Комбінована антигіпертензивна терапія: сучасний стан. Гіпотензивні препарати – класифікація, перелік препаратів останнього покоління
Які ж
лікарські засоби повинні призначатися при доборі гіпотензивної терапіїв
насамперед? Наука досі розробляє різні методикита підходи,
Тестуються нові групи ліків. У різних лікарів може бути своя схема
лікування. Проте є загальні концепції, засновані на статистиці та дослідженнях.
На початковому етапі
У неускладнених випадках медикаментозну гіпотензивну терапію
часто починають із застосування перевірених "звичайних" препаратів: бета-адреноблокаторів та
діуретиків. У великомасштабних дослідженнях, що торкнулися 48000 пацієнтів,
показано, що застосування діуретиків, бета-адреноблокаторів знижує ризик порушення
мозкового кровообігу, раптової смерті, інфарктів міокарда
Альтернативний
варіант - застосування каптоприлу. Згідно з новими даними, частота виникнення
інфарктів, інсультів, смертельних наслідківпри застосуванні звичайного лікуванняабо
при застосуванні каптоприлу практично однакова. Більше того, у особливої групи
хворих, які раніше не лікувалися гіпотензивними препаратами, каптоприл
показує очевидна перевагаперед звичайною терапією, достовірно знижуючи відносний
ризик серцево-судинних подій на 46%
Тривале застосування фозиноприлу у хворих на діабет, як і артеріальну
гіпертонією, також асоціюється з достовірним зниженням ризику смерті, інфаркту міокарда, інсультів,
загострення стенокардії.
Терапія при гіпертрофії лівого
шлуночка
У
як гіпотензивна терапія багато лікарів практикують використання
інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Ці препарати мають
кардіопротективними властивостями та призводять до зниження маси міокарда ЛШ (лівого шлуночка). При
дослідженні ступеня впливу різних лікарських засобівна міокард ЛШ
виявлено, що зворотний рівень розвитку його гіпертрофії найбільш виражена
саме у інгібіторів АПФ, оскільки антиотензин-2 контролює зростання, гіпертрофію
кардіоміоцитів та їх поділ. Окрім кардіопротективних ефектів, інгібітори АПФ.
мають нефропротективну дію. Це важливо, адже попри всі успіхи
гіпотензивної терапії, кількість хворих, у яких розвивається термінальна
ниркова недостатність, зростає (порівняно з "вісімдесятими" в
4 рази).
Терапія антагоністами кальцію
Все частіше застосовуються
як препарати першої лінії антагоністи кальцію. Наприклад, при
ізольованої системної артеріальної гіпертензії(АГ) ефективні дигідропіридинові
блокатори тривалого
дії кальцієвих каналів. Чотирирічне дослідження 5000 пацієнтів показало достовірний вплив
нітрендипіну на частоту мозкового інсульту. У ще одному дослідженні базовим
препаратом виступив пролонгований антагоніст кальцію – фелодипін. 19 000
пацієнтів спостерігали протягом чотирьох років. У міру зниження АТ
(артеріального тиску) наростали сприятливі ефекти, що відбувалося
значне зменшення ризику розвитку серцево-судинних ускладненьі не
збільшувалася частота раптової смерті. Дослідження "SystEur", в
якому брало участь 10 російських центрів, також показало зниження частоти розвитку інсультів на 42%.
при використанні нісолдипіну.
Антагоністи
кальцію ефективні і при пульмоногенній артеріальній гіпертензії (це системна
гіпертензія, що виникає у хворих на обструктивні захворювання легень).
Пульмоногенна АГ розвивається через кілька років після початку легеневого
захворювання, причому є чіткий зв'язок загострення легеневого процесуз
підйомами тиску. Перевагою антагоністів кальцію при пульмоногенній гіпертензії
є те, що вони зменшують опосередковану іонами кальцію гіпоксичну.
вазоконстрикцію. Збільшується доставка кисню до тканин, зменшується
гіпоксія нирок, судинно-рухового центру, знижується АТ, а також
постнавантаження та потреба міокарда в кисні. Крім цього антагоністи
кальцію зменшують синтез гістаміну, кініну, серотоніну в тканинах, набряк слизової
бронхів та бронхіальну обструкцію. Додаткова перевага антагоністів кальцію (зокрема,
ісрадипіну) – їх здатність змінювати метаболічні процеси у хворих на АГ.
Нормалізуючи чи знижуючи тиск, ці препарати можуть перешкоджати розвитку
дисліпідемії, толерантності до глюкози та інсуліну.
У
антагоністів кальцію виявлено чіткий зв'язок між дозою, концентрацією у плазмі.
крові та фармакологічним гіпотензивним ефектом. Збільшуючи дозу препарату,
можна керувати гіпотензивним ефектом, збільшуючи або зменшуючи його. Для
тривалого лікування АГ переважні пролонговані препарати з низькою
швидкістю всмоктування (амлодипін, пролонгована шлунково-кишкова форма
ніфедипіну, або осмоадолату, пролонгована форма фелодипіну). При
використання цих засобів виникає плавна вазодилатація без рефлекторної
активації симпато-адреналової системи, викиду катехоламінів, рефлекторної тахікардії
та підвищення потреби в кисні міокарда.
