Пароксизмальная ночная. Болезнь Маркиафавы-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) - заболевание, протекающее с развитием анемии и гемоглобинурии вследствие хронического внутрисосудистого гемолиза.

Этиология и патогенез

Причиной внутрисосудистого гемолиза является появление в кровяном русле патологических клонов гемопоэтических стволовых клеток. Появление патологических клеток связано с мутацией PIG-A гена, расположенного в X-хромосоме. Это ведёт к утрате клеточными мембранами гликозилфосфатидилинозитольного якоря - протеина, способного подавлять активность некоторых компонентов системы комплемента. Таким образом, клетки, которые лишены этого протеина, отличаются повышенной чувствительностью к комплементу. Выживают такие патологические клоны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов благодаря устойчивости к апоптической гибели.

Эритроциты пациентов принято разделять на три типа. К первому относятся клетки, обладающие нормальной реакцией на комплемент, второй тип обладает умеренно повышенной чувствительностью к компонентам комплемента, третий тип эритроцитов обладает наибольшей чувствительностью к комплементу - чувствительность в десятки раз превышает таковой показатель у нормальных клеток. У большинства пациентов обнаруживаются эритроциты первого и второго типа.

Разрушение эритроцитов происходит внутри сосудов. Образовавшийся свободный гемоглобин связывается с гаптоглобином сыворотки крови, далее образовавшийся комплекс разрушается ретикулоэндотелиальной системой. Однако при пароксизмальной ночной гемоглобинурии гемолиз эритроцитов настолько велик, что связывающая способность гаптоглобина рано или поздно исчерпывается. Образующийся в большом количестве свободный гемоглобин и железо не могут быть полностью утилизированы ретикулоэндотелиальной системой, что проявляется гемоглобинурией и гемосидеринурией.

Нейтрофилы пациентов также отличаются повышенной чувствительностью к комплементу, однако разрушение их раньше положенного срока не происходит. Патология со стороны этих клеток выражается в снижении способности к фагоцитозу, хемотаксису, а также в способности оказывать бактерицидное действие. Обнаруживаемая нейтропения у больных болезнью Маркиафавы-Микели связана не с разрушением этих клеток, а с гипоплазией костного мозга.

Ввиду патологии лимфоцитов у пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели отмечается снижение уровня иммуноглобулинов G, нарушается процесс апоптоза и реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это обуславливает частую подверженность таких людей инфекционным заболеваниям.

Тромбоциты при ночной пароксизмальной гемоглобинурии обладают повышенной чувствительностью к компонентам комплемента и к индукторам агрегации, вследствие чего у пациентов наблюдается повышенная частота тромбоэмболических осложнений.

Клиническая картина

Болезнь Маркиафавы-Микели чаще всего встречается среди лиц молодого возраста. В клинической картине на первый план выходят признаки гемолитического криза, который может возникнуть после провоцирующих факторов - повышенной физической нагрузки, инфекций, вакцинации. Имеются данные о возможности развития гемолитического криза на приём аскорбиновой кислоты и препаратов железа.

Больные часто предъявляют жалобы на слабость, приступообразную боль в поясничной области или в животе, головную боль.

Кожные покровы пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели бледны и желтушны, у части пациентов с течением времени появляется гепато- и спленомегалия.

Своё название заболевание получило из-за особенности, при которой гемоглобинурия, проявляющаяся потемнением мочи иногда вплоть до окрашивания её в чёрный цвет, появляется лишь в ночное время и ранние утренние часы. В течение дня все последующие порции мочи становятся светлыми.

Осложнением заболевания может быть тромбоз печёночных вен, нижней полой вены, поражение брыжеечных сосудов и сосудов портальной системы.

У пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели нередко наблюдаются кровотечения либо из-за тромбоцитопении, либо ввиду повреждения варикозно расширенных вен. Большая часть пациентов страдает тяжёлыми нарушениями функции почек, 10% погибает от инфекционных осложнений.

Диагностика

Гемограмма выявляет эритроциты нормальной формы, наличие нормобластов и полихроматофилии. При длительной и обильной потере железа картина крови становится как при железодефицитной анемии - гипохромные эритроциты с наклонностью к микроцитозу. Число лейкоцитов и тромбоцитов у больных снижено, однако в отличии от апластической анемии, при ночной пароксизмальной гемоглобинурии в крови отмечается повышенная концентрация ретикулоцитов.

Пункция костного мозга выявляет эритроидную гиперплазию, нередко - гипоплазию костного мозга.

В биохимическом анализе крови о наличии болезни Маркиафавы-Микели может говорить увеличение билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина, резко сниженная концентрация гаптоглобина.

Биохимический анализ мочи пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией обнаруживает повышенную концентрацию свободного гемоглобина и железа. Важным диагностическим признаком ночной пароксизмальной гемоглобинурии служит выявление гемосидеринурии и кровяного детрита в моче.

Большое значение в обследовании пациентов имеет проба Хема и сахарозный тест, выявляющий повышенную чувствительность клеток крови к комплементу.

Лечение

Единственным радикальным методом лечения можно считать пересадку костного мозга , после которой для предотвращения отторжения трансплантата пациенты вынуждены принимать цитостатические препараты, к примеру, циклоспорин А.

При невозможности проведения трансплантации используют симптоматическую терапию. Она заключается, прежде всего, в купировании гемолитических кризов проведением дезинтоксикационых мероприятий. Так как у большинства пациентов с болезнью Маркиафавы-Микели компенсаторные возможности к регенерации костного мозга снижены, при интенсивном гемолизе эритроцитов показаны заместительные гемотрансфузии. Для этого применяются трансфузионные среды отмытых эритроцитов.

Важное место в терапии пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией занимают антикоагулянты. Для профилактики тромболитических осложнений предпочтение отдаётся антикоагулянтам непрямого действия.

