БАР – недостатньо вивчені, але ефективні гіпотензивні препарати. Антагоністи рецепторів ангіотензину II

Антагоністи рецепторів до ангіотензину II: нові перспективи клінічного застосування

І. Г. Березняков
Харківська медична академія післядипломної освіти

Антагоністи рецепторів до ангіотензину II (АРА II) впроваджено у клінічну практику на початку 90-х років минулого століття. Вже 1997 р. США вони були включені до переліку основних антигіпертензивних засобів. Через 2 роки Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) та Міжнародне товариство з вивчення гіпертензії (МОІГ) приєдналися до думки американських експертів. Перелік показань для застосування АРА II продовжує розширюватися. У 2001 р. FDA (Комісія з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США) схвалила застосування лосартану для гальмування термінів настання термінальної хронічної ниркової недостатності, а вальсартану – у хворих з хронічною серцевою недостатністю (у разі непереносимості інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту). В Україні зареєстровано 4 препарати цієї групи, і це, мабуть, не межа. Таким чином, є всі підстави придивитися до них уважніше.

Ренін-ангіотензинова система (РАС)

РАС бере активну участь у регуляції артеріального тиску (АТ). Ключовим елементом цієї системи є ангіотензин II (A II), який утворюється з неактивного ангіотензину I або навіть ангіотензиногену під дією різних ферментів (схема). Основні ефекти А II спрямовані підвищення АТ. Він має безпосередню судинозвужувальну дію, стимулює активність симпатико-адреналової системи, підвищує чутливість гладких клітин судин до циркулюючих катехоламінів, стимулює вироблення альдостерону (найпотужнішого мінералокортикоїду), сприяє затримці іонів натрію в організмі. Виявлення ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), під впливом якого в плазмі з неактивного ангіотензину I утворюється A II, дозволило визначити нову мету для фармакологічного впливу. Так з'явилися інгібітори АПФ, які ознаменували значний прогрес у лікуванні не лише артеріальної гіпертензії, а й хронічної серцевої недостатності, діабетичної та недіабетичної нефропатії та багатьох інших захворювань. Використання інгібіторів АПФ, проте, не дозволяло досягти повної блокади утворення А II в організмі. Невдовзі з'ясувалося, що він утворюється у крові під впливом АПФ, а й у тканинах,- під впливом вже інших ферментів. В ході вивчення ефектів A II вдалося встановити, що в органах і тканинах він зв'язується зі специфічними рецепторами, причому всі основні пресорні ефекти, що підвищують АТ, реалізуються через зв'язування з рецепторами 1-го типу (АТ1).

В даний час описані рецептори ще 3-х типів, проте їх функції ще вивчити. Зокрема, стимуляція рецепторів 2-го типу (АТ2) викликає низку ефектів, протилежних тим, що розвиваються при стимуляції рецепторів 1-го типу. Таким чином, створення препаратів, що блокують АТ1-рецептори, є привабливою альтернативою інгібіторам АПФ, оскільки дозволяє придушити несприятливі ефекти А II незалежно від того, чи утворився він у крові або в тканинах. Додаткові можливості відкриваються за одночасної стимуляції АТ2-рецепторів. Крім того, інгібітори АПФ подовжують термін циркуляції в крові брадикініну, з чим пов'язують деякі побічні ефекти при використанні цих препаратів, зокрема сухого кашлю. Специфічна блокада АТ1-рецепторів не впливає на метаболізм брадикініну в організмі, що дозволяє прогнозувати кращу переносимість таких препаратів. Викладене послужило теоретичною основою розробки та впровадження у клінічну практику специфічних АРА II.

АРА ІІ: порівняльна характеристика

За хімічною будовою розрізняють такі АРА ІІ:

• біфенілтетразоли (лосартан, ірбесартан, кандесартан);
• небіфенілові тетразоли (телмісартану, епросартану);
• негетороциклічні сполуки (Вальсартан).

