Наукове обґрунтування оптимізації забезпечення закладів охорони здоров'я Російської Федерації лікувальними препаратами донорської плазми. Посібник з лікарських препаратів, отриманих із плазми Фракціонування плазми крові

Фармакопійна СТАТТЯ

Вводиться замість ФС 42-0091-02

Дана фармакопейна стаття поширюється на плазму для фракціонування, що є рідкою частиною крові людини, що залишається після відділення клітинних елементів крові, заготовленої з антикоагулянтом. Плазму для фракціонування отримують з цільної крові людини методами центрифугування, аферезу та ін. Плазма людини для фракціонування не повинна містити антибактеріальних та протигрибкових засобів.

Плазма людини для фракціонування використовується як субстанція для виробництва препаратів крові людини.

Донори

Для виробництва плазми крові людини може бути використана плазма здорових донорів, відібраних за результатами медичного обстеження, вивчення медичного анамнезу та лабораторного дослідження крові відповідно до вимог чинних нормативних правових актів.

Зареєстровані дані повинні забезпечити ідентифікацію та простежуваність донора, кожної одиниці плазми, включеної до пулу, а також пов'язаних з ними зразків для лабораторних досліджень.

Індивідуальна одиниця плазми

Індивідуальна одиниця плазми піддається обов'язковому тестуванню на відсутність поверхневого антигену вірусу гепатиту В, антитіла до вірусу гепатиту С, антигени ВІЛ p24, антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2, збудника сифілісу. Зразки плазми з негативними результатами тестів імуноферментного аналізу об'єднують у мініпули та піддають дослідженню на наявність нуклеїнових кислот вірусів імунодефіциту людини, вірусів гепатитів В та С. При позитивних результатах тестів плазму таких донорів бракують та знищують.

Плазма, призначена для виділення лабільних білків (факторів згортання крові), повинна бути заморожена до температури мінус 25 ° С і нижче не пізніше 24 год після донації.

Плазма, призначена для виділення стабільних білків (альбумін, імуноглобуліни), отримана аферезом, повинна бути заморожена до температури мінус 20°С і нижче не пізніше 24год після донації, а отримана іншими способами до температури мінус 20°С і нижче не пізніше 72год після донації .

Для заготівлі крові та її компонентів використовують полімерні контейнери одноразового застосування, що відповідають встановленим вимогам. Упаковка має бути герметичною для виключення контамінації мікроорганізмами.

Карантинізація

Індивідуальні одиниці плазми піддаються карантинізації відповідно до чинних нормативних правових актів. При виявленні у донора гемотрансмісивних інфекцій в період карантинізації або наявності в крові донора після закінчення терміну карантинізації специфічних і неспецифічних маркерів гемотрансмісивних інфекцій, заморожена плазма, заготовлена від донора, повинна бути ізольована, піддана дезінфекції і ут.

Перед формуванням виробничого пулу (завантаження) індивідуальні одиниці плазми об'єднують щодо випробувань за показниками. При виробництві препаратів крові виробничий пул (завантаження) плазми обов'язково тестують на антиген ВІЛ p24 та антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2, на антитіла до вірусу гепатиту C, поверхневий антиген вірусу гепатиту B, збудник сифілісу методами імуноферментного аналізу та на наявність вірусів імунодефіциту людини, вірусів гепатитів В та С методом полімеразної ланцюгової реакції.

Результати тестування виробничого пулу з вірусної безпеки плазми мають бути негативними.

Кількість індивідуальних одиниць плазми, що об'єднуються, вказують у фармакопейній статті.

ВИПРОБУВАННЯ

Опис

У замороженому стані – щільна затверділа маса жовтого кольору. До заморожування та після розморожування (відтавання) – прозора або злегка опалесцентна рідина від світло-жовтого до зеленуватого кольору. Не допускається наявність каламуті та пластівців.

Примітка

Розморожування індивідуальних одиниць плазми проводять при температурі (35-37)°С протягом 15 хв.

Справжність (видоспецифічність)

Справжність плазми для фракціонування підтверджують наявністю лише сироваткових білків крові людини. Випробування проводять з використанням сироваток проти сироваткових білків крові людини, великої рогатої худоби, коня і свині методом імуноелектрофорезу в гелі відповідно або методом імунодифузії в гелі відповідно до .

Гемпігменти

Оптична щільність випробуваного розчину має бути трохи більше 0,25. Визначення проводять відповідно до ОФС «Спектрофотометрія в ультрафіолетовій та видимій областях» у кюветах із товщиною шару 10 мм при довжині хвилі 403 нм щодо води.

Примітка

Підготовка випробуваного зразка.Випробуваний зразок плазми для фракціонування розводять 0,9% розчином натрію хлориду у співвідношенні 1:4.

рН

Від 6,5 до 7,5. Випробування проводять потенціометричним методом відповідно до , використовуючи розморожену плазму.

Стерильність

Плазма має бути стерильною. Випробування проводять відповідно до . Метод визначення вказують у фармакопейній статті.

Вміст білка

Щонайменше 5 %. Визначення проводять відповідним методом відповідно до .

Специфічна активність

У плазмі людини для фракціонування, що використовується для виробництва препаратів імуноглобуліну людини нормальної, вказують кількісний вміст антибактеріальних антитіл (мінімум проти одного збудника) та противірусних антитіл (мінімум проти одного збудника), наприклад, вміст антиальфастафілолізину має бути не менше 0,5 МО/мл; вміст протикоревих антитіл має бути не менше 1:80. Визначення проводять за методикою(ам), зазначеною(им) у нормативній документації (наприклад, вміст протикоревих антитіл - у реакції пасивної гемагглютинації, вміст антиальфастафілолізину - у реакції нейтралізації гемолітичних властивостей стафілококового альфа-токсину) з використанням стандартних зразків.

У плазмі для фракціонування, що використовується для виробництва препаратів імуноглобулінів людини специфічного та спеціального призначення, вказують кількісний вміст специфічних антитіл. Наприклад, у плазмі для фракціонування, що використовується для виробництва імуноглобуліну людини антистафілококового вмісту антиальфастафілолізину має бути не менше 3 МО/мл у плазмі для фракціонування, що використовується для виробництва імуноглобуліну людини проти кліщового енцефаліту вміст антитіл проти вірусу кліщового енцефаліту; у плазмі людини для фракціонування, що використовується для виробництва імуноглобуліну людини проти гепатиту В вміст антитіл до поверхневого антигену (HBsAg) вірусу гепатиту В має бути не менше 5 МО/мл та ін. документації із використанням стандартних зразків.

У плазмі для фракціонування, що використовується для виробництва препаратів факторів зсідання крові, проводять визначення активності фактора VIII відповідно до . Активність фактора VIII повинна бути не менше ніж 0,7 МО/мл. Випробування проводять в об'єднаній пробі, що містить щонайменше 10 індивідуальних одиниць плазми.

Вірусна безпека

Поверхневий антиген (HBsAg) та нуклеїнова кислота вірусу гепатиту В

Антитіла до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1, ВІЛ-2) та нуклеїнова кислота вірусу імунодефіциту людини

Повинні бути відсутніми. Визначення проводять імуноферментним методом і методом полімеразної ланцюгової реакції з комерційними тест-системами, дозволеними до застосування в РФ, відповідно до інструкцій, що додаються до них.

Антитіла до вірусугепатиту С та нуклеїнова кислота вірусу гепатиту С

Антитіла до збудника сифілісу

Плазма не повинна містити антитіл до збудника сифілісу. Визначення проводять імунологічним методом реакції мікропреципітації з комерційними діагностичними наборами або імуноферментним методом з комерційними тест-системами, дозволеними до застосування в РФ, відповідно до інструкцій, що додаються.

Упаковката маркування

Первинна упаковка (полімерні контейнери одноразового застосування) повинна бути герметичною, забезпечувати збереження заявлених властивостей плазми протягом регламентованого терміну придатності та дозволена до застосування для пакування лікарських засобів.

На етикетці упаковки вказують найменування та адресу організації донорства крові та її компонентів, ідентифікаційний номер донації, групу крові АВО та резус-фактор, дату донації, дату виробництва одиниці плазми (у разі, коли не збігається з датою донації), дату закінчення терміну зберігання, найменування та об'єм антикоагулянту та (або) додаткового розчину, найменування компонента крові, об'єм або масу крові або компонентів крові, умови зберігання, вказівку на додаткову обробку (опромінення, фільтрацію, інактивацію), напис: «Антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2 , до вірусу гепатиту С та поверхневий антиген вірусу гепатиту В відсутні».

Х поранення

Зберігають при температурі мінус 30°С та нижче.

Транспортування

Здійснюється при температурі мінус 25 про С і нижче в спеціальних рефрижераторах (камерах, модулях), обладнаних датчиками та пристроями, що реєструють температуру.

Guideline on plasma-derived медичних продуктів

Включення в основний текст Посібника з оцінки ризику вірусної передачі - новий розділ 6 Посібника з лікарських препаратів, отриманих з плазми ( CPMP/BWP/5180/03);
Посилання на посібник із заміни випробування пірогенності на кроликах альтернативним для лікарських препаратів, отриманих із плазми ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), випробуванням.

1.Вступ (довідкові відомості)

Плазма людини містить безліч білків, які, після виділення, очищення та включення їх у лікарські препарати, відіграють велику роль у медицині. Препарати, отримані з плазми, є терапією, що зберігає життя, проте кількість плазми для фракціонування обмежена кількістю донорів. У зв'язку з цим, з метою забезпечення найкращого використання донорської крові/плазми, обмін проміжними продуктами між виробниками або використання варіантного процесу виробництва (див. нижче) можливе.

Незважаючи на те, що терапевтичне застосування переливання крові сягає початку 20-го століття, широке застосування лікарських препаратів, виділених з плазми людини, почалося лише в 1940 р.р. після впровадження технології фракціонування плазми, винайденої Коном та колегами.

