Хронічний мієлолейкоз – тривалість життя за різних стадіях перебігу хвороби. Хронічний мієлолейкоз: симптоми, діагностика, лікування

(ХМЛ, хронічний мієлолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз) - форма лейкозу, яка характеризується посиленим та нерегульованим зростанням переважно мієлоїдних клітин у кістковому мозку з їх накопиченням у крові. ХМЛ – гемопоетичне клонове захворювання, основним проявом якого є проліферація зрілих гранулоцитів (нейтрофілів, еозинофілів та базофілів) та їх попередників; варіант мієлопроліферативного захворювання, асоційований з характерною хромосомною транслокацією (філадельфійською хромосомою). В даний час основним способом лікування хронічного мієлолейкозу є таргетна (цільова) терапія іматинібом та іншими препаратами, що значно покращила показники виживання.

Симптоми:

Захворювання часто протікає безсимптомно, виявляючись при клінічному аналізі крові. У цьому випадку ХМЛ слід диференціювати від лейкемоїдної реакції, коли мазок крові може мати схожу картину. ХМЛ може виявлятися нездужанням, субфебрильною лихоманкою, подагрою, підвищеною сприйнятливістю до інфекцій, анемією, тромбоцитопенією з кровоточивістю (хоча також може спостерігатися підвищений вміст тромбоцитів). Також відзначається спленомегалія.
ХМЛ часто поділяють на три фази на підставі клінічних характеристик та лабораторних даних. За відсутності лікування, ХМЛ зазвичай починається з хронічної фази, протягом кількох років прогресує у фазу акселерації і, зрештою, розвивається бластний криз. Бластний криз - термінальна фаза ХМЛ, клінічно подібна до гострого лейкозу. Одним із факторів прогресії від хронічної фази до бластного кризу є придбання нових хромосомних аномалій (на додаток до Філадельфійської хромосоми). Деякі пацієнти до моменту встановлення діагнозу можуть перебувати вже у фазі акселерації або в бластному кризі.
Близько 85% пацієнтів з ХМЛ на момент встановлення діагнозу перебувають у хронічній фазі. Протягом цієї фази клінічні прояви зазвичай відсутні або є «легкі» симптоми, такі як нездужання або переповнення живота. Тривалість хронічної фази різна і залежить від того, наскільки рано діагностовано захворювання, а також від проведеного лікування. Зрештою, за відсутності ефективного лікування, захворювання переходить у фазу акселерації.

Фаза акселерації.
Діагностичні критерії переходу у фазу акселерації можуть відрізнятися: найбільш широко використовуються критерії, встановлені дослідниками онкологічного центру Андерсона при Техаському університеті, Сокалом зі співавторами, а також Всесвітньою організацією охорони здоров'я.

10-19% мієлобластів у крові або кістковому мозку
      * >20 % базофілів у крові або кістковому мозку
      *       * >1,000,000, незалежно від терапії
      * Цитогенетична еволюція з розвитком нових аномалій на додаток до Філадельфійської хромосоми
* Прогресування спленомегалії або збільшення кількості лейкоцитів, незалежно від терапії.

Фаза акселерації передбачається за наявності будь-якого із зазначених критеріїв. Фаза акселерації вказує на прогресію захворювання та очікуваний бластний криз

Бластний криз.
Бластний криз - фінальна стадія розвитку ХМЛ, що протікає подібно до гострого лейкозу, з швидкою прогресією та нетривалою виживаністю. Бласний криз діагностується на основі однієї з наступних ознак у пацієнта з ХМЛ:

      * >20 % мієлобластів або лімфобластів у крові або кістковому мозку
Великі групи бластів у кістковому мозку при біопсії
Розвиток хлороми (солідного фокусу лейкемії поза кістковим мозку)

Причини виникнення:

ХМЛ став першим злоякісним захворюванням із виявленою генетичною аномалією, хромосомною транслокацією, яка проявляється патологічною Філадельфійською хромосомою. Ця хромосомна патологія одержала свою назву, оскільки була вперше відкрита і описана в 1960 році вченими з Філадельфії, Пенсільванія, США: Пітером Ноуеллом (Пенсільванський університет) та Девідом Хангерфордом (університет Темпл).

При цій транслокації частини з 9ой і 22ой хромосом змінюються місцями. В результаті, до частини BCR-гену з хромосоми 22 прикріплюється ABL-ген з хромосоми 9. Цей аномальний ген, що злився, генерує білок p210, або, іноді, p185. Оскільки abl має область, яка додає фосфатну групу до тирозинового залишку (тирозин-кіназу), продукт аномального гена також є тирозин-кіназою.

Білок BCR-ABL взаємодіє з частиною рецептора клітин до ІЛ-3 (CD123-антигеном). Транскрипція BCR-ABL працює безперервно і не потребує активації іншими білками. З іншого боку, сам BCR-ABL активує білковий каскад, що контролює клітинний цикл, прискорюючи поділ клітин. Більш того, білок BCR-ABL пригнічує репарацію ДНК, викликаючи нестійкість геному і роблячи клітину більш сприйнятливою до подальших генетичних аномалій. Активність BCR-ABL – патофізіологічна причина хронічного мієлолейкозу. З покращенням розуміння природи BCR-ABL білка та його дії як тирозин-кінази, була розроблена таргетна (цільова) терапія, що дозволяє специфічно інгібувати активність BCR-ABL білка. Ці інгібітори тирозин-кінази можуть сприяти повній ремісії ХМЛ, що ще раз підтверджує провідну роль bcr-abl у розвитку захворювання.

Лікування:

Для лікування призначають:

Лікування при хронічному мієлолейкозі починають після встановлення діагнозу та зазвичай проводять амбулаторно.

За відсутності симптомів хронічного мієлолейкозу на фоні стабільного, що не перевищує 40-50-109/л, застосовують гідроксимочевину або бусульфан до досягнення вмісту лейкоцитів у крові 20*109/л.

У міру прогресування хронічного мієлолейкозу показані гідроксимочевина (гідреа, літалір), а-ІФН. При значній спленомегалії проводять опромінення селезінки.

При вираженій симптоматиці хронічного мієлолейкозу використовують комбінації препаратів, що застосовуються при гострих лейкозах: вінкристин та преднізолон, цитарабін (цитозар) та даунорубіцин (рубоміцину гідрохлорид). На початку термінальної стадії іноді ефективний мітобронітол (мієлобромол).

В даний час для терапії хронічного мієлолейкозу запропоновано новий препарат – блокатор мутантної тирозинкінази (р210) – Глівека (STI-571). При бластному кризі ХМЛ та при Ph-позитивних ОЛЛ дозу збільшують. Застосування препарату призводить до повної ремісії захворювання без ерадикації клону пухлини.

Трансплантація стовбурових клітин крові або червоного кісткового мозку, що проводиться хворим молодше 50 років у I стадії захворювання, у 70% випадків призводить до одужання.

Пухлинні процеси досить часто торкаються не тільки внутрішніх органів людини, але й системи кровотворення. Однією з таких патологій є хронічний мієлоїдний лейкоз. Це ракова хвороба крові, при якій формені елементи починають розмножуватися безладно. Зазвичай воно розвивається у дорослих людей, у дітей трапляється рідко.

Хронічна лейкемія є пухлинним процесом, яких формується з ранніх форм мієлоїдної клітини. Вона становить десяту частину всіх гемобластозів. Лікарям необхідно враховувати, що переважна більшість випадків перебігу хвороби на ранніх стадіях – безсимптомна. Основні ознаки хронічної ракової хвороби крові розвиваються на етапі декомпенсації стану пацієнта, розвитку бластного кризу.

Картина крові відповідає підвищенням гранулоцитів, які відносять до одного з різновидів лейкоцитів. Їхнє формування відбувається в червоній речовині кісткового мозку, під час лейкозу їх велика кількість надходить у системний кровотік. Це призводить до зниження концентрації здорових нормальних клітин.

Причини

Тригерні фактори хронічного мієлобластного лейкозу до кінця не вивчені, що провокує багато питань. Проте є деякі механізми, які провокують розвиток патології.

1. Радіація. Доказом цієї теорії є факт того, що серед японців та українців почастішали випадки захворювання.
2. Найчастіші інфекційні захворювання, вірусні інвазії.
3. Деякі хімічні речовини запускають мутації у червоній кістковомозковій речовині.
4. Спадковість.
5. Застосування лікарських засобів – цитостатиків, а також призначення променевої терапії. Така терапія використовується при пухлинах інших локалізацій, але здатна викликати патологічні зміни інших органів прокуратури та систем.

Мутації та зміни структури хромосом червоного кісткового мозку веде до утворення невластивих людині ДНК-ланцюгів. Наслідком є ​​розвиток клонів аномальних клітин. Вони, у свою чергу, заміщають здорові, а результатом стає превалювання клітин, що мутували. Це призводить до бластного кризу.

Аномальні клітини мають схильність до безконтрольного розмноження, чітко простежується аналогія з раковим процесом. Важливо, що й апоптозу, природної загибелі, немає.

У системному кровотоку юні та недозрілі клітини не здатні виконувати необхідну роботу, що призводить до вираженого зниження імунітету, частих інфекційних процесів, алергічних реакцій і з'являються інші ускладнення.

Патогенез

Мієлоцитарний лейкоз, хронічний варіант течії розвиває через транслокацію в хромосомі 9 і 22. Наслідком є ​​утворення генів, що кодують химерні білки. Підтвердженням цього факту є експерименти на лабораторних тваринах, які спочатку опромінювалися, а потім їм підсаджували клітини кісткового мозку з транслокованими хромосомами. Після пересадки у тварин розвивалося захворювання, схоже на хронічний мієлолейкоз.

Також важливо враховувати, що весь патогенетичний ланцюг до кінця не вивчений. Залишається питанням і те, як розгорнута стадія захворювання переходить до бластного кризу.

Інші мутації включають трисомію 8й хромосоми, делецію 17й плеча. Всі ці зміни призводять до появи пухлинних клітин, зміни їх властивостей. Отримані дані говорять про те, що малігнізація кровотворної системи обумовлена ​​великою кількістю факторів і механізмів, але роль кожного з них до кінця не вивчена.

Симптоми

Початок захворювання завжди протікає асимптомно. Така сама ситуація зустрічається за інших видів лейкозу. Клінічна картина розвивається тоді, коли кількість пухлинних клітин сягає 20% від загальної кількості формених елементів. Першою ознакою вважається загальна слабкість. Люди починають втомлюватися швидше, фізична активність призводить до задишки. Шкірні покриви набувають блідого забарвлення.

Однією з головних ознак патології системи крові є збільшення печінки та селезінки, які проявляються болями, що тягнуть, у підребер'ях. Пацієнти втрачають вагу, скаржаться на пітливість. Важливо відзначити той факт, що першою збільшується саме селезінка, гепатомегалія зустрічається на дещо пізніших стадіях процесу.

Хронічна стадія

Хронічна стадія насилу дозволяє розпізнати мієлоїдний лейкоз, симптоми якого виражені неяскраво:

• погіршення самопочуття;
• швидке вгамування почуття голоду, болючість лівого підребер'я внаслідок спленомегалії;
• головний біль, зниження пам'яті, концентрації уваги;
• приапізм у чоловіків або тривала болісна ерекція.

Акселеративна

Під час акселерації симптоматика стає більш очевидною. На цій стадії хвороби наростає анемія, резистентність до призначеного раніше лікування. Також зростають тромбоцити, лейкоцити.

