Физиологическая роль катехоламинов. Влияние на секрецию
Некоторые гормоны человека и связь эндокринной системы с нервной системой представлены на рис. 13.2. Под прямым контролем нервной системы находятся мозговое вещество надпочечников и гипоталамус; другие эндокринные железы связаны с нервной системой опосредованно, через гормоны гипоталамуса и гипо физа. В клетках гипоталамуса синтезируются особые пептиды - либерины (рили- зинг-гормоны). В ответ на возбуждение определенных центров мозга либерины освобождаются из аксонов нервных клеток гипоталамуса, оканчивающихся в ги пофизе, и стимулируют синтез и выделение тропных гормонов клетками гипофи за. Наряду с либеринами, в гипоталамусе вырабатываются статины, ингибирую щие синтез и секрецию гормонов гипофиза.
Центральная нервная система
Н ер в н ы е с в язи
Н ер в н ы е св язи ___ | |||||
Гипоталамус | Антидиуре- | ||||
тический | |||||
Окситоцип | Мышцы матки, |
||||
молочных желез |
|||||
Меланоцит- | |||||
стимулирую- | Меланоциты |
||||
щий гормон | |||||
Пролактии | Молочные железы |
||||
Соматотропин | |||||
Лютсинизи- | Фолликуло- |
||||
Кортикотропин | Тиротропин | стимулирующий |
|||
Мозговое | Щитовидная | Семенники |
|||
вещество | |||||
надпочечников | |||||
надпочечников | |||||
АДРЕНАЛИН | КОРТИЗОЛ | ТИРОКСИН ЭСТРОГЕНЫ | АНДРОГЕНЫ |
||
Рис. 13.2. Связи эндокринной и нервной систем. Сплошные стрелки обозначают синтез и секрецию гормона, пунктирные - влияние гормона на органы-мишени
Классификация гормонов по биологическим функциям в известной степени условна, поскольку многие гормоны полифункциональны. Например, адреналин и норадреналин регулируют не только обмен углеводов и жиров, но и частоту сер дечных сокращений, сокращение гладких мышц, кровяное давление. В частности, по этой причине многие гормоны, особенно паракринные, не удается классифи цировать по биологическим функциям.
Изменения концентрации гормонов в крови
Концентрация гормонов в крови низкая, порядка IO6-IO JJ моль/л. Время полужизни в крови измеряется минутами, для некоторых гормонов - десятками минут, реже - часами. Увеличение концентрации гормона в крови при действии соот ветствующего стимула зависит от увеличения скорости синтеза гормона или ско рости секреции уже имеющегося в эндокринной клетке гормона.
Стероидные гормоны представляют собой липофильные вещества, легко про никающие через клеточные мембраны. Поэтому они не накапливаются в клетках, и повышение их концентрации в крови определяется увеличением скорости син теза.
Пептидные гормоны выделяются в кровь при участии специальных механиз мов секреции. Эти гормоны после их синтеза включаются в секреторные грану лы - мембранные пузырьки, образующиеся в пластинчатом комплексе; гормон ос вобождается в кровь путем слияния гранулы с плазматической мембраной клетки (экзоцитоз). Синтез гормонов происходит быстро (например, молекула проинсу лина синтезируется за 1-2 мин), в то время как образование и созревание секре торных гранул требуют большего времени - 1-2 ч. Запасание гормона в секретор ных гранулах обеспечивает быструю реакцию организма на действие стимула: сти мул ускоряет слияние гранул с мембраной и освобождение запасенного гормона в кровь.