Комментарии

Ольга 17 Августа 2011 Надеюсь, пользователи интернета, прочитавшие эту статью, расскажут и предостерегут от мошенников своим пожилых близких, ведь сумма, которую требуют за установку "льготного фильтра" равна сумме пенсии, а приходят мошенники как раз в числах, когда пенсия уже должна быть получена и хранится в бабушкиной шкатулке, кроме того, если денег не хватает, наглые продавцы предлагают занять недостающую сумму у соседей или родственников. А бабушки - люди ответственные и добропорядочные, они сами голодать будут, но долг за ненужный фильтр выплатят... вася 18 Апреля 2012 оприделитесь с местонахождем на карте Алексей 17 Августа 2011 лучшеб они как раньше книжки продавали по офисам:(Алексей 24 Августа 2011 если у вас возникли проблемы с использованием програмы, пожалуйста, оставляйте свои комментарии тут или пишите на почту автору милованов евгений иванович 26 Августа 2011 Спасибо,программа хорошая.Если возможно внести изменения - продолжении листка нетрудоспособности другим пользователемне можем убрать код заболевания,дату выдачи,пол.Если было бы возможным сделать просто здесь чистые поля,было бы замечательно.Milovanov_ei vsw.ru EVK 27 Августа 2011 Для врачей и ЛПУ: на сайте http://medical-soft.narod.ru выложена программа SickList для заполнения листов нетрудоспособности по приказу МЗСР РФ №347-н от 26.04.2011 г.
В настоящее время программа успешно используется в следующих ЛПУ:
- ГП №135, г. Москва
- ГБ N13, г. Нижний Новгород
- ГКБ №4, г. Пермь
- ООО «Первый травмпункт », г. Пермь
- ЗАО МЦ "Талисман", г. Пермь
- "Философия красоты и здоровья" (Москва, Пермский филиал)
- МУЗ "ЧРБ №2", г. Чехов, Московская обл.
- ГУЗ КОКБ, г. Калининград
- Чер. ЦРБ, г. Череповец
- МУЗ " Сысольская ЦРБ", Республика Коми
- ООО "Центр реабилитации", г. Обнинск, Калужская область,
- ГКБ №29, Кемеровская область, г. Новокузнецк
- Поликлиника КОАО "Азот", г. Кемерово
- МУЗ ЦРБ Саратовского района
- Поликлиника № 2 МУЗ "Коломенская ЦРБ"
Есть информация о внедрении еще
примерно в 30 организациях, в т.ч.
в Москве и С.-Петербурге. Лена 1 Сентября 2011 Прикольно! Только прочитала статью, как...в дверь позвонили и деду предложили фильтр! Аня 7 Сентября 2011 Я тоже в свое время столкнулась с угрями,что я только не делала,куда не обращалась...я думала что ничего мне не поможет,вроде лучше становится,а через время опять все лицо страшное,я уже никому не верила.Как-то мне в руки попал журнал "Своя линия" и там статья про угри и как можно от них избавиться.Не знаю что меня толкнула,но я опять обратилась к врачу,который комментировал ответы в том журнале. Пару чисток,несколько пилингов и три раза лечения лазером,с домашней косметикой у меня и так все впорядке,и вы бы меня видели. Я сейчас не могу поверить,что у меня была такая проблема.Похоже все реально,главное попасть в нужные руки. Кирилл 8 Сентября 2011 Замечательный врач! Профессионал своего дела! Таких людей мало! Все выполняет очень качественно и безболезненно! Это самый лучший врач, которого я встречал! Андрей 28 Сентября 2011 Очень хороший специалист, рекомендую. Красавица к тому же... Артём 1 Октября 2011 Ну не знаю...Моя тётка тоже себе поставила фильтр от них. Говорит, что довольна. Я воду попробовал. На вкус значительно лучше, чем из-под крана. А в магазе я видел пятиступечатые фильтры по 9 тыр. Так что, вроде не жулики. Всё работает, вода идёт приличная и на том спасибо.. Сергей Иванович 8 Октября 2011 Зря на них наговаривают, система отличная, и с документами у них все в полном порядке, жена проверяла она у меня юрист по образованию,и я хочу сказать спасибо этим ребятам, что бы ты ходил по магазинам искал этот фильтр, а здесь тебе принесли, установили, да еще и любые неполадки устраняют, у меня эта система стоит больше 7мес. фильтра поменяли все отлично,вы бы видели какое состояние было у фильтров, все коричневые в слизи, ужас одним словом,а те кто не ставит они просто не ходят думать о себе, и о своих детях, я зато теперь могу смело налить своему ребенку воды из-под крана, ни за что не боясь! Светлана 19 Октября 2011 Самая отвратительная больница, какую я только знаю!!! Такое хамское и потребительское отношение к женщинам - просто диву даешься, как такое еще может быть в наше время! Приехала на скорой с кровотечением ложиться на сохранение беременности. Меня убеждали что нельзя сохранить беременность, что уже идет выкидыш, сейчас мы вас почистим и все будет хорошо! Представляете! Попросила сделать УЗИ, на Узи показало что ребенок жив, бьется сердце и можно сохранить ребенка. Не далась на чистку, им пришлось положить меня на сохранение. Лечили Викасолом и папаверином. ВСЕ!!! Ни витаминов, ни капельниц, НИЧЕГО! Ну да ладно, слава Богу, сбежала оттуда через 3 дня, лечилась дома. Лечение назначила мой врач-гинеколог, капельницы тоже дома делали... Еще неизвестно, чем бы все закончилось, останься я там еще на недельку... А сейчас все хорошо, в августе родила девочку, здоровую, крепкую... Сейчас звонит мне моя сестра. Ей в конс. вчера сказали что она беременна, срок 3 недели. Сегодня открылось кровотечение со сгустками и т.д. Сделала УЗИ, сказали бегом бежать в больницу на чистку. Дежурная КАК ВСЕГДА Автозаводская... Так ведь ее не приняли!!! С кровотечением! Больница дежурная!!! Суки просто! И еще разговаривают так по хамски... Я найду на вас управу, сейчас же позвоню куда надо. А коммент оставляю для других - чтоб обходили это логово... Elenna 25 Октября 2011 провела детство там. понравилось.
Хотя уколы до жути не любила как и массаж. Елена 25 Октября 2011 да уж, на эту больницу много кто зуб точит! Удачи Светлана в Ваших делах. У самой такое же мнение об этой больнице. Елена 25 Октября 2011 кто как работает. вернее продвигает товар. У меня аквафор стоял (кувшинчик), так вода тоже из него на порядок лучше воды из под крана!
Дело в навязывании своего продукта, как я поняла. Теперь от Цептера бегут как от огня. как раз из-за излишней навязчивости. Мила 25 Октября 2011 мне там очень нравиться, квалифицированные специалисты, и стараются ничего не втюхать, а именно подобрать! Из минусов отмечу. очереди. Достаточно популярный центр. И за линзы и растворы без бешеной наценки спасибо большое! Миша 25 Октября 2011 по свей работе сталкивался с дистрибьюторами разных производителей электронных сигарет. И есть фиговые - типа pons, а есть хорошие - типа rich. К сожалению в Ижевске продаются самые дешевые, то есть самые фиговые. Но! от электронных сигарет запаха никакого! И их плюс, что нет смол, которые как раз являются канцерогенами! Бросить курить. с их помощью тяжко. а не мешать другим и уменьшить значительно вред от сигарет - получиться! Даня 25 Октября 2011 вот, жулики! разворовали!!! Елена 28 Января 2012 В декабре были у нас,собирали собрание,задело меня тогда качество нашей воды я из Казани,но тогда не поставили сын сказал что не нужно!А вот недавно зашла в магазин с гейзером там у них тоже 5 ступеней как и здесь цена 9700,вот теперь даже незнай,нужно было поставить ведь они так и стоят,тут прям на дому продают да без магазиных накруток!Нужно смотреть что б все документы были в порядке прежде чем покупать. нет имя 28 Января 2012 тут для ся сам решаешь либо хочешь либо нет!Тя же не силком его заставляют ставить.договор вон еще есть,сначало поставят а потом чемто недовольны сначало думать надо когда деньги отдаешь.бред Екатерина 29 Января 2012 Теперь и в Чебоксарах, Чувашская Республика....Люди, будьте бдительны! Ника 26 Января 2012 Работаю в сельской местности.Нашим выплачивают компенсацию примерно 100 - 300 рублей.Это за что?А от нашего начальника райздрава ничего не дождешь.И вообще - как долго можно терпеть таких хамов и невежд(начальников)из - за которых кадры в прямом смысле "текут"?! Аксинья 28 Ноября 2011 Была один раз: предварительно узнав можно ли сделать ЭКГ, сказали подойти на следующий день к 16:00, в итоге прихожу, а мне говорят нет, не кому сделать или ждите еще час, пока врач не придет. В итоге подождала я этот час, сделали, попросила без описания, как оказалось цена с описанием и без одинаковая, хотя на кануне говорили, что без описания дешевле.
Вывод: девушки на ресепшене не понравились, кислые выражения лиц. Такое ощущение, что они мне одолжение делают. Вадяй 28 Ноября 2011 Недавно побывал у вас на приеме, впечатления очень хорошие, приветливый персонал, на приеме доктор всё грамотно объяснил, сразу сделали УЗИ, сдал анализы
на приеме был на Пушкинской, анализы и УЗИ на Советской...всем огромное спасибо!!!
Алексей Михалычу отдельный привет!!!