Термінальна

По суті це – бластний криз. Для нього не характерне підвищення кількості тромбоцитів чи інших формених елементів, а клінічна картина значно погіршується. Відзначається поява бластних клітин у периферичній крові. Пацієнтів лихоманить, відзначаються температурні свічки. Розвиваються геморагічні симптоми, а селезінка збільшується настільки, що її нижній полюс виявляється в малому тазі. Термінальна стадія завершується летальним кінцем.

Моноцитарний криз при мієлолейкозі

Мієломоноцитарний криз – рідкісний варіант перебігу захворювання. Він характеризується появою атипових моноцитів, які можуть бути зрілими, молодими чи атиповими.

Однією з його ознак буває поява у крові уламків ядер мегакаріоцитів, еритрокаріоцитів. Нормальне кровотворення тут також пригнічується, селезінка значно збільшується. Пункція органу показує наявність бластів, що є прямим показанням для її видалення.

До якого лікаря слід звертатися

Діагноз ХМЛ ставить гематолог. Також можна підтвердити наявність захворювання в онколога. Саме вони проводять первинний огляд, призначають аналізи крові, УЗД органів черевної порожнини. Може виникнути потреба пункції кісткового мозку з біопсією, проведення цитогенетичних тестів.

Картина крові таких пацієнтів типова.

1. Хронічна стадія характеризується підвищенням мієлобластів у пунктаті кісткового мозку до 20%, а базофілів понад цю позначку.
2. Термінальна стадія призводить до підвищення клітинами цього порога, а також появи бластних клітин та їх скупчень.
3. У периферичній крові у разі характерний нейтрофільний лейкоцитоз.

Як лікують мієлолейкоз

Терапія захворювання залежить від того, яка форма хронічного мієлолейкозу спостерігається у пацієнта. Зазвичай застосовуються:

• хіміотерапія;
• трансплантація кісткового мозку;
• на різних етапах проводять променеву терапію;
• лейкоферез;
• спленектомія;
• симптоматичне лікування.

Лікування ліками

Лікування ліками хронічного мієлоїдного лейкозу передбачає хіміотерапію та симптоматичне лікування. До засобів хімічної дії належать класичні препарати – мієлосан, цитозар, меркаптопурн, глівек, метотрексат. Іншою групою є похідні гідроксимочевини – гідреа, гідроксуреа. Також призначаються інтерферони для стимуляції імунітету. Симптоматичне лікування залежить від того, корекція яких органів та систем необхідна на даний момент.

Пересадка кісткового мозку

Трансплантація кісткового мозку дозволяє досягти повного одужання. Операція має проводитися суворо під час ремісії. Стійке покращення відзначається протягом 5 років. Процедура відбувається у кілька етапів.

1. Пошук донора.
2. Підготовка реципієнта, під час якої виконується хіміотерапія, опромінення, щоб усунути максимальну кількість клітин, що мутували, і запобігти відторгненню донорської тканини.
3. Трансплантація.
4. Імуносупресія. Необхідно помістити хворого на карантин, щоб уникнути можливого інфікування. Досить часто лікарі підтримують організм антибактеріальними, противірусними та протигрибковими засобами. Важливо розуміти, що це найважчий період після трансплантації, триває він до одного місяця.
5. Далі донорські клітини починають приживатися, пацієнт почувається краще.
6. Відновлення організму.

Променева терапія

Ця лікувальна процедура потрібна тоді, коли немає необхідного ефекту від призначення цитостатиків та хіміотерапії. Іншим показанням до її проведення є стійке збільшення печінки, селезінки. Також це засіб вибору у разі розвитку локалізованого онкологічного процесу. Зазвичай лікарі вдаються до опромінення під час розгорнутої фази захворювання.

Лікувати хронічний мієлоїдний лейкоз покликані гамма-промені, які знищують або значно уповільнюють ріст пухлинних клітин. Дозування та тривалість терапії визначається лікарем.

Видалення селезінки спленектомія

Це оперативне втручання проводиться строго за показаннями:

• інфаркт органу;
• виражений дефіцит тромбоцитів;
• значне збільшення селезінки;
• розрив чи загроза розриву органу.

Найчастіше спленектомія виконується при термінальній стадії. Це дозволяє усунути як сам орган, а й багато пухлинних клітин, тим самим поліпшуючи стан пацієнта.

Очищення крові від надлишкової кількості лейкоцитів

Коли рівень лейкоцитів перевищує 500*10 9 необхідно усунути з кров'яного русла їх надлишок для попередження набряку сітківки, тромбозів, приапізму. На допомогу приходить лейкаферез, який дуже схожий на плазмоферез. Зазвичай процедура виконується під час розгорнутої стадії хвороби, вона може бути доповненням до медикаментозного лікування.

Ускладнення від терапії

Головними ускладненнями лікування хронічного мієлоїдного лейкозу є токсичні ураження печінки, які можуть вилитися в гепатит або цироз. Також розвиваються геморагічний синдром, інтоксикаційні прояви, за рахунок падіння імунітету можливе приєднання вторинної інфекції, а також вірусні та грибкові інвазії.

ДВС-синдром

Лікарям необхідно враховувати, що це захворювання є одним із механізмів запуску синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Тому слід регулярно досліджувати систему гемостазу пацієнта, щоб діагностувати ДВЗ на його ранніх стадіях або запобігти йому зовсім.

Ретиноїдний синдром

Ретиноїдний синдром є оборотним ускладненням застосування третіоніну. Це грізний стан, здатний викликати летальний кінець. Патологія проявляється підвищенням температури, больовими відчуттями у грудній клітці, нирковою недостатністю, гідротораксом, асцитом, випотом перикарду, гіпотонією. Пацієнтам слід швидко вводити високі дози стероїдних гормонів.

Чинником ризику розвитку стану вважається лейкоцитоз. Якщо лікування пацієнта проводилося лише третіоніном, то ретиноїдний синдром розвинеться у кожного четвертого. Застосування цитостатиків знижує ймовірність появи на 10%, а призначення дексаметазону знижує летальність до 5%.

Хронічний мієлолейкоз в Москві

У Москві існує велика кількість клінік, які займаються лікуванням цієї проблеми. Найкращі результати показують лікарні, які оснащені сучасним обладнанням для діагностики та лікування процесу. Відгуки пацієнтів у мережі Інтернет говорять про те, що найкраще звертатися до спеціалізованих центрів на базі клінічної лікарні у Боткінському проїзді чи на П'ятницькому шосе, де працює міждисциплінарна онкологічна служба.

Прогноз тривалості життя

Прогноз далеко не завжди сприятливий, що зумовлено онкологічним характером захворювання. Якщо хронічний мієлоїдний лейкоз ускладнив важкий білокрів'я, тривалість життя зазвичай знижується. Більшість пацієнтів гине при настанні акселеративної чи термінальної стадії. Кожен десятий хворий із хронічним мієлолейкозом помирає у перші два роки після постановки діагнозу. Після настання бластного криза летальний кінець настає приблизно через півроку. Якщо ж лікарі змогли досягти ремісії захворювання, то прогноз стає сприятливим доти, доки не настане чергове його загострення.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - мієлопроліферативне хронічне захворювання, при якому спостерігається підвищене утворення гранулоцитів (переважно нейтрофілів, а також промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів), які є субстратом пухлини. У більшості випадків закономірним результатом хвороби є бластний криз, що характеризується появою великої кількості бластних клітин, рефрак-терністю до терапії і закінчується летально.

Етіологія та патогенез. Причиною патологічного зростання клітин вважається мутація клітини-попередниці мієлопоезу (частково детермінована поліпотентна клітина). Це доводиться виявленням у хворих на ХМЛ специфічного маркера - патологічної Ph-хромосоми (філадельфійської) у клітинах мієлоїдного, еритроїдного, моноцитарного та тромбоцитарного паростків. Ph-хромосома є найчастішим клітинним маркером, що підтверджує походження всього патологічного клону клітин при ХМЛ від однієї материнської. Незважаючи на те, що лейкозними є всі три паростки кісткового мозку, у розгорнутій стадії ХМЛ спостерігається безмежне зростання, як правило, одного паростка - гранулоцитарного. Істотно підвищується у кістковому мозку продукція мегакаріоцитів, у периферичній крові – тромбоцитів.

У міру перебігу хвороби моноклонова стадія змінюється поліклоновою, що доводиться появою клітин з різним неправильним набором хромосом. У цьому вся проявляється закон пухлинної прогресії, якому підпорядковується даний лейкоз.

ХМЛ частіше спостерігається у дорослих віком 30-70 років; відзначається невелике переважання чоловіків. ХМЛ - найбільш поширений і всіх лейкозів, на нього припадає 20% гемобластозів у дорослих осіб.

Класифікація. Як зазначалося, захворювання закономірно проходить у своєму розвитку дві стадії - моноклонову та поліклонову. Цьому з ° ° вітають три стадії хронічного мієлолейкозу в клінічному отожженні.

Стадія I - початкова - мієлоїдна проліферація кісткового мо га + невеликі зміни в крові без явищ інтоксикації (у периферичній крові відзначається до 1-3% бластів). ^е

Стадія II - розгорнута - виражені клініко-гематологічні прояви (інтоксикація продуктами розпаду лейкозних клітин, повів

Е печінки та селезінки, мієлоїдна проліферація кісткового мозку + змі-нІ іЯ в крові). У периферичній крові до 10% бластів. 116 Стадія Ш - термінальна (відповідає розвитку поліклонової пухлини) - рефрактерність до проведеної цитостатичної терапії, виснаження, значне збільшення селезінки та печінки, дистрофічні зміни внутрішніх органів, виражені зміни крові (анемія, л омбопітопенія). Для термінальної стадії ХМЛ характерний розвиток

I званих бластних кризів - поява в периферичній крові й гасних клітин (до 30-90%), у зв'язку з чим захворювання набуває чер-и гострого лейкозу. Найчастіше в кістковому мозку і периферичній крові природний криз характеризується появою мієлобластів, проте можуть зустрітися і недиференційовані бластні клітини. При каріологічному дослідженні виявляється поліклоновість патологічних клітин. Одночасно відбувається значне пригнічення тромбоцитопоезу, розвивається геморагічний синдром. Зустрічається також лімфобластний варіант бластного кризу (у кістковому мозку та периферичній крові з'являється велика кількість лімфобластів).

Клінічна картина. Клінічні прояви ХМЛ виражаються великими синдромами.

Мієлопроліферативний синдром, в основі якого лежить мієлоїдна проліферація кісткового мозку, включає:

А) загальні симптоми, спричинені інтоксикацією, розростаннями лейкозних клітин у кістковому мозку, селезінці та печінці (потливість, слабкість, зниження маси тіла, тяжкість та біль у ділянці селезінки та печінки), оссалгії;

Б) збільшення печінки та селезінки;

В) лейкемічні інфільтрати у шкірі;

Г) характерні зміни в кістковому мозку та периферичній крові. Синдром, зумовлений ускладненнями:

А) геморагічний діатез (геморагії та тромбози внаслідок порушення прокоагулянтної та тромбоцитарної ланок гемостазу);

Б) гнійно-запальні (пневмонії, плеврити, бронхіти, гнійні ураження шкіри та підшкірної жирової клітковини), обумовлені різким зниженням активності імунітету;

В) сечокислий діатез (гіперурикемія внаслідок підвищеного розпаду гранулоцитів).

Різна вираженість синдромів різних стадіях хвороби обумовлює досить поліморфну ​​клінічну картину. Можна спостерігати хворих, які не пред'являють жодних скарг і цілком працездатних, і хворих з тяжкими ураженнями внутрішніх органів, виснажених, які повністю втратили працездатність.