Синтез стероидных гормонов
Строение и синтез многих гормонов описаны в предыдущих разделах. Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхожде нию и структуре: все они образуются из холестерина. Промежуточными продук тами при синтезе стероидных гормонов служат прегненолон и прогестерон (рис. 13.3). Они образуются во всех органах, синтезирующих любые стероидные гор моны. Далее пути превращения расходятся: в коре надпочечников образуются кор тизол (глюкокортикостероид) и альдостерон (минералокортикостероид) (С,-сте- роиды), в семенниках - мужские половые гормоны (С19-стероиды), в яичниках женские половые гормоны (С18-стероиды). За большинством стрелок на схеме скрывается не одна, а от двух до четырех реакций. Кроме того, возможны альтер нативные пути синтеза некоторых гормонов. В целом пути синтеза стероидных гормонов образуют довольно сложную сетку реакций. Многие промежуточные продукты этих путей также обладают некоторой гормональной активностью. Од нако основными стероидными гормонам служат кортизол (регуляция обмена угле водов и аминокислот), альдостерон (регуляция водно-солевого обмена), тестосте рон, эстрадиол и прогестерон (регуляция репродуктивных функций).
В результате инактивации и катаболизма стероидных гормонов образуется зна чительное количество стероидов, содержащих кетогруппу в положении 17 (17-ке- тостероиды). Эти вещества выводятся через почки. Суточная экскреция 17-кетос- тероидов у взрослой женщины составляет 5-15 мг, у мужчин - 10-25 мг. Опреде ление 17-кетостероидов в моче используется для диагностики: их выделение увеличивается при болезнях, сопровождающихся гиперпродукцией стероидных гормонов, и уменьшается при гипопродукции.
Прогестерон (C21) Альдостерон (C21)
Рис. 13.3. Пути синтеза стероидных гормонов:
1,2 - в коре надпочечников, семенниках и яичниках;3, 4 - в коре надпочечников; 5 - в семенниках и яичниках;6 - в яичниках
Паракринные гормоны
Цитокины
Цитокины - это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия; в крови в физиологически активной концентрации практически не бывают (исклю чение - интерлейкин-1). Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы рос та, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеи ны, содержащие 100-200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов обра зуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1 а и ИЛ-1Р) - их синтез регулирует ся специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.
Цитокины действуют на клетки через специфические мембранные рецепторы и протеинкиназные каскады, в результате активируются факторы транскрипции - энхансеры или сайленсеры, белки, которые транспортируются в ядро клетки, на ходят специфическую последовательность ДНК в промоторе гена, являющегося мишенью данного цитокина, и активируют или подавляют транскрипцию гена.
Цитокины учас твуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, хемотак сиса, секреции, апоптоза, воспалительной реакции. Трансформирующий фактор роста (ТФР-р) стимулирует синтез и секрецию компонентов межклеточного мат рикса, рост и пролиферацию клеток, синтез других цитокинов.
Цитокины имеют перекрывающуюся, но все же разную биологическую актив ность. Клетки разных типов, или разной степени дифференцированности, или находящиеся в разном функциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и тот же цитокин.
Эйкозаноиды
Арахидоновая кислота, или эйкозатетраеновая, 20:4 (5, 8, 11, 14), дает начало боль шой группе паракринных гормонов - эйкозаноидов. Арахидоновая кислота, по ступающая с пищей или образующаяся из линолевой кислоты, включается в состав мембранных фосфолипидов и может освобождаться из них в результате действия фосфолипазы А.. Далее в цитозоле образуются эйкозаноиды (рис. 13.4). Различают три группы эйкозаноидов: простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT). Эйкозаноиды образуются в очень малых количествах, и имеют, как правило, короткое время жизни - измеряемое минутами или даже секундами.
Лейкотриены
Рис. 13.4. Синтез и строение некоторых эйкозаноидов:
1 - фосфолипаза A2;2 - циклооксигеназа
В разных тканях и разных ситуациях образуются неодинаковые эйкозаноиды. Функции эйкозаноидов многообразны. Они вызывают сокращение гладких мышц и сужение кровеносных сосудов (PGF2Ct, синтезируется почти во всех органах) или, наоборот, - расслабление гладких мышц и расширение сосудов (PGE2, син тезируется тоже в большинстве органов). PGI2 синтезируется в основном в эндо телии сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды. Тромбоксан TXA2 синтезируется в основном в тромбоцитах и действует тоже на тромбоциты - стимулирует их агрегацию (аутокринный механизм) в области повреждения сосу да (см. гл. 21). Он же, тромбоксан TXA2, сужает сосуды и бронхи, действуя на глад комышечные клетки (паракринный механизм).
