Схема хіміотерапії ep. Хіміотерапія - види, схеми, побічні ефекти, вартість

2477 0

Злоякісні пухлини яєчників

Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ)і Міжнародною асоціацією акушерів та гінекологів (FIGO)прийнято єдину морфологічну класифікацію злоякісних пухлин яєчників, що виділяє епітеліальні пухлини, пухлини строми статевого тяжу і герміногенні пухлини.

Більшість злоякісних пухлин (80-90%) – епітеліальні.

Серед них серозна цистаденокарцинома – 42%, муцинозна цистаденокарцинома – 12%, ендометріоїдна карцинома – 15%, недиференційована карцинома – 17%, світлоклітинна карцинома – 6%.

У основних типах виділено прикордонні (потенційно низької злоякісності) пухлини. Вони становлять близько 15% епітеліальних пухлин. Крім морфологічного типу пухлини, найважливішим незалежним прогностичним фактором ефективності лікування та виживання хворих служить ступінь клітинної диференціювання епітеліальних пухлин, що визначає ступінь її злоякісності. Використовується система гістологічної оцінки за Бродерсом, причому прогностично більш сприятлива I ступінь диференціювання і найменш сприятлива - III (G1 - високодиференційована, G2 - середня, G3 - низькодиференційована).

З усіх пухлин стромального походження, що включають гранульозо-, текаколагенпродукуючі, а також Сертолі/Лейдиго-стромальні клітини або їх ембріональні попередники, найчастіше зустрічається гранульозоклітинна пухлина.

Герміногенні пухлини становлять менше 5% всіх злоякісних пухлин яєчників, але важливе значення, т.к. виникають у молодих дівчат і жінок і вимагають особливого лікування, відмінного від інших пухлин яєчників. Найбільш частими серед цих пухлин є дисгермінома, схожа на семиному яєчок (пухлина ендодермального генезу), та ембріональний рак, при якому відзначається підвищення рівня пухлинних маркерів (сироваткового та а-фетопротеїну).

Прикордонні пухлини, або пухлини зі слабким потенціалом малігнізації, становлять приблизно 15% всіх епітеліальних пухлин яєчників.

Необхідне обов'язкове морфологічне підтвердження діагнозу подібної пухлини, оскільки її прогноз та лікування абсолютно відрізняються від інших злоякісних новоутворень.
Огляд 22 досліджень (953 хворих) із середнім періодом спостереження 7 років показав виживання 92% при поширеному процесі за винятком випадків інвазивних імплантатів пухлини.

Метод лікування прикордонних пухлин – операція, обсяг якої визначається стадією процесу, віком хворої та її бажанням зберегти репродуктивну функцію. Хворим з поширеним процесом виконують радикальні операції в обсязі екстирпації або надвохвилишкової ампутації матки з придатками, видалення великого сальника та всіх пухлинних вузлів у вигляді так званої агресивної циторедукції.

Хворим із залишковими прикордонними пухлинами хіміо- та променева терапія не проводяться, тому що в численних дослідженнях (в т. ч. і в РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН) не показано її значення. Хворі без залишкових пухлин, які не отримують ад'ювантного лікування, мають такі ж чи найкращі результати виживання при порівнянні з лікувальною групою.

У випадках швидкого зростання залишкових пухлин та їх повторного видалення деякі автори використовують мелфалан або цисплатин.

Рак яєчників

Рак яєчників - одна з найчастіших злоякісних гінекологічних пухлин, що займає 5-е місце у смертності від раку жінок. 50% всіх випадків захворювання припадає на вік старше 65 років. 5-річне виживання значно покращується з часом: з 36% у середині 1970-х років до 45% у 2002 р. Приблизно 5-10% раку яєчників - сімейне захворювання у трьох найчастіших варіантах: тільки рак яєчників, рак яєчників та рак молочної залози, рак яєчників та рак товстої кишки.

Насамперед простежується спадковість у родичів першого ступеня (мати, дочка, сестра). Менший за ризик жінок другого ступеня спорідненості (бабуся, тітка). При генетичних дослідженнях виявляються мутації BRCA1 у локусі 17q21. Ген BRCA2, який також відповідає за виникнення сімейного раку яєчників та раку молочної залози (РМЗ)розташований на хромосомі 13q12.

У жінок з підвищеним ризиком захворювання старше 35 років, які мають дітей, може розглядатися питання про профілактичну оваріектомію, проте її значущість досі остаточно не встановлена. Описано випадки захворювання після профілактичної операції, що починаються з перитонеальних пухлинних розростань, подібних до раку яєчників.

Особливість раку яєчників - поширення в черевну порожнину шляхом імплантації клітин та локальна інвазія у сечовий міхур та кишечник. Частота ураження лімфовузлів становить 24% при І стадії, 50% - при ІІ, 74% - при ІІІ і 73% - при ІV стадії. Тазові лімфовузли залучаються так само часто, як і парааортальні. Пухлина шляхом трансдіафрагмального поширення може блокувати діафрагмальний лімфовідтік, що спричиняє асцит і плеврит.

Найбільш інформативні фактори прогнозу при раку яєчників включають такі (табл. 9.23).

Таблиця 9.23. Основні фактори прогнозу при раку яєчників

Примітка. «+» - сприятливий; «-» - несприятливий, «±» - проміжний

Для хворих з І стадією найбільш важливою є ступінь морфологічного диференціювання пухлини. Проточний цитометричний аналіз ДНК при І та ІІА стадіях може виявити групу підвищеного ризику.

Після оптимальних операцій при ІІІ стадії медіана виживання становить 52-63 міс.

У табл. 9.24 наводиться класифікація раку яєчників за FIGO.

Таблиця 9.24. Класифікація раку яєчників (FIGO)

Виживання хворих безпосередньо залежить від стадії процесу (табл. 9.25).

Таблиця 9.25. Виживання хворих відповідно до стадій FIGO

Для діагностики та контролю за ефективністю лікування при епітеліальних пухлинах використовують такі пухлинні маркери, як раковоембріональний антиген (РЕА)та пухлинно-специфічний антиген СА-125 Є висока кореляція рівня СА-125 за місяць після 3-го курсу хіміотерапії (XT)при III та IV стадіях та виживання. У випадках нормалізації цього маркера в процесі лікування повторне підвищення визначає активацію процесу, хоча і не означає необхідність негайного лікування.

Підвищений рівень СА-125 вказує на високу ймовірність раку яєчників, водночас негативна відповідь не виключає залишкової пухлини. Рівень СА-125 може бути підвищений при інших злоякісних пухлинах, так і при різних захворюваннях статевих органів, наприклад при ендометріозі.

Методи лікування залежить від стадії процесу. Ключовим моментом у лікуванні є операція. На відміну з інших пухлин жіночих статевих органів, стадія процесу при ракеяичниковустанавливается після хірургічного втручання. Незважаючи на те, що лише незначна кількість хворих може бути вилікувано однією операцією, успіх терапії визначається обсягом початкового втручання. Можливість досягнення у подальшому повної ремісії, підтвердженої морфологічно, залежить від розміру залишкових пухлин.

Радикальною операцією при раку яєчників вважається двостороння оваріосальпінгектомія з екстирпацією матки та видаленням великого сальника. У молодих жінок, які наполягають на збереженні репродуктивної функції, при І стадії та І ступеня злоякісності (G1) можлива одностороння оваріектомія.

Під час операції для уточнення стадії та морфологічного варіанту беруть біоптат з латеральних каналів, тазової очеревини та діафрагми, зв'язки, що підвішує яєчник, парааортальних, загальних клубових, зовнішніх і внутрішніх клубових лімфовузлів, серози прямої кишки.

Проведені дослідження не показали покращення віддалених результатів за допомогою неоад'ювантної XT. В даний час агресивна оперативна тактика як початкова терапія вважається кращою для найкращої виживання. Однак у разі сумнівного успіху операції у хворих з потенційними ускладненнями та супутніми захворюваннями можлива неоад'ювантна XT.

Тактика лікування

Стадія I

Хворим на пухлини в IA-IB стадії з високим або середнім ступенем диференціювання (тобто I-II ступенем злоякісності, G1-G2) після операції не потрібно додаткового лікування.

При III ступеня злоякісності (G3) 1С стадії висока ймовірність рецидиву (до 20%), що потребує додаткових методів лікування.

Можливі системна хіміотерапія, внутрішньочеревне (в/б) введення радіоактивного фосфору 32Р або опромінення черевної порожнини та малого тазу. Однак введення 32Р виявилося більш токсичним при однаковій ефективності порівняно з проведенням 6 курсів цисплатину.

Стадія ІІ

Після хірургічного лікування проводиться ад'ювантна XT за схемою ТЗ.

Стадія ІІІ

Екстирпація або надпіхвова ампутація матки з придатками з резекцією великого сальника та видаленням усіх або більшості пухлин. За відсутності видимих ​​пухлин проводять множинні біопсії та змив з черевної порожнини.

Подальше лікування включає наступне:

1. При мінімальних залишкових пухлинах (
Можливе тотальне опромінення черевної порожнини та малого таза (тільки у разі, якщо немає макроскопічних проявів хвороби у черевній порожнині та є мінімальні залишкові пухлини менше 0,5 см у діаметрі в порожнині малого таза) або в/б введення 32Р (тільки якщо залишкові пухлини менше 1 см) або колоїдного радіоактивного золота.

2. При макроскопічних залишкових пухлинах більше 2 см у діаметрі порожнини тазу проводять комбіновану хіміотерапію в режимі ТС, TP, CP або СС.

Ефективність XT оцінюється клінічно, радіологічно та за рівнем маркера. Все більшого значення для підтвердження повної ремісії набуває позитронно-емісійна томографія (ПЕТ).

Дослідницькі програми продемонстрували статистично значуще поліпшення безрецидивного виживання у хворих з мінімальними залишковими пухлинами, яким цисплатин вводили внутрішньовенно, а паклітаксел - внутрішньовенно та внутрішньовенно, порівняно з тими, хто отримував лише внутрішньовенний режим цисплатину з паклітакселом. Ці дані відкривають перспективи для внутрішньочеревної ХТ у хворих із мінімальними залишковими пухлинами.

Стадії III та IV. Операції у повному обсязі та циторедуктивні для видалення найбільшого об'єму пухлинних мас, після яких проводять комбіновану XT.

Терапевтичні підходи при III та IV стадіях раку яєчників однакові, незважаючи на те, що прогноз для хворих з IV стадією гірший. У хворих з IV стадією основним проявом, як правило, є великі пухлини в черевній порожнині та циторедуктивна операція, якщо можлива, повинна проводитися з метою максимального зменшення обсягу пухлинних мас.

Обсяг залишкових пухлин - прогностичний фактор, що істотно впливає на виживання. Медіана виживання у хворих після оптимальної циторедуктивної операції становить 39 міс, а після субоптимальної циторедукції – лише 17 міс. У разі технічної неможливості виконання операції лікування може бути розпочато з хіміотерапією, щоб після 3 курсів повторно оцінити можливість циторедуктивної операції. Значення повторних циторедуктивних операцій не підтверджено.

Хіміотерапія

Платинові похідні складають основу комбінацій першої лінії XT поширеного раку яєчників. Стандартною вважається доза цисплатину 75 мг/м2 та карбоплатину AUC-6,0~7,5.

Цисплатин і карбоплатин еквівалентні ефективності при раку яєчників. Лише в окремих дослідженнях показано перевагу карбоплатину (AUC 7,5) + паклітакселу (175 мг/м2); 3-годинна інфузія порівняно з цисплатином (75 мг/м2) + паклітаксел (135 мг/м2);

Альтернативою режиму з паклітакселом є схема з доцетакселом і карбоплатином, що показала однакову ефективність у порівняльному дослідженні при більшій гематологічній та меншій нейротоксичності. Виживання до 2 років спостереження залишається однаковим. Найкращим для початкової XT з урахуванням ефективності, токсичності та якості життя пацієнта вважається режим ТС (паклітаксел та карбоплатин). Цисплатин асоціюється з більшою нейро-, нефро-, ото- та гастроінтестинальною токсичністю, але меншою мієлосупресією, ніж карбоплатин.

Незважаючи на окремі дані про еквівалентну ефективність режимів ТС, САР та монотерапії карбоплатином (ICON-3), більшість авторів вважають за краще схему ТС.

Доцетаксел може замінити паклітаксел у випадках, які потребують зменшення нейротоксичності. Додавання третього агента до таких комбінацій не виправдане.

Стартовий режим: паклітаксел 175 мг/м2 3-годинна інфузія та карбоплатин AUC 6,0-7,5 (висока доза для хворих у хорошому загальному стані) кожні 3 тижні, всього 6 циклів. Хіміотерапія повинна бути розпочата через 4-6 тижнів. після операції.

Внутрішньочеревна XT у порівняльному дослідженні продемонструвала значне поліпшення медіани виживання без прогресування (29,8 vs 18,3 міс.) та загальної виживання (65,6 vs 49,7 міс).

Цей вид лікування може обговорюватися для хворих із мінімальними залишковими пухлинами, т.к. саме для цієї категорії пацієнток він має перевагу: медіана виживання при мінімальних пухлинах дорівнює 66 міс, а при великих залишкових пухлинах - 26 міс.

Переважним вивченим режимом є наступний: паклітаксел 135 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день. Послідовно цисплатин 100 мг/м2 в/б на 2-й день та паклітаксел 60 мг/м2 в/б на 8-й день. Усього проводиться шість 21-денних курсів лікування.

Цей підхід може бути детально обговорено з пацієнткою, т.к. пов'язаний з більшою токсичністю, ніж внутрішньовенна XT. На додаток до катетер-асоційованих ускладнень (інфекція, випадання, закупорка) вона може супроводжуватися III-IV ступенем втоми, нейтро- та тромбоцитопенії, а також гастроінтестинальною токсичністю, болем у животі, метаболічними порушеннями, нейропатією. Проводити внутрішньочеревну терапію слід лише у клініках, які мають відповідний досвід.

Нові препарати, такі як гемцитабін (Гемзар), оксаліплатин, топотекан, та трикомпонентні режими, що включають епірубіцин (Фарморубіцин) та альтретамін, продовжують вивчатися та показують обнадійливі результати.