Удосконалення технології очищення білків та молекулярного поділу дозволили отримати велику різноманітність препаратів, медичне призначення яких охопило широку область, їхня терапевтична цінність не викликає сумнівів. Разом з тим добре відомо про потенціал вірусної передачі, і у зв'язку з великим числом донацій, що об'єднуються в пул, одна контамінована серія препарату, отриманого з плазми, контамінація якої може бути обумовлена однією донацією, можлива передача вірусного захворювання великому числу реципієнтів. Встановлення у середині 1980-х років. того, що лікарські препарати, отримані з плазми, особливо концентрати факторів згортання, стали причиною масованої передачі вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та гепатиту C (раніше званого гепатитом ні A, ні B), призвело до великих змін у процесах виробництва з впровадженням спеціальних стадій інактивації чи елімінації цих та інших гемоконтактних вірусів. У 1990-х та на початку 2000-х рр. у певних лікарських препаратах, отриманих із плазми, виявлялися інфекційні безоболонкові віруси. У зв'язку з цим нещодавні удосконалення процесів були спрямовані на подальше скорочення вмісту безоболонкових вірусів, таких як гепатит A (ВГA) та парвовірус B19 (B19V).

До заходів, що вживаються для запобігання інфікуванню, відносяться відбір донорів, скринінг окремих донацій та пулів плазми на інфекційні маркери відомих вірусів та валідація процесу виробництва на предмет інактивації та елімінації вірусів. Починаючи з 1990-х років. заходи, спрямовані на мінімізацію контамінації вихідної плазми, були покращені за рахунок удосконалення наборів для серологічних тестів та використання технології ампліфікації нуклеїнових кислот (ТАН) з метою виявлення вірусної ДНК та РНК, тим самим скоротивши серонегативне вікно, протягом якого інфіковані донації не виявляються.

Нещодавні випадки підтвердженої ятрогенної варіантної хвороби Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ) внаслідок переливання крові у людини у Сполученому Королівстві стали сильним підтвердженням того, що вБКЯ передається при переливанні крові. Після виявлення перших випадків вБКЯ в 1998 р. КМЛП ввів запобіжні заходи щодо мінімізації ризику передачі інфекційності через лікарські препарати, отримані з плазми, які постійно переглядаються та оновлюються за необхідності.

В ЄС юридична основа мінімальних стандартів якості та безпеки вихідного матеріалу лікарських препаратів, отриманих із плазми, створювалася паралельно з фармацевтичним законодавством, тому у фармацевтичну було закладено спеціальні норми. У цьому законодавстві було передбачено можливість централізованої сертифікації майстер-файлу плазми.

У 2003 р. Європейський Парламент і Рада прийняли рамкову , що «Встановлює стандарти якості та безпеки при зборі, випробуванні, обробці, зберіганні та дистрибуції крові та компонентів крові людини…», також відому як . Тим самим, починаючи з 8 лютого 2005 р., внесла зміни до , встановлює вимоги до збору та випробувань крові та компонентів крові людини, незалежно від цілей їх застосування. У розвиток цієї Комісією були прийняті технічні Директиви, 2005/61/EC та 2005/62/EC. Крім того, Радою Європи складено «Посібник із приготування, застосування та забезпечення якості компонентів крові», що містить комплекс заходів, спрямованих на забезпечення безпеки, ефективності та якості компонентів крові.

Даний посібник поширюється на:

лікарські препарати, що містять як діючі речовини білки, отримані з плазми;

досліджувані лікарські препарати, що містять як діючі речовини білки, отримані з плазми;

білки, отримані з плазми, що використовуються як допоміжні речовини лікарських препаратів, включаючи досліджувані лікарські препарати;

білки, отримані з плазми, які використовуються як додаткові речовини в медичних виробах.

2.Сфера застосування

Лікарські препарати, отримані з крові та плазми людини, підпадають під визначення пункту 10 статті 1: «Лікарські препарати, засновані на компонентах крові, приготовані промисловим способом державними або приватними організаціями, до таких лікарських препаратів, зокрема, відносяться альбумін, фактори згортання та імуноглобуліни людського походження». Крім того, фармацевтичне законодавство також застосовується до плазми, приготовленої методом, що включає промисловий процес (частина 1 статті 2). Прикладом останньої категорії є плазма, оброблена розчинником-детергентом.

Багато частин цього посібника також можуть бути застосовані до діючих речовин, виділених із клітинних компонентів, таких як гемоглобін.

Відповідно до частин 1, 2 та 6 статті 3 сфера застосування не включає кров та компоненти крові. Більше того, вона не охоплює лікарські препарати, приготовані в непромисловому масштабі для окремих пацієнтів відповідно до медичного призначення, проте багато частин, що містяться в цьому документі, можуть бути застосовані до них. 2005/61/EC та 2005/62/EC, по суті, має забезпечити виконання мінімальних стандартів якості та безпеки крові та компонентів крові в державах-членах ЄС. Ці вимоги також поширюються, якщо це стосується, на кров/плазму та лікарські препарати, отримані з плазми, що імпортуються з третіх країн.

Крім того, законодавчою вимогою є підтвердження виробником сталості якості серій лікарського препарату, отриманого з плазми, перед виведенням їх на ринок. Крім того, необхідно наскільки це дозволяє сьогоднішній стан техніки підтвердити відсутність певних вірусних контамінантів.

Стандарти Європейської фармакопеї щодо лікарських препаратів, отриманих із плазми, наведено у статті «Плазма людини для фракціонування» та приватних статтях на лікарські препарати, отримані із плазми (Додатки II та III).

Оскільки вільний рух товарів поширюється на всі лікарські препарати, держави-члени мають право застосовувати більш суворі вимоги до лікарських препаратів, отриманих із плазми. Договір про функціонування ЄС (пункт «a» частини 4 статті 168 Розділу XIV) свідчить, що держави-члени не можуть бути обмежені у праві підтримання або введення більш суворих захисних заходів щодо стандартів якості та безпеки крові та похідних крові.

Уповноважений орган має право вимагати від ДРУ подавати зразки кожного нерасфасофанного лікарського препарату або кожної серії лікарського препарату з метою випробування державною лабораторією перед випуском її на ринок (стаття 114 електронною поштою із запитом).

Які існують методи оплати крім кредитної картки?

Ми приймаємо різні способи оплати, включаючи безготівковий переказ, PayPal та готівкою кур'єру.

У якому форматі надаються посібники?

При замовленні ви отримуєте моментальний та необмежений доступ до куплених документів в особистому кабінеті через спеціальний інтерфейс. Зверніть увагу, що для покупки цілого пакету документів PharmAdvisor необхідно зв'язатися з нами.

37. (6.6) Умови зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування повинні бути визначені та документально оформлені на всіх етапах ланцюга постачання. Підприємство з фракціонування необхідно повідомляти про будь-які відхилення від встановленої температури. Необхідно використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.

Оцінка та видача дозволу на випуск плазми для фракціонування, що використовується як вихідна сировина

38. (6.7) Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (з карантину) може здійснюватися лише за допомогою систем та процедур, які забезпечують якість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування або виробнику тільки після документального підтвердження відповідальною особою (або у разі взяття крові або плазми в третіх країнах – особою з аналогічними обов'язками та кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, встановленим у відповідних договорах. а також те, що всі стадії були проведені відповідно до цих Правил.

39. (6.8) Використання всіх контейнерів з плазмою для фракціонування при вступі на підприємство з фракціонування повинно бути дозволено уповноваженою особою. Уповноважена особа повинна підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації, а також задовольняє умовам відповідного реєстраційного досьє, у тому числі основного досьє плазми, або у разі використання плазми для програм фракціонування за договором для третіх країн. 9 цього Додатка.

Обробка плазми для фракціонування

40. (6.9) Стадії процесу фракціонування різняться залежно від продукції та виробника. Як правило, вони включають різні операції фракціонування, а деякі з них можуть сприяти інактивації або видалення можливої контамінації.

41. (6.10) Повинні бути встановлені вимоги до процесів об'єднання, відбору проб з об'єднаної плазми, фракціонування та інактивації або видалення вірусів, яких необхідно дотримуватись.

42. (6.11) Методи, що використовуються в процесі вірусної інактивації, необхідно застосовувати із суворим дотриманням валідованих процедур. Такі методи повинні відповідати методам, використаним при валідації процедур вірусної інактивації. Повинно проводитися ретельне розслідування всіх процедур процедур вірусної інактивації. Дотримання валідованого технологічного процесу є особливо важливим у процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризики для безпеки готової продукції. Повинні бути в наявності процедури, які враховують ці ризики.

43. (6.12) Будь-яку повторну обробку чи переробку можна проводити тільки після проведення заходів з управління ризиками для якості та лише на певних стадіях технологічного процесу, що зазначається у відповідному промисловому регламенті.

44. (6.13) Повинна бути організована система для чіткого поділу та (або) розрізнення лікарських препаратів або проміжної продукції, які пройшли та не пройшли процедуру зниження вірусного навантаження.

45. (6.14) Залежно від результату ретельно проведеного процесу управління ризиками (з урахуванням можливих відмінностей в епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом виробничих циклів у разі, якщо на одному виробничому майданчику обробляють плазму або проміжну продукцію різного походження, включаючи необхідні процедури чіткого поділу та наявність встановлених валілідованих процедур очищення. Вимоги щодо таких заходів мають ґрунтуватися на відповідних нормативних правових актах Російської Федерації. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішене питання необхідності використання спеціального обладнання у разі реалізації програм фракціонування за договором з третіми країнами.

46. (6.15) Термін зберігання для проміжної продукції, призначеної для зберігання, необхідно встановлювати на підставі даних про стабільність.

47. (6.16) Повинні бути встановлені та документально оформлені вимоги до зберігання та транспортування проміжної продукції та готових лікарських препаратів на всіх етапах ланцюга поставок. Необхідно використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію, та процедури, що пройшли валідацію.

VIII.КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ (7)

48. (7.1) Вимоги до випробувань на віруси або інші інфікуючі агенти повинні встановлюватися з урахуванням нових знань про інфікуючих агентів та наявності валідованих методів випробувань.