Эйкозаноиды действуют на клетки-мишени через специфические мембранные рецепторы. Соединение эйкозаноида с рецептором включает механизм образова ния второго (внутриклеточного) вестника сигнала; им могут быть цАМФ, цГМФ, инозитолтрисфосфат, ионы Ca2+. Эйкозаноиды, наряду с другими факторами (гис тамин, интерлейкин-1, тромбин и др.), участвуют в развитии воспалительной ре акции.
Воспаление - естественная реакция на повреждение тканей, начальное звено заживления. Однако иногда воспаление бывает чрезмерным или слишком продол жительным, и тогда оно само становится патологическим процессом, болезнью, и требует лечения. Для лечения таких состояний применяют ингибиторы синтеза эйкозаноидов. Кортизол и его синтетические аналоги (дексаметазон и др.) инду цируют синтез белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу A2 (см. рис. 13.4). Аспирин (нестероидное противовоспалительное средство) ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу (рис. 13.6).
Рис. 13.6. Инактивация циклооксигеназы аспирином
Катехоламиновые гормоны - дофамин, норадреналин и адреналин - представляют собой 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Они синтезируются в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников. Свое название эти клетки получили потому, что содержат гранулы, окрашивающиеся под действием бихромата калия в краснокоричневый цвет. Скопления таких клеток обнаружены также в сердце, печени, почках, половых железах, адренергических нейронах постганглионарной симпатической системы и в центральной нервной системе.
Главный продукт мозгового слоя надпочечников-адреналин. На долю этого соединения приходится примерно 80% всех катехоламинов мозгового слоя. Вне мозгового вещества адреналин не образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах, иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно in situ (~ 80% общего количества); остальная часть норадреналина также образуется главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.
Превращение тирозина в адреналин включает четыре последовательных этапа: 1) гидроксилирование кольца, 2) декарбоксилирование, 3) гидроксилирование боковой цепи и 4) N-метилирование. Путь биосинтеза катехоламинов и участвующие в нем ферменты представлены на рис. 49.1 и 49.2.
Тирозин - гид роксилаза
Тирозин - непосредственный предшественник катехоламинов, а тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов. Этот фермент встречается как в свободном виде, так и в связанной с субклеточными частицами форме. С тетрагидроптеридином в качестве кофактора он выполняет оксидоредуктазную функцию, превращая L-тирозин в L-дигидроксифенилаланин (-ДОФА). Существуют различные пути регуляции тирозин-гидроксилазы как скорость - лимитирующего фермента. Наиболее важный из них заключается в ингибировании катехоламинами по принципу обратной связи: катехоламины конкурируют с ферментом за птеридиновый кофактор, образуя с последним шиффово основание. Тирозин-гидроксилаза, кроме того, конкурентно ингибируется рядом производных тирозина, в том числе а-метилтирозином. В некоторых случаях это соединение используют для блокады избыточной продукции катехоламинов при феохромоцитоме, однако существуют более эффективные средства, обладающие к тому же менее выраженным побочным действием. Соединения еще одной группы подавляют активность тирозин-гидроксилазы, образуя комплексы с железом и удаляя таким путем имеющийся кофактор. В качестве примера такого соединения можно привести а, -дипиридил.
Катехоламины не проникают через гемато-энцефалический барьер, и, следовательно, их присутствие в мозге должно объясняться местным синтезом. При некоторых заболеваниях центральной нервной системы, например болезни Паркинсона, наблюдаются нарушения синтеза дофамина именно в мозге. Предшественник дофамина
Рис. 49.1. Биосинтез катехоламинов. ONMT- фенилэтаноламин-Ы-метилтрансфераза. (Modified and reproduced, with permission, from Goldfien A. The adrenal medulla. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan FS, Forsham PH . Appleton and Lange, 1986.)