Лосартан (козаар) і кандесартан є проліками (тобто перетворюються на активні сполуки у організмі людини). У процесі метаболізму обох препаратів утворюються речовини, що мають фармакологічну активність. На відміну від лосартану і кандесартану, вальсартан (діован) спочатку має фармакологічну активність і не має активних метаболітів. Крім того, вальсартан є неконкурентним (insurmountable) антагоністом А II і має найвищу спорідненість до АТ1-рецепторів. Це означає, що високі концентрації А II не здатні витісняти вальсартан із місць зв'язування з АТ1-рецепторами, а стимуляція незаблокованих АТ2-рецепторів циркулюючим А II може викликати додаткові позитивні ефекти.

Застосування АРА II при артеріальній гіпертензії

Епідеміологічні дослідження свідчать, що артеріальна гіпертензія (АГ) реєструється у 15–30% дорослого населення планети. Існують певні географічні відмінності у поширеності цього захворювання. Так, у деяких країнах Африки підвищені цифри АТ виявляються у 6% дорослого населення, тоді як у Скандинавських країнах ця цифра у 5–6 разів більша. У 2000 р. в Україні зареєстровано 7645306 хворих на АГ, що становить близько 18,8% дорослого населення. При цьому поширеність АГ в Україні зросла на 40% порівняно з 1997 р. та на 18% – порівняно з 1999 р. .

У рекомендаціях Комітету експертів ВООЗ та МОІГ (1999) з діагностики та лікування АГ як засоби 1-го ряду було перераховано 6 класів антигіпертензивних засобів: діуретики, β-адреноблокатори, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ, α-адреноблокатори. Передбачалося, що вони мають однакову здатність знижувати АТ і попереджати виникнення серцево-судинних ускладнень АГ. Клінічні дослідження, завершені на той час, свідчили, що ні антагоністи кальцію, ні інгібітори АПФ не поступаються діуретикам та β-адреноблокаторам (але і не перевершують їх) за здатністю знижувати у хворих на АГ ризик смерті від серцево-судинних причин та виникнення тяжких серцево- судинних захворювань (таких як інфаркт міокарда та інсульт). Діуретики та β-адреноблокатори були обрані як препарати порівняння тому, що користь від їх використання при АГ була переконливо доведена в ході масштабних та добре спланованих клінічних досліджень.

У 2000 р. з'явилися перші сумніви щодо «рівноправності» всіх шести класів основних антигіпертензивних засобів. До великомасштабного дослідження ALLHAT (його назва перекладається як дослідження антигіпертензивного та ліпідознижуючого лікування для попередження серцевих нападів) було включено 42 тис. хворих на АГ з високим ризиком серцево-судинних захворювань. Основним завданням цього дослідження було з'ясувати, чи знижують антагоністи кальцію (амлодипін), інгібітори АПФ (лізиноприл) та α1-адреноблокатори (доксазозин) серцево-судинну захворюваність та смертність у порівнянні з діуретиком (хлорталідон). У 2000 р. дослідження було достроково припинено у групі хворих, які отримували доксазозин. На той момент у цій групі під наглядом перебувало 9067 пацієнтів. При порівнянні результатів лікування, АГ у хворих, які отримували доксазозин, та у хворих, які отримували хлорталідон (15268 осіб), було встановлено рівну антигіпертензивну ефективність обох препаратів. Зокрема, систолічний АТ знизився відповідно до 137 та 134 мм рт. ст. (відмінності статистично недостовірні). Однак у групі хворих, які отримували доксазозин, серцево-судинну захворюваність та смертність виявилася на 25% вищою (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

У березні цього року опубліковано результати дослідження LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study), які, мабуть, викличуть серйозний перегляд сучасних уявлень про роль різних класів антигіпертензивних засобів у лікуванні АГ. У цьому дослідженні було вперше показано, що АРА II (лосартан) перевершують β-адреноблокатори (атенолол) за здатністю запобігати серцево-судинній захворюваності та смертності у хворих на АГ. На сьогоднішній день доказів такого роду немає жодного класу антигіпертензивних засобів.