Что такое Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) - приобретенная гемолитическая анемия, связанная с внутрисосудистым разрушением дефектных эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых.

Что провоцирует Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента), и протектина.

На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков. Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.

Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента.. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.

Симптомы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень вариабельны - от мягких доброкачественных до тяжелых агрессивных. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем, у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание, часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто сопровождает апластическую анемию, предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов. Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен.

Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные, портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями. Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба Грегерсена с мочой.

В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее специфична, чем проба Хэма.

Самый чувствительный и специфичный метод - проточная цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и нейтрофилах.

Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми формами аутоиммунной гемолитической анемии, протекающими с внутрисосудистым гемолизом, заболеваниями почек (при выраженной протеинурии), апластической анемией, свинцовой интоксикацией. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитов, отмытых изотоническим раствором натрия хлорида; для профилактики и лечения тромбозов - антикоагулянтная терапия. При дефиците железа назначают препараты железа. Полезны препараты токоферола, а также анаболические гормоны (неробол, ретаболил).

Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.
В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

Для борьбы с гипоплазией костного мозга обычно используют антитимоцитарный иммуноглобулин, как и при апластической анемии. Общую дозу 150 мг/кг назначают в/в на протяжении 4-10 сут.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина.

Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах; полезным может оказаться применение андрогенов.

Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Гематолог

Акции и специальные предложения

Народные, "бабушкины методы", когда заболевшего путаются укутать одеялами и закрыть все окна, не только могут быть неэффективны, но могут усугубить ситуацию

19.09.2018

Огромную проблему для человека принимающего кокаин составляет привыкание и передозировка, которая приводит к смерти. В плазме крови вырабатывается фермент под названием...

31.07.2018

В Санкт-Петербурге СПИД-Центр в партнерстве с Городским центром по лечению гемофилии и при поддержке Общества больных гемофилией Санкт-Петербурга запустил пилотный информационно-диагностический проект для пациентов с гемофилией, инфицированных гепатитом С.

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — это приобретенное заболевание, проявляющееся постоянной гемолитической анемией, приступообразной либо постоянной гемоглобинурией, внутрисосудистым гемолизом. Редкость этой разновидности гемолитической анемии характеризует тот факт, что ПНГ страдает 1 человек из полумиллиона, в основном, это люди молодого возраста.

Причины заболевания на настоящий момент времени достоверно неизвестны. Предполагается, что оно возникает из-за возникновения анормального клона эритроцитов, склонных к внутрисосудистому гемолизу. В свою очередь, неполноценность эритроцитов является следствием структурных и биохимических дефектов их мембраны. Известно, что в дефектной мембране активируется перекисное окисление липидов, что способствует скорейшему лизису эритроцитов, кроме этого, в патологический процесс вовлекаются анормальные клоны гранулоцитов и тромбоцитов. Главная же роль в происхождении тромботических осложнений ПНГ принадлежит интрасосудистой деструкции эритроцитов и инициация свертывания крови факторами, высвобождающимися при этом. ПНГ, как правило, начинается постепенно, и протекает хронически с периодическими кризами. Кризы провоцируют вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессы, месячные, применение ряда лекарственных препаратов и пищевых продуктов.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Симптомы ПНГ в период криза:

приступообразные боли в брюшной полости;
боли в поясничной области;
иктеричность кожного покрова и склер; гипертермия; пастозность лица;
черная окраска мочи, преимущественно, в ночное время;
резкое снижение артериального давления;
транзиторное увеличение селезенки;
прекращение выделения мочи.

