Чем можно заменить плавикс. Аналоги Плавикса: что лучше, сравнительная характеристика и цены

Плавикс – французский препарат, содержащий клопидогрел, для разжижения крови. Применяется для профилактики и предупреждения атеротромботических осложнений у пожилых людей, пациентов после инфаркта миокарда, шунтирования и иных манипуляций. Средство назначается кардиологом, реже терапевтом после проведенных исследований. Отпускается по рецепту врача.

Часто в выписке специалист обозначает несколько препаратов одной группы: например, Клопидогрел, Зилт и другие аналоги. Актуален вопрос, какая замена Плавикса безопасна и эффективна.

Согласно инструкции по применению медикамент содержит активное вещество клопидогрел и относится к антиагрегантным средствам. Оказываемые лечебные действия:

разжижает кровь;
восстанавливает нормальную функцию тромбоцитов;
уменьшает риск развития инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии, сосудистой смерти;
при сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшение крупных сосудистых осложнений;
уменьшение общего количества дней госпитализации.

Показания к применению Плавикса

Препарат на основе клопидогрела назначается при неэффективности других антитромботических средств (в частности, ацетилсалициловой кислоты), в комбинации с АСК в следующих случаях:

острый коронарный синдром;
после стентирования и аортокоронарного шунтирования;
острый инфаркт миокарда;
профилактика и лечение повторного инфаркта и инсульта.

Лекарство отпускается по рецепту и принимается строго по назначению врача после проведения анализов крови на свертываемость.

Плавикс – инструкция по применению

Медикамент принимается раз в сутки, преимущественно утром. Дозировка зависит от показаний и состояния пациента – от 75 до 600 мг. В первые дни приема возможна нагрузка организма максимальной дозой 300 или 600 мг.

Как принимать Плавикс – утром или вечером, необходимо уточнить у кардиолога. Это зависит от дополнительно назначаемых медикаментов, терапии ацетилсалициловой кислотой или препаратами, ее содержащими.

Аналоги Плавикса

Препарат для разжижения крови и предупреждения сосудистых осложнений имеет хорошие отзывы врачей и пациентов, хорошо переносится. Недостаток – высокая цена (от 900 рублей за 30 таблеток, до 3500 за 100 штук) и наличие лишь в определенных аптечных организациях. Поэтому актуален вопрос о Плавиксе и его аналогах, какие препараты лучше, особенностях приема.

Цены на аналоги Плавикса 75 мг и страны-производители

Аналог	Цена, в рублях	Страна-производитель
	900-3500	Франция
	130-400	Германия или Дания
Аспирин Кардио	800-300	Германия
	1100-4500	Франция
Ацетилсалициловая кислота	3-50	Россия
Лопирел	250-1400	Мальта
Эликвис	800-2700	Пуэрто-Рико
Тромбо асс	40-180	Австрия
	1800-11000	Германия
	400-750	Индия
	2500-15500	Швеция
Ксарелто	1300-12000	Германия
	150-1300	Россия
	500-2300	Словения

Аналог Плавикса – Кардиомагнил, основан на действии ацетилсалициловой кислоты. Выпускается в двух дозировках – 75 и 150 мг, отпускается свободно, без рецепта врача. Дополнительно содержит магния гидроксид, защищающий слизистую желудка от раздражающего воздействия. Заменители Кардиомагнила с таким же составом – Тромбитал, Фазостабил, Тромбомаг.

Пациентов интересует вопрос, Плавикс и Кардиомагнил принимать вместе или раздельно. Возможно назначение противотромботических препаратов вместе: Плавикса утром, Кардиомагнила перед сном. При выписке следует уточнить у лечащего кардиолога, поскольку на порядок приема могут влиять дополнительные используемые медикаменты.

Аспирин Кардио

Источник ацетилсалициловой кислоты для разжижения крови и предупреждения инфаркта, инсульта и тромбоэмболии – немецкое лекарство Аспирин Кардио. Отпускается из аптек свободно, производится в двух дозировках – 100 и 300 мг. Возможен совместный прием с Плагрилом, Плавиксом и структурными аналогами.

Заменитель Плавикса – французский препарат Коплавикс, содержащий 75 мг клопидогрела и 100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК). Достоинство аналога – удобное применение и замещение приема отдельных средств. В результате наблюдаются улучшенные показатели функциональности тромбоцитов, уменьшается риск сосудистых осложнений. Структурные аналоги Коплавикса – Плагрил А (75 мг клопидогрела и 75 мг АСК), Клопигрант А (75+100) и Лопирел Комби (75+100). Применяется после стентирования.

Аспирин

Чистый Аспирин или ацетилсалициловая кислота выпускаются в таблетках по 500 мг. Одна четвертая таблетки принимается при повышенном давлении и риске инфаркта для профилактики тромбоза и осложнений. Цена этого аналога Плавикса – до 50 рублей. Аспирин негативно воздействует на слизистую желудка и кишечника, может привести к эрозиям, язвам и кровотечению. Недостаток препарата – необходимость деления, возможно превышение или недобор нужного количества АСК.

