Залежність дії ліків від їхньої структури, фізико-хімічних властивостей, лікарської форми та шляхів введення. Залежність фармакологічного ефекту від дози лікарського засобу. Залежність дії ліків від дози.
6. ЗАЛЕЖНІСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ ВІД ВЛАСТИВ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ І УМОВ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
6. ЗАЛЕЖНІСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНОГО ЕФЕКТУ ВІД ВЛАСТИВ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ І УМОВ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
А) ХІМІЧНЕ БУДОВА, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ І ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Властивості лікарських засобів значною мірою зумовлені їхньою хімічною будовою, наявністю функціонально активних угруповань, формою та розміром їх молекул. Для ефективної взаємодії речовини з рецептором необхідна така структура лікарського засобу, що забезпечує
найбільш тісний його контакт із рецептором. Від ступеня зближення речовини із рецептором залежить міцність міжмолекулярних зв'язків. Так, відомо, що при іонному зв'язку електростатичні сили тяжіння двох різноіменних зарядів обернено пропорційні квадрату відстані між ними, а ван-дер-ваальсові сили обернено пропорційні 6-7-му ступеню відстані (див. табл. II.3).
Для взаємодії речовини з рецептором особливо важливою є їх просторова відповідність, тобто. комплементарність. Це підтверджується відмінностями активності стереоізомерів. Так, за впливом на артеріальний тиск D(+)-адреналін значно поступається активністю L(-)-адреналіну. Розрізняються ці сполуки просторовим розташуванням структурних елементів молекули, що має вирішальне значення їх взаємодії з адренорецепторами.
Якщо речовина має кілька функціонально активних угруповань, необхідно враховувати відстань між ними. Так, у ряді біс-четвертинних амонієвих сполук (СН 3) 3 N + - (СН 2) n - N + (СН 3) 3 ? 2Х - для гангліоблокуючої дії оптимально я=6, а для блоку нервово-м'язової передачі - n=10 та 18. Це свідчить про певну відстань між аніонними структурами н-холінорецепторів, з якими відбувається іонний зв'язок четвертинних атомів азоту. Для таких сполук мають також велике значення радикали, що «екранують» катіонні центри, величина позитивно зарядженого атома та концентрація заряду, а також будову молекули, що з'єднує катіонні угруповання.
З'ясування залежності між хімічною структурою речовин та їх біологічною активністю є одним із найважливіших напрямків у створенні нових препаратів. Крім того, зіставлення оптимальних структур для різних груп сполук з однаковим типом дії дозволяє скласти певне уявлення про організацію тих рецепторів, з якими взаємодіють ці лікарські засоби.
Багато кількісні та якісні характеристики дії речовин залежать також від таких фізико-хімічних та фізичних властивостей, як розчинність у воді, ліпідах, для порошкоподібних сполук – від ступеня їх подрібнення, для летких речовин – від ступеня летючості тощо. Важливе значення має рівень іонізації. Наприклад, міорелаксанти, що відносяться за структурою до вторинних і третинних амінів, менш іонізовані та менш активні, ніж повністю іонізовані четвертинні амонієві сполуки.
Б) ДОЗИ І КОНЦЕНТРАЦІЇ
Дія лікарських засобів великою мірою визначається їхньою дозою. Залежно від дози (концентрації) змінюються швидкість розвитку ефекту, його виразність, тривалість, іноді характер. Зазвичай з підвищенням дози (концентрації) зменшується латентний період та збільшуються виразність та тривалість ефекту.
Дозою називають кількість речовини однією прийом (зазвичай позначається як разова доза).
Необхідно бути орієнтованим у дозі, розрахованої на одноразовий прийом (pro dosi),але й у добовій дозі (pro die).
Позначають дозу у грамах або частках грама. Для більш точного дозування препаратів розраховують їхню кількість на 1 кг маси тіла (наприклад, мг/кг, мкг/кг). В окремих випадках вважають за краще дозувати речовини, виходячи з величини поверхні тіла (на 1 м2).
Мінімальні дози, в яких лікарські засоби викликають початковий біологічний ефект, називають пороговими або мінімальними діючими. У практичній медицині найчастіше використовують середні терапевтичні дози, у яких препарати у переважної більшості хворих мають необхідну фармакотерапевтичну дію. Якщо їх призначення ефект виражений недостатньо, дозу підвищують до вищої терапевтичної. Крім того, виділяють токсичні дози, в яких речовини викликають небезпечні для організму токсичні ефекти та смертельні дози (рис. II.12).
Мал. ІІ.12.Дози, фармакотерапевтичні та несприятливі ефекти лікарських засобів (як приклад наведено основні, побічні та токсичні ефекти морфіну).
У деяких випадках вказується доза препарату на курс лікування (курсова доза). Це особливо важливо при застосуванні протимікробних хіміотерапевтичних засобів.
Якщо виникає необхідність швидко створити високу концентрацію лікарської речовини в організмі, перша доза (ударна) перевищує наступні.
Для речовин, що вводяться інгаляційно (наприклад, газоподібні та леткі засоби для наркозу), основне значення має їх концентрація у повітрі, що вдихається (позначається в об'ємних відсотках).
В) ПОВТОРНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
При повторному застосуванні лікарських засобів їхня дія може змінюватися у бік як наростання, так і зменшення ефекту.
Збільшення ефекту низки речовин пов'язані з їхньою здатністю до кумуляції 1 . Під матеріальною кумуляцієюмають на увазі накопичення в організмі фармакологічної речовини. Це типово для тривалих препаратів, які повільно виділяються або стійко зв'язуються в організмі (наприклад, деякі серцеві глікозиди з групи наперстянки). Накопичення речовини при повторних призначеннях може бути причиною токсичних ефектів. У зв'язку з цим дозувати такі препарати потрібно з урахуванням кумуляції, поступово зменшуючи дозу чи збільшуючи інтервали між прийомами препарату.