В ряде случаев гемолитический криз заканчивается летально.

Симптомы ПНГ вне криза:

общая слабость;
бледная, с желтушным оттенком окраска кожного покрова;
анемия;
склонность к тромбообразованию; гематурия; повышенное артериальное давление; увеличение печени; одышка; сердцебиение; частые инфекционные заболевания.

Диагностика

Анализ крови: анемия (нормохромная, в дальнейшем, гипохромная), умеренная лейкоцито- и тромбоцитопения, уровень сывороточного железа значительно снижен.
Исследование мочи: ее окрашивание в черный цвет, гемоглобинурия, гемосидеринурия, протеинурия. Бензидиновая проба Грегерсена с мочой положительная.
Специфичный тест Хэма позитивный.
Специфичная проба Гартмана позитивная.
Пунктат костного мозга: гиперплазия красного кроветворного ростка, но при тяжелом течении может наблюдаться и гипоплазия костного мозга, увеличение количества жировой ткани в костном мозге.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Лечение ПНГ является симптоматическим и состоит, главным образом, из заместительных гемотрансфузий, объем и частота которых зависят от «отклика» на данные мероприятия. В лечении ПНГ используют метандростенолон в дозе 30-50 мг/сут не менее 2-3 месяцев. Борьба с гипоплазией костного мозга осуществляется путем в/в применения антитимоцитарного иммуноглобулина в дозе 150 мг/сут., в течение от 4 до 10 суток. Рекомендован прием препаратов железа per os в небольших дозировках. Иногда хороший эффект дают кортикостероиды в высоких дозировках. Гипоплазия костного мозга с развитием тромботических осложнений являются показаниями для его трансплантации. Описаны единичные случаи выздоровления от ПНГ, в ряде случаев продолжительность благоприятного течения заболевания составляет несколько десятков лет.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

Эпидемиология

ПНГ- ультра редкое заболевание. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность - 15,9 случаев на 1 миллион человек (Preis and Lowry, 2014).

История вопроса

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) было впервые описано как самостоятельное угрожающее жизни состояние в 1882 г. Клиническое проявление ПНГ - ночная гемоглобинурия - вызывало интерес у нескольких поколений врачей и в конечном итоге привело к открытию альтернативного пути активации системы комплемента, идентификации белков, регулирующих систему комплемента и к установлению генетических основ болезни (Parker, 2008). ПНГ традиционно считалось тяжелой патологией с неблагоприятным прогнозом, однако одобрение экулизумаба - антитела к компоненту С5 - для лечения заболевания в 2007 г. серьезно изменило естественный ход развития ПНГ.

Патофизиология

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это неопухолевое заболевание системы кроветворения, вследствие недостаточности или отсутствия GPI-AP на гемопоэтической стволовой клетке (ГСК), сопровождающееся гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбозами и низким качеством жизни больного (Scherezenmeier et al., 2014). Этиология заболевания включает приобретенные дисфункциональные мутации в гене PIG-A и последующего присоединения GPI-AP к поверхности клетки.

Клетки крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP подвержены комплемент-опосредованному клеточному лизису. Основные клинические проявления включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, боли в грудной клетке, ХБП, дисфагию, эпизодическую гемоглобинурию (гемосиденурию), эректильную дисфунцию, утомляемость, лёгочную гипертензию и тромбозы. Причиной ПНГ являются приобретенные мутации в PIG-A гене.

У больных ПНГ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) характеризуются недостатком гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков (GPI-AP), таких как CD55 и CD59 , которые играют ключевую роль в регуляции каскада комплемента при реализации механизмов врожденного иммунитета (Hill et al., 2007). Результатом клональной экспансии ГСК с недостатком GPI-AP является формирование клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), также характеризующихся недостатком GPI-AG и следовательно подверженных комплемент-опосредованному гемолизу.

Каскад комплемента является важнейшей частью врожденного иммунитета. Он необходим для защиты от микробной инвазии, а так же для элиминации иммунных комплексов и поврежденных клеток. Каскад комплемента состоит из цепи последовательных реакций, которые в итоге приводят к разрушению клетки путём опсонизации и фагоцитоза или посредством формирования мембранатакующего комплекса (МАК) (Ross et. al., 2004).

МАК формирует поры в клеточной мембране, разрушая липидный бислой, что в итоге приводит к лизису клетки. На сегодняшний день известно около 30 различных компонентов комплемента и регуляторов каскада комплемента. Они синтезируются и секретизируются клетками в ответ на различные эндокринные и воспалительные сигналы, включая цитокины и гормоны. Комплемент избирательно воздействует на чужеродные патогены и поврежденные клетки, активируясь классическим, лектиновым и альтернативным путём (Noris and Remuzzi, 2013). В нормальных физиологических условияз активация каскада комплемента жестко регулируется целым рядом сывороточных и мембранных протеинов, позволяющих предотвратить повреждение тканей организма хозяина (Noris and Remuzzi, 2013). Эти регуляторные механизмы включают CD55 (фактор, усиливающий расщепление ), CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса ), кофактор-опосредованное расщепление, деактивацию комплекса С1 и подавление МАК. CD55 контролирует начальную стадию каскада комплемента путём дестабилизации конвертазы С3 и ускорения распада комплексов С3bBb и C4bC2a; мембранный кофакторный белок (МСР) связывается с С3b и служит кофактором фактора комплемента I (CFI), посредством которого осуществляется расщепление и инактивация C3b (или С4b); С1 ингибитор (С1И) связывается с С1r и C1s с целью инактивации ферментного комплекса С1; CD59 подавляет формирование МАК, предотвращая связывание C9 c C5b, C6, C7 и С8 (Richard et. al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

Клон ПНГ

Размер клона ПНГ определяется количеством ПНГ-гранулоцитов с частичным или полным отсутствием GPI-AP, измеряемым в периферической крови методом высокочувствительной проточной цитометрии. Важно, что периферическая кровь пациентов с ПНГ представляет собой комбинацию нормальных и дефектных клеток, а размер ПНГ-клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP сильно варьирует у разных пациентов (Parker, 2011).