Підтримуюча та консолідуюча хіміотерапія, так само як і високодозна XT, не виправдана у зв'язку з відсутністю даних про поліпшення загальної виживання.

Рецидиви раку яєчників. Друга лінія хіміотерапії

Найбільш важливими факторами прогнозу рецидиву раку яєчників є клінічна стадія і розмір залишкових пухлин (табл. 9.26).

Таблиця 9.26. Чинники прогнозу рецидиву раку яєчників

Має значення та вік хворих: 5-річне виживання у жінок молодше і старше 40 років співвідноситься як 65 та 20%. Інші негативні фактори включають світлоклітинну або муцинозну гістологію, низьке диференціювання, поганий загальний стан, неплатинові режими першої лінії XT, наявність асциту. Загалом частота рецидивів становить 62%.

Вибір другої лінії хіміотерапії ґрунтується на чутливості пухлини до першої лінії XT.

Виділяють:

Платино-чутливі пухлини – перша лінія з похідними платини ефективна, безрецидивний інтервал становить понад 6 міс.;
платино-резистентні – безрецидивний інтервал становить менше 6 міс.;
рефрактерні випадки – хворі прогресують у процесі першої лінії XT.

Рецидиви раку яєчників можуть клінічно маніфестувати появою нових симптомів або радіографічними знахідками за даними комп'ютерної томографії (КТ)а також зростанням рівня СА-125, який може передувати іншим симптомам за 6 міс. и більше.

Для жінок з безсимптомними рецидивами питання про доцільність негайного початку лікування має бути ретельно продумане та обговорене.

Мета - паліативне лікування з тривалими ремісіями, оскільки лікування у цій ситуації малоймовірне. Негайний початок лікування виправданий для хворих із симптомами хвороби, а також за наявності маленького обсягу пухлини, що краще відповідає на хіміотерапію. Найбільша ефективність ймовірно у хворих з платино-чутливим рецидивом і безрецидивним інтервалом 12-24 міс. и більше. Вона становить до 60% з медіаною виживання до 2-4 років. Ці хворі підлягають негайному початку лікування.

Для хворих з платино-резистентним рецидивом і коротким безрецидивним проміжком часу лікування може бути відстрочено до певного моменту (поява симптомів та ін), а тільки зростання маркера СА-125 вимагає подальшого спостереження.

Для платино-чувствительных рецидивів методом вибору є відновлення платиносодержащих режимів, насамперед ТС чи ТР. Виняток становить світлоклітинна аденокарцинома (мезонефроїдна), яка щодо резистентна до цих режимів.

Іншими режимами можуть бути: ліпосомні доксорубіцин + карбоплатин або карбоплатин + гемцитабін. Останній режим переважний для хворих із залишковою нейротоксичністю після першої лінії XT.

Комбінована XT продемонструвала найкращі результати порівняно з монотерапією одним із платинових похідних. Успіх залежить від тривалості безрецидивного інтервалу: якщо він 5-12 місяців. - ефект 27%, з патоморфологічною повною ремісією (ППР)- 5%, 13-24 міс. - 33% та пПР - 11%, більше 24 міс. - 51% та пПР- 22%.

Платино-резистентні рецидиви

Паклітаксел повинен бути використаний, якщо він не застосовувався у першій лінії хіміотерапії.

Препаратом вибору для платино-і таксано-резистентних рецидивів служить ліпосомний доксорубіцин (Доксил – у США, Келікс – у Європі). Пероральний етопозид, топотекан, гемцитабін, винорелбін, 5-фторурацил (5-ФУ)з лейковорином та іфосфамід мають певну ефективність. Альтретамін (Гексален) та оксаліплатин також можуть бути використані.

Тамоксифен дає 96% об'єктивних ефектів.

Для другої лінії XT більш ефективні щотижневі режими паклітакселу і карбоплатину або доцетакселу і карбоплатину.

Активним і відносно добре переносимим режимом є комбінація гемцитабіну 650 мг/м2 в 1-й та 8-й дні та ліпосомного доксорубіцину 30 мг/м2 у 1-й день. Гемцитабін може бути використаний у комбінації з цисплатином та оксаліплатином.

Топотекан використовують у різних дозових режимах: стандартний 5-денний по 1,5 мг/м2/добу (нейтропенія IV ступеня становить 70-80% і потребує зниження дози до 1 мг/м2/добу). Для зниження гематологічної токсичності топотекан може бути доповнений аміфостіном.

Щотижневий режим топотекану 4 мг/м2 у 1,8 та 15-му дні 28-денного циклу менш токсичний. На практиці 15-й день введення часто має бути пропущений. Вивчається 24-годинна інфузія 8,5 мг/м2 кожні 3 тижні, а також пероральна форма топотекану 2,3 мг/м2 щодня 5 днів кожні 3 тижні. Мієлосупресія при цьому нижча. Є літературні дані про ефективність іринотекану у платино-резистентних або рефрактерних хворих (250-300 мг/м2 90-хвилинна інфузія кожні 3 тижні).

Ефективність при рефрактерному раку становить: іфосфамід - 12-20%, альтретамін (Гексаметилмеламін) - 12-14%, фторурацил з фолінатом кальцію (Лейковорин) - 10-17%, етопозид (перорально) - 6-26%, епірубі – 16-30%.

Ефективність доцетакселу – 24-41%, винорелбіну – 15%, топотекану – 14-37%, іринотекану (Кампто) – 21%, гемцитабіну (Гемзар) – 15-28%, оксаліплатину (Елоксатин) – 29% (46 потенційно платино-чутливих пухлинах, 17% – при резистентних), ліпосомного доксорубіцину – 19,7%.

Деякі дослідження продемонстрували ефективність талідоміду та леналідоміду як самостійно, так і в комбінації з іншими агентами.

Перспективним є новий препарат трабектедин (Йонделіс), виділений з морського продукту Ecteinascidia turbinate, а потім синтетичним шляхом, який характеризується унікальним механізмом дії.

При платиночутливих рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 у вигляді 3-годинних інфузій кожні 3 тижні. викликав об'єктивний ефект 43% хворих з медіаною до прогресування 7,9 міс.

Переважною токсичністю були астенія, нейтропенія та підвищення активності амінотрансфераз. Інші дослідження підтвердили ефективність 28,3% режиму 1,3 мг/м2 3-годинна інфузія кожні 3 тижні. і 29,6% у режиму 1,5 мг/м2 24-годинна інфузія кожні 3 тижні.

Ефективність, згідно з 3 дослідженнями ІІ фази, становила 34% з медіаною до прогресування 5,8 міс. у хворих з платино-чутливими пухлинами та 8% та 2,1 міс. - З платино-резистентними. Комбінований режим трабектедина з доксорубіцином вважається перспективним як друга лінія XT рецидивів раку яєчників.

Бевацизумаб (Авастін) у дозі 15 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні. показав обнадійливі результати. Він може застосовуватися в комбінації з паклітакселом (3-тижневий або щотижневий режим) або з ендоксаном (50 мг на добу внутрішньо, тривало під контролем за показниками крові). Слід мати на увазі побічні ефекти бевацизумабу, особливо небезпека перфорації кишки при її залученні до процесу або після опромінення черевної порожнини.

Режими терапії

Монохіміотерапія

Паклітаксел (Таксол) – 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) 3-годинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні. з премедикацією кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та блокаторами Н2-рецепторів: 20 мг дексаметазону всередину або внутрішньом'язово за 12 і 6 год, 300 мг циметидину або 50 мг ранитидину та 50 мг димедролу (дифенілгідралін гідрохлорид) в/в 0 до введення. Необхідне використання спеціальних інфузійних систем, які не містять полівінілхлорид (ПВХ).

Паклітаксел 70-80 мг/м2 у розчині 0,9% натрію хлориду або 5% глюкози до концентрації 0,3-1,2 мг/мл внутрішньовенно 60-хвилинна інфузія щотижня протягом 6 тижнів. або в 1, 8 та 15-й дні кожні 28 днів. Премедикація: дексаметазон 20 мг внутрішньовенно струминно за 30 хв, димедрол 50 мг внутрішньовенно за 30 хв і ранітидин 50 мг внутрішньовенно в 20-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози за 30 хв до введення паклітакселу.

Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-годинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні. з пре- та постмедикацією кортикостероїдами: 32 мг метилпреднізолону або 8 мг дексаметазону внутрішньо за 13, 7 та 1 годину до введення і потім 2 рази на добу протягом 3-4 днів.

Цисплатин - 75-100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно з гіпергідратацією та форсованим діурезом кожні 3 тижні.

Карбоплатин - 400-450 мг/м2 внутрішньовенно крапельно 1 раз на 4 тижні. Враховуючи значну відмінність AUC та кліренсу креатиніну у хворих з нормальною та порушеною нирковою функцією, рекомендується розрахунок дози за формулою Калверта.

Доксорубіцин ліпосомний (Доксил, Келікс) - 40-50 мг/м2 внутрішньовенно інфузія в 250 мл 5% глюкози для дози до 90 мг і в 500 мл - для дози більше 90 мг кожні 3-4 тижні. Початкова швидкість введення 1 мг/хв протягом 10-15 хв. За відсутності реакцій швидкість збільшують і доза може бути введена за 60 хв.

Альтретамін (Гексаметилмеламін, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрішньо щодня протягом 21-28 днів, або 65 мг/м2 внутрішньо 4 рази на добу після їжі та на ніч щодня протягом 14 днів 28-денного циклу (загальна доза на цикл - 3640 мг/м2), або 65 мг/м2 внутрішньо 4 рази на добу після їди та на ніч щодня протягом 21 дня 28-денного циклу (загальна доза на цикл - 5460 мг/м2).

Оксаліплатин - 135 мг/м2 внутрішньовенно 2-годинна інфузія кожні 3 тижні, розводити в 5% розчині глюкози.

Винорелбін (Навельбін) - 25-30 мг/м2 внутрішньовенно щотижня протягом 8-10 тижнів.

Гемцитабін (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 внутрішньовенно в 1, 8 та 15-й дні 28-денного циклу.

Топотекан -1,5 мг/м2/добу внутрішньовенно 30-хвилинна інфузія протягом 5 днів, або 2,3 мг/м2/добу внутрішньо протягом 5 днів, або 2,25-4 мг/м2 30-хвилинна інфузія в 50-250 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози в 1,8 та 15-й дні 28-денного циклу.

Іринотекан - 250-350 мг/м2 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні; у разі діареї дозу знижують не більше 250 мг/м2.

Епірубіцин (Фарморубіцин) - 75-100 мг/м2 внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні.

Етопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/добу внутрішньо протягом 21 дня кожні 4 тижні. (загальна доза на цикл – 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози внутрішньовенно 30-хвилинна інфузія щодня в 1-5-й день 21-денного циклу. Через 1 год 5-ФУ - 375 мг/м2 внутрішньовенно струминно за 3-5 хв щодня в 1-5-й день 21-денного циклу.

Трабектедин (Йонделіс) - 1,3 мг/м2 3-годинна інфузія або 1,5 мг/м2 24-годинна інфузія кожні 3 тижні.

Комбінована хіміотерапія ТЗ

Паклітаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-годинна внутрішньовенна інфузія з премедикацією.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторення циклу кожні 3 тижні.

Паклітаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-годинна внутрішньовенна інфузія з премедикацією
Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно крапельно з гідратацією. Повторення циклу кожні 3 тижні.
Паклітаксел (Таксол) - 135 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно у 2-й день.

Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день з пре- та постмедикацією.
Карбоплатин - AUC 6 внутрішньовенно або цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.

Цисплатин – 75 мг/м2 на 1-й день або 20 мг/м2/добу протягом 5 днів.
Циклофосфамід – 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.

Циклофосфамід - 600 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3-4 тижні.

Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Доксорубіцин - 40-50 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Циклофосфамід - 600 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.

Іфосфамід - 3000-4000 мг/м2 внутрішньовенно (+ місна) в 1-й день або 1500 мг/м2 внутрішньовенно в 1-5-й день (+ місна).
Цисплатин - 60 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу кожні 4 тижні.

Гемцитабін (Гемзар) - 1000 мг/м2 внутрішньовенно в 1,8 та 15-й дні.
Цисплатин - 75 мг/м2 на 1-й чи 8-й день. Повторення циклу через 2 тижні.
Гемцитабін - 750 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні. Цисплатин - 30 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні. Повторення циклу кожні 21 день.
Гемцитабін - 650 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні.
Ліпосомний доксорубіцин - 30 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу кожні 21 день.

Винорелбін (Навельбін) - 25 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні.
Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й або 8-й день. Повторення циклу кожні 21 день.
Ліпосомний доксорубіцин (Доксил, Келікс) – 30 мг/м2 90-хвилинна інфузія, потім Трабектедин –1,1 мг/м2 3-годинна інфузія. Повторення циклу кожні 3 тижні.

При лікуванні ексудативних плевритів та асцитів ефективні похідні платини, а також наступні препарати, що вводяться внутрішньочеревно або внутрішньоплеврально після евакуації ексудату: тіотепу – 20-40 мг, фторурацил – 0,75-1 г (або їх комбінація), блеоміцин , Мітоксантрон - 25-50 мг. В/б можна ввести і більшу дозу тіотепи – 60-100 мг. Ефективне внутрішньовенне введення цисплатину (100-200 мг у 200-1000 мл фізіологічного розчину з внутрішньовенною гідратацією) або карбоплатину (600-750 мг), а також ІФН-а2 по 5-50 млн ОД.

Стромальні та герміногенні пухлини яєчників

Ці пухлини становлять від 5% до 10% всіх злоякісних пухлин яєчників.

Вони можуть бути поділені на три групи:

Стромальні пухлини яєчників пов'язані з підвищеною секрецією естрогенів та супутнім раком ендометрію у 7,8% хворих. 43% пухлин бувають текаклітинними, 24% - гранульозоклітинними і 33% - змішаними тека-і гранульозоклітинними. Найгірший прогноз при гранульозоклітинних пухлинах з метастазами. У разі залишкових пухлин після операції використовують променеву терапію в дозі 50-60 Гр область малого таза. При поширених метастазах застосовують алкілуючі агенти, доксорубіцин, комбінацію PVB та комбінації, що використовуються при раку яєчників.