Відомі приклади і так званої функціональної кумуляції,при якій накопичується ефект, а не речовина. Так, при алкоголізмі зміни функції ЦНС, що наростають, можуть призводити до розвитку білої гарячки. У разі речовина (спирт етиловий) швидко окислюється й у тканинах не затримується. Підсумовуються лише його нейротропні ефекти. Функціональна кумуляція відбувається при застосуванні інгібіторів МАО.
Зниження ефективності речовин при їх повторному застосуванні – звикання (толерантність 2) – спостерігається при використанні різноманітних препаратів (анальгетики, гіпотензивні, проносні засоби та ін.). Воно може бути пов'язане із зменшенням всмоктування речовини, збільшенням швидкості його інактивації та (або) підвищенням інтенсивності виведення. Можливо, що звикання до ряду речовин обумовлено зниженням чутливості до них рецепторних утворень або зменшенням їх густини в тканинах.
У разі звикання для отримання вихідного ефекту, дозу препарату необхідно підвищувати або одну речовину замінювати іншою. При останньому варіанті слід враховувати, що існує перехресне звиканнядо речовин, що взаємодіють з тими самими рецепторами (субстратами).
Особливим видом звикання є тахіфілаксія 3- Звикання, що виникає дуже швидко, іноді після першого введення речовини. Так, ефедрин при повторному застосуванні з інтервалом 10-20 хв викликає менший підйом артеріального тиску, ніж при 1-й ін'єкції.
До деяких речовин (зазвичай нейротропних) при їх повторному введенні розвивається лікарська залежність (табл. II.5). Вона проявляється непереборним прагненням до прийому речовини, зазвичай з метою підвищення настрою, поліпшення самопочуття, усунення неприємних переживань і відчуттів, у тому числі що виникають при відміні речовин, що викликають лікарську залежність. Розрізняють психічну та фізичну лікарську залежність. В разі психічної лікарської залежностіприпинення введення препаратів (наприклад, кокаїну, галюциногенів) викликає лише емоційний
1 Від латів. cumulatio- Збільшення, скупчення.
2 Від латів. tolerantia- терпіння.
3 Від грец. tachys- Швидкий, phylaxis- Пильність, охорона.
Таблиця ІІ.5.Приклади речовин, що викликають лікарську залежність
дискомфорт. При прийомі деяких речовин (морфін, героїн) розвивається фізична лікарська залежністьЦе більш виражений ступінь залежності. Відміна препарату в даному випадку викликає тяжкий стан, який, крім різких психічних змін, проявляється різноманітними та часто серйозними соматичними порушеннями, пов'язаними з розладом функцій багатьох систем організму до смертельного результату. Це так званий синдром абстиненції 1, або явища позбавлення.
Профілактика та лікування лікарської залежності є серйозною медичною та соціальною проблемою.
Г) ВЗАЄМОДІЯ ЛІКІВНИХ ЗАСОБІВ
У медичній практиці часто використовують кілька лікарських засобів одночасно. При цьому вони можуть взаємодіяти один з одним, змінюючи вираженість та характер основного ефекту, його тривалість, а також посилюючи або послаблюючи побічні та токсичні впливи.
Взаємодія лікарських засобів можна класифікувати в такий спосіб.
I. Фармакологічна взаємодія:
1) заснований на зміні фармакокінетики лікарських засобів;
2) засноване на зміні фармакодинаміки лікарських засобів;
3) засноване на хімічній та фізико-хімічній взаємодії лікарських засобів у середовищах організму.
ІІ. Фармацевтична взаємодія.
Комбінації різних лікарських засобів нерідко використовують для посилення чи поєднання ефектів, корисних для медичної практики. Наприклад, застосовуючи деякі психотропні засоби спільно з опіоїдними анальгетиками, можна суттєво підвищити болезаспокійливу дію останніх. Є препарати, що містять антибактеріальні або протигрибкові засоби зі стероїдними протизапальними речовинами, що також відноситься до доцільних комбінацій. Таких прикладів є чимало. Разом з тим, при поєднанні речовин може виникати і несприятлива взаємодія, яка позначається як несумісність лікарських засобів.Виявляється несумісність ослабленням, повною втратою або зміною характеру фармако-
1 Від латів. abstinentia- Утримання.
рапевтичного ефекту або посиленням побічної чи токсичної дії (так звана фармакологічна несумісність).Це може відбуватися при сумісному застосуванні двох або більше лікарських засобів. Наприклад, несумісність лікарських засобів може бути причиною кровотеч, гіпоглікемічної коми, судом, гіпертензивного кризу, панцитопенії та ін. Несумісність можлива також при виготовленні та зберіганні комбінованих препаратів (Фармацевтична несумісність).
Фармакологічна взаємодія
Фармакологічна взаємодія пов'язана з тим, що одна речовина змінює фармакокінетику або фармакодинаміку іншої речовини. Фармакокінетичний тип взаємодіїможе бути пов'язаний з порушенням всмоктування, біотрансформації, транспорту, депонування та виведення однієї з речовин. Фармакодинамічний тип взаємодіїє результатом прямої чи непрямої взаємодії речовин на рівні рецепторів, іонних каналів, клітин, ферментів, органів чи фізіологічних систем. При цьому основний ефект може змінюватися кількісно (підсилюватись, послаблюватись) або якісно. Крім того, можливо хімічна та фізико-хімічна взаємодіяречовин при їхньому спільному застосуванні.
Фармакокінетичний тип взаємодії (табл. II.6) може виявлятися вже на етапі всмоктуванняречовин, які можуть змінюватися з різних причин. Так, у травному тракті можливі зв'язування речовин адсорбуючими засобами (активованим вугіллям, білою глиною) або аніонобмінними смолами (наприклад, гіполіпідемічним засобом холестираміном), утворення неактивних хелатних сполук або комплексонів (зокрема, за таким принципом взаємодіють антибіотики групи тетрацикл , магнію). Всі ці варіанти взаємодії перешкоджають всмоктуванню лікарських засобів і зменшують їх фармакотерапевтичні ефекти. Для всмоктування низки речовин із травного тракту важливе значення має рН середовища. Так, змінюючи реакцію травних соків, можна суттєво вплинути на швидкість та повноту абсорбції слабокислих та слаболужних сполук. Раніше було зазначено, що при зниженні ступеня іонізації підвищується ліпофільність таких речовин, що сприяє їхньому всмоктуванню.