Лопирел

Более дешевый аналог Плавикса – Лопирел. Содержит также клопидогрел в дозировке 75 мг. Имеет одинаковые показания, противопоказания, нежелательные реакции. Возможно совместное применение с ацетилсалициловой кислотой для усиления эффекта или использование комплексного препарата Лопирел Комби.

Эликвис

Оригинальный препарат Эликвис основан на веществе апиксабан, являющемся прямым антикоагулянтом. Применяется для профилактики и лечения тромбоэмболии, тромбоза и инсульта, после протезирования коленного и тазобедренного суставов. Отпускается по рецепту врача. Частота назначения – дважды в сутки длительно.

Тромбо АСС

Австрийский аналог Тромбо АСС – источник ацетилсалициловой кислоты, отпускающийся без рецепта. Показан для профилактики острого инфаркта при наличии факторов риска, инсульта, нарушения мозгового кровообращения, тромбоэмболии и тромбоза. Выпускается в двух дозировках – 50 и 100 мг. Принимается раз в сутки.

Ксарелто

Немецкий препарат Ксарелто выпускается в дозировках 2,5, 10, 15 и 20 мг и относится к антикоагулянтам. Лечебные свойства обеспечивает входящий в состав активный компонент – ривароксабан. Используется после хирургических вмешательств на нижних конечностях для предупреждения тромбоэмболии раз в сутки. Что лучше – Плавикс или Ксарелто, зависит от показаний и состояния пациента.

Заменитель Плавикса Прадакса – оригинальный, клинически исследованный на пациентах антикоагулянт. Относится к группе прямых ингибиторов тромбина. Основан на активном веществе – дабигатране.

Используется для предупреждения и лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, лучше после стентирования, чем подобные аналоги.

Выпускается в капсулах разных дозировок (75, 110, 150 мг) и принимается 1-2 раза в сутки. Дозировка и кратность приема определяется специалистом индивидуально.

Что лучше – Плавикс или Прадакса, зависит от показаний и состояния пациента. Прадакса назначается в тех случаях, когда у больного развивается кровотечение на фоне приема Клопидогрела или Ацетилсалициловой кислоты.

Плагрил или Плавикс – что лучше

Плагрил и Плавикс – импортные дженерики на основе клопидогрела. Выпускаются в таблетках, имеют одинаковые показания и противопоказания. Отличаются производителем и ценой. Что лучше – Плагрил или Плавикс, однозначно сказать сложно, поскольку не проводились клинические испытания в целях сравнения двух медикаментов.

Плавикс – французское лекарство от 900 до 3500 рублей. Производится в двух дозировках – 75 и 300 мг.

Плагрил – аналог из Индии. Цена медикамента от 400 до 750 рублей. Отличие – производится в дозировке 75 мг или с приставкой А с содержанием ацетилсалициловой кислоты.

Брилинта или Плавикс

Брилинта – антиагрегантное средство на основе тикагрелора. Выпускается в таблетках двух дозировок – 60 и 90 мг. Применяется для предупреждения атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт год назад и более в комплексе с ацетилсалициловой кислотой дважды в сутки.

Плавикс также применяется для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда и повторных случаев. Можно ли заменить Брилинту на Плавикс, определяется кардиологом исходя из анамнеза.

Плавикс или Клопидогрел – что лучше после стентирования

Клопидогрел – аналог Плавикса в России. Выпускается отечественными производителями (Изварино, Северная Звезда, Канон, Биоком, Татхимфарм) и импортными заводами (Тева, Рихтер).

Покупателей волнует вопрос, в чем разница между Клопидогрелом или Плавиксом. В составе одинаковое вещество – клопидогрел, обеспечивающее единые лечебные свойства, показания и противопоказания. Отличаются ценой (Плавикс в несколько раз дороже), страной-производителем, качеством сырья, технологией. При замене Плавикса следует уточнить у кардиолога, какой фирмы аналог выбрать.

Зилт или Плавикс – что лучше

Зилт и Плавикс – аналоги по действующему веществу и лечебным свойствам. В их состав входит клопидогрел 75 мг. Различаются ценой (Плавикс дороже) и страной-производителем. По отзывам врачей оба лекарства качественные и эффективные. Возможна замена одного на другое.

Отличие – дозировки препаратов. При необходимости дополнительной нагрузки удобнее использовать Плавикс. Он выпускается в таблетках 75 и 300 мг, что дает возможность не пить сразу 3–4 таблетки на прием для достижения нужной дозы.

Выбор аналогов необходимо согласовывать с кардиологом, прислушиваясь к рекомендациям относительно производителя, времени приема и продолжительности. Препараты отпускаются по рецепту врача и принимаются длительно. По необходимости следует регулярно сдавать кровь для определения факторов свертываемости.

Фармакологическое действие

Антиагрегант. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y 12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов наблюдается у женщин, но половых различий в удлинении времени кровотечения не выявляется.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, инсультом и диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием препарата Плавикс ® в дозе 75 мг/сут достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (комбинированный показатель развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти), причем он обладает наибольшей эффективностью у пациентов с окклюзионной болезнью периферических артерий, особенно в сочетании с инфарктом миокарда в анамнезе, а также более эффективен у пациентов моложе 75 лет.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием препарата Плавикс ® (нагрузочная доза - 300 мг, затем - по 75 мг/сут) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (75-325 мг 1 раз/сут) и другими стандартными терапиями, независимо от одновременно проводимых видов лечения (гепаринотерапия, блокаторы гликопротеина IIb/IIIа, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ) и от доз АСК, достоверно снижает суммарный риск развития ишемических осложнений: острого инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти со снижением относительного риска при консервативном лечении на 17%; после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентированием или без стентирования на 29% и после аортокоронарного шунтирования на 10%.

У пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST прием препарата Плавикс ® (в течение первых 12 ч ИМ нагрузочная доза - 300 мг, затем - по 75 мг/сут) в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150-325 мг, затем - по 75-162 мг 1 раз/сут) и фибринолитиком и, по показаниям, с гепарином уменьшает комбинированный показатель частоты выявляемой при ангиографии на момент выписки из стационара окклюзии коронарной артерии, относящейся к зоне инфаркта, или смертельных исходов, или развития повторного ИМ; а для пациентов, которым не проводилось ангиографии при выписке - частоту смерти или повторного ИМ до 8 дня ИМ или до момента выписки из стационара, в основном за счет уменьшения частоты окклюзии коронарной артерии, относящейся к зоне инфаркта.

У больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST, снижением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса прием препарата Плавикс ® по 75 мг/сут в комбинации с АСК по 162 мг 1 раз/сут приводит к уменьшению частоты смертельных исходов по любой из причин и суммарной частоты первого повторного ИМ, инсульта и смертельных исходов.

Фармакокинетика

Всасывание

Данные по всасыванию получены при приеме внутрь клопидогрела в дозе 75 мг.

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние C max неизмененного клопидогрела в плазме крови составляют примерно 2.2-2.5 нг/мл и достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным выведения метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы - на 98% и 94% соответственно. Данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85%) от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь - через систему цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при участии изоферментов CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

При однократном приеме препарата Плавикс ® в нагрузочной дозе 300 мг C max активного метаболита в 2 раза превышает C max при приеме препарата Плавикс ® в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. C max активного метаболита достигается через 30-60 мин после приема препарата Плавикс ® .

Выведение

В течение 120 часов после приема внутрь человеком 14 С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется через почки и приблизительно 46%> радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

У пациентов с тяжелым поражением почек (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2С9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных расовых групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента СYР2С19 для развития ишемических осложнений.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксоклопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

В перекрестном исследовании, проведенном на 40 добровольцах, по 10 человек в каждой группе (ультрабыстрые метаболизаторы, интенсивные метаболизаторы, промежуточные метаболизаторы, слабые метаболизаторы) оценивалась фармакокинетика и антиагрегантное действие при приеме клопидогрела в дозе 300 мг с последующим его приемом по 75 мг/сут и при приеме клопидогрела в дозе 600 мг с последующим его приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (достижение равновесного состояния). Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у ультрабыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов выявлено не было. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. При использовании схемы лечения 300 мг/75 мг у слабых метаболизаторов антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день лечения) у интенсивных метаболизаторов и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день лечения) у промежуточных метаболизаторов. Если слабые метаболизаторы получали схему лечения 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме того, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у слабых метаболизаторов, получавших схему лечения 300 мг/75 мг и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью СУР2С19-метаболизма, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы пока не установлен.

В соответствии с результатами данного исследования в мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у слабых метаболизаторов - на 72%, хотя ИАТ было снижено по сравнению с интенсивными метаболизаторами с различиями в ИАТ, составляющими 5.9% и 21.4%, соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных, рандомизированных, контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-А, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточным или слабым метаболизмом имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у интенсивных метаболизаторов.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у слабых метаболизаторов (при их сравнении с интенсивными метаболизаторами).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СУР2С19-метаболизма.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда).

Режим дозирования

Взрослым и пациентам пожилого возраста Плавикс ® следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Препарат в дозе 300 мг, предназначен для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжать приемом дозы 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов старше 75 лет

Для поддерживающей дозы клопидогрела (75 мг) используются таблетки Плавикс ® 75 мг.

Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2С19

Статус слабого СYP2C19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у слабых метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 в клинических исследованиях по клиническим исходам еще пока не установлен.

Побочное действие

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 больных, в т.ч. более чем у 1200 больных, получавших лечение в течение года или более. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость клопидогрела была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Кровотечения

Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении ацетилсалициловой кислоты - 1.6%.

У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.

Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивные). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% - у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.

В клиническом исследовании CURE

Наблюдалось увеличения частоты развития крупных и малых кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (частота случаев 3.7% против 2.7% для больших кровотечений и 5.1% против 2.4% для малых кровотечений). Главными локализациями больших кровотечений были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте пунктирования артерии.

Применение комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в сравнении применением комбинации плацебо с ацетилсалициловой кислотой не приводило к статистически достоверному повышению частоты опасных для жизни кровотечений (2.2% и 1.8%), соответственно) и летальных кровотечений (0.2% в обеих группах). Частота не опасных для жизни крупных кровотечений была достоверно выше в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (1.6% против 1%), а частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0.1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 мг - 4.9%), так же, как их частота при применении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4%). У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% при приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота против 5.3% при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих осложнений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (одна ацетилсалициловая кислота).