Як препарати першого вибору з урахуванням переносимості не рекомендуються
вазодилататори міотропного типу дії, центральні альфа-2-адренергічні
агоністи, периферичні адренергічні агоністи.
Для цитування:Карпов Ю.А., Старостін І.В. Комбінована антигіпертензивна терапія: сучасний стан // РМЗ. 2012. №25. С. 1283
Підвищення рівня артеріального тиску (АТ) є результатом складної взаємодії генетичних факторів та факторів навколишнього середовища, що веде до активації та/або придушення систем регуляції АТ. Складність механізмів, які забезпечують контроль АТ, про яку вперше заговорив Ірвін Пейдж (Irvine Page), істотно впливає на відмінності в індивідуальній чутливості до антигіпертензивної терапії. Величезна кількість варіантів артеріальної гіпертензії (АГ) робить практично неможливим, за малим винятком, визначення конкретного варіанту підвищення артеріального тиску в повсякденній практиці лікаря, який приймає рішення про вибір лікування.
АГ є гемодинамічним порушенням за визначенням, і зростання периферичного судинного опору – відмінна гемодинамічна особливість підвищеного рівня артеріального тиску. Розуміння цього факту призвело до відкриття та розробки спеціального класу вазодилататорів з цілеспрямованим механізмом дії, хоча багато з раніше використовуваних антигіпертензивних засобів також мали вазодилатуючу дію, наприклад, за рахунок блокади активності симпатичної нервової системи. Першим неспецифічним вазодилататором був гідралазин, за ним пішли вазодилататори, блокуючі кальцієві канали гладком'язових клітин судин (антагоністи кальцію - АК), постсинаптичні α-адренорецептори периферичних нейронів симпатичної нервової системи (α-блокатори) - блокатори інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів до ангіотензину (БРА);
Вазодилатуючий ефект властивий і тіазидним діуретикам (ТД), які, зменшуючи вміст натрію в гладком'язових клітинах судин, зменшують їх чутливість до вазопресорів - катехоламінів та ін. АТ у кожного конкретного хворого. Наприклад, призначення іАПФ хворому з гіперактивацією РААС внаслідок стенозу ниркової артерії призведе до значного зниження артеріального тиску та порушення функції нирок. У свою чергу, призначення іАПФ людям похилого віку та особам негроїдної раси (у яких у більшості випадків відзначається знижений рівень активності РААС) призведе лише до невеликого зниження АТ. Найчастіше «фенотип» артеріальної гіпертензії у конкретного хворого залишається неуточненим.
У нещодавно проведеному метааналізі 354 плацебо-контрольованих досліджень різних режимів антигіпертензивної монотерапії у хворих на АГ, що спеціально не відбиралися (n=56 000), показано середнє зниження (скориговане з урахуванням плацебо) систолічного АТ на 9,1 мм рт.ст. та діастолічного АТ - на 5,5 мм рт.ст. . За цими середніми значеннями ховається великий розкид індивідуальних реакцій на антигіпертензивну терапію від зниження САД на 20-30 мм рт.ст. і до повної відсутності ефекту, а іноді навіть деякого підвищення АТ.
Другий фактор, що визначає індивідуальну реакцію на антигіпертензивну монотерапію, - індивідуальні відмінності систем контррегуляції АТ, що активуються у відповідь на зниження його рівня. У деяких випадках подібна реакція може повністю компенсувати зниження артеріального тиску. Таким чином, використання антигіпертензивної монотерапії далеко не завжди дає задовільний результат. Яким має бути наступний крок у подібній ситуації? Чи слід збільшити дозу, замінити препарат чи використовувати комбінацію антигіпертензивних засобів?
Обґрунтування застосування
комбінованої антигіпертензивної терапії
Підстава використання комбінованої терапії при АГ досить очевидно. По-перше, на відміну призначається наосліп монотерапії поєднання препаратів, що діють різні системи регуляції АТ, значно підвищує ймовірність його ефективного зниження. По-друге, призначення комбінації препаратів можна розцінювати як спробу заблокувати активацію контррегуляторних систем, що протидіють зниженню АТ на фоні застосування монотерапії (рис. 1).
По-третє, значна частина популяції хворих на АГ страждає так званою помірною або вираженою АГ (2-ї стадії), до цієї групи можна віднести хворих з систолічним АТ більше 160 мм рт.ст. та/або діастолічним АТ більше 100 мм рт.ст., що становить близько 15-20% від усіх хворих на АГ. Саме ці хворі перебувають у групі найвищого ризику серцево-судинних подій. Підвищення артеріального тиску на кожні 20 мм рт.ст. подвоює ризик таких подій.
Ризик АГ збільшується з віком, причому також зростає частка хворих з АГ 2-ї стадії. З віком пов'язане й підвищення частки хворих із ізольованою систолічною АГ, яка є причиною втрати еластичності судин та зростання судинного опору.