49. (7.2) Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відокремлення кріопреципітату від плазми) необхідно контролювати з використанням валідованих методів з належною чутливістю та специфічністю відповідно до відповідних фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

IX. ВИДАЧА ДОЗВОЛУ НА ВИПУСК

ПРОМІЖНИЙІ ГОТОВОЇ ПРОДУКЦІЇ (8)

50. (8.1) Повинен бути дозволений випуск тільки таких серій, які виготовлені з пулів плазми, визнаних внаслідок контролю негативними щодо маркерів вірусних інфекцій, що передаються через кров, а також відповідними вимогам фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації (включаючи будь-які спеціальні межі, що обмежують вміст вірусів) та затвердженим специфікаціям (зокрема, основному досьє плазми).

51. (8.2) Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для подальшої обробки всередині виробничого майданчика або постачання на інший виробничий майданчик, а також видача дозволу на випуск готових лікарських засобів повинні здійснюватися уповноваженою особою з дотриманням встановлених вимог.

52. (8.3) Уповноважена особа повинна здійснювати видачу дозволу на випуск проміжної або готової продукції, яка використовується для програм фракціонування за договором для третіх країн, на підставі нормативів, погоджених із замовником, а також відповідно до вимог цих Правил. Якщо такі лікарські препарати не призначені для застосування в Російській Федерації, до них можуть застосовуватися вимоги фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

X. ЗБЕРІГАННЯ ЗРАЗКІВ ПУЛІВ ПЛАЗМИ (9)

53. (9.1) Один пул плазми може бути використаний для виробництва кількох серій та (або) лікарських препаратів. Контрольні зразки кожного пулу плазми, а також відповідні записи повинні зберігатися не менше одного року після закінчення терміну зберігання отриманого з цього пулу лікарського препарату з найбільшим терміном зберігання всіх лікарських препаратів, отриманих з цього пулу плазми.

XI.ВИДАЛЕННЯ ВІДХОДІВ (10)

54. (10.1) Необхідно затвердити процедури безпечного зберігання та видалення відходів, одноразових та забракованих матеріалів (наприклад, контамінованих одиниць, одиниць від інфікованих донорів, а також крові, плазми, проміжної продукції або готових лікарських препаратів із терміном придатності, що минув), що повинно оформлятися документально.

Додаток №15

до Правил організації виробництва

та контролю якості лікарських засобів

КВАЛІФІКАЦІЯ І ВАЛІДАЦІЯ

I. ПРИНЦИП

1. У цьому Додатку викладено вимоги до кваліфікації та валідації, які застосовуються до виробництва лікарських препаратів. З метою доказу відповідності параметрів критичних процесів (обладнання) заданим вимогам виробники повинні проводити валідацію процесів та обладнання, що використовуються під час виробництва лікарських засобів. Валідація також проводиться при істотних змінах у приміщеннях, обладнанні та процесах, які можуть вплинути на якість продукції. Для визначення складу та обсягу робіт з валідації необхідно використовувати підхід, що ґрунтується на оцінці ризиків.

ІІ. ПЛАНУВАННЯ ВАЛІДАЦІЇ

2. Усю діяльність із валідації необхідно планувати. Ключові елементи програми валідації необхідно чітко визначити та оформити документально в основному плані валідації чи аналогічних документах.

3. Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, складеним у лаконічній, точній та ясній формі.

4. Основний план валідації повинен містити, зокрема, таку інформацію:

(a) мету проведення валідації;

(b) організаційну схему діяльності з валідації;

(d) форму документації у вигляді форми, яку слід використовувати для протоколів та звітів;

(e) планування та графік виконання робіт;

5. У разі здійснення великих проектів може виникнути потреба у складанні окремих основних планів валідації.

ІІІ.ДОКУМЕНТАЦІЯ

6. Необхідно розробити письмовий протокол із вказівками щодо того, яким чином буде проведено кваліфікацію та валідацію. Такий протокол має бути перевірено та затверджено. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.

7. Повинний бути підготовлений звіт з перехресними посиланнями на протокол кваліфікації та (або) валідації, що узагальнює отримані результати, що містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень та висновків, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для усунення відхилень. Будь-які зміни, внесені до плану, наведеного в протоколі, необхідно оформлювати документально з відповідним обґрунтуванням.

8. Після успішного завершення кваліфікації необхідно оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступного етапу кваліфікації та валідації.

IV.КВАЛІФІКАЦІЯ

Кваліфікація проекту

9. Першим елементом проведення валідації нових приміщень, систем чи обладнання є кваліфікація проекту.

10. Необхідно показати та документально оформити відповідність проекту вимогам цих Правил.

Кваліфікація монтажу

11. Кваліфікацію монтажу необхідно проводити для нових або модифікованих приміщень, систем та обладнання.

12. Кваліфікація монтажу повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

(a) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем та приладів на відповідність затвердженому проекту, включаючи технічну документацію, креслення та специфікації;

(b) оцінку повноти та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації та роботи, а також вимог до технічного обслуговування;

(d) перевірку матеріалів, використаних у конструкціях.

Кваліфікація функціонування

13. Кваліфікація функціонування повинна йти за кваліфікацією монтажу.

14. Кваліфікація функціонування повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

(a) випробування, виходячи з знань про процеси, системи та обладнання;

(b) випробування функціонування обладнання при робочих параметрах, рівних верхнім та нижнім допустимим межам, тобто в умовах «найгіршого випадку».

15. Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню інструкцій з калібрування, експлуатації та очищення, проведення навчання операторів, а також встановлення вимог щодо профілактичного технічного обслуговування. Тільки після цього замовником може проводитися приймання приміщень, систем та обладнання.

Кваліфікація експлуатації

16. Кваліфікація експлуатації виконується після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

17. Кваліфікація експлуатації повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

(a) випробування з використанням матеріалів, що застосовуються у виробництві, вибраних замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;

(b) випробування при робочих параметрах, рівних верхнім та нижнім допустимим граничним значенням.

18. Незважаючи на те, що кваліфікація експлуатації розглядається як окремий етап робіт, у деяких випадках доцільно проводити її спільно з кваліфікацією функціонування.

Кваліфікація встановлених (використовуваних)

технічних засобів, приміщень та обладнання

19. Необхідно мати дані, що обґрунтовують та підтверджують відповідність робочих критичних параметрів заданим вимогам. Інструкції з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, а також навчання операторів та ведення звітів повинні бути документально оформлені.

V.ВАЛІДАЦІЯ ПРОЦЕСУ

Загальні вимоги

20. Вимоги та принципи, викладені в цьому Додатку, застосовуються до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на початкову валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів та повторну валідацію.

21. Валідація процесу, як правило, має бути завершена до початку реалізації та продажу лікарського препарату (перспективна валідація). У виняткових випадках, коли така валідація неможлива, може виникнути необхідність проведення валідації під час поточного виробництва (супутня валідація). Процеси, які вже проводилися протягом деякого часу, також підлягають валідації (ретроспективна валідація).

22. Приміщення, системи та обладнання, що використовуються, повинні бути кваліфіковані, а аналітичні методики випробувань – валідовані. Персонал, який бере участь у проведенні валідації, має бути відповідним чином навчений.

23. Необхідно проводити періодичну оцінку приміщень, систем, обладнання та процесів з метою підтвердження їхньої роботи відповідно до заданих вимог.

Перспективна валідація

24. Перспективна валідація повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

(a) короткий опис процесу;

(b) перелік критичних стадій процесу, що підлягають дослідженню;

(c) перелік використовуваних приміщень та обладнання (включаючи вимірювальне, контрольне, реєструюче обладнання) із зазначенням відомостей про їх калібрування;

(d) специфікації на готову продукцію під час випуску;

(e) у разі потреби перелік аналітичних методик;

(f) пропоновані точки контролю в процесі виробництва та критерії прийнятності;

(g) при необхідності додаткові випробування, які необхідно провести, разом із критеріями прийнятності та валідацією аналітичних методик;

(h) план відбору проб;

(i) методи реєстрації та оцінки результатів;

(j) функції та обов'язки;

(k) передбачуваний графік виконання робіт.

25. За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям), можна зробити ряд серій готової продукції за звичайних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів та зроблених спостережень має бути достатньою для того, щоб дозволити встановити звичайний ступінь мінливості та тенденції, а також отримати необхідну кількість даних для оцінки. Для валідації процесу вважається достатнім виконати три послідовні серії чи циклу, у яких параметри перебувають у заданих межах.

26. Розмір серії при валідації повинен дорівнювати розміру серії при промисловому випуску продукції.

27. Якщо передбачається продаж або постачання серій, зроблених під час валідації, умови їх виробництва повинні повністю відповідати реєстраційному досьє та вимогам цих Правил, включаючи задовільний результат проведення валідації.

Супутня валідація

28. У виняткових випадках допускається розпочинати серійне виробництво до завершення програми валідації.

29. Рішення про проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, документально оформлене та затверджене особами, які мають відповідне повноваження.

30. Вимоги до документації для супутньої валідації є такими самими, як і вимоги, встановлені для перспективної валідації.

Ретроспективна валідація

31. Ретроспективна валідація може проводитись лише для добре відпрацьованих процесів. Проведення ретроспективної валідації не допускається, якщо до складу продукції, технологічного процесу чи обладнання нещодавно було внесено зміни.

32. Ретроспективна валідація зазначених процесів ґрунтується на попередніх даних. При цьому потрібні складання спеціального протоколу та звіту, а також проведення огляду даних попередньої експлуатації з видачею висновків та рекомендацій.

33. Джерела даних для такої валідації повинні включати (але не обмежуватися ними) записи з виробництва та пакування серій продукції, контрольні картки виробництва, журнали проведення технічного обслуговування, дані про зміни у персоналі, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, у тому числі карти тенденцій, а також результати вивчення її стабільності під час зберігання.