ФА - легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит эффективным средством лечения болезни Паркинсона.
ДОФА-декарбоксилаза
В отличие от тирозин-гидроксилазы. обнаруживаемой лишь в тканях, способных синтезировать катехоламины, ДОФА-декарбоксилаза присутствует во всех тканях. Этому растворимому ферменту требуется пиридоксальфосфат для превращения -ДОФа в -дигидроксифенилэтиламин (дофамин). Реакция конкурентно ингибируется соединениями, напоминающими -ДОФА, например а-метил-ДОФА. Галоидзамешенные соединения образуют с -ДОФА шиффово основание и также ингибируют реакцию декарбоксилирования.
а-Метил-ДОФА и другие родственные соединения, такие, как -гидрокситирамин (образующийся из тирамина), а-метилирозин и метараминол, с успехом используются для лечения некоторых форм гипертонии. Антигипертензивное действие этих метаболитов обусловлено, по-видимому, их способностью стимулировать а-адренергические рецепторы (см. ниже) кортикобульбарной системы в центральной нервной системе, что приводит к уменьшению активности периферических симпатических нервов и снижению артериального давления.
Дофамин-b-гидроксилаза
Дофамин-b-гидроксилаза (ДБГ) - оксидаза со смешанной функцией, катализирующая превращение дофамина в норадреналин. ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат - в качестве модулятора; в активном центре фермента содержится медь. ДБГ клеток мозгового слоя надпочечников локализуется, вероятно, в секреторных гранулах. Таким образом, превращение дофамина в норадреналин происходит в этих органеллах. ДБГ высвобождается из клеток мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний вместе с норадреналином, но (в отличие от последнего) не подвергается обратному захвату нервными окончаниями.
Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза
Растворимый фермент фенилэтаноламин - -метилтрансфераза (ФКМТ) катализирует -метилирование норадреналина с образованием адреналина в адреналин-продуцирующих клетках мозгового слоя надпочечников. Поскольку данный фермент растворим, можно предположить, что превращение норадреналина в адреналин происходит в цитоплазме. Синтез ФЫМТ стимулируется глюкокор-тикоидными гормонами, проникающими в мозговой слой по внутринадпочечниковой портальной системе. Эта система обеспечивает в 100 раз большую концентрацию стероидов в мозговом слое, чем в системной артериальной крови. Столь высокая их концентрация в надпочечниках, по-видимому, необходима для индукции
Мозговой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов структуры. Они содержат 3,4-диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин (3-окситирамин).
Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин -> диоксифенилаланин (ДОФА) —>дофамин —> норадреналин —> адреналин. Тирозин поступает в организм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина в печени под действием фенилаланингидроксилазы. Конечные продукты превращения тирозина в тканях различны. В мозговом слое надпочечников процесс протекает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов — норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез катехоламинов завершается образованием дофамина.
Превращение тирозина в ДОФА катализируется тирозингидроксилазой, кофакторами которой служат тетрагидробиоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов и ингибируется конечными продуктами процесса. Тирозингидроксилаза является главным объектом регуляторных воздействий на биосинтез катехоламинов. Превращение ДОФА в дофамин катализируется ферментом ДОФА-декарбоксилазой (кофактор — пиридоксальфосфат), который относительно неспецифичен и декарбоксилирует и другие ароматические L-аминокислоты.
Однако имеются указания на возможность модификации синтеза катехоламинов за счет изменения активности и этого фермента. В некоторых нейронах отсутствуют ферменты дальнейшего превращения дофамина, и именно он является конечным продуктом. Другие ткани содержат дофамин-в-гидроксилазу (кофакторы — медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает дофамин в норадреналин. В мозговом слое надпочечников (но не в окончаниях симпатических нервов) присутствует фенилэтаноламин — метилтрансфераза, образующая из норадреналина адреналин.
Донором метальных групп в этом случае служит S-аденозилметионин. Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин-N-мeтилтрансферазы индуцируется глюкокортикоидами, попадающими в мозговой слой из коркового по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в одном органе. Значение глюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивается тем, что клетки мозгового слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин, располагаются вокруг артериальных сосудов, тогда как адреналинпродуцирующие клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корковом слое надпочечников.