У дослідження LIFE було включено 9193 хворих на АГ у віці 55-80 років з АТ у положенні сидячи 160-200/95-115 мм рт. ст. Обов'язковою умовою включення була наявність ознак гіпертрофії лівого шлуночка на ЕКГ, тобто всі пацієнти належали до групи підвищеного ризику несприятливих наслідків. Лосартан призначався в дозі 50-100 мг на добу. і при необхідності комбінувався з гідрохлортіазидом по 12,5-25 мг на добу. Препарат порівняння – атенолол – також застосовувався по 50–100 мг/добу. У разі потреби до нього додавався гідрохлортіазид по 12,5-25 мг на добу. Усі препарати призначалися один раз на добу. Тривалість спостереження становила середньому 4,8 ± 0,9 років.

Метою дослідження було порівняти серцево-судинну захворюваність та смертність (смерть від серцево-судинних причин + інфаркт міокарда + інсульт) у групах хворих, які отримували лосартан та атенолол.

У групі хворих, які отримували лосартан, встановлено достовірне зниження серцево-судинної захворюваності та смертності порівняно з групою пацієнтів, які отримували атенолол. Це зниження було досягнуто, головним чином, рахунок зменшення кількості інсультів. Крім того, частота новодіагностованого цукрового діабету в групі лосартану була на 25% нижче, а переносимість лосартану виявилася достовірно кращою, ніж атенололу.

При підтвердженні отриманих результатів в інших порівняльних дослідженнях АРА II з антигіпертензивними препаратами інших класів стратегію та тактику лікування АГ буде докорінно переглянуто. Одним із таких досліджень, зокрема, є VALUE, в якому вальсартан порівнюється з амлодипіном у 15320 хворих на АГ, що належать до групи високого ризику. Завершення цього дослідження очікується 2004 р.

Ще однією перевагою АРА II є сприятливий вплив на статеву функцію. На сьогоднішній день переконливо доведено, що поширеність сексуальних проблем у чоловіків із нелікованою АГ значно вища, ніж у чоловіків із нормальними величинами АТ. Більше того, ризик статевої дисфункції зростає на фоні лікування діуретиками, центральними симпатолітиками (метилдофа, клонідин) та β-адреноблокаторами (особливо неселективними). У порівняльних дослідженнях вальсартану та лосартану з β-адреноблокаторами показано, що АРА II не викликають погіршення статевої функції, на відміну від препаратів порівняння, причому відмінності досягають статистичної значущості. Більш того, вальсартан за здатністю впливати на статеву функцію не відрізняється від плацебо.

Застосування АРА II при цукровому діабеті

Цукровий діабет можна розглядати як серцево-судинне захворювання. Наявність цукрового діабету II типу збільшує ризик ІХС у 2–3 рази у чоловіків та у 4–5 разів у жінок. Цукровий діабет майже в 5 разів підвищує ризик несприятливих наслідків (смерть, інфаркт міокарда, повторна госпіталізація протягом 1 року) при гострому коронарному синдромі. Ризик смерті у хворих на цукровий діабет, які не переносили інфаркт міокарда, не відрізняється від такого у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, але не страждають на цукровий діабет. Частка макросудинних ускладнень (насамперед інфарктів міокарда та інсультів) у структурі смертності у хворих на цукровий діабет II типу досягає 65%.

Одним із тяжких і неухильно прогресуючих ускладнень цукрового діабету є діабетична нефропатія. У дослідженнях, проведених у минулі роки, була переконливо продемонстрована здатність інгібіторів АПФ гальмувати терміни настання термінальної хронічної ниркової недостатності у хворих на діабетичну нефропатію. У 2001 р. опубліковано результати дослідження RENAAL, до якого було включено 1513 хворих на цукровий діабет II типу у віці 31–70 років, у яких мали місце альбумінурія (втрата із сечею понад 300 мг на добу. білка) та порушення функції нирок. 751 особа отримувала лосартан по 50–100 мг на добу, 762 пацієнти – плацебо. Тривалість спостереження становила середньому 3,5 р. За цей час частота розвитку термінальної хронічної ниркової недостатності групи активного лікування виявилася на 28% нижче. Очевидно, здатність гальмувати терміни настання термінальної хронічної ниркової недостатності є властивістю, властивим всім АРА II, оскільки результати, близькі до досягнутих у RENAAL, були отримані також дослідження MARVAL (з вальсартаном), IDNT (з ірбесартаном) та інших.