34. Серії продукції, відібрані для проведення ретроспективної валідації, повинні бути представницькою вибіркою для всіх серій, вироблених протягом періоду, що розглядається, у тому числі всіх серій, що не відповідають специфікаціям. Кількість серій продукції має бути достатньою для того, щоб довести стабільність процесу. При проведенні ретроспективної валідації процесу можуть знадобитися додаткові випробування зразків архівних для отримання необхідної кількості або необхідного виду даних.

35. Для оцінки стабільності процесу при проведенні ретроспективної валідації необхідно виконати аналіз даних за 10-30 послідовно проведеними серіями, однак за наявності відповідного обґрунтування кількість досліджуваних серій може бути зменшена.

VI. ВАЛІДАЦІЯ ОЧИЩЕННЯ

36. Валідацію очищення необхідно проводити для того, щоб підтвердити ефективність процедури очищення. Обгрунтування вибраних меж для залишків продукту, що переносяться, миючих засобів, а також мікробної контамінації повинно ґрунтуватися на властивостях застосовуваних матеріалів. Ці граничні значення мають бути реально досяжними та перевіреними.

37. Для виявлення залишків або контамінантів слід використовувати валідовані аналітичні методики. Межа виявлення для кожної аналітичної методики повинна бути достатньою для того, щоб виявити встановлений допустимий рівень залишку або контамінанту.

38. Як правило, необхідно проводити валідацію лише процедур очищення поверхонь обладнання, що контактують із продукцією. Однак необхідно приділяти увагу і деталям обладнання, що не контактує з продукцією. Необхідно проводити валідацію тривалості інтервалів часу між закінченням процесу та очищенням, а також між очищенням та початком наступного процесу. Повинні бути визначені методи очищення та інтервали часу між очищенням.

39. Для процедур очищення, пов'язаних з дуже подібними продуктами та процесами, допускається вибрати представницький ряд подібних продуктів та процесів. У разі можна провести одне валидационное дослідження з допомогою підходу «найгірший випадок», у якому враховані все критичні чинники.

40. Для валідації процедури очищення достатньо успішного проведення трьох послідовних циклів очищення.

41. Метод «випробовувати доти, доки чисто» не замінює валідацію процедури очищення.

42. Якщо речовини, що видаляються, є токсичними або небезпечними, то в порядку виключення замість них можна використовувати препарати, що моделюють фізико-хімічні властивості таких речовин.

VII.КОНТРОЛЬ ЗМІН

43. Виробник повинен затвердити процедури з описом дій, які необхідно зробити, якщо передбачається зміна вихідної сировини, компонентів продукту, технологічного обладнання, параметрів навколишнього виробничого середовища (або ділянки), способу виробництва або методу контролю або будь-яка інша зміна, яка може вплинути на якість продукції чи відтворюваність процесу. Процедури контролю змін повинні забезпечити отримання достатньої кількості даних для підтвердження того, що змінений процес дозволяє отримувати продукцію необхідної якості, яка відповідає затвердженим специфікаціям.

44. На всі зміни, які можуть вплинути на якість продукції або відтворюваність процесу, мають бути подані заявки в рамках фармацевтичної системи якості. Такі зміни мають бути документально оформлені, затверджені. Необхідно оцінити можливий вплив змін у приміщеннях, системах та обладнанні на продукцію, зокрема провести аналіз ризиків. Повинні бути визначені необхідність та обсяг повторної кваліфікації та повторної валідації.

VIII.ПОВТОРНА ВАЛІДАЦІЯ

45. Необхідно проводити періодичну оцінку приміщень, систем, обладнання та процесів, включаючи процедури очищення, для підтвердження їх відповідності заданим вимогам. Якщо істотних змін немає, то замість повторної валідації достатньо скласти звіт, який свідчить про те, що приміщення, системи, обладнання та процеси відповідають встановленим вимогам.

IX.ТЕРМІНИ ТА ВИЗНАЧЕННЯ

Для цілей цього Додатка крім термінів та визначень, передбачених главою II цих Правил, використовуються також такі основні поняття:

аналіз ризиків– метод оцінки та опису критичних параметрів при функціонуванні обладнання, систем чи процесу у зв'язку із встановленою небезпекою;

валідація очищення– документально оформлене підтвердження того, що затверджена процедура очищення забезпечує таку чистоту обладнання, яка потрібна для виробництва лікарських засобів;

валідація процесу– документально оформлене підтвердження того, що процес, що виконується в рамках встановлених параметрів, здійснюється ефективно, відтворено та призводить до виробництва лікарського препарату, що відповідає заздалегідь встановленим специфікаціям та характеристикам якості;

кваліфікація монтажу– документально оформлене підтвердження того, що монтаж приміщень, систем та обладнання (встановлених чи модифікованих) виконано відповідно до затвердженого проекту та рекомендацій їх виробника;

кваліфікація проекту– документально оформлене підтвердження того, що запропонований проект виробничих приміщень, обладнання чи систем є придатним для застосування за призначенням;

кваліфікація функціонування– документально оформлене підтвердження того, що приміщення, системи та обладнання (встановлені або модифіковані) функціонують відповідно до вимог, що пред'являються у всіх передбачених режимах роботи;

кваліфікація експлуатації– документально оформлене підтвердження того, що приміщення, системи та обладнання при спільному використанні працюють ефективно та з відтворюваними показниками відповідно до затверджених вимог та характеристик процесу;

контроль змін– документально оформлений порядок, згідно з яким кваліфіковані представники різних спеціальностей розглядають запропоновані чи фактично внесені зміни, які можуть вплинути на валідований стан приміщень, обладнання, систем чи процесів. Мета такого контролю – визначити необхідність заходів, які мають забезпечити та документально засвідчити підтримку системи у валідованому стані;

моделюючий препарат- матеріал, який за своїми фізичними і, по можливості, хімічними характеристиками (наприклад, в'язкості, розмірами частинок, pH) близький до продукту, щодо якого проводиться валідація. У багатьох випадках цими характеристиками може мати серія препарату-плацебо (продукту, що не містить фармацевтичної субстанції);

найгірший випадок- визначені стандартними операційними процедурами умови або комплекс умов, що відносяться до верхніх і нижніх граничних значень робочих параметрів процесу та пов'язаних з ними факторів, які зумовлюють найбільшу ймовірність появи збою в процесі або брак продукту в порівнянні з ідеальними умовами. Такі умови не обов'язково призводять до збою у процесі або появі шлюбу у продукті;

перспективна валідація- валідація, що виконується до початку серійного виробництва продукції, призначеної для реалізації;

повторна валідація– повторення валідації процесу для забезпечення гарантії того, що зміни у процесі та (або) обладнанні, внесені відповідно до процедури контролю змін, не погіршують характеристики процесу та якості продукції;

ретроспективна валідація– валідація серійного процесу виробництва реалізованого продукту, заснована на зібраних даних про виробництво та контроль серій продукції;

супутня валідація- валідація, що виконується під час поточного (серійного) виробництва продукції, призначеної для реалізації.

-- [ Сторінка 4 ] --

Плазма людини, призначена для фракціонування, розподіляється на 3 категорії. Плазма 1 та 2 категорії використовується для виготовлення фактора VIII та фактора IX, плазма 3 категорії – для альбуміну та імуноглобулінів (табл. 3). Зазначені категорії плазми розрізняються за особливостями отримання плазми та строками заморожування після здачі крові донорами, за температурою заморожування та зберігання, що застосовуються, за термінами її зберігання та придатності, за часом доставки плазми на переробку. До плазми 3-ї категорії може належати не тільки плазма, відокремлена від цільної крові, але плазма, при зберіганні та транспортуванні якої відзначалося порушення температурного режиму. Тому вона називається відновлена (recovered) плазма та придатна лише для виробництва стабільних білкових компонентів – імуноглобулінів та альбуміну.

Якість, стандартність та безпека плазми для виробництва препаратів визначається фармакопейним стандартом. Більшість європейських країн мають національні фармакопеї. Європейська Фармакопея призначена для створення єдиного фармакопейного простору для країн континенту, які прагнуть взаємної інтеграції економіки, охорони здоров'я та промисловості в рамках Європейського Союзу. У 2002 р. вперше було опубліковано вітчизняну Фармакопейну Статтю 42-0091-02 «Плазма для фракціонування», яка є національним стандартом, обов'язковим для виконання всіма російськими виробниками препаратів плазми. Зіставлення відповідної Фармакопейної Статті (ФС 42-0091-02) «Плазма для фракціонування» з Європейською Фармакопеєю виявило, що документ, що розглядається, доцільно ввести корективи.

По-перше, необґрунтовано обмежені способи одержання плазми. Необхідно враховувати, що у Службі крові значна частина плазми (близько 10%) виділяється після спонтанного осідання клітин. Крім того, дуже суттєві обсяги плазми, що залишається після виділення кріопреципітату. Принципово важливо виконувати таку вимогу, як негайне заморожування плазми після відокремлення від цільної крові, отриманої плазмаферезом, слідом за відділенням кріоосаду. Режим заморожування та зберігання плазми слід вказувати в окремих розділах ФС, оскільки вони залежать від призначення плазми – одержання стабільних або лабільних фракцій плазми.

Важливою умовою є вказівка на те, що плазма повинна надходити на фракціонування тільки в первинному індивідуальному скляному або пластиковому контейнері від одного донора, який повинен бути проконтрольований на цілісність і наявність етикетки. Ідентифікація кожного індивідуального контейнера з плазмою можлива лише на підставі етикетки та супроводжуючого документа, належним чином оформленими та підписаними особою, юридично відповідальною за паспортизацію плазми. Даних, зазначених на етикетці має бути цілком достатньо, щоб допустити плазму до виробництва або направити до лікувальних закладів.