Классификация ПНГ

ПНГ делится на три динамические и взаимно перекрывающие друг друга категории: классическая ПНГ, ПНГ, связанная с другими синдромами костномозговой недостаточности, и субклиническая ПНГ. Классическая ПНГ характеризуется хроническим гемолизом ПНГ-эритроцитов с периодическим обострением вследствие гиперчувствительности к комплементу (Weitz, 2010). При этом так же поражаются лейкоциты и тромбоциты. ПНГ, связанная с другими системами кроветворения, предполагает наличие внутрисосудистого гемолиза с сопутствующей или предшествующей патологией костного мозга, включая апластическую анемию (АА), миелодиспластический синдром (МДС) или другие нарушения костномозгового кроветворения (Parker et. al., 2005). У пациентов с субклинической формой ПН отсутствуют лабораторные признаки гемолиза, однако небольшое число клеток крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP может быть выявлено методом высокочувствительной проточной цитометрии (Richard et. al., 2010). У некоторых пациентов ПНГ-клон может составлять до 90 % клеток периферической крови, тогда как других менее, чем 10 % клеток крови характеризуются частичным или полным отсутствием GPI-AP. Такое различие в размере клона не является клинически значимым, поскольку у пациентов с меньшим размером клона также могут развиваться тромбозы и доказательства связи между размером клона ПНГ и вероятностью развития тромбозов отсутствуют (Lee, 2013).

Диагностика

Ранняя диагностика и выявление пациентов группы высокого риска могут положительно влиять на исход заболевания (Richards et. al., 2007; Borowitz et.al., 2010). К числу пациентов группы высокого риска относятся больные с цитопениями неясного генеза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, тромбозом неясного генеза, гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса, а также больные гемоглобинурией (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

Проточная цитометрия

Проточная цитометрия необходима для постановки диагноза ПНГ, поскольку этот метод позволяет провести точную идентификацию клеток кс дефицитом GPI-связанных белков. Минимальный перечень показателей, оценка которых необходима для постановки диагноза ПНГ и определения формы заболевания в рамках существующей классификации: классическая ПНГ, ПН в сочетании с другими синдромами поражения костного мозга, субклиническая ПНГ.

Классификация форм ПНГ

Классическая ПНГ : в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза (ретикулоцитоз, повышенные показатели сывороточной лактатгидрогеназы и билирубина, низкий уровень сывороточного гаптоглобина). Других нарушений функции костного мозга у этой категории больных не наблюдается (Parker et. al., 2005).

ПНГ в сочетании с другими симптомами поражения костного мозга: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза. Кроме того, у таких больных уже имеется определённая аномалия костного мозга либо она упоминается в анамнезе.

Субклиническая форма ПНГ : у пациентов с ПНГ не выявляются ни клинические, ни лабораторные признаки гемолиза, хотя небольшие популяции клеток с дефицитом GPI-связанных белков могут быть обнаружены при помощи высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ часто наблюдается в сочетании с апластической анемией и МДС-рефракторной анемией (Parker et. al., 2005).

Клинические проявления ПНГ

Основные клинические проявления ПНГ включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфагию, утомляемость, внутрисосудистый гемолиз, легочную гипертензию и тромбозы. В дополнение к этому пациенты с ПНГ могут быть подвержены различным инфекциям. Особенно важно то, что ПНГ является хроническим заболеванием и гемоглобинурия может возникнуть в любой момент, но при этом не обязательно у всех пациентов.

Клинические последствия

Естественное течение ПНГ непредсказуемо из-за низкой распространенности заболевания в популяции и вариабельности клинических проявлений. В то время как продолжительность жизни одних пациентов с ПНГ составляет несколько десятилетий, у других уже в дебюте заболевания возникают серьезные, угрожающие жизни осложнения. В последнее время терапия моноклональным антителом экулизумаб кардинально изменила естественное течение ПНГ, позволив уменьшить выраженность симптомов болезни, предотвратить развитие осложнений и существенно улучшить качество жизни больных. В результате терапии моноклональным антителом экулизумаб продолжительность жизни пациентов с ПНГ достигла показателей, характерных для популяции в целом.

Коморбидность и её последствия

К коморбидным состояниям у больных ПНГ относятся: анемия, костномозговая недостаточность, легочная гипертензия, нарушение функции почек и тромбозы. Следует особо подчеркнуть, что ПНГ может негативно влиять на качество жизни пациента вне зависимости от размера ПНГ-клона. Даже при незначительном размере клона ПНГ у части больных возникают боли в животе, дисфагия, утомляемость, эректильная дисфункция и ухудшение физического состояния (Rachidi et al., 2010).

Анемия

Все больные ПНГ имеют анемию в той или иной степени выраженности. В некоторых случаях анемия может быть тяжелой и требовать заместительных гемотрансфузий, но может протекать и в компенсированной форме (Risitano, 2013). Основные причины развития анемии у пациентов с ПНГ - внутрисосудистый гемолиз и недостаточный эритропоэз. Они влияют на клинические проявления и прогрессирование заболевания (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Другими факторами, способствующими развитию анемии у больных ПНГ, являются дефицит железа и фолиевой кислоты (Luzatto and Gianfaldoni, 2006).

Гемолитическая анемия

Хронический внутрисосудистый гемолиз приводит к чрезмерному разрушению эритроцитов, то есть развитию гемолитической анемии. Выраженность гемолиза зависит от процента ПНГ-клеток восприимчивых к действию комплемента. Описаны три типа эритроцитов: ПНГ-эритроциты III типа с полным отсутствием GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 17-60 дней, ПНГ-эритроциты II типа с частичным дефицитом GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 45 дней, ПНГ-эритроциты I типа без дефицита GPI - связанных белков и нормальной продолжительностью жизни 45 дней, которая составляет 120 дней (Richard et. al., 2010).

Апластическая анемия

В основе апластической анемии (АА) лежит поражение костного мозга, проявляющееся его неспособностью продуцировать клетки периферической крови. АА и ПНГ тесно взаимосвязаны. Зачастую ПНГ возникает на фоне АА, и в крови более 50 % с АА обнаруживается небольшие ПНГ- клоны (Pu et. al.,2011). АА обычно является результатом аутоиммунной агрессии организма, направленной против гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и клеток-предшественников.

Костномозговая недостаточность

Костномозговая недостаточность является следствием нарушения процесса гемопоэза. У пациентов с ПНГ степень нарушения функции костного мозга может варьироваться от умеренной до тяжелой. Патогенетические механизмы развития костномозговой недостаточности при ПНГ предполагают иммуно-опосредованное поражение ГСК и, в конечном счете, панцитопении (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

Эректильная дисфункция

На развитие эректильной дисфункции при ПНГ влияют: снижение концентрации оксида азота, пароксизмы гемолиза и размер ПГ-клона. Она может сохраняться даже вне пароксизмов гемолиза, а во многих случаях становится причиной хронической (Rother et al., 2005).

Легочная гипертензия

Легочная гипертензия - частое осложнение гемолитической анемии. Высвобождение избыточного количества гемоглобина из разрушенных эритроцитов приводит к повышению его концентрации в плазме и последующему истощению запасов оксида азота (NO). Следствием этого становится эндотелиальная дисфункция, спазм мышечной мускулатуры и повышение тонуса периферических сосудов. Все эти факторы приводят к развитию гемолиз-ассоциированной легочной гипертензии (Hill et al., 2012).

Нарушение функции почек

Степень выраженности нарушения функции почек при ПНГ может варьировать от острой и обратимой до хронической (Nair et al., 2008). При хроническом внутрисосудистом гемолизе гаптоглобин неспособен связать весь свободный гемоглобин и транспортировать его к макрофагам для утилизации. При возникновении тяжелого гемолиза (часто в сочетании с гастроэнтеритом) концентрация гемоглобина в печеночных канальцах становится достаточно высокой, чтобы привести к нарушению почечной функции и развитию острой почечной недостаточности (Richidi et al., 2010). Среди прочих факторов, отражающихся на функции почек при ПНГ, следует упомянуть микроинфаркты и интерстициальный фиброз (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбозы

Тромбозы - это наиболее частое проявление ПНГ и ведущая причина смерти больных. У пациентов с ПНГ тромбозы чаще всего формируются в интраабдоминальных и церебральных венах, венах конечностей, кожи, легких, а также в артериях (Hill et.al., 2013). Возникновению тромбозов способствуют многие косвенные факторы: неконтролируемая активация комплемента, внутрисосудистый гемолиз, лизис лейкоцитов и тромбоцитов, активация тромбоцитов, нарушение фибринолиза, воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная функция (Risitano, 2013). Активация комплемента, вызванная воздействием антифосфолипидных антител, и последовательная передача сигнала через нейтрофильные рецепторы С5а, которая приводит к высвобождению тканевого фактора, могут способствовать дальнейшему возникновению тромбозов (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Кому необходимо проводить скрининг на ПНГ?

1. Пациенты с гемоглобинурией

2. Пациенты с Кумбс-негативной гемолитической анемией (на основании повышенного уровня ЛДГ), особенно с сопутствующим дефицитом железа

3. Пациенты с тромбозами атипичной локализации

4. Синдром Бадда-Киари

5. Другие интраабдоминальные локализации (например: мезентериальные или портальные)

6. Церебральные вены

7. Кожные вены

8. Пациенты с апластической анемией

9. Пациенты МДС, рефракторная анемия

10. Пациенты с эпизодами дисфагии или болей в животе и признаками внутрисосудистого гемолиза

Лечение ПНГ

Единственным радикальным вариантом лечения ПНГ является трансплантация костного мозга, но её скорее следует относить к резервному методу терапии у пациентов с субоптимальным ответом на экулизумаб (Brodsky, 2014). Поддерживающая терапия при ПНГ направлена на коррекцию сопутствующих заболеваний и осложнений. Она включает применение антикоагулянтов, препаратов железа, фиолевой кислоты, иммунодепрессантов и переливание крови (Hill et al., 2012). Кортикостероиды могут уменьшить гемолиз и привести к росту показателей гемоглобина у части больных с ПНГ, однако отдаленная токсичность и ограниченная эффективность не позволяют рассматривать эти препараты в качестве основного метода лечения (Brodsky, 2014). При постановке диагноза ПНГ следует рассмотреть вопрос о возможном начале терапии экулизумабом. Использование экулизумаба в качестве приоритетной стратегии терапии кардинальным образом изменило естественное течение ПНГ. Так, данные последних исследований показывают, что на фоне длительной терапии экулизумабом показатель 3-летней выживаемости пациентов составляет 97,6 %, при этом на протяжении всего курса лечения значительно снижается уровень ЛДГ и частота тромботических осложнений, улучшается функция почек, уменьшается трансфузионная зависимость (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736 . ^ Jump up to: a b c d Brodsky, RA (2009). «How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 113 (26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Jump up to: a b «British watchdog wants U.S. biotech Alexion to justify cost of drug». Reuters. March 3, 2014. Retrieved June 6, 2014. ^ Jump up to: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 October 2014). «Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.». The Cochrane database of systematic reviews 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Jump up ^ Ham TH (1937). «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). «The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Jump up ^ Parker, CJ (Apr 2002). «Historical aspects of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: "defining the disease".». British journal of haematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Jump up ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). «Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 121 (25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Jump up ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood 102 (10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Jump up ^ Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside». Clinical and translational science 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Jump up ^ Strübing P (1882). «Paroxysmale Hämoglobinurie». Dtsch Med Wochenschr (in German) 8: 1-3 and 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Jump up ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). «Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici». Policlinico (in Italian) 18: 241-254. Jump up ^ Marchiafava E (1928). «Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». Policlinico (in Italian) 35: 105-117. Jump up ^ Micheli F (1931). «Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». G Accad Med Torino (in Italian) 13: 148. Jump up ^ Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome at Who Named It? Jump up ^ Enneking J (1928). «Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)». Klin Wochenschr (in German) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Ссылки

Aplastic Anemia & MDS International Foundation International PNH interest group PNH research and support foundation PNH alliance (UK)

Гемоглобинурия – это термин, объединяющий несколько разновидностей симптоматического состояния мочи, при которых в ней появляется свободный гемоглобин (Hb). Он изменяет структуру жидкости и окрашивает её в цвета от розоватого до почти чёрного.