Незважаючи на деякі відмінності в рекомендаціях, у частині їх комбіноване лікування відноситься до терапії першого ряду, правда, лише за певних умов. Подібне місце комбінованої терапії є закономірним через ризики важкої АГ, визнання неминучості використання подвійної (а іноді і потрійної) терапії для досягнення цільових значень АТ менше 140/90 мм рт.ст. та необхідності швидко знизити АТ до більш прийнятного рівня для зниження наявних ризиків.
При систолічному АТ, що перевищує цільові значення на 20 мм рт.ст., та/або діастолічному АТ, що перевищує цільові значення на 10 мм рт.ст., Об'єднаний національний комітет з профілактики, діагностики та лікування високого АТ США (JNC-7) рекомендує розпочинати антигіпертензивну терапію з комбінації із двох препаратів. Подібні рекомендації містяться і в останніх російських рекомендаціях, причому рекомендація щодо застосування комбінованої антигіпертензивної терапії першого ряду поширюється і на хворих з нижчими рівнями АТ, що мають множинні фактори ризику, пошкодження органів-мішеней, цукровий діабет, захворювання нирок або асоційовані серцево-судинні.
Існують побоювання, що застосування більш ніж одного антигіпертензивного препарату на початку лікування може у ряді випадків спровокувати клінічно значиму гіпотонію та підвищити ризик коронарних подій. Аналіз досліджень з лікування АГ надав деякі докази існування J-подібного зв'язку між зниженням АТ і серцево-судинним ризиком, проте, очевидно, це стосується хворих із групи високого ризику, у тому числі за наявності відомої ІХС, коли виражене зниження АТ може призвести до погіршення перфузії міокарда. Хворі з неускладненою артеріальною гіпертензією низькі значення АТ переносять задовільно, як, наприклад, у дослідженні Systolic hypertension in Elderly («Систолічна гіпертензія у літніх»), де в групі активного лікування вдалося знизити систолічний АТ до 60 мм рт.ст. . Дослідження, що продовжуються, сплановані для порівняння початку антигіпертензивної терапії з подвійною і послідовною монотерапією, дозволять оцінити безпеку нового підходу.
По-четверте, порівняно з монотерапією комбінована терапія дозволяє досягти зниження варіабельності АТ. Додатковий аналіз кількох рандомізованих досліджень показав, що варіабельність систолічного АТ від візиту до візиту є сильним та незалежним від середнього АТ предиктором інфаркту міокарда та інсульту. Привертає увагу, що найбільшу ефективність у зменшенні подібної варіабельності АТ і ризику інсульту проявили АК і діуретики. β-блокатори, навпаки, дозозалежним чином збільшували варіабельність систолічного артеріального тиску та показали найменшу ефективність у профілактиці інсульту. Додавання АК або меншою мірою діуретика до інгібітора РААС знижує варіабельність систолічного АТ, що є додатковим аргументом на підтримку комбінованої терапії.
Комбінації препаратів
Існує 7 класів антигіпертензивних препаратів, кожен із яких включає по кілька представників, тому існує велика кількість комбінацій (табл. 1). Нижче будуть представлені комбінації відповідно до їх поділу на раціональні (переважні), можливі (прийнятні) та неприйнятні чи неефективні. Віднесення комбінації до тієї чи іншої групи залежить від даних щодо результатів, антигіпертензивної ефективності, безпеки та переносимості.
Раціональні (переважні) комбінації
Інгібітори РААС та діуретики. В даний час ця комбінація найчастіше використовується в клінічній практиці. Значна кількість досліджень з факторіальним дизайном показала додаткове зниження артеріального тиску при використанні комбінації ТД та іАПФ, БРА або БАНК. Діуретики зменшують обсяг внутрішньосудинної рідини, активують РААС, що гальмує виведення солі та води, а також протидіє вазодилатації. Додавання до діуретика інгібітору РААС послаблює дію цього контррегуляторного механізму. Крім того, застосування діуретика здатне викликати гіпокаліємію та порушення толерантності до глюкози, а блокатори РААС здатні послабити цю небажану дію. Показано, що хлорталідон ефективніше знижує артеріальний тиск, ніж гідрохлортіазид, т.к. має більшу тривалість дії, тому саме хлорталідону слід віддавати перевагу як другий компонент у комбінації з інгібітором РААС. Більшість інгібіторів РААС доступні у фіксованій комбінації з гідрохлортіазидом.
Нещодавно закінчено дослідження гіпертензії у хворих похилого віку (старше 80 років) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в якому оцінювалася ефективність тіазидоподібного діуретика індапаміду. До цього діуретику для посилення антигіпертензивної дії приєднувався іАПФ периндоприл у 75% хворих. Показано 30% зниження частоти інсультів та 64% зниження серцевої недостатності при використанні цієї комбінації порівняно з плацебо.