Распад катехоламинов протекает главным образом под влиянием двух ферментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Главные пути распада адреналина и норадреналина схематически представлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанефрин (З-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдегиды и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилилминдальную кислоту (ВМК) — основной продукт распада норадреналина и адреналина. В том же случае, когда катехоламины вначале подвергаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ — в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться З-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продуктом деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.
Рис. 54. Метаболизм катехоламинов.
КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза; МАО — моноаминоксидаза; АО — альдегидоксидаза; АД — алкогольдегидрогеназа.
Распад дофамина протекает аналогично, за тем исключением, что его метаболиты лишены гидроксильной группы у в-углеродного атома, и поэтому вместо ВМК образуется гомованилиновая (ГВК) или З-метокси-4-оксифенилуксусная кислота.
Постулируется также существование хиноидного пути окисления молекулы катехоламинов, на котором могут возникать промежуточные продукты, обладающие выраженной биологической активностью.
Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адреналин в окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступают в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деградации.
Захват катехоламинов гранулами требует энергетических затрат. В хромаффинных гранулах мозгового слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с АТФ (в отношении 4:1) и специфическими белками — хромогранинами, что предотвращает диффузию гормонов из гранул в цитоплазму. Непосредственным стимулом к секреции катехоламинов является, по-видимому, проникновение в клетку кальция, стимулирующего экзоцитоз (слияние мембраны гранул с клеточной поверхностью и их разрыв с полным выходом растворимого содержимого — катехоламинов, дофамин-р-гидроксилазы, АТФ и хромогранинов — во внеклеточную жидкость).
Синтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников (рис. 11-22). В гранулах происходит также запасание катехоламинов.
Катехоламины поступают в гранулы путём АТФ-зависимого транспорта и хранятся в них в комплексе с АТФ в соотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные гранулы содержат разные катехоламины: некоторые только адреналин, другие - норадреналин, третьи - оба гормона.
Секреция гормонов из гранул происходит путём экзоцитоза. Катехоламины и АТФ освобождаются из гранул в том же соотношении, в каком они сохраняются в гранулах. В отличие от симпатических нервов, клетки мозгового слоя надпочечников лишены механизма обратного захвата выделившихся катехоламинов.
В плазме крови катехоламины образуют непрочный комплекс с альбумином. Адреналин транспортируется в основном к печени и скелетным мышцам. Норадреналин образуется в основном в органах, иннервируемых симпатическими нервами (80% от общего количества). Норадреналин лишь в незначительных количествах достигает периферических тканей. Т 1/2 катехоламинов - 10-30 с. Основная часть катехоламинов быстро метаболизируется в различных тканях при участии специфических ферментов (см. раздел 9). Лишь небольшая часть адреналина (~ 5%) выделяется с мочой.
2. Механизм действия и биологические функции катехоламинов
Катехоламины действуют на клетки-мишени через рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Выделяют 2 главных класса таких рецепторов: α-адренергические и β-адренергические. Все рецепторы катехоламинов - гликопротеины, которые являются продуктами разных генов, различаются сродством к агонистам и антагонистам и передают сигналы в клетки с помощью разных вторичных посредников. Это определяет характер их влияния на метаболизм клеток-мишеней.
Рис. 11-22. Синтез и секреция катехоламинов. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других норадреналин, а в некоторых - оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость. А - адреналин; НА - норадреналин.
Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-рецепторами; норадреналин в физиологических концентрациях главным образом взаимодействует с α-рецепторами.
Взаимодействие гормона с β-рецепторами активирует аденилатциклазу, тогда как связывание с α 2 -рецептором её ингибирует. При взаимодействии гормона с α 1 -рецептором происходит активация фосфолипазы С и стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала (см. раздел 5).