При отстаивании урина чётко разделяется на 2 слоя: верхний слой не теряет своей окраски, но становится прозрачным, а нижний – остаётся мутным, наращивает концентрацию примесей, на дне выпадает осадок из детрита.

При гемоглобинурии в урине кроме Hb могут присутствовать: метгемоглобин, аморфный гемоглобин, гематин, белок, цилиндры (гиалиновые, зернистые), а также билирубин и его производные.

Массивная гемоглобинурия, вызывая блокаду почечных канальцев, может привести к острой почечной недостаточности. При хроническом повышенном распаде эритроцитов возможно образование тромбов, чаще - в почках и печени.

Причины возникновения

В норме, свободный гемоглобин у здорового человека в крови, а тем более в моче, не циркулирует. Нормальным показателем считается обнаружение следов Hb только в плазме крови.

Появление этого дыхательного белка в кровяной жидкости – гемоглобинемия, наблюдается после гемолиза (разрушения эритроцитов), вызванного рядом заболеваний и внешних факторов:

осложнения при переливании крови;
попадании гемолитических ядов;
анемиями;
беременностью;
обширными ожогами;
инфекционными заболеваниями;
пароксизмальной гемоглобинурии;
массивными кровоизлияниями;
переохлаждением;
травмами.

Вышеперечисленные заболевания, состояния и факторы, вызывающие появление гемоглобина в плазме, могут повлечь за собой и его появление в урине. Но, состояние гемоглобинурии наступает только после достижения им определённой концентрации. До достижения такого порога (125-135 мг%) Hb не может преодолеть почечный барьер и попасть в мочу.

Однако, появление в урине гемоглобина может быть вызвано не только гемоглобинемией, но и произойти в результате растворения в ней эритроцитов, появившихся вследствие гематурии. Такой вид гемоглобинурии называют ложным или непрямым.

Симптомы и диагностика

Признаки гемоглобинурии развиваются стремительно – вслед за изменением окраски урины, кожные покровы приобретают бледный, синюшный или желтушный оттенок. Возникают артралгии - ломота и «летучие» суставные боли, которые не сопровождаются отёками, покраснением или ограничением функции.

Лихорадочное, полубредовое состояние, сопровождающееся внезапным повышением температуры тела, может усугубляться приступами тошноты и рвотой. Печень и селезёнка увеличены, возможны боли в почках и\или пояснице.

При диагностике необходимо исключить другие состояния – гематурии, алкаптонурии, меланинурии, порфирии, миоглобинурии. Для подтверждения состояния гемоглобинурии в первую очередь проводят анализы, которые выясняют, какие частицы окрасили урину в красный цвет – пищевые красители, эритроциты или гемоглобин.

В зависимости от тяжести проявленных симптомов и общего состояния пациента, лечащий врач выбирает необходимые обследования и их последовательность из следующих лабораторных исследований и методов функциональной диагностики:

клинические общие анализы (гемограмма) мочи и крови;
биохимический анализ мочи;
проба с сульфатом аммония;
анализ на содержание гемоседерина и детритов в осадке;
«бумажный тест» – электрофорез и иммуноэлектрофорез мочи;
бактериурия – бактериоскопический анализ осадка мочи;
коагулограмма (гемостазиограмма) – исследование свёртываемости;
проба Кумбаса;
миелограмма (пункция костного мозга из грудины или подвздошной кости);
УЗИ органов мочеполовой системы;
рентгенограмма почек.

Дифференциация разновидностей гемоглобинурий основана на различии причинно-значимых факторов.

Болезнь Маркиафавы-Микели

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается затруднение и болезненность глотания

Болезнь Маркиафава-Микели или по-другому, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это приобретенная гемолитическая анемия, вызванная разрушением дефектных эритроцитов внутри сосудов. Это редко встречающаяся форма гемолитической анемии (1:500 000), диагностирующая впервые в возрасте от 20 до 40 лет.

Болезнь Маркиафава-Микели вызвана соматической мутацией гена на Х-хромосоме в одной из стволовых клеток, который отвечает за нормальное развитие мембраны эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается особыми, свойственными только ей, характерными признаками, к которым можно отнести повышение свёртываемости крови, также в случае её классического течения, отмечают:

разрушение эритроцитов (Hb) происходит во время сна;
спонтанный гемолиз;
желтушность или бронзовая окраска кожи;
затруднение и болезненность глотания;
уровень А-гемоглобина – менее 60 г/л;
лейкопения и тромбоцитопения;
повышение количества незрелых форм эритроцитов;
отрицательный результат антиглобулинового теста;
возможны боли в животе.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия зачастую может приводить к нарушению восприятия и работе головного мозга. В случае игнорирования симптомов и отсутствии адекватного лечения наступает тромбоз, который в 40% случаев становится причиной летального исхода.

Для уточнения диагноза болезни Маркиафава-Микели используют дополнительные анализы – проточная цитофлюориметрия, тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба). Их применяют для определения повышенной чувствительности ПНГ-дефектных красных кровяных телец, которая характерна только для этой разновидности гемоглобинурии.

При лечении болезни, как правило, применяют следующие методики:

Проведение трансфузии отмытых 5 раз или размороженных эритроцитов – объём и частота переливания строго индивидуальны и дополнительно зависят от текущего состояния.
Внутривенное введение антитимоцитарного иммуноглобулина - 150 мг/кг в сутки, курсом от 4 до 10 дней.
Приём токоферола, андрогенов, кортикостероидов и анаболических гормонов. Например, нерабол – 30 50 мг в сутки курсом от 2 до 3 месяцев. Восполнение дефицита железа – приём препаратов только перорально и небольшими дозами.
Антикоагулянтная терапия – после операционных вмешательств.