Зміна перистальтики травного тракту також впливає на всмоктування речовин. Так, підвищення холіноміметиками перистальтики кишечника знижує всмоктування серцевого глікозиду дигоксину, тоді як холіноблокатор атропін, що зменшує перистальтику, сприяє абсорбції дигоксину. Відомі приклади взаємодії речовин на рівні їх проходження через слизову оболонку кишківника (наприклад, барбітурати зменшують всмоктування протигрибкового засобу гризеофульвіну).
Пригнічення активності ферментів також може впливати на всмоктування. Так, протиепілептичний препарат дифенін інгібує фолатдекон'югаз і порушує всмоктування фолієвої кислоти з харчових продуктів. В результаті розвивається недостатність фолієвої кислоти.
Деякі речовини (алмагель, вазелінове масло) утворюють шар на поверхні слизової оболонки травного тракту, що може дещо ускладнювати всмоктування лікарських засобів.
Взаємодія речовин можлива на етапі їх зв'язування із білками крові.У цьому випадку одна речовина може витісняти іншу з комплексу з білками плазми. Так, протизапальні препарати індометацин та бутадіон
Таблиця ІІ.6.Приклади фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів
Група комбінованих препаратів | Результат взаємодії препаратів І та ІІ груп |
||
ефект | механізм |
||
Алмагель | Алмагель ускладнює всмоктування речовин І групи у шлунково-кишковому тракті |
||
Антикоагулянти непрямої дії (варфарин, неодикумарин та ін.) | Холестирамін | Ослаблення протизгортальної дії речовин І групи | Холестирамін пов'язує у просвіті кишечника речовини І групи та зменшує їх всмоктування |
Саліцилати (кислота ацетилсаліцилова та ін.) | Фенобарбітал | Ослаблення дії саліцилатів | Фенобарбітал посилює біотрансформацію саліцилатів у печінці |
Опіоїдні анальгетики (морфін та ін.) | Невибіркові інгібітори МАО | Посилення та пролонгування дії речовин І групи з можливим пригніченням дихання | Невибіркові інгібітори МАО пригнічують інактивацію у печінці речовин І групи |
Синтетичні протидіабетичні засоби (хлорпропамід та ін.) | Бутадіон | Посилення гіпоглікемічного ефекту до коми. | Бутадіон витісняє речовини І групи із зв'язку з білками плазми, підвищуючи їх концентрацію в крові. |
Саліцилати (кислота ацетилсаліцилова) | Антацидні засоби, надають системне дія | Деяке ослаблення дії саліцилатів | Антацидні засоби зменшують реабсорбцію саліцилатів у нирках (у лужному середовищі), підвищуючи їх виведення із сечею. Концентрація саліцилатів у крові при цьому знижується |
вивільняють із комплексу з білками плазми крові антикоагулянти непрямої дії (групи кумарину). Це підвищує концентрацію вільної фракції антикоагулянтів і може призвести до кровотечі. За аналогічним принципом бутадіон і саліцилати збільшують концентрацію в крові вільної фракції гіпоглікемічних засобів (типу хлорпропаміду) і можуть викликати гіпоглікемічний ком.
Деякі лікарські засоби здатні взаємодіяти на рівні біотрансформаціїречовин. Є препарати, що підвищують (індукують) активність мікросомальних ферментів печінки (фенобарбітал, дифенін, гризеофульвін та ін.). На тлі дії останніх біотрансформація багатьох речовин протікає більш інтенсивно, і це знижує вираженість та тривалість їхнього ефекту (як і самих індукторів ферментів). Однак у клінічних умовах це виявляється досить чітко лише при застосуванні індукторів ферментів у великих дозах та досить тривалий час.
Можлива також взаємодія лікарських засобів, пов'язана з інгібуючим впливом на мікросомальні та немікросомальні ферменти. Так, відомий інгібітор ксантиноксидази – протиподагричний препарат алопуринол, який підвищує токсичність протипухлинного засобу меркаптопурину (підсилює його пригнічуючу дію на кровотворення). Тетурам, при-
змінюється під час лікування алкоголізму, пригнічує альдегіддегідрогеназу і, порушуючи метаболізм етилового спирту, підвищує його токсичні ефекти.
Виведеннялікарських засобів також може суттєво змінюватись при комбінованому застосуванні речовин. Раніше вже було відмічено, що реабсорбція в ниркових канальцях слабокислих та слаболужних сполук залежить від значень рН первинної сечі. Змінюючи її реакцію, можна підвищити чи знизити ступінь іонізації речовини. Чим менша іонізація, тим більша ліпофільність речовини і тим інтенсивніше протікає її реабсорбція в ниркових канальцях. Природно, що іонізовані речовини погано реабсорбуються і переважно виділяються із сечею. Для підлужування сечі використовують гідрокарбонат натрію, а для підкислення - амонію хлорид (є й інші препарати аналогічної дії). При комбінованому застосуванні лікарських засобів може порушуватися їхня секреція в ниркових канальцях. Так, пробенецид пригнічує секрецію пеніцилінів у ниркових канальцях і тим самим пролонгує їхню антибактеріальну дію.
Слід мати на увазі, що при взаємодії речовин їхня фармакокінетика може змінюватися на декількох етапах одночасно (наприклад, барбітурати впливають на всмоктування та біотрансформацію неодикумарину).
Фармакодинамічний тип взаємодії відображає взаємодію речовин, засновану на особливостях їхньої фармакодинаміки (табл. II.7). Якщо взаємодія складає рівні рецепторів, воно переважно стосується агоністів і антагоністів різних типів рецепторів (див. вище). При цьому одна сполука може посилювати чи послаблювати дію іншої. В разі синергізму 1взаємодія речовин супроводжується посиленням кінцевого ефекту.
