К гормональным препаратам многие пациенты относятся настороженно. Однако они являются важными и необходимыми при лечении различных заболеваний. С их помощью можно обеспечить больному достойное качество жизни. Для терапевтического лечения гинекологических заболеваний понадобится использовать препараты агонисты гонадотропина, рилизинг гормона регулирует репродуктивную функцию.

Механизм воздействия

Для чего нужны гормональные препараты? Они понадобятся, если у женщины выявили миому матки, эндометриоз, эндометрию, гиперплазию. Их активно применяют при лечении бесплодия. Перед операцией на матке для уменьшения ее размеров используют агонисты ГнРГ.

Рилизинг гормонов необходим для роста и развития организма, влияет на деятельность желез внутренней секреции. Он важен для правильного взаимодействия отделов ЦНС и эндокринной системы.

Агонисты ГнРГ помогут восстановить гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с эндометриозом.

В процессе взаимодействия снижается чувствительность клеток гипофиза, уменьшается количество выделяемых соединений гонадотропинов. При воздействии гонадолиберина возникает псевдоменопауза. После отмены препарата восстанавливается гипоталамическая регуляция.

Это происходит благодаря связыванию ГнРГ с рецепторами гонадолиберина в аденогипофизе. Если их вводить постоянно, наблюдается блокада секреции гонадотропина, поэтому временно возникает аменорея.

Выбор препаратов

Для лечения гинекологических заболеваний используют агонисты ГнРГ, список препаратов включает такие гормоны:

Трипторелин присутствует в Декапептиле, Диферелине. Их вводят под кожу согласно схеме в зависимости от того, для каких целей это происходит;
Гозерелин есть в препарате Золадекс. Его вводят в плечо или живот. Курс длится полгода;
Нафарелин находится в составе эндоназального спрея Синарел. Каждый день дозировка составляет от 400 до 800 мкг;
Назальный дозированный спрей Бусерелин, который применяется в ежедневной дозе 900 мкг;
Лейпрорелин находится в препарате Люкрин-депо. Производители выпускают порошкообразную форму. Купить можно во флаконе или шприце.

Агонисты гонадотропинов помогают уменьшить миому более чем на 50%. Хотя бывают случаи, когда они не действуют. Если есть несколько опухолей, то лечение будет зависеть от возраста пациентки, как расположены фиброзные и гладкомышечные компоненты в миоме.

Полный эффект от лечения длится 4 месяца, с последующим угасанием к 6 месяцам. Бывают случаи вторичного увеличения миомы.

Среди негативных моментов выделяют побочную реакцию, которая проявляется в виде:

депрессии;
сниженного либидо;
приливов;
деминерализация костей.

Препараты агонисты являются эффективным средством, которое поможет провести безоперационное лечение фибромиомы матки в период пременопаузы. При хирургическом вмешательстве они способствуют облегчению его проведения. Если выявлена анемия и метроррагия, они восстанавливают показатели крови.

Профилактика рецидивов

Антигонадотропины – это фармакологические средства, которые используют, если другие препараты не дают положительного эффекта.

В группу входят:

Даназол;
Гестринон.

Антигонадотропины используют редко, так как они нивелируют симптомы фибромиомы, хотя и не увеличивают ее размеры. Лекарственные препараты этой группы влияют на появление прыщей и гипертирихоза. У некоторых пациентов происходит изменения голоса.

С помощью препаратов подавляют секрецию гипофизом гонадотропинов. Они способны остановить рост эндометриоза. Хотя лечение с их помощью ограничено.

Принимать антигонадотропины можно около полугода. Их назначают при бесплодии, а также для профилактики рецидивов эндометриоза. Самостоятельно выбирать гормональные лекарства не следует. Как у любого препарата, у них есть побочные эффекты.

Чаще всего проявляются такие негативные последствия:

увеличение веса;
интенсивный рост волос;
остеопороз;
потливость;
вагиниты;
нервозность;
депрессия.

Все изменения обратимы, однако, для этого понадобится время. Препараты, которые часто назначают пациенткам Даназол и Гестринон.

Помощь гормонам

Гонадотропный гормон – это гормон, который влияет на половую и репродуктивную функции. Синтезируются в гипофизе.

Доказано, что гонадотропный гормон гипофиза влияет на яйцеклетку. Положительные моменты при использовании компонента:

стимуляция разрыва фолликула;
содействие овуляции;
наблюдается увеличение гормонов прогестерона и андрогена;
яйцеклетки прикрепляются к стенке матки.

Важно помнить, что использование гормона при беременности может негативно сказаться на плоде.

Препараты гонадотропных гормонов назначает только врач. Показаниями выступает маточное кровотечение, нарушения менструального цикла. Гонадотропные гормоны необходимы для индукции овуляции. С их помощью лечат бесплодие, которое характеризуется ановуляторным нарушением.

Для каждой пациентки подбирается индивидуальная дозировка и режим приема. Для положительного эффекта их могут корректировать. Результаты лечения будут показаны при проведении анализов. Для этого необходимо сдать кровь, сделать УЗИ яичников, постоянно измерять базальную температуру.

Специалисты отмечают, что положительное использование антагонистов Гн-Рг перед агонистами выражается в следующих показателях:

быстро наступает лечебный эффект;
подавляется секреция гонадотропинов, и происходит обратимость эффекта;
легко применить определенную дозировку, что позволяет провести мониторинг гормонотерапии.

Лечение любыми гормональными препаратами проходит под строгим контролем специалиста. Самостоятельный выбор лекарств приводит к негативным последствиям.

Назначают препараты мужчинам, чтобы улучшить синтез тестостерона, нормализовать функцию клеток Лейдига. Лекарства помогают опуститься яичкам в мошонку мальчикам. С их помощью восстанавливается сперматогенез и развиваются вторичные половые признаки.

Гормонотерапию используют при лечении мужского бесплодия, контролируя при этом кровь на уровень тестостерона. Сдавать нужно и спермограмму.

Для цитирования: Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки // РМЖ. Мать и дитя. 2010. №4. С. 188

Согласно современным представлениям миома матки - это моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет-ки-предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток , вторая - предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке . Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% , позволяет считать вторую теорию происхождения клет-ки-предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) . После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста . Гипер-плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия .
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обус-ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани ), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) , расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин-ассоциированными негистонными белками . Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер-рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс . Дисрегу-ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме . Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках . Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей . Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно-паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). В начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи-тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин-релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы . Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball-like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами . Обус-ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна-чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона .
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ-агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK-клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма . Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ-агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ-агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а-ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний . При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению , и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expression in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin-like growth factor-I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14-15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI-C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 - 651.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) вырабатывается в гипоталамусе и оказывает влияние на гипофиз, запуская выработку половых гормонов и делая возможным зачатие. Его используют в схеме стимуляции овуляции в естественном цикле и при ЭКО (экстракорпоральном оплодотворении). Также благодаря способности регулировать выработку других гормонов он успешно применяется в лечении многих заболеваний половой сферы, особенно вызванных наступлением климакса.

Применение

Агонисты ГнРГ изначально создавались как препараты для лечения бесплодия. Но после проведенных исследований выяснилось, что они обладают большим количеством свойств. В настоящее время химические соединения ГнРГ, одного из представителей рилизинг-гормонов гипоталамуса, назначают при лечении серьезных болезней в области женской репродуктивной системы, а именно:

Эндометриоза - патологии, при которой клетки внутренней слизистой оболочки матки распространяются за ее пределами.
Бесплодия. Используется в схемах стимуляции и при ЭКО.
Миоме матки - доброкачественной опухоли, возникающей в мышечном слое матки.
Гиперплазии эндометрия - патологического состояния слизистого слоя матки.
Поликистоза яичников.

Эти соединения также применяют перед проведением операций, например, с целью уменьшения объемов опухоли в матке, снижения интраоперационной кровопотери, что дает возможность хирургу без последствий и с меньшими осложнениями провести плановое вмешательство.

Механизм действия препаратов следующий: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) способны легко наладить связь в гипоталамусо-гипофизарной системе (расположенной в головном мозгу и отвечающей за регуляцию работы желез внутренней секреции) у пациенток с миомой матки, эндометриозом. В процессе влияния веществ на железы начинает понижаться чувствительность клеток самого гипофиза, уменьшается выделение гонадотропных гормонов, которые регулируют функцию половых желез. Вследствие этого наступает медикаментозная максимальная андрогенная блокада, или состояние обратимой гипоэстрогении.

После прекращения применения лекарственного препарата возвращается к норме процесс гипоталамического контроля репродуктивной функции гипофизом.

Терапия эндометриоза

Эндометриоз (разрастание эндометрия) - это болезнь, которая обычно встречается у женщин фертильного возраста и имеет ряд характерных симптомов: тазовая боль и диспареуния.

Диагностировать эту патологию достаточно сложно, так как дискомфорт схож с ощущениями, которые пациентка может испытывать во время месячных. Многие женщины, имеющие подобный диагноз, бесплодны.

Выявлено, что аГнРГ способны подавить секрецию гормонов яичниками, тем самым вызывая регрессию эндометриоидных очагов, а это способствует снижению болей у пациенток с такой патологией.

Одними из наиболее результативных препаратов аГнРГ считаются:

Даназол - лекарственное средство, синтетический андроген, который обладает выраженным обратимым антигонадотропным действием.
Бусерелин - препарат против опухолей, синтетическая модель природного ГнРГ. Применение в терапевтических дозах приводит (примерно через 2 недели) к полной блокаде функции гипофиза.
Гестринон - снижает секрецию гонадотропина, выработку гестагенов и эстрогенов. Перед началом терапии необходимо исключить беременность.
Трипторелин - гормональное средство против опухолей, соматостатин гонадотропин рилизинг-гормона. Блокирует высвобождение мозговым придатком гонадотропных гормонов - лютеотропина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уменьшает количество андрогенов и эстрогенов в крови. Трипторелин обладает большей активностью, чем естественный гормон.
Нафарелин - фолликулостимулирующее средство, которое оказывает влияние на выделение секрета гонадотропинов гипофиза.

Лечение при миоме матки

Миома матки - диагноз, который становится известным после проведения УЗ-диагностики. Это заболевание составляет 30% от всех гинекологических патологий. Пациенткам дают рекомендации, которые направлены на профилактику дальнейшего роста опухоли и регуляцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений.

Лечение медпрепаратами основывается на выборе тех лекарств, которые снизят рост и существующий размер миомы, уменьшат кровопотерю во время месячных, восстановят уровень гемоглобина.

Начинают нехирургическую терапию при размере опухоли более 2 см, что соответствует объему матки на 12-й неделе беременности. С целью торможения роста миомы назначают следующие препараты:

Золадекс - противоопухолевое средство, депо-форма, содержащая гозерелин. Зарегистрирован в 100 странах мира.
Лейпрорелин - противоопухолевый препарат, синтетический аналог гормона. Он имеет большую активность, чем естественный гормон. В совокупности с рецепторами гонадорелина в гипофизе вызывает их мимолетную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией.
Диферелин - синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ. При длительном применении блокирует секрецию гормона с угнетением функции яичников.

Побочные реакции

Характерными нежелательными эффектами использования препаратов аГнРГ являются:

приливы и жар;
конъюнктивит, нарушение зрения и слуха, шум в ушах;
головная боль и головокружения;
потеря или нарушение сна;
легкое ухудшение памяти (по результатам исследований - до 44%);
если препарат применяется больше полугода, возможно временное снижение плотности костной ткани, что может привести к переломам;
чувство тревоги;
депрессивное состояние;
сухость влагалища;
нарушение работы кишечника;
вагинальные кровотечения;
аллергия;
раздражительность и вялость;
колебания веса;
диспареуния - сексуальное расстройство, характеризующееся болевыми ощущениями до, во время и после полового акта у женщин;
артралгия - симптом суставных болей, характерных для одного или одновременно нескольких суставов;
миалгия - дискомфорт в области мышц;
периферические отеки;
повышенная чувствительность молочных желез;
увеличение или уменьшение нижнего давления;
потливость;
иногда - нарушение проходимости мочевых протоков, дизурия;
со стороны системы ЖКТ - снижение аппетита или его увеличение, перемены во вкусах, сухость во рту, повышенное слюнообразование, жажда, сбой функции глотания, тошнота, диарея или запор, метеоризм;
кашель, одышка, кровотечение из носа, плевральный выпот, фиброзные образования в легких, инфильтраты в них, расстройства дыхания;
дерматологические реакции - дерматит, сухость кожных покровов, раздражение, сыпь, кровоизлияния в кожу, облысение, интенсивное окрашивание на отдельных участках, ломкость ногтей, прыщи, гипертрихоз.

Для купирования перечисленных симптомов дополнительно используют так называемое обратное лечение (add-back) с применением средств для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала употребления агонистов ГнРГ.

Лечение препаратами с применением add-back-терапии избавляет пациенток от боли, которая вызвана патологиями, но из-за необходимости прохождения длительного курса может иметь и негативные последствия.

Самостоятельно принимать средства аГнРГ запрещено. Период и дозировка должны назначаться только врачом, пациентке при этом желательно находиться под его наблюдением в стационаре.

Инструкция по применению препаратов в качестве стимулятора овуляции в протоколе ЭКО выглядит следующим образом: со 2-го дня цикла делаются подкожные инъекции одной ампулы средства раз в день. Очень важно соблюдать режим введения: делать уколы строго в одно и то же время суток. Препарат используется в течение 10-12 дней, если лечащим врачом не предусмотрена другая схема.

Результаты терапии будут известны при проведении анализов. Для этого необходимо сдать кровь, сделать УЗИ яичников, постоянно следить за температурой тела.

Препараты, стимулирующие рецепторы, считаются результативным средством, которое дает шанс провести лечение фибромиомы матки, повысить вероятность беременности, снизить проявление поликистоза яичников и т. д.

Гонадотропин-рилизинг гормон, его функции в организме и применение в медицине. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (агонисты и антагонисты Гн-Рг) Антагонисты гонадотропин рилизинг гормона препараты

Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО. Обсуждение.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) и его аналоги. В качестве введения.