На І етапі діагностичного пошуку у початковій стадії хвороби хворі можуть пред'являти скарг, і захворювання буде діагностовано наступних етапах. Скарги загального характеру (слабкість, пітливість, зниження маси тіла) можуть бути при різних захворюваннях, тому розглядати їх на I етапі як специфічні для ХМЛ не можна. Лише пізно, при виявленні інших симптомів, що вказують на ХМЛ, вони можуть бути інтерпретовані як вираз мієлопроліферативного син-

1тяжкість і біль у ділянці лівого і правого підреберій зазвичай пояснюється збільшенням селезінки та печінки. У поєднанні зі скаргами загального Pj*KTepa та болями в кістках вони можуть орієнтувати лікаря на мієлопро-дферативне захворювання.

У термінальній стадії хвороби частина скарг може бути зумовлена ​​виникненням ускладнень: гнійно-запальних, геморагічно діатезу, сечокислого діатезу. г°

На I етапі можна отримати відомості про зміни гемограми і гт лікування, що було раніше (цитостатичні препарати). Отже, якщо в поле зору лікаря потрапляє хворий, якому вже ставили діагн° ХМЛ, подальший діагностичний пошук значно спрощується. Але з'ясувати у хворих відомості про лікування і неефективність препаратів, що до цього моменту покращують загальний стан, що знижували кількість лейкоцитів. Така інформація дозволить припустити перехід у поліклонову (термінальну) стадію хвороби.

На ІІ етапі діагностичного пошуку можливе отримання відомостей, що дозволяють висловити припущення: 1) характер патологічного процесу, тобто. істоті самого захворювання; 2) про стадію захворювання; 3) про можливі ускладнення.

У розгорнутій та термінальній стадіях виявляються ознаки, що суттєво підтверджують припущення про ХМЛ: блідість шкірних покривів (зумовлена ​​наростаючою анемізацією), шкірні геморагії та інфільтрати (більш характерні для термінальної стадії ХМЛ). Істотною ознакою є спленомегалія (без збільшення лімфатичних вузлів), що поєднується зі збільшенням печінки, що при відповідних скаргах та анамнезі може бути розцінено як прояв мієлопроліферативного синдрому.

При розвитку ускладнень, наприклад, інфаркті селезінки, відзначається різка хворобливість її при пальпації, шум тертя очеревини над селезінкою. Поступово селезінка стає щільною (її маса становить 6-9 кг, спускається нижнім полюсом у малий таз).

Найбільш важливі дані для діагнозу ХМЛ отримують на ІІІ етапі діагностичного пошуку.

У I стадії хвороби в периферичній крові виявляють лейкоцитоз (понад 50 109/л з нейтрофілозом (гранулоцити всіх стадій дозрівання - міє-лоцити, юні, паличкоядерні), еозинофільно-базофільну асоціацію. Кількість тромбоцитів не змінена. кількість бластів - до 1-3%.Кістковий мозок багатий на клітинні елементи з переважанням елементів гранулоцитарного ряду.Кількість еозинофілів, базофілів, гранулоцитів може бути збільшено.

У ІІ стадії кількість лейкоцитів становить 50-500 109/л, збільшено вміст незрілих форм (промієлоцити становлять 20-30%), бласти становлять до 10%, тромбоцити знижені або збільшені. У кістковому мозку відзначається виражена багатоклітинність, у лейкограмі зсув ліворуч різко виражений, збільшено вміст промієлоцитів, бластів – близько 10 %

У III стадії кількість лейкоцитів невелика (до 50 109/л), багато незрілих форм, бласти становлять понад 10 %, у тому числі зустрічаються потворні форми. Кількість тромбоцитів знижено. У кістковому мозку вміст бластів збільшено, еритропоез та тромбоцитопоез пригнічені.

Функціональні властивості лейкоцитів та вміст у них ферменто змінені: знижена активність лужної фосфатази нейтрофілів, нару- шена здатність до фагоцитозу. При пункції збільшеної селезінки|У1Х розгорнутої стадії хвороби виявляється переважання мієлоїд клітин (що в нормі ніколи не зустрічається). й.

Даний етап виявляється вирішальним в ідентифікації бластного Р _ за: наростання кількості бластних клітин у кістковому мозку та перифер

0й крові (сумарна кількість бластів і промієлоцитів дорівнює 20% с1С?лі тоді як поза бластного кризу ця кількість зазвичай не перевищує 10-15%)-

Сиінтиграфія кісток допомагає виявити збільшення плацдарму кро-творіння (дослідження проводять при неясному діагнозі; воно не є обов'язковим для всіх хворих на ХМЛ).

Діагностика Виявлення ХМЛ у розгорнутій стадії хвороби не представляє труднощів і ґрунтується на характерних даних аналізу крові, З ультатах дослідження кісткового мозку, збільшенні печінки та селезінки. ^ Діагностичними критеріями захворювання є: . лейкоцитоз понад 20-109/л;

Поява в лейкоцитарній формулі проліферуючих форм (мієлобласти та промієлоцити) та дозріваючих гранулоцитів (мієлоцити, ме-

Тамієлоцити);

Мієлоїдна проліферація кісткового мозку (за даними мієлограми

І трепанобіопсії);

Зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів (менше

Виявлення Ph-хромосоми у кровотворних клітинах;

Розширення «плацдарму» кровотворення (за даними сцинтиграфії

Збільшення розмірів селезінки та печінки. Диференційна діагностика. ХМЛ слід диференціювати від так

Називаються лейкемоїдних реакцій, які можуть виникати при низці захворювань (туберкульоз, рак, різні інфекції, ниркова недостатність та ін.). За визначенням А.І. Воробйова, лейкемоїдна реакція - це «зміни в крові та органах кровотворення, що нагадують лейкози та інші пухлини кровотворної системи, але не трансформуються в ту пухлину, на яку вони схожі». При лейкемоїдній реакції спостерігається високий лейкоцитоз, у периферичній крові з'являються незрілі нейтрофіли, проте базофільно-еозинофільна асоціація не виявляється. Диференціальний діагноз ґрунтується на виявленні основного захворювання (рак, туберкульоз та ін.), а також на підвищенні активності лужної фосфатази нейтрофілів (замість її зниження при ХМЛ). При стернальній пункції для лейкемоїдної реакції характерне збільшення вмісту мієлоцитів, проте Ph-хромосома ніколи не виявляється.

Лікування. Основне завдання лікування будь-якого гемобластозу (у тому числі ХМЛ) - ліквідація або придушення росту патологічного клону клітин. Однак стосовно хронічних лейкозів це не означає, що будь-якого хворого, у якого виявляється захворювання системи крові, відразу ж потрібно активно лікувати цитостатичними препаратами, що пригнічують пухлинний ріст.

У початковій стадії хвороби (при хорошому самопочутті, але незмінних змінах у периферичній крові та кістковому мозку) необхідні загальнозміцнююча терапія, правильне харчування, дотримання режиму

руда і відпочинку (дуже важливо уникати інсоляції). Хворий має перебувати під наглядом лікаря; періодично (1 раз на 3-6 місяців) необхідно досліджувати периферичну кров.

При появі симптомів прогресування хвороби необхідно розводити цитостатичну терапію, при цьому обсяг такого лікування залежить від стадії захворювання. При появі виразних симптомів пухлинного зростання (збільшення розмірів селезінки, печінки, а також підвищення

Кількості лейкоцитів у порівнянні з попереднім періодом бот ні) проводять так звану первинно-стримуючу терапію. Звичайне лікування починають при вмісті лейкоцитів 50-70-109/л. Амбулатоп ° застосовують гідроксимочевину (гідреа) у невисоких дозах (при обов'язковому гематологічному контролі); після досягнення клінічної та/і гематологічної ремісії вирішується питання про підтримуючу терапію

У розгорнутій стадії хвороби обсяг хіміотерапії залежить «групи ризику», яка визначається наявністю несприятливих ознак- °Т

1) лейкоцитоз більше 200109/л, бластів більше 3%, сума бластів та пп0 мієлоцитів у крові більше 20%, кількість базофілів у крові більше 10%”

2) зниження гемоглобіну до рівня менше 90 г/л;

3) тромбоцитоз більше 500 109/л або тромбоцитопенію менше 100 109/л-

4) спленомегалія (селезінка пальпується на 10 см нижче реберної дуги та більше);

5) гепатомегалія (печінка пальпується на 5 см нижче реберної дуги та більше).

Низький ризик – наявність однієї ознаки; проміжний ризик – наявність 2-3 ознак; високий ризик – наявність 4 ознак та більше. При низькому та проміжному ризику спочатку показано монохіміотерапію при високому ризику з самого початку рекомендується поліхіміотерапія.

У розгорнутій стадії проводиться курсова хіміотерапія. Використовують гідреа, але у великих дозах (щодня 2-3 прийоми) під гематологічним контролем: при зниженні кількості лейкоцитів та тромбоцитів дозу препарату зменшують, а при вмісті лейкоцитів 10-20 109/л та тромбоцитів 100-109/л. Якщо раніше ефективні препарати не роблять дії протягом 3-4 тижнів, слід провести курс лікування іншим цитостатиком. Так, якщо гідреа виявляється неефективною, то призначають мієлосан (бусульфан, мілеран), мієлобромол.

Після курсової хіміотерапії проводиться підтримуюча терапія за схемою, наближеною до схеми первинно-стримуючої терапії. Застосовують препарати, що мали терапевтичний ефект при курсовій хіміотерапії.

Поліхіміотерапія проводиться курсами за високого ступеня ризику, а також у термінальній стадії ХМЛ; при бластному кризі – в обсязі, що відповідає терапії при ОЛ. Використовують препарати, які мають цитостатичну дію на проліферуючі елементи (цитозар, мето-трексат, вінкристин, протипухлинний антибіотик рубоміцину гідрохлорид). Курси поліхіміотерапії короткі (5-14 днів із перервами у 7-10 днів).

В даний час з'явилися принципово нові методи лікування ХМЛ - цитокін а-інтерферон (а-ІФН). Справа в тому, що в процесі мієлоїдної проліферації мегакаріоцити і тромбоцити виділяють велику кількість ростових факторів, які самі по собі сприяють подальшій проліферації мутантних поліпотентних і олігопотентних стовбурових клітин, а крім того, і стромальних клітин. Все це веде до подальшого прогресування хвороби, а також розвитку фіброзних і змін у кістковому мозку. Тим часом доведено, що а-ІФН за своєю хімічною будовою та функціональними властивостями є антагоніст ростових факторів; він виділяє субстанції, які гальмують стимулюючу дію мегакаріоцитів на кровотворення і мають антипро- феративну активність по відношенню до родоначальних клітин кровотворення; крім того, а-ІФН стимулює протипухлинний імун ^ Отже, створюються умови для збереження нормального крові

Ія, при цьому а-ІФН не має цитостатичну дію, що яв-РеНтсЯ "вельми привабливою властивістю, так як відсутня депресив-ляє вплив на нормальні клітини кісткового мозку. Н° На практиці використовують рекомбінантний а-ІФН - реаферон, або

Тпон «А», який вводиться внутрішньом'язово або підшкірно в дозах йН 2 до 9 МІ/м2 на день (за даними різних авторів) протягом 2-6 міс /f МІ = 1 ° 00 ° ° 0 ОД)" дозволяє домогтися гематологічної реміс -

І в багатьох хворих. При лікуванні цим препаратом можлива поява "типпоподібного" синдрому - підвищення температури, головний біль, "омота в м'язах, загальне погане самопочуття, проте прийом парацетамолу ^ бенкетує ці явища.