В клиническом исследовании CLARITY

Частота развития крупных кровотечений (определяемых как внутричерепное кровотечение или кровотечение, ассоциирующееся со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) было подобным в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + плюс ацетилсалициловая кислота (1.3% против 1.1%) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической терапии или гепаринотерапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5%> и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT

Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).

В исследовании ACTIVE А частота развития крупных кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота; 3.5% в группе плацебо + ацетилсалициловая кислота), главным образом наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3.5% против 1.8%). В группе клопидегрел + ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше (1.4% против 0.8% соответственно).

Отсутствовали статистически значимые различия между группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений и геморрагического инсульта (0.8% и 0.6% соответственно).

Гематологические нарушения

В клиническом исследовании CAPRIE

Тяжелая нейтропения (<0.45×10 9 /л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, а ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжелой тромбоцитопении (<80×10 9 /л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях CURE и CLARITY

Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Прочие клинически значимые побочные эффекты

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A с частотой ≥ 0.1%, а также все серьезные побочные эффекты представлены ниже, в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго.

часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.

нечасто - удлинение времени кровотечения.

нечасто - тромбоцитопения; лейкопения, нейтропения и эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде

Со стороны свертывающей системы крови: очень редко - случаи серьезных кровотечений, главным образом, в подкожно-жировую клетчатку, мышцы и суставы, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из органов дыхания, носовых кровотечений, гематурии, кровотечений из послеоперационной раны; случаи кровотечений с летальным исходом (главным образом, внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, изменение печеночных проб, гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Дерматологические реакции: очень редко - макуло-папулезная или эритематозная сыпь, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гломерулопатия, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Прочие: очень редко - лихорадка.

Противопоказания к применению

— тяжелая печеночная недостаточность;

— острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— беременность;

— период лактации;

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

— при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

— при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

— при травмах, хирургических вмешательствах (риск усиления кровотечения);

— при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

— при одновременном приеме НПВС, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;

— при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;

— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (у пациентов, являющихся слабыми СYP2C19-метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией CYP2C19).

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела при беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Грудное вскармливание в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, т.к. было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходимо быстрое восстановление удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Лекарственное взаимодействие

Варфарин: одновременный прием вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: назначение блокаторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин: по данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС. Поэтому назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия

Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, использование препаратов ингибирующих эту систему может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (например, омепразола). Если ингибиторы протонового насоса должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибитор протонового насоса с наименьшей активностью ингибирования изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.

Ингибиторы протонового насоса

В клинических исследованиях было показано, что одновременный прием клопидогрела в стандартном режиме (300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза) и омепразола 80 мг приводил к существенному уменьшению образования активного метаболита клопидогрела и его антиагрегантного действия, независимо от того, принимались ли эти препараты одновременно или с интервалом в 12 ч. Однако при использовании режима высоких доз клопидогрела (600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза) образование активного метаболита и агрегация тромбоцитов были такими же, как и при приеме одного клопидогрела при стандартном режиме дозирования.

При одновременном применении клопидогрела (300 мг - нагрузочная доза, затем 75 мг/сут - поддерживающая доза) и пантопразола 80 мг экспозиция активного метаболита клопидогрела снижалась на 20% (день 1) и на 14% (день 5). Среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов снижалось на 15% (через 24 ч) и на 11% (через 5 дней). Эти незначительные изменения свидетельствуют в пользу того, что клопидогрел можно принимать в сочетании с пантопразолом.

В исследовании CURRENT было показано отсутствие взаимодействия между клопидогрелом и ингибиторами протонового насоса (в основном принимались омепразол и пантопразол) по главным показателям эффективности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) и некоторым второстепенным показателям, включая тромбоз стента.

Варфарин

Хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата CYP2C19) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным эффектом на гемостаз. Однако в высоких концентрациях in vitro клопидогрел ингибировал активность CYP2C19.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9,

— ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIа: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.

Применять с осторожностью при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

Применение при нарушениях функции почек

Применять с осторожностью при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).

Применение у пожилых пациентов

Упациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема его нагрузочной дозы.

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, из-за риска усиления кровотечения, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa из-за повышенного риска развития кровотечения.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Если больному предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии). Плавикс ® не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

У пациентов, являющихся слабыми СYP2C19-метаболизаторами клопидогрел в рекомендуемых дозах, образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражен его эффект на функцию тромбоцитов. Пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и являющиеся слабыми СУР2С19-метаболизаторами, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией CYP2C19. Имеются тесты для генотипирования изофермента CYP2C19; эти тесты могут использоваться для помощи в определении терапевтической стратегии. Возможно обсуждение использования более высоких доз клопидогрела у пациентов с установленным генотипом слабого CYP2C19-метаболизатора.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Плавикс ® не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Плавикс . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Плавикса в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Плавикса при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения и профилактики тромбоза и тромбоэмболий у пациентов с инфарктом и стенокардией у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Плавикс - антиагрегант. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина 2b/3а, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%, После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Состав

Клопидогрела гидросульфат + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки Плавикс быстро абсорбируется. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:

у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Формы выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 75 мг и 300 мг.