Застосування АРА II при хронічній серцевій недостатності

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є дуже серйозною клінічною проблемою, перш за все, через вкрай несприятливий прогноз. Так, смертність протягом 5 років за наявності ХСН становить 26-75%, причому 34% хворих на ХСН помирають внаслідок перенесеного інсульту або інфаркту міокарда.

Дослідження АРА II при ХСН, виконані до минулого року, виявилися порівняно невдалими. Зокрема, у дослідженні ELITE II, спланованому для доказу переваги лосартану над інгібітором АПФ каптоприлом, підтвердити цю гіпотезу не вдалося. Достроково було припинено дослідження RESOLVD, у якому кандесартан порівнювався з еналаприлом – через більш високу смертність у групах хворих, які отримували кандесартан і особливо комбінацію цього препарату з еналаприлом.

У зв'язку з цим особливої ​​уваги заслуговує дослідження Val-HeFT, до якого було включено 5010 хворих з ХСН II-IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця. Усі пацієнти отримували сучасну та ефективну терапію ХСН (інгібітори АПФ – понад 90% хворих, β-адреноблокатори – близько третини). Додавання до цієї терапії вальсартану в порівнянні з плацебо призвело до зниження кількості госпіталізацій з приводу обтяження ХСН, поліпшення якості життя та об'єктивної симптоматики (задишки, хрипів у легенях тощо). Особливо значного ефекту досягали у тих хворих, хто отримував або інгібітор АПФ, або -адреноблокатор, або не приймав жодного з перерахованих засобів. У той же час додавання вальсартану пацієнтам, які приймали і інгібітор АПФ, та β-адреноблокатор, призводило до погіршення перебігу захворювання. Отримані результати дозволили FDA схвалити застосування вальсартану у хворих на ХСН, які не отримують інгібітори АПФ (наприклад, через побічні ефекти - кашель, ангіоневротичний набряк та ін.).

Висновок

Накопичені на сьогоднішній день дані свідчать, що антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ – це не тільки безпечна альтернатива інгібіторам АПФ при лікуванні гіпертензії. АРА II з успіхом можуть використовуватися замість інгібіторів АПФ (або разом з ними) при лікуванні хронічної серцевої недостатності (вальсартан), для гальмування термінів наступу термінальної хронічної ниркової недостатності (лосартан), а при АГ вони, можливо, є найбільш ефективним класом антигіпертензивних засобів зниження серцево-судинної захворюваності та смертності.

Література

1. Сiренко Ю. М. Артерiальна гiпертензiя 2002.- Київ: Морiон, 2002
2. Dahlхf B. та ін. Кардіоvascular morbidity і mortality в Losartan Intervention For Endpoint reduction в hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Сексуальна діяльність в hypertensive mens потрібен з valsartan або carvedilol: crossover study. Am. J. Hypertens. 2001; 14 (1): 27–31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of angiotensin-receptor blocker valsartan в chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (23): 1667-75.

В даний час найбільш добре вивчені два типи рецепторів до ангіотензину II, що виконують різні функції, - ангіотензинові рецептори-1 та -2.

Ангіотензинові рецептори-1 локалізовані в судинній стінці, надниркових залозах, печінці.

Ефекти, що опосередковуються ангіотензиновими рецепторами-1 :
• Вазоконстрикція.
• Стимуляція синтезу та секреції альдостерону.
• Канальцева реабсорбція натрію.
• Зниження ниркового кровотоку.
• Проліферація гладких м'язових клітин.
• Гіпертрофія серцевого м'яза.
• Посилення вивільнення норадреналіну.
• Стимуляція вивільнення вазопресину.
• Гальмування утворення реніну.