Повторяющаяся периодичность смены дня и ночи за миллионы лет эволюции сформировала особый жизненный цикл высокоорганизованных живых организмов, многие из которых адаптировались под эту циклическую периодичность, приобретя «врожденный водитель суточного ритма», так называемые циркадные часы. Основная функция водителя суточного ритма заключается в синхронизации и организации во времени всех основных биохимических, физиологических и поведенческих процессов живого организма. Главным дирижером суточного ритма является нервная и эндокринная системы, центральные структуры которых не только находятся в непосредственной близости друг от друга, но и представлены подчас одной группой клеток, обладающих как способностью генерировать и обрабатывать нервный сигнал, так и возможностью синтезировать биохимически высокоактивные гормональные соединения.

Водитель суточного ритма находится в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Распознаваемый сетчаткой глаза световой сигнал, через оптико-гипоталамический путь возбуждает нейроны в супрахиазмальных ядрах и посредством норэпинефрина корректирует скорость выработки мелатонина шишковидным телом, регулируя активность нижележащих подконтрольных эндокринных структур гипоталамуса. Активация репродуктивной системы происходит благодаря гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) гипоталамуса, единственной мишенью которого являются гонадотрофы аденогипофиза, способные синтезировать фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, причем активность ГнРГ моделирует уровни обоих гонадотропинов. Нейроны, способные производить похожий по химической структуре с ГнРГ нейромедиатор, названный ГнРГ-II, встречаются вне границ гипоталамуса (в лимбической системе, гипокампе, обонятельной области и т.д.), представляя вероятно также посреднические механизмы, обеспечивающие в частности гендерные поведенческие реакции (Sealfon S.C., 1997г; Millar R.P. и соавт., 2004г). Секретирующие ГнРГ (ГнРГ-I) и ГнРГ-II нейроны имеют различное эмбриональное происхождение. ГнРГ-I нейроны формируются в области обонятельной пластинки вне головного мозга, только после этого в период эмбрионального развития мигрируют в аркуатные ядра медиобазальных отделов гипоталамуса, дно III желудочка, а ГнРГ-II нейроны берут свое начало из эмбриональных тканей среднего мозга.

В 1971г группе ученых лаборатории института Нового Орлеана под руководством Andrew Schally удалось разгадать химическую структуру ГнРГ (Schally AV и соавт., 1971г). Изолированно Roger C. L. Guillemin смог синтезировать и описать химическую формулу ГнРГ, за что оба ученых, совместно с Rosalyn Sussman Yalow в 1977году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Сам по себе ГнРГ является основным центральным эндокринным регулятором репродуктивной системы, контролирующим весь сложный процесс фолликулярного роста, овуляции, лютеиновой активности у женщин и сперматогенеза у мужчин, кроме того, обеспечивающим взаимодействие центральной нервной и репродуктивной систем. Интересно, что ГнРГ теряет свою значимость в период вынашивания беременности, передавая бразды правления гормонально активным соединениям, синтезируемым элементами плодного яйца. Можно аккуратно заметить, что в этом есть что-то символичное.

ГнРГ имеет довольно простую химическую структуру из 10 аминокислот (декапептид), синтезируется внутриклеточно, после чего транспортируется вдоль аксонов в синапсы. Секреция ГнРГ происходит в импульсном режиме терминальными отделами нейросекреторных нейронов преоптической области гипоталамуса изначально, как и ряда других нейропептидов в виде гораздо более сложного соединения, 92-амионокислотного пептидного прогормона, объединяющего в структуре вместе с ГнРГ сигнальный пептид и ГнРГ-ассоциированный пептид (Sealfon S.C., 1997г). Через портальную кровеносную систему ГнРГ поступает в аденогипофиз каждые 71-216 минут. Модулирование плазменных концентраций ФСГ и ЛГ производится изменением частоты импульсов ГнРГ, что в конечном счете посредством сложных гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимодействий реализуется в месячный репродуктивный цикл у женщин (Backstrom CT и соавт., 1982г; Reame N и соавт., 1984г; Crowley WF Jr, Filicori M и соавт.,1985г). Учитывая несинхронность изменений уровней ФСГ и ЛГ в течение менструального цикла, долгое время предполагалось, что каждый гонадотропин должен иметь свой рилизинг -гормон. Однако впоследствии было замечено, что гипофизарный отзыв в части секреции гонадотропинов обеспечивается одним лишь ГнРГ, но характер секреции гонадотропинов имеет некоторые различия, чем и объясняются разница в поведении графиков плазменных концентраций ФСГ и ЛГ в течение цикла. Так каждый импульс ГнРГ характеризуется высвобождением ЛГ, но в меньшей степени ФСГ, в свою очередь ГнРГ в большей степени обеспечивает тонический синтез ФСГ чем ЛГ. Следовательно, более низкая частота импульсов ГнРГ обеспечивает превалирование ФСГ над ЛГ и регистрируется в позднюю лютеиновую и раннюю фолликулярные фазы менструального цикла. Тогда как увеличение частоты импульсов ГнРГ сопряжено с ростом плазменной концентрации ЛГ над ФСГ, поэтому несложно представить, что наиболее интенсивная частота пиков ГнРГ именно в период преовуляторного выброса ЛГ (Jayes, Friederike C. Lking, Jack H. Britt and Kenneth L. Esbenshade, 1997г).
Интересно, что у мужчин, ГнРГ, отвечая за синтез тех же гонадотропинов, секретируется также в импульсном режиме, но с неизменной частотой импульсов.

Вторым инструментом регуляции активности ГнРГ является изменение аффинности и количества рецепторов к нему на гонадотрофах, например, количество рецепторов изменяется в 2-3 раза в течение физиологичного менструального цикла. Уникальный рецептор к ГнРГ представлен трансмембранным комплексом, имеющим семь участков, проникающих через клеточную мембрану, а так же внеклеточным гормонсвязывающим и внутриклеточным белоксвязывающим участками. Регуляция синтеза гонадотропинов происходит после связывания ГнРГ со своим рецептором I-типа, преимущественно посредством активации системы Gq-белка в качестве внутриклеточного медиатора (Stanislaus D и соавт., 1997г). Интересно, что вторая форма ГнРГ- ГнРГ-II, несмотря на то, что располагает собственным рецептором, передачу сигнала в основном осуществляет также через рецепторы ГнРГ-I. Было показано, что количество рецепторов к ГнРГ в гипофизе зависит от множества эндокринных и паракринных факторов. Так практически все участники гормональной гипоталамо-гипофизарно-яичниковой эстафеты способны оказывать влияние на количество рецепторов к ГнРГ. Гонадотропины и прогестерон угнетают синтез рецепторов к ГнРГ, а эстрогены способны проявлять как стимулирующее, так и подавляющее действие. Высокая активность и готовность гонадотрофов, например, перед пиком ЛГ характеризуется повышенной плотностью рецепторов к ГнРГ, что вероятно обусловлено нарастающей активностью самого рилизинг-гормона.