Инструкция по применению и схема приема

Таблетки 75 мг

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Лечение препаратом Плавикс следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения

Плавикс назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение Плавиксом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Плавикс назначают 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг в сутки).

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Особые группы пациентов

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

После приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ежедневно в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты женского и мужского пола. В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Таблетки 300 мг

Взрослым и пациентам пожилого возраста Плавикс следует принимать внутрь, независимо от приема пищи. Препарат в дозе 300 мг, предназначен для применения в качестве нагрузочной дозы больными с острым коронарным синдромом.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжать приемом дозы 75 мг 1 раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Клопидогрел назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз в сутки с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема его нагрузочной дозы.

Для поддерживающей дозы клопидогрела (75 мг) используются таблетки Плавикс 75 мг.

Побочное действие

тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия;
сывороточная болезнь;
анафилактоидные реакции;
внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом);
головная боль;
парестезия;
головокружение;
нарушения вкусового восприятия;
галлюцинации;
спутанность сознания;
глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза);
гематома;
серьезное кровотечение из операционной раны;
васкулит;
снижение АД;
носовое кровотечение;
кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение);
бронхоспазм;
интерстициальная пневмония;
желудочно-кишечное кровотечение;
диарея;
боли в животе;
диспепсия;
язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
рвота, тошнота;
запор;
вздутие живота;
забрюшинное кровоизлияние;
желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом;
колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит);
стоматит;
острая печеночная недостаточность;
гепатит;
подкожные кровоподтеки;
сыпь;
пурпура (подкожное кровоизлияние);
буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема);
крапивница;
экзема;
плоский лишай;
кровоизлияния в мышцы и суставы;
артрит;
артралгия;
миалгия;
гематурия;
гломерулонефрит;
увеличение концентрации креатина в крови;
лихорадка;
кровотечение из места пунктирования сосудов;
увеличение времени кровотечения;
уменьшение количества нейтрофилов;
уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Противопоказания

тяжелая печеночная недостаточность;
острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
беременность;
период лактации (грудное вскармливание);
детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата Плавикс при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) из-за отсутствия данных о клиническом применении препарата при беременности. В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. Грудное вскармливание при лечении клопидогрелом следует прекратить, т.к. было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение у детей

Противопоказано детям в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Особые указания

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Плавикс, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина 2b/3а.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

При планируемых хирургических вмешательствах и при отсутствии необходимости антитромбоцитарного эффекта курс лечения Плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как ацетилсалициловая кислота, НПВС) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью. Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Плавикс не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Плавикс не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом или занятиям другими потенциально опасными видами деятельности.

Лекарственное взаимодействие

Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Назначение блокаторов гликопротеиновых 2b/3а-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности, особенно у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до 1 года.

Безопасность совместного применения Плавикса, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС (назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, совместно с Плавиксом требует осторожности).

Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих данный изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например, омепразола). При необходимости одновременного применения ингибитора протоновой помпы и клопидргрела, следует назначать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее.

При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не уменьшали абсорбцию Плавикса.

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами гликопротеиновых 2b/3a-рецепторов.

Аналоги лекарственного препарата Плавикс

Структурные аналоги по действующему веществу:

Агрегаль;
Деплатт 75;
Детромб;
Зилт;
Кардутол;
Клопигрант;
Клопидекс;
Клопидогрел;
Клопидогрела гидросульфат;
Клопидогреля бисульфат;
Клопилет;
Листаб;
Лопирел;
Плагрил;
Плогрель;
Таргетек;
Трокен;
Эгитромб.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ПЛАВИКС 75 мг

Фармакологическое действие
Действующее вещество Плавикса – клопидогрел. Клопидогрел – антитромбоцитарное средство, которое избирательно подавляет связывание АДФ (аденозиндифосфата) с поверхностными рецепторами тромбоцитов. Благодаря этому происходит АДФ-обусловленная активация комплекса GP IIb/IIIа, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Так же препарат вызывает и другие реакции, которые способствуют подавлению агрегации тромбоцитов. Действие препарата на тромбоциты – необратимое, поэтому такие тромбоциты в течение всей жизни будут неспособны образовывать агрегаты. Восстановление агрегационных свойств тромбоцитов происходит при образовании новых клеток.
После внутреннего применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки происходит быстрое всасывание, но содержание исходного вещества в плазме крови небольшое – лишь спустя 2 часа наблюдается концентрация, доступная пределу измерения - 0,00025 мг/л. Абсорбция препарата – в пределах 50%, что можно проследить по уровню метаболитов, элиминирующихся с мочой. Главный метаболит – производное карбоксила – не обладает фармакологическим действием и составляет 85% от исходного вещества, которое циркулирует в крови. Метаболизм клопидогрела осуществляется в печени. Сmax (примерно 3 мл/кг) карбоксильного производного в плазме крови наблюдается через 60 минут при условии повторного приема Плавикса в дозе 75 мг.
Клопидогрел – пролекарство. Активный метаболит вещества – тиоловое производное – метаболизируется благодаря окислению клопидогрела в 2-оксоклопидогрел. Впоследствии 2-оксиклопидогрел гидролизируется. Фаза окисления клопидогрела регулируется в основном изоферментами цитохрома (ЗА4 и Р450 2В6) и незначительно – ферментами 1А2, 1А1 и 2С19. Тиоловое производное, выделенное in vitro, необратимо и быстро связывается с рецепторами тромбоцитов, что приводит к необратимому ингибированию их агрегации. Кинетические исследования главного метаболита показали линейные взаимоотношения при дозе от 50 до 150 мг клопидогрела (увеличение содержания плазменного метаболита в зависимости от дозировки).
In vitro обнаружено обратимое связывание основного циркулирующего тиольного метаболита и клопидогрела с белками плазмы крови человека (соответственно, 94 и 98%).
Период полувыведения тиольного метаболита – 8 часов как в случае однократного, так и в случае повторного применения. Элиминация: с мочой – 50%, с кишечником – 46%.