Ангіотензинові рецептори-2 представлені в ЦНС, ендотелії судин, надниркових залозах, репродуктивних органах (яєчниках, матці). Кількість ангіотензинових рецепторів-2 у тканинах непостійна: їх кількість різко збільшується при пошкодженні тканин та активації репаративних процесів.

Ефекти, що опосередковуються ангіотензиновими рецепторами-2 :
• Вазодилатація.
• Натрійуретичну дію.
• Вивільнення NO та простацикліну.
• Антипроліферативна дія.
• Стимуляція апоптозу.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II відрізняються високим ступенем селективності до ангіотензинових рецепторів-1 (співвідношення показників селективності до ангіотензинових рецепторів-1 та -2 становить 10000-30000:1). Препарати цієї групи блокують ангіотензинові рецептори-1.

В результаті на фоні застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II підвищуються рівні ангіотензину II та спостерігається стимуляція рецепторів ангіотензинових-2.

за хімічної будовиантагоністи рецепторів ангіотензину II можна розділити на 4 групи:

• Біфенілові похідні тетразолу (лозартан, кандесартан, ірбесартан).
• Небіфенілові похідні тетразолу (телмісартану).
• Небіфенілові нететразоли (епросартан).
• Негетероциклічні похідні (валсартан).

Більшість препаратів цієї групи (наприклад, ірбесартан, кандесартан, лозартан, телмісартан) є неконкурентними антагоністами рецепторів ангіотензину II. Епросартан – єдиний конкурентний антагоніст, дія якого подолана високим рівнем ангіотензину II у крові.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II мають гіпотензивною, антипроліферативною та натрійуретичною діями .

Механізм гіпотензивної діїантагоністів рецепторів ангіотензину II полягає в усуненні вазоконстрикції, спричиненої ангіотензином II, зниження тонусу симпато-адреналової системи, посилення екскреції натрію. Практично всі препарати цієї групи виявляють гіпотензивний ефект при прийомі 1р/добу та дозволяють контролювати АТ протягом 24 год.

Так, початок гіпотензивної дії валсартану відзначається в межах 2 годин, максимум – 4-6 годин після прийому внутрішньо. Після прийому препарату антигіпертензивна дія зберігається понад 24 години. Максимальний терапевтичний ефект розвивається через 2–4 тижні. від початку лікування та зберігається при тривалій терапії.

Початок антигіпертензивної дії кандесартану після прийому першої дози розвивається протягом 2 годин.

На тлі прийому телмісартану максимальний гіпотензивний ефект зазвичай досягається через 4-8 тижнів після початку лікування.

Фармакологічно антагоністи рецепторів ангіотензину II розрізняються за рівнем спорідненості з ангіотензиновими рецепторами, що впливає на тривалість їх дії. Так, у лозартану цей показник становить приблизно 12 год, у валсартану – близько 24 год, у телмісартана – більше 24 год.

Антипроліферативна діяантагоністів рецепторів ангіотензину II обумовлює органопротективні (кардіо- та ренопротективний) ефекти цих препаратів.

Кардіопротективний ефект реалізується шляхом регресу гіпертрофії міокарда та гіперплазії м'язів судинної стінки, а також за рахунок покращення функціонального стану ендотелію судин.

Ренопротективний ефект, що чиниться на нирки препаратами цієї групи, близький до таких інгібіторів АПФ, проте відзначаються і деякі відмінності. Так, антагоністи рецепторів ангіотензину II, на відміну від інгібіторів АПФ, мають менш виражений вплив на тонус артеріол, що виносять, посилюють нирковий кровотік і не впливають на швидкість клубочкової фільтрації.

До основних відмінностям фармакодинамікиантагоністів рецепторів ангіотензину II та інгібіторів АПФ відносяться:

• При призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ спостерігається більш виражене усунення біологічних ефектів ангіотензину ІІ у тканинах, ніж на фоні застосування інгібіторів АПФ.
• Стимулюючий вплив ангіