Довідник лікарських засобів. Побічні дії речовини Філграстим

Фармакологічна група речовини Філграстим

Нозологічна класифікація (МКХ-10)

Характеристика речовини Філграстім

Стимулятор лейкопоезу. Виробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli,в яку методами генної інженерії введено ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.

Стерильна безбарвна рідина для парентерального введення. Молекулярна вага 18800 Так.

Фармакологія

Фармакологічна дія- лейкопоетичне.

Гемопоетичний фактор зростання. Взаємодіє з рецепторами на поверхні гемопоетичних клітин, стимулює клітинну проліферацію, диференціювання та функціональну активацію. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) продукується моноцитами, фібробластами та ендотеліальними клітинами. Г-КСФ регулює продукцію нейтрофілів та вихід функціонально активних нейтрофілів з кісткового мозку до крові. Г-КСФ не є специфічним фактором тільки для нейтрофілів, у дослідженнях in vivoі in vitroпоказаний його мінімальний прямий вплив на продукцію інших гемопоетичних клітин. У Фазі I клінічних випробувань із включенням у дослідження 96 пацієнтів з різними немієлоїдними злоякісними новоутвореннями показано, що філграстим при введенні різними шляхами – внутрішньовенно (1-70 мкг/кг 2 рази на добу), підшкірно (1-3 мкг/ кг 1 раз на добу) або шляхом тривалої підшкірної інфузії (3-11 мкг/кг/добу) — дозозалежно збільшує число нейтрофілів, що циркулюють у крові, з нормальною функціональною активністю (показано при дослідженні хемотаксису та фагоцитозу). Після закінчення терапії філграстимом число лейкоцитів поверталося до початкового рівня здебільшого протягом 4 днів. Збільшення числа лімфоцитів на фоні філграстиму було зафіксовано у здорових пацієнтів та хворих на рак. У клінічних випробуваннях зазначено, що при диференціальному підрахунку числа лейкоцитів спостерігається зсув формули вліво з появою гранулоцитарних клітин-попередників, включаючи промієлоцити та мієлобласти. Крім того, зазначалася поява Dohle-телець, збільшення грануляції гранулоцитів, гіперсегментація нейтрофілів. Ці зміни були транзиторними.

При внутрішньовенному та внутрішньовенному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність його сироваткової концентрації від дози. Об'єм розподілу становить приблизно 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація філграстиму з організму протікає відповідно до кінетики 1-го порядку. Середнє значення T 1/2 філграстиму із сироватки як у здорових людей, так і у хворих з пухлинами становить близько 3,5 год; швидкість кліренсу приблизно 0,5-0,7 мл/хв/кг. При безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузіях філграстиму в дозі 20 мкг/кг протягом 11-20 днів досягається рівноважна концентрація в крові без ознак кумуляції протягом періоду, що спостерігається.

Застосування речовини Філграстим

Нейтропенія (у т.ч. у хворих, які одержують цитостатичні ЛЗ щодо немієлоїдних злоякісних новоутворень); скорочення тривалості періоду нейтропенії та її клінічних наслідків у пацієнтів, які готуються до трансплантації кісткового мозку; стійка нейтропенія у пацієнтів із розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції (абсолютна кількість нейтрофілів 1000 клітин/мкл і менше); мобілізація периферичних стовбурових клітин (у т.ч. після мієлосупресивної терапії); нейтропенія (спадкова, періодична або ідіопатична - число нейтрофілів нижче або дорівнює 500 клітин/мкл) та тяжкі або рецидивні інфекції (в анамнезі) в останні 12 міс.

Протипоказання

Гіперчутливість, тяжка вроджена нейтропенія при аномальній цитогенетиці (синдром Костманна), збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів вище за рекомендовані, печінкова та/або ниркова недостатність, вік до 1 року.

Обмеження до застосування

Злоякісні та передпухлинні захворювання мієлоїдного характеру, комбінація з високодозною терапією.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плода (адекватних та строго контрольованих досліджень не проведено, безпека для вагітних жінок не встановлена).

У дослідженнях на кроликах показано, що філграстим викликає побічні ефекти у вагітних кролиць при прийомі його в дозах, що в 2-10 разів перевищують дозу для людини. При введенні кроликам філграстиму у дозах 80 мкг/кг/добу спостерігалась підвищена частота викиднів та ембріотальності. Філграстим, введений вагітним кролицям у дозах 80 мкг/кг/добу в період органогенезу, приводив до урогенітальних кровотеч, зниження споживання їжі, підвищення фетальної резорбції, аномалій розвитку, зниження маси тіла, числа життєздатних дитинчат. Зовнішні аномалії не спостерігалися у плодів самок, які отримували дози 80 мкг/кг/добу.

Дослідження у вагітних щурів при щоденних внутрішньовенних ін'єкціях у період органогенезу при рівні доз до 575 мкг/кг/добу не виявили ознак летальності, тератогенності або поведінкових ефектів у потомства.

Побічні дії речовини Філграстим

Онкологічні хворі, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію

У клінічних дослідженнях за участю понад 350 пацієнтів, які отримували філграстим після цитотоксичної хіміотерапії, більшість побічних ефектів стало ускладненням основного злоякісного захворювання або цитотоксичної терапії. У Фазі II та III досліджень лікування філграстимом супроводжувалося болями в кістках у 24% пацієнтів. Як правило, ці болі були слабкими або помірними і здебільшого купувалися звичайними анальгетиками; рідко біль у кістках був вираженим і вимагав прийому наркотичних анальгетиків. Біль у кістках відзначався частіше у пацієнтів, які отримували філграстим внутрішньовенно у високих дозах (20-100 мкг/кг/добу) і менш часто – у пацієнтів, які отримували філграстим підшкірно у низьких дозах (3-10 мкг/кг/ добу).

У рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях при терапії філграстимом (4-8 мкг/кг/добу) після комбінованої хіміотерапії у пацієнтів (N=207) з дрібноклітинним раком легені були відзначені побічні реакції (див. таблицю). Представлені небажані ефекти, що спостерігалися у хворих, які отримували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію.

Побічні ефекти, що спостерігалися при проведенні клінічних випробувань

Побічні ефекти	% побічних ефектів
	Філграстім (N=384)	Плацебо (N=257)
Нудота блювота	57	64
М'язовий біль	22	11
Алопеція	18	27
Діарея	14	23
Нейтропенічна лихоманка	13	35
Запалення слизових оболонок	12	20
Лихоманка	12	11
Стомлюваність	11	16
Анорексія	9	11
Диспное	9	11
Головний біль	7	9
Кашель	6	8
Висипання на шкірі	6	9
Біль у грудній клітці	5	6
Загальна слабкість	4	7
Біль в горлі	4	9
Стоматит	5	10
Запор	5	10
Біль (неспецифічний)	2	7

У цьому дослідженні не було серйозних, загрозливих для життя або летальних реакцій, пов'язаних з терапією філграстимом.

Спонтанне оборотне слабке або помірне підвищення рівнів сечової кислоти, ЛДГ, ЛФ у 27-58% з 98 пацієнтів, які отримували філграстим після цитотоксичної терапії. У Фазі III клінічних досліджень у 7 із 176 пацієнтів повідомлялося про скороминуще зниження АТ (<90/60 мм рт. ст.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (инфаркт миокарда, аритмия) были зафиксированы у 11 из 375 больных раком, получавших филграстим при проведении клинических испытаний; их причинная связь с терапией филграстимом не установлена.

Онкологічні хворі з трансплантацією кісткового мозку

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували інтенсивну хіміотерапію після трансплантації кісткового мозку, найбільш загальними побічними ефектами як у контрольній, так і в основній групі були стоматит, нудота та блювання, головним чином слабко або середньо виражені; зв'язок із прийомом філграстиму не встановлено. У рандомізованому дослідженні за участю 167 пацієнтів у хворих, які отримували філграстим більш часто, ніж у контрольній групі, відзначалися такі ефекти (у дужках зазначений відсоток у хворих та у групі плацебо): нудота (10/4), блювання (7/3), гіпертензія (4/0), висипання (12/10), перитоніт (2/0). Причинний зв'язок цих ефектів з терапією філграстимом не встановлено. Зафіксовано один випадок вузлуватої еритеми середньотяжкого ступеня вираженості та, можливо, пов'язаний з терапією філграстимом.