В крайних случаях проводится родственная трансплантация костного мозга.

Графская болезнь

Алиментарно-токсическая пароксизмальная миоглобинурия (графская, юковская, сартланская болезнь) вызывает почти все признаки гемоглобинурии. Помимо человека болеет скот, домашние животные, пять видов рыб. Характеризуется поражением скелетной мускулатуры, нервной системы и почек. Тяжелые формы болезни приводят к разрушению мышечных тканей.

Первопричиной заболевания у человека и млекопитающих является токсическое отравление поражённой речной рыбой, особенно её жиром и внутренностями.

Важно! Токсичная фракция особо агрессивна и термоустойчива – термическая обработка, в том числе и кипячение в течении часа при 150°С, и\или длительное глубокое замораживание не обезвреживают этот токсин. Он разрушается только после специального обезжиривания.

У заболевшего человека лечение направлено на общую интоксикацию, очищение крови и повышение уровня А-гемоглобина.

Пароксизмальная гемоглобинурия – болезнь Гарлея

Под этим названием скрывается целая группа, объединяющая почти одинаковые, резко выраженные симптомы, и которая дополнительно разделена на подвиды в зависимости от причин, их вызвавших.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – синдром Доната-Лаидштейнера

Эту разновидность вызывает длительное охлаждение или резкое переохлаждение организма, вызванное нахождением в холодной воде (реже на морозном воздухе). Отличается по синдрому Донотана-Лаидштейнера – появление в плазме двухфазных гемолизинов, которые запускают систему активации комплемента и вызывают гемолиз внутри сосудов.

Активация системы комплемента – это главный эфекторный механизм воспаления и нарушения иммунитета, который начинается с бетаглобулина (компонент С3), и по нарастающей каскадом, затрагивает другие значимые иммуноглобулины.

Холодовая разновидность, вызванная переохлаждением, протекает приступообразно. Описание типичного приступа, который может возникнуть даже после незначительного охлаждения (уже при <+4°C воздуха) открытых частей тела:

внезапный и сильный озноб – до одного часа;
скачок t тела –> 39°C;
тёмно-красная моча выделяется в течение суток;
всегда – сильные боли в области почек;
спазмирование мелких сосудов;
возможны – рвота, желтушность кожи, резкое увеличение печени и селезёнки;

Приступ заканчивается падением t тела и выделением профузного пота. Приступы могут быть сильными и частыми (зимой – до нескольких раз в неделю).

Следует отметить – у некоторых пациентов отмечается приступы с «вялыми» проявлениями всех симптомов, тянущими тупыми болями в конечностях и небольшими следами свободного гемоглобина в урине.

Диагноз уточняется лабораторной пробой Донотана-Лаидштейнера – определяется наличие гемолизина, амбоцептор которого связывается с эритроцитами только при низких температурах, и присутствие DL-антител, специфичных к антигену Р-группы крови.

Особо ценной может оказаться проба Розенбаха – при погружении рук (на обоих плечах по жгуту) в ледяную воду, в положительном случае, через 10 минут, наблюдается появление в сыворотке Hb (> 50%) и возможен кратковременный приступ гемоглобинурии.

Лечение заключается в строгом исключении воздействий холода. Иммунодепрессивная терапия проводится только по назначению врача.

Как антиподы холодовым разновидностям существуют аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные тепловыми гемолизинами.

Инфекционная пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть вызвана инфекционными заболеваниями, такими как грипп

Симптом, возникающий на фоне ряда инфекционных заболеваний:

грипп;
монокулёз;
корь;
паротит;
малярия;
сепсис.

Сюда же относят отдельно выделенную Гемоглобинурию сифилитическую (haemoglobinuria syphilitica). Каждый вид инфекции имеет свою специфику, например – наличие в моче гемоглобина, вызванного охлаждением третичным сифилисом, в отличие от обычного «холодового варианта», не сопровождается присутствием в плазме крови «холодовых» агглютинов.

Всвязи с глобализационными тенденциями, актуализацию набирает гемоглобинурийная лихорадка.

Лечение проводится согласно основному заболеванию. Уточнение диагноза выполняется с целью исключения других патологий.

Следует отметить – при болезни Гарлея, в анамнезе всех пациентов почти всегда есть указания на люэс и положительную реакцию RW, а для холодовой гемоглобинурии описаны случаи наследственной передачи симптома у люэтиков.

Маршевая гемоглобинурия

Парадокс, который до конца не изучен. Считается, что в основе лежат повышенные нагрузки на стопы, которые при обязательном наличии лордоза позвоночника, вызывают нарушение почечного кровообращения. Маршевая гемоглобинурия может возникнуть по следующим причинам:

после беговых марафонов;
пеших переходов или других длительных и больших физических нагрузок (с упором на ноги);
конных прогулок;
занятий греблей;
при беременности.

В симптоматике, помимо поясничного лордоза, всегда отмечается отсутствие лихорадочного состояния, а при лабораторных исследованиях обнаруживается положительная бензидиновая реакция и отсутствие эритроцитов в урине.

Маршевая гемоглобинурия не вызывает осложнений и проходит сама собой. Рекомендовано сделать перерыв в спортивной (другой) деятельности.

Травматическая и преходящая гемоглобинурия

Для установления такого диагноза, определяющим становится наличие в крови разрушенных фрагментов эритроцитов необычной формы. Во время уточнения диагноза важно выяснить за счет чего, каковы причины, и в каком месте произошло разрушение красных кровяных клеток:

краш-синдром – длительное сдавливание;
маршевая гемоглобинурия;
стеноз аортального сердечного клапана;
дефекты искусственного клапана сердца;
злокачественная артериальная гипертензия;
механическое повреждение сосудов.

Преходящая гемоглобинурия возникает у пациентов, принимающих железосодержащие препараты. При обнаружении, необходима консультация для корректировки доз и схемы лечения основного заболевания.

При обнаружении у себя основного симптома гемоглобинурии – красной мочи, необходимо обратиться к терапевту или гематологу.

КАТЕГОРИИ