Биологические эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции организма и рассматриваются в соответствующих разделах. Общее во всех этих эффектах заключается в стимуляции процессов, необходимых для противостояния организма чрезвычайным ситуациям.
3. Патология мозгового вещества надпочечников
Основная патология мозгового вещества надпочечников - феохромоцитома, опухоль, образованная хромаффинными клетками и продуцирующая катехоламины. Клинически феохромоцитома проявляется повторяющимися приступами головной боли, сердцебиения, потливости, повышением АД и сопровождается характерными изменениями метаболизма (см. разделы 7,8).
Ж. Гормоны поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта ТРАКТА
Поджелудочная железа выполняет в организме две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Экзокринная функция обеспечивает синтез и секрецию ферментов и ионов, необходимых для процессов пищеварения. Эндокринную функцию выполняют клетки островкового аппарата поджелудочной железы, которые секретируют гормоны, участвующие в регуляции многих процессов в организме.
В островковой части поджелудочной железы (островки Лангерханса) выделяют 4 типа клеток, секретирующих разные гормоны: А- (или α-) клетки секретируют глюкагон, В- (или β-) - инсулин, D- (или δ-) - соматостатин, F-клетки секретируют панкреатический полипептид.
Лишь очень небольшая часть адреналина (менее 5%) выделяется с мочой. Катехоламины быстро
Рис. 49.2. Схема биосинтеза катехоламинов. ТГ-тирозингидроксилаза; ДД-ДОФА-декарбоксилаза; ФNMT - фенилтганоламин-ГМ-метилтрансфераза; ДБГ-дофамин-Р-гидроксилаза; АТР-аденозинтрифосфат. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и в различных гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин (А), в других-норадреналин (НА), а в некоторых - оба гормона. При стимуляции все содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость (ВКЖ).
метаболизируются под действием катехол-О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы с образованием неактивных О-метилированных и дезаминированных продуктов (рис. 49.3). Большинство катехоламинов служат субстратами для обоих названных ферментов, причем реакции эти могут происходить в любой последовательности.
Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) - цитозольный фермент, обнаруживаемый во многих тканях. Он катализирует присоединение метильной группы обычно по третьему положению (метаположение) бензольного кольца различных катехоламинов. Реакция требует присутствия двухвалентного катиона и S-аденозилметионина в качестве донора метильной группы. В результате этой реакции в зависимости от использованного субстрата образуются гомованилиновая кислота, норметанефрин и метанефрин.
Моноаминоксидаза (МАО) - оксидоредуктаза, дезаминирующая моноамины. Она обнаружена во многих тканях, но в наибольших концентрациях - в печени, желудке, почках и кишечнике. Описаны по крайней мере два изофермента МАО: МАО-А нервной ткани, дезаминирующая серотонин, адреналин и норадреналин, и МАО-В других (не нервных) тканей, наиболее активная в отношении -фенилэтиламина и бензиламина. Дофамин и тирамин метаболизируются обеими формами. Интенсивно исследуется вопрос о связи между аффективными расстройствами и повышением или понижением активности этих изоферментов. Ингибиторы МАО нашли применение при лечении гипертонии и депрессии, однако способность этих соединений вступать в опасные для организма реакции с содержащимися в пище и лекарственных препаратах симпатомиметическими аминами снижает их ценность.
О-Метоксилированные производные подвергаются дальнейшей модификации путем образования конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотой.
Катехоламины образуют множество метаболитов. Два класса таких метаболитов используются в диагностике, поскольку присутствуют в моче в легко измеримых количествах. Метанефрины представляют собой метоксипроизводные адреналина и норадреналина; О-метилированным дезаминированным продуктом адреналина и норадреналина является З-метокси-4-гндроксиминдальная кислота (называемая также ванилилминдальной кислотой, ВМК) (рис. 49.3). При феохромоцитоме концентрация матанефринов или ВМК в моче оказывается повышенной более чем у 95% больных. Диагностические тесты, основанные на определении этих матаболитов, отличаются высокой точностью, особенно когда их используют в сочетании с определением катехоламинов в моче или плазме.