Показания к применению
Для профилактики атеротромбоза у пациентов с:
· ишемическим инсультом – назначается в промежутке от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта;
· подтвержденным заболеванием периферических артерий;
· инфарктом миокарда – назначение препарата обосновано через несколько дней (максимум – до 35 дней после инфаркта миокарда);
· острым коронарным синдромом без элевации сегмента S–T в комбинации с кислотой ацетилсалициловой (инфаркт миокарда при отсутствии патологического зубца Q на электрокардиограмме, нестабильная стенокардия).

Способ применения
Плавикс принимается внутрь. Доза для взрослых – 75 мг/сутки, вне зависимости от еды. У пациентов моложе 18 лет эффективность и безопасность препарата не установлены.
Острый коронарный синдром без элевации сегмента S–T – стартовая доза – 300 мг однократно, после чего назначают поддерживающее лечение в дозе 75 мг/сутки в сочетании с кислотой ацетилсалициловой от 75 до 325 мг в сутки. Оптимальная длительность курса терапии не установлена. Максимальный эффект зарегистрирован через 3 месяца приема Плавикса. Иногда показана терапия в течение до 1 года.
Предупреждение ишемии у больных после ишемического инсульта, инфаркта миокарда и при подтвержденном окклюзионном синдроме периферических артерий – по 75 мг/сутки с первых дней заболевания до 35 дней (при инфаркте миокарда) и с 7-го дня до 6 месяца – после перенесенного ишемического инсульта.

Побочные действия
Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, диспепсичесике расстройства, диарея (распространенные - ≤1/10, 1/100); тошнота, метеоризм, гастрит, запор, рвота, пептическая язва двенадцатиперстной кишки и желудка (нераспространенные - ≤1/100, 1/1000); панкреатит, повышение активности трансаминаз, гепатит, колит, в том числе лимфоцитарный или язвенный (очень редко - ≤1/10 0000).
Центральная нервная система: головокружение, головная боль, парестезия (нераспространенные); спутанность сознания, нарушение вкусовых ощущений галлюцинации (очень редко).
Кроветворная система: снижение количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, лейкопения, уменьшение количества тромбоцитов и повышение времени кровотечения (нераспространенные); тяжелая тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов ≤30×109/л, тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура (1 случай на 200 000 принимающих Плавикс), агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия и панцитопения/апластическая анемия (очень редко).
Кожа: зуд, сыпь (нераспространенные); мультиформная эритема (буллезная сыпь), крапивница, эритематозная сыпь, ангионевротический отек, плоский лишай (очень редко).
Реакции гиперчувствительности – очень редко (анафилактоидные реакции).
Дыхательная система: бронхоспазм (очень редко).
Опорно-двигательная система: артрит, боли в суставах (очень редко).
Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления, васкулит (очень редко).
Мочевыделительная система: повышение уровня сывороточного креатинина, гломерулонефрит (очень редко).
Другие: лихорадка (очень редко).
Чаще кровотечения вследствие приема Плавикса наблюдались в течение первых 30 дней терапии. Зарегистрировано несколько случаев с летальным исходом - желудочно-кишечные, внутричерепные ретроперитонеальные кровотечения. Также зафиксированы случаи кровоизлияний в суставы – гематома, гемартроз, глазные кровотечения (ретинальные, конъюнктивные, окулярные), из респираторных путей (легочное кровотечение, кровохарканье), носовые кровотечения, кровотечения из операционной раны и гематурия.

Противопоказания
· Анафилактоидные реакции на действующее вещество или другие компоненты Плавикса;
· возраст до 18 лет;
· беременность и кормление грудью;
· дефицит лактазы, редкая наследственная непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
· острые кровотечения;
· тяжелые заболевания печени.

Беременность
Период беременности и лактации – противопоказание для приема Плавикса.

Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется использовать Плавикс в сочетании с варфарином, поскольку высока вероятность повышения интенсивности кровотечений.
Клопидогрел потенцирует действие аспирина на индуцированное коллагеном снижение агрегации тромбоцитов. Аспирин не влияет на подавляющее действие клопидлогрела на агрегацию тромбоцитов. Применение аспирина в дозе 0,5 г 2 р/сутки не вызывает клинически значимого повышения времени кровотечения, которое удлиняется за счет действия Плавикса. Не установлена безопасность продолжительного приема Плавикса в сочетании с аспирином. Тем не менее, прием комбинации из обоих препаратов не вызывал никаких негативных эффектов при условии приема не больше 1 года.
Клинические испытания на здоровых волонтерах показали, что коррекция дозы гепарина при приеме Плавикса не требуется. Однако безопасность сочетания Плавикса с гепарином не установлена, поэтому одновременное назначение этих препаратов проводится с осторожностью. Применение гепарина не изменяет антиагрегационный эффект клопидогрела.
Клинические испытания на здоровых волонтерах показали, что сочетание Плавикса с напроксеном повышает вероятность развития скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Не исследованы сочетания Плавикса с другими нестероидными противовоспалительными средствами в плане риска возникновения кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Назначение приема нестероидных противовоспалительных препаратов на фоне терапии Плавиксом требует осторожности.
Не выявлено клинически значимого взаимодействия между приемом клопидогрела и нифедипином, или атенололом, или при сочетании всех трех препаратов.
Фармакодинамика клопидогрела практически неизменна в случае комбинации с циметидином, фенобарбиталом или эстрогенами.
При комбинации с Плавиксом не обнаружено фармакокинетических изменений при приеме теофиллина и дигоксина.
Антациды на всасывание клопидогрела не влияют.
Исследования клопидогрела с микросомами человеческой печени показали, что Плавикс может подавлять активность одного из ферментов цитохрома - CYP 2С9. Из-за этого концентрация толбутамида и фенитоина в крови может быть повышена (так как эти препараты метаболизируются именно посредством фермента цитохрома P450 CYP 2С9).
Проведенное исследование CAPRIЕ доказало безопасность использования комбинации Плавикса с толбутамидом и фенитоином.
Кроме вышеназванных препаратов, другие клинические испытания по взаимодействию клопидогрела с препаратами, которые назначаются для терапии атеротромбоза, не проводились. Пациенты, участвовавшие в клиническом исследовании Плавикса, чаще всего получали блокаторы бета-адренорецепторов, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фактора, противоэпилептические средства, гиполипидемические средства, антагонисты кальциевых каналов, коронаролитики, антидиабетические препараты (в том числе инсулин), гормональные препараты, антагонисты GP IIb/IIIa и другие средства. Клинически значимые взаимодействия при таких комбинациях не выявлены.

Передозировка
При передозировке может отмечаться увеличение времени кровотечения. Для быстрого восстановления времени кровотечения используют трансфузию тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Форма выпуска
Таблетки по 75 мг, покрытые оболочкой. Оболочка пленочная, розового цвета. Таблетки слегка выпуклые, круглой формы, на изломе таблетки видно ядро белого цвета, на одной стороне гравировка «75», на другой – «1175». Блистер содержит 14 таблеток.

Условия хранения
Температура не более 25°С.

Состав
Активное вещество: клопидогрел сульфат (в виде основания).
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 90 мкм, макрогол 6000, маннитол, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидрогенизированное касторовое масло, воск карнауба.
Оболочка: опадри 32К14834 (гипромеллоза, лактоза, диоксид титана, красный оксид железа, триацетин).

Фармакологическая группа
Средства, влияющие преимущественно на процессы тканевого обмена
Лекарственные средства, влияющие на свертывание крови
Лекарственные средства, ингибирующие свертывание крови
Антиагреганты

Действующее вещество: Клопидогрел

Дополнительно
При наличии повышенного сегмента S–T на ЭКГ пациентов с острым инфарктом миокарда терапию Плавиксом не рекомендуется назначать первые несколько дней после развития заболевания.
Не рекомендуется принимать Плавикс пациентам с острым ишемическим инсультом, поскольку клинические данные о применении препарата в таких случаях отсутствуют. Можно применять Плавикс не ранее, чем через 7 дней после развития ишемического инсульта.
В случае развития кровотечения на фоне приема Плавикса рекомендуется немедленно исследовать кровь (клинический анализ крови) с определением клеточного состава.
С осторожностью Плавикс, как и другие антитромботические средства, следует назначать пациентам с высоким риском кровотечения из-за травмы, патологических состояний и во время оперативных вмешательств. С осторожностью Плавикс назначают пациентам, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловую кислоту, гепарин, тромболитики или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
Отмечены тяжелые случаи кровотечений у пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту, гепарин, гепарин и ацетилсалициловую кислоту совместно с Плавиксом.
При планировании оперативных вмешательств, если есть угроза кровотечения, лечение клопидогрелем отменяют за неделю до операции.
Рекомендуется проводить тщательный мониторинг за состоянием пациентов для своевременного выявления признаков кровотечения, в том числе и скрытого. Наиболее часты кровотечения а начале терапии Плавиксом (1-2 недели приема), а так же при проведении хирургических операций и(или) инвазивных кардиологических исследований.
Назначается с осторожностью при повышенном риске глазных кровотечений и кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Пациента, который принимает Плавикс, предупреждают о том, что препарат удлиняет время кровотечения, поэтому он в обязательном порядке должен сообщать врачу о всех необычных признаках, сопровождающих приема препарата, особенно о случаях даже незначительной кровоточивости или кровотечения.
Пациент обязан информировать других врачей (стоматолога, хирурга) о том, что он принимает Плавикс, особенно, если ему планируется хирургическое вмешательство или дополнительное лечение другими лекарственными средствами.
У больных с нарушением почечных функций клинический опыт применения препарата ограничен. При почечной недостаточности Плавикс назначают с осторожностью. У больных с нарушением печеночных функций клинический опыт применения препарата ограничен. При печеночной недостаточности на фоне приема клопидогрела возможно возникновение геморрагического диатеза, поэтому таким пациентам Плавикс назначают с осторожностью.
Плавикс не оказывает влияния на скорость психомоторной реакции, поэтому может применяться водителями и лицами, работающими со сложной техникой.