Таблиця ІІ.7.Приклади фармакодинамічної взаємодії лікарських засобів
1 Від грец. synergos- що діють разом.
Продовження табл.
Синергізм лікарських засобів може виявлятися простим підсумовуванням чи потенціюванням ефектів. Підсумовований (адитивний 1) ефект спостерігається при простому додаванні ефектів кожного з компонентів (наприклад, так взаємодіють засоби для наркозу). Якщо при введенні двох речовин загальний ефект перевищує (іноді значно) суму ефектів обох речовин, це свідчить про потенціювання (наприклад антипсихотичні препарати потенціюють дію засобів для наркозу).
Синергізм може бути прямий (якщо обидві сполуки діють на один субстрат) або опосередкований (при різній локалізації їхньої дії).
Здатність однієї речовини тією чи іншою мірою зменшувати ефект іншої називають антагонізм.За аналогією з синергізмом виділяють прямий
1 Від латів. additio- Додаток.
або опосередкований антагонізм (про характер взаємодії на рівні рецепторів див. вище).
Крім того, виділяють так званий синергоантагонізм, при якому одні ефекти речовин, що комбінуються, посилюються, а інші послаблюються. Так, на тлі α-адреноблокаторів стимулююча дія адреналіну на α-адренорецептори судин зменшується, а на β-адренорецептори стає більш вираженою.
Хімічна та фізико-хімічна взаємодія речовин у середовищах організму найчастіше використовується при передозуванні або гострому отруєнні лікарськими засобами. Так, вже була згадана здатність адсорбуючих засобів ускладнювати всмоктування речовин із травного тракту. При передозуванні антикоагулянту гепарину призначають антидот - протаміну сульфат, який інактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодії з ним. Це приклади фізико-хімічної взаємодії.
Ілюстрацією хімічної взаємодії є утворення комплексонів. Так, іони кальцію пов'язує динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б; Na 2 ЕДТА), іони свинцю, ртуті, кадмію, кобальту, урану - тетацин-кальцій (СаNa 2 ЕДТА), іони міді, ртуті, свинти .
Отже, можливості фармакологічного взаємодії речовин дуже різноманітні (див. табл. II.6 і II.7).
Фармацевтична взаємодія
Можливі випадки фармацевтичної несумісності, при якій у процесі виготовлення препаратів та їх зберігання, а також при змішуванні в одному шприці відбувається взаємодія компонентів суміші і наступають такі зміни, в результаті яких препарат стає непридатним для практичного використання. При цьому фармакотерапевтична активність, що була раніше у вихідних компонентів, знижується або зникає. У деяких випадках з'являються нові, іноді несприятливі (токсичні) властивості.
Хімічна структура ліки визначає такі особливості його дії:
Просторову конфігурацію молекул ліки та його здатність активувати чи блокувати рецептори. Так, наприклад, l-енантіомер пропранололу здатний блокувати 1 і 2 -адренорецептори, тоді як його d-енантіомер у кілька разів слабший адреноблокатор.
Тип біосубстрату, з яким речовина здатна взаємодіяти. Наприклад, стероїдні молекули з ароматизованим кільцем класу С18-стероїдів активують естрогенові рецептори, а при насиченні кільця набувають здатності стимулювати андрогенові рецептори.
Характер встановлюваних з біосубстратом зв'язків та тривалість дії. Наприклад, ацетилсаліцилова кислота утворює ковалентний зв'язок із циклооксигеназою, ацетилює активний центр ферменту та незворотно позбавляє його активності. Навпаки, саліцилат натрію утворює з активним центром ферменту іонний зв'язок і лише тимчасово позбавляє його активності.
Фізико-хімічні властивості ліків. Дана група властивостей визначає, головним чином, кінетику ліків та його концентрацію в галузі біологічного субстрату. Провідну роль тут грає ступінь полярності молекули речовини, поєднання ліпофільних та гідрофільних властивостей. Всі ці фактори вже були розглянуті раніше.
Лікарська форма. Лікарська форма визначає швидкість надходження ліків у системний кровотік та тривалість його дії. Так, у ряді водний розчин > суспензія > порошок > таблетка швидкість надходження у кровотік падає. Цей ефект пов'язаний, частково, з площею поверхні лікарської форми – що більше, тим швидше відбувається всмоктування, т.к. Більшість ліків контактує з біологічною мембраною. Дану залежність можна проілюструвати наступним прикладом: площа поверхні куба з ребром 1 см становить 6 см 2 а якщо цей куб розділити на менші кубики з ребром 1 мм, то площа поверхні складе 60 см 2 при тому ж загальному обсязі.
Іноді розмір часток чи вид лікарської форми є визначальними чинниками реалізації фармакологічного ефекту ліки. Наприклад, абсорбція гризеофульвіну або солей літію можлива тільки в тому випадку, якщо вони мають вигляд найдрібніших частинок, тому всі лікарські форми цих засобів є мікрокристалічні суспензії, таблетки або порошки.
Шляхи запровадження. Шлях введення також визначає швидкість надходження ліків у системний кровотік. У ряді внутрішньовенне > внутрішньом'язове > підшкірне введення швидкість надходження ліків в організм зменшується і час розвитку ефекту ліків сповільнюється. Іноді шлях запровадження може визначати характер дії ліків. Наприклад, розчин сульфату магнезії при пероральному введенні має послаблюючу дію, при введенні в м'яз він має гіпотензивний ефект, а при внутрішньовенному введенні – наркотичну дію.
Проблема біоеквівалентності лікарських засобів
Вище вже згадувалося про те, що кожні ліки можуть бути представлені на ринку як у брендовій, так і в генеричній формі, причому генеричні засоби можуть мати кілька варіантів торгових назв. Наприклад, транквілізатор діазепам представлений на ринку 10 генеричними препаратами, протизапальний засіб диклофенак – 14. Все це різноманіття лікарських засобів відрізняється часто не лише зовнішнім виглядом, а й вартістю (причому різниця в ціні іноді може бути досить відчутною).