Інтрон «А» іноді комбінують з цитостатичним препаратом – гідреа або цитозин-арабінозидом (цитозаром), що дозволяє покращити результати лікування; 5-річне виживання при лікуванні інтроном «А» 32-89 місяців (у 50% хворих), тоді як при лікуванні мієлосаном цей показник дорівнює 44-48 місяців.

Дуже суттєво, що при лікуванні а-ІФН може наступити не тільки гематологічна, а й цитогенетична ремісія, коли в клітинах крові та кісткового мозку Ph-хромосома взагалі не визначається, що дозволяє говорити не так про ремісію, як про повне одужання від

В даний час основною «подією» у лікуванні ХМЛ є новий препарат – блокатор мутантної тирозинкінази (білок р210) – глівек (STI-571). Препарат призначають у дозі 400 мг/м2 протягом 28 днів. При бластному кризі ХМЛ доза становить 600 мг/м2-добу. Застосування препарату призводить до повної ремісії захворювання без ерадикації клону пухлини. В даний час глівек є препаратом вибору при ХМЛ.

При значному збільшенні селезінки іноді здійснюють опромінення рентгенівськими променями, що призводить до зменшення її розмірів.

При гнійно-запальних ускладненнях проводять антибіотикотерапію.

Гемотрансфузії при ХМЛ показані при вираженому анемічному синдромі, який не піддається цитостатичній терапії, або лікуванню препаратами заліза при залізодефіцитному її походженні. Хворих на ХМЛ ставлять на диспансерний облік, проводять періодичні огляди з обов'язковим гематологічним контролем.

Прогноз. Тривалість життя хворих на ХМЛ у середньому становить 3-5 років, у деяких хворих досягає 7-8 років. Тривалість життя після бластного кризу рідко перевищує 12 місяців. Використання інтрану А суттєво змінює прогноз захворювання на краще.

Профілактика. Запобіжних заходів ХМЛ не існує, у зв'язку з чим можна говорити лише про вторинну профілактику хвороби, яка полягає у попередженні загострень хвороби (підтримуюча терапія, виключення інсоляції, простудних захворювань тощо).

Еритремія (справжня поліцитемія, хвороба Вакеза)

Еритремія (ЕР) є мієлопроліферативним захворюванням, хро-

Ическим, доброякісно поточним лейкозом, у якому спостерігається

Підвищена освіта еритроцитів, а також нейтрофільних лейкоци-

Ов та тромбоцитів. Джерело пухлинного росту - клітина-поперед-

Ца мієлопоезу.

Захворюваність на еритремію становить близько 0,6 на 10 000 населення. Так само часто хворіють як чоловіки, так і жінки. Еритремія є хворобою осіб похилого віку: середній вік хворих 55-60 років, проте захворювання можливе у будь-якому віці.

Етіологія. Причини розвитку захворювання невідомі.

Патогенез. В основі еритреміі лежить пухлинна клональна проліферація всіх трьох паростків кровотворення – червоного, гранулоцитарного та мегакаріоцитарного, проте домінує зростання червоного паростка. У зв'язку з цим основним субстратом пухлини є еритроцити, що дозрівають у надмірній кількості. З'являються осередки мієлоїдного кровотворення в селезінці та печінці (чого ніколи не буває в нормі). Збільшена кількість еритроцитів та тромбоцитів у периферичній крові знижує швидкість кровотоку, підвищує в'язкість та згортання крові, що зумовлює появу низки клінічних симптомів.

Класифікація. Враховують стадію перебігу хвороби, залучення до патологічного процесу селезінки та подальшу трансформацію еритремії в інші захворювання системи крові.

Стадія I – початкова: вміст гемоглобіну на верхній межі норми, невелике збільшення маси циркулюючих еритроцитів, селезінка збільшена незначно (за рахунок переповнення кров'ю) або без змін. АТ нормальний або злегка підвищений, відзначається осередкова гіперплазія кісткового мозку в трепанаті з клубової кістки. Тривалість І стадії може перевищувати 5 років.

Стадія II – розгорнута: фаза А – без мієлоїдної метаплазії селезінки (простий варіант плетори без спленомегалії). Тотальна триросткова гіперплазія кісткового мозку. Відсутність екстрамедулярного гемопоезу; фаза Б - з мієлоїдною метаплазією селезінки. Великий мієлопроліферативний синдром: панцитоз у периферичній крові, в кістковому мозку є панмієлоз з осередковим мієлофіброзом або без нього, мієло-ідна метаплазія селезінки з фіброзом або без нього.

Стадія III – термінальна: переродження доброякісної пухлини на злоякісну (мієлофіброз з анемізацією, хронічний мієло-лейкоз, гострий лейкоз). Мієлофіброз розвивається практично у всіх хворих більше 10-15 років; він відбиває природну еволюцію хвороби. Ознакою мієлофіброзу є цитопенія (анемія, тромбоцитопенія, рідше – лейкопенія). Розвиток хронічного мієлолейкозу проявляється на ^ розставанням лейкоцитозу, збільшенням (або появою) у периферичній крові мієлоцитів, промієлоцитів, а також виявленням у клітинах крові та кісткового мозку Ph-хромосоми.

Гострий лейкоз розвивається зазвичай у хворих, лікованих цитостатика-ми та радіоактивним фосфором.

Анемія у хворих на еритремію може бути пов'язана з частими кровопусканнями, підвищеним депонуванням еритроцитів, а також їх гемолізом.

Клінічна картина. Еритремія проявляється двома великими синдромами.

Плеторичний синдром обумовлений збільшеним вмістом еритроцитів, а також лейкоцитів та тромбоцитів (плетора – повнокров'я). Цей синдром зумовлений: 1) появою суб'єктивних симптомів; 2) порушеннями серцево-судинної системи; 3) змінами лабораторних показників.

1. До суб'єктивних симптомів плеторичного синдрому відносяться головні болі, запаморочення, погіршення зору, стенокардія, свербіж шкіри, еритромелолгія (раптове виникнення гіперемії з си-

Нюшним відтінком шкіри пальців рук, що супроводжується різкими болями і печінням), можливі відчуття оніміння та мерзлякуватість кінцівок.

2. Порушення серцево-судинної системи проявляються у зміні забарвлення шкірних покривів та видимих ​​слизових оболонок на кшталт еритро-ццанозу, особливості забарвлення слизової оболонки у місці переходу м'якого піднебіння у тверде (симптом Купермана), АГ, розвитку тромбозу, рідше кровоточивості. Крім тромбозів, можливі набряки гомілок та еритромелолгія. Порушення кровообігу в артеріальній системі можуть призводити до тяжких ускладнень: гострого інфаркту міокарда, інсультів, порушення зору, тромбозу ниркових артерій.

3. Зміни лабораторних показників: збільшення вмісту гемоглобіну та еритроцитів, підвищення показників гематокрі-та та в'язкості крові, помірний лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули вліво, тромбоцитоз, різке уповільнення ШОЕ.

Мієлопроліферативний синдром обумовлений гіперплазією всіх трьох паростків кровотворення в кістковому мозку та екстрамедулярно. Він включає: 1) суб'єктивні симптоми; 2) спленомегалію та (або) гепатомегалію; 3) зміни лабораторних показників.

1. Суб'єктивні симптоми: слабкість, пітливість, підвищення температури тіла, болі в кістках, тяжкість або біль у лівому підребер'ї (внаслідок

спленомегалії).

2. Спленомегалія пояснюється не тільки мієлоїдною метаплазією органу (поява вогнищ екстрамедулярного кровотворення), а й застою крові. Рідше спостерігається збільшення печінки.

3. Серед лабораторних показників найбільше діагностичне значення мають відхилення від фізіологічної норми у периферичній крові: панцитоз, частіше зі зсувом лейкоцитарної формули вліво; при трепанобіопсії виявляється триросткова гіперплазія кісткового мозку, в пункті селезінки - осередки мієлоїдної метаплазії органу.

Різна вираженість синдромів різних стадіях хвороби обумовлює надзвичайну варіабельність клінічної картини. Можна спостерігати хворих з безперечною еритремією, що майже не пред'являють скарг і повністю працездатних, і хворих з тяжким ураженням внутрішніх органів, які потребують проведення терапії і втратили працездатність.

На І етапі діагностичного пошуку у початковій стадії захворювання хворі можуть пред'являти жодних скарг. У міру прогресування хвороби скарги пов'язані з наявністю та вираженістю плетори та мієло-проліферативного процесу. Найбільш часті скарги «плеторичного» характеру, зумовлені підвищеним кровонаповненням судин та функціональними нейросудинними розладами (головний біль, еритроменалгія, порушення зору тощо). Вся ця симптоматика може бути пов'язана з іншими захворюваннями, що необхідно з'ясувати при подальшому обстеженні хворого.

Скарги, зумовлені наявністю мієлопроліферативного синдрому (потівливість, тяжкість у лівому підребер'ї, біль у кістках, підвищення температури тіла) також неспецифічні для еритреміі. Достатньо характерний свербіж шкіри, який з'являється після прийому водних процедур. Цей симптом спостерігається у 55% ​​хворих на розгорнутій стадії і пояснюється гіперпродукцією базофілів та гістамінемією. Аналогічна природа кропив'янки, що спостерігається у 5-7% хворих.

Перелічені симптоми мають значення визначення стадії еритреміі: зазвичай вони свідчать про перехід хвороби в розгорнуту

Або термінальну стадію з розвитком мієлофіброзу як найчастішого результату еритреміі.

У анамнезі хворих може бути такі ускладнення захворювання, як інсульти, інфаркти міокарда. Іноді хвороба дебютує саме цими ускладненнями, а справжня причина їх розвитку – еритремія – виявляється під час обстеження хворого з приводу інсульту чи інфаркту міокарда.

Вказівки на лікування радіоактивним фосфором, цитостатиками або кровопусканнями можуть навести на думку про наявність будь-якого пухлинного захворювання крові. Зменшення симптоматики плеторичного синдрому і натомість лікування зазначеними засобами дозволяє припустити еритремію.

На ІІ етапі діагностичного пошуку можна виявити виразні симптоми лише у ІІ (розгорнутій) стадії хвороби. Виявляють переважно ознаки плеторичного синдрому: еритроціаноз, ін'єктовані судини кон'юнктиви («кролячі очі»), чітка колірна межа у місці переходу твердого піднебіння в м'яке. Можна виявити симптоми еритро-мелалгії: набряк кінчиків пальців, стоп, нижньої третини гомілки, що супроводжується локальною гіперемією та різким печінням.

При дослідженні серцево-судинної системи діагностують АГ та збільшення лівого шлуночка, у розгорнутій стадії хвороби – «строкаті ноги» (зміна забарвлення шкірних покривів гомілок, переважно дистальної їх частини) у вигляді ділянок пігментації різної інтенсивності, обумовлених порушенням венозного кровообігу.

При пальпації живота можна виявити збільшення селезінки, що одна із характерних ознак хвороби. Збільшення селезінки може бути зумовлене: 1) підвищеним депонуванням елементів крові; 2) «робочою» гіпертрофією внаслідок збільшення її секвеструючої функції; 3) екстрамедулярним кровотворенням (мієлоїдна метаплазія з переважанням еритропоезу). Ці причини часто поєднуються. Збільшення печінки зумовлено аналогічними причинами, а також розвитком фіброзу та неспецифічного реактивного гепатиту. Слід мати на увазі, що гепатомегалія може спостерігатися при злоякісній пухлини печінки з розвитком вторинного еритроцитозу.

Ускладнення еритреміі у вигляді тромбозів судин головного мозку виражаються рядом осередкових симптомів, що виявляються при дослідженні

Однак і на II етапі поставити остаточно діагноз еритремія не можна, так як багато її симптомів можуть бути при симптоматичних еритроцитозах. Крім того, такі симптоми, як АГ, спленомегалія та гепатомегалія, характерні для найрізноманітніших захворювань.