Наименование:

Плавикс (Plavix)

Фармакологическое
действие:

Антиагрегант . Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов.
Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.
Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ .
Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния).
В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60% , После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов.
Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти.
Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика
Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.
После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2.2-2.5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450.
Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела.
In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Cmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Cmax после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Cmax достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%).
Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было.
У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг.
Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

Показания к
применению:

Предотвращение атеротромботических осложнений:
- у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
- у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):
- у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Способ применения:

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение препаратом Плавикс следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут).
Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг.

Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)
Плавикс назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками.
У пациентов старше 75 лет лечение Плавиксом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.
Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)
Плавикс назначают 1 раз/сут в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы
Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.
Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела.
Режим применения препарата в более высоких дозах (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела.
Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.
После приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ежедневно в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев.
Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические проявления.
Пациенты женского и мужского пола.
В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было.
В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Побочные действия:

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44000 больных, в т.ч. более чем у 12 000 больных, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А. Кроме опыта развития побочных реакций в клинических исследованиях имелись спонтанные сообщения о возникновении побочных реакций.
Со стороны свертывающей системы крови : в клинических исследованиях и при применении препарата после его выхода на рынок наиболее часто сообщалось о развитии кровотечений, главным образом, в течение первого месяца применения препарата.
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты была одинаковой.
В клиническом исследовании CURE у больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития крупных кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У больных, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (плацебо+ацетилсалициловая кислота).

В клиническом исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота. Частота крупных кровотечений была в обеих группах одинаковой. Она была одинаковой в подгруппах пациентов, выделенным по исходным характеристикам и по виду фибринолитической или гепариновой терапии.
В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах (группа клопидогрел+ацетилсалициловая кислота и группа плацебо+ацетилсалициловая кислота).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития крупных кровотечений в группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота была выше, чем в группе плацебо+ацетилсалициловая кислота (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом, наблюдались желудочно-кишечные кровотечения (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+ацетилсалициловая кислота внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+ацетилсалициловая кислота (1.4% против 0.8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1% против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований, или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций определяется следующим образом: часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10 000 - <1/1000), очень редко <1/10 000). B каждом системно-органном классе побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.
Со стороны системы кроветворения : нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы : очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Со стороны нервной системы : нечасто - внутричерепное кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко - нарушения вкусового восприятия.
Со стороны психики : очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны органа зрения : нечасто - глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза).
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения : редко - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : часто - гематома; очень редко - серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы : часто - носовое кровотечение; очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко - забрюшинное кровоизлияние; очень редко - желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние со смертельным исходом, панкреатит, колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей : часто - подкожные кровоподтеки; нечасто - сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема плоский лишай.
Со стороны костно-мышечной системы : очень редко - кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы : нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, увеличение концентрации креатина в крови.
Общие реакции : очень редко - лихорадка.
Местные реакции : часто - кровотечение из места пунктирования сосудов.
Со стороны лабораторных исследований : нечасто - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Противопоказания:

Тяжелая печеночная недостаточность;
- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
- редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
- беременность;
- период лактации (грудное вскармливание);
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); при травмах, хирургических вмешательствах; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных); при одновременном приеме НПВС, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2; при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа; у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (т.к. у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19).

При применении препарата Плавикс, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Плавикс, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа.
Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

При планируемых хирургических вмешательствах и при отсутствии необходимости антитромбоцитарного эффекта курс лечения Плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).
Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как ацетилсалициловая кислота, НПВС) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после приема клопидогрела (иногда даже непродолжительного) были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с либо неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней, т.к. отсутствуют данные по применению препарата при этом состоянии.
В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.
Плавикс не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Плавикс не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом или занятиям другими потенциально опасными видами деятельности.

Взаимодействие с
другими лекарствен-
ными средствами:

Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетиху варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Назначение блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности , особенно у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).
Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность , хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до 1 года.

При одновременном применении с гепарином, по данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие.
Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между препаратом Плавикс и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений (при данной комбинации требуется осторожность).
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС (назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, совместно с Плавиксом требует осторожности).

Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих данный изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например, омепразола).
При необходимости одновременного применения ингибитора протоновой помпы и клопидргрела, следует назначать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее.
При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось .
Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.
Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела .
Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.
В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Беременность:

Противопоказано применение препарата Плавикс при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) из-за отсутствия данных о клиническом применении препарата при беременности.
В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. Грудное вскармливание при лечении клопидогрелом следует прекратить, т.к. было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс.

Передозировка:

Симптомы : удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.
Лечение : при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

КАТЕГОРИИ