Досвід лікування Сертолі/Лейдиго-клітинних пухлин невеликий у зв'язку з їх рідкістю. Описано ефективність комбінацій VAC (вінкристин, дактиноміцин, циклофосфамід) та САР (циклофосфамід + доксорубіцин + цисплатин).

При злоякісних змішаних пухлинах яєчників розмір пухлини та гістологічну будову є основними факторами, що визначають прогноз. Прогноз, як правило, буває поганим при великих пухлинах, у яких більше У3 складають елементи пухлини ендодермального синуса, хоріокарциноми або незрілої тератоми ІІІ ступеня злоякісності.

При герміногенних пухлинах, які найчастіше зустрічаються в юному та підлітковому віці, операцією вибору при ураженні одного яєчника служить одностороння оваріосальпінгектомія та біопсія другого яєчника. При двосторонньому ураженні проводиться пангістеректомія.

Багато пухлин продукують білки та ферменти, які можуть бути визначені в сироватці як маркери пухлини: альфафетопротеїну (АФП), хоріонічного гонадотропіну (ХГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ).

5-річне виживання залежить від стадії: при стадії 1С – 100%, стадії II – 85%, стадії III – 79%, стадії IV – 71%.

При дисгерміномах менше 10 см у діаметрі без порушення капсули та проростання в інші органи та без асциту 10-річна виживання після консервативних операцій склала 88,6% в одній серії досліджень; при цьому багато жінок мали по одній і більш нормальній вагітності, що закінчилася пологами після односторонньої оваріосальпінгектії. Навіть у разі нерадикальних операцій після подальшої хіміотерапії за схемою ВЕР або PVB можливі віддалені результати.

Всі хворі, за винятком тих, хто має I стадію та I ступінь злоякісності (G1) незрілої тератоми та стадію IA дисгерміноми, потребують післяопераційної XT.

Хворим після операцій з неповним видаленням пухлин (циторедуктивні) також проводиться 3-4 курси XT за схемою ВЕР чи PVB (табл. 9.27).

У хворих, що мають множинні позаочеревинні ураження або не підлягають оперативному лікуванню за загальним станом, на І етапі лікування проводиться хіміотерапія. Хворі, що не відповіли на схему ВЕР, отримують як другу лінію XT за схемою VAC або VIP. Питання подальшої операції вирішується після ретельного обстеження та контролю рівня маркерів.

Комбінована XT включає набір препаратів та схем лікування, що використовуються при герміногенних пухлинах яєчка. З метою зменшення легеневої токсичності блеоміцину для юних пацієнток запропоновано деяку модифікацію режимів лікування за схемами PVB та ВЕР.

Чи може карбоплатин замінити цисплатин у комбінаціях, що використовуються? Карбоплатин асоціюється з меншою ото- та нейротоксичністю. При багатьох пухлинах, проте не за всіх, карбоплатин може замінити цисплатин, не знижуючи ефективності. Однак це не стосується герміногенних пухлин яєчка. При оваріальних герміногенних пухлинах карбоплатин може бути заміною цисплатину.

При лікуванні дітей з екстракраніальними герміногенними пухлинами 5-річне виживання та безрецидивне виживання склали 91 та 88% відповідно при використанні комбінації карбоплатину, етопозиду та блеоміцину.

Режими терапії

Схеми першої лінії хіміотерапії

Блеоміцин - 30 мг внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1 раз на тиждень протягом 12 тижнів.
Етопозид (VP-16) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день.

PVB або УВС

Вінбластин - 3 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні.
Блеоміцин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) безперервна внутрішньовенна 24-годинна інфузія щодня в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 внутрішньовенно крапельно на 4-8-й день. Повторення циклів кожні 3 тижні.

Етопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно в 1-3-й день.

Цисплатин - 20 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день. Повторення циклів кожні 3 тижні.

Етопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно в 1-3-й день.
Іфосфамід - 1500 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день з місцевою в стандартному режимі.

Вінбластин - 0,11 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні.
Іфосфамід - 1200 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-5-й день.

Паклітаксел (Таксол) - 250 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день
Іфосфамід - 1500 мг/м2/добу внутрішньовенно у 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 внутрішньовенно у 2-й день.
Етопозид - 1 20 мг/м2 внутрішньовенно в 1-3-й день.
Блеоміцин - 15 мг/м2 внутрішньовенно на 3-й день. Повторення циклів кожні 3-4 тижні.

Схеми другої лінії хіміотерапії

VAC (вінкрістин, дактиноміцин, циклофосфамід)

Для незрілих тератом II та III ступеня злоякісності кращою вважається схема VAC або подібна комбінація з вінбластином: Вінбластин - 3 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні. Дактиноміцин - 0,5 мг/м2 внутрішньовенно в 1-3-й день. Циклофосфамід - 800 мг/м2 внутрішньовенно на 3-й день.

В.А. Горбунова

(Москва, 2003) ПО МАТЕРІАЛАМ КОНГРЕСУ ASCO 2002р. (ОРЛАНДО, США)

Бичков М. Б.

У матеріалах конгресу ASCO-2002 рак легені зайняв чільне місце. З цієї проблеми представлено 314 робіт, в яких обговорюються різні питання епідеміології, діагностики, морфології та лікування як недрібноклітинного (НМРЛ), так і дрібноклітинного раку легені (МРЛ). По одній роботі присвячено окремо бронхіолоальвеолярному раку та карциноїдам. Вивчалися різні схеми та режими лікування як I, так і II ліній лікування НМРЛ та МРЛ, ефективність комбінованої хіміотерапії з використанням Таксолу, Таксотера, гемцитабіну, Навельбіну та інших нових цитостатиків. Декілька робіт розглядають проблеми неоад'ювантної хіміотерапії та хіміопроменевої терапії НМРЛ та МРЛ.

Особлива увага приділялася проблемі молекулярно-біологічних особливостей раку легені та розробці методів молекулярно націленої (таргетної) терапії.

НМРЛ характеризується наявністю експресії або гіперекспресії рецептора епідермального фактора росту (EGRF), тому EGRF є перспективною метою в лікуванні НМРЛ. Моноклональне антитіло, що має мішенню EGRF (IMC-C225), продемонструвало обіцяючі результати при пухлинах голови та шиї в комбінації з променевою терапією або цисплатином і тому безліч інгібіторів тирозин кінази EGRF в даний час проходять наукові дослідження. З них лише Іреса, OSI-774, PD-183805 та РК1-166 проходять клінічні випробування. Ці препарати у передклінічних дослідженнях у комбінації з цитостатиками або променевою терапією виявили адитивний чи синергічний ефект. Це стало підставою щодо III фази клінічних випробувань з включенням хворих з НМРЛ. Перші успіхи, отримані при НМРЛ шляхом блокування EGRF та переривання внутрішньоклітинних сигналів, повинні призвести до встановлення першої цілеспрямованої терапії цього захворювання.

Kris M. із співавт. (abs. 1166) представили дані декількох медичних центрів США за II фазою клінічних випробувань препарату Іреса (ZD1839) при поширеному НМРЛ у хворих з прогресуванням процесу після платин-і таксотервмісних режимів хіміотерапії (дослідження Ideal-2). Іреса – оральний, селективний інгібітор тирозин кінази EGRF, який блокує сигнальні шляхи, що беруть участь у проліферації та виживанні злоякісних клітин. Лікували 216 хворих з локальнопоширеним чи метастатичним НМРЛ. 102 пацієнти отримували Іресу по 250 мг на день, а 114 – по 500 мг. Ефект був досягнутий у 11,8% та 8,8% відповідно. Ефект тривав від 3 до 7 місяців. 31% та 27% хворих мали стабілізацію процесу, а у 43% та 35% (відповідно) відзначалося симптоматичне поліпшення. У 60% пацієнтів симптоматичний ефект досягався на 2 тижні лікування. Медіана виживання в обох групах була 6,1 та 6,0 міс. відповідно. Побічні явища були помірні: діарея та висипання на шкірі I-II ст. та III-IV ст. токсичності відзначалися лише у 6,9 та 17,5% хворих відповідно. Автори роблять висновок, що у цієї групи хворих з великим поширенням процесу Ірес показала клінічно значиму протипухлинну активність з прийнятним, цілком задовільним профілем побічної дії.

Bissett D. (abs. 1183) з численними співавторами з Великобританії, Канади, США та Німеччини повідомили про результати III фази клінічних випробувань приномастату (AG3340) -інгібітора матриксної металопреінази (ММР) - у комбінації з гемцитабіном та цисплатином поширеному III-B (T4) та IV ст. НМРЛ. Хворі були рандомізовані: І гр. отримувала приномастат - 15 мг 2 рази на день, а II - плацебо. Пацієнти обох груп лікувалися також гемцитабіном - 1250 мг/м 2 1, 8 дні та цисплатином - 75 мг/м 2 на 1 день, 1 раз на 3 тижні. Токсичність виявлялася в "м'язово-кістковому" ефекті (МК), імовірно обумовленому пригніченням ММР. Друга та більш високі ступені МК токсичності відзначалися у 40% в 1 гр. та у 16% - у гр. плацебо, і виражалися в артралгії, міалгії, обмеження рухливості суглобів та їх припухлості. Ці явища тривали 3 тижні і більше і стихали після перерви у прийомі препарату та зниження дози. Перерва була необхідна у 37% I гр. та у 12% - у II гр. Медіана виживання була 11,5 та 10,8 міс. (р=0,82), однорічне виживання 43 і 38%, виживання без ознак прогресування захворювання 6,1 та 5,5 міс., а загальна ефективність - 25 та 24% відповідно. Автори зробили висновок, що додавання інгібітору ММР не збільшило протипухлинну активність схеми гемцитабін + цисплатин у хворих із поширеним НМРЛ.

Patel J. D. З співавт. в США (abs. 1218) вивчали віддалені результати лікування трастузумабом + Таксотер, або Таксол у хворих з поширеним НМРЛ, залежно від експресії HER-2. Було проведено рандомізоване дослідження за ІІ фазою клінічних випробувань у нелікованих хворих на НМРЛ. Лікували 57 хворих, з них 13 (22%) були HER-2 позитивні та 44 (77%) – HER-2 негативні. Загальна ефективність та токсичність були однакові у групах з Таксотером або Таксолом, без виражених відмінностей залежно від HER-2 стратифікації. При 12 міс. спостереженні медіана та 1 річна виживання для HER-2+ була 14 міс., а для HER-2 – 19 міс. Автори зробили висновок, що 1) трастузумаб у комбінації з таксанами, що вводяться щотижня, показав відмінні медіану виживання та 1-річну виживання; 2) внесок трастузумабу у дані про виживання кожної популяції залишається незрозумілим; 3) пацієнти, ліковані за однаковою схемою з HER-2+ мали більш несприятливі характеристики та більш коротке виживання. Якщо ці відмінності у виживаності підтвердяться при мультиваріантному аналізі, наявність або відсутність експресії HER-2 необхідно буде вимірювати в майбутніх рандомізованих випробуваннях при НМРЛ.

Johnson B. E. із співавт. (abs. 1171) вивчали ефективність Глівеку у хворих на МРЛ. Ними проведено II фазу клінічного вивчення препарату у 19 хворих (9 осіб отримували Глівек як I лінії, а 10 осіб - II лінії лікування, але у чутливих хворих з ефектом, який тривав понад 60 днів). Першим завданням було оцінити об'єктивне покращення при використанні добової дози 600 мг. Об'єктивного ефекту отримано не було, шестимісячне виживання було 68%. Автори дають висновок, що було мало хворих на МРЛ з Kit+ (CD 117) і що подальше вивчення Глівека як монохіміотерапія при МРЛ буде фокусуватися на хворих з наявністю молекулярної мішені з Kit+ (CD 117).

Read W. L із співавт. (США) (abs. 1267) наводять великий огляд епідеміології бронхіоло-альвеолярного раку (БАР) за останні 20 років з 1979 р. за кожні 5 років. Так, при зростанні числа хворих з НМРЛ – з 1979 по 1998 рр. в 1,8 рази, кількість пацієнтів аденокарциноми (без БАР) збільшилася на 6,8% (з 28,6% до 35,4%), а відсоток хворих з БАР за ці роки був майже однаковим (3,3% у 1979 р.). -1983 рр., 2,8% - у 1984-1988 рр. та 3,8% - у 1994-1998 рр.). БАР по відношенню до загальної кількості хворих на НМРЛ склав 3,4%, при цьому середній вік хворих на БАР був таким же, як і для всіх пацієнтів з НМРЛ (67,1 і 67,2 років), дещо перевищуючи вік хворих з аденокарциномою (без БАР) – 65, 4 роки. Серед жінок з НМРЛ відсоток пацієнток із плоскоклітинним раком становив 36,8%, з аденокарциномою (без БАР) – 44%, а з БАР – 53,8%, тобто майже в 2 рази більше, ніж при плоскоклітинному раку. 1-річне виживання було найменшим при великоклітинному раку - 32%, а при БАР - 64,9%.

Wirth L. I. із співавт. (abs. 1293) вивчали проблему карциноїдів легені та їх чутливість до хіміотерапії. 93 хворих отримували хіміотерапію за схемами ЕР чи CAV. За морфологічною картиною всі карциноїди були поділені на: I - типовий карциноїд, II -атиповий карциноїд, III - великоклітинна нейроендокринна карцинома і IV - дрібноклітинний рак. Ефективність хіміотерапії було оцінено у перших 2 групах і становить 31%. 10-річна виживання оцінена у всіх 4 групах і була в I гр. - Більше 80%, у II гр. - 35-56%, a III та IV гр. - Менше 10%.

Комбінована хіміотерапія НМРЛ.