Природно, що лікар і пацієнт припускають, що все це різноманіття ліків має забезпечити однакову ефективність лікування хвороби. Тобто. вони виходять із припущення про еквівалентність різних препаратів одного і того ж лікарського засобу, виробленого різними фірмами.
Розрізняють 3 види еквівалентності:
Хімічна (фармацевтична) еквівалентність - означає, що 2 лікарські препарати містять одну і ту ж лікарську речовину в рівних кількостях і відповідно до чинних стандартів (фармакопейних статей). При цьому неактивні інгредієнти лікарських засобів можуть відрізнятися. Наприклад, таблетки ренитеку та енаму по 10 мг є хімічно еквівалентними, т.к. містять по 10 мг еналаприлу малеату (інгібітору АПФ).
Біоеквівалентність - означає, що два хімічно еквівалентних лікарських препаратів різних виробників при введенні в організм людини в рівних дозах і за однаковою схемою всмоктуються і надходять у системний кровотік рівною мірою, тобто. мають порівняні показники біодоступності. Доказ біоеквівалентності генеричного лікарського препарату його брендовому аналогу – необхідна умова реєстрації будь-якого генеричного препарату.
Основним критерієм біоеквівалентності є відношення площ під фармакокінетичною кривою для двох лікарських засобів, що вивчаються, а також відношення максимальних концентрацій цих ліків у крові пацієнта:
і 
Вважають, що допустимими коливаннями цих параметрів є діапазон 0,8-1,2 (тобто біодоступність двох ліків, що порівнюються, не повинна відрізнятися більш ніж на 20%).
Якщо генеричний лікарський препарат є небіоеквівалентним його брендовому аналогу, то ці ліки не можуть бути зареєстровані та дозволені до застосування. Показовий приклад із препаратами піридинолкарбамату. Цей засіб був представлений на ринку у вигляді пігулок пармідин (Росія), продектин (Угорщина) та ангінін (Японія) 2 . Різниця показників біодоступності між пармідином та ангініном становила 7,1%, тоді як та ж різниця для продектину та ангініну була 46,4%. Не дивно, що доза продектину повинна була бути в 2 рази більша за дозу ангініну, щоб надати порівняну терапевтичну дію.
Доказів біоеквівалентності не потрібні для окремих лікарських препаратів: дигоксину, фенітоїну, оральних контрацептивів. Це пов'язано з тим, що забезпечити рівну біодоступність для цих засобів складно навіть у межах одного виробника – іноді різні серії препарату, виготовлені на одному заводі, можуть мати значні коливання показників біодоступності.
Слід пам'ятати, що біоеквівалентність ліків ще нічого не говорить про їхню терапевтичну еквівалентність. Нижче наведено приклад такої ситуації.
Терапевтична еквівалентність. Дане поняття означає, що 2 лікарські препарати, що містять один і той самий лікарський засіб, які застосовують у рівних дозах і за однаковою схемою викликають порівняльний терапевтичний ефект. Терапевтична еквівалентність не залежить від біоеквівалентності лікарських засобів. Два препарати можуть бути біологічно еквівалентними, але при цьому мати різну терапевтичну еквівалентність. Прикладом може бути ситуація, що склалася після виходу ринку ліків 2 препаратів колоїдного вісмуту субцитрату – брендового препарату «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нідерланди) і «Трибимол» (TorrentHouse, Індія), які були биоэквивалентны. Однак, вивчення їх антигелікобактерної активності показало, що незначна зміна фірмою Torrent технології виробництва практично позбавила трибімол активності щодо H.pylori. Слід віддати належне співробітникам фірми – вони виправили помилку (хоча репутація фірми при цьому дещо постраждала).
Можлива інша ситуація, коли два біологічно нееквівалентні препарати виявляються терапевтично еквівалентними. Зокрема, два оральні контрацептиви - новинет (GedeonRichter) та мерсилон (Organon) містять по 150 мг дезогестрелу та 20 мкг етинілестрадіолу. Незважаючи на однаковий склад, є біонееквівалентними, але при цьому рівноефективно попереджають вагітність.
Для того щоб лікарська речовина справила свою дію на організм, необхідно, щоб вона могла розчинятися. На швидкість всмоктування і настання тієї чи іншої терапевтичної дії впливає форма ліків, що вводяться. Ліки, що вводяться у вигляді розчинів, всмоктуються швидше, ніж твердих лікарських форм, що вводяться у вигляді (порошки, таблетки, пігулки). Швидкість всмоктування розчинів залежатиме від розчинника; так, спиртові розчини всмоктуються швидше за водні. Всмоктування порошків, а тим більше таблеток відбувається значно повільніше і залежить від ступеня їх подрібненості та розчинності складових частин, що входять до них. Пігулки всмоктуються ще повільніше і поступово. При введенні лікарських речовин через рот на всмоктування впливає і ступінь наповнення шлунка: речовини, введені в порожній шлунок, всмоктуються і роблять свою дію значно швидше, ніж введені в шлунок.
Слід також відзначити, що хорошу всмоктувальну здатність мають речовини, розчинні в ліпоїдах (жирах) нашого організму.
Всмоктування залежить від самої речовини, що вводиться, від здатності її проникати вглиб тканин і від того, чи входять до його складу легко або важко дифундують іони. Швидкість всмоктування змінюється і від концентрації розчинів: чим концентрованіший розчин, тим повільніше він всмоктуватиметься і надаватиме свою дію на організм.
Залежність дії лікарських речовин від дози. Дія речовини змінюється кількісно, а іноді і якісно від кількості засобу, що вводиться. Від величини дози (dosis-порція, прийом) залежить не тільки характер отримуваної дії, але часто і швидкість настання ефекту та сила. Збільшуючи, наприклад, дозу адреналіну, що вводиться внутрішньовенно, можна відзначити наростання його дії щодо підвищення кров'яного тиску.
Зміна характеру дії залежно кількості може демонструвати такі приклади. Блювотні засоби, що застосовуються в малих дозах, викликають лише відхаркувальну дію, у великих дозах - настання блювання. Солі важких металів у слабких концентраціях мають в'яжучу дію, у міцніших - дратівливу, а ще міцніших - припікаючу.