Якість і стандартність зібраної плазми визначається проведенням відповідного набору досліджень, проте передбачений ФС 42-0091-02 набір досліджень, не доцільно виконувати в повному обсязі по відношенню до кожної порції плазми не тільки з технічної точки зору, але не раціонально з економічних позицій, так як вимагає необґрунтованих та суттєвих економічних вкладень. Цілий ряд досліджень (тести на прозорість, кольоровість, рН, білок) можуть бути проведені після об'єднання плазми в завантаження (пул), тим більше що тести на вірусну безпеку повинні проводитися тільки після об'єднання плазми. Це призводить до скорочення часу на дослідження, оскільки при виробництві препаратів плазми високої якості необхідно максимально скоротити час від моменту розморожування плазми до початку технологічного процесу.

Існуючий нашій країні термін зберігання замороженої плазми протягом 1 року, вдвічі менше, ніж там, де термін зберігання плазми проводиться протягом 2-х років. Збільшення термінів зберігання плазми призводить до зниження вартості виробництва препаратів плазми.

У Європейському стандарті та інших міжнародних документах зазначено, що температура, за якої має проводитися зберігання плазми на 10 градусів нижче та становить –20°С або нижче. Це спричиняє необхідність закупівлі більш дорогого обладнання, більшого витрачання електроенергії. Тому підвищення температури зберігання на 10 грн. також сприятиме зниженню витрат на заготівлю та зберігання свіжозамороженої плазми та скорочуватиме вартість похідних продуктів плазми.

Отримані дані та перелічені рекомендації дозволили розробити форми інформаційного листа, договору, специфікацію якості та документи-додатки, які є частиною договору, що є юридичним документом, що визначає відповідальність постачальника за якість та безпеку плазми та одержувача за виробництво лікувальних препаратів високої якості.

Шоста глава"Забезпечення вірусної безпеки донорської плазми" розкрила роль проведення заходів, спрямованих на знезараження свіжозамороженої плазми. Продукти крові, перелиті пацієнтам, можуть стати джерелом зараження різними інфекціями, небезпечними для життя і серед яких найбільш серйозними є ВІЛ-інфекція, гепатит, спричинений вірусами гепатиту В (HBV), гепатиту С (HCV) та гепатиту А.

З метою забезпечення вірусної безпеки донорської крові, її компонентів та препаратів були розроблені пропозиції, що включають комплекс заходів щодо обстеження донорів та крові, включені до Наказу Департаменту охорони здоров'я м. Москви № 513 від 29.11.2007 року «Про посилення заходів, спрямованих на зниження ризику розвитку посттрансфузійних інфекційних ускладнень», що є обов'язковим до виконання під час роботи з донорами на Станціях переливання крові.

Незважаючи на те, що при зборі плазми обов'язковою умовою є обстеження донора та зібраного матеріалу, повної впевненості у вірусній безпеці немає, тому обов'язковою умовою подальшого використання зібраної плазми для фракціонування є витримування її протягом не менше 3 місяців. при температурі -30 ° С, що дає можливість вилучити зразки плазми при надходженні інформації про захворювання донорів, що знаходилися в серонегативний період вірусної інфекції в момент донації.

Проте, викликані повторного обстеження донори який завжди приходять повторне обстеження. Отримані дані свідчать, що щорічно через неявку донорів на повторне обстеження в середньому знищується 1605 літрів плазми, отриманої в середньому від 3 500 – 3 600 донорів та карантинізації. Враховуючи, що ця кількість літрів еквівалентна 12485 дозам плазми, то за умови, що 1 пацієнту необхідно в середньому 3-5 доз плазми, приблизно 2497 - 4162 пацієнтів недоотримують необхідні їм з лікувальною метою плазму та її препарати.

Заморожування зібраної плазми та її зберігання потребують суттєвих витрат. Враховуючи цю обставину, доцільним і виправданим є напрям карантинізованої плазми від донорів, які не прийшли на повторне обстеження, на інактивацію та видалення вірусів будь-яким із дозволених методів. В даний час методів інактивації вірусів відомо досить багато, але при цьому дозволені для застосування лише деякі з них. Для цих цілей застосовують теплову обробку, обробку розчинником та детергентами, фотохімічний метод. Найбільш прийнятний для інактивації свіжозамороженої плазми S/D метод (сольвент-детергентна обробка плазми). Є великий практичний досвід його застосування для обробки великих кількостей плазми та достовірні дані про ефективність впливу на ВІЛ-інфекцію та віруси гепатитів В та С. Необхідність інактивації плазми для трансфузій очевидна, оскільки свіжозаморожена плазма продовжує займати значне місце у лікувальній практиці.

Слід пам'ятати, що інактивація вірусів – відповідальна процедура, ефективність та нешкідливість якої для плазми має бути переконливо доведена. Ефективність видалення або інактивації вірусів має свої обмеження і, у будь-якому випадку, ці процедури є компромісом між здатністю знищувати вірус і необхідністю уникнути негативних наслідків. Тому всі ці методи доповнюють процес відбору та скринінгу донорів, але не замінюють їх.

Якість, стандартність та безпека донорської плазми можуть досягатися безумовним виконанням регламентуючих документів під час її заготівлі від донора та зберігання.

У сьомому розділі«Концепція реформування вітчизняного виробництва препаратів плазми» знайшли своє відображення такі питання, як структурно-управлінські підходи до організації виробництва препаратів із свіжозамороженої плазми, оптимізація алгоритму заготівлі свіжозамороженої плазми для фракціонування та економічне обґрунтування сучасного виробництва препаратів плазми.

Аналіз опублікованих матеріалів свідчить, що виробництво препаратів донорської крові в нашій країні суттєво відстає від світового рівня, виготовлення препаратів крові є неефективним у технологічному та економічному відношенні. Плазма крові донорів використовується при переробці на 30-40% її лікувальних можливостей через відсутність на підприємствах сучасних технологій та обладнання. З одного боку з кожного літра переробленої плазми через неповне її використання та недоотриманої продукції втрачається близько 6 000 руб. у розрахунку за світовими цінами, а з іншого боку в країні щорічно витрачаються сотні мільйонів доларів на імпорт життєво важливих препаратів із крові, яких недостатньо для ефективного лікування.

У Росії нині є дрібні установи, потужністю переробки плазми від 200 л. до 30000 л. на рік. Вони перебувають у складі Станцій переливання крові чи діють як самостійні підприємства. Для їхнього функціонування потрібні значні кошти. У той же час досягнення рентабельності таких виробництв неможливе, оскільки вони не можуть забезпечити технологічний процес стандартним обладнанням та оснащенням, не мають сучасної технології, кваліфікованих кадрів.

У всьому світі спостерігається концентрація виробництва препаратів, що дозволяє досягати високої економічної ефективності за мінімальних технологічних втрат і високої якості та вірусної безпеки продукції. Для наукового обґрунтування інвестицій та організації підприємства відповідної потужності необхідно було провести дослідження, що дозволяє довести, що для самозабезпечення країни плазмою та препаратами крові, досягнення належного рівня якості, високої ефективності виробничої переробки плазми, рентабельності виготовлення та реалізації лікарських засобів необхідно створення великих виробничих підприємств, що мають в своєму розпорядженні сучасною технологією фракціонування білків плазми.

У дисертаційному дослідженні була використана "Методика комерційної оцінки інвестиційних проектів" ЮНІДО (UNIDO - United Nations Industrial Development Organization - спеціалізована установа ООН, метою якої є сприяння промисловому розбитому розвитку країн). Ця методика стала першим у Росії систематичним викладом понять, що склалися у світовій практиці, і інструментарію оцінки інвестиційних проектів, а також ключових питань їх застосування в російській макроекономічній ситуації.

Для прийняття рішення про довгострокове вкладення (інвестиції) капіталу необхідно мати інформацію, яка в тій чи іншій мірі підтверджує два основні припущення:

вкладені кошти мають бути повністю відшкодовані;
прибуток має бути досить великим, щоб компенсувати тимчасову відмову від використання коштів, а також ризик, що виникає через невизначеність кінцевого результату.

Для ухвалення рішення про інвестиції слід оцінити план передбачуваного розвитку подій з погляду того, наскільки зміст проекту та ймовірні наслідки його здійснення відповідають очікуваному результату.

Згідно з методикою було проведено оцінку ефективності інвестицій за такими критеріями:

інвестиційна привабливість проекту,
прості методи оцінки ефективності,
методи дисконтування,
чиста поточна вартість проекту,
внутрішня норма прибутку,
облік фактора невизначеності та оцінка ризику

Проведене техніко-економічне обґрунтування інвестицій дозволило встановити потребу охорони здоров'я Російської Федерації та Москва у препаратах та визначити обсяг переробки плазми для їх отримання. Встановлено, що необхідно здійснити будівництво 4-5 сучасних виробничих підприємств із потужністю кожного не менше 200 000 літрів фракціонування плазми на рік (табл. 4).

Отримані під час розробки бізнес-плану результати свідчать, що створення початкового оборотного капіталу може бути покриті рахунок бюджетного фінансування на безповоротній основі. Загалом загальна сума державної підтримки проекту становитиме 62% від загальної вартості проекту.

Таблиця 4. Потреба препаратах плазми жителів Москви, Московської області та Російської Федерації і очікуваний вихід готової продукції під час переробки 200 000 л. плазми на рік

Потреба	Препарати свіжозамороженої плазми
	Альбумін	Імуно-глобулін	Чинник VIII		Чинник IX
			max	min	max		min
	кг	кг	млн. МЕ		млн. МЕ
для Москви, 10 млн. жителів	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
для Московської області 7 млн. жителів	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
для РФ без Москви та Московської області, 126 млн. жителів	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Разом потреба для Російської Федерації	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
Вихід готового продукту під час переробки 200 000 плазми на рік	5 500	740	40			60

5. Якщо відповідальна особа або особи, зазначені вище в пункті 3, замінюються на постійній або тимчасовій основі, установа взяття/перевірки крові повинна відразу повідомити уповноважений орган про прізвище (ім'я, по батькові) нової відповідальної особи та дату її призначення.

Плазма для фракціонування(plasma for fractionation): Рідка частина донорської крові, яка залишається після відділення формених елементів крові, відібрана в контейнер з антикоагулянтом, або яка залишається після сепарації за допомогою безперервної фільтрації або центрифугування крові з антикоагулянтом під час процедури аферезу. Вона призначена для виробництва лікарських препаратів, одержуваних із плазми, які описуються в Державній фармакопеї Російської Федерації, зокрема, альбуміну, факторів зсідання крові та імуноглобуліну людини.

Препарати крові(blood products): терапевтичні препарати, одержані з донорської крові або плазми.

Програма фракціонування за контрактом для третіх країн(third countries contract fractionation program): Фракціонування за контрактом на підприємстві з фракціонування або виробництва лікарських засобів з донорської плазми, що знаходиться в Російській Федерації, з використанням вихідної сировини з інших країн; при цьому вироблена продукція не призначена для застосування у Російській Федерації.

Уповноважена особа(Qualified Person): Ця особа, призначена виробником лікарських засобів, яка здійснює підтвердження відповідності лікарських засобів вимогам, встановленим при їх державній реєстрації, та гарантує, що лікарські засоби вироблені відповідно до вимог цих Правил. Обов'язки уповноваженої особи детально описані у розділі 2 частини I та Додатку 16 цих Правил.

Установа взяття/перевірки крові(blood establishment): Установа, яка несе відповідальність за будь-який аспект взяття та перевірки донорської крові або компонентів крові незалежно від їх подальшого призначення, а також за їх обробку, зберігання та постачання у разі, коли вони призначені для трансфузії. Цей термін не поширюється на банки крові в лікарнях, але поширюється на установи, де проводять плазмаферез.

Фракціонування, підприємство з фракціонування(fractionation, fractionation plant): Фракціонування – це технологічний процес на підприємстві (підприємстві з фракціонування), під час якого поділяють/очищають компоненти плазми за допомогою різних фізичних та хімічних методів, наприклад, таких як осадження, хроматографія.

1. Область застосування

1.1. Положення цього Додатка поширюються на лікарські препарати, що одержуються з донорської крові або плазми, фракційної в Російській Федерації або імпортованої в Російську Федерацію. Додаток поширюється на вихідну сировину для таких лікарських препаратів (наприклад, донорську плазму). Ці вимоги застосовуються також до стабільних фракцій донорської крові або плазми (наприклад, альбуміну), які включають у вироби медичного призначення.

1.2. Даний Додаток встановлює спеціальні вимоги цих Правил щодо виробництва, зберігання та транспортування донорської плазми, що використовується для фракціонування та для виробництва лікарських препаратів, що одержуються з донорської крові або плазми.

1.3. У цьому Додатку встановлені спеціальні положення у випадках, коли вихідна сировина імпортується з третіх країн, а також у випадках програм фракціонування за контрактом для третіх країн.

1.4. Цей Додаток не застосовується для компонентів крові, призначених для трансфузії.

2. Принцип

2.1. Лікарські препарати, які одержуються з донорської крові або плазми (а також їх активні (фармацевтичні) субстанції, що використовуються як вихідна сировина), повинні відповідати вимогам цих Правил, а також реєстраційному досьє на лікарський препарат. Вони розглядаються як біологічні лікарські препарати та вихідна сировина, які містять біологічні субстанції, такі як людські клітини або рідини (включаючи кров або плазму). Внаслідок біологічної природи джерел сировини останні мають певні характерні особливості. Наприклад, вихідна сировина може бути контамінована інфікуючими агентами, особливо вірусами. Тому якість та безпека таких лікарських препаратів залежить від контролю вихідної сировини та джерела її походження, а також від подальших технологічних процедур, включаючи перевірку на інфекційні маркери, видалення та інактивацію вірусів.

2.2. Усі активні (фармацевтичні) субстанції, які використовуються як вихідна сировина для лікарських засобів, повинні відповідати вимогам цих Правил (див. пункт 2.1 цього Додатка). Щодо взяття та перевірки вихідної сировини, що одержується з донорської крові або плазми, необхідно дотримуватися нижченаведених встановлених вимог. Взяття та перевірку слід проводити відповідно до належної системи якості, відповідних стандартів та специфікацій. Крім того, необхідно виконувати чинні вимоги щодо простежуваності від донора до реципієнта та щодо повідомлень про побічні дії та небажані реакції. Крім того, слід керуватись Державною фармакопеєю Російської Федерації.

2.3. Імпортована з третіх країн вихідна сировина для виробництва лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми, якщо ці лікарські препарати призначені для застосування або розподілу в Російській Федерації, має відповідати нормам, еквівалентним чинним у Російській Федерації щодо систем якості установ щодо взяття/перевірки крові . Також повинні дотримуватися встановлених вимог щодо простежуваності від донора до реципієнта та щодо повідомлень про побічні дії та небажані реакції, а також забезпечуватись відповідність діючим вимогам до крові та її компонентів.

2.4. При виконанні програм фракціонування за контрактом з третіми країнами вихідна сировина, імпортована з інших країн, повинна відповідати вимогам, що діють у Російській Федерації. Роботи, які проводяться в Російській Федерації, повинні повною мірою відповідати цим Правилам. Слід виконувати вимоги, що діють у Російській Федерації щодо систем якості установ щодо взяття/перевірки крові. Також повинні дотримуватися встановлених вимог щодо простежуваності від донора до реципієнта та щодо повідомлень про побічні дії та небажані реакції, а також забезпечуватись відповідність діючим вимогам до крові та її компонентів.

2.5. Ці Правила поширюються на всі стадії після взяття та перевірки крові (наприклад, обробка (включаючи поділ), заморожування, зберігання та транспортування до виробника). Як правило, ця діяльність повинна знаходитися у сфері відповідальності уповноваженої особи підприємства, що має ліцензію на виробництво лікарських засобів. коштів. Якщо специфічні етапи обробки, призначеної для фракціонування плазми, проводяться в установі взяття/перевірки крові, в ній може бути спеціально призначена уповноважена особа, однак її присутність і відповідальність можуть не збігатися з тими, які виконує відповідальна особа. Для вирішення цієї специфічної ситуації та для забезпечення того, що обов'язки уповноваженої особи, передбачені законодавством, виконуються належним чином, підприємство з фракціонування (виробник лікарських препаратів) повинно мати договір із установою щодо взяття/переробки крові. Договір повинен відповідати вимогам, описаним у розділі 7 частини І цих Правил, у ньому встановлюються відповідні обов'язки та докладні вимоги для забезпечення якості. Відповідальна особа установи зі взяття/перевірки крові та уповноважена особа підприємства з фракціонування (виробника лікарських препаратів) повинні брати участь у складанні такого договору. Для підтвердження того, що установа взяття/перевірки крові виконує умови такого договору, уповноважена особа повинна забезпечити проведення відповідних аудитів.

2.6. Спеціальні вимоги до документації та інші заходи щодо вихідної сировини для лікарських препаратів, що одержуються з плазми, вказують в основному досьє плазми.

3. Управління якістю

3.1. Управління якістю має охоплювати всі стадії від відбору донорів до постачання готової продукції. Слід виконувати чинні вимоги щодо простежуваності на етапі, що передує постачанню плазми на підприємство з фракціонування, і на сам етап поставки, а також усіх стадій, пов'язаних із взяттям та перевіркою донорської крові або плазми, призначених для виробництва лікарських препаратів.

3.2. Взяття крові або плазми, які використовуються як сировина для виробництва лікарських препаратів, слід проводити в установах взяття/перевірки крові, а перевірку проводити в лабораторіях, які застосовують системи якості, що відповідають чинним вимогам, мають відповідний дозвіл, виданий уповноваженим органом, та підлягають регулярному інспектування відповідно до чинного законодавства. За наявності у виробника програм фракціонування за контрактами для третіх країн він зобов'язаний повідомити про це уповноважений орган.

3.3. У разі імпорту плазми з третіх країн вона повинна поставлятися лише затвердженими постачальниками (наприклад, установами взяття/перевірки крові, включаючи зовнішні склади). Ці постачальники повинні бути зазначені у специфікаціях на вихідну сировину, встановлених підприємством з фракціонування/виробництва, та затверджені уповноваженим органом (наприклад, після інспектування), а також уповноваженою особою підприємства з фракціонування в Російській Федерації. У пункті 6.8 цього Додатка описано оцінку та видачу дозволу на використання плазми (плазми для фракціонування) як вихідної сировини.

3.4. Підприємство з фракціонування/виробник готових лікарських засобів відповідно до письмових процедур повинен проводити кваліфікацію постачальників, включаючи їх аудити. Слід проводити регулярну повторну кваліфікацію постачальників з урахуванням підходу, що ґрунтується на оцінці ризиків.

3.5. Підприємство з фракціонування/виробник готових лікарських препаратів має укласти письмові договори з установами щодо взяття/перевірки крові, які є постачальниками.

У кожному такому договорі мають бути відображені щонайменше такі аспекти:

Визначення обов'язків та відповідальності;

Вимоги до системи якості та документації;

Критерії відбору донорів та проведення випробувань;

Вимоги до сепарації крові на компоненти крові та плазму;

Заморожування плазми;

Зберігання та транспортування плазми;

Простеження та інформування після здачі/взяття крові (у тому числі про побічні ефекти).

На підприємстві з фракціонування/виробника лікарських препаратів повинні бути в наявності результати випробувань усіх одиниць сировини, поставлених установою щодо взяття/перевірки крові. Крім цього, будь-яка стадія, виконана за субпідрядом, має бути передбачена письмовим договором.

3.6. Для планування, оцінки та документального оформлення всіх змін, які можуть вплинути на якість та безпеку продукції чи простежуваність, має бути встановлена належна система контролю змін. Необхідно оцінювати потенційний вплив запропонованих змін. Слід визначити необхідність додаткових випробувань або проведення валідації, особливо на стадіях інактивації та видалення вірусів.

3.7. Для мінімізації ризиків, пов'язаних з інфікуючими агентами та новими інфікуючими агентами, має бути впроваджена належна система заходів щодо безпеки. Така система повинна включати оцінку ризиків для того, щоб:

Визначити час утримання виробничого запасу (час внутрішнього карантину) перед обробкою плазми, щоб вилучити дози, які викликають сумніви (дози, взяті протягом певного законодавства, перш ніж буде встановлено, що дози, взяті від донорів з високим ризиком, повинні були виключені з обробки, наприклад, у зв'язку з позитивним результатом тесту);

Враховувати всі аспекти, пов'язані зі зниженням кількості вірусів та/або випробувань на інфікуючі агенти або їх аналоги;

Визначити можливості зниження кількості вірусів, визначити розмір серії вихідної сировини та інші важливі аспекти процесу виробництва.

4. Прозслідуваністьта заходи після взяття крові

4.1. Повинна бути в наявності система, яка дає можливість простежуваності від донора до дози, взятої в установі взяття/перевірки крові, і далі, до серії лікарського препарату, а також у зворотному напрямку.

4.2. Повинна бути визначена відповідальність за простежуваність продукції (відсутність будь-якого етапу не допускається):

Від донора та дози, взятої в установі зі взяття/перевірки крові, до підприємства з фракціонування (це є обов'язком відповідальної особи в установі із взяття/перевірки крові);

Від підприємства з фракціонування до виробника лікарського препарату та субпідрядника, незалежно від того, чи є він виробником лікарського препарату або виробу медичного призначення (це є обов'язком уповноваженої особи).

4.3. Дані, необхідних повної простежуваності, необхідно зберігати щонайменше 30 років, якщо інше встановлено законодавством.

4.4. Договори, зазначені в пункті 3.5 цього Додатка, між установами щодо взяття/перевірки крові (у тому числі контрольними лабораторіями) та підприємством з фракціонування/виробником повинні гарантувати, що простежуваність та заходи після взяття крові охоплюють весь ланцюг від взяття плазми до всіх виробників, відповідальних за видачу дозволу випуск готової продукції.

4.5. Установи з взяття/перевірки крові повинні повідомляти підприємство з фракціонування/виробника про будь-який випадок, який може вплинути на якість або безпеку продукції, а також про іншу важливу інформацію, отриману після прийому донора або видачі дозволу на випуск плазми, наприклад, зворотну інформацію (Інформацію, отриману після взяття крові). Якщо підприємство з фракціонування/виробник знаходиться на території іншої країни, інформацію слід повідомити виробнику, що знаходиться в Російській Федерації, відповідальному за видачу дозволу на випуск лікарських засобів. В обох випадках така інформація, якщо вона має відношення до якості та безпеки готової продукції, має бути доведена до відома уповноваженого органу, у віданні якого знаходиться підприємство з фракціонування/виробник лікарських препаратів.

4.6. У випадку, якщо результатом інспектування уповноваженим органом установи щодо взяття/перевірки крові є анулювання існуючої ліцензії/сертифіката/дозволи, необхідно також зробити повідомлення, як зазначено у пункті 4.5 цього Додатка.

4.7. У стандартних операційних процедурах має бути описане управління інформацією, отриманою після взяття крові, при цьому мають бути враховані ліцензійні вимоги та процедури інформування уповноважених органів. Необхідно передбачити відповідні заходи після взяття крові, які встановлені вимогами законодавства.

5. Приміщення та обладнання

5.1. З метою зведення до мінімуму мікробної контамінації або внесення стороннього матеріалу в серію плазми розморожування та об'єднання одиниць плазми слід проводити в зонах, які відповідають встановленим у Додатку 1 цих Правил вимогам класу чистоти не менше D. Слід використовувати відповідний одяг, включаючи маски на обличчі . Усі інші операції з відкритою продукцією під час технологічного процесу слід здійснювати за умов, які відповідають відповідним вимогам Додатка 1 цих Правил.

5.2. Відповідно до вимог Додатка 1 цих Правил слід здійснювати регулярний моніторинг виробничого довкілля, особливо під час відкривання контейнерів із плазмою, а також під час процесів розморожування та об'єднання. Повинні бути встановлені критерії прийнятності.

5.3. При виробництві лікарських препаратів, одержуваних з донорської плазми, повинні використовуватися відповідні методи інактивації або видалення вірусів і вживати відповідних заходів щодо запобігання контамінації обробленої продукції, що ще не оброблена продукцією. Для стадій технологічного процесу, що проводяться після вірусної інактивації, слід використовувати спеціально призначені окремі приміщення та обладнання.

5.4. Для того, щоб не створювати ризики контамінації поточного виробництва вірусами, які використовуються під час валідаційних випробувань, валідацію методів зниження кількості вірусів слід проводити з використанням виробничих технічних засобів. Валідацію у зазначеному випадку слід проводити згідно з відповідними нормативно-правовими актами.

6. Виробництво

Початкова сировина

6.1. Вихідна сировина повинна відповідати вимогам Державної фармакопеї Російської Федерації, а також задовольняти умови, які містяться у відповідному реєстраційному досьє, зокрема в основному досьє плазми. Ці вимоги повинні бути викладені в письмовому договорі (див. пункт 3.5 цього Додатка) між установою з взяття/перевірки крові та підприємством з фракціонування/виробником. Їх слід контролювати за допомогою системи якості.

6.2. Вихідна сировина для програм фракціонування за контрактом для третіх країн має відповідати вимогам, зазначеним у пункті 2.4 цього Додатка.

6.3. Залежно від типу взяття (наприклад, взяття цільної крові або автоматичний аферез) можуть знадобитися різні стадії обробки. Усі стадії обробки (наприклад, центрифугування та/або поділ, відбір проб, маркування, заморожування) мають бути визначені у письмових інструкціях.

6.4. Слід уникати будь-якого переплутування одиниць та зразків, особливо під час маркування, а також будь-якої контамінації, наприклад, при відрізанні сегментів трубок/укупорюванні контейнерів.

6.5. Заморожування є критичною стадією виділення протеїнів, які в плазмі є лабільними, наприклад, факторів згортання. Тому заморожування слід здійснювати за допомогою валідованих методів якнайшвидше після взяття крові. При цьому необхідно дотримуватись вимог Державної фармакопеї Російської Федерації.

6.6. Умови зберігання та транспортування крові або плазми до підприємства з фракціонування повинні бути визначені та документально оформлені на всіх етапах ланцюга постачання. Про будь-які відхилення від встановленої температури слід повідомляти підприємство з фракціонування. Необхідно використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію та процедури, що пройшли валідацію.

Оцінка/видача дозволу на випуск плазми для фракціонування, яка використовується як вихідна сировина

6.7. Дозвіл на випуск плазми для фракціонування (з карантину) може здійснюватися лише за допомогою систем та процедур, які забезпечують якість, необхідну для виробництва готової продукції. Плазма може бути поставлена підприємству з фракціонування/виробнику тільки після документального підтвердження відповідальною особою (або, у разі взяття крові/плазми в третіх країнах, особою з еквівалентними обов'язками та кваліфікацією) того, що плазма для фракціонування відповідає вимогам та специфікаціям, встановленим у відповідності договори, а також те, що всі стадії були проведені відповідно до цих Правил.

6.8. Використання всіх контейнерів з плазмою для фракціонування при вступі на підприємство з фракціонування повинно бути дозволено уповноваженою особою. Уповноважена особа має підтвердити, що плазма відповідає всім вимогам фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації, а також задовольняє умовам відповідного реєстраційного досьє, у тому числі основного досьє плазми, або, у разі використання плазми для програм фракціонування за контрактом для третіх країн зазначеним у пункті 2.4 цього Додатка.

Обробка плазми для фракціонування

6.9. Стадії процесу фракціонування різняться залежно від продукції та виробника. Як правило, вони включають різні операції фракціонування/очищення, а деякі з них можуть сприяти інактивації та/або видалення можливої контамінації.

6.10. Слід встановити вимоги до процесів об'єднання, відбору проб з об'єднаної плазми, фракціонування/очищення та інактивації/видалення вірусів та суворо їх дотримуватись.

6.11. Методи, що використовуються в процесі вірусної інактивації, слід застосовувати із суворим дотриманням валідованих процедур. Ці методи повинні відповідати методам, використаним при валідації процедур вірусної інактивації. Слід виконувати ретельне розслідування всіх невдалих процедур вірусної інактивації. Дотримання валідованого технологічного процесу є особливо важливим у процедурах зниження кількості вірусів, оскільки будь-які відхилення можуть становити ризики для безпеки готової продукції. Повинні бути в наявності процедури, які враховують ці ризики.

6.12. Будь-яку повторну обробку чи переробку можна проводити лише після проведення заходів щодо управління ризиками для якості та лише на певних стадіях технологічного процесу, що зазначено у відповідному реєстраційному досьє.

6.13. Повинна бути система для чіткого поділу/розрізнення лікарських препаратів або проміжної продукції, які пройшли процедуру інактивації/видалення вірусів та тих, які ще не пройшли таку процедуру.

6.14. Залежно від результату ретельно проведеного процесу управління ризиками (з урахуванням можливих відмінностей у епідеміологічних даних) може бути дозволено виробництво за принципом виробничих циклів у разі, якщо на одному підприємстві обробляють плазму/проміжну продукцію різного походження, включаючи необхідні процедури чіткого поділу та наявність встановлених валілідованих процедур очищення. Вимоги для таких заходів мають ґрунтуватись на відповідних нормативно-правових актах. За допомогою процесу управління ризиками має бути вирішене питання, чи необхідно використовувати спеціальне обладнання у разі програм фракціонування за контрактом із третіми країнами.

6.15. Для проміжної продукції, що призначена для зберігання, слід встановити термін зберігання на підставі даних про стабільність.

6.16. Повинні бути встановлені та документально оформлені вимоги до зберігання та транспортування проміжної продукції та готових лікарських препаратів на всіх етапах ланцюга постачання. Слід використовувати обладнання, яке пройшло кваліфікацію та процедури, що пройшли валідацію.

7. Контроль якості

7.1. Вимоги до випробувань на віруси або інші інфікуючі агенти слід встановлювати з урахуванням нових знань про інфікуючих агентів та наявності методів випробувань.

7.2. Перший однорідний пул плазми (наприклад, після відокремлення кріопреципітату від пулу плазми) слід контролювати з використанням валідованих методів з належною чутливістю та специфічністю відповідно до відповідних фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

8. Видача дозволу на випуск проміжної

та готової продукції

8.1. Повинен бути дозволений випуск тільки серій, виготовлених з пулів плазми, які були визнані внаслідок контролю негативними щодо вірус-маркерів/антитіл, а також визнані відповідними вимогами фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації (включаючи будь-які спеціальні межі, що обмежують вміст вірусів) та затвердженим специфікаціям (наприклад, основному досьє плазми).

8.2. Видача дозволу на випуск проміжної продукції, призначеної для подальшої обробки всередині підприємства або постачання на інше підприємство, а також видача дозволу на випуск готових лікарських препаратів має здійснюватись уповноваженою особою з дотриманням вимог затвердженого реєстраційного досьє.

8.3. Уповноважена особа повинна здійснювати видачу дозволу на випуск проміжної або готової продукції, яка використовується для програм фракціонування за контрактом для третіх країн, на підставі нормативів, узгоджених із замовником, а також відповідно до вимог цих Правил. Якщо такі лікарські препарати не призначені для застосування в Російській Федерації, до них можуть застосовуватися вимоги фармакопейних статей Державної фармакопеї Російської Федерації.

9. Зберігання зразків пулів плазми

9.1. Один пул плазми може бути використаний для виробництва кількох серій та/або лікарських препаратів. Контрольні зразки кожного пулу плазми, а також відповідні записи слід зберігати не менше одного року після закінчення терміну зберігання отриманого з цього пулу лікарського препарату з найбільшим терміном зберігання всіх лікарських препаратів, отриманих з цього пулу плазми.

10. Видалення відходів

10.1. Слід мати письмові процедури безпечного зберігання та видалення відходів, одноразових та забракованих матеріалів (наприклад, контамінованих одиниць, одиниць від інфікованих донорів, а також крові, плазми, проміжної продукції або готових лікарських препаратів із терміном придатності, що минув), що повинно оформлятися документально.

Додаток 15

КВАЛІФІКАЦІЯ І ВАЛІДАЦІЯ

Принцип

1. У цьому Додатку описані принципи кваліфікації та валідації, які застосовуються до виробництва лікарських препаратів. Згідно з вимогами цих Правил, виробники повинні визначити, яка робота з валідації необхідна для підтвердження контролю критичних аспектів конкретних операцій, які вони проводять. Суттєві зміни, що вносяться до приміщення, обладнання та процесів, які можуть вплинути на якість продукції, мають пройти валідацію. Для визначення області проведення та обсягу валідації слід використовувати підхід, що ґрунтується на оцінці ризиків.

Планування валідації

2. Усю діяльність із валідації слід планувати. Ключові елементи програми валідації слід чітко визначити та оформити документально в основному плані валідації чи еквівалентних документах.

3. Основний план валідації має бути узагальнюючим документом, складеним у лаконічній, точній та ясній формі.

4. Основний план валідації повинен містити, як мінімум, таку інформацію:

a) мету проведення валідації;

b) організаційну схему діяльності з валідації;

c) перелік усіх приміщень, систем, обладнання та процесів, що підлягають валідації;

d) форму документації: форму, яку слід використовувати для протоколів та звітів;

5. У разі виконання великих проектів може виникнути потреба у складанні окремих основних планів валідації.

Документація

6. Слід розробити письмовий протокол із вказівками, яким чином буде проведено кваліфікацію та валідацію. Такий протокол має бути перевірено та затверджено. У протоколі мають бути зазначені критичні етапи та критерії прийнятності.

7. Повинний бути підготовлений звіт з перехресними посиланнями на протокол кваліфікації та/або валідації, що узагальнює отримані результати, що містить коментарі щодо будь-яких помічених відхилень та висновків, включаючи рекомендовані зміни, необхідні для усунення відхилень. Будь-які зміни, внесені до плану, наведеного в протоколі, слід оформлювати документально з відповідним обґрунтуванням.

8. Після успішного завершення кваліфікації слід оформити офіційний письмовий дозвіл для переходу до наступного етапу кваліфікації та валідації.

Кваліфікація

Кваліфікація проекту

9. Першим елементом проведення валідації нових приміщень, систем чи обладнання є кваліфікація проекту.

10. Слід показати та документально оформити відповідність проекту вимогам цих Правил.

Кваліфікація монтажу

11. Кваліфікацію монтажу слід проводити для нових або модифікованих приміщень, систем та обладнання.

12. Кваліфікація монтажу повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

a) перевірку монтажу обладнання, трубопроводів, допоміжних систем та приладів на відповідність діючим технічним кресленням та специфікаціям;

b) оцінку повноти та зіставлення інструкцій постачальника з експлуатації та роботи, а також вимог до технічного обслуговування;

c) оцінку вимог щодо калібрування;

d) перевірку матеріалів, використаних у конструкціях.

Кваліфікація функціонування

13. Кваліфікація функціонування повинна йти за кваліфікацією монтажу.

14. Кваліфікація функціонування повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

a) випробування, виходячи зі знань про процеси, системи та обладнання;

b) випробування функціонування обладнання за робочих параметрів, рівних верхнім і нижнім допустимим межам, тобто в умовах «найгіршого випадку».

15. Успішне завершення кваліфікації функціонування має сприяти остаточному оформленню інструкцій з калібрування, експлуатації та очищення, проведення навчання операторів, а також встановлення вимог щодо профілактичного технічного обслуговування. Це дозволить проводити офіційне приймання приміщень, систем та обладнання.

Кваліфікація експлуатаційних якостей

16. Кваліфікація експлуатаційних якостей виконується після успішного завершення кваліфікації монтажу та кваліфікації функціонування.

17. Кваліфікація експлуатаційних якостей повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

a) випробування з використанням реальних вихідної сировини та матеріалів, що застосовуються у виробництві, обраних замінників з аналогічними властивостями або моделюючого препарату, розроблені на підставі знань про процес, а також про технічні засоби, системи чи обладнання;

b) випробування при робочих параметрах, рівних верхнім та нижнім допустимим межам.

18. Хоча кваліфікація експлуатаційних якостей розглядається як окремий етап робіт, у деяких випадках доцільно проводити її спільно з кваліфікацією функціонування.

Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, приміщень та обладнання

19. Необхідно мати дані, що обґрунтовують та підтверджують відповідність робочих критичних параметрів заданим вимогам. Крім того, слід документально оформити інструкції з калібрування, очищення, профілактичного технічного обслуговування та експлуатації, а також навчання операторів та ведення звітів.

Валідація процесу

Загальні вимоги

20. Вимоги та принципи, коротко викладені в цьому Додатку, застосовуються до виробництва лікарських форм. Вони поширюються на початкову валідацію нових процесів, подальшу валідацію змінених процесів та повторну валідацію.

23. Слід проводити періодичну оцінку приміщень, систем, обладнання та процесів з метою підтвердження їхньої роботи відповідно до заданих вимог.

Перспективна валідація

24. Перспективна валідація повинна включати такі елементи (але не обмежуватись ними):

a) короткий опис процесу;

b) перелік критичних стадій процесу, що підлягають дослідженню;

c) перелік використовуваних приміщень/обладнання (включаючи вимірювальне/контрольне/реєструюче обладнання) із зазначенням відомостей про їх калібрування;

d) специфікації на готову продукцію під час випуску;

e) у разі потреби перелік аналітичних методик;

f) пропоновані точки контролю у процесі виробництва та критерії прийнятності;

g) при необхідності додаткові випробування, які слід провести, разом із критеріями прийнятності та валідацією аналітичних методик;

h) план відбору проб;

i) методи реєстрації та оцінки результатів;

j) функції та обов'язки;

k) передбачуваний графік виконання робіт.

25. За допомогою встановленого процесу (використовуючи компоненти, що відповідають специфікаціям), можна зробити ряд серій готової продукції за звичайних умов. Теоретично кількість виконаних виробничих циклів та зроблених спостережень має бути достатньою, щоб дозволити встановити звичайний ступінь мінливості та тенденції, а також отримати необхідну кількість даних для оцінки. Для валідації процесу вважається достатнім виконати три послідовні серії/цикли, у яких параметри перебувають у заданих межах.

26. Розмір серії при валідації повинен дорівнювати розміру серії при промисловому випуску продукції.

Супутня валідація

28. У виняткових випадках допускається розпочинати серійне виробництво до завершення програми валідації.

29. Рішення про проведення супутньої валідації має бути обґрунтоване, документально оформлене та затверджене особами, які мають на це право.

Ретроспективна валідація

31. Ретроспективна валідація може проводитись лише для добре відпрацьованих процесів. Проведення її не допускається, якщо до складу продукції, технологічного процесу чи обладнання нещодавно було внесено зміни.

32. Ретроспективна валідація таких процесів ґрунтується на попередніх даних. При цьому потрібне складання спеціального протоколу та звіту та проведення огляду даних попередньої експлуатації з видачею висновку та рекомендацій.

33. Джерела даних для такої валідації повинні включати (але не обмежуватися ними): записи з виробництва та пакування серій продукції, контрольні карти виробництва, журнали проведення технічного обслуговування, дані про зміни в персоналі, дослідження можливостей процесу, дані про готову продукцію, в тому числа карти тенденцій, а також результати вивчення її стабільності при зберіганні.

КАТЕГОРІЇ

Скринінг

УЗД кінцівок

Види УЗД

УЗД черевної порожнини

УЗД грудної клітки

ПОПУЛЯРНІ СТАТТІ

	Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи
	Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження
	Стиль художньої літератури
	Діти землі Презентація ми діти землі для саду
	Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

2023 «kingad.ru» - УЗД дослідження органів людини