержания калия в крови;
• хлорид натрия: связано с уменьшением антигипертензивного действия рамиприла и снижением эффективности терапии симптомов хронической сердечной недостаточности;
• гепарин: связано с вероятностью повышения сывороточного содержания калия в крови;
• эстрогены: связано с уменьшением антигипертензивного действия рамиприла из-за задержки жидкости;
• этанол: связано с усилением симптомов вазодилатации; рамиприл может способствовать усугублению неблагоприятного воздействия на организм этанола.

Аналоги

Аналогами Эгипреса являются: Энанорм, Эквакард .

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.

Благодаря медленному началу действия, не вызывает резкое снижение АД.

Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы - АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и соответственно - увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.

При совместном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Однократный прием 100 мг силденафила у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина. При одновременном применении амлодипина с дигоксином у здоровых добровольцев содержание дигоксина в сыворотке и его почечный клиренс не изменяются. При однократном и повторном применении в дозе 10 мг не оказывает существенное влияние на фармакокинетику этанола.

Амлодипин не влияет на изменение ПВ, вызванное варфарином. не вызывает значительных изменений фармакокинетики циклоспорина.

Одновременное применение дантролена (в/в введение), индукторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (например , препараты зверобоя продырявленного) и ингибиторов изоферментов системы цитохрома CYP3А4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды (например или ), или ).

Рамиприл

Противопоказанные комбинации

Применение некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильные мембраны) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; применение декстрана сульфата при аферезе ЛПНП - риск развития тяжелых анафилактических реакций.

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например амилорид, триамтерен, ) и другими препаратами, в т.ч. с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II), триметопримом, такролимусом, циклоспорином - возможно развитие гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С антигипертензивными средствами (особенно диуретики) и другими препаратами, снижающими АД(нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для общей и местной анестезии, ), - потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Со снотворными, наркотическими и др. обезболивающими средствами - возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками ( , изопротеренол, ) - уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, - совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.

С солями лития - повышение содержания лития в сыворотке и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.

С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулином - в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.

Одновременное применение препаратов, содержащих , у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 60 мл/мин), а также с вилдаглиптином - в связи с увеличением частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП ( , ) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.

С гепарином - возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом - ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.

С этанолом - усиление симптомов вазодилатации. может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.

С эстрогенами - ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых - ингибиторы АПФ, включая , увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.

Амлодипин

При лечении АГ может сочетаться с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвального нитроглицерина, НПВП, антибиотиков и гипогликемических средств для приема внутрь.

При лечении стенокардии можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. пациентам, рефрактерным к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.

Амлодипин не оказывает какое-либо неблагоприятное влияние на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.

Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая дозировка.

Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Рамиприл

Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или по крайней мере снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема рамиприла (в этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с ХСН в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличенииОЦК).

После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно петлевых), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.

Если используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностьюРААС, то у них следует регулярно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у этих пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД. При злокачественной АГ и СН, в особенности в острой стадии ИМ, лечение с применением рамиприла следует начинать только в условиях стационара.

У пациентов с ХСН прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при лечении пожилых пациентов, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например пациенты с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение должно начинаться под строгим медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат. У пациентов, получавших лечение ингибиторамиАПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица(губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0,3-0,5 мг или в/в капельное введение 0,1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (антагонистов Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента C1-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C1-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, и наблюдение за ним должно проводиться до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи интестинального ангионевротического отека, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития у них интестинального ангионевротического отека.

Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например снижение АД, одышку, рвоту, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например пчелы, осы) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, то ингибитор АПФдолжен быть временно заменен соответствующим ЛС другого класса.

При использовании ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с применением определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитрильных мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого рода мембран (например для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приема ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Потому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ. У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратами рамиприла может быть или усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении этих пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.

Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить объем циркулирующей жидкости. Рекомендуется прекратить прием ингибитора АПФ за 24 ч до хирургического вмешательства. На основаниирезультатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторовАПФ развивается ангионевротический отек. , как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина.

Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3-6 мес лечения) включает:

Контроль функции почек (определение содержания креатинина в сыворотке). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с СН, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение уровня сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек).

Контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, ХСН.

Контроль гематологических показателей (содержание гемоглобина, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, атакже у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие ЛС, способные изменять картину периферической крови.

Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов меньше 2000/мкл) требуется прекращение лечения рамиприлом. При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллит), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайшие петехии, красно-коричневые высыпания на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови.

Определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение рамиприлом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.

В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические ЛС, - снижение концентрации внимания) После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

Фармакодинамика
Амлодипин
Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует «медленные» кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.
Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:
1. Расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), при этом ЧСС практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.
2. Расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.
У пациентов с А Г суточная доза амлодипина обеспечивает снижение АД на протяжении 24 ч (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД.
У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.
Применение амлодипина у пациентов с ИБС
У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших ИМ, чрезкожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией) применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечнососудистых причин, ИМ. инсульта, ТЛП, аорто-коронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования ХСН, снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.
Применение амлодипина у пациентов с СН.
Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с ХСН III-IV" ФК по NYHA на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АИФ. У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в том числе он не влияет на содержание показателей липидного профиля.
Рамиприл
Рамиприлат, образующийся при участии «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент (АИФ), кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопретективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов (ПГ), стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.
При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.
Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, «сухого» кашля) связано с повышением активности брадикинина.
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).
У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.
При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.
У пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение содержания общего холестерина, снижение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.
У пациентов с сердечной недостаточностью (СН), развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (ОИМ) (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой - III-IV функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) - резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).
В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика
Амлодипин
После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmax) при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность оставляет 64-80%. Vd составляет примерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер.
Т½ из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата один раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН Т½ увеличивается до 56-60 ч. Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг.
Стабильная Css (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина, он метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% исходного препарата и 60% метаболитов выводится почками, а 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.
Применение у больных почечной недостаточностью
Т½ из плазмы крови у больных с почечной недостаточностью увеличивается до 60 ч. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек.
Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов ТСmах и Сmах амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т½ до 65 ч.
Рамиприл
После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).
После приема рамиприла внутрь максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (Т½) рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т½ рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т½ рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация (Css) рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффективный» Т½ в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.
Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.
После внутривенного (в/в) введения объемы распределения (Vd) рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л, соответственно.
После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла, 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.
Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.
При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата. У здоровых добровольцев и у пациентов с АГ после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой концентрации вещества в плазме в зависимости от времени (AUC).
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Амлодипин

Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина; Тяжелая артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт. ст.), шок (включая кардиогенный);
Обструктивный процесс, затрудняющий выброс крови из левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты)
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
Беременность;
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).
Рамиприл

Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний, в случае единственной почки);
Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) <90 мм.рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
Первичный гиперальдостеронизм;
Тяжёлая почечная недостаточность (КК< 20 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела)
Гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикотероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);
Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);
Возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
Гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
Алоферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
Десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых - пчел, ос;
Острая стадия инфаркта миокарда у пациентов с такими заболеваниями как:

• тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA);
• опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;
• «легочное» сердце.

Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Почечная недостаточность: КК< 20 мл/мин на 1,73 м 2 площади поверхности тела; Возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен).
С осторожностью

С осторожностью применять комбинацию амлодипин+рамиприл при следующих заболеваниях и состояниях:

• атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД);
• повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:
  • выраженная, особенно злокачественная АГ,
  • ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства (JTC) с антигипертензивным действием,
  • гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек),
  • предшествующий прием диуретиков,
  • нарушения водно-электролитного баланса, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения);
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек);
• нарушения функции печени - недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС;
• нарушение функции почек (КК более 20 мл/мин.);
• состояние после трансплантации почек;
• системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в том числе аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза;
• сахарный диабет - риск развития гиперкалиемии;
• пожилой возраст - риск усиления антигипертензивного действия;
• гиперкалиемия;
• гипонатриемия;
• ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• аортальный стеноз;
• синдром слабости синусового узла;
• митральный стеноз;
• артериальная гипотензия;
• единственная функционирующая почка;
• реноваскулярная гипертензия;
• одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69 ®).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность
Препарат противопоказан для применения, так как рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олиго-гидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.
Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.
Период грудного вскармливания
Если лечение препаратом необходимо в период грудного вскармливания, оно должно быть прекращено (данные по выведению амлодипина и рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют).
Фертильность
Амлодипин
У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов. Клинические данные недостаточны для оценки потенциального эффекта амлодипина на фертильность.

Способ применения и дозы

У пациентов, принимающих диуретики, препарат следует назначать с осторожностью, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с почечной недостаточностью

Выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови.
Эгипрес может назначаться пациентам с КК равным или превышающем 60 мл/мин. При КК<60 мл/мин, а также у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, Эгипрес рекомендуется только пациентам, получавшим 2.5 мг или 5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы. Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек.
Эгипрес противопоказан пациентам с ЮК< 20 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Эгипрес пациентам с печеночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Эгипрес рекомендуется только пациентам, получавшим 2.5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы.
Дети и подростки

Эгипрес не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Побочное действие
Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения по классификации ВОЗ:
очень частые: более 1/10 (более 10%);
частые: более 1/100 но менее 1/10 (более 1%, но менее 10%);
нечастые: более 1/1000 но менее 1/100 (более 0,1%, но менее 1%);
редкие: более 1/10000 но менее 1/1000 (более 0,01%, но менее 0,1%);
очень редкие: менее 1/10000 (менее 0,01%).
Амлодипин
Со стороны ССС: часто - периферические отеки (лодыжек и стоп), ощущение сердцебиения; нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко - развитие или усугубление СН; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), ИМ, боли в грудной клетке, мигрень.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - недомогание, обморок, повышенное потоотделение, астения, гипестезии, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко - судороги, апатия; очень редко - атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Со стороны пищеварительной системы, часто - боль в брюшной полости, тошнота; нечасто - рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности «печеночных» трансаминаз, гепатит.
Со стороны крови: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.
Метаболические нарушения: очень редко - гипергликемия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.
- учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эртиема, крапивница.
Прочие: нечасто - алопеция, «звон» в ушах, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, извращение вкуса, озноб, носовое кровотечение; редко - дерматит; очень редко - паросмия, ксеродермия, «холодный» пот, нарушение пигментации кожи.
Рамиприл
Со стороны сердца: нечасто - ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или ИМ, тахикардия, аритмии (появление или усиление), ощущение сердцебиения, периферические отеки.
Со стороны сосудов: часто - чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; нечасто - «приливы» крови к коже лица; редко - возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна - синдром Рейно.
Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): часто - головная боль, ощущение «легкости» в голове; нечасто - головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), парестезии (ощущение жжения); редко - тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна - ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушение восприятия запахов).
Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия; редко - конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха: редко - нарушения слуха, звон в ушах.
Со стороны психики: нечасто - подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - нарушение концентрации внимания.
Со стороны дыхательной системы: часто - «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто - бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто - воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - глоссит; частота неизвестна - афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови; редко - холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна - гинекомастия.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна - угнетение костно-мозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: часто - кожная сыпь, в частности, макулопапулезная; нечасто - ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенное потоотделение); редко - эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидиая или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.
Со стороны опорно-двигателъного аппарата и соединительной ткани: часто - мышечные судороги, миалгия; нечасто - артралгия.
Со стороны обмена веществ, питания и лабораторных показателей: часто - повышение содержания калия в крови; нечасто - анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна - снижение концентрации натрия в крови, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител.
Общие нарушения: часто - боли в груди, чувство усталости; нечасто - повышение температуры тела; редко - астения (слабость).

Передозировка

Особые указания