В цілому, побічні ефекти, що спостерігаються в нерандомізованих дослідженнях, були подібними до зазначених у рандомізованих випробуваннях і мали легкий або середній ступінь виразності. В одному дослідженні (N=45) було зафіксовано 3 випадки серйозних побічних явищ у зв'язку з філграстимною терапією — ниркова недостатність (2), синдром підвищеної проникності капілярів (1). Зв'язок цих випадків із прийомом філграстиму залишається незрозумілим, т.к. вони були зафіксовані у пацієнтів з доведеною інфекцією з клінічними проявами сепсису, які отримували потенційно нефротоксичні антибактеріальні та/або протигрибкові ЛЗ.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН)

У клінічних випробуваннях приблизно у 33% хворих були відзначені болі в кістках слабкого або помірного ступеня виразності. Найчастіше ці болі купірувалися звичайними анальгетиками. Крім того, симптомами, з більшою частотою, що виникають при прийомі філграстиму в порівнянні з плацебо, були генералізовані кістково-м'язові болі. Приблизно у 30% пацієнтів спостерігалося збільшення селезінки. При цьому у пацієнтів з селезінкою, що пальпується, нечасто відзначалися абдомінальний біль або біль у боці і тромбоцитопенія (<50000 клеток/мм 3 у 12% пациентов). Менее 3% пациентов (большинство из них имели спленомегалию) подвергались спленэктомии. Менее чем у 6% пациентов была тромбоцитопения (<50000 клеток/мм 3 ) в период терапии филграстимом, большинство из них имели предшествующую тромбоцитопению. В большинстве случаев тромбоцитопения проходила при снижении дозы или прекращении терапии. Кроме того, у 5% пациентов количество тромбоцитов было 50000-100000/мм 3 . У этих пациентов не отмечалось связанных с приемом филграстима серьезных геморрагических осложнений. Носовое кровотечение наблюдалось у 15% пациентов, леченных филграстимом, но было ассоциировано с тромбоцитопенией у 2% пациентов. Анемия отмечалась примерно у 10% больных, но в большинстве случаев была связана с частой диагностической флеботомией, хроническими заболеваниями или сопутствующим медикаментозным лечением. В клинических испытаниях при приеме филграстима примерно у 3% пациентов (9/325) развивались миелодисплазия или лейкоз. У 12 из 102 пациентов с нормальной цитогенетической оценкой в начале, в последующем были обнаружены нарушения, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18-52 мес терапии филграстимом. Неизвестно, является ли развитие этих явлений следствием постоянного ежедневного введения филграстима или отражает естественное развитие ТХН. Побочные явления, возможно, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали: реакции в месте введения, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, остеопороз, кожный васкулит, гематурию и протеинурию, выпадение волос, кожную сыпь, обострение некоторых ранее имевшихся кожных заболеваний (например псориаз).

Взаємодія

Безпека та ефективність введення філграстиму того ж дня, що й мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, не встановлені. Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати філграстим в інтервалі за 24 години до і після введення цих препаратів не рекомендується. Попередні дані щодо невеликої кількості хворих, які одночасно отримували філграстим і 5-фторурацил, показують, що тяжкість нейтропенії може посилитися. Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами у клінічних випробуваннях не досліджувалась.

Передозування

У онкологічних пацієнтів, які отримують філграстим на фоні мієлосупресивної терапії, рекомендується уникати ризику надмірного лейкоцитозу; слід скасувати філграстим, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 10000/мм 3 . У клінічних випробуваннях філграстиму у онкологічних хворих, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, менш ніж у 5% пацієнтів відзначався лейкоцитоз з кількістю лейкоцитів >100000/мм 3 . Будь-яких побічних явищ, безпосередньо пов'язаних з таким лейкоцитозом, не описано. Протягом 1-2 днів після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50%, з поверненням до норми через 1-7 днів.

Шляхи введення

П/до, в/в.

Запобіжні заходи Філграстим

Терапія філграстимом повинна проводитись лише під контролем лікаря-онколога або гематолога, який має досвід застосування таких ЛЗ.

Зростання злоякісних клітин.Г-КСФ може викликати зростання мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitroі щодо деяких немієлоїдних клітин. Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом та хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Особливу увагу слід звертати на диференціальний діагноз між бластотрансформацією хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Лейкоцитоз.Враховуючи можливий ризик, пов'язаний з тяжким лейкоцитозом, під час лікування філграстимом слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів: якщо воно перевищить 50000 клітин/мм 3 препарат слід відмінити. Коли філграстим застосовується для мобілізації периферичних стовбурових клітин крові, його скасовують, якщо кількість лейкоцитів перевищує 100 000/мм 3 .

Ризик, пов'язаний із високодозною хіміотерапією.Слід дотримуватися особливої ​​обережності при лікуванні хворих, які отримують високодозну хіміотерапію, оскільки не було показано поліпшення результату злоякісного новоутворення, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи серцеві, легеневі, неврологічні та дерматологічні реакції. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем), хворий може наражатися на більший ризик тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів та гематокрит. Особливої ​​обережності слід дотримуватись при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю викликати важку тромбоцитопенію.

Філграстим є гемопоетичним фактором росту (стимулятором кровотворення), який регулює продукцію та вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку до периферичної крові. Наявне дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною функціональною активністю. Після закінчення терапії філргастимом кількість циркулюючих нейтрофілів знижується на 50% через 1-2 дні і повертається до нормального рівня протягом 2-7 днів. При підшкірному та внутрішньовенному введенні препарату спостерігається лінійна кореляція між введеною дозою та концентрацією його у сироватці. Період напіврозпаду становить приблизно 3,5 год.

Показання до застосування

Для скорочення тривалості нейтропенії та частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків. а. Для мобілізації аутологічних клітин-попередників гемопоезу у периферичній крові, в т.ч. після мієлосупресивної терапії для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації. Тривала терапія для збільшення числа нейтрофілів та зниження частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів)

Спосіб застосування

Філграстим вводять у вену або підшкірно з розрахунку 5 мг/кг маси тіла 1 раз на день 16,6 мл розчинника (5% розчин глюкози), тобто. хворому з масою тіла 60 кг потрібно 300 мг филграстима. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 70 мг/кг. Хворим, лікованим цитостатиками (засобами, що пригнічують поділ клітин) з аутотрансплантацією (пересадкою тканини в межах одного організму) кісткового мозку, рекомендується початкова доза філграстиму з розрахунку 20 мг/день при підшкірному введенні або 30 мг/кг на день при внутрішньовенному введенні 50 мл 5% розчину глюкози. Інтервал між прийомом філграстиму і цитостатика не повинен бути менше 24 год. Повна добова доза філграстиму вводиться після встановлення критичного рівня падіння нейтрофілів і його підйому. Тривалість лікування – 14-18 днів. При зміні числа нейтрофілів доза препарату повинна бути титрована за кількісним вмістом. Якщо препарат розводиться в концентрації 15 мг/мл, слід додавати 0,2% розчин альбуміну до кінцевої концентрації 2 мг/мл. У процесі лікування повинен здійснюватися контроль за кількістю лейкоцитів (при підвищенні більше 50"! О9 л препарат скасовують) та за щільністю кісткового мозку у хворих з остеопорозом (порушенням харчування кісткової тканини, що супроводжується збільшенням її ламкості).

Побічна дія

Можуть відзначатися м'язові болі, минуще падіння артеріального тиску, рідше - розлад сечовипускання, дозозалежне підвищення вмісту ферментів лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гаммаглютамінтрансферази та сечової кислоти. Препарат не збільшує ризик розвитку побічних ефектів від хіміотерапії, але не запобігає розвитку тромбоцитопенії (зменшення числа тромбоцитів у крові) та анемії (зниження вмісту гемоглобіну в крові).

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату. Слід з обережністю призначати препарат хворим із гострою та хронічною лейкемією (злоякісними пухлинами крові), порушеною функцією печінки та нирок. Не рекомендується приймати філграстим при вагітності та годуванні груддю.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій в ампулах по 1 мл та 1,6 мл.

Зберігання

Список Б. У захищеному від світла місці. Розчин препарату готується не раніше ніж за 24 години до введення і зберігається при температурі +2 - +8 °С.

склад

Розчин для ін'єкцій в ампулах по 1 мл містить 0,3 г філграстиму, по 1,6 мл - 0,48 г філграстиму.

Додатково

Безпека застосування при вагітності не встановлена, тому слід оцінити очікувану користь терапії для матері та потенційний ризик для плода. При необхідності застосування в період лактації слід припинити вигодовування груддю. Не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки, т.к. ефективність та безпека філграстиму у даної категорії хворих не вивчена. Пацієнтам із супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які отримують філграстим безперервно протягом більше 6 місяців, рекомендується контроль щільності кісткової речовини. Ефективність філграстиму у пацієнтів із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчена. Філграстим підвищує число нейтрофілів шляхом впливу насамперед на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, що зазнали інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ступінь підвищення числа нейтрофілів може бути нижчим. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор людини може викликати зростання мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo та щодо деяких немієлоїдних клітин. Безпека та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом та хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз між бласттрансформацією хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом. У період лікування необхідно регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму воно перевищить 50 000/мкл, філграстим слід негайно скасувати. Якщо філграстим застосовується для мобілізації клітин-попередників гемопоезу периферичної крові, його скасовують у разі, коли число лейкоцитів перевищить 100 000/мкл. З особливою обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які отримують високодозну цитотоксичну хіміотерапію. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та гематокрит. Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю викликати тяжку тромбоцитопенію. Перед застосуванням філграстиму при тяжких хронічних нейтропеніях слід особливо ретельно провести диференціальний діагноз з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку та каріотип. Слід ретельно контролювати картину крові, зокрема. кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. При тромбоцитопенії (число тромбоцитів стабільно нижче 100 000/мкл) слід розглянути питання про тимчасове скасування філграстиму або зменшення дози. Спостерігаються також інші зміни формули крові, потребують її ретельного контролю, зокрема. анемія та минуще збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників. У період лікування слід регулярно контролювати розмір селезінки, проводити аналіз сечі. Оцінюючи кількість клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34+-клітин різняться залежно від конкретної методології, і слід з обережністю ставитись до рекомендацій щодо їх числа, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях. Спеціальних досліджень ефективності та безпеки застосування філграстиму у пацієнтів похилого віку не проводилося. Безпека та ефективність застосування у новонароджених та хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Основні властивості

Прозора або слабо опалесцентна, безбарвна або злегка забарвлена ​​рідина.

Кількісний та якісний склад

філграстим - 0.3 мг (30 млн. МО) в 1 мл

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, полісорбат 80, сорбітол, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

Філграстім.

!}

Імунологічні та біологічні властивості

Філграстим є високоочищеним негліколізованим поліпептидом, що містить 175 залишків амінокислот.

Виробляється генетично модифікованою культурою Escherichia coli BL21 (DE3)/pES3-7, що містить G-CSF фактор (Г-КСФ) людини. Людський Г-КСФ регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх надходження у кров із кісткового мозку.

Філграстим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, помітно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові протягом перших 24 годин після введення і одночасно викликає деяке збільшення кількості моноцитів.

Збільшення числа нейтрофілів. їх функціональні особливості залежить від дози.

Застосування філграстиму значно знижує частоту та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками, мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку.

Хворі, які отримували препарат, рідше потребують госпіталізації, перебувають менше часу у стаціонарі, вимагають нижчих доз антибіотиків порівняно з хворими, які отримували лише цитотоксичну терапію.

Застосування філграстиму (як первинне, так і після хіміотерапії) активує клітини попередники периферичної крові (КППК).

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною та злоякісною нейтропенією) препарат стабільно збільшує число нейтрофільних гранулоцитів периферичної крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.

Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів та повертається до нормального рівня протягом 1 – 7 днів.

Фармакокінетика

Після підшкірного введення препарату у дозах, його концентрація у сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин; обсяг розподілу у крові становить близько 150 мл/кг. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3.5 години, а швидкість кліренсу становить близько 0.6 мл/хв. / Кг. Безперервна інфузія протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалася ознаками кумуляції та збільшення періоду напіввиведення препарату.

Показання

• Для скорочення тривалості та зниження частоти виникнення нейтропенії, у тому числі фебрильною реакцією у хворих, які одержують хіміотерапію цитотоксичними засобами, при немієлоїдних злоякісних захворюваннях.
• Для скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримували мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
• Для мобілізації аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК), у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
• При тривалій терапії, спрямованої на збільшення кількості нейтрофілів, для зниження частоти та для скорочення тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів)<500 в 1 мм 3) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Спосіб застосування та дози

При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 0.5 млн. МО (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на день підшкірно або шляхом внутрішньовенного введення.

При мієлоаблативній терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку початкову дозу 1 млн. МО (10 мкг) на 1 кг маси тіла на добу вводять внутрішньовенно крапельно протягом 30 хв або шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин, або підшкірно. Перед введенням препарат розчиняють у 20 мл 5% розчину глюкози, першу дозу вводять не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної терапії або пересадки кісткового мозку.

Філграстнм вводять щодня до тих пір, поки кількість нейтрофілів не досягне очікуваних мінімальних, а потім і нормальних значень. Тривалість лікування може становити до 14 днів залежно від типу доз та схеми цитотоксичної хіміотерапії.

На тлі цитотоксичної хіміотерапії, що проводиться, набуте збільшення числа нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування Філграсткмом. Однак для отримання стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофілів не досягне очікуваного мінімуму, а потім і нормальних значень. Не рекомендується скасовувати препарат до досягнення необхідного мінімального значення кількості нейтрофілів.

Після того, як мине момент максимального зменшення кількості нейтрофілів, добову дозу слід відкоригувати з урахуванням динаміки їх кількості: якщо число нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм 3 протягом 3 днів поспіль, дозу знижують до 0.5 млн. МО (5 мкг)/кг в добу потім, якщо абсолютна кількість нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм3 також протягом 3 днів, препарат скасовують. Якщо в процесі лікування абсолютна кількість нейтрофілів знижується<1000 в 1 мм 3 дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемы.

При тяжкій вродженій нейтропенії Філграстим вводять у початковій дозі 1.2 млн. МО (12 мкг)/кг на добу п/к або розподіляють добову дозу на кілька введень.

При тяжкій хронічній або періодичній нейтропенії – по 0.5 млн. МО (5 мкг)/кг на добу п/к одноразово, або розподіляючи на кілька введень.

Хворим з тяжкою хронічною нейтропенією Філграстим слід вводити щодня п/к доти, доки число нейтрофілів не буде стабільним перевищувати 1500 в 1 мм 3 . Після досягнення терапевтичного ефекту визначають ефективну мінімальну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або знизити наполовину в залежності від реакції хворого на терапію. Надалі кожні 1-2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середньої кількості нейтрофілів у діапазоні 1500-10000 в 1 мм 3 . Для хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему із швидшим підвищенням дози. Розведені розчини препарату після приготування слід зберігати у холодильнику за нормальної температури 2-8° З трохи більше 24 годин.

Побічна дія. У хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, лікування філграстимом часто супроводжується болем у кістках і м'язах, як правило, слабко або помірно вираженим, іноді інтенсивним. Найчастіше біль усувається прийомом анальгетиків. Рідше побічні ефекти виявляються розладом сечовипускання (головним чином слабкою або помірною дизурією). Існують окремі повідомлення про зниження AT, що не потребує лікування.

Часто відзначають зворотне, дозозалежне. зазвичай слабко або помірно виражене підвищення концентрації ЛДГ, ЛФ, рівня сечової кислоти і г-глутамілтрансферази в крові. Іноді у хворих, які отримували високодозну хіміотерапію з подальшою аутологічною пересадкою кісткового мозку, відзначаються судинні порушення (наприклад, венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну). Не встановлено причинний зв'язок їх виникнення із застосуванням Філграстім ст. Описані рідкісні випадки розвитку реакцій алергічного типу, причому близько половини їх були пов'язані із запровадженням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньовенного застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.

У пацієнтів з тяжкою формою хронічної нейтропенії описані побічні реакції, що виникають в результаті застосування філграстиму, причому в деяких із них частота цих реакцій знижувалася.

Найбільш частими побічними ефектами є біль у кістках і генералізований кістково-м'язовий біль; інші побічні явища включають збільшення розмірів селезінки, що у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенія; описані випадки виникнення головного болю та діареї невдовзі після початку лікування філграстимом. Є повідомлення

про анемію та носові кровотечі, що розвиваються тільки при тривалому застосуванні препарату.

Спостерігалося минуще і клінічно безсимптомне підвищення концентрації у сироватці крові сечової кислоти, ЛДГ та ЛФ, а також помірно-зворотне зниження рівня глюкози в крові після їжі.

У хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії побічні ефекти, можливо, зумовлені застосуванням філграстиму, відзначалися зазвичай менше, ніж у 2% пацієнтів, і виявлялися реакціями в місці ін'єкції, збільшенням розмірів печінки, болем у суглобах, випаданням волосся, остеопорозом та висипанням на шкірі.

При тривалій терапії у 2% пацієнтів з тяжкою хронічною нейтрогенією спостерігався васкуліт шкіри, у дуже поодиноких випадках – протеїнурія та гематурія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату. Тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.

Особливі вказівки. Г-КСФ сприяє зростанню мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатись і в деяких немієлоїдних клітинах. Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспом ЛАЗе, гострим та хронічним мієлолейкозом не встановлені. Через можливість потенціювання пухлинного росту застосовувати філграстим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру слід з обережністю. При будь-якому мієлопроліферативному захворюванні застосовувати філграстим слід з обережністю, враховуючи ризик розвитку лейкозу. Під час лікування філграстимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів, якщо вона перевищить 5000 в 1 мм 3, препарат слід негайно відмінити. Якщо препарат застосовують для мобілізації КППК, його скасовують у тому випадку, коли кількість лейкоцитів перевищить 10 000 в 1 мм 3

Особливої ​​обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, які отримують високодозну хіміотерапію. Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, спричиненій мієлосупресивною хіміотерапією, проте дозволяє застосовувати хіміопрепарати у більш високих дозах (відповідно до схем) унаслідок чого хворий наражається на високий ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів та показник гематокриту. Особливу обережність слід виявити при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, які можуть спричинити тромбоцитопенію.

Застосування КППК, мобілізованих за допомогою препаратів філграстиму, зменшує вираженість та тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Особливу увагу слід приділяти діагностиці тяжких форм хронічної нейтропенії. Необхідно диференціювати їх від таких гематологічних захворювань як гіпопластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку та каріотипу.

У хворих з тяжкою формою вродженої нейтропенії (синдром Костмана), які отримували філграстим, у деяких випадках спостерігався розвиток МДС та лейкозу, проте їх зв'язок із лікуванням філграстимом не встановлений. Якщо у хворих із синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зіставити ризик та користь від продовження терапії філграстимом; при виявленні МДС чи лейкозу препарат слід відмінити. В даний час не встановлено, чи призводить до розвитку лейкозу тривале лікування філграстимом хворих з синдромом Костмана, тому пацієнтам з даною патологією рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічне та ультразвукове дослідження кісткового мозку. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові, особливо у перші кілька тижнів лікуванням філграстимом. Якщо у хворого виявлено тромбоцитопенію (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 000 в 1 мм 3 ), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зниження дози.

Спостерігаються також інші зміни складу крові, що вимагають постійного контролю, у тому числі анемія і збільшення числа незрілих мієлоїдних клітин. Слід виключити таку причину нейтропенії, що виникає, як вірусні інфекції.

Збільшення розмірів селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота визначення розмірів селезінки. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки сповільнювалось та не прогресувало. У невеликої кількості хворих виявляли гематурію та протеїнурію. Для контролю над ними слід регулярно проводити лабораторні дослідження сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

У хворих, яким у минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатня активація КППК до рекомендованого мінімального рівня (2x10 6 СD34-позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.

Catad_pgroup Стимулятори гемопоезу

Теваграстим - офіційна інструкція із застосування

Реєстраційний номер:

Торгова назва препарату:

Теваграстим

Міжнародна непатентована назва:

філграстим

Лікарська форма:

розчин для внутрішньовенного та підшкірного введення 60 млн. МО/мл

склад

Опис

Прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група:

лейкопоезу стимулятор.

Код ATX:

L03AA02

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка
Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, що складається з 175 амінокислот. Він виробляється штамом Escherichia coli, геном якої методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.

Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) - глікопротеїн, що регулює утворення функціонально активних нейтрофілів та їх вихід у кров із кісткового мозку. Філграстим, що містить рекомбінантний Г-КСФ, значно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення, з невеликим збільшенням числа моноцитів. У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією

Філграстим може викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів та базофілів.

Філграстим дозозалежно збільшує число нейтрофілів із нормальною або підвищеною функціональною активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові знижується на 50% протягом 1-2 днів та повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів. Тривалість дії при внутрішньовенному введенні може скорочуватися. Філграстим значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії та фебрильної нейтропенії, зменшуючи необхідність та тривалість стаціонарного лікування у хворих, які отримують хіміотерапію цитостатиками або мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Хворі, які отримують філграстим та цитотоксичну хіміотерапію, вимагають менших доз антибіотиків у порівнянні з хворими, які отримують лише цитотоксичну хіміотерапію.

Лікування філграстимом значно зменшує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, не впливаючи на частоту лихоманки та інфекційних ускладнень.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин у периферичний кровотік. Аутологічну або алогенну трансплантацію периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) проводять після терапії великими дозами цитостатиків, або замість трансплантації кісткового мозку, або на додаток до неї. Трансплантація ПСКК також може призначатися після (високодозної) мієлосупресивної цитотоксичної терапії. Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, прискорює відновлення кровотворення, зменшує вираженість та тривалість тромбоцитопенії, небезпеку геморагічних ускладнень та потребу у переливанні тромбоцитарної маси після мієлосупресивної або мієлоаблативної терапії.

Ефективність та безпека філграстиму у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, однакові.

У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (важкою вродженою, періодичною, ідіопатичною нейтропенією) філграстим стабільно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові, знижує частоту інфекційних ускладнень.

Призначення філграстиму пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримати нормальний вміст нейтрофілів та дотримуватися рекомендованих доз антиретровірусної та/або іншої мієлосупресивної терапії. Ознаки збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму не відзначено.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, ГКСФ стимулює людські ендотеліальні клітини in vitro.

Фармакокінетика
При внутрішньовенному та підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між введеною дозою та концентрацією у сироватці крові. Після підшкірного введення терапевтичних доз концентрація перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить 150 мл/кг.

Незалежно від методу введення, елімінація філграстиму протікає за правилами кінетики 1-го порядку. Період напіввиведення – 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв/кг.

Тривале призначення філграстиму до 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не призводить до кумуляції та збільшення періоду напіввиведення.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності відзначається збільшення максимальної концентрації (Сmax) та показника площі під кривою (AUC) та зниження значень обсягу розподілу та кліренсу порівняно зі здоровими добровольцями та пацієнтами з нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Показання до застосування:

Нейтропенія, фебрильна нейтропенія у пацієнтів, які отримують інтенсивну мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також нейтропенія та її клінічні наслідки у пацієнтів, які отримують мієло цією кісткового мозку.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові, зокрема. після мієлосупресивної терапії.

Тяжка вроджена, періодична або ідіопатична нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) 0,5 х 10 9 /л і менше) у дітей та дорослих з тяжкими або рецидивними інфекціями в анамнезі.

Стійка нейтропенія (АКН 1,0 х 10 9 /л і менше) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій у разі неможливості використання інших способів лікування.

Протипоказання:

Підвищена чутливість до активної речовини (філграстим) або до інших компонентів препарату; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костманна) з цитогенетичними порушеннями; застосування препарату з метою збільшення доз цитотоксичних хіміотерапевтичних препаратів вище за рекомендовані; одночасне призначення з цитотоксичною хіміо- та променевою терапією; термінальна стадія хронічної ниркової недостатності; період грудного вигодовування; новонароджений вік (до 28 днів життя).

З обережністю

При вагітності, злоякісних та передпухлинних захворюваннях, у т.ч. при гострому мієлолейкозі (недостатньо даних щодо ефективності та безпеки), серповидноклітинній анемії, патології кісткової тканини (у тому числі при остеопорозі), у комбінації з високодозною хіміотерапією, при спадковій непереносимості фруктози (препарат містить сорбітол).

Застосування при вагітності та в період грудного вигодовування

Безпека філграстиму для вагітних жінок не встановлена. Можливе проходження філграстиму через плацентарний бар'єр у жінок. При призначенні філграстиму вагітним слід співвіднести очікуваний терапевтичний ефект із можливим ризиком для плода.

Немає даних про проникнення філграстиму у грудне молоко. Застосовувати філграстим у період грудного вигодовування не рекомендується.

Спосіб застосування та дози

Щодня підшкірно (п/к) або у вигляді коротких внутрішньовенних (в/в) інфузій (30хвилинних) на 5% розчині декстрози (див. «Вказівки з розведення») доти, доки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум (надир) та не повернеться до діапазону нормальних значень. Вибір способу введення залежить від конкретної клінічної ситуації. Переважний підшкірний шлях введення.

При необхідності внутрішньовенного введення необхідну кількість препарату вводиться зі шприца у флакон або пластиковий контейнер з 5% розчином декстрози, потім проводиться 30хвилинна інфузія розведеного препарату. Шприци з препаратом Теваграстим призначені лише для одноразового використання.

Вказівки щодо розведення
Препарат Теваграстим розводять лише 5% розчином декстрози, не можна розводити 0,9% розчином хлориду натрію. Розведений препарат може адсорбуватися склом та пластмасами. Якщо препарат розводиться до концентрації менше 15 мкг/мл (менше 1,5 млн. МО/мл), то розчин слід додавати сироватковий альбумін людини, щоб кінцева концентрація альбуміну становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому обсязі розчину 20 мл, сумарну дозу препарату Теваграстим менше 300 мкг (менше 30 млн. ME) слід вводити з додаванням 0,2 мл 20% розчину альбуміну людини. Не можна розводити Теваграстим до кінцевої концентрації менше 2 мкг/мл (менше 0,2 млн. МО/мл).

Готовий розчин препарату Теваграстим повинен зберігатись при температурі від 2 до 8 °С не більше доби.

Стандартні схеми цитотоксичної хіміотерапії
У дозі 5 мкг (0,5 млн. МО)/кг один раз на добу щодня підшкірно або внутрішньовенно у вигляді коротких інфузій (30-хвилинних) на 5% розчині декстрози. Першу дозу препарату вводять не раніше, ніж через 24 години після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. При необхідності тривалість курсу терапії може становити до 14 днів, залежно від тяжкості захворювання та вираженості нейтропенії. Після індукційної та консолідуючої терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування препарату Теваграстим може збільшуватись до 38 днів залежно від типу, доз та використаної схеми цитотоксичної хіміотерапії.

Минуще збільшення кількості нейтрофілів спостерігається зазвичай через 1-2 дні після початку лікування препаратом Теваграстим. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію препаратом Теваграстим доти, доки кількість нейтрофілів не перейде очікуваного мінімуму і не досягне нормальних значень.

Після мієлоаблативної хіміотерапії з наступною пересадкою кісткового мозку
П/к або внутрішньовенно у вигляді інфузії в 20 мл 5% розчину декстрози. Початкова доза 10 мкг (1,0 млн. МО)/кг внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв або 24 год або шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24 год. Першу дозу препарату Теваграстим слід вводити не раніше, ніж через 24 год. год після цитотоксичної хіміотерапії, а при трансплантації кісткового мозку – не пізніше ніж через 24 год після інфузії кісткового мозку. Тривалість терапії трохи більше 28 днів. Після максимального зниження кількості нейтрофілів (надір), добову дозу коригують залежно від динаміки їх числа. Якщо кількість нейтрофілів у периферичній крові перевищує 1,0 х 109/л протягом трьох днів поспіль, дозу препарату Теваграстим зменшують до 5,0 мкг (0,5 млн. МО)/кг; потім, якщо АКН перевищує 1,0 х 109/л протягом трьох днів поспіль, препарат Теваграстим скасовують. Якщо в період лікування АКН знижується менше 1,0 х 10 9 /л, дозу препарату Теваграстим збільшують знову, відповідно до наведеної вище схеми.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) після мієлосупресивної терапії з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК з (або без) трансплантацією кісткового мозку або у пацієнтів з мієлоаблативною терапією з подальшою трансфузією ПСКК
У дозі 10 мкг (1,0 млн. МО)/кг шляхом підшкірної ін'єкції 1 раз на добу або безперервної 24годинної підшкірної інфузії протягом 6 днів поспіль, при цьому зазвичай достатньо двох процедур лейкаферезу поспіль на 5-й, 6 -ї дні. В окремих випадках можливе проведення додаткового лейкаферезу. Застосування препарату Теваграстим необхідно продовжити до останнього лейкаферезу.

Мобілізація ПСКК після мієлосупресивної терапії
У дозі 5 мкг (0,5 млн. МО)/кг шляхом щоденних підшкірних ін'єкцій, починаючи з першого дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не перейде через очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду, коли АКН піднімається з менше 0,5 х 109/л до більше 5,0х109/л. Пацієнтам, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, буває достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Мобілізація ПСКК у здорових допорів для алогенної трансплантації
У дозі 10 мкг (1,0 млн. ОД)/кг/добу п/к протягом 4-5 днів. Лейкаферез проводять з 5-го дня і при необхідності до 6-го дня з метою одержати CD34+ клітини у кількості не менше 4х106 клітин/кг маси тіла реципієнта. Ефективність та безпека застосування препарату Теваграстим у здорових донорів молодше 16 та старше 60 років не досліджувалися.

Тяжка хронічна нейтропенія (ТХН)
Щодня п/к, про одноразово або розділивши на кілька вступів. При вродженій нейтропенії: початкова доза 12 мкг (1,2 млн. МО)/кг/добу, при ідіопатичній або періодичній нейтропенії - по 5 мкг (0,5 млн. МО)/кг/добу до стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1, 5 х 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу підтримки цієї кількості нейтрофілів. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити наполовину, залежно від реакції пацієнта на терапію. Згодом кожні 1-2 тижні можна коригувати дозу для підтримки кількості нейтрофілів в діапазоні 1,5-10 х 10 9 /л.

У пацієнтів з тяжкими інфекціями можна застосувати схему із швидшим збільшенням дози. У 97% пацієнтів, які позитивно відреагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігається при застосуванні доз філграстиму до 24 мкг/кг/добу. Добова доза препарату Теваграстим не повинна перевищувати 24 мкг/кг/добу.

Нейтропенія при ВІЛ-інфекції
Початкова доза 1-4 мкг (0,1-0,4 млн. МО)/кг/добу, одноразово, підшкірно до нормалізації кількості нейтрофілів (не менше 2 х 10 9 /л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 дні. Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза 300 мкг на добу 2-3 рази на тиждень за альтернувальною схемою (через день). Надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози та тривала терапія препаратом Теваграстим для підтримки кількості нейтрофілів понад 2,0 х 109/л.

Особливі вказівки щодо дозування
Для пацієнтів похилого віку рекомендації щодо дозування відсутні.

Дитячий вік: у дітей із ТХН та онкологічними захворюваннями профіль безпеки філграстиму не відрізнявся від такого у дорослих. Рекомендації щодо дозування для дитячого віку такі ж, як для дорослих, які отримують мієлосупресивну або цитотоксичну хіміотерапію.

Корекція дози філграстиму не потрібна у пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, оскільки їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники подібні до таких у здорових добровольців.

Побічна дія

Побічні ефекти розподілені відповідно до класифікації за частотою народження: дуже часто (? 1/10); часто (? 1/100, але< 1/10); нечасто (? 1/1000, но < 1/100); редко (? 1/10000, но < 1/100); очень редко (< 1/10000); неизвестная частота (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Пацієнти з онкологічними захворюваннями
Найчастішими небажаними ефектами, пов'язаними із застосуванням філграстиму в рекомендованій дозі, були легкі або помірні кістково-м'язові болі (у 10% пацієнтів) та сильні кістково-м'язові болі (у 3% пацієнтів). Кістково-м'язові болі зазвичай усувалися за допомогою стандартного лікування анальгетиками. Менш частими небажаними ефектами були порушення сечовипускання (переважно дизурія легкого та середнього ступеня тяжкості).

Філграстим не збільшував частоту небажаних реакцій, пов'язаних із цитотоксичною хіміотерапією. Небажані ефекти з однаковою частотою спостерігалися у пацієнтів при застосуванні філграстиму/хіміотерапії та плацебо/хіміотерапії, включаючи нудоту та блювання, алопецію, діарею, втому, відсутність апетиту, запалення слизових оболонок (мукозит), головний біль, кашель, шкірний , загальну слабкість, біль у горлі, запор та неспецифічний біль.

Оборотне, дозозалежне і зазвичай легке або помірне підвищення активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), лужної фосфатази (ЩФ), концентрації сечової кислоти та активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) у плазмі крові спостерігалося при застосуванні філграстиму у рекомендованих дозах 5 % 25% та 10% пацієнтів відповідно.

Зрідка спостерігалося транзиторне зниження артеріального тиску (АТ), які потребують терапевтичного втручання.

Повідомлялося про реакцію «трансплантат проти господаря» та смерть пацієнтів, які отримують ГКСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

Іноді у пацієнтів, які отримують високодозну хіміотерапію з подальшою аутологічною трансплантацією кісткового мозку, відзначали порушення з боку судин, у тому числі венооклюзійну хворобу та порушення, пов'язані з водним обміном в організмі. Причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням філграстиму в цих випадках не встановлено.

Дуже рідкісні випадки шкірного васкуліту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували філграстим. Механізм розвитку васкуліту у пацієнтів, які отримують філграстим, не встановлений.

Є рідкісні повідомлення про розвиток синдрому Світу (гострий фібрильний дерматоз). Оскільки значна частина цих пацієнтів страждала від лейкемії, яка, як відомо, асоціюється з синдромом Світу, причинно-наслідковий зв'язок з філграстимом не встановлено.

У окремих випадках спостерігали загострення ревматоїдного артриту.

Повідомлялося про розвиток псевдоподагри у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували філграстим.

Були зареєстровані рідкісні небажані ефекти з боку легень, включаючи інтерстиціальну пневмонію, набряк легень та легеневі інфільтрати, у поодиноких випадках з несприятливим результатом у вигляді дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСВ), у тому числі з летальним кінцем.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, що вказують на реакції алергічного типу, у тому числі анафілаксія, висипання на шкірі, кропив'янка, набряк Квінке, задишку, зниження АТ, що розвиваються при введенні першої дози або подальшому застосуванні філграстиму, були зареєстровані у пацієнтів, які отримують філграстим. Таких реакцій було більше після внутрішньовенного застосування. У деяких випадках симптоми рецидивували після повторного застосування філграстиму, що свідчить про причинно-наслідковий зв'язок. Застосування філграстиму слід припинити у пацієнтів, які мають важкі алергічні реакції.

Поодинокі випадки серповидно-клітинних кризів були зареєстровані у пацієнтів із серповидно-клітинною анемією.

З боку імунної системи:
дуже рідко – алергічні реакції.

дуже часто – підвищення активності ЛДГ, ЛФ, підвищення концентрації сечової кислоти у плазмі.

З боку нервової системи:
часто – головний біль.

З боку судин:
нечасто – синдром підвищеної проникності капілярів; рідко - судинні порушення, ангіопатія.

часто-кашель, біль у горлі; дуже рідко – інфільтрати у легенях.

З боку шлунково-кишкового тракту:
дуже часто – нудота, блювання; часто – запор, діарея, анорексія, мукозит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
дуже часто – підвищення активності ГГТ.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини:
часто - алопеція, висипання на шкірі; дуже рідко – синдром Світу, шкірний васкуліт.

часто – біль у грудях, кістково-м'язовий біль;
дуже рідко – загострення ревматоїдного артриту.

З боку сечовидільної системи:
дуже рідко – порушення сечовипускання.

Інші:часто – стомлюваність, загальна слабкість; нечасто – неспецифічний біль.

Здорові донори при мобілізації ПСКК
Найчастіше спостерігалися транзиторні слабкі чи помірні кістково-м'язові болі. Лейкоцитоз (понад 50 х 10 9 /л) спостерігався у 41% здорових донорів та транзиторна тромбоцитопенія (менше 100 х 10 9 /л) після застосування філграстиму та лейкофорезу спостерігалася у 35% здорових донорів. Транзиторне незначне підвищення активності ЛФ, ЛДГ, аспартатамінотрансферази (ACT) та концентрації сечової кислоти в плазмі були зареєстровані у здорових донорів, які отримують філграстим (без клінічних наслідків).
Зрідка повідомлялося про загострення артриту. Зрідка повідомлялося про симптоми, що вказують на тяжкі алергічні реакції. Головний біль, як вважають, пов'язаний із застосуванням філграстиму, був зареєстрований у здорових донорів при мобілізації ПСКК у дослідженнях.
Часті, в основному, безсимптомні випадки спленомегалії та дуже рідкісні випадки розриву селезінки були зареєстровані у здорових донорів та пацієнтів після введення Г-КСФ. У здорових донорів небажані явища з боку органів дихання (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях, задишка та гіпоксія) спостерігалися дуже рідко при застосуванні філграстиму у післяреєстраційний період.
У післяреєстраційний період було зареєстровано випадки синдрому підвищеної проникності капілярів при застосуванні Г-КСФ. Вони, як правило, спостерігалися у пацієнтів з прогресуючим злоякісним захворюванням, сепсисом, які одночасно приймають кілька препаратів для хіміотерапії або проходять аферез. Синдром підвищеної проникності капілярів може загрожувати життю, якщо лікування затягується. Нечасто (? 1/1000 до< 1/100) наблюдался этот синдром у здоровых доноров при мобилизации ПСКК после введения Г-КСФ.

дуже часто – лейкоцитоз, тромбоцитопенія;

З боку імунної системи:
нечасто важкі алергічні реакції.

З боку обміну речовин та харчування:
часто – підвищення активності ЛФ, ЛДГ;
нечасто – підвищення активності ACT.

З боку нервової системи:
дуже часто – головний біль.

З боку судин:
нечасто – синдром підвищеної проникності капілярів.

З боку кістково-м'язової системи:
дуже часто – кістково-м'язові болі;
нечасто – загострення ревматоїдного артриту.

Пацієнти з ТХН
Частота небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням філграстиму у пацієнтів із ТХН, має тенденцію до зниження з часом.
Найбільш частими небажаними ефектами, пов'язаними із застосуванням філграстиму, були болі в кістках та м'язах. Також спостерігалися збільшення селезінки, що прогресує в деяких випадках, та тромбоцитопенія. Головний біль та діарея зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування філграстимом менш ніж у 10% пацієнтів. Також повідомлялося про анемію та носові кровотечі.
Спостерігалося транзиторне збільшення концентрації сечової кислоти, активності ЛДГ, ЛФ у плазмі без клінічних наслідків. Також спостерігалося помірне транзиторне зниження концентрації глюкози в крові після їжі.
Небажані ефекти, можливо пов'язані із застосуванням філграстиму, і, як правило, спостерігалися у менш ніж 2% пацієнтів з ТХН, були реакції в місці ін'єкції, головний біль, збільшення печінки, біль у суглобах, алопеція, остеопороз, та висипання на шкірі. Під час тривалого застосування філграстиму повідомлялося про розвиток шкірного васкуліту у 2% пацієнтів з ТХН, а також дуже рідкісні випадки протеїнурії/гематурії.

З боку крові та лімфатичної системи:
дуже часто – анемія, спленомегалія;
часто – тромбоцитопенія;
нечасто – порушення з боку селезінки.

З боку обміну речовин та харчування:
дуже часто – зниження концентрації глюкози у крові, підвищення ЛФ, ЛДГ, гіперурикемія.

З боку нервової системи:
часто – головний біль.

З боку дихальної системи:
дуже часто – носова кровотеча.

З боку травної системи:
часто – діарея, гепатомегалія.

З боку шкіри та підшкірних тканин:
часто - алопеція, висипання на шкірі, шкірний васкуліт, біль у місці ін'єкції.

З боку кістково-м'язової системи:
дуже часто - болі в кістках та м'язах;
часто-остеопороз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:
нечасто – гематурія, протеїнурія.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією
Постійно спостерігалися слабкі та помірні кістково-м'язові болі та міалгія, пов'язані із застосуванням філграстиму. Частота виникнення болю подібна до такої у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Збільшення селезінки, пов'язане із застосуванням філграстиму, спостерігалося менш ніж у 3% пацієнтів. У всіх випадках при фізикальному обстеженні спостерігалася спленомегалія легкої та середньої тяжкості із сприятливим клінічним перебігом; не було жодного випадку гіперспленізму та спленектомії. Спленомегалія досить часто зустрічається у пацієнтів, які страждають на ВІЛ-інфекцію, а також присутня різною мірою вираженості у більшості пацієнтів, хворих на СНІД. У цих випадках зв'язок спленомегалії із застосуванням філграстиму залишається незрозумілим.

З боку крові та лімфатичної системи:
часто – порушення з боку селезінки.

З боку кістково-м'язової системи:
дуже часто – кістково-м'язовий біль.

Передозування

Випадки передозування філграстиму не відмічені. Через 1-2 дні після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50% і повертається до нормального рівня через 1-7 днів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Ефективність та безпека введення філграстиму в один день із цитотоксичними хіміопрепаратами не встановлені. У зв'язку з високою чутливістю активно проліферуючих мієлоїдних клітин до протипухлинних цитотоксичних препаратів призначати філграстим за 24 години до або після введення цих препаратів не рекомендується.

Фторурацил посилює тяжкість нейтропенії при одночасному призначенні з філграстимом. Можлива взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту та цитокінами невідома.

З огляду на те, що літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму при комбінованому призначенні, але такі дослідження не проводилися.

Філграстим фармацевтично несумісний з 0,9% розчином натрію хлориду. При застосуванні філграстиму для мобілізації стовбурових кровотворних клітин після хіміотерапії слід враховувати, що при призначенні протягом тривалого часу таких цитостатиків, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, ефективність мобілізації може бути знижена.

особливі вказівки

Лікування препаратом Теваграстим має проводитися тільки під контролем онколога або гематолога, які мають досвід застосування Г-КСФ, за наявності необхідних діагностичних можливостей. Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитись в онкологічному або гематологічному центрі, що має досвід роботи в цій галузі та можливість адекватного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Шприц, де знаходиться розчин, може бути обладнаний додатковим пристроєм безпеки голки або бути без нього. Додатковий запобіжний пристрій призначений для запобігання травмам і уколам вже використаними шприцами (голками) і не вимагає жодних спеціальних запобіжних заходів. Для введення розчину необхідно повільно та рівномірно натиснути на поршень шприца. Тиск на поршень зберігають до моменту введення дози, що рекомендується, і видалення шприца від місця ін'єкції. Використані шприци утилізують відповідно до інструкцій медичного закладу або лікаря. Шприци без запобіжного пристрою перед утилізацією поміщають у контейнер із міцного матеріалу.

Запобіжні заходи для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом
Зростання злоякісних клітин Г-КСФ людини може стимулювати зростання мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro та щодо деяких немієлоїдних клітин.

При мієлодиспластичному синдромі (МДС) та хронічному мієлолейкозі ефективність та безпека застосування філграстиму не встановлені. Пацієнтам з переліченими вище захворюваннями, а також з передпухлинними ураженнями мієлоїдного паростка кровотворення, застосування філграстиму не показано. Особливу увагу слід звертати на диференціальний діагноз між бластним кризом хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

Слід бути обережними при застосуванні препарату Теваграстим у пацієнтів з вторинним мієлоцитарним лейкозом (OMЛ), оскільки обмежені дані щодо безпеки та ефективності.

Безпека та ефективність препарату Теваграстим, що вперше застосовується у пацієнтів з ОМЛ у віці до 55 років без цитогенетичних аномалій, не встановлені.

Інші запобіжні заходи
Пацієнтам з остеопорозом, що розвинулися внаслідок захворювання кісткової тканини, при тривалому (більше 6 місяців) застосуванні препарату Теваграстим рекомендується регулярно контролювати щільність кісткової тканини.

Є рідкісні повідомлення про небажані побічні реакції з боку органів дихання при застосуванні Г-КСФ, зокрема інтерстиціальної пневмонії. Пацієнти, які нещодавно перенесли інфільтративне захворювання легень або пневмонію, можуть мати високий ризик. Поява таких симптомів як кашель, підвищення температури тіла та задишки на фоні інфільтратів у легенях, виявлених при рентгенологічному дослідженні та ознак погіршення функції легень, може бути першими ознаками РДСВ. У разі розвитку РДСВ застосування препарату Теваграстим припиняють та проводять відповідну терапію.

Повідомлялося про розвиток синдрому підвищеної проникності капілярів при застосуванні Г-КСФ, що супроводжується зниженням артеріального тиску, гіпоальбумінемією, набряком та гемоконцентрацією. Слід контролювати стан пацієнтів, у яких розвивається синдром підвищеної проникності капілярів, проводити симптоматичне лікування та реанімаційні заходи, якщо це необхідно.

Запобіжні заходи для пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Лейкоцитоз
У невеликої кількості пацієнтів (менше 5%), які отримували філграстим у дозах вище 3 мкг (0,3 млн. МО)/кг на добу, спостерігався лейкоцитоз (кількість лейкоцитів 100 х 10 9 /л і більше). Побічні явища, безпосередньо пов'язані з індукованим лейкоцитозом філграстиму, не описані. Однак, враховуючи можливий ризик, пов'язаний із лейкоцитозом, під час лікування філграстимом слід регулярно визначати кількість лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму воно перевищить 50 х 109/л, філграстим слід негайно скасувати. У разі застосування філграстиму для мобілізації кровотворних стовбурових клітин препарат необхідно відмінити, коли кількість лейкоцитів перевищить 70 х 10 9 /л.

Ризик, пов'язаний із високодозною хіміотерапією
Особливу обережність слід проявляти при лікуванні пацієнтів, які отримують високодозну хіміотерапію, оскільки підвищені дози хіміопрепаратів мають більш виражену токсичність, включаючи шкірні реакції та побічні ефекти з боку серцево-судинної, нервової та дихальної систем (див. інструкції до застосування конкретних хіміопаратів).

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії та анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Через можливість застосування більш високих доз хіміопрепаратів (наприклад, повні дози відповідно до схем), пацієнт може наражатися на більший ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії. Рекомендується регулярно двічі на тиждень проводити аналіз крові, визначати кількість тромбоцитів та гематокрит у процесі застосування філграстиму після хіміотерапії. Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, здатних викликати тяжку тромбоцитопенію. При застосуванні філграстиму для мобілізації ПСКК було виявлено зменшення ступеня тяжкості та тривалості тромбоцитопенії, зумовленої мієлосупресивною або мієлобластичною хіміотерапією.

Інші запобіжні заходи
Дія філграстиму у пацієнтів із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не відома. Філграстим збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу насамперед на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у пацієнтів зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, що зазнали інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії) ступінь підвищення кількості нейтрофілів може бути нижчим.

Є повідомлення про випадки реакції «трансплантат проти господаря» та летальні наслідки у пацієнтів, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку.

При рентгенографії кісткової тканини у динаміці виявлено підвищення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь терапію Г-КСФ людини. Ці дані слід враховувати під час аналізу результатів рентгенографії кісток.

Запобіжні заходи для пацієнтів, які проходять мобілізацію ПСКК
Після трансплантації кісткового мозку проводять аналіз крові та визначають кількість тромбоцитів 3 рази на тиждень.

Мобілізація
Порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (тільки філграстим або в комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) на тому самому контингенті пацієнтів не проводилося. Ступінь відмінності результатів лабораторного визначення кількості CD34+-клітин означає, що пряме порівняння різних досліджень утруднене. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід проводити залежно від загальних цілей лікування пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами
У пацієнтів, яким у минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатнього збільшення ПСКК до мінімального рівня, що рекомендується (не менше 2,0 х 10 6 СD34+-клітин/кг) або підвищення швидкості нормалізації кількості тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність по відношенню до клітин-попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Тривале застосування таких препаратів як мелфалін, карбоплатин або кармустин перед мобілізацією клітин-попередників може призвести до погіршення результатів. Однак одночасне застосування менфалану, карбоплатну та кармустину з філграстимом ефективно при мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується запланувати їхню мобілізацію на ранній стадії курсу лікування пацієнта. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, які активовані у таких пацієнтів до застосування високодозної хіміотерапії. Якщо в результаті мобілізації не вдалося отримати достатньо ПСКК, то слід розглянути альтернативні види лікування, що не вимагають використання клітин-попередників.

Оцінка кількості ПСКК
Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у пацієнтів за допомогою препарату Теваграстим, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточно-цитометричного аналізу кількості СD34+-клітин різняться залежно від обраного методу, і тому необхідно обережно інтерпретувати результати, отримані під час проведення досліджень у різних лабораторіях.

Існує складна, але стійка статистична залежність між кількістю введених у реінфузію СD34+-клітин та швидкістю відновлення кількості тромбоцитів після застосування високодозної хіміотерапії.

Мінімальна кількість ПСКК, що дорівнює або перевищує 2 х 10 6 СD34+-клітин/кг, призводить до достатнього відновлення гематологічних показників та рекомендовано на підставі опублікованих даних. Кількість CD34+-клітин, що перевищує це значення, мабуть, супроводжується більш швидкою нормалізацією, якщо кількість клітин менша від зазначеного значення, відновлення показників крові відбувається повільніше.

Запобіжні заходи для здорових допорів при мобілізації ПСКК
Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися в центрі, який має досвід роботи в цій галузі.

Мобілізація ПСКК не має безпосереднього клінічного результату при застосуванні у здорових донорів і може проводитися виключно з метою аллогенної трансплантації стовбурових клітин.

Мобілізація ПСКК може проводитися тільки у донорів, які відповідають стандартним клінічним та лабораторним критеріям щодо донорства стовбурових клітин. Особлива увага має бути приділена гематологічним показникам та наявності інфекційних захворювань.

Безпека та ефективність застосування препарату Теваграстим у здорових донорів віком до 16 років та старше 60 років не вивчалася.

Минущий лейкоцитоз (лейкоцити понад 50 х 10 9 /л) відзначався у 41% пацієнтів. Минуча тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 100 х 10 9 /л) після застосування філграстиму та проведення лейкаферезу спостерігається у 35% донорів. Крім того, відмічено 2 випадки тромбоцитопенії менше 50 х 10 9 /л після проведення процедури лейкаферезу.

Якщо потрібно проведення більше одного лейкаферезу, особливо ретельно слід контролювати кількість тромбоцитів перед кожною процедурою аферезу, особливо якщо кількість тромбоцитів менше 100 х 10 9 /л. Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75 х 109/л, при застосуванні антикоагулянтів або є порушення гемостазу.

Слід відмінити або знизити дозу препарату Теваграстим, якщо кількість лейкоцитів більше 70 х 10 9 /л.

У здорових донорів, які отримують ГКСФ для мобілізації ПСКК, слід регулярно контролювати всі показники клінічного аналізу крові до нормалізації. Спостереження за безпекою застосування препарату Теваграстим у здорових донорів продовжується. Нині не можна виключити ризик розвитку мієлоїдного злоякісного клону у донорів. Медичним центрам, які проводять процедури аферезу. рекомендується здійснювати систематичний контроль стану донорів стовбурових клітин протягом щонайменше 10 років з метою моніторингу безпеки застосування препарату Теваграстим у віддаленому періоді.

Є відомості про окремі, в основному, безсимптомні випадки спленомегалії, а також про дуже рідкісні випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів після введення Г-КСФ. Деякі випадки розриву селезінки закінчилися летальним кінцем. У зв'язку з цим необхідно ретельно контролювати розміри селезінки (при клінічному обстеженні (пальпація) та ультразвуковому дослідженні). Слід враховувати ризик розриву селезінки у донорів та пацієнтів при появі у них болю у верхній лівій частині черевної порожнини або верхній частині лівого плеча.

У післяреєстраційний період у здорових донорів відмічені дуже рідкісні випадки несприятливого впливу Г-КСФ на органи дихання (кровохаркання, легенева кровотеча, інфільтрати в легенях, задишка та гіпоксія). При підозрі на наявність цих симптомів слід розглянути доцільність подальшого застосування препарату та необхідність проведення відповідного лікування.

Запобіжні заходи для реципієнтів алогенних ПСКК, отриманих за допомогою філграстиму
При алогенній трансплантації ПСКК ризик розвитку гострої чи хронічної реакції «трансплантат проти господаря» вищий, ніж при алогенній трансплантації кісткового мозку.

Запобіжні заходи для пацієнтів з ТХН

Кількість клітин крові
Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування препаратом. Якщо у пацієнта розвивається тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів протягом тривалого часу менше 100 х 10 9 /л), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зменшення його дози.

Можливі й інші зміни формули крові, що вимагають ретельного контролю, у тому числі анемія та транзиторне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.

Розвиток гострого лейкозу чи МДС
Необхідно здійснювати своєчасну діагностику ТХН та диференціювати цей діагноз від інших порушень системи кровотворення, таких як апластична анемія, МДС та мієлолейкоз. До початку терапії слід провести загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також визначити морфологію кісткового мозку та каріотип.

Під час клінічних досліджень у невеликої кількості (приблизно 3%) пацієнтів з ТХН, які отримували філграстим, спостерігали МДС та лейкоз. Ці результати були отримані лише при спостереженні за пацієнтами із вродженою нейтропенією (синдромом Костмана). МДС та лейкоз - найбільш часті ускладнення ТХН; та їх зв'язок із лікуванням філграстимом не визначено. Приблизно у 12% пацієнтів з нормальною цитогенетикою при повторному обстеженні виявлялися аномалії, у тому числі моносомія 7. Якщо у пацієнта з ТХН виявляються цитогенетичні порушення необхідно ретельно оцінити співвідношення очікуваної користі і можливого ризику від продовження терапії препаратом Теваграстим. Прийом препарату слід відмінити у разі розвитку МДС чи лейкозу. В даний час неясно, чи провокує тривале застосування препарату Теваграстим розвиток цитогенетичних порушень, МДС або лейкозу у пацієнтів із ТХН. Рекомендується регулярно (приблизно через 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

При тривалому (більше 5 років) застосуванні філграстиму було виявлено цитогенетичні порушення, лейкоз та остеопороз у 9,1% пацієнтів із ТХН. Зв'язок із застосуванням філграстиму не встановлений.

Інші запобіжні заходи
Необхідно виключити такі причини транзиторної нейтропенії як вірусні інфекції.

Збільшення селезінки є ймовірним ефектом, пов'язаним із лікуванням філграстимом. Під час клінічних досліджень у 31% пацієнтів при пальпації виявляли спленомегалію. При рентгенографії збільшення розмірів селезінки виявляється невдовзі після початку лікування філграстимом та має тенденцію до стабілізації. Було зазначено, що зменшення дози препарату уповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки; у 3% пацієнтів може виникнути необхідність спленектомії. Необхідно регулярно контролювати розміри селезінки під час клінічного огляду.

У невеликої кількості пацієнтів спостерігалася гематурія/протеїнурія. Для виключення цих проявів слід регулярно проводити контроль загального аналізу сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату у новонароджених та пацієнтів з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Запобіжні заходи для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Кількість клітин крові
Необхідно чітко контролювати АКН, особливо протягом перших тижнів терапії препаратом Теваграстим. У деяких пацієнтів може спостерігатися дуже швидке та значне збільшення АКН при початковій дозі препарату Теваграстим. Протягом перших 2-3 днів застосування препарату рекомендується щодня вимірювати АКН. Згодом АКН слід перевіряти щонайменше 2 рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і потім щотижня або через тиждень протягом усього курсу підтримуючої терапії. При перерві застосування препарату Теваграстим у дозі 30 млн. МО/добу (300 мкг/добу) у пацієнта під час лікування можуть спостерігатися значні коливання АКН. Для визначення мінімального АКН (надиру) рекомендується проводити контроль загального аналізу крові перед кожним введенням препарату Теваграстим.

Ризик, зумовлений застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів (МСЛП)
Монотерапія препаратом Теваграстим не застосовується для запобігання розвитку тромбоцитопенії та анемії на фоні застосування МСЛП. У разі застосування більш високих доз або одночасно кількох МСЛП у поєднанні з терапією препаратом Теваграстим ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії підвищується. Рекомендується регулярний контроль розгорнутого аналізу крові.

Розвиток мієлосупресії внаслідок інфекцій або пухлинних новоутворень
Нейтропенія може бути обумовлена ​​ураженням кісткового мозку при опортуністичних інфекціях, що викликаються такими збудниками, як Mycobacterium avium complex, або злоякісними новоутвореннями. наприклад, лімфомою. При виявленні інфільтративного ураження кісткового мозку запального ураження або злоякісного новоутворення, одночасно із застосуванням препарату Теваграстим для лікування нейтропенії необхідне застосування відповідної терапії діагностованих захворювань. Ефективність застосування препарату Теваграстим при лікуванні нейтропенії, зумовленої ураженням кісткового мозку інфекційного генезу або пухлинними новоутвореннями, не встановлено.

Запобіжні заходи для пацієнтів із серповидно-клітинною анемією
У пацієнтів із серповидно-клітинною анемією відмічені випадки розвитку гемолітичного кризу (збільшення числа змінених клітин), іноді з летальним кінцем. Пацієнтам із серповидно-клітинною хворобою слід застосовувати препарат Теваграстим тільки в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик при застосуванні препарату Теваграстим.

Вплив допоміжних речовин
сорбітол, що міститься в препараті Теваграстим у кількості 50 мг/мл, не повинен негативно впливати на пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози. Проте застосовувати препарат Теваграстим у таких пацієнтів слід обережно.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Не зазначено впливу філграстиму на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Форма випуску:

Розчин для внутрішньовенного та підшкірного введення 60 млн. МО/мл.

По 0,5 мл (30 млн. ME, що відповідає 300 мкг філграстиму) або 0,8 мл (48 млн. ME, що відповідає 480 мкг філграстиму) препарату у скляному градуйованому шприці одноразового використання (скло І типу за Євр.Ф. ), градуйованому до 1 мл (розподілу шкали 0,1 мл) з фіксованою ін'єкційною голкою, покритою захисним ковпачком з гумовою вставкою, з ущільненням поршня з еластомеру I типу (за Євр.Ф.). Шприц може бути обладнаний додатково пристроєм безпеки голки або без нього.

1,5, 10 шприців з препаратом (з або без пристрою безпеки голки) поміщають у картонний тримач або пластикову контурну коміркову упаковку, або 10 шприців (з або без пристрою безпеки голки) поміщають по 5 в 2 картонних власника або 2 пластикові контурні коміркові упаковки . Всі види шприців можуть бути запаяні в прозорий блістер, який використовується лише при автоматичному впакуванні.

Шприци вкладають разом з інструкцією з медичного застосування картонну пачку.

Умови зберігання

При температурі від 2°С до 8°С у захищеному від світла місці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Термін придатності

2,5 роки.
Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови відпустки з аптек:

За рецептом.

Юридична особа, на ім'я якої видано РУ:

Тева Фармацевтичні Підприємства Лтд., Ізраїль

Виробник:

1. Тева Фармацевтичні Підприємства Лтд., 18 Елі Гурвітц Ст. Інд. Зоун., Кфар Саба 44102, Ізраїль
або
2. Лемері С.А. де С.В., 52000 Парк Індустріал Лерма, вул. Санта Анна, № 65, Мексика

Адреса для прийому претензій:

119049, Росія, Москва, вул. Шаболівка, 10, стор.1

Аналоги (Дженерики, синоніми)

Рецепт

Rp: Filgrastimi 30%-1 ml
D.t.d: №30 in amp.
S: 5мг/кг, тобто. на 60 кг-300мг філграстиму розводити в 5% глюкозі внутрішньовенно або підшкірно протягом 14-28 днів. Застосовують через 24 години після використання цитостатиків у випадках нейтропенії.

Фармакологічна дія

Філграстим є гемопоетичним фактором росту (стимулятором кровотворення), який регулює продукцію та вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку до периферичної крові. Наявне дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною функціональною активністю. Після закінчення терапії філргастимом кількість циркулюючих нейтрофілів знижується на 50% через 1-2 дні і повертається до нормального рівня протягом 2-7 днів. При підшкірному та внутрішньовенному введенні препарату спостерігається лінійна кореляція між введеною дозою та концентрацією його у сироватці. Період напіврозпаду становить приблизно 3,5 год.

Спосіб застосування

Філграстим вводять у вену або підшкірно з розрахунку 5 мг/кг маси тіла 1 раз на день 16,6 мл розчинника (5% розчин глюкози), тобто. хворому з масою тіла 60 кг потрібно 300 мг филграстима. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 70 мг/кг. Хворим, лікованим цитостатиками (засобами, що пригнічують поділ клітин) з аутотрансплантацією (пересадкою тканини в межах одного організму) кісткового мозку, рекомендується початкова доза філграстиму з розрахунку 20 мг/день при підшкірному введенні або 30 мг/кг на день при внутрішньовенному введенні 50 мл 5% розчину глюкози. Інтервал між прийомом філграстиму і цитостатика не повинен бути менше 24 год. Повна добова доза філграстиму вводиться після встановлення критичного рівня падіння нейтрофілів і його підйому. Тривалість лікування – 14-18 днів. При зміні числа нейтрофілів доза препарату повинна бути титрована за кількісним вмістом. Якщо препарат розводиться в концентрації 15 мг/мл, слід додавати 0,2% розчин альбуміну до кінцевої концентрації 2 мг/мл. У процесі лікування повинен здійснюватися контроль за кількістю лейкоцитів (при підвищенні більше 50"! О9 л препарат скасовують) та за щільністю кісткового мозку у хворих з остеопорозом (порушенням харчування кісткової тканини, що супроводжується збільшенням її ламкості).

Показання

Для скорочення тривалості нейтропенії та частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків. а. Для мобілізації аутологічних клітин-попередників гемопоезу у периферичній крові, в т.ч. після мієлосупресивної терапії для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації. Тривала терапія для збільшення числа нейтрофілів та зниження частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів)

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату. Слід з обережністю призначати препарат хворим із гострою та хронічною лейкемією (злоякісними пухлинами крові), порушеною функцією печінки та нирок. Не рекомендується приймати філграстим при вагітності та годуванні груддю.

Побічна дія

Можуть відзначатися м'язові болі, минуще падіння артеріального тиску, рідше - розлад сечовипускання, дозозалежне підвищення вмісту ферментів лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, гаммаглютамінтрансферази та сечової кислоти. Препарат не збільшує ризик розвитку побічних ефектів від хіміотерапії, але не запобігає розвитку тромбоцитопенії (зменшення числа тромбоцитів у крові) та анемії (зниження вмісту гемоглобіну в крові).

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій в ампулах по 1 мл та 1,6 мл.

УВАГА!

Інформація на сторінці, що проглядається, створена виключно в ознайомлювальних цілях і ніяк не пропагує самолікування. Ресурс призначений для ознайомлення працівників охорони здоров'я з додатковими відомостями про ті чи інші медикаменти, підвищивши тим самим рівень їхнього професіоналізму. Використання препарату Філграстімв обов'язковому порядку передбачає консультацію з фахівцем, а також його рекомендації щодо способу застосування та дозування обраних вами ліків.