У зв'язку з цим III етап діагностичного пошуку набуває вирішального значення, оскільки дозволяє: а) поставити остаточний діагноз; б) уточнити стадію еритреміі; в) виявити ускладнення; г) здійснити контроль за лікуванням.

Аналіз периферичної крові виявляє еритроцитоз, збільшення вмісту гемоглобіну та показника гематокриту, що проте зустрічається і при симптоматичних еритроцитозах. Діагностичне значення має підвищення рівня гемоглобіну у поєднанні з еритроцитозом, лейкоцитозом та тромбоцитозом. При дослідженні лейкоцитарної формули виявляють зсув ліворуч до незрілих форм гранулоцитів. Якщо зміни в периферичній крові незначні або дані непереконливі (наприклад, еритроцитоз не поєднується з тромбоцитозом), необхідно провести дослідження кісткового мозку (трепанобіопсія). Наявність у трепанаті тоталь-442

Лой триросткової гіперплазії кісткового мозку з переважанням форм-Hbix елементів еритропоезу, заміщення жирової тканини червоним паростком кісткового мозку дають можливість поставити остаточний діагноз. Розширення «плацдарму» кровотворення виявляється також за допомогою радіонуклідного сканування кісток з 32Р. Гістохімічне дослідження виявляє підвищену активність лужної фосфатази нейтрофілів.

Ускладнення. Протягом еритреміі ускладнюють: 1) судинні тромбози (мозкових, коронарних, периферичних артерій); 2) геморагічний синдром: кровотечі після малих оперативних втручань (екстракція зуба), з судин травного тракту, гемороїдальних вузлів, що зумовлено поганою ретракцією кров'яного згустку внаслідок зміни функціональних властивостей тромбоцитів; 3) ендогенна урикемія та урі-козурія (внаслідок підвищеної загибелі клітин на ядерних передстадіях їх дозрівання), що проявляється симптомами сечокам'яної хвороби та подагричного артриту.

Результатами хвороби є ситуації, зазначені у III стадії перебігу хвороби (мієлофіброз, хронічний мієлолейкоз, гострий лейкоз, анемія).

Діагностика Еритремію можна запідозрити в осіб із наявністю стійкого еритроцитозу у поєднанні з нейтрофільним лейкоцитозом, тромбоцитозом за відсутності захворювань (або станів), які могли б спричинити еритроцитоз.

Діагностичними критеріями еритреміі (у розгорнутій стадії) є:

Збільшення маси циркулюючих еритроцитів.

Нормальне насичення артеріальної крові киснем (понад 92%).

Лейкоцитоз більше 12 109/л (за відсутності явних причин появи лейкоцитозу).

Тромбоцитоз понад 400-109/л.

Збільшення вмісту лужної фосфатази нейтрофілів (за відсутності інфекції).

Збільшення ненасиченої вітаміну В12-зв'язуючої здатності сироватки крові.

Діагноз ЕР достовірний за наявності трьох ознак категорії А або двох ознак категорії А та однієї ознаки категорії Б.

Труднощі у постановці діагнозу обумовлені розвитком так званого симптоматичного еритроцитозу при цілій низці захворювань. Виділяють абсолютні та відносні еритроцитози. При абсолютних еритроцитозах відзначають збільшення маси циркулюючих еритроцитів та підвищений еритропоез. Для відносних еритроцитозів характерні зменшення обсягу циркулюючої плазми та нормальна маса циркулюючих еритроцитів. Відносні еритроцитози часто виявляють у чоловіків, які страждають на гіпертонію, ожиріння, неврастенію, які приймають сечогінні засоби. Вторинний абсолютний еритроцитоз розвивається у курців, він обумовлений збільшенням вмісту у крові окису вуглецю.

Причини розвитку симптоматичних еритроцитозів: 1) генералізована тканинна гіпоксія (легенева патологія, захворювання серця, гемоглобінопатія, ожиріння тощо); 2) паранеопластичні реакції (пухлини Нічок, пухлини коркової та мозкової речовини надниркових залоз, гіпофіза, яєчників, судинні пухлини, пухлини інших органів); 3) ішемія нирок

(стеноз ниркової артерії, гідронефроз, полікістоз та інші аномалії нирок); 4) невстановлені причини (захворювання ЦНС, портальна гіпертензія).

Відносні еритроцитози спостерігаються при ексікозах (зневоднення внаслідок проносу, блювання, підвищеної пітливості та ін.). Диференціальна діагностика ґрунтується на обліку всієї клінічної картини. У складних випадках необхідно досліджувати вміст еритропоетину в крові; при еритремі він не підвищується.

Формулювання розгорнутого клінічного діагнозу включає відомості про-1) стадії захворювання; 2) наявності ускладнень; 3) фазі процесу (загострення чи ремісія); 4) наявності виражених синдромів (портальна гіпертензія, АГ та ін.).

Лікування. Весь комплекс лікувальних заходів при ЕР є наступним.

У розгорнутій стадії хвороби за наявності плеторичного синдрому, але без лейко- та тромбоцитозу застосовують кровопускання як самостійний метод терапії, при цьому необхідно домагатися зниження рівня гематокриту до нормальних значень (менше 45 %). Забирають по 400-500 мл крові через день (за умов стаціонару) або через 2 дні (за умов поліклініки). Для профілактики тромбозів (розвиваються в результаті кровопускання, а також як ускладнення еритреміі) призначають ацетилсаліцилову кислоту в дозі 0,5-1 г/добу напередодні та в день кровопускання, а потім протягом 1-2 тижнів після закінчення кровопускань. Крім ацетилсаліцилової кислоти, призначають і інші дезагреган-ти - тиклід, плавику, пентоксифілін. Перед кровопусканням для профілактики тромбоемболії легеневої артерії доцільно внутрішньовенно вводити 5000 ОД гепарину (через голку Дюфо), а також по 5000 ОД гепарину під шкіру живота 2 рази на добу протягом декількох днів після кровопускання. При поганій переносимості кровопускань, що спостерігається у осіб з вираженим атеросклерозом мозкових судин, обмежуються ексфузією 350 мл (2 рази на тиждень). При кровопусканнях необхідно знизити гемоглобін до 150 г/л.

Якщо кровопускання недостатньо ефективні, а також при формах хвороби, що протікають із панцитозом та спленомегалією, призначають цито-статичну терапію. Вік хворих понад 55 років розширює показання до застосування цитостатиків. Непрямими показаннями до цитостатичної терапії є інші ознаки мієлопроліферативного синдрому (свербіж), а також тяжкість захворювання, вісцеральні судинні ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда), виснаження.

Протипоказання до цитостатичної терапії: молодий вік хворих, рефрактерність до лікування на попередніх етапах, а також надмірно активна у минулому цитостатична терапія через побоювання переходу захворювання на фазу анемії. Ефект цитостатичної терапії слід оцінювати через 3 місяці після закінчення лікування; це тим, що продуковані до лікування еритроцити живуть у середньому близько 2-3 міс. Зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів настає значно раніше відповідно до термінів їх життя. Критерієм ефективності цитостатичної терапії є досягнення гематологічної ремісії (повної, коли всі показники крові нормалізуються, або часткової, при якій залишається дещо підвищеною кількість еритроцитів, лейкоцитів та/або тромбоцитів).

З цитостатичних препаратів на першому етапі зазвичай призначають гідроксимочевину (гідреа) у дозі 30-50 мг/(кгсут) (по 2-3 капсули

День). Під час лікування необхідно контролювати кількість лейкоцитів. Гідреа поєднують з а-інтерфероном у дозі 3-5 млн ME підшкірно 3-7 разів на тиждень тривало (не менше року), що дозволяє купірувати тромбоцитоз, плетору, свербіж шкіри.

При гіпертромбоцитозі застосовують анагрелід.

На результати еритреміі (мієлофіброз, гострий лейкоз, хронічний мієлолейкоз) впливають згідно з принципами лікування цих захворювань: при мієлофіброзі застосовують анаболічні стероїди, нітостатики та переливання еритроцитної маси; при гострому лейкозі показано поліхіміотерапію, при хронічному мієлолейкозі – цитостатичні препарати.

Симптоматичну терапію при нападах еритромелолгії проводять за допомогою антиагрегантів, нестероїдних протизапальних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, індометацин). Артеріальну гіпертонію, напади стенокардії ліквідують відповідно до правил лікування цих станів.

При ускладненнях еритреміі тромбозом судин застосовують антикоагулянтну та антиагрегантну терапію.

Хворих на еритремію ставлять на диспансерний облік із частотою звернення до лікаря та призначенням аналізів периферичної крові 1 раз на 3 міс.

Прогноз. При неускладненому перебігу еритреміі тривалість життя може досягати 15-20 років (надалі виникають ускладнення). Якщо ж ускладнення з боку серцево-судинної системи розвиваються досить рано чи хвороба прогресує, тривалість життя скорочується. Своєчасно розпочата терапія подовжує тривалість життя, хоча це спостерігається не завжди.

Профілактика. Радикальних заходів попередження хвороби не існує, у зв'язку з чим можна говорити лише про вторинну профілактику, що полягає в динамічному спостереженні за хворими та проведенні противорецидивної терапії.

Хронічний мієлолейкоз- Пухлинне захворювання крові. Характеризується безконтрольним зростанням і розмноженням усіх паросткових клітин крові, у своїй молоді злоякісні клітини здатні дозрівати до зрілих форм.

Хронічний мієлолейкоз (синонім – хронічний мієлоїдний лейкоз) - Пухлинне захворювання крові. Його розвиток пов'язаний із змінами в одній із хромосом та появою химерного («пошитого» з різних фрагментів) гена, який порушує кровотворення в червоному кістковому мозку.

Під час хронічного мієлолейкозу в крові підвищується вміст особливого різновиду лейкоцитів. гранулоцитів . Вони утворюються в червоному кістковому мозку у величезній кількості і виходять у кров, не встигаючи остаточно дозріти. Одночасно вміст решти видів лейкоцитів знижується.

Деякі факти про поширеність хронічного мієлолейкозу:

• Кожне п'яте пухлинне захворювання крові – це хронічний мієлолейкоз.
• Серед усіх пухлин крові хронічний мієлолейкоз посідає у Північній Америці та Європі 3 місце, у Японії – 2 місце.
• Щорічно у всьому світі хронічний мієлолейкоз виникає у 1 зі 100 000 осіб.
• Протягом останніх 50 років поширеність захворювання не змінилася.
• Найчастіше хвороба виявляється у людей віком 30 – 40 років.
• Чоловіки та жінки хворіють приблизно з однаковою частотою.

Причини хронічного мієлолейкозу

Причини хромосомного порушення, що призводить до хронічного мієлолейкозу, досі недостатньо вивчені.

Вважається, що мають значення такі фактори:

В результаті поломок у хромосомах у клітинах червоного кісткового мозку з'являється молекула ДНК із новою структурою. Утворюється клон злоякісних клітин, які поступово витісняють решту і займають основну частину червоного кісткового мозку. Порочний ген забезпечує три основні ефекти:

• Клітини розмножуються неконтрольовано, як ракові.
• Для цих клітин перестають працювати природні механізми загибелі.

Вони дуже швидко виходять із червоного кісткового мозку в кров, тому не мають можливості дозріти і перетворитися на нормальні лейкоцити. У крові є багато незрілих лейкоцитів, не здатних справлятися зі своїми звичними функціями.