Было установлено, что для обеспечения секреторной активности гонадотрофов необходим именно пульсирующий режим высвобождения ГнРГ (Neill JD и соавт., 1977г; Levine JE и соавт., 1982г; Levine JE и соавт.,1985г). Опытным путем выявлено, что изменение ритма пульсации ГнРГ, с поддержанием высокой частоты (более трех импульсов в час) или длительной тонической активности с постоянным связыванием рецепторов, реализуется в парадоксальный эффект, характеризующийся в снижение количества и аффинности рецепторов, соответственно снижение или полную отмену синтеза гонадотропинов. Данный эффект известен под термином десенситизация рецепторов (Belchetz PE и соавт., 1978г; Gharib SD и соавт., 1990г; Nillius SJ и соавт., 1972г; Millar R.P. и соавт., 2004г).
Для объективности необходимо отметить, что механизм десенситизации понятен пока не до конца, например, установлено, что потеря рецепторов происходит только на первом этапе (Conn PM и соавт., 1994г). Очевидно, что на более поздних этапах участвуют уже пострецепторные механизмы подавления секреторной активности гонадотрофов. Так или иначе, но эмпирически найденная особенность поведения гонадотрофов на экзогенное тоническое введение ГнРГ, названная десенситизацией, медикаментозной кастрацией или медикаментозной гипофизэктомией быстро нашла свое применение в практической эндокринологии и репродуктивной медицине (Andreyko JL и соавт., 1987г), заняв нишу в лечении преждевременного полового развития, некоторых форм новообразований и состояний, чувствительных к половым стероидам (Conn PM и соавт., 1991г; Klijn JGM, 2003г), а так же протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). А ведь первоначально предполагалось, что основное клиническое применение агонистов ГнРГ в случае бесплодия, напротив, будет заключаться в лечение ановуляции путем продления секреции гонадотропинов.

Впоследствии синтезировано большое количество (тысячи) химических соединений, способных активно и эффективно связываться с рецепторами ГнРГ-I типа. Большая часть из которых вызывали относительно короткий релиз ФСГ и ЛГ (от 7 до 14 дней), предшествующий плато десенситизации, семь из них были допущены к клиническим испытаниям и практическому использованию. Эти лекарственные соединения объединили в общую группу агонисты ГнРГ. Отличительная особенность от самого ГнРГ у них то, что измененная формула ГнРГ не дает пептидазам аденогипофиза быстро разрушать молекулу, что пролонгирует действие введенного препарата, позволяя значительно снизить количество необходимых введений на курс лечения. К слову сказать, коммерчески доступные на сегодняшний день лекарственные препараты позволяют производить инъекции не чаще 1 раза в 3 месяца или 12 недель или 84 дня, что в общем впечатляет.

Другие соединения, напротив практически сиюминутно блокировали секрецию ФСГ и ЛГ, поэтому были названы антагонисты ГнРГ. Препараты этой серии представлены медицинской общественности совсем недавно, кроме того они не так многочисленны, что объясняется сложностью синтеза и выбора из предлагаемых прототипов в силу склонности этих химических соединений к частым побочным эффектам в виде аллергической реакции, как побочного гистамин освобождающего эффекта на тучные клетки, а кроме того, плохой растворяемости (Reissmann T и соавт., 1994г; Gordon K и соавт., 1992г). Поэтому лишь два химических соединения третьего поколения антагонистов ГнРГ: Cetrorelix (Цетротид/Cetrotide) и Ganirelix (Оргалутран/Orgalutran) сегодня используются в целях вспомогательной репродукции, еще ряд в других областях медицины и многие другие находятся на стадии исследований (Huirne JA и соавт, 2001).

Данное обсуждение посвящено практическому использованию агонистов ГнРГ в целях репродуктивной медицины.

Основные модификации ГнРГ, позволившие пролонгировать действие введенного препарата с обеспечением высокого сродства экзогенной молекулы и рецептора ГнРГ-I, заключаются в замене аминокислот в 6-ом и 9-ом положениях, а также удалении аминокислоты глицина в 10-ом положении. При сочетании этих изменений значительно усиливает биологическую активность молекулы синтетического гормона с обеспечением более высокого связывающего сродства с рецепторами ГнРГ. Введение аминокислот с большей липофильностью в 6-ое положение обеспечивает удлинение периода полураспада препарата, что связано с замедлением почечной экскреции и увеличение способности к депонированию в жировой ткани (Karten MJ и соавт., 1986г)

Различают:

Агонисты с двумя заменами: лейпрорелин (Люкрин депо), бузерелин (Бусерелин депо, Бусерелин лонг), гозерелин (Золадекс), гистрелин и деслорелин.
Агонисты с одной заменой в 6-ом положении: нафарелин и трипторелин (Декапеплил, Декапептид)

Агонисты ГнРГ с двумя заменами:

Leuprorelin	Buserelin	Goserelin
Histrelin	Deslorelin

Агонисты с одной заменой в 6-ом положении:

Nafarelin

Triptorelin

Философия клинического применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Практические вопросы применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Депо или дейли?

Большой спрос и годы активного использования агонистов ГнРГ позволили ученым разработать и апробировать различные схемы введения конкретных лекарственных соединений. На сегодняшний день коммерчески доступны препараты с ежедневным, ежемесячным (каждые 28 дней) и ежеквартальным (каждые 84 дня) введением. С точки зрения не сложной логики, как врача, так и пациента, при сохранении результата сокращение количества инъекций всегда приветствуется. И если со второй частью постулата, все предельно понятно: депо-форма предполагает значительное уменьшение частоты необходимых инъекций, то с эффективностью все не так прямолинейно. Оказывается эффект от введенного депо-препарата сложно прогнозируем с позиции не только глубины десенситизации, которая остается очевидно более сильной, но и длительности, зачастую перекрывающею ранние сроки беременности (Broekmans FJ и соавт., 1992г). Другими словами, эффект от введенного препарата сохраняется гораздо дольше, чем это на самом деле необходимо.
Devreker F и соавт., 1996г, в своем исследовании отметили, что использование депо версий агонистов ГнРГ в ЭКО не только удлиняет фазу стимуляции, вынуждая использовать больше индуктора, но, что важно, сопряжено с меньшей частотой наступления беременности, что обусловлено эффектами препарата в отношении активности желтых тел в посттрансферную фазу.
И несмотря на то, что снижение частоты наступления беременности при выборе депо вместо дейли остается предметом продолжающихся дискуссий (Albuquerque LE и соавт., 2003г), факт удлинения интервала индукции и повышения потребности в гонадотропинах, как следствие более глубокой десенситизации уже ни у кого не вызывает сомнение. Кроме того, в условиях продолжающейся активности препарата на ранних сроках беременности возникает вопрос о возможности прямого тератогенного влияния на эмбрион, что пока мало изучено, но в любом случае не полезно.
Следовательно, несмотря на то, что депо версии агонистов ГнРГ с первого взгляда более привлекательны, они все-таки не приемлемы в повседневной практике ЭКО, кроме тех случаев, когда требуется более длительная и глубокая подготовка к лечебному циклу, что пока особенно актуально при некоторых формах эндометриоза.

Подкожный или интраназальный пути введения?

Какой агонист ГнРГ лучше использовать в протоколе ЭКО?

Варианты протоколов стимуляции с применением агонистов ГнРГ

Длинный протокол.
Пожалуй, самый часто используемый подход. На долю длинного протокола с агонистами ГнРГ и классического протокола с антагонистами ГнРГ приходится более 90% всех циклов контролируемой индукции в ЭКО. Предполагает стимуляцию суперовуляции на фоне уже достигнутой десенситизации гипофиза.
<br>

Предварительное введение агониста ГнРГ может производиться, как с начала фолликулярной фаза (варианты длинного фолликулярного протокола), так и лютеиновой фазы (варианты длинного лютеинового протокола). Длительность общей администрации агониста ГнРГ так же сильно варьирует, в зависимости от выбранной тактики и может продолжаться от 7 дней (длинные протоколы с короткой фазой десенситизации), до двух месяцев (длинные протоколы с депо формами агониста ГнРГ). Важно отметить, что с точки зрения продуктивности стимуляции суперовуляции, подразумевая, что агонист ГнРГ будет использоваться до дня введения триггера, средняя лютеиновая фаза предыдущего цикла является наиболее оптимальной для старта введения агониста ГнРГ, в сравнении с фолликулярной, ранней или поздней лютеиновой фазами (Pellicer A и соавт., 1989г; Kondaveeti-Gordon U и соавт., 1996г; San Roman GA и соавт., 1992г). Отчасти это объясняется снижением риска возникновения нежелательных побочных явлений. Например, известно, что при начале введения агониста ГнРГ в фолликулярную фазу повышается частота возникновения индукционной лютеиновой кисты, в ответ на начальное активирующее выработку гонадотропинов действие агониста ГнРГ. Существует мнение, что циклы индукции на фоне лютеиновой кисты характеризуются значительно более скромными показателями частоты наступления беременности (Keltz MD и соавт., 1995г). Именно поэтому такой подход, как правило, подразумевает предварительную подготовку высокодозными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), запрещающими овуляцию, а значит и образование кисты (Biljan MM и соавт., 1998г). Так же, предварительное использование КОК позволяет легко программировать лечебный цикл, что особенно важно, например, применительно к донорам в программах прямой донации ооцитов. Но и здесь еще важно найти золотую середину, так как предположительно длительное использование препаратов КОК может отказывать пагубное воздействие на готовность эндометрия к имплантации в последующем индуцированном цикле.

Особенностью, заложенной в философию, длинного протокола является глубокое подавление эндогенного синтеза гонадотропинов, которое, как известно, выливается в повышенную потребность в экзогенных гонадотропинах. Эта важная особенность может приобрести критическое значение в некоторых группах пациентов, например, с исходно низким фолликулярным резервом и высоким базальным уровнем ФСГ на 2-3 день естественной фолликулярной фазы. Глубокая десенситизация таких пациенток совершенно точно угрожает не только экономическими потерями, но и риском отказа адекватного ответа яичников на стимуляцию вообще. К таким пациенткам в качестве альтернативы короткому протоколу и протоколу с антагонистами ГнРГ было предложено применять особый длинный протокол с короткой фазой десенситизации (7-12 дней). Выводы исследований относительно эффективности такого подхода разошлись диаметрально, но в целом, тем более учитывая доступность твердых альтернатив, в настоящее время практикующие репродуктологи, данный подход не жалуют. Бытует мнение, что этот вариант индукции не может надежно защитить от пагубного действия ЛГ (Fujii S и соавт., 1997г). Несмотря на то, что в группе пациенток с низким фолликулярным резервом было получено значительно большее число ооцитов и потрачено значительно меньшее количество гонадотропинов, повышения частоты имплантации и рождений живого плода отмечено не было (Dirnfeld M и соавт., 1999г; Garcia-Velasco JA и соавт., 2000г).

В качестве резюме к описанию flare-up подхода, можно отметить, что короткий протокол уже скорее исторический, нежели практический вариант индукции и этому есть следующие обоснования:

В группе «стандартных» пациенток короткий протокол индукции значительно уступает в эффективности лечения длинному (Tan SL и соавт., 1994г; Daya S и соавт., 2000г).
В группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом короткий протокол уступает по эффективности и безопасности протоколу с антагонистами ГнРГ
И наконец, в группе пациенток с бедным ответом, короткий протокол так и не продемонстрировал более высокой эффективности при сравнении с другими подходами к стимуляции (Shanbhag S и соавт., 2007г).

Иными словами, на сегодняшнем этапе развития репродуктивной медицины, у кроткого протокола попросту не осталось целевой аудитории пациенток.

Режимы введения гонадотропинов в циклах ЭКО с агонистами ГнРГ

Так или иначе, но все варианты протоколов с агонистом ГнРГ предполагают проведение индукции только гонадотропинами. Известно три принципа назначения гонадотропинов для стимуляции суперовуляции:

Режим фиксированной дозы. Подразумевает подбор дозы индуктора, которая в течение всего протокола останется неизменной, так как обеспечит оптимальный по количеству и приросту фолликулярный ответ. Принято считать, что удачно подобранная доза гонадотропинов, не требующая изменения вверх или вниз- это залог лучшего прогноза лечения. Наиболее часто режим фиксированной дозы гонадотропинов применяется к пациенткам со средним фолликулярным резервом.
Режим «шаг вверх» (step up). Подразумевает не высокие дозы гонадотропинов в первые дни стимуляции, с возможностью значительного увеличения количества индуктора при регистрации недостаточного фолликулярного ответа. Данный режим обеспечивает максимальный контроль стимуляции с точки зрения профилактики риска развития СГЯ, именно поэтому его чаще всего используется в группе пациенток с ожидаемо избыточным ответом на проводимую стимуляцию. Здесь необходимо отметить, что еще один профилактический с точки зрения риска СГЯ шаг, подразумевающий отсрочку начала стимуляции до 3-6 дня менструального цикла, который довольно часто применяется в протоколах с антагонистами ГнРГ, совершенно однозначно не доступен в длинных протоколах с агонистами ГнРГ, так как каждый следующий за первым день в состоянии десенситизации характеризуется одинаковыми эндокринными характеристиками, не позволяющими рекрутироваться антральным фолликулам, следовательно конкурировать между собой, сокращая численность доступной когорты.
Режим «шаг вниз» (step down). Прямая противоположность предыдущему подходу. Предполагает относительно высокую дозу индуктора на старте, со снижением вводимой дозы после 3-6 дня введения гонадотропинов. Сверх высокая доза гонадотропинов обеспечивает максимальную численность стимулируемой фолликулярной когорты, что затрудняет использование данного подхода в группе пациенток с избыточным фолликулярным резервом и потенциальным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и, напротив, подходит для индукции овуляции в группе пациенток низкого фолликулярного резерва. Необходимо отметить, что в протоколах с агонистами ГнРГ принцип step down всегда практикуется при регистрации избыточного фолликулярного ответа на проводимую индукцию, так как в такой ситуации остается единственным вариантом профилактики развития СГЯ. При этом в качестве крайнего шага в рамках режима step down предложено вовсе отказываться от введения гонадотропинов в последние дни проведения стимуляции, но с продолжением введения агониста ГнРГ с целью десенситизации и профилактики раннего выброса ЛГ. Данная тактика была названа стимуляцией «накатом» или «coasting». В своих работах авторы (Sher G и соавт., 1995г; Fluker MR и соавт., 1999г) отметили, что такой подход позволяет избежать развитие тяжелого СГЯ. Тем не менее, у данного режима индукции относительно мало сторонников, так как с одной стороны профилактика риска развития СГЯ все же отставляет желать лучшего, с другой стороны на сегодняшний день имеются доказательства о снижении частоты наступления беременности в coasting-циклах индукции.