Із застосуванням комбінації іАПФ та діуретика було здійснено проект ЕПІГРАФ під егідою Всеросійського наукового товариства кардіологів. Цей проект складався з двох багатоцентрових досліджень- ЕПІГРАФ-1 та ЕПІГРАФ-2. Даний проект цінний тим, що він сприяв створенню нефіксованої комбінації Ензікс («Штада»), що містить два препарати в одному блістері - еналаприл (іАПФ) та індапамід (діуретик), що дозволяє при необхідності змінювати їх дозування та співвіднести час прийому з циркадним ритмом АТ мати 2 препарати в одній упаковці, а не користуватися двома окремими. Препарат випускається у трьох формах: Ензікс – 10 мг еналаприлу та 2,5 мг індапаміду; Ензікс Дуо - 10 мг еналаприлу та 2,5 мг індапаміду + 10 мг еналаприлу; Ензікс Дуо форте – 20 мг еналаприлу та 2,5 мг індапаміду + 20 мг еналаприлу. Різні дозування дозволяють коригувати терапію в залежності від ступеня тяжкості та ризику артеріальної гіпертензії, переносимості лікарських препаратів.
У дослідженні, проведеному в Україні, вивчався вплив тривалої терапії нефіксованою комбінацією еналаприлу та індапаміду в 1 блістері (Ензікс, Ензікс Дуо) на добовий профіль АТ та параметри ремоделювання ЛШ, його систолічну та діастолічну функцію, а також якість життя пацієнтів зі стабільною. Результати дослідження показали, що у хворих на АГ тривалий прийом комбінації еналаприлу та індапаміду (Ензікс, Ензікс Дуо) значно покращує показники величини та швидкості ранкового підйому АТ і позитивно впливає на варіабельність АТ. Також отримані дані свідчили про те, що тривалий прийом нефіксованої комбінації еналаприлу та індапаміду в 1 блістері (Ензікс, Ензікс Дуо) виявляє виразний антигіпертензивний ефект, призводить до зворотного розвитку ремоделювання ЛШ та поліпшення його діастолічної функції, підвищення якості життя поряд з гарним життям. переносимості.
Інгібітори РААС та антагоністи кальцію. Комбінування АК з інгібітором АПФ, АРБ або бенкет дозволяє досягти додаткового зниження АТ. Периферичні набряки - звичайне дозозалежне небажане явище, яке спостерігається при монотерапії дигідропіридиновими АК. Послабити виразність даного небажаного явища можна з допомогою додавання до АК інгібітора РААС. Згідно з результатами нещодавно проведеного метааналізу, іАПФ ефективніші в цьому відношенні, ніж БРА. Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения захворюваності та смертності, ніж фіксована комбінація іАПФ з гідрохлортіазидом. В цілому іАПФ і БРА показали однакове зниження частоти досягнення кінцевих точок, хоча існує припущення, що іАПФ мають дещо більш виражену кардіопротективну дію, а БРА краще захищають від інсультів.
У міжнародному дослідженні INVEST порівнювали два режими антигіпертензивної терапії: верапаміл, до якого при необхідності додавався трандолаприл, і атенолол, до якого при необхідності додавали гідрохлортіазид. У дослідження було включено 22 576 хворих на АГ із встановленим діагнозом ІХС, спостереження здійснювалося протягом 2,7 років. Головна комбінована кінцева точка, подана серцево-судинними подіями, була досягнута в обох групах з однаковою частотою. Очевидно, це можна пояснити тим, що недоліки схеми лікування, що включала β-блокатор при артеріальній гіпертензії, компенсувалися перевагами β-блокаторів при ІХС.
b-блокатори та діуретики. Цю комбінацію не всі експерти відносять до раціональних. Водночас показано, що приєднання діуретиків до β-блокаторів спричиняє посилення антигіпертензивного ефекту у популяціях з низькореніновою АГ. Хоча обидва класи препаратів мають схожі побічні ефекти у вигляді порушення толерантності до глюкози, розвитку цукрового діабету та порушення статевої функції, проте реальне клінічне значення «метаболічних» побічних явищ сильно перебільшено, і дослідження з вивчення кінцевих точок показали, що застосування подібної комбінації призводить до зниження серцево-судинної захворюваності та смертності.
Можливі (прийнятні) комбінації
Блокатори кальцієвих каналів та діуретики. Більшість лікарів не завжди комбінують АК із діуретиками. Однак у дослідженні VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) до амлодипіну, за його недостатньої ефективності, додавали гідрохлортіазид, і подібна комбінація добре переносилася хворими, хоча порівняно з групою валсартану ризик виявлення цукрового діабету та гіперкаліємії підвищувався. Проте в групі амлодипіну скорочення захворюваності та смертності виявилося не меншим, ніж у групі валсартану.
Блокатори кальцієвих каналів та β-блокатори. Комбінація β-блокатора з дигідропіридиновим АК має додатковий ефект на зниження АТ і в цілому переноситься досить добре. І навпаки, β-блокатори не слід комбінувати з недигідропіридиновими АК, такими як верапаміл та дилтіазем. Поєднання негативного хронотропного ефекту обох класів препаратів може призвести до розвитку брадикардії або блокади серця, аж до повної поперечної та смерті хворого.