Фази хронічного мієлолейкозу

• Хронічна фаза. У цій фазі перебуває більшість пацієнтів, які звертаються до лікаря (близько 85%). Середня тривалість – 3 – 4 роки (залежить від того, наскільки своєчасно та правильно розпочато лікування). Це стадія відносної стабильности. Пацієнта турбують мінімальні симптоми, на які він може не зважати. Іноді лікарі виявляють хронічну фазу мієлолейкозу випадково при проведенні загального аналізу крові.
• Фаза акселерації. Під час цієї фази активність патологічного процесу. Кількість незрілих білих кров'яних тілець у крові починає швидко наростати. Фаза акселерації є перехідною від хронічної до останньої, третьої.
• Термінальна фаза. Фінальна стадія хвороби. Виникає при наростанні змін у хромосомах. Червоний кістковий мозок практично повністю замінюється злоякісними клітинами. Під час термінальної стадії пацієнт гине.

Прояви хронічного мієлолейкозу

Симптоми хронічної фази:

Більш рідкісні симптоми хронічної фази мієлолейкозу :

• Ознаки, пов'язані з порушенням функції тромбоцитів та білих кров'яних тілець : Різні кровотечі або, навпаки, утворення тромбів.
• Ознаки, пов'язані з підвищенням кількості тромбоцитів і, як наслідок, підвищенням згортання крові : порушення кровообігу в головному мозку (головний біль, запаморочення, зниження пам'яті, уваги та ін.), інфаркт міокарда, порушення зору, задишка.

Симптоми фази акселерації

У фазу акселерації ознаки хронічної стадії наростають. Іноді саме в цей час виникають перші ознаки захворювання, які змушують хворого вперше відвідати лікаря.

Симптоми термінальної стадії хронічного мієлолейкозу:

• Різка слабкість , значне погіршення загального самопочуття
• Тривалі ниючі болі в суглобах та кістках . Іноді можуть бути дуже сильними. Це з розростанням злоякісної тканини в червоному кістковому мозку.
• Проливні поти .
• Періодичне безпричинне підвищення температури до 38 - 39⁰C, під час якого виникає сильне озноб.
• Зниження маси тіла .
• Підвищена кровоточивість , поява крововиливів під шкірою. Ці симптоми виникають внаслідок зменшення кількості тромбоцитів та зниженням зсідання крові.
• Швидке збільшення розмірів селезінки : живіт збільшується у розмірах, з'являється почуття тяжкості, болю. Це відбувається за рахунок зростання пухлинної тканини в селезінці.

Діагностика захворювання

До якого лікаря слід звертатись за наявності симптомів хронічного мієлолейкозу?

Лікуванням захворювань крові пухлинної природи займається лікар-гематолог. Багато пацієнтів спочатку звертаються до терапевта, який потім відправляє на консультацію до гематолога.

Огляд у кабінеті лікаря

Прийом у кабінеті гематолога здійснюється так:

• Розпитування пацієнта . Лікар з'ясовує скарги хворого, уточнює час їх виникнення, ставить інші необхідні питання.
• Обмацування лімфатичних вузлів : підщелепних, шийних, пахвових, надключичних та підключичних, ліктьових, пахових, підколінних.
• Обмацування живота для визначення збільшення печінки та селезінки. Печінку обмацують під правим ребром у положенні лежачи на спині. Селезінку – у лівій частині живота.

Коли лікар може запідозрити у пацієнта хронічний мієлолейкоз?

Симптоми хронічного мієлолейкозу, особливо на початкових стадіях, неспецифічні вони можуть зустрічатися при багатьох інших захворюваннях. Тому лікар не може припустити діагноз лише на підставі огляду та скарг пацієнта. Зазвичай підозра виникає за даними одного з двох досліджень:

• Загальний аналіз крові . У ньому виявляють підвищену кількість лейкоцитів та велику кількість їх незрілих форм.
• УЗД живота . Виявляється збільшення розмірів селезінки.

Як здійснюється повне обстеження при підозрі на хронічний мієлолейкоз?

Назва дослідження	Опис	Що виявляє?
Загальний аналіз крові	Рутинне клінічне дослідження виконується при підозрі на будь-які захворювання. Загальний аналіз крові допомагає визначити загальний вміст лейкоцитів, їх окремих різновидів, незрілих форм. Кров для аналізу беруть із пальця чи вени в ранковий час.	Результат залежить від фази захворювання. Хронічна фаза: поступове збільшення вмісту лейкоцитів у крові за рахунок гранулоцитів; поява незрілих форм лейкоцитів; збільшення кількості тромбоцитів. Фаза акселерації: вміст лейкоцитів у крові продовжує наростати; частка незрілих білих кров'яних тілець зростає до 10 - 19%; вміст тромбоцитів може бути підвищеним чи зниженим. Термінальна фаза: кількість незрілих лейкоцитів у крові збільшується понад 20%; зниження кількості тромбоцитів;
Пункція та біопсія червоного кісткового мозку	Червоний кістковий мозок – головний кровотворний орган людини, що у кістках. Під час дослідження за допомогою спеціальної голки одержують його невеликий фрагмент та направляють до лабораторії для дослідження під мікроскопом. Проведення процедури: Пункція червоного кісткового мозку проводиться у спеціальному кабінеті з дотриманням правил асептики та антисептики. Лікар проводить місцеве знеболювання – обколює місце пункції анестетиком. У кістку вводять спеціальну голку з обмежувачем, щоби вона проникла на потрібну глибину. Голка для пункції порожнисті всередині, як голка від шприца. До неї набирають невелику кількість тканини червоного кісткового мозку, яку відправляють до лабораторії для дослідження під мікроскопом. Для пункції вибирають кістки, що знаходяться неглибоко під шкірою.: грудина; крила тазових кісток; п'яткова кістка; головка великогомілкової кістки; хребці (рідко).	У червоному кістковому мозку виявляється приблизно та ж картина, що й у загальному аналізі крові: різке збільшення кількості клітин-попередниць, що дають початок лейкоцитам.
Цитохімічне дослідження	При додаванні до зразків крові та червоного кісткового мозку спеціальних барвників з ними можуть вступити в реакцію деякі речовини. На цьому ґрунтується проведення цитохімічного дослідження. Воно допомагає встановити активність певних ферментів та служить для підтвердження діагнозу хронічного мієлолейкозу, допомагає відрізнити його від інших видів лейкозів.	При хронічному мієлоїдному лейкозі цитохімічне дослідження виявляє зниження у гранулоцитах активності особливого ферменту – лужної фосфатази .
Біохімічний аналіз крові	При хронічному мієлолейкозі змінюється вміст деяких речовин у крові, що є непрямою діагностичною ознакою. Забір крові для проведення аналізу здійснюють з вени натще, зазвичай у ранкові години.	Речовини, вміст яких у крові підвищено при хронічному мієлолейкозі: вітамін B 12; ферменти лактатдегідрогеназу; транскобаламін; сечова кислота.
Цитогенетичне дослідження	Під час цитогенетичного дослідження вивчають весь геном (набір хромосом та генів) людини. Для дослідження використовують кров, яку беруть із вени у пробірку та відправляють до лабораторії. Результат зазвичай буває готовий за 20 – 30 днів. У лабораторії використовують спеціальні сучасні випробування, під час яких виявляють різні ділянки молекули ДНК.	При хронічному мієлоїдному лейкозі під час цитогенетичного дослідження виявляють хромосомне порушення, яке було названо філадельфійською хромосомою . У клітинах пацієнтів відбувається скорочення хромосоми №22. Втрачена ділянка приєднується до хромосоми №9. У свою чергу фрагмент хромосоми №9 приєднується до хромосоми №22. Відбувається обмін, в результаті якого гени починають працювати неправильно. В результаті виникає мієлолейкоз. Також виявляють інші патологічні зміни з боку хромосоми №22. За їх характером можна частково будувати висновки про прогноз захворювання.
УЗД органів черевної порожнини.	Ультразвукове дослідження застосовується у пацієнтів з мієлолейкозом для виявлення збільшення печінки та селезінки. УЗД допомагає відрізнити лейкоз від інших захворювань.

Лабораторні показники

Загальний аналіз крові

• Лейкоцити:значно підвищено від 30,0 10 9 /л до 300,0-500,0 10 9 /л
• Зсув лейкоцитарної формули вліво:переважають молоді форми лейкоцитів (промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, бластні клітини)
• Базофілі:підвищено кількість 1% і більше
• Еозинофіли:підвищений рівень, понад 5%

• Тромбоцити: в нормі або підвищено

Біохімічний аналіз крові

• Лужна фосфатаза лейкоцитів знижена чи відсутня.

Генетичне дослідження

• При генетичному аналізі крові виявляється аномальна хромосома (філадельфійська хромосома).

Симптоми

Прояв симптомів залежить від фази захворювання.
І фаза (хронічна)

• Тривалий час без симптомів (від 3 місяців до 2 років)
• Тяжкість у лівому підребер'ї (через збільшення селезінки, що стоїть рівень лейкоцитів, то більше вписувалося її розміри).
• Слабкість
• Зниження працездатності
• Пітливість
• Втрата у вазі

Можливий розвиток ускладнень (інфаркт селезінки, набряк сітківки, пріапізм).

• інфаркт селезінки - гострі болі в лівому підребер'ї, температура 37,5 -38,5 ° C, іноді нудота і блювання, дотики до селезінки болючі.

• Пріапізм - хвороблива, надмірно тривала ерекція.

II фаза (прискорення)
Дані симптоми це провісники важкого стану (бластного криза), що з'являються за 6-12 місяців до його початку.

• Знижується ефективність ліків (цитостатиків)
• Розвивається анемія
• Збільшується відсоток бластних клітин у крові
• Погіршується загальний стан
• Збільшується селезінка

III фаза (гостра чи бластного криза)

• Симптоми відповідають клінічній картині при гострому лейкозі ( див. Гострий лімфолейоз).

Як лікують мієлолейкоз?

Ціль лікуваннязнизити зростання пухлинних клітин та зменшити розміри селезінки.

Лікування захворювання має бути розпочато відразу після того, як встановлено діагноз. Від якості та своєчасності терапії багато в чому залежить прогноз.

Лікування включає різні методи: хіміотерапія, променева терапія, видалення селезінки, пересадка кісткового мозку.

Лікування ліками

Хіміотерапія

• Класичні препарати:Мієлосан (Мілеран, Бусульфан), Гідроксіуреа (Гідреа, Літалір), Цитозар, 6-меркаптопурні, альфа-інтерферон.
• Нові препарати:Глівек, Спрайсел.