Снодійні речовини в малих дозах застосовуються заспокоєння центральної нервової системи, у великих дозах - як снодійні тощо.
Введення малих доз лікарського засобу може не мати жодної видимої дії на організм. Найменша частка, що починає надавати властиву цій речовині дію, називається пороговий. Дози, що застосовуються для лікування, називаються лікувальними або терапевтичними. Крім того, як згадувалося вище, існують ще дози вищі (максимальні), потім отруйні (токсичні) і смертельні (летальні). Відстань між лікувальною та токсичною дозою називається терапевтичною широтою. Чим більша ця відстань, тим безпечніше застосування таких ліків, і навпаки. Наприклад, відстань між лікувальною дозою кофеїну (0,1-0,2) і токсичною (понад 1,0) дуже велика, і ми маємо справу в даному випадку з великою терапевтичною широтою. Деякі ж лікарські речовини, наприклад, гексенал і сірчанокисла магнезія, мають дуже малу терапевтичну широту і тому повинні застосовуватися дуже обережно, тому що в іншому випадку настає зупинка дихання внаслідок пригнічення дихального центру.
Доза, призначена однією прийом, називається разової. Іноді буває потрібно створити відразу організмі досить велику концентрацію лікувального препарату при одноразовому прийомі. Для цього від початку дають збільшену дозу препарату, в 2 або 3 рази більше разової, і таку дозу називають ударною. Такими дозами, наприклад, призначають сульфаніламіди, акрихін. Кількість речовини, призначене прийому протягом доби, називається добової дозою. Деякі лікарські речовини, наприклад, екстракт чоловічої папороті, не рекомендують вводити відразу, а вводять дробово, окремими невеликими кількостями. Такі дози називаються дрібними. Дози ж речовин, призначені на цілий курс лікування, як, наприклад, акрихіну при малярії, сульфаніламідів при крупозному запаленні легень, новорсенолу та біохінолу при сифілісі, називаються загальними.
Залежність дії лікарської речовини стану організму. У дитячому та юнацькому віці (молодше 25 років) дози відповідним чином зменшуються. Це стосується не тільки лікарських рослин, але й фізичного впливу на організм. Наприклад, як заняття спортом, розтяжки, масаж та інші ортопедичні процедури. Вище було наведено таблицю з Фармакопеї зміни доз залежно від віку. Але виявляється, що дитячий організм особливо чутливий до деяких лікарських речовин, які погано переносить навіть у дуже малих дозах. Це в першу чергу відноситься до речовин, що пригнічують нервову та серцево-судинну систему. До таких відноситься, наприклад, алкоголь, морфін, опій та багато інших. Крім того, слід бути дуже обережним при призначенні дітям відхаркувальних, блювотних, стрихніну та ін. Це пояснюється тим, що в дитячому віці деякі системи та центри недостатньо добре розвинені та стійкі (м'язи, дихальний центр тощо). Поряд з цим, діти досить добре переносять сульфаніламіди, серцеві засоби, хінін, проносні та ін. Тому щодо дозування деяких речовин доводиться робити відступи від норм, наведених у Фармакопеї, як у той, так і в інший бік.
Організм людей віком старше 60 років, а іноді й раніше через зміни, що відбулися в ньому, не здатний переносити ті дози, які призначаються за Фармакопеєю для дорослих. Особливо погано переносять люди похилого віку проносні, блювотні та речовини, що підвищують кров'яний тиск.
Дозування лікарських речовин, залежно від ваги, дуже важко і не завжди може бути правильним (наявність пухлин з великою вагою, набряки, велика кількість жирової тканини), оскільки розрахунок повинен проводитися тільки на вагу діяльних тканин. Лише деякі речовини призначаються з розрахунку одиницю ваги хворого, наприклад, нарколан.
Дозування лікарської речовини, характер її дії або протипоказання до застосування можуть змінюватись також у зв'язку з деякими фізіологічними та патологічними станами.
Так, наприклад, у ранні місяці вагітності протипоказані сильні проносні засоби, блювота. Під час годування небезпечно призначати деякі речовини, що переходять в організм дитини з молоком матері та можуть викликати отруєння (антипірин, морфін, стрихнін та ін.). Здатність речовин переходити з молоком матері часто використовується для лікування дитини.
При різних патологічних процесах, що відбуваються в організмі, дія лікарських речовин часто змінюється, причому в дії деяких з них відзначається суттєва різниця в залежності від того, чи вони впливають на здоровий або хворий організм. До цієї групи речовин відносяться жарознижувальні, камфора, валеріана та ін. Слід також зазначити, що зазвичай органи або системи організму, що перебувають у стані пригнічення, легше піддаються впливу збудливих речовин, і навпаки.
На дію речовин може також впливати час дня, року та стан організму.
Так, снодійні, прийняті в лікувальних дозах увечері, у звичну годину, в тихій, спокійній обстановці, викликають стан сну, будучи прийняті в ранковий час, вони такої дії не роблять. У літню спеку року особливо легко проявляється дія потогінних речовин, що розширюють периферичні судини, тощо.
Для отримання хорошого терапевтичного ефекту у виснажених, слабких хворих достатні менші, ніж зазвичай, дози; призначення таким хворим великих доз слід уникати через можливість прояву надзвичайно сильної дії, часто небажаної та небезпечної для хворого (проносні, блювотні тощо).
Зрідка спостерігається незвичайна реакція на запровадження деяких лікарських речовин. Це явище називається ідіосинкразією (idios - свій, своєрідний і synkrasis - змішання, злиття). Середні терапевтичні або навіть менші дози деяких лікарських речовин (хінін, антипірин, аспірин, йод, бром, миш'як) у таких осіб викликають надзвичайно сильний ефект, що часто супроводжується явищами подразнення шкіри, слизових і т. п. Це може виражатися. висипів та спазмів гладкої мускулатури, особливо бронхів та інших органів. Явища ідіосинкразіі спостерігаються іноді і при введенні харчових речовин, таких, як сир, мед, яблука, суниця, помідори, риба та раки. При цьому зазвичай відзначаються явища з боку шлунково-кишкового тракту (проноси, блювання), підвищення температури, висипи на шкірі, погане загальне самопочуття, а іноді і явища колапсу.