Подвійна блокада кальцієвих каналів. У нещодавно проведеному метааналізі показано, що комбінація дигідропіридинового АК з верапамілом або дилтіаземом веде до додаткового зниження артеріального тиску без істотного збільшення частоти небажаних явищ. Подібна комбінована терапія може бути використана у хворих з документованими ангіоневротичними набряками на фоні прийому інгібіторів РААС, а також у хворих з нирковою недостатністю, що супроводжується ризиком гіперкаліємії. Однак даних про віддалену безпеку та результати на тлі подібної терапії на даний момент немає.
Подвійна блокада РААС. Застосування цієї комбінації засноване на посиленні АТ-знижувальної дії, що було доведено в низці досліджень. Проте значимість цієї комбінації зменшилася у зв'язку з непідтвердженою безпекою за даними тривалих досліджень. У дослідженні ONTARGET у хворих, які отримували комбіновану терапію телмісартаном та раміприлом, відмічено більше небажаних явищ, а кількість серцево-судинних подій, незважаючи на деяке додаткове зниження артеріального тиску, не зменшилася порівняно з монотерапією. Таким чином, у подібній комбінації у хворих із високим ризиком розвитку несприятливих подій немає особливого сенсу. Однак у зв'язку з тим, що блокада РААС за допомогою іАПФ або БРА підвищує активність плазмового реніну, було висловлено припущення про ефективність додавання прямого інгібітора реніну. У подвійному сліпому дослідженні комбінації аліскірену та БРА, проведеному у 1797 хворих, виявлено невелике, але статистично значуще зниження артеріального тиску. Примітно, що у відкритому перехресному проспективному дослідженні хворих з резистентною АГ антагоніст альдостерону спіронолактон ефективніше знижував АТ, ніж подвійна блокада РААС. Застосування комбінації ПІР з інгібітором АПФ або БРА у дослідженні ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Дослідження аліскірену у хворих на цукровий діабет 2 типу з використанням серцево-судинних та ниркових 2 .виявилося недоцільним через збільшення ризику розвитку небажаних подій, і дослідження було достроково припинено. Очевидно, доцільно комбінації иАПФ з БРА перевести у групу комбінацій, що не рекомендуються.
Неприйнятні та неефективні комбінації
Блокатори РААС та β-блокатори. Комбінацію даних класів препаратів часто використовують у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, а також у хворих із серцевою недостатністю, т.к. було показано, що вони знижують частоту повторних інфарктів та покращують виживання. Однак дана комбінація не дає будь-якого додаткового зниження артеріального тиску в порівнянні з монотерапією цими препаратами. Таким чином, використовувати комбінацію інгібітора РААС та β-блокатора для лікування АГ як такої недоцільно.
β-блокатори та препарати з центральною антиадренергічною дією. Комбінування β-блокаторів з антиадренергічними препаратами центральної дії, такими як клонідин, дає мінімальне додаткове зниження артеріального тиску або взагалі не дає жодної користі. Більше того, при використанні подібної комбінації навіть спостерігалися реакції із надмірним підвищенням АТ.
Інші класи препаратів у комбінованій терапії: α-блокатори та спіронолактон
Антагоністи α-адренорецепторів широко використовуються як додаткова терапія для досягнення цільових значень АТ. Поява лікарських форм із продовженим вивільненням лікарської речовини покращила профіль переносимості цих препаратів. Дані обсерваційного аналізу дослідження ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо-скандинавське дослідження серцевих результатів) показали, що доксазозин у лікарській формі шлунково-кишкової терапевтичної системи, що використовується як третій ряд терапії, знижує АТ і викликає помірне зниження ліпіду. На відміну від отриманих раніше в дослідженні ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Дослідження антигіпертензивної та ліпідзнижуючої терапії для запобігання серцевій атакі) даних, застосування доксазозину в дослідженні серцевої недостатності ASCOT не показало зв'язку із збільшенням.
Терапія, що складається з 4 антигіпертензивних препаратів, часто потрібна хворим з резистентною до лікування препаратами у максимальних дозах або потрійній антигіпертензивній терапії, що включає блокатор РААС, АК та тіазидний діуретик, АГ (неможливість досягти цільових значень).<140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ.
Небажані явища. Існують дані, що свідчать про те, що вираженість набряків, пов'язаних із застосуванням дигідропіридинових АК, може бути зменшена при додаванні до лікування блокаторів РААС, які можуть знизити частоту гіпокаліємії, що викликається прийомом ТД. З іншого боку, застосування β-блокаторів асоційовано зі збільшенням частоти виявлення цукрового діабету (ЦД), а при використанні комбінації ТД з β-блокаторами ймовірно більш істотне збільшення частоти вперше виявленого ЦД, проте парадоксальним чином це не збільшує частоту пов'язаних з таким цукровим діабетом серцево -судинних кінцевих точок, як було показано у дослідженні ALLHAT У рекомендаціях NICE наводяться дані метааналізу, який виявив збільшення частоти новодіагностованого ЦД при використанні β-блокаторів і ТД порівняно з більш «новими» препаратами.
Отримані висновки виходять із припущення про відсутність відмінностей у довгостроковій захворюваності та смертності між препаратами у межах одного класу. Серед АК найбільша доказова база має амлодипін. У дослідженнях, присвячених вивченню іАПФ і БРА у складі комбінованої терапії у хворих на АГ та інші серцево-судинні захворювання, вивчалися різні представники даних класів, і будь-яких відмінностей між ними виявлено не було. Існує думка, що серед тіазидних та тіазидоподібних діуретиків найбільшу доказову базу щодо довгострокових переваг має хлорталідон у середніх дозах (порівняно з іншими ТД у менших дозах). На жаль, проведення подальших досліджень, спрямованих на порівняння препаратів цього класу, видається малоймовірним.
Найчастіше використовуваним у дослідженнях препаратом серед β-блокаторів був атенолол, і було неодноразово сказано, що якби в випробуваннях використовувалися інші представники цього класу, то результати були б іншими. Це малоймовірним, т.к. небажані явища, виявлені в дослідженні ASCOT і полягали у впливі на варіабельність АТ і підвищення центрального інтрааортального тиску порівняно з амлодипіном (і те й інше асоціюється з підвищенням серцево-судинного ризику), найімовірніше, виникають при використанні більшості β-блокаторів. Дослідження, присвячені вивченню впливу терапії β-блокаторами з додатковими фармакологічними властивостями (наприклад, β-1, β-2 та α-блокатора карведилолу) на віддалені наслідки у хворих з АГ, проведені не були.
Фіксовані комбінації
та їх переваги щодо впливу на прогноз
У недавньому огляді потенційних переваг комбінацій з фіксованими дозами (КФД) над відповідними лікарськими засобами, що приймаються окремо, показано, що застосування КФД асоціюється зі значним покращенням прихильності та незначним збільшенням тривалості прийому препаратів. Ступінь прихильності до лікування з використанням КФД, за даними метааналізу 9 досліджень, вище на 26% порівняно з прийомом тих самих лікарських засобів окремо.
За даними досліджень, що містять інформацію про значення АТ, застосування КФД асоційовано з незначним додатковим зниженням систолічного та діастолічного АТ (4,1 та 3,1 мм рт.ст. відповідно). У разі збереження протягом тривалого часу подібні відмінності в АТ можуть вилитися в реальні переваги серцево-судинних наслідків.
Висновок
Більшість пацієнтів з АГ потребують терапії двома і більше препаратами з різних класів антигіпертензивних засобів для досягнення цільових значень АТ. Комбінована антигіпертензивна терапія повинна призначатися пацієнтам з АТ вище за цільові значення більш ніж на 20/10 мм рт.ст. Слід використовувати раціональні (переважні) та можливі (прийнятні) комбінації препаратів. Фіксовані комбінації підвищують прихильність до терапії, що збільшує частоту досягнення цільових цифр АТ.
Література
1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. - New York: Grune and Stratton, 1987. 910-923.
2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Конвертор enzym inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S-14S.
3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. та ін. Optimisation of antihypertensive treatment by cross-over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008-2013.
4. Law M.R., Wald NJ, Morris JK, Jordan R.E. Значення низьких dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427-1435.
5. Attwood S. Bird R. Burch K. et al. З-за пацієнта коректування між антиhypertensive ефекти з atenolol, lisinoprill і nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053-1060.
6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. та ін. Здійснює національну комітету з питань захисту, виявлення, варіації, і визначення високої Blood Pressure. National Heart, Lung та Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. 7-й звіт про національну комітету з питань захисту, виявлення, avaluation, і досліджування високої Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206-1252.
7. Російське медичне товариство з артеріальної гіпертонії (РМОАГ), Всеросійське наукове товариство кардіологів (ЗНОК). Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії. Російські поради (четвертий перегляд) // Системні гіпертензії. – 2010. – № 3. – C. 5-26.
8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. та ін. Dogma disputed: може aggressively lowering blood pressure в hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884-894.
9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke antihypertensive drug treatment in old persons with isolated systolic hypertension. Final results of Systolic Hypertension in Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255-3264.
10. Rothwell PM, Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895-905.
11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk.
12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. та ін. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine або hydrochlorothiazide для hypertension в high-risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417-2428.
13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. та ін. VALUE Trial. VALUE trial: Long-term blood pressure trends в 13,449 пацієнтів з hypertension і high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544-548.
14. Williams B., Lacy PS, Thom S.M. та ін. CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Різноманітні причини глибокого тиску-відновлення ладів на центральній агресивній pressure і клінічних outcomes: важливі результати з конструювання архітектури Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213-1225.
15. Makani H., Bangalore S., Romero J. та ін. Дія rennin-angiotensin-system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128-135.
16. Pepine CJ, Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. та ін. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2819.
17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. та ін. Ефективність і безпека двостороннього Calcium Channel Blocker Trerapy for Hypertension Treatment: A Meta-analysis // ASH. 2010 року.
18. Alvares-Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: роль spironolactone versus double blockade of rennin-angiotensin-aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. 21 липня.
19. Bailey R.R., Neale T.J. Швидкий clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta-blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942-943.
20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. та ін. Для ASCOT Investigators. Ефект з doxazosin gastrointestinal terapeutic system є третій-лінією антиhypertensive терапія на кровообігу і ліків в Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42-48.
21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. та ін. На основі ASCOT Trial Investigators. Дія spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839-845.
22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399-407.
23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed-dose kombinations improve medication compliance: meta-analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713-719.
Гіпотензивні препарати: принципи терапії, групи, список представників
Гіпотензивні препарати (антигіпертензивні) містять широкий спектр лікарських засобів, покликаних знижувати артеріальний тиск. Приблизно з середини минулого століття вони стали вироблятися у великих обсягах і застосовуватися масово у пацієнтів з гіпертонією. До цього часу лікарі рекомендували лише дієту, зміну способу життя та заспокійливі засоби.
Бета-адреноблокатори змінюють вуглеводний, жировий обмін, можуть провокувати підвищення ваги, тому вони не рекомендовані при цукровому діабеті та інших метаболічних порушеннях.
Речовини з адреноблокуючими властивостями викликають спазм бронхів та уповільнення частоти серцевих скорочень, у зв'язку з чим вони протипоказані астматикам при важких аритміях, зокрема, атріовентрикулярній блокаді II-III ступеня.
Інші препарати з гіпотензивною дією
Крім описаних груп фармакологічних засобів для лікування артеріальної гіпертензії, успішно застосовуються і додаткові препарати – агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідин), прямі інгібітори реніну (аліскірен), альфа-адреноблокатори (празозин, кардура).
Агоністи імідазолінових рецепторіввпливають на нервові центри у довгастому мозку, зменшуючи активність симпатичної стимуляції судин. На відміну від препаратів інших груп, що в кращому разі не впливають на вуглеводний та жировий обмін, моксонідин здатний покращувати метаболічні процеси, підвищувати чутливість тканин до інсуліну, знижувати тригліцериди та жирні кислоти в крові. Прийом моксонідину пацієнтами із зайвою вагою сприяє схудненню.
Прямі інгібітори ренінупредставлені препаратом Аліскірен. Аліскірен сприяє зниженню концентрації реніну, ангіотензину, ангіотензин-перетворюючого ферменту в сироватці крові, виявляючи гіпотензивну, а також кардіопротекторну та нефропротекторну дію. Аліскірен можна комбінувати з антагоністами кальцію, діуретиками, бета-адреноблокаторами, а ось одночасне застосування з інгібіторами АПФ та антагоністами рецепторів ангіотензину може спричинити порушення роботи нирок через схожість фармакологічної дії.
Альфа-адреноблокаторине вважають препаратами вибору, їх призначають у складі комбінованого лікування як третій або четвертий додатковий гіпотензивний засіб. Ліки цієї групи покращують жировий та вуглеводний обмін, підвищують кровотік у нирках, але протипоказані при діабетичній нейропатії.
Фармакологічна промисловість не стоїть на місці, вчені постійно займаються розробкою нових та безпечних лікарських засобів для зниження тиску. Препаратами останнього покоління можна вважати аліскірен (расилез), олмесартан із групи антагоністів рецепторів ангіотензину II. Серед діуретиків добре зарекомендував себе торасемід, який придатний для тривалого застосування, безпечний для літніх пацієнтів та хворих на цукровий діабет.
Широко застосовуються і комбіновані препарати, що включають представників різних груп «в одній таблетці», наприклад, екватор, що поєднує амлодипін та лізиноприл.
Народні гіпотензивні засоби?
Описані ліки мають стійкий гіпотензивний ефект, але вимагають тривалого прийому та постійного контролю рівня тиску. Побоюючись побічних ефектів, багато пацієнтів-гіпертоніки, особливо, люди похилого віку, які страждають та іншими захворюваннями, воліють прийому таблеток рослинні засоби та народну медицину.
Гіпотензивні трави мають право на існування, багато хто справді має гарний ефект, а дія їх пов'язана здебільшого з заспокійливими та судинорозширювальними властивостями. Так, найбільшою популярністю користуються глоду, собача кропива, м'ята перцева, валеріана та інші.
Існують вже готові збори, які у вигляді пакетованого чаю можна придбати в аптеці. Чай Евалар Біо, що містить мелісу, м'яту, глід та інші рослинні компоненти, Травіата – найвідоміші представники рослинних гіпотензивних засобів. Непогано зарекомендував себе і. На початковій стадії захворювання він чинить на пацієнтів загальнозміцнюючу та заспокійливу дію.
Звичайно, рослинні збори можуть бути ефективними, особливо у емоційно-лабільних суб'єктів, але слід підкреслити, що самостійне лікування гіпертонії неприпустимо. Якщо пацієнт літній, страждає на серцеву патологію, діабет, то ефективність лише народної медицини сумнівна. У таких випадках потрібна медикаментозна терапія.
Для того щоб медикаментозне лікування було більш ефективним, а дозування лікарських засобів мінімальні, хворим на артеріальну гіпертензію лікар порадить насамперед змінити спосіб життя. Рекомендації включають відмову від куріння, нормалізацію ваги, дієту з обмеженням споживання кухонної солі, рідини, алкоголю. Важливе значення мають адекватне фізичне навантаження та боротьба з гіподинамією. Немедикаментозні заходи щодо зниження тиску дозволяють знизити потребу в лікарських препаратах та збільшити їх ефективність.