Лікарські препарати, що застосовуються при хронічному мієлолейкозі

Назва	Опис
Препарати гідроксимочевини: гідроксиуреа; гідроксикарбамід; гідреа.	Як діє препарат: Гідроксимочевина – хімічна сполука, здатна пригнічувати синтез молекул ДНК у пухлинних клітинах. Коли можуть призначити: При хронічному мієлолейкозі, що супроводжується значним підвищенням кількості лейкоцитів у крові. Як призначають: Препарат випускають як капсул. Лікар призначає пацієнту їх прийом відповідно до обраного режиму дозування. Можливі побічні ефекти: розлади травлення; алергічні реакції на шкірі (плями, свербіж); запалення слизової оболонки рота (рідко); анемія та зниження згортання крові; порушення роботи нирок та печінки (рідко). Зазвичай, після припинення прийому препарату всі побічні ефекти проходять.
Глівек (іматініба мезилат)	Як діє препарат: Препарат пригнічує зростання пухлинних клітин та посилює процес їхньої природної загибелі. Коли можуть призначати: у фазу акселерації; у термінальну фазу; під час хронічної фази, якщо лікування інтерфероном (див. нижче) не дає ефекту. Як призначають: Препарат випускається як таблеток. Схему застосування та дозування вибирає лікар. Можливі побічні ефекти: Побічні ефекти препарату оцінити складно, оскільки пацієнти, які його приймають, зазвичай мають виражені порушення з боку різних органів. За статистикою препарат доводиться скасовувати через ускладнення досить рідко: нудота та блювання; рідкий стілець; біль у м'язах і м'язові судоми. Найчастіше лікарям вдається впоратися із цими проявами досить легко.
Інтерферон-альфа	Як діє препарат: Інтерферон-альфа підвищує імунні сили організму та пригнічує ріст ракових клітин. Коли призначають: Зазвичай інтерферон-альфа використовують для тривалої підтримуючої терапії після того, як кількість лейкоцитів у крові нормалізувалася. Як призначають: Препарат застосовується як розчинів для ін'єкцій, вводиться внутрішньом'язово. Можливі побічні ефекти: Інтерферон має досить велику кількість побічних ефектів, і з цим пов'язані певні складності в його застосуванні. При правильному призначенні препарату та постійному контролі стану пацієнта ризик виникнення небажаних ефектів можна звести до мінімуму: симптоми, що нагадують грип; зміни в аналізі крові: препарат має деяку токсичність щодо крові; зниження маси тіла; депресія; неврози; розвиток аутоімунних патологій.

Пересадка кісткового мозку

Пересадка кісткового мозку дає можливість повністю одужати хворим на хронічний мієлолейкоз. Ефективність пересадки вище в хронічній фазі захворювання, в решті фаз набагато нижче.

Трансплантація червоного кісткового мозку є найефективнішим методом лікування хронічного мієлоїдного лейкозу. Більш ніж у половини пацієнтів, яким було здійснено пересадку, настає стійке покращення протягом 5 років і довше.

Найчастіше одужання відбувається у тому випадку, коли червоний кістковий мозок пересаджують хворому молодше 50 років у хронічну фазу захворювання.

Етапи трансплантації червоного кісткового мозку:

• Пошук та підготовка донора. Найкращим донором стовбурових клітин червоного кісткового мозку є близький родич хворого: близнюк, брат, сестра. Якщо близьких родичів немає або вони не підходять, шукають донора. Проводять низку тестів у тому, щоб переконатися, що донорський матеріал приживеться у тілі пацієнта. Сьогодні у розвинених країнах створено великі банки донорів, у яких перебувають десятки тисяч донорських зразків. Це дає шанс швидше знайти відповідні стовбурові клітини.
• Підготовка пацієнта. Зазвичай, цей етап триває від тижня до 10 днів. Проводять променеву терапію та хіміотерапію для знищення якомога більшої кількості пухлинних клітин, запобігання відторгненню донорських клітин.
• Власне пересадка червоного кісткового мозку. Процедура подібна до переливання крові. У вену пацієнта заводять катетер, через який кров уводять стовбурові клітини. Вони якийсь час циркулюють у кровотоку, а потім осідають у кістковому мозку, приживаються там і починають працювати. Для запобігання відторгненню донорського матеріалу лікар призначає протизапальні та протиалергічні засоби.
• Зниження імунітету. Донорські клітини червоного кісткового мозку не можуть прижитися та почати функціонувати миттєво. Для цього потрібен час, зазвичай 2 – 4 тижні. Протягом цього терміну у хворого сильно знижено імунітет. Його поміщають у стаціонар, повністю захищають від контакту з інфекціями, призначають антибіотики та протигрибкові засоби. Цей період є одним із найскладніших. Сильно підвищується температура тіла, в організмі можуть активуватись хронічні інфекції.
• Приживлення донорських стовбурових клітин. Самопочуття пацієнта починає покращуватись.
• Відновлення. Протягом кількох місяців чи років функція червоного кісткового мозку продовжує відновлюватись. Поступово пацієнт одужує, відновлюється його працездатність. Але він все ще має бути під наглядом лікаря. Іноді новий імунітет не може впоратися з деякими інфекціями, у цьому випадку приблизно через рік після пересадки кісткового мозку роблять щеплення.

Променева терапія

Проводиться у разі відсутності ефекту від хіміотерапії та при збільшеній селезінці після прийому медикаментів (цитостатиків). Метод вибору у разі розвитку локальної пухлини (гранулоцитарна саркома).

У якій фазі захворювання застосовується променева терапія?

Променева терапія використовується у розгорнутій стадії хронічного мієлолейкозу, яка характеризується ознаками:

• Значне розростання пухлинної тканини у червоному кістковому мозку.
• Зростання пухлинних клітин в трубчастих кістках 2 .
• Сильне збільшення печінки та селезінки.

Як проводять променеву терапію при хронічному мієлолейкозі?

Застосовується гамма-терапія - опромінення області селезінки гамма-променями. Основне завдання – знищити чи припинити зростання злоякісних пухлинних клітин. Променеву дозу і режим опромінення визначає лікар.

Видалення селезінки (спленектомія)

Видалення селезінки використовується рідко за обмеженими показаннями (інфаркт селезінки, тромбоцитопенія, виражений дискомфорт у животі).

Операцію зазвичай проводять у термінальну фазу захворювання. Разом із селезінкою з організму видаляють велику кількість пухлинних клітин, тим самим полегшуючи перебіг захворювання. Після операції зазвичай збільшується ефективність медикаментозної терапії.

Які основні показання до операції?

• Розрив селезінки.
• Загроза розриву селезінки.
• Значне збільшення органу у розмірах, що призводить до сильного дискомфорту.

Очищення крові від надлишкової кількості лейкоцитів (лейкаферез)

При високих рівнях лейкоцитів (500,0 · 10 9 /л і вище), можуть використовувати лейкаферез для запобігання ускладненням (набряк сітківки, пріапізм, мікротромбози).

При розвитку бластного кризу лікування буде таким же, як при гострих лейкозах (див. гострий лімфолейкоз).

Лейкоцитаферез – лікувальна процедура, що нагадує плазмаферез (Очищення крові). У пацієнта беруть певну кількість крові та пропускають через центрифугу, в якій вона очищається від пухлинних клітин.

У якій фазі захворювання проводять лейкоцитаферез?
Так само, як і променеву терапію, лейкоцитаферез проводять під час розгорнутої стадії мієлолейкозу. Нерідко його застосовують у випадках, коли відсутня ефект від застосування лікарських засобів. Іноді лейкоцитаферез доповнює медикаментозну терапію.

Визначення.Хронічний мієлолейкоз – мієлопроліферативне захворювання з формуванням пухлинного кістково-мозкового клону клітин попередників, здатних диференціюватися до зрілих гранулоцитів переважно нейтрофілів.

МКБ10:С92.1 - Хронічний мієлоїдний лейкоз.

Етіологія.Етіологічним фактором захворювання може бути інфекція латентним вірусом. Пусковим фактором, що розкриває антигени латентного вірусу, можуть бути іонізуюча радіація, токсичні впливи. З'являється хромосомна аберація – так звана філадельфійська хромосома. Вона є результатом реципрокної транслокації частини довгого плеча 22 хромосоми на 9 хромосому. У 9 хромосомі знаходиться протоонкоген abl, а в 22 хромосомі протоонкоген c-sis, що є клітинним гомологом вірусу саркоми мавп (вірус-трансформуючий ген), а також ген bcr. Філадельфійська хромосома з'являється у всіх клітинах крові за винятком макрофагів та Т-лімфоцитів.

Патогенез.Внаслідок впливу етіологічного та запускаючого факторів у кістковому мозку з'являється пухлинний клон із клітини-попередника, здатний диференціюватися до зрілих нейтрофілів. Пухлинний клон поширюється в кістковому мозку, витісняючи нормальні паростки кровотворення.

У крові утворюється безліч нейтрофілів, порівнянна з кількістю еритроцитів - білокрів'я. Однією з причин гіперлейкоцитозу є виключення генів bcr та abl, що належать до філадельфійської хромосоми, що спричиняє затримку остаточного завершення розвитку нейтрофілів з експресією на їхній мембрані антигенів апоптозу (природної смерті). Фіксовані макрофаги селезінки повинні розпізнавати ці антигени і видаляти з крові старі клітини, що відслужили свій термін.

Селезінка не справляється з темпом руйнування нейтрофілів з пухлинного клону, у результаті формується спочатку компенсаторна спленомегалія.

У зв'язку з метастазуванням, виникають осередки пухлинного кровотворення у шкірі, інших тканинах та органах. Лейкемічна інфільтрація селезінки сприяє ще більшому її збільшенню. У величезній селезінці інтенсивно руйнуються нормальні еритроцити, лейкоцити, тромбоцити. Це одна з провідних причин виникнення гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури.

Мієлопроліферативна пухлина в процесі свого розвитку та метастазування піддається мутаціям і перетворюється з моноклонової на багатоклонову. Про це свідчить поява у крові клітин з іншими, крім філадельфійської хромосоми, абераціями у каріотипі. Через війну формується неконтрольований пухлинний клон бластних клітин. Виникає гострий лейкоз. Лейкемічна інфільтрація серця, легенів, печінки, нирок, прогресуюча анемія, тромбоцитопенія виявляються не сумісними з життям, і хворий гине.

Клінічна картина.Хронічний мієлолейкоз проходить у своєму клінічному розвитку 3 стадії: початкову, розгорнуту доброякісну (моноклонову) та термінальну злоякісну (поліклонову).

початкова стадіявідповідає мієлоїдній гіперплазії кісткового мозку у поєднанні з невеликими змінами периферичної крові без ознак інтоксикації. Захворювання на цій стадії не проявляється будь-якими клінічними симптомами і часто залишається непоміченим. Тільки в поодиноких випадках хворі можуть відчувати тупі, ниючі болі в кістках, а іноді й у лівому підребер'ї. Хронічний мієлолейкоз на початковій стадії може бути розпізнаним при випадковому виявленні безсимптомного лейкоцитозу з подальшим виконанням стернальної пункції.

При об'єктивному дослідженні початковій стадії може бути виявлено невелике збільшення селезінки.

Розгорнута стадіявідповідає періоду моноклонової проліферації пухлини з помірним метастазуванням (лейкемічною інфільтрацією) поза кістковим мозком. Характеризується скаргами хворих на прогресуючу загальну слабкість, пітливість. Втрачається маса тіла. З'являється схильність до затяжних простудних захворювань. Турбують біль у кістках, у лівому боці області селезінки, збільшення якої хворі помічають самі. У деяких випадках можливий затяжний субфебрилітет.

При об'єктивному дослідженні виявляється виражена спленомегалія. Орган може займати до половини об'єму черевної порожнини. Селезінка щільна, безболісна, а при вкрай вираженій спленомегалії – чутлива. При інфаркті селезінки раптово з'являється інтенсивний біль у лівій половині живота, шум тертя очеревини над зоною інфаркту, підвищується температура тіла.

При натисканні рукою на грудину хворий може відчувати різкий біль.

Найчастіше виявляється помірна гепатомегалія, обумовлена ​​лейкемічною інфільтрацією органу.

Можуть з'являтися симптоми ураження інших органів: виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, міокардіодистрофія, плеврит, пневмонії, лейкозна інфільтрація та/або крововилив у сітківку очей, порушення менструального циклу у жінок.

Надмірне утворення сечової кислоти при розпаді ядер нейтрофілів часто призводить до формування уратного каміння в сечових шляхах.

Термінальна стадіявідповідає періоду поліклонової гіперплазії кісткового мозку з множинним метастазування різних клонів пухлини в інші органи і тканини. Вона поділяється на фазу мієлопроліферативної акселерації та бластний криз.

Фазу мієлопроліферативної акселераціїможна охарактеризувати як різко виражене загострення хронічного мієлолейкозу. Усі суб'єктивні та об'єктивні симптоми захворювання посилюються. Постійно турбують сильний біль у кістках, суглобах, у хребті.

У зв'язку з лейкемоїдною інфільтрацією виникають тяжкі ураження серця, легень, печінки, нирок.

Збільшена селезінка може займати до 2/3 об'єму черевної порожнини. На шкірі з'являються лейкеміди - плями рожевого або коричневого кольору, що злегка піднімаються над поверхнею шкіри, щільні, безболісні. Це пухлинні інфільтрати, що складаються з бластних клітин та зрілих гранулоцитів.

Виявляються збільшені лімфовузли, у яких розвиваються солідні пухлини типу сарком. Вогнища саркоматозного росту можуть виникати не тільки в лімфовузлах, але й у будь-якому іншому органі, кістках, що супроводжується відповідною клінічною симптоматикою.

Виникає схильність до підшкірних крововиливів – тромбоцитопенічна пурпура. З'являються ознаки гемолітичної анемії.

У зв'язку з різким збільшенням вмісту лейкоцитів у крові, що нерідко перевищує рівень у 1000*10 9 /л (справжнє «білокровість»), може сформуватися клінічний синдром гіперлейкоцитозу з задишкою, ціанозом, ураженням центральної нервової системи, що виявляється психічними розладами, порушеннями зору зорового нерва.

Бластний кризє різким загостренням хронічного мієлолейкозу і за клініко-лабораторними даними є гострий лейкоз.

Хворі перебувають у важкому стані, виснажені, важко повертаються в ліжку. Їх турбують сильні болі в кістках, хребті, виснажлива лихоманка, зливи. Шкіра блідо-синюшна з різнокольоровими синцями (тромбоцитопенічна пурпура), рожевими або коричневими осередками лейкемід. Буває помітною іктеричність склер. Може сформуватися синдром Світу: гострий нейтрофільний дерматоз із високою лихоманкою. Дерматоз характеризується болючими ущільненнями, іноді великими вузлами на шкірі обличчя, рук, тулуба.

Периферичні лімфовузли збільшені, кам'янистої густини. Селезінка та печінка збільшені до максимально можливих розмірів.

В результаті лейкемічної інфільтрації виникають тяжкі ураження серця, нирок, легень із симптомами серцевої, ниркової, легеневої недостатності, що і призводить хворого до загибелі.

Діагностика

У початкову стадію захворювання:

Загальний аналіз крові: кількість еритроцитів та гемоглобіну нормальна або незначно знижена. Лейкоцитоз до 15-30 * 109/л зі зсувом лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів і промієлоцитів. Відзначаються базофілія, еозинофілія, помірний тромбоцитоз.

Біохімічне дослідження крові: підвищений рівень сечової кислоти.

Стернальний пунктат: підвищений вміст клітин гранулоцитарної лінії з переважанням юних форм. Кількість бластів не перевищує верхнього кордону норми. Збільшено кількість мегакаріоцитів.

У розгорнуту стадію захворювання:

Загальний аналіз крові: помірно знижений вміст еритроцитів, гемоглобіну, кольоровий показник у одиниці. Виявляються ретикулоцити, поодинокі еритрокаріоцити. Лейкоцитоз від 30 до 300 * 109/л і вище. Різкий зсув лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів та мієлобластів. Збільшено кількість еозинофілів та базофілів (еозинофільно-базофільна асоціація). Знижено абсолютний вміст лімфоцитів. Тромбоцитоз, що досягає 600-1000 * 109/л.

Гістохімічне дослідження лейкоцитів: у нейтрофілах різко знижено вміст лужної фосфатази.

Біохімічне дослідження крові: підвищений рівень сечової кислоти, кальцію, знижено вміст холестерину, підвищено активність ЛДГ. Може підвищуватися рівень білірубіну внаслідок гемолізу еритроцитів у селезінці.

Стернальний пунктат: мозок із великим вмістом клітин. Значно збільшено кількість клітин гранулоцитарних ліній. Бластів трохи більше 10%. Багато мегакаріоцитів. Кількість еритрокаріоцитів помірно знижено.

Цитогенетичний аналіз: у мієлоїдних клітинах крові, кісткового мозку, селезінки виявляється філадельфійська хромосома. Цей маркер відсутній у Т-лімфоцитах та макрофагах.

У термінальну стадію захворювання на фазу мієлопроліферативної акселерації:

Загальний аналіз крові: значне зниження вмісту гемоглобіну та еритроцитів у поєднанні з анізохромією, анізоцитозом, пойкілоцитозом. Можуть виявлятися поодинокі ретикулоцити. Нейтрофільний лейкоцитоз, що досягає 500-1000 * 109/л. Різке зрушення лейкоцитарної формули вліво до бластів. Кількість бластів може досягати 15%, але лейкемічний провал відсутня. Різко підвищено вміст базофілів (до 20%) та еозинофілів. Знижено вміст тромбоцитів. Виявляються функціонально неповноцінні мегатромбоцити, фрагменти ядер мегакаріоцитів.

Стернальний пунктат: значно більш ніж у розгорнутій стадії пригнічений еритроцитарний паросток, збільшено вміст мієлобластних клітин, еозинофілів та базофілів. Зменшено кількість мегакаріоцитів.

Цитогенетичний аналіз: у мієлоїдних клітинах виявляється специфічний маркер хронічного мієлолейкозу – філадельфійська хромосома. З'являються інші хромосомні аберації, що свідчить про появу нових клонів пухлинних клітин.

Результати гістохімічного дослідження гранулоцитів, біохімічні параметри крові такі ж, як і розгорнуту стадію захворювання.

У термінальну стадію захворювання на фазу бластного кризу:

Загальний аналіз крові: глибоке падіння вмісту еритроцитів та гемоглобіну з повною відсутністю ретикулоцитів. Невеликий лейкоцитоз чи лейкопенія. Нейтропенія. Іноді базофілія. Багато бластів (понад 30%). Лейкемічний провал: у мазку зрілі нейтрофіли та бласти, а проміжні дозрівні форми відсутні. Тромбоцитопенія.

Стернальний пунктат: зменшено кількість зрілих гранулоцитів, клітин еритроцитарної та мегакаріоцитарної ліній. Збільшено кількість бластних клітин, у тому числі аномальних із збільшеними, деформованими ядрами.

У гістологічних препаратах лейкемід шкіри виявляються бластні клітини.

Узагальнені критерії клініко-лабораторної діагностики хронічного мієлолейкозу:

Нейтрофільний лейкоцитоз у периферичній крові понад 20*109/л.

Присутність у лейкоцитарній формулі проліферуючих (мієлоцити, промієлоцити) та дозріваючих (мієлоцити, метамієлоцити) гранулоцитів.

Еозинофільно-базофільна асоціація.

Мієлоїдна гіперплазія кісткового мозку.

Зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів.

Виявлення філадельфійської хромосоми у клітинах крові.

Спленомегалія.

Калініко-лабораторні критерії оцінки груп ризику, необхідні вибору оптимальної тактики лікування розгорнутої стадії хронічного мієлолейкозу.

У периферичній крові: лейкоцитоз понад 200 * 109/л, бластів менше 3%, сума бластів і промієлоцитів більше 20%, базофілів більше 10%.

Тромбоцитоз більше 500*109/л або тромбоцитопенія менше 100*109/л.

Гемоглобін менше 90 г/л.

Спленомегалія - ​​нижні полюси селезінки на 10 см нижче лівої реберної дуги.

Гепатомегалія – передній край печінки нижче за праву реберну дугу на 5 см і більше.

Низький ризик – наявність однієї з ознак. Проміжний ризик – 2-3 ознаки. Високий ризик – 4-5 ознак.

Диференціальний діагноз.Проводиться з лейкемоїдними реакціями, гострим лейкозом. Принциповою відмінністю хронічного мієлолейкозу від схожих на нього захворювань є виявлення у клітинах крові філадельфійської хромосоми, зниженого вмісту лужної фосфатази у нейтрофілах, еозинофільно-базофільна асоціація.

План обстеження.

Загальний аналіз крові.

Гістохімічне дослідження вмісту лужної фосфатази в нейтрофілах.

Цитогенетичний аналіз каріотипу клітин крові.

Біохімічний аналіз крові: сечова кислота, холестерин, кальцій, ЛДГ, білірубін.

Стернальна пункція та/або трепанобіопсія крила здухвинної кістки.

Лікування.При лікуванні хворих на хронічний мієлолейкоз застосовуються такі методи:

Терапія цитостатиками.

Введення альфа-2-інтерферону.

Цитоферез.

Променева терапія.

Спленектомія.

Пересаджування кісткового мозку.

Терапію цитостатиками починають у розгорнуту стадію захворювання. При низькому та середньому ризику застосовують монотерапію одним цитостатиком. При високому ризику і термінальну стадію захворювання призначається поліхіміотерапія декількома цитостатиками.

Препаратом першого вибору при лікуванні хронічного мієлолейкозу є гідроксимочевина, що має здатність пригнічувати мітози у лейкозних клітинах. Починають з 20-30 мг/кг/добу per os за прийом. Щотижня дозу коригують залежно від змін картини крові.

За відсутності ефекту застосовують мієлосан по 2-4 мг на добу. Якщо рівень лейкоцитів у периферичній крові знижується наполовину, доза препарату також зменшується вдвічі. Коли лейкоцитоз падає до 20 * 10 9 / л мієлосан тимчасово скасовують. Потім переходять на підтримуючу дозу – 2 мг 1-2 рази на тиждень.

Крім мієлосану можна застосовувати мієлобромол по 0,125-0,25 раз на день 3 тижні, потім підтримуюче лікування по 0,125-0,25 раз на 5-7-10 днів.

Поліхіміотерапія може здійснюватися за програмою АВАМП, що включає введення цитозару, метотрексату, вінкрістину, 6-меркаптопурину, преднізолону. Існують інші схеми багатокомпонентної терапії цитостатиками.

Застосування альфа-інтерферону (реаферон, інтрон А) обґрунтовується його здатністю стимулювати протипухлинний та противірусний імунітет. Хоча цитостатичну дію препарат не має, він все ж сприяє лейкопенії та тромбоцитопенії. Альфа-інтерферон призначають як підшкірних ін'єкцій по 3-4 млн. ОД/м 2 2 десь у тиждень протягом півроку.

Цитоферез дозволяє зменшити вміст лейкоцитів у периферичній крові. Прямим показанням застосування цього методу є резистентність до хіміотерапії. Термінового цитоферезу потребують хворі з синдромом гіперлейкоцитозу та гіпертромбоцитозу з переважним ураженням головного мозку, сітківки очей. Сеанси цитоферезу проводять від 4-5 разів на тиждень до 4-5 разів на місяць.

Показанням для локальної променевої терапії є гігантська спленомегалія з периспленітом, пухлиноподібні лейкеміди. Доза гамма-променевого впливу на селезінку близько 1 Ґрей.

Спленектомія застосовується при загрозливому розриві селезінки, глибокій тромбоцитопенії, вираженому гемолізі еритроцитів.

Хороші результати дає пересаджування кісткового мозку. У 60% хворих, що зазнали цієї процедури, досягається повна ремісія.

Прогноз.Середня тривалість життя хворих на хронічний мієлолейкоз при природному перебігу без лікування 2-3,5 року. Застосування цитостатиків підвищує тривалість життя до 3,8-4,5 років. Більше значне подовження тривалості життя хворих можливе після трансплантації кісткового мозку.