Потребность в ЛГ циклов индукции с агонистами ГнРГ

Настоящая история прямой индукции овуляции берет свое начало с момента открытия возможности использования мочевых гонадотропинов, как известно в своей основе представляющих равное соотношение обоих гипофизарных гонадотропинов ЛГ и ФСГ (1:1). Долгое время препараты этой серии были единственными доступными средствами подготовки мультифолликулярной когорты в цикле ВРТ, что с одной стороны способствовало формированию убеждения о полноценной индукции, как процесса, возможного только комплексом гонадотропинов, с другой стороны не противоречило принятым представлениям постулированной в научных кругах теории двух клеток, двух гонадотропинов (Fevold и соавт., 1941г; Short и соавт., 1962г)
<br>
Все изменилось с момента появлении рекомбинантных гонадотропинов, сначала ФСГ (рФСГ), а потом и ЛГ (рЛГ) и антагонистов ГнРГ. Доступность новых препаратов, предоставила возможность моделировать циклы индукции, изменяя не только количество смеси гонадотропинов, как это было раньше, но и варьируя действующими единицами каждого гонадотропина по отдельности, например, снижая количество введенного ЛГ вплоть до полного отказа от него. Такие возможности привели к спорам об оптимальной тактике и расхождениям в лечебных подходах к индукции яичников (Filicori, 1999г).

Всем хорошо известна роль ЛГ в формировании процессов овуляции, которая невозможна без реализации ЛГ эффектов (Weiss et и соавт., 1992г; Latronico и соват., 1996г; Toledo и соавт., 1996г). С другой стороны детальное рассмотрение клинических ситуаций, где ЛГ вообще отсутствует, либо полностью неактивен, представляет необходимые данные, на примерах объясняющие роль ЛГ и в процессе развития доминирующего фолликула. Так, использование только очищенного или рФСГ пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом хотя и обеспечивает рост доминирующих фолликулов, но характеризуется значительным снижением частоты наступления беременности, при сопоставлении с пациентками получавшими равновесную смесь ФСГ:ЛГ (Shoham и соавт., 1991г; Schoot и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г; Kousta и соавт., 1996г). Что, безусловно, было связано со снижением эстрогенного насыщения, но не компенсировалось экзогенным добавлением эстрадиола к схеме терапии (Hull и соавт., 1994г; Balasch и соавт., 1995г), доказывая тот факт, что контрацептивный дефект реализовал свое действие не на уровне процессов трансформации эндометрия. Выходит, некоторая активность ЛГ необходима для нормального развития ооцит-кумулюсного комплекса фолликула.

Большинство клинических исследований, сравнивающих протоколы стимуляции ФСГ+ЛГ с очищенным ФСГ или рФСГ у пациенток в программах ЭКО не выявили необходимости включения ЛГ (в форме ЧМГ или рЛГ) в длинных протоколах с агонистами ГнРГ (Daya и соавт., 1995г; Loumaye и соавт., 1997г). Вероятно, причиной этому фоновая активность ЛГ, сохраняющаяся даже на фоне десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ. Можно предположить, что количество активного ЛГ для обеспечения нормального фолликулогенеза, вероятно, очень низкое (Catt and Dufau, 1977г; Doerr, 1979г; Chappel, Howles, 1991г). Однако не исключено, что некоторым нормогонадотропным женщинам после глубокого подавления агонистами ГнРГ могут быть необходимы ЛГ- содержащие препараты. Кроме того, необходимо учитывать, что также как существуют индивидуальные вариации глубины стандартного подавления эндогенной секреции гонадотропинов, существуют и индивидуальные потребности в количестве фонового ЛГ, необходимого для стабилизации процессов фолликулогенеза. Пока нельзя однозначно указывать на действительно оптимальные подходы. По всей видимости, нам еще долго предстоит следить за дискуссиями по этому вопросу. Но, в попытке объективного рассмотрения уже можно предложить следующие тезисы относительно потребности протоколов индукции на фоне агонистов ГнРГ в ЛГ:

Вероятно, грань достаточного фонового порога ЛГ может быть пройдена в циклах с более глубокой десенситизацией, что может наблюдаться в качестве индивидуального эффекта на агонисты ГнРГ, но наверняка произойдет в циклах с пролонгированной десенситизацией, когда длительность администрации и общие дозы принятого препарата значительно более высокие, например, в процессе супердлинного протокола, а так же у пациенток, приближающихся к закату репродуктивной функции.
Учитывая клинические наблюдения за циклами индукции у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом, а именно сокращение числа и темпов роста фолликулярной когорты, при стимуляции только ФСГ по сравнению со смесью гонадотропинов, можно утверждать, что добавление ЛГ в протокол стимуляции можно обосновать при регистрации неадекватно низкого (как по количеству, так и скорости) фолликулярного ответа на достаточную дозу индуктора
И самое важное. Выбор гонадотропина в стандартной популяции пациенток не сказывается на результате лечения, следовательно, лечащий доктор вправе добавлять ЛГ содержащие препараты в протокол на свое усмотрение, другими словами опираясь на свой клинический опыт и интуицию, которые могут быть уже сами по себе достаточным обоснованием необходимости использования ЛГ.

Поддержка посттрансферного периода в циклах с агонистами ГнРГ

Известная всем аксиома репродуктивной медицины:
«стимуляция яичников улучшает эффективность ЭКО»,
фактически заставила согласиться еще с одним фактом:
«стимуляция яичников предполагает необходимость гормональной поддержки лютеиновой фазы».
Все дело в том, что в связи с наличием нескольких активных желтых тел лютеиновая фаза индуцированного цикла характеризуется суперфизиологическими концентрациями половых стероидов. Это по принципу отрицательной обратной связи угнетает гонадотропин секреторную активность гипофиза и выливается в сокращение периода функционирования желтых тел, с более ранним и скоротечным снижением их активности, реализуясь в усечение лютеиновой фазы индуцированного цикла на 1-3 дня. Данная особенность стимулированного цикла уже сама по себе значительно снижает эффективность ЭКО, сказываясь на успехе имплантации нормального эмбриона. Появившиеся в практике ЭКО агонисты ГнРГ еще в большей степени обнажили потенциальные проблемы неполноценности лютеиновой фазы, добавив к описанным процессам прямое центральное угнетающее действие агонистов на синтез гонадотропинов (прежде всего ЛГ), в связи с эффектом десенситизации рецепторов гипофиза (Daya S и соавт.,2004г;. Pritts EA и соавт., 2002г; Fatemi HM и соавт., 2007г).

Правильное понимание гармоничного эндокринного статуса лютеиновой фазы между тем подсказывает, что дефект II фазы индуцированного цикла заключается не только в дефиците плазменной концентрации прогестерона, но и эстрадиола, как известно, также жизненно необходимого для нормально развивающееся беременности. Во всяком случае, обязательное восполнение только этих (эстрадиола и прогестерона) двух гормонов в циклах тотальной ЗГТ с переносом эмбрионов, в условиях наведенного или естественного климакса оказалось достаточным для нормальной подготовки эндометрия, имплантации и течения беременности (De Ziegler D и соавт., 1991г; Navot D и соавт., 1986г).
Именно благодаря сбалансированному восполнению прогестерона и эстрадиола в период имплантации эмбриона большую эффективность при пересчете на частоту наступления беременности демонстрируют препараты ХГЧ, как известно реализующие свой положительный эффект через активацию секреторной активности желтых тел. В сравнительных исследованиях терапия ХГЧ продемонстрировала большую эффективность по сравнению с добавлением только лишь прогестерона (Soliman S и соавт., 1994г; Gelbaya TA и соавт., 2008г). С другой стороны возможность использования ХГЧ в посттрансферный период ограничивается риском прогрессирования СГЯ. Что попросту не позволяет применять данный подход в большинстве протоколов индукции.
Именно поэтому, принимая во внимание очевидную несостоятельность лютеиновой фазы индуцированного цикла на фоне агонистов ГнРГ, особенно в условиях глубокой десенситизации длинного и супердлинного протоколов, возникает потребность добавления, как прогестерона, так и эстрадиола. К слову необходимо отметить, некоторые сравнительные исследования, взвешивающие эффективность монотерапии прогестероном и комплексной прогестерон-эстрогеновой терапии в циклах с агонистами ГнРГ, также продемонстрировали более высокие показатели частоты наступления беременности (40% против 26 %) и имплантации, а также сравнительно низкие показатели потери беременности в группе комплексного подхода (Farhi J и соавт., 2000г; Gorkemli H и соавт., 2004г; Daya S и соавт., 2004г).

Что касается продолжительности заместительной терапии, то в этом вопросе пока нет единого мнения. С позиции понимания логики негативного действия всех аспектов провидимой индукции, патологические звенья разрываются в тот момент, когда плодное яйцо начинает синтезировать ХГЧ в периферическую кровь в объеме, способном активировать преждевременно угасающие желтые тела, то есть с момента определения беременности. Proctor Al и соавт., 2006г, в своем исследовании подтверждают, что такой подход хотя и характеризуется ростом потерь беременности на более ранних сроках, но ни как не сказывается на самом главном показателе- частоте рождения живого плода.

Агонист ГнРГ, как альтернативный триггер в циклах с антагонистами ГнРГ

Расшифровка арии агонистов ГнРГ с осознанием неизбежности первичного flare-up эффекта заставила исследователей не только обходить его, наслаивая на КОК или лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла в длинном протоколе, но и использовать необычную особенность в лечебных целях. Именно так родилась, в общем-то, не плохая идея практического применения короткого протокола ЭКО. Но, как водится, на этом не остановились пытливые умы. Оказалось, что агонисты ГнРГ, благодаря своему быстрому активирующему действию на выработку гонадотропинов и прежде всего ЛГ (здесь это особенно важно) могут быть использованы для триггирования фолликулов вместо привычного ХГЧ (Emperaire JC м соавт., 1991г; Lanzone A и соавт., 1994г), в идеале моделируя лечебный цикл по подобию естественного. Однако теоретические выкладки были не надежными. И первый анализ опыта использования такой тактики оказался провальным (Breckwoldt M и соавт., 1974; Crosignani PG и соавт., 1975).
А уже в скором времени агонисты ГнРГ нашли свое применение в ЭКО, как средство для десенситизации гипофиза и долгие десятилетия оставались единственными препаратами, используемыми с этой цель. Что отвлекло внимание исследователей от темы их использования в качестве триггера окончательного созревания фолликулов, так как препарат, применяемый для подавления гипофиза не может быть назначен с противоположной целью в этом же цикле ВРТ.

Настоящий интерес к теме альтернативного триггера проявился с момента широкого распространения и практической доступности антагонистов ГнРГ. А более методичный подход все же дал свои плоды.
В целом на данный момент проведено большое количество исследований, затрагивающих тему применения агониста ГнРГ в качестве триггера фолликулов (Lanzone A и соавт., 1989г; Imoedemhe D исоавт.,1991г; Gonen Y и соавт., 1990г; Itskovitz J и соавт., 1991г; Kulikowski M и соавт., 1995г; Griesinger G и соавт., 2006г; Engmann L и соавт., 2008г). И несмотря на то, что мнения исследователей в этом вопросе часто не совпадают, некоторые тезисы все же были постулированы:

применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется уменьшением риска прогрессирования СГЯ до средней и тяжелой степени (Itskovitz-Eldor J и соавт., 2000г; Engmann L и соавт., 2008г).
применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции позволяет получить адекватное (Fauser BC и соавт., 2002г), хотя возможно и сравнительно меньшее количество ооцитов и эмбрионов хорошего качества.
применение агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции характеризуется снижением частоты наступления беременности в свежем цикле в связи с нарушением эндокринных характеристик лютеиновой фазы. Это заставляет корректировать поддержку посттрансферного периода, добавляя препараты эстрогенов (Engmann L и соавт., 2008г) и/или ХГЧ, или отказываться от переноса эмбрионов в цикле получения ооцитов, с криоконсервацией и последующим их использованием (Griesinger G и соавт., 2006г).

Признание описанных особенностей не позволило внедрить практику использования агониста ГнРГ в качестве триггера в общей популяции пациенток, оставив за этой тактикой только группу, демонстрирующих избыточный фолликулярный ответ на проводимую индукцию и угрожаемых по развитию СГЯ пациенток.

Здоровье матери и ребенка

Агонисты ГнРГ традиционно считаются относительно безопасными препаратами, основные возможные негативные эффекты, которых проявляются опосредовано через состояние наведенной гипоэстрогении. Именно падение сывороточной концентрации эстрадиола и объясняет наиболее частые нежелательные системные проявления агонистов ГнРГ:

приливы
сухость влагалища
снижение либидо
выпадение волос
уменьшение размера груди
эмоциональная лабильность
снижение минеральной плотности костной ткани, так же вероятно по принципу постменопаузального остеопороза

Те основные негативные проявления, которые проходят после прекращения биологического действия введенного препарата.

Однако вопрос возможного тератогенного эффекта все еще нуждается в детальном рассмотрении. Понимая, что рычаг приложения агонистов ГнРГ находится в глубоких центральных нейро-эндокринных структурах головного мозга, не сложно предположить, что применение его может оказать пагубное воздействие на развивающийся эмбрион. Тем более памятуя, что активность введенного агониста ГнРГ зачастую имеют длительный шлейфовый характер, захватывающий первые недели беременности. Но, к счастью, проведенные в этом вопросе исследования, хотя и согласились с фактом плацентарной передачи агониста ГнРГ к плоду, не выявили тератогенных проявлений у приматов (Sopelak VM и соавт., 1987г; Brogden RN и соавт., 1990г). Так же не зафиксировано негативных последствий на здоровье человеческого потомства, после непреднамеренного ведения агонистов ГнРГ в течение первых недель беременности (Golan A и соавт., 1990г; Dicker D и соавт., 1989г; Weissman A и соавт., 1993г). Однако, когда речь идет о здоровье рожденных детей, нам не стоит забывать о рисках, пусть даже недоказанных, пусть даже чисто теоретических. Во всяком случае, при наличии возможности выбора, наверное, все же стоит отдавать предпочтение коротко действующим дейли- препаратам. Тем более, что имеются работы, демонстрирующие некоторые особенности в поведении детей, в частности синдрома дефицита внимания и гиперактивности, после случайной длительной десенситизации гипофиза в течение раннего срока беременности (Lahat E и соавт., 1999г).

Заключение

Абстрагировавшись от сухой медицинской лирики, альтернативно резюмируя данное обсуждение, агонисты ГнРГ можно сравнить с «хорошей дорогой». Как известно, дорога зачастую бывает непредсказуемой. Неожиданные повороты, выбоины, гололед, светофоры, скоростной контроль, те неприятные ассоциации, которые неизбежно всплывают при упоминании этого понятия. С появлением гонадотропинов мы научились неплохо ездить, грамотно выбирать транспортное средство из гаража доступных препаратов и управлять скоростью. Но, как известно, плохая дорога способна перечеркнуть все, на ней можно не только растерять большинство преимущество, но и вовсе не доехать до пункта назначения. Важнейшее качество агонистов ГнРГ то, что практически любую дорогу они делают понятной, свободной и комфортной, такой, куда не пускают черных кошек, а ветерок всегда в спину. Кроме того они в известной степени допускают выбирать тип покрытия и прокладывать свой маршрут. Конечно же, и здесь имеются свои недостатки, так процесс может оказаться несколько более длинным, на его преодоление будет израсходовано значительно больше моральных и финансовых средств, а кому-то и вовсе не по пути. Но, в конечном счете, уже давно уставший странник имеет самые большие шансы достичь своей цели, а не просто двигаться по кольцевой или совершить очередной рейс в никуда. Именно поэтому, в основных своих характеристиках агонисты ГнРГ объединили все преимущества хорошей дороги.

Гипоталамо-гипофизарная ось играет ключевую роль в регуляции синтеза гормонов яичниками. Гипоталамус соединен с гипофизом через портальную сосудистую систему, обеспечивающую транспортировку гипоталамических рилизинг-факторов из большого мозга в гипофиз. Гипоталамус, являясь координирующим центром, подает точные сигналы (посредством импульсной секреции ГнРГ) клеткам-гонадотрофам, которые в свою очередь секретируют ФСГ и ЛГ.

Обрыв этой связи на любом уровне приводит к снижению уровня гонадотропинов с последующей недостаточностью секреции яичниковых гормонов.

Способность экстрактов гипоталамуса стимулировать выработку гонадотропинов была впервые продемонстрирована в конце 50-х гг. прошлого века. В 1971 г, спустя почти 15 лет, гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) был выделен из гипоталамического экстракта и подробно описан. Затем он был успешно синтезирован и получен в форме, необходимой для клинического применения.

Однако первые клинические исследования не давали ожидаемых результатов до тех пор, пока не была выяснена истинная природа его импульсного выделения. В своем классическом эксперименте на макаках-резусах Кнобиль и соавт. показали, что нормальная выработка ЛГ и ФСГ невозможна без пульс-инфузий ГнРГ с интервалами приблизительно 60 мин. Более того, изменение частоты пульс-инфузий (в большую или меньшую сторону) или перевод на непрерывное введение ГнРГ приводили к недостаточности секреции и выброса ЛГ и ФСГ. Такие же результаты были получены и при исследованиях на людях.

Импульсное введение (ГнРГ) воспроизводит нормальные паттерны гормональных изменений, что ведет к восстановлению овуляций и фертильности у женщин с гипоталамической формой аменореи.

(ГнРГ) продуцируется секреторными нейронами, расположенными в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и преоптическом ядре переднего гипоталамуса. Нервные окончания этих клеток находятся в латеральных отделах наружного слоя срединного возвышения, прилегающих к воронке гипоталамуса. ГнРГ присущ импульсный характер секреции, который задается гипоталамическим генератором импульсов, расположенным в аркуатном ядре.

От того, какова будет частота и амплитуда импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), во многом зависит секреция гонадотропинов и соответственно активность половых желез. Физиологичная частота (приблизительно 1 раз в час) позитивно регулирует рецепторы к ГнРГ, что повышает чувствительность гипофиза к последующей стимуляции ГнРГ. Это создает эффект «самозакачки»: уровень ЛГ постепенно повышается с каждым последующим импульсным выбросом ГнРГ. Урежение частоты импульсов приводит к ановуляции и аменорее, нарастание частоты или постоянное выделение ГнРГ негативно влияет на рецепторы к ГнРГ, обусловливая резистентность к гонадотроминам.

«Генератор импульсов » подвержен модификации посредством двух главных механизмов: гормональных сигналов и нейрональных сигналов. К гормональным сигналам относятся отрицательная и положительная обратные связи от стероидных гормонов (например эстрогенов и прогестерона), а также пептидных гормонов гонадного происхождения. Нейрональные сигналы могут поступать из различных источников и опосредуются нейротрансмиттерами - ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, эндогенными опиоидами и у-аминомасляной кислотой. Считается, что норадреналин стимулирует рецепторы к ГнРГ, в то время как опиоиды дают ингибирующий эффект.

- Картинка кликабельна -

Дофамин может оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие в зависимости от физиологического состояния.

Биохисия и синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

(ГнРГ) представляет собой линейный декапептид, образующийся путем посттрансляционного процессинга крупной молекулы-предшественника препро-ГнРГ. Молекула препро-ГнРГ состоит из 92 аминокислот и функционально может быть разделена на 3 части. Вначале расположен сигнальный пептид из 23 аминокислот, затем идет декапептид, затем последовательность Глу-Лиз-Арг, необходимая для протеолитического процессинга и С-терминального аминирования молекул ГнРГ. Последующие 56 аминокислотных остатков названы ГнРГ-ассоциированным пептидом (ГнРГ-АП) и, возможно, обладают пролактин-ингибирующей активностью. Уточнение структуры ГнРГ привело к разработке агонистов ГнРГ длительного действия, к которым относятся бусерелин, лейпролид и нафарелин.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) кодируется одним геном, расположенным на коротком плече хромосомы 8 (локус 8р11-р21). У человека этот ген содержит 4 экзона: экзон 2 кодирует про-ГнРГ, экзон 3 и, частично, 2 и 4 кодируют ГнРГ-АП, экзон 4 - длинный нетранслируемый регион 3". Процессинг молекулы происходит преимущественно в ядре тела клетки (соме). После транскрипции мРНК транспортируется в цитоплазму, где происходят трансляция и образование декапептида. ГнРГ и продукты его расщепления (ГнРГ-АП и про-ГнРГ) затем транспортируются к нервным окончаниям и там все вместе секретируются в портальную систему гипофиза.

Выявление гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

Период полужизни (ГнРГ) очень короток (2-4 мин) из-за его расщепления пептидазами в гипоталамусе и гипофизе. Пептидазы расщепляют молекулу ГнРГ в месте соединения Гли-Лей и в положении 10. За счет выраженного эффекта разведения уровни ГнРГ в периферической крови человека оказываются слишком низкими, чтобы достоверно оценить параметры выброса. Однако на других видах была показана сильная корреляция между концентрацией ГнРГ и уровнем ЛГ в образцах крови из портальной системы гипофиза и периферической крови. Таким образом, частое измерение уровня ЛГ может служить точным индикатором паттернов секреции ГнРГ. Уровень ФСГ также коррелирует с секрецией ГнРГ, но имеет меньшее значение из-за длительного периода полужизни ФСГ.

КАТЕГОРИИ