Відео: лекція з гіпотензивних препаратів
Які ж лікарські засоби мають призначатися при доборі гіпотензивної терапії насамперед? Наука досі розробляє різні методики та підходи, тестуються нові групи ліків. В різних лікарів може бути своя схема лікування. Однак є загальні концепції, що ґрунтуються на статистиці та дослідженнях.
На початковому етапі
У неускладнених випадках медикаментозну гіпотензивну терапію часто починають із застосування перевірених "звичайних" препаратів: бета-адреноблокаторів та діуретиків. У великомасштабних дослідженнях, що торкнулися 48 000 пацієнтів, показано, що застосування діуретиків, бета-адреноблокаторів знижує ризики порушення мозкового кровообігу, раптової смерті, інфарктів міокарда.
Альтернативний варіант застосування каптоприлу. Згідно з новими даними, частота виникнення інфарктів, інсультів, смертельних наслідків при застосуванні звичайного лікування або при застосуванні каптоприлу практично однакова. Більше того, у особливої групи хворих, які раніше не лікувалися гіпотензивними препаратами, каптоприл показує очевидну перевагу перед звичайною терапією, що достовірно знижує відносний ризик серцево-судинних подій на 46%.
Тривале застосування фозиноприлу у хворих на діабет, як і артеріальну, також асоціюється з достовірним зниженням ризику смерті, інфаркту міокарда, інсультів, загострення стенокардії.
Терапія при гіпертрофії лівого шлуночка
Як гіпотензивна терапія багато лікарів практикують використання інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Ці препарати мають кардіопротективні властивості і призводять до зниження маси міокарда ЛШ (лівого шлуночка). При дослідженні ступеня впливу різних лікарських засобів на міокард ЛШ виявлено, що зворотний ступінь розвитку його гіпертрофії найбільш виражена саме у інгібіторів АПФ, оскільки антиотензин-2 контролює зростання, гіпертрофію кардіоміоцитів та їх поділ. Крім кардіопротективних ефектів, інгібітори АПФ мають нефропротективну дію. Це важливо, адже незважаючи на всі успіхи гіпотензивної терапії, кількість хворих, у яких розвивається термінальна ниркова недостатність, зростає (порівняно з "вісімдесятими" у 4 рази).
Терапія антагоністами кальцію
Все частіше застосовуються як препарати першої лінії антагоністи кальцію. Наприклад, при ізольованій системній артеріальній гіпертензії (АГ) ефективні дигідропіридинові блокатори тривалої дії кальцієвих каналів. Чотирирічне дослідження 5000 пацієнтів показало достовірний вплив нітрендипіну на частоту мозкового інсульту. Ще в одному дослідженні базовим препаратом виступив пролонгований антагоніст кальцію – фелодипін. 19000 пацієнтів спостерігалися протягом чотирьох років. У міру зниження артеріального тиску наростали сприятливі ефекти, відбувалося значне зменшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень і не збільшувалася частота раптової смерті. Дослідження "SystEur", в якому брало участь 10 російських центрів, також показало зниження частоти розвитку інсультів на 42% під час використання нісолдипіну.
Антагоністи кальцію ефективні і при пульмоногенній артеріальній гіпертензії (це системна гіпертензія, що виникає у хворих на обструктивні захворювання легень). Пульмоногенна АГ розвивається через кілька років після початку легеневого захворювання, причому є чіткий зв'язок загострення легеневого процесу з підйомами тиску. Перевагою антагоністів кальцію при пульмоногенній гіпертензії є те, що вони зменшують опосередковану іонами кальцію гіпоксичну вазоконстрикцію. Збільшується доставка кисню до тканин, зменшується гіпоксія нирок, судинного центру, знижується АТ, а також постнавантаження та потреба міокарда в кисні. Крім цього антагоністи кальцію зменшують синтез гістаміну, кініну, серотоніну в тканинах, набряк слизової бронхів та бронхіальну обструкцію. Додаткова перевага антагоністів кальцію (зокрема, ісрадипіну) – їхня здатність змінювати метаболічні процеси у хворих на АГ. Нормалізуючи або знижуючи тиск, ці препарати можуть перешкоджати розвитку дисліпідемії, толерантності до глюкози та інсуліну.
У антагоністів кальцію виявлено чіткий зв'язок між дозою, концентрацією у плазмі крові та фармакологічним гіпотензивним ефектом. Збільшуючи дозу препарату, можна керувати гіпотензивним ефектом, збільшуючи або зменшуючи його. Для тривалого лікування АГ переважними є пролонговані препарати з низькою швидкістю всмоктування (амлодипін, пролонгована шлунково-кишкова форма ніфедипіну, або осмоадолат, пролонгована форма фелодипіну). При використанні цих засобів виникає плавна вазодилатація без рефлекторної активації симпато-адреналової системи, викиду катехоламінів, рефлекторної та підвищення потреби в кисні міокарда.
Як препарати першого вибору з урахуванням переносимості не рекомендуються вазодилататори міотропного типу дії, центральні альфа-2-адренергічні агоністи, периферичні адренергічні агоністи.