Schiller I. H. (США) представив аналіз ECOG випробувань з 1980 по 2000 роки. порівняно віддалених результатів та характеристиці хворих з поширеним НМРЛ, які отримували різні схеми хіміотерапії. В аналіз автор включав 3398 хворих, розділених на 2 групи: I гр. лікувалися до 1990 р. (1574 людини), тоді як у II - після 1990 р. (тобто отримували нові цитостатики - таксани, гемцитабін, навельбін та інших.) -1824 людини. Медіана виживання в І гр. була 5, 9 міс., а в ІІ гр. - 8,1 міс., Т. е. збільшилася в 1. 4 рази. Час до прогресування I гр. було 2,7 міс., а у ІІ гр. 3,5, тобто також збільшилося в 1,3 рази. Інтервал часу від початку прогресування до смерті I гр. був 2,7 міс., а в ІІ гр. – 4,1 міс. (Також збільшився в 1,6 рази). Автор наводить також деякі інші характеристики, які зазнали змін за ці роки. Так до 1990 р. втрата ваги у хворих більше 10 кг була у 15,4% хворих, а після 1990 лише в 11,9%. Число хворих із більш ніж 1 метастазом у II гр. зменшилось у 2 рази (45,3 та 22,8% відповідно), а інтервали від моменту встановлення діагнозу до початку лікування зменшилися з 1,4 міс. до 1 міс.

Raftopoulos H. із співавт. (abs. 1284) провели ретроспективний аналіз рандомізованих клінічних випробувань за 10 років із 1991 по 2001 роки. з метою визначення ролі хіміотерапії при поширеному НМРЛ. Дослідження зазнало 8468 хворих. Медіана виживання була найменшою в групі 783 хворих, які отримували лікування одним цисплатином - 7,2 міс., у групі 509 пацієнтів, що лікували за схемою цисплатин + етопозид, вона дорівнювала 7,8 міс., а найбільшої медіана виживання була в групі цисплатин з новими цитостатиками – 9,2 міс.

Baggstrom M. Q. із співавт. (США) (abs. 1222) провели метааналіз опублікованої літератури про вплив різних режимів хіміотерапії як 1 лінії лікування на виживання хворих III-IV ст. НМРЛ. Автори відзначили, що III покоління сучасної хіміотерапії - це комбінація платинових препаратів з таксанами, гемцитабіном, Навельбіном збільшує кількість об'єктивних ефектів на 13% (р=0,001) та медіану виживання на 4% (р=0,001) порівняно з II поколінням комбінації комбінація платинових препаратів з іншими цитостатиками. Для проведення цього метааналізу автори використали 8 великих клінічних випробувань, до яких було включено 3296 пацієнтів з НМРЛ.

Massarelli E. (abs. 1223) із співавт. провели ретроспективний аналіз віддалених результатів лікування в різних клініках США та Великобританії хворих, які отримували раніше 2 режими хіміотерапії, що включають платинові похідні та Таксотер при рецидивному НМРЛ. Об'єктивний ефект відзначався у 21% пацієнтів після 1 лінії лікування, 16,3% після 2 лінії, а після 3 та 4 ліній лікування, коли застосовувався гемцитабін та комбінації з іншими препаратами, об'єктивне поліпшення було відзначено лише у 2,3% до 0%. Контроль хвороби (ОЕ+ стаб.) після 1 лінії досягався у 62,8% хворих, а після 3 і 4 лінії лише у 21,4%. Загальна однорічна виживання при всіх лініях хіміотерапії була 81,2%, а 2-річна – 18,7%. Автори роблять висновок про низьку ефективність 2 лінії лікування НМРЛ та про мінімальну ефективність 3 та 4 ліній лікування, що вимагає подальшої розробки нових схем хіміотерапії для 2 та інших ліній лікування НМРЛ.

Rudd R. M. із співавт. (abs. 1170) у Великій Британії провели III фазу клінічних випробувань у порівнянні схеми GC (гемцитабін + карбоплатин) зі схемою MIP (мітоміцин + іфосфамід + цисплатин). У дослідження було включено 422 хворих із поширеним НМРЛ. У І гр. гемцитабін вводили в дозі 1200 мг/м 2 1 та 8 дні, а карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз на 3 тижні (212 чол.). У ІІ гр. (210 чол.) Мітоміцин вводили в дозі 6 мг/м 2 іфосфамід 3,0 г/м 2 цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз на 3 тижні. Число курсів лікування в обох групах було по 4, автори не відзначили різниці в обох групах за кількістю ефектів (37% в I гр. і 40% у II гр.), проте медіана виживання була статистично достовірно вищою в I гр. - 10 міс. проти II гр. – 6,5 міс. Крім того, у І гр. лише в 14% курсів була потрібна госпіталізація, а в II гр - у 89% курсів. Нудота, блювання та алопеція також статистично менші були в I гр.

Результати ІІ фази клінічних випробувань SWOG з лікування хворих ІІІ ст. НМРЛ із поганим прогнозом представили Davis A. M. із співавт. (США) (abs. 1191). Вони проводили одночасну хіміотерапію карбоплатином та етопозидом та променеву терапію з подальшою терапією Таксолом з метою консолідації. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дні, етопозид 50 мг/м 2 з 1 по 4 дні та з 29 по 32 дні. Променева терапія проводилася з 1 дня лікування одноразовою дозою 1, 8-2 Гр, сумарно 61 Гр. Таксол вводили в дозі 175 мг/м 2 один раз на 3 тижні, починаючи з 11 дня 3 циклу хіміотерапії. Усього лікували 56 хворих. Об'єктивний ефект після хіміопроменевої терапії було досягнуто у 49%, а після лікування Таксолом він збільшився до 58%. Медіана виживання становила 10,3 міс., а 2-річна виживання була 27%. Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були відповідно у 45% та 23% пацієнтів. Автори порівняли результати даного дослідження з даними свого іншого дослідження, в якому не вводили Таксол для консолідації, і зазначили, що хоча дана схема лікування призводить до збільшення об'єктивного ефекту в 2 рази (58% та 29%), але медіана виживання та 2-річна виживання не збільшилося, що можливо пов'язано з високою цифрою лікарської смертності (9,2%) у групі отримували Таксол під час консолідуючої терапії.

Kakolyris S. із співавт. (abs. 1182) провели у Греції мультицентрове рандомізоване дослідження за III фазою, де порівняли ефективність двох схем хіміотерапії: Таксотер + гемцитабін (гр. А) та Навельбін + цисплатин (гр. В). Усього лікували 251 хворого. Оцінці підлягали 229 пацієнтів. У гр. А (117 чол.) таксотер вводили в дозі 100 мг/м 2 на 8 день + гемцитабін 1, 0 г/м 2 1 та 8 дні, а в гр. В (102 чол.) - Навельбін 30 мг/м 2 1 та 8 дні + цисплатин 80 г/м 2 8 день, всім хворим вводили rhG-CSF - 150 мкг/м 2 на 9-15 дні. Цикли повторювалися кожні 3 тижні. Усього проведено 917 циклів (медіана 3 цикли на 1 хворого). О.Е. у гр. А був 29%, у гр. -36%. Тривалість ефекту, час до прогресування та медіана виживання були 6 місяців, 8 місяців. та 9 міс. у гр. А та 6,5 міс., 8,5 міс. та 11,5 міс. у гр. Автори роблять висновок, що схеми Таксотер + гемцитабін і Навельбін + цисплатин мають порівнянну активність у хворих з поширеним НМРЛ, але II режим є більш токсичним.

Huang C. H. із співавт. (abs. 1347) провели в США III фазу порівняно з токсичністю двох режимів хіміотерапії карбоплатин + Таксотер (або + Таксол) при поширеному НМРЛ. У дослідження було включено 99 хворих, оцінено на момент повідомлення 75 чол. У І гр. було значно менше нейропатій (14% та 44%, р=0,002) та міалгій (8% та 31%, р=0,01), але більше нейтропеній (61% та 51%, р=0,390 та анемій (45) % і 38%, р = 0,6) III-IV ст О. Е. був порівняний (22% і 31%, р = 0,23).

Gandara D. R. із співавт. (abs. 1247) представили матеріали дослідження Каліфорнійського консорціуму з вивчення раку, у яких вивчався вплив рівня гена р53на результати лікування хворих на НМРЛ. 33 хворих отримували хіміотерапію за схемою: гемцитабін 1000 мг/м 2 1 та 8 дні як 2 лінії лікування. Медіана виживання без прогресування та загальна медіана виживання у хворих з гіперекспресією р53 була майже вдвічі меншою, ніж у пацієнтів без гіперекспресії.

Таксол у комбінованій хіміотерапії НМРЛ.

Багато робіт присвячено ролі Таксола в комбінованій хіміотерапії НМРЛ. Так Lilenbaum R. C. із співавт. (abs. 2) повідомили про велике рандомізоване дослідження, проведене в США, порівняно ефективності Таксолу та комбінації Таксол + карбоплатин у 584 хворих з поширеним НМРЛ. Об'єктивний ефект був майже вдвічі більшим у групі комбінованої хіміотерапії (30%) порівняно з одним Таксолом (15%) (різниця статистично достовірна). Достовірна різниця була також і за медіаною виживання (відповідно 8,5 міс. та 6,5 міс.).

Belani С. Р. із співавт. (abs. 1245) повідомили про порівняльну оцінку 2-х схем комбінованої хіміотерапії Таксолом та гемцитабіном у 53 хворих на НМРЛ. У 1 гр. (25 чол.) Таксол вводили в дозі 200 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а 2 гр. (28 чол.) - 100 мг/м 2 1 та 8 дні. Гемцитабін в обох схемах вводили по 1000 мг/м 2 1 та 8 дні. Автори не відзначили суттєвих відмінностей в обох групах як за кількістю об'єктивних ефектів (52% та 50%), повних ремісій (8% та 11%), так і за кількістю стабілізацій (36% та 43% відповідно). Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. відзначалася значно частіше в 1 гр., ніж у 2 (24% та 12% в 1 гр. та 14,2% та 3,5% у 2 гр.). Нейротоксичність ІІІ-ІV ст. була відзначена лише у 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. із співавт. (abs. 1299) вивчали ефективність 2 лінії хіміотерапії Таксолом при його введенні 1 раз на тиждень у хворих з резистентним або рецидивуючим НМРЛ, раніше лікованих комбінацією Таксотера та карбоплатину. Автори лікували 32 хворих на Таксол в дозі 80 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів. Було проведено 70 циклів хіміотерапії. Автори отримали об'єктивне поліпшення у 17% пацієнтів і ще 43% відзначили стабілізацію процесу. Нейтропенія та анемія III-IV ст. була відповідно у 41% та 15% хворих.

Cortes J. із співавт. (abs. 1297) провели цікаве дослідження щодо оцінки ефективності 1 лінії хіміотерапії у хворих на НМРЛ з метастазами в мозок. Автори лікували 26 хворих за такою схемою: Таксол 135 мг/м 2 1 день, цисплатин 120 мг/м 2 в 1 день + Навельбін по 30 мг/м 2 1 і 15 дні, або гемцитабін 800 мг/м 2 1 і 8 дні. Усього хворим було проведено 84 курси лікування. Об'єктивний ефект був досягнутий у 10 із 26 пацієнтів (38,5%), при цьому у 1 хворого була повна регресія метастазів у мозок. При неефективності хіміотерапії або при прогресуванні на ділянку мозку проводилася променева терапія.

І, нарешті, Felip E. із співавт. (abs. 1217) представили дані про проведення мультицентрового дослідження по II фазі вивчення нового таксанового аналога фірми Брісто-Майєрс Сквібб, препарату BMS-184476 в якості 2 лінії хіміотерапії. Його вводили в дозі 60 мг/м 2 1 раз на 3 тижні 56 хворим на НМРЛ, число циклів - 262. Автори відзначили активність препарату у 15,6% хворих та ще стабілізацію процесу у 59%. Таким чином, контроль зростання пухлини досягнуто у 74% хворих. Автори вважають цей препарат перспективним для його включення до різних режимів комбінованої хіміотерапії НМРЛ.

Таксотер у комбінованій хіміотерапії НМРЛ.

Jensen N. V. із співавт. (abs. 1285) провели в Данії рандомізоване дослідження порівняно з ефективністю комбінації Таксотер + карбоплатин з одним карбоплатином як 1 лінія лікування НМРЛ. Карбоплатин вводили в дозі AUC-6 з 3-тижневим інтервалом, всього 6 циклів (1 гр.). Ті ж дози карбоплатину в 2 гр. вводили в комбінації з Таксотером 80 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а також 6 циклів. Усього лікування проведено у 66 хворих (по 33 у кожній групі). У 1 гр. об'єктивний ефект отримано у 12% пацієнтів, а 2 гр. - У 36%. Медіана виживання та 1-річна виживання в 1 гр. були 6,8 міс. та 18%, а у 2 гр. відповідно 7,9 міс. та 29%. Автори відзначають значну перевагу комбінованої хіміотерапії (ОЕ – у 3 рази вище, а однорічне виживання більш ніж у 1,5 раза).

Ті ж комбінації Таксотер + карбоплатин при поширеному НМРЛ вивчали Ramalingam S. з співавт. (США) (abs. 1263). Завданням дослідження було вивчити вплив дози карбоплатину на виживання. У дослідження було включено 78 хворих, оцінено з них 66. В обох групах Таксотер вводили по 80 мг/м 2 а карбоплатин в 1 гр. призначали в дозі AUC-6 (28 хворих), а 2 гр. - AUC-5 (38 хворих). Число циклів було до 9 за 1 гр. і до 6 - 2 гр. Об'єктивний ефект був 46% та 29%, медіана виживання – 13,1 та 11, 4 міс. відповідно. У той самий час фебрильная нейтропенія один гр. була частіше – 24,2%, а у 2 гр. – 17,8%. Автори зробили висновок, що доза карбоплатину, що використовується у поєднанні з таксотером, впливає на ефективність комбінації.

Роль 2 лінії хіміотерапії при метастатичному НМРЛ представив van Putten J. W. G. із співавт. (Голландія) (abs. 2667). 57 хворих із III B-IV ст. НМРЛ, у яких відзначалося прогресування хвороби після 1 лінії лікування, гемцитабіном у комбінації з епірубіцином або цисплатином, лікували Таксотером у дозі 75 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 1 раз на 3 тижні, 5 циклів, Об'єктивний ефект був досягнутий хворих, при цьому, у тих, хто отримував раніше платиновмісні схеми, ОЕ склав 31%, а у тих, що лікувалися неплатиновмісними схемами - 41%. Медіана часу до прогресування була 17 тиж., а медіана виживання - 31 тиж. Автори зробили висновок, що схема Таксотер + карбоплатин є активною комбінацією для 2 лінії лікування хворих з поширеним НМРЛ, які раніше отримували гемцитабінсодержащіе схеми хіміотерапії, і не має перехресної стійкості.

Гемцитабін у комбінованій хіміотерапії при НМРЛ.

Велика кількість робіт у матеріалах ASCO з хіміотерапії НМРЛ присвячена гемцитабіну.

Sederholm С. (abs. 1162) повідомив про III фазу клінічних випробувань, проведену шведською групою з вивчення раку легені. Це велике дослідження, в якому лікували 332 хворих із поширеним НМРЛ. Гемцитабін в дозі 1250 мг/м 2 вводили 1 і 8 дні 1 раз на 3 тижні (1 гр. - 170 чол.) і порівнювали з тією ж дозою гемцитабіну в комбінації з карбоплатином AUC-5 в 1 день (2 гр. - 162 чол.). Об'єктивний ефект 1 гр. був відзначений у 12%, а 2 гр. - У 30%. Час до прогресування 2 гр. було 6 міс., а 1 гр. - 4 міс., Різниця в обох показниках статистично достовірна. Анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія III-IV ст. відзначалися лише у 2 гр. і дорівнювали 1,5%, 12,6% та 15,2% відповідно.

Manegold С. із співавт. (Німеччина) (abs. 1273) опублікували фінальний звіт про дві рандомізовані дослідження за II фазою монохіміотерапії гемцитабіном і Таксотером, що вводяться послідовно в різних дозах і схемах в якості 1 лінії лікування при поширеному НМРЛ. Загалом у дослідження включено 380 хворих, поділених на 2 групи. У 1 гр. гемцитабін вводили по 1000 мг/м 2 1, 8, 15 днів, а Таксотер -35 мг/м 2 в ті ж дні з повторенням циклу кожні 4 тижні, в 2 гр. - гемцитабін 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, Таксотер 80 мг/м 2 в 1 день 1 раз на 3 тижні. Автори не знайшли різниці у впливі гемцитабіну на медіану виживання, 6 міс., 1-річну та 2-річну виживання. Статистично достовірним був лише вплив режиму введення Таксотера на медіану виживання (5 міс. в 1 гр. та 9,2 міс. - у 2 гр., p = 0,002).

Kouroussis С. із співавт. (abs. 1212) повідомили про результати мультицентрового дослідження по II фазі 2 лінії хіміотерапії у хворих на НМРЛ, які раніше отримували лікування таксанами та цисплатином. До дослідження було включено 135 хворих. У 1 гр. хворі отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м 2 1 та 8 дні + іринотекан 300 мг/м 2 у 8 день (71 чол.), а у 2 гр. (64 чол.) - лише іринотекан у тій же дозі на 1 день. Об'єктивний ефект 1 гр. було досягнуто у 21% пацієнтів, а 2 гр. - У 5,5%. Медіана часу до прогресу була 8 міс. та 5 міс. Нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія III-IV ст. частіше зустрічалися в 1 гр., ніж 2 гр. 26%, 9%, 9% та 20%, 0%, 3% відповідно.

Novakova L. із співавт. (abs. 1225) повідомили про III фазі клінічного дослідження порівняно 2 комбінацій гемцитабіну з цисплатином та карбоплатином. У дослідження було включено 63 пацієнти з IIIB та IV ст. НМРЛ, яким проводилася 1 лінія хіміотерапії. Гемцитабін в обох групах вводили в дозі 1200 мг/м 2 1 та 8 дні. У 1 гр. (29 чол.) - цисплатин вводили по 80 мг/м 2 один день, тоді як у 2 гр. - карбоплатин AUC-5 на 1 день. Курси лікування повторювали 1 раз на 3 тижні. Автори не знайшли різниці в обох групах як за кількістю об'єктивних ефектів (48% та 47%), так і за кількістю повних ремісій та часткових ремісій (7% та 41% в 1 гр., і 6% та 41% у 2 гр.). ). Анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія була виявлена ​​у 23,8%, 27%, 54% та 44,4% відповідно в обох групах разом узятих).

Японські автори (Hosoe S. et al) (abs. 1259) представили фінальний звіт про II фазі клінічних випробувань неплатиновмісних триплетів у хворих з поширеним НМРЛ. 44 хворих отримували гемцитабін 1000 мг/м 2 і Навельбін 25 мг/м 2 1 і 8 дні (3 цикли) з наступним введенням Таксотера 60 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а також 3 цикли. Об'єктивний ефект був отриманий у 47,7% хворих, медіана виживання та 1-річне виживання були досить високими (15,7 міс. та 59% відповідно). Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були відповідно у 36%, 22% та 2% пацієнтів. Автори роблять висновок про хорошу переносимість та ефективність цієї неплатиносодержащей схеми комбінованої хіміотеоапії НМРЛ.

Joppet M. із співавт. (США) (abs. 2671) повідомили про використання нової комбінації для лікування поширеного НМРЛ - гемцитабін + топотекан як 1 лінію лікування. Автори лікували 53 хворих із IIIБ та IV ст. НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1000 мг/м 2 1 та 15 дні, топотекан 1 мг/м 2 1-5 дні. Об'єктивний ефект був отриманий у 17% пацієнтів і ще 23% -стабілізація. Медіана часу до прогресу була 3,4 міс. (від 1 до 15 міс., тривалість ефекту - 4,7 міс. (від 2,1 до 10,8 міс.). 1-річне виживання = 37%, а медіана виживання 7,6 міс. (від 1 до 16) III-IV ст токсичності була: нейтропенія - 53%, анемія -18%, тромбоцитопенія - 12% Автори вважають, що схема комбінованої хіміотерапії гемцитабін + топотекан дає подібну однорічну виживання з платино-вмісними режимами лінії хіміотерапії поширеного НМРЛ із прийнятним токсичним профілем.

Комбінацію гемцитабіну з цисплатином і Герцептином як 1 лінії лікування хворих з поширеним НМРЛ з гіперекспресією HER-2 вивчали Tran H. T. з співавт. (США) (abs. 1226). Вони представили остаточний звіт про лікування 19 хворих на НМРЛ, які отримували гемцитабін у дозі 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, цисплатин 75 мг/м 2 на 1 день та Герцептин у дозі 4-2 мг/кг 1 раз на тиждень. У 8 з 19 пацієнтів було досягнуто об'єктивного ефекту (42%) і ще у 8 -стабілізація. Таким чином, контроль хвороби відмічено у 84% хворих. Дані про медіану виживання та часу до прогресування не представлені.

Ettinger D. S. із співавт. (abs. 1243) вивчали нову комбінацію: гемцитабін + Алімта у 54 хворих з поширеним НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, а Алімту - по 500 мг/м 2 на 8 день. Проведено 228 циклів лікування. Об'єктивного ефекту було досягнуто у 17% хворих. Медіана часу до прогресування був 5,1 міс., Медіана виживання – 11,3 міс., 1-річна виживання – 46%. У 63% пацієнтів було відзначено нейтропенію III-IV ст., а тромбоцитопенію III-IV ст. - У 7%. Автори вважають перспективною подальше вивчення цієї ком-

Індукційна (неоал'ювантна) хіміотерапія НМРЛ.

Betticher D. C. із співавт. (abs. 1231) повідомили про мультицентрове нерандомізоване дослідження з використання індукційної (передопераційної) хіміотерапії у хворих на IIIA pN2 НМРЛ. 77 хворих з гістологічно доведеною при медіастиноскопії pN2 стадією НМРЛ отримували Таксотер 85 мг/м 2 в 1 день + цисплатин 40-50 мг/м 2 1 та 2 дні 1 раз на 3 тижні. Проводилося 3 цикли хіміотерапії, після чого на 22 день після 3 циклу проводилася радикальна резекція з медіастинальною лімфаденектомією. Об'єктивного ефекту після хіміотерапії було досягнуто у 67% хворих, при цьому у 8% отримана повна регресія. Радикальну резекцію вдалося зробити у 56% пацієнтів, причому гістологічно повна регресія була відзначена у 16%. У хворих із нерадикальною резекцією проводилася променева терапія у дозі 60 Гр. 2-річне виживання у цій групі хворих становило 41%. Медіана виживання була 28 міс., Медіана виживання без ознак прогресування та загальної виживання була 12 та 28 міс. відповідно. Найбільш частими метастазами (13% радикально оперованих) були метастази в мозок, а локальні рецидиви - у 22% всіх хворих.

У роботі італійських авторів (Cappuzzo et al) (abs. 1313) представлена ​​II фаза клінічних випробувань схеми гемцитабін + цисплатин + Таксол як неоад'ювантна терапія нерезектабельною IIIA (N2) і IIIB ст. НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1000 мг/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 і Таксол 125 мг/м 2 всі препарати вводили в 1 і 8 дні кожні 3 тижні. Проводили 3 цикли у 36 пацієнтів. Об'єктивний ефект був дуже високим – 72% (у 21 із 36 хворих), при цьому у 2% було досягнуто повної ремісії. Радикальна операція проведена у всіх хворих з об'єктивним ефектом, при цьому у 3 (8%) відзначено гістологічно доведену повну регресію. 11 хворим, яким не було проведено радикальну резекцію, проводилася променева терапія. ІІІ-ІV ст. нейтропенії та тромбоцитопенії були у 27% та 3% відповідно. Ці попередні дані показали, що ця комбінація переноситься при локально поширеному НМРЛ.

Хіміотерапія у комбінації з променевою терапією при НМРЛ.

Kawahara M. із співавт. (abs. 1262) представили фінальний звіт Японської групи клінічної онкології про складне дослідження по II фазі індукційної хіміотерапії з послідовною променевою терапією в комбінації з щотижневим введенням іринотекану у 68 хворих з нерезектабельною III ст. НМРЛ. Цисплатин вводили у дозі 80 мг/м 2 в 1 та 29 дні, іринотекан у дозі 60 мг/м 2 у 1, 8, 15, 29, 36, 43 дні, а потім на тлі променевої терапії у дозі 30 мг/м 2 у 57, 64, 71, 78, 85 та 92 дні. Променева терапія в разовій дозі 2 Гр на день починалася з 57 днів, сумарна доза - 60 Гр. Об'єктивного ефекту досягнуто у 64,7% хворих, а повна ремісія у 9%. Медіана виживання становила 16,5 міс., 1-річне виживання 65,8%, а 2-річне - 33%. Нейтропенія та езофагіт III-IV ст. були у 18% та 4% відповідно. Автори зробили висновок про ефективність цього режиму хіміотерапії при локально поширеному НМРЛ.

Zatloukal P. V. із співавт. (Чехія) (abs. 1159) провели рандомізоване дослідження порівняно одночасної та послідовної хіміопроменевої терапії при НМРЛ. Автори порівняли 2 групи хворих: одержували одночасну з хіміотерапією променеву терапію – 52 хворих (1 гр.) та послідовну променеву терапію – 50 хворих (2 гр.). всім хворим проводили хіміотерапію за схемою: цисплатин 80 мг/м 2 на 1 день та Навельбін 25 мг/м 2 у 1, 8, 15 дні. Інтервал між курсами становив 4 тижні, всім хворим проводили 4 курси хіміотерапії. Променева терапія 1 гр. починалася з 4 дня 2 цикли хіміотерапії (60 Гр за 30 фракцій протягом 6 тижнів). У 2 грн. променева терапія у тому режимі починалася через 2 тижні після закінчення хіміотерапії. Об'єктивний ефект 1 гр. було досягнуто у 80,4% хворих, а 2 гр. - У 46,8%. Повна ремісія була отримана відповідно у 21,6% та 17% пацієнтів. Медіана виживання була достовірно вищою в 1 гр. - 619 днів у порівнянні з 2 гр. - 396 днів (р = 0,021). Медіана часу до прогресування була також статистично достовірно більшою за 1 гр. - 366 днів, порівняно з 2 гр. - 288 днів (р = 0,05). Автори вважають, що їхні дані підтверджують перевагу одночасної хіміопроменевої терапії над послідовною як за об'єктивним ефектом, так і за тривалістю життя. Вища токсичність у групі з одночасною променевою терапією є прийнятною.

Комбінована хіміотерапія МРЛ.

Японські автори представили кілька повідомлень про ефективність іринотекану при МРЛ. Так, Kinoshita A. (abs. 1260) із співавт. повідомили про результати II фази комбінованої хіміотерапії 60 хворих на МРЛ (26 - з локалізованим процесом і 34 - з поширеним) іринотеканом 50 мг/м 2 1, 8 та 15 дні у комбінації з карбоплатином AUC-5 в 1 день як I лінії лікування. Курси лікування повторювалися 1 раз на 4 тижні. О.Е. було досягнуто у 51 пацієнта (85%), при локалізованому процесі (ЛП) – у 89%, а при поширеному (РП) – у 84%. Повна ремісія відзначена у 28,3%, а часткова – у 56,7% хворих. Медіана виживання дорівнювала 15, 7 міс. (18,2 міс. при ЛП та 9,7 міс. - при РП. 1-річне виживання досягло 55% (при ЛП -88%, а при РП - 26,5%). 2-річне виживання було відповідно у 29, 6%, 49,8% та 11%). Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. була у 35%, 76% та 42% хворих відповідно.

Ikuo S. з співавт (abs. 1223) представили матеріали великого рандомізованого дослідження по II фазі вивчення ефективності комбінації іринотекан + цисплатин + етопозид, що вводяться щотижня або 1 раз на 4 тижні у 60 хворих з РП МРЛ. У І групі іринотекан вводили в дозі 90 мг/м 2 в 1, 3, 5, 7, 9 тижнів лікування, цисплатин - 25 мг/м 2 щотижня протягом 9 тижнів, етопозид вводили по 60 мг/м 2 в 1-3 дні на 2, 4, 6, 8 тижнях лікування. У ІІ групі іринотекан вводили по 60 мг/м 2 в 1, 8, 15 днів, цисплатин - 60 мг/м 2 в 1 день, етопозид - 50 мг/м 2 в 1-3 дні. Курси лікування у ІІ гр. повторювали 1 раз на 4 тижні. У кожній групі було 30 пацієнтів. О.Е. був майже однаковий: у І групі – у 84%, а у ІІ – у 87%. Однак у ІІ гр. ПР було досягнуто у 17% у II гр. і лише у 7% - у І гр. Медіана виживання та 1-річна виживання також були вищими у II гр. (13,8 міс. та 56% порівняно з 8,9 міс. та 40% - у I гр.). Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були 57% та 27% хворих у I гр., і у 87% та 10% - у II гр. Діарея ІІІ-ІV ст. була практично однакова в обох групах (7% і 10%). Автори роблять висновок про більшу ефективність II схеми комбінованої хіміотерапії та планують саме її використовувати у подальших наукових розробках.

Niell H. B. із співавт. (АЬз. 1169) представив дані великого рандомізованого дослідження в порівнянні схеми етопозид + цисплатин (ЕР) з Таксол або без нього у 587 хворих з поширеним МРЛ. У І групі (294 пацієнти) етопозид вводили по 80 мг/м 2 1 -3 дні та цисплатин у цій же дозі 1 раз на 3 тижні. У ІІ групі до тієї ж схеми хіміотерапії додавали Таксол -175 мг/м 2 в 1 день та G-CSF 5 мкг/кг 4-18 дні кожного циклу. Медіана виживання та 1-річна виживання в I гр. були 9,85 міс. та 35,7%, а у II гр. - відповідно 103 міс. та 36,2%. Токсичність у групах >lll ступеня була: нейтропенія - 63% і 44%, тромбоцитопенія -11 і 21%, анемія - 15 і 18%, неврологічна - 10 і 25%, і загальна токсичність у 84% і 77%, V ступінь токсичності (лікарська смерть) була у 2,7% та 6,4% відповідно. Автори роблять висновок, що додавання Таксолу до схеми ЕР як початкову терапію при поширеному МРЛ збільшує V ступінь токсичності без впливу на виживання.

Dunphy F. з співавт. (abs. 1184) наводить дані II фази клінічних досліджень SWOG-9914 про ефективність комбінації Таксол + карбоплатин + топотекан (схема РСТ) при поширеному МРЛ як I лінії лікування. Це рандомізоване дослідження, проведене в США, в якому брали участь 86 хворих на МРЛ. Схема лікування: Таксол -175 мг/м 2 на 4 день, карбоплатин AUC-5 на 4 день та топотекан 1,0 мг/м 2 1 -4 дні з G-CSF 5 мкг/кг з 5 дня до збільшення абсолютної кількості нейтрофілів > 10000. Лікування проводилося 1 разів у 3 тижня, лише 6 циклів. Медіана виживання склала 12 міс., Медіана до прогресування - 7 міс., 1-річна виживання 50%. Автори порівняли ці результати (історичний контроль) з двома іншими схемами хіміотерапії PET (таксол + цисплатин + етопозид) і GE (гемцитабін + цисплатин) по 88 пацієнтів у кожній групі. Медіана виживання, медіана часу до прогресування та 1-річна виживання були відповідно 11 міс., 6 міс., та 43% у групі PET та 9 міс., 5 міс., та 28% у гр. GE. Токсичність IV ст. у групі РСТ була 33%, PET – 39%, GE – 27%. Автори вважають, що порівняння схем РСТ, PET, і GE вказує на сприятливі медіану виживання та медіану до прогресування схеми РСТ без збільшення токсичності, а також на виражене збільшення 1-річного виживання у цій групі хворих на МРЛ, що дає певні надії.

Порівняння двох схем комбінованої хіміотерапії у хворих на МРЛ з поганим прогнозом провели James L. E. із співавт. (abs. 1170) у Великій Британії. Це була ІІІ фаза рандомізованого клінічного дослідження, де порівнювали ефективність схеми гемцитабін + карбоплатин (GC) зі стандартною схемою РЕ (этопозид + цисплатин). Лікування проведено у 241 хворого (120 в І гр. І 121 - у ІІ гр.). Схема GC: гемцитабін 1, 2 г/м 2 1 та 8 дні, карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз на 3 тижні, 4-6 курсів. Схема РЕ: цисплатин 60 мг/м 2 на 1 день, етопозид 120 мг/м 2 1-3 дні, а також 1 раз на 3 тижні, 4-6 курсів. О.Е. у І гр. - 58%, у II гр. - 63%, медіана виживання 8, 1 міс та 8, 2 міс. відповідно. Ill та IV ст. токсичності була наступною: анемія 3% та 1%, лейкопенія 5% та 1%, нейтропенія 11% та 9%, тромбоцитопенія 5% та 1%. Результати дослідження підтвердили, що схема GC має більшу гематологічну, але меншу негематологічну токсичність, ніж стандартна схема РЄ, і дає хорошу виживання.

De Marinis F. з співавт. (abs. 1219) провели в Італії мультицентрове рандомізоване дослідження по II фазі порівняльної оцінки схеми гемцитабін + цисплатин + етопозид (PEG) та схеми гемцитабін + цисплатин (PG) як I лінії лікування МРЛ. Схема PEG: цисплатин 70 мг/м 2 на 2 день, етопозид 50 мг/м 2 1-3 дні, гемцитабін 1,0 мг/м 2 1 та 8 дні. Інтервали між курсами 3 тижні, лікували 62 хворих, число циклів лікування 207 (медіана 4 цикли). Схема PG: цисплатин 70 мг/м 2 в 2 день, гемцитабін 1,2 г/м 2 1 та 8 дні, інтервали 3 тижні, кількість хворих – 60, число циклів – 178 (медіана 3 цикли). О.Е. у гр. PEG отримано у 69%, а гр. PG - у 70%, у той же час повна ремісія відзначалася у 25% та 4% відповідно (р=0,0001). При локалізованому МРЛ О.Е. був у 70% та 80%, а при поширеному у 68% та 59% відповідно. Токсичність III-IV ст.: Лейкопенія -14% і 4%, нейтропенія - 44% і 24%, анемія -16% і 8%, тромбоцитопенія - 42% і 26%. Автори відзначають, що обидва режими PEG і PG є активними та добре переносимими при лікуванні хворих на МРЛ. У той же час триплет призводить до більшої кількості III-IV ст. токсичності (статистично недостовірної) та більшої активності пацієнтів. Незважаючи на це, серед комбінації з "новими" препаратами, схеми PEG і PG здаються менш токсичними і такими, що мають аналогічну активність.

Jett J. R. із співавт. (abs. 1301) використовував оральну форму топотекану в комбінації з Таксолом та підтримкою G-CSF у хворих з нелікованим поширеним МРЛ. 38 хворих отримували топотекан внутрішньо в дозі 1,75 мг/м 2 5 днів поспіль, Таксол -175 мг/м 2 на 5 день, G-CSF починаючи з 6 днів, інтервали між курсами - 28 днів, всього 4-6 циклів лікування . О.Е. був досягнутий у 17 пацієнтів (45%), при цьому ПР була у 3, а ЧР - у 14 осіб. Медіана виживання була 8,6 міс., Медіана часу до прогресування - 5 міс., 1-річна виживання становила 43%. Автори вважають, що оральний топотекан у комбінації з Таксол є активною схемою при поширеному МРЛ, але можливо, не покращує результати стандартного лікування. Токсичність цієї схеми була середньою. Планується продовжити вивчення оральної форми топотекану у комбінації з іншими цитостатиками.

При локалізованому МРЛ продовжується вивчення можливостей хіміопроменевої терапії з використанням різних схем комбінованої хіміотерапії та різних режимів променевої терапії (ЛТ).

Так Gray J. R. із співавт. (abs. 1189) провели у США II фазу клінічних випробувань схеми Таксол + карбоплатин + топотекан у комбінації з одночасною ЛТ при лікуванні локалізованого МРЛ (ЛП МРЛ) як I лінії лікування. Схема лікування: Таксол 135 мг/м 2 на 1 день, карбоплатин AUC-5 на 1 день, топотекан 0,75 мг/м 2 1 -3 дні, інтервали між курсами - 3 тижні, всього проводилося 4 курси XT. ЛТ починалася одночасно з III циклом XT у разовій дозі 1,8 Гр. щодня 5 разів на тиждень, ЦД = 61,2 Гр. Лікування проведено у 78 хворих, 68 із них закінчили повний цикл лікування. У 35 із 68 пацієнтів було досягнуто повної ремісії (51%). Протягом 1 року 65% хворих без ознак хвороби. Медіана виживання була 20 міс., а 1-річне виживання 64%. ІІІ-ІV ст. токсичності: лейкопенія -60%, тромбоцитопенія -42%, госпіталізація з нейтропенічною лихоманкою -14%, втома -14%, езофагіт 8%, пневмоніт -1%. 3 хворих померли від лікарської токсичності (променевий пульмоніт –2, пневмонія – нейтропенія –1). Автори роблять висновок, що застосування цього триплету у поєднанні з 61,2 Гр ЛТ є можливим методом лікування при хорошому PS хворих з ЛП МРЛ і призводить до високої кількості повних ремісій.

Belderbos J. із співавт. (abs. 1300) в Голландії провели також дослідження з оцінки ефективності комбінованої XT та ранньої ЛТ у хворих з ЛПМРЛ.

Схема лікування: хіміотерапія СТЕ -карбоплатин AUC-6 на 1 день, Таксол 200 мг/м 2 на 1 день, етопозид 100 мг/м 2 на день 1-5 дні, курси лікування 1 раз на 3 тижні, всього 4 курси. ЛТ - по 1,8 Гр на день, починаючи з 3 дня II курсу XT, сумарна доза ЛТ-45 Гр. При досягненні ПР проводилося профілактичне опромінення мозку (ПОМ) в СД-30 Гр. Лікування було проведено у 26 хворих, число курсів XT – 98. Об'єктивний ефект було отримано у 24 чол. (92%), ПР досягнуто у 38% пацієнтів. Медіана виживання була 19,7 міс. Метастази у мозок були виявлені після лікування у 15% хворих. Токсичність III-IV ст.: нейтропенія – 70%, тромбоцитопенія – 35%, езофагіт –27%. Автори прийшли до висновку, що схема СТЕ з ранньою променевою терапією є активною при ЛПМРЛ, але має виражену гематологічну токсичність. Раннє опромінення первинної пухлини та регіонарних лімфовузлів є безпечним, але час проведення ПЗМ має бути уточнено.

Mori К. із співавт. (abs. 1173) повідомили про комбіновану хіміопроменеву терапію МРЛ з подальшим використанням іринотекану та цисплатину. Автори лікували 31 хворого з ЛМРЛ за схемою цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день + етопозид 100 мг/м 2 1 -3 дні. Променева терапія проводилася за 1,5 Гр. 2 рази на день протягом 3 тижнів у сумарній дозі 45 грн. З 29 дня лікування хворим вводили іринотекан 60 мг/м 2 1, 8, 15 днів у комбінації з цисплатином 60 мг/м 2 1 раз на 4 тижні, всього 3 цикли. Об'єктивного ефекту було досягнуто у 29 із 30 хворих, які закінчили лікування (96,6%), при цьому у 11 осіб отримано повну ремісію (36,6%). 1-річна виживання була також дуже високою -79,3% для тих, хто лікувався за основним протоколом (25 осіб) і 87,5% для тих, хто отримував також іринотекан + цисплатин. ІІІ-ІV ст. токсичності під час хіміотерапії СР була такою: лейкопенія 48% та 12%, тромбоцитопенія – 4% та 0%, анемія – 44% та 0%, діарея – 4% та 4%. Автори роблять висновок, що хіміотерапія за схемою СР з одночасною ЛТ 2 рази на день з наступними 3 циклами IP є безпечним та активним методом лікування з обнадійливою 1-річною виживаністю. Планується проведення ІІІ фази клінічних випробувань із застосуванням даного режиму лікування.

Roof K. S. із співавт. (abs. 1303) провели ретроспективний аналіз ескалації дози опромінення при локалізованому МРЛ за матеріалами Массачусетського шпиталю США за період 1990-2000 років. Хворі були поділені на 2 групи I – які отримали 50-54 Гр, ІІ – більше 54 Гр. Медіана загальної виживання була 41 міс., 2- та 3-річна виживання - 61% і 50% відповідно. Виживання без ознак захворювання, локальний контроль та відсутність віддалених метастазів до 3 років спостереження були 47%, 76% та 69% відповідно. За цими показниками немає значних відмінностей у обох дозових групах. Токсичність >3 ст. також була схожою в обох групах. Було 5 випадків смерті, пов'язаних з проведеним лікуванням: у 3 у зв'язку з нейтропенією, у 2 – з легеневим фіброзом, при цьому 4 випадки були у ІІ групі. І хоча автори не виявили суттєвих відмінностей щодо віддалених результатів та токсичності в обох групах, вони вважають виправданим проведення ІІІ фази проспективних рандомізованих випробувань для оцінки ескалації дози при локалізованому МРЛ.

Про цікаве дослідження повідомили Videtic G. M. M. із співавт. (abs. 1176), які представили матеріали клінік США, Англії та Канади з вивчення виживання хворих з локалізованим МРЛ залежно від куріння під час хіміопроменевої терапії.

Автори спостерігали 293 хворих на МРЛ, які отримували хіміотерапію за схемою CAV->EP та променеву терапію - 40 Гр. I гр. -186 чол. - хворі, що курили під час лікування, а ІІ гр. -107 чол. - не курили, 2-річна виживання в I групі була 16%, а 11-28%, 5-річна - 4% і 8,9%, а медіана виживання 13,6 міс. та 18 міс. відповідно. 2-х і 5-річна виживання без ознак хвороби була у курців -18% і 5%, а у некурців - 32% і 18%. Зменшення виживання у 2 і більше разів серед хворих, які продовжували курити під час хіміопроменевої терапії, порівняно з некурцями, супроводжувалося також меншими цифрами виживання без ознак захворювання у хворих (2-річна - 18%, 5-річна - 7%), по порівняно з некурцями (32% та 18% відповідно). Водночас автори зазначають, що переносимість лікування в обох групах була майже однаковою.

Усі використані у цьому огляді роботи опубліковані в Program/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, посилання на них дано у тексті.

Список літератури до цієї статті надається.
Будь ласка, представтеся.

Таблиця 3. 14-денний варіант ПХТ за схемоюCMF

	Препарат	Разова доза,	Шлях введення	Дні введення
	Циклофос-фамід			Щодня але з 1-го по 14-й
	Метотрексат
	5-фторурацил
Курси лікування повторюють кожні 4 тижні (повторюють курс на 29-й день, тобто інтервал між курсами 2 тижні). 6 курсів.

Для хворих старше 60 років доза метотрексату становить 30 мг/м 2 , 5-фторурацилу - 400 мг/м 2 .

терапії з метою запобігання можливому розвитку посттерапевтичних змін.

Перед початком лікування проводиться катетеризація периферичної чи центральної вени. Найбільш раціональною є апаратна інфузія.

Хворим на РМЗ з несприятливим прогнозом рекомендується проведення ПХТ з антрациклінсодержащими похідними (доксорубіцин, епірубіцин). 4 курси.

При метастатичному ураженні 4 і більше регіонарних лімфатичних вузлів проводиться 4 курси ПХТ за схемою ЄС і потім 3 курси ПХТ за схемою CMF.

Проведення ПХТ за схемою CAP:

циклофосфамід 500 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день;

доксорубіцин 50 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день;

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутрішньовенно на 1-й день.

Інтервал 3 тижні.

Хворим на РМЗ з несприятливим прогнозом, у яких є патологія з боку серцево-судинної системи, проводяться схеми ПХТ з епірубіцином.

Проведення ПХТ за схемою ЄС:

- епірубіцин 60-90 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день;

Циклофосфамід 600 мг/м 2 внутрішньовенно на 1-й день.
Інтервал 3 тижні. 4 курси.

Проведення ПХТ за схемою АС:

доксорубіцин 60 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день;

циклофосфамід 600 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день.
Інтервал 3 тижні. 4 курси.

ГОРМОНОТЕРАПІЯ

У жінок у пременопаузі за наявності 8 і більше метастатичних лімфатичних вузлів після завершення 6 курсів ПХТ і менструальної функції, що триває, показано виконання двосторонньої оваріектомії з наступним призначенням тамоксифену по 20 мг на добу протягом 5 років. При

припинення менструальної функції після 6 курсів ПХТ призначають тамоксифен по 20 мг на добу протягом 5 років.

Всім хворим на РМЗ III стадії в постменопаузі з позитивним гормонорецепторним статусом пухлини після проведеного комбінованого та комплексного лікування рекомендується як ад'ювантна гормонотерапія протягом 5 років приймати тамоксифен у дозі 20 мг на добу.

IVстадія

Лікування хворих із збереженою функцією яєчників.

Хворим на РМЗ з виразкованою пухлиною, ускладненою інфікуванням, кровотечею, виконується паліативна мастектомія з санітарною метою. Лікування доповнюється хіміопроменевою. гормональну терапію.

Хворим із збереженою функцією яєчників виконується двостороння оваріектомія з наступним призначенням тамоксифену по 20 мг на добу протягом 5 років або до моменту прогресування після проведеного лікування. Після закінчення ефекту від тамоксифену призначають гормонотерапію другої, третьої лінії (медроксипрогестерону ацетат, анастрозол, екземестан, летрозол), а потім призначають курси ПХТ.

Призначення інших видів спеціального лікування залежить від локалізації метастазів.

1. При раку з метастазами в контралатеральних надключичних та шийних лімфатичних вузлах:

Променева терапія: опромінюється вся молочна залоза та всі зони регіонарного метастазування (надпідключично-пахвова та парастернальна. за необхідності – шийні лімфатичні вузли). На всі зони підводиться РОД 4 Гр, СОД 28 Гр (еквівалент дози 40 Гр при традиційному режимі фракціонування). Через два-три тижні променева терапія продовжується в режимі традиційного фракціонування дози (РОД 2 Гр) до СОД 30 Гр. За весь курс лікування СОД еквівалентна 60 Гр. Можливе локальне (з прицільного поля).

відповідного розміру залишкової пухлини молочної залози) додаткове збільшення дози до СОД. еквівалентної 80 Гр.

6 курсів ПХТ за схемою CMF чи CAP.

У менопаузі додається гормонотерапія (антиестрогени).

Іноді виконується паліативна мастектомія для
підвищення ефективності ПХТ (при значних розмірах
пухлини).

2. При раку з метастазами в інших органах проводиться, як правило, системна терапія (хіміогормональна).

Одночасно з гормональним лікуванням за наявності метастатичного ураження кісток з вираженим больовим синдромом проводиться паліативна променева терапія область метастазів.

Проведення хіміотерапії слід припиняти після отримання повного лікувального ефекту або за неефективності лікування.

Найбільш прийнятними режимами хіміотерапевтичних впливів у хворих на РМЗ з метастазами в печінці є схеми. передбачають використання доцетакселу та пакліггаксела в монорежимі або в комбінації з доксорубіцином.

При лікуванні хворих на РМЗ з переважною локалізацією метастазів у м'яких тканинах доцільно віддавати перевагу схемі винорельбін - 5-фторурацил.

Протипухлинна ефективність винорельбіну в ін'єкційній формі та для прийому внутрішньо (капсули) однакова. Однак дози різні: 25 мг/м та 30 мг/м 2 при внутрішньовенному введенні еквівалентні 60 мг/м"; і 80 мг/м"; при вживанні.

Монотерапія:

Винорельбін - 25-30 мг/м 2 внутрішньовенно або 60-80 мг/м 2
внутрішньо 1 раз на тиждень.

Епірубіцин - 30 мг/м 2 внутрішньовенно в 1, 8, 15-й день.

Інтервал 3 тижні.

3. Кальцію фолінат 100 мг/м 2 з 1-го до 5-го дня.

5-фторурацил 425 мг/м 2 внутрішньовенно болюсно з 1-го до 5-го дня. Інтервал 4 тижні.

4. Мітоксантрон 10-14 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й день (30-
хвилинна інфузія).

Інтервал 3 тижні.

5. Доцетаксел 100 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день (1-годинна)
інфузія).

Інтервал 4 тижні.

6. Паклітаксел 175 мг/м 2 (3-годинна внутрішньовенна інфузія).

Інтервал 3 тижні. Поліхіміотерапія1.CMF

циклофосфамід 600 мг/м"; в 1-й та 8-й дні;

метотрексат 40 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;

5-фторурацил 600 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні.
Інтервал 3 тижні (курс повторюють на 28 день).

епірубіцин 60-90 мг/м 2 на 1-й день;

циклофосфамід 600 мг/м 2 (інфузія 8-15 хв) на 1-й день.
Інтервал 3 тижні.

3. Винорельбін + мітоксантрон

винорельбін 25 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;

мітоксантрон 12 мг/м 2 на 1-й день.
Інтервал 3 тижні (курс повторюють на 29 день).

4. Доксорубіцин + доцетаксел.

доксорубіцин 60 мг/м на 1-й день;

доцетаксел 75 мг/м 2 на 1-й день, інфузія 1 год.
Інтервал 3-4 тижні.

5. Доксорубіцин + паклітаксел

доксорубіцин 60 мг/м"; внутрішньовенно в 1-й день;

паклітаксел 175 мг/м 2 внутрішньовенно (інфузія 3 години) у 1-й
день.

Інтервал 3-4 тижні.

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день;

епірубіцин 50-120 мг/м"; внутрішньовенно в 1-й день;

циклофосфамід 500 мг/м"; внутрішньовенно в 1 день.
Інтервал 3-4 тижні.

7. Винорельбін + 5-фторурацил

винорельбін 30 мг/м внутрішньовенно в 1-й та 5-й дні;

5-фторурацил - постійне внутрішньовенне введення
750 мг/м/добу з 1-го до 5-го дня.

Інтервал 3 тижні.

8. Винорельбін-ьдоксорубіцин

Винорельбін 25 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;

Доксорубіцин 50 мг/м 2 на 1-й день.
Інтервал 3 тижні.

Лікування хворих у менопаузі

Лікування хворих на РМЗ у менопаузі починають із призначення тамоксифену в дозі 20 мг щодня. Через місяць оцінюють реакції пухлини та метастазів на ендокринотерапію. Залежно від виду лікувального ефекту визначаються варіанти гормональної чутливості пухлини і відповідно до них проводять або послідовні схеми гормонотерапії, або хіміогормональне лікування, або поліхіміотерапію. Подальше лікування ідентичне такому у хворих на РМЗ IV стадії із збереженою функцією яєчників.

З появою рецидивів хвороби після раніше проведеної терапії лікування завжди індивідуальне.

Рак грудної залози у чоловіків

Рак грудної залози у чоловіків лікується так само, як і рак молочної залози у жінок при центральній локалізації пухлини. Слід пам'ятати, що органозберігаючі операції у чоловіків не виконуються. У всіх випадках проводиться мастектомія.

Рак Педжет.

За відсутності пухлинного вузла в молочній залозі проводиться тільки хірургічне лікування (мастектомія Madden або Patey). Допустимо виконання широкої центральної резекції з післяопераційною променевою терапією на молочну залозу (за бажання жінки її зберегти). При

У наявності пухлини в молочній залозі хвороба Педжета лікується як рак відповідної стадії.

Набряково-інфільтративний рак

1. Променева терапія за радикальною програмою (перший етап -
по 4 Гр 7 разів на молочну залозу та регіонарні зони, другий -
через 3 тижні по 2 грн до сумарної дози 60-70 грн). У
проміжку між першим та другим етапами може бути
виконано двосторонню оваріектомію жінкам у
пременопаузі (до початку лікування таким хворим доцільно
виконати трепан-біопсію для вивчення гормонорецепторного
статусу пухлини).

2. При рецепторпозитивної пухлини в менопаузі (або в
пременопаузі після оваріектомії) призначається тамоксифен по
20 мг щодня протягом 5 років та 6 курсів ПХТ за схемами CMF
або CAP, при рецепторнегативної пухлини - 6 курсів ПХТ
за схемами CMF чи CAP.

Надалі - спостереження або паліативна мастектомія (при відновленні росту пухлини або метастазів у лімфатичних вузлах).

СПОСТЕРЕЖЕННЯ, ТЕРМІНИ І ОБСЯГ ОБСТЕЖЕННЯ

Після закінчення спеціального лікування протягом перших двох років хворі спостерігаються кожні 3 місяці, на третьому році – кожні 4 місяці, на 4-5-му році – 1 раз на півроку, потім 1 раз на рік.

При спостереженні протягом перших 5 років що півроку необхідний загальний аналіз крові, надалі це дослідження проводиться 1 разів у рік.

При кожному відвідуванні необхідний огляд онкологом, онкогінекологом.

Рентгенологічне дослідження легень протягом перших трьох років необхідно виконувати 1 раз на півроку, потім 1 раз на рік.

РАК шийки матки (З 53)

За даними Білоруського канцерреєстру (Злоякісні новоутворення в Білорусі. Мінськ, 2003) захворюваність на злоякісні новоутворення шийки матки в РБ склала 14,4 на 100 000 жителів у 1993 році і 16,1 - у 2002

У 1993 році у жінок було виявлено 783 нових випадків зазначеної патології та 848 – у 2002 році.

У структурі захворюваності жіночого населення 2002 року рак шийки матки становив 4,9%, займаючи восьме рангове місце.

Серед хворих на рак шийки матки переважають жінки віком 40-60 років. Середній вік пацієнток становить 54,5 роки. В останні десятиліття спостерігається зростання захворюваності на рак шийки матки у жінок молодого віку. Ранні форми хвороби (рак шийки матки I-II стадій) діагностуються у 63,8% випадків, запущені (III-IV стадії) – у 33,2%. У 3,0% випадків стадію встановити не вдається.

Характерно раннє виникнення метастазів у регіонарних лімфовузлах. Їх частота при розмірах пухлини в межах Т1 становить 10-25%, Т2 – 25-45%, ТЗ – 30-65%. Гематогенне метастазування найбільш характерне для мезо-нефроїдного, світлоклітинного та низькодиференційованого гістологічного типу пухлини. При залученні до патологічного процесу яєчників можливий імплантаційний шлях метастазування.

Гістологічна класифікація раку шийки матки

(ВООЗ, 1992р.)Плоскоклітинний рак:

ороговіючий; неороговіючий; бородавчастий; кондиломатозний; перехідно-клітинний; Лімфоепітеліальноподібний.

Пекло єнокарцином а:

муцинозна (ендоцервікальна, кишкова та перстневидно-клітинна;) ендометріоїдна; світлоклітинна; малігнізована аденома; залізисто-папілярна; серозна; мезонефроїдна; Інші епітеліальні пухлини:

аденоплоскоклітинна карцинома; світлоклітинний рак; аденоїдно-кістозний рак; аденоїдно-базальний рак; карциноїдподібна пухлина; дрібноклітинний рак; недиференційований рак.

Анатомічні області

Злоякісні новоутворення шийки матки (З 53).

Внутрішню частину (З 53.0).

Зовнішня частина (З 53.1).

Ураження шийки матки, що виходить за межі однієї та
більш вказаних вище локалізацій (З 53.8).

Шийка матки неуточненої частини (53.9).

класифікації(FIGOіTNM,2002 р.)

В даний час поширеність раку шийки матки визначається в рамках стадування FIGO і TNM. Класифікація застосовна лише раку шийки матки. Має бути гістологічне підтвердження діагнозу.

Оскільки багато пацієнток лікуються променевим методом і не піддаються операції, у всіх хворих на рак шийки матки проводиться клінічне стадування. При оцінці стадій використовують фізикальний огляд, методи візуалізації та морфологічне вивчення тканини, одержаної при біопсії шийки матки (у тому числі конічної).

Для визначення T,N та М категорій необхідні такі процедури:

* При Tis цистоскопія не виконується.

Стадії з FIGO засновані на хірургічному стадуванні. Це включає гістологічне дослідження віддаленого конуса або ампутованої частини шийки матки (TNM стадії базуються на клінічній та/або патологічній класифікації).

Регіональні лімфатичні вузли

Регіонарними лімфатичними вузлами є лімфатичні вузли тазу: парацервікальні, параметріальні, гіпогастральні (внутрішні клубові, обтураторні), загальні клубові, зовнішні клубові, пресакральні, латеральні сакральні.

Ураження інших лімфатичних вузлів, таких як парааортальні, класифікується як віддалені метастази.

	Препарат	Разова доза, мг/м 2	Шлях введення	Дні введення
	Циклофосфамід			щодня з 1-го по 14-й
	Метотрексат		внутрішньовенно струминно
	Флуороурацил		внутрішньовенно струминно
Курси лікування повторюють кожні 4 тижні (повторюють курс на 29 день, тобто інтервал між курсами 2 тижні) 6 курсів.

Для хворих віком понад 60 років доза метотрексату становить 30 мг/м 2 , флуороурацилу – 400 мг/м 2 .

Перед початком лікування проводиться катетеризація периферичної чи центральної вени. Найбільш раціональною є апаратна інфузія.

циклофосфамід 500 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 20-30 хв на 1-й день;

флуороурацил 500 мг/м 2 внутрішньовенно струйно в 1-й день.

Інтервал 3 тижні (6 курсів).

201.10. 3. A-CMF:

201.10. 4. АТ-CMF:

доксорубіцин 50 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 20-30 хв на 1-й день;

паклітаксел 200 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й день на фоні постмедикації;

Інтервал 3 тижні (4 курси); потім

CMF 4 курси (14-денний варіант) інтервал 2 тижні;

201.10. 5. АС-Т щотижня:

доксорубіцин 60 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 20-30 хв на 1 день;

Інтервал 3 тижні (4 курси); потім

паклітаксел 80 мг/м 2 внутрішньовенно за 1 день;

Інтервал 1 тиждень (12 курсів);

201.10. 6. ddAC-ddT (G-СSF):

доксорубіцин 60 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 20-30 хв на 1 день;

циклофосфамід 600 мг/м 2 внутрішньовенно за 1 день;

Інтервал 2 тижні (4 курси); потім

паклітаксел 175 мг/м 2 внутрішньовенно за 1 день;

філграстим 5 мкг/кг на день підшкірно з 3 до 10 днів;

Інтервал 2 тижні (4 курси);

201.10. 7. CRBPDOCETRAS:

доцетаксел 75 мг/м 2 внутрішньовенно в 1 день;

карбоплатин AUC6 внутрішньовенно на 1 день;

трастузумаб 8 мг/кг (перше введення 90-хвилинна інфузія), наступні введення 6 мг/кг(30-хвилинна інфузія) внутрішньовенно в 1 день;

Інтервал 3 тижні (6 курсів);

201.10.8. Трастузумаб з ад'ювантною метою за наявності сукупності наступних ознак: з Her2/neu 3+ (або Her2/neu 2+ та позитивною Fish-реакцією), ураженням 4 і більше лімфатичних вузлів, високою проліферативною активністю пухлини (рівень експресії Ki-67 більше 15% ). Схеми введення трастузумабу: перше введення (обов'язково в умовах стаціонару) у дозі 4 мг/кг, наступні введення 2 мг/кг щотижня або перше введення (обов'язково в умовах стаціонару) 8 мг/кг, наступні введення 6 мг/кг з інтервалом у 3 Тижня. Тривалість ад'ювантної терапії трастузумабом 1 рік.

При введенні трастузумабу необхідно контролювати фракцію викиду лівого шлуночка серця.

201.11. IV стадія.

У цій стадії процесу РМЗ невиліковний. У ряді випадків в результаті лікування можна отримати тривале багаторічне виживання та зберегти якість життя пацієнток.

При IV стадії раку молочної залози хворі одержують системну терапію. Променева терапія може бути використана із симптоматичною метою.

Хворим на РМЗ з виразкованою пухлиною, ускладненою інфікуванням, кровотечею виконується паліативна мастектомія або ампутація молочної залози з санітарною метою. Лікування доповнюється хіміопроменевою, гормональною терапією.

Якщо хірургічне лікування не планується, то на першому етапі виконують трепан-біопсію пухлини або біопсію метастатичного лімфатичного вузла. Визначають гормонорецепторний, HER2/neu статус пухлини, рівень проліферативної активності пухлини Ki-67. Відповідно до результату дослідження проводять або послідовні схеми гормонотерапії, або хіміогормональне лікування, або поліхіміотерапію, або лікування трастузумабом. За показаннями проводиться променева терапія.

При позитивному гормонорецепторному статусі пухлини та наявності метастазів у кістках та (або) у м'яких тканинах (за умови відсутності метастазів у вісцеральних органах) у хворих у менопаузі проводиться перша лінія ендокринотерапії – тамоксифен по 20 мг внутрішньо тривало до прогресування. З появою ознак прогресування захворювання на фоні прийому тамоксифену, останній скасовується, призначається 2-я лінія ендокринотерапії – інгібітори ароматази, потім 3-я лінія – прогестини).

За відсутності ефекту від гормонотерапії призначаються послідовні лінії монохіміотерапії.

Після закінчення ремісії від послідовних схем монохіміотерапії проводиться поліхіміотерапія.

У хворих на пременопаузі з вказаною вище локалізацією метастазів і з позитивним гормонорецепторним статусом пухлини проводиться кастрація: хірургічна або фармакологічна (гозерелін). Потім проводиться антиестрогенотерапія тамоксифеном, після закінчення якої призначають інгібітори ароматази. 3-я лінія гормонотерапії – прогестини. За відсутності ефекту від гормонотерапії призначаються послідовні схеми монохіміотерапії. Після закінчення ремісії від послідовних схем монохіміотерапії проводиться поліхіміотерапія.

При негативному гормонорецепторний статус пухлини проводиться системна хіміотерапія. При цьому у хворих з гіперекспресією/ампліфікацією HER2/neu призначається трастузумаб у поєднанні або без ПХТ.

Схеми хіміотерапії такі ж як і при лікуванні рецидів та метастазів раку молочної залози після раніше проведеного лікування.

При гіперкальціємії та літичних метастазах у кістках тривало призначаються бісфосфонати.

Folfox схема хіміотерапії – це широко застосовувана методика для лікування та продовження періоду ремісії злоякісних новоутворень товстої кишки.

Хіміотерапія узагальнює різні схеми для лікування онкологічних новоутворень, що відрізняються за ступенем, вираженістю та необхідним дозуванням. FOLFOX, як і інші методики, має токсичну дію на організм людини, але має великий відсоток ефективності лікування порівняно з аналогічними методиками.

Хіміотерапія – це курс сильних препаратів, що застосовуються під час тяжких бактеріальних захворювань, а також онкології. Система прийому ліків розробляється для кожного пацієнта індивідуально з урахуванням необхідної дії, форми та стадії хвороби.

Назва системи хіміотерапії походить з перших букв препаратів, які використовуються під час курсу. Також порядок букв у назві визначає черговість прийому препаратів у цій системі.

Найбільш значущі відмінності серед систем препаратів - дозування, речовини, що входять до складу препаратів, та природа впливу.

Кожна з перерахованих форм має загальну токсичну дію, проте різні форми впливу дозволяють виявити та знищити агентів хвороби.

Вплив визначається властивостями збудника захворювання та його біологічними якостями. Дія слабкого боку патогену дозволяє знизити поширення інфекції у тілі людини.

Система «FOLFOX» називається за першими літерами препаратів цитостатичної дії, що входять до методики.

Цитостатики – препарати, основною функцією яких є уповільнення росту, розвитку, порушення процесу поділу клітин організму. Найбільш схильні до впливу клітин пухлин знижують свою активність через розвиток апоптозу (програмованої смерті клітин через порушених життєвих процесів).

Система FOLFOX включає такі препарати:

1. Folinsäure (фолінова кислота).
2. 5-Fluoruracil.
3. Oxaliplatin.

Другий елемент системи - 5-Fluoruracil застосовується у два етапи за допомогою ін'єкції та краплинного введення протягом двох діб.

Ця система найчастіше застосовується для лікування колоректального раку (важка форма онкології, найчастіший приклад – рак товстої кишки та канцероматоз).

Ефективність режиму Folfox

Ефект та швидкість лікування за методикою Folfox залежить від стадії, на якій було виявлено захворювання.

Статистикою помічено, що:

• початок ремісії онкологічного захворювання виявляється у 10% випадках;
• відсоток ремісії захворювання під час проходження курсу майже у 8 разів перевищує позитивний результат у порівнянні з проходженням таких методик, як фторурацил та фолінатом кальцію, оксаліплатином.

Ця методика застосовується для лікування хворих у стабільному стані та із загальним хорошим самопочуттям.

Схема хіміотерапії folfox - це система сильних препаратів, що надають токсичну дію на весь організм.

Через природу речовин, що застосовуються, методика має виражені побічні ефекти:

1. Діарея.
2. Нудота.
3. Поява стоматиту в ротовій порожнині.
4. Зниження кількості нейтрофільних лейкоцитів у крові (нейтропенія).
5. Зниження кількості тромбоцитів у крові (тромбоцитопенія).

Основним наслідком є ​​зниження захисту організму, що робить людину більш сприйнятливою до інфекційних захворювань (у тому числі стоматиту при пошкодженні епітелію порожнини рота).

З відгуків пацієнтів, які застосовували цю схему, відмічено, що прояв побічних ефектів у кожному випадку індивідуальний.

Інші методики хіміотерапії

Хіміотерапія має кілька різних систем.

До них відносяться:

1. ABVD.
2. XELOX.
3. BEACOPP escalated.
4. Мейо.
5. Антрацикліни.

Хіміотерапія методом фолфоксу далеко не єдина. Призначення тієї чи іншої терапії залежить від необхідного результату та необхідного дозування препаратів під час лікування.

Хіміотерапія за схемою AC

Методика включає застосування препаратів:

1. Циклофосфамід – 1 прийом у 21 добу.
2. Адріаміцин - 1 прийом на 21 добу.

Останній має аналог «Доксорубіцин», який використовується досить часто.

Побічні ефекти методики:

• сильна нудота та блювання;
• випадання волосся;
• зниження рівня нейтрофільних лейкоцитів у крові.

Перед початком курсу необхідно ознайомитись зі списком протипоказань. Цей метод терапії використовується для початку ремісії та лікування злоякісних новоутворень молочної залози.

Хіміотерапія за схемою XELOX (CapeOx)

Під час курсу терапії використовуються препарати:

1. Капецитабін.
2. Оксаліплатин.

Методика повторюється за 3 тижні.

Побічні ефекти методики:

• сильний пронос;
• виражена нудота, блювання;
• зниження рівня нейтрофільних лейкоцитів у крові;
• ознаки подразнених долонь та підошв стопи.

Як і хіміотерапія за схемою folfox, призначається для лікування злоякісних новоутворень стравоходу та кишечника.

Лімфома – це онкологічне захворювання лімфатичної системи.

Для лікування цього захворювання використовується комплекс препаратів ABVD, що включає:

1. Адріаміцин.
2. Блеоміцин.
3. Вінбластін.
4. Дакарбазін.

Ін'єкції препаратів використовуються на першу та 15 добу.

Можливі побічні ефекти методики:

• поява головного болю;
• випадання волосся;
• зниження рівня кров'яного тиску;
• зниження маси тіла (анорексія);
• зниження рівня лейкоцитів у крові (лейкоцитопенія).

Також для лікування цього захворювання використовується методика BEACOPP escalated.

Ця схема включає такі препарати:

1. Блеоміцин.
2. Етопозид.
3. Адріаміцин.
4. Циклофосфамід.
5. Вінкрістін.
6. Прокарбазин.
7. Преднізолон.

Цей комплекс підвищує ймовірність благополучного результату лікування, проте самі собою елементи терапії теж є токсичними.

Хіміотерапія за схемою FAC

Методика FAC застосовується на лікування раку молочної залози на початкових стадіях.

Схема включає:

1. Фторурацил на 1 та 8 добу (внутрішньовенно).
2. Адріаміцин на 1 добу (внутрішньовенно).
3. Циклофосфамід на 1 добу.

До побічних ефектів методики належить:

• пригнічення функції кровотворення;
• порушення роботи ШКТ;
• випадання волосся;
• порушення дітородної функції, безпліддя;
• порушення роботи печінки.

Ця методика має дзеркальне відбиток CAF.

Застосовується як додаток під час основного курсу лікування.

Схема включає:

1. Лейковорин з 1 до 5 доби.
2. 5-фторурацил з 1 до 5 доби.

Між курсами терапії прийнято проміжок 4 тижні, після переходу на третій курс - 5 тижнів. Речовини та їх кількість може змінюватись в залежності від призначень лікаря.

Можливі побічні ефекти терапії:

• діарея;
• появи ознак стоматиту;
• пригнічення кровотворення;
• освіта дерматитів.

Додатковий метод використовується для лікування онкологічних новоутворень у різних клініках через свої очевидні властивості.

Антрациклінові схеми хіміотерапії

Антрациклінами прийнято називати речовини із властивостями антибіотиків.

До них відносяться:

1. Доксорубіцин.
2. Даунорубіцин.
3. Ідарубіцін.
4. Епірубіцином.

Основною дією цього ряду препаратів є пригнічення ферменту ДНК-ізомерази та активація окислення. Антрацикліни мають сильну токсичну дію на кровоносну систему та ШКТ, а місця введення препаратів уражаються дерматонекрозом.

Про всі можливі побічні ефекти та ускладнення в період проведення терапії повинні бути обізнані і лікарі, і пацієнти.

Хіміотерапія - ефективна методика, що часто застосовується при лікуванні онкологічних захворювань. Цей метод призначають лише з урахуванням можливих покращень, побічних ефектів та наслідків лікування. Перед початком терапії пацієнту надається можливість відмовитись від запропонованого методу.