Чутливість організму до лікарським речовинамзмінюється в залежності від віку. Для різних фармакологічних засобівзакономірності щодо цього різні. Проте загалом діти та люди похилого віку (старше 60 років) більш чутливі до дії ліків порівняно з особами середнього віку.
Дітям лікарські речовинипризначають у менших дозах порівняно з дорослими. По-перше, це з тим, що з дітей маса тіла менше, ніж в дорослих. По-друге, до багатьох фармакологічних речовин діти чутливіші, ніж дорослі. Особливо чутливі діти до препаратів групи морфіну - морфіну, етилморфіну, кодеїну, а також до стрихніну, прозерину та деяких інших препаратів, у зв'язку з чим у перший період життя дитини ці препарати йому взагалі не призначають, а якщо і призначають, то значно зменшених дозах.
З віком збільшується маса тіла та одночасно змінюється чутливість дитячого організму до лікарських речовин, причому до різних речовин по-різному. Тому важко дати загальні рекомендації щодо дозування лікарських речовин для дітей. Для того щоб визначити терапевтичну дозу кожної отруйної або сильнодіючої лікарської речовини, слід користуватися Державною фармакопеєю.
При призначенні лікарських речовин людям похилого віку(старше 60 років) враховується їх різна чутливість до різних груп лікарських засобів. «Дози препаратів, які пригнічують центральну нервову систему (снодійні, нейролептичні засоби, препарати групи морфіну, броміди), а також серцевих глікозидів, сечогінних засобів зменшують до 1/2 дози дорослого. Дози інших сильнодіючих та отруйних лікарських засобів становлять 2/3 дози дорослого. Дози антибіотиків, сульфаніламідів та вітамінів зазвичай рівні дозам дорослих».
Маса тіла
Дія лікарської речовиниу певній дозі залежить від маси тіла людини, якій воно запроваджено. Природно, що більше маса тіла, то більше має бути доза лікарської речовини. В окремих випадках для точного дозування лікарських речовин їх дози розраховують на 1 кг маси тіла хворого.
Індивідуальна чутливість
На різних людей одні й ті самі лікарські засобив однакових дозах можуть діяти по-різному. Відмінність у величині ефекту може бути з індивідуальними, генетично обумовленими особливостями. На деяких осіб окремі лікарські препарати можуть діяти незвичайним, невластивим їм чином. Так, протитуберкульозний засіб ізоніазид приблизно у 10-15% пацієнтів викликає поліневрити, курареподібний засіб дитилін діє зазвичай 5-10 хв, а у деяких людей - 5-6 год, протималярійний засіб примахін у ряду хворих викликає руйнування еритроцитів (гемоліз), перекидання при нанесенні на ранову поверхню у деяких пацієнтів не спінюється тощо.
Такі незвичайні реакції на дію лікарських засобів позначають терміном «ідіосинкразія» (idios - своєрідний; synkrasis - змішання). Як правило, ідіосинкразія пов'язана з генетичною недостатністю певних ферментів.
Залежність дії лікарських речовин стану організму
Лікарські речовини можуть діяти на організм по-різному залежно від нього функціонального стану. Як правило, речовини стимулюючого типу сильніше виявляють свою дію при пригніченні функцій того органу, на який вони впливають, і, навпаки, речовини, що пригнічують, сильніше діють на тлі збудження.
Дія лікарських речовин може змінюватись в залежності від патологічного стануорганізму. Деякі фармакологічні речовини виявляють свою дію лише за умов патології. Так, жарознижувальні речовини (наприклад, ацетилсаліцилова кислота) знижують температуру тіла тільки в разі її підвищення; серцеві глікозиди чітко стимулюють діяльність серця лише за серцевої недостатності.
Патологічні стани організму можуть змінювати дію ліків: посилювати (наприклад, дію барбітуратів при захворюваннях печінки) або навпаки послаблювати (наприклад, місцевоанестезуючі речовини в умовах запалення тканин знижують свою активність).
Хімія та фармакологія
Порогова це мінімальна доза, яка викликає який-небудь біологічний ефект. Середньотерапнвтична доза, яка викликає оптимальний лікувальний ефект. Вища терапевтична доза, яка викликає найбільший ефект. Широта терапевтичної дії це інтервал між пороговою та вищою терапевтичною дозами.
Залежність фармакологічного ефекту від дози речовини, що діє. Види доз. Широта терапевтичної дії антибіотиків. Біологічна стандартизація
Дози фармакологічної речовини
Дія кожної фармакологічної речовини залежить від її кількості дози (або концентрації). У разі збільшення дози дія речовини посилюється. Найбільш характерна S -Образна залежність величини ефекту від дози. Іншими словами, спочатку при збільшенні дози ефект зростає повільно, потім швидше, потім збільшення ефекту сповільнюється і досягається максимальний ефект, після чого підвищення дози вже не веде до збільшення ефекту. При порівнянні двох однаково діючих речовин, зіставляють їх дози, в яких речовини викликають однакові за величиною ефекти, і за цим показником судять про активність речовин. Так, якщо речовина підвищує артеріальний тиск на 40 мм рт. ст. в дозі 0, 25 г, а речовина Б в дозі 0, 025 г, вважають, що речовина Б в 10 разів активніше речовини А. Порівняння максимальних ефектів двох речовин дозволяє судити про їх порівняльну ефективність. Так, якщо за допомогою речовини А можна збільшити сечовиділення максимум на 6 л на добу, а за допомогою речовини Б тільки на 2 л, вважають, що речовина А в 3 рази ефективніша за речовину Б.
Види доз.
Порогова - це мінімальна доза, яка викликає будь-який біологічний ефект.
Середньотерапнвтична доза, яка викликає оптимальний лікувальний ефект.
Вища терапевтична доза, яка викликає найбільший ефект.
Широта терапевтичної дії - це інтервал між пороговою та вищою терапевтичною дозами.
Токсична – доза, при якій виникають симптоми отруєння.
Смертельна доза, яка викликає смерть.
Разова pro dosi Доза на один прийом.
Курсова доза на курс лікування.
Ударна доза, що призначається на початку лікування, яка перевищує середньотерапевтичну в 2-3 рази і призначається з метою швидкого досягнення концентрації лікарського засобу в крові.
Підтримуюча доза, призначена після ударної і вона відповідає, як правило, середньотерапевтичної.
Дія ліків при їх повторному введенні
При повторному застосуванні ефективність лікарських засобів може змінитись як у бік підвищення, так і у бік зниження, тобто виникають небажані ефекти. Кумуляція буває двох видів: матеріальна (фізична) та функціональна. Матеріальна кумуляція – збільшення лікувального ефекту за рахунок накопичення в організмі лікарських засобів. Функціональна кумуляція – збільшення лікувального ефекту та поява симптомів передозування відбувається швидше, ніж накопичення в організмі самого препарату.
Звикання – це зниження фармакологічної активності препарату при його постійному введенні.
Перехресне звикання – це звикання до препарату, подібного до хімічної структури.
А також інші роботи, які можуть Вас зацікавити |
|||
| 29753. | Принцип індивідуальне навчання | 18.64 KB | |
| Один ученик взаємодіє лише із засобами навчання книги комп'ютер. Загальні принципи: Індивідуалізація є стратегія процесу навчання; Індивідуалізація є необхідним фактором формування особистості; Використання індивідуалізованого навчання з усіх предметів, які вивчаються; Інтеграція індивідуальної роботи з іншими формами навчальної діяльності; Навчання в індивідуальному стилі і темпі; Передумовою Індивідуалізації навчання є вивчення особливостей учнів які в першу чергу слід враховувати при індивідуалізації навчальної... | |||
| 29754. | Організація робочих місць учнів у навчальній майстерні | 19.38 KB | |
| У навчальних майстернях обладнуються робочі місця учнів індивідуального та колективного користування та робоче місце вчителя у відповідності до вимог ергономіки. В навчальних майстернях обладнуються робочі місця учнів індивідуального та колективного користування робочим місцем вчителя. Конструкція та організація робочих місць повинні забезпечувати можливість виконання робіт у повній відповідності з навчальними програмами а також враховувати відмінності антропометричних даних учнів вимоги ергономіки наукової організації праці та технічної... | |||
| 29755. | Стандарт освіти та його структура | 77.91 KB | |
| Забезпечення мотивації і прийняття учащими мети навчальнопізнавальної діяльності актуалізація опорних знань і умінь. Готовність учнів до активної навчальнопізнавальної діяльності на основі опорних знань. Засвоєння нових знань та способів дій. Забезпечення сприйняття осмислення і первичного запам'ятовування знань і способів дій зв'язків і стосунків в об'єкті вивчення. | |||
| 29756. | Алгоритм підготовки викладача до уроку теоретичного навчання | 18.07 KB | |
| Попередня підготовка до уроку: вивчення навчальної програми; зміст самої програми усвідомлення мети і завдань навчальної дисципліни в цілому та мети і завдань які вирішує шкірна тема. Послідовність безпосередньої підготовки до уроку: 1.Формулювання мети та завдань уроку. | |||
| 29757. | Методика вивчення навчальних досягнень учнів | 17.77 KB | |
| Запровадження 12бальної системи оцінювання навчальних досягнень учнів потребують розробки різнорівневих завдань. Основним видом оцінювання навчальних досягнень учнів є тематичне тому що тільки в межах відповідної мети в учнів формується цілісне сприйняття об'єкта вивчення забезпечується ситність та наступність у засвоєнні знань та можливість поступового їхнього опанування від нижчого до вищого рівня. Оцінюючи навчальні досягнення учнів враховують: характер відповіді ученика: елементарна фрагментарна неповна повна логічна доказова... | |||
| 29758. | Методи створення та використання навчальних матеріалів | 19.26 KB | |
| Засоби навчання: Технічні засоби навчання обладнання та апаратура, що застосовуються в навчальному процесі з метою підвищення його ефективності. При підготовці та проведенні уроку з використанням технічних засобів навчання необхідно: детально проаналізувати зміст та мету уроку зміст та логіку навчального матеріалу; визначити обсяг та особливості знань які повинні засвоїти учні уявлення факти закони гіпотези необхідність демонстрування предмета явища або їх зображення. Якщо умовно представити коло де розташовані різні предмети в... | |||
| 29759. | Засоби педагогічної діяльності | 18.48 KB | |
| Засоби навчання це різноманітні матеріали та орудня навчального процесу завдяки яким більш успішно і за короткий час досягаються визначені цілі навчання. До засобів навчання: підручники навчальні посібники дидактичні матеріали технічні засоби ТЗН обладнання станки навчальні кабінети лабораторії ЕОМ ТБ та інші засоби масової комунікації. Засобами навчання можуть також слугувати реальні об'єкти виробництва споруди. | |||
| 29760. | Цільова підготовка педагога до уроку | 20.07 KB | |
| Безпосередня підготовка педагога до уроку передбачає, насамперед, створення поурочного плану-конспекту, який допомагає цілеспрямовано провести урок. Системний підхід до планування уроку вимагає дотримуватися такої послідовності дій | |||
| 29761. | Основні поняття хімічної термодинаміки. Перший закон термодинаміки. Закон Гесса. Теплоємність | 26.25 KB | |
| Частина системи з властивою їй хімічним складом та макроскопічними властивостями називається фазою. У кожний момент часу стан системи характеризується параметрами стану, які поділяються на екстенсивні та інтенсивні параметри. Інтенсивні визначаються лише специфічною природою системи: тиск, температура, хімічний потенціал тощо. Термодинамічними параметрами стану називаються параметри, які вимірюються безпосередньо і виражають інтенсивні властивості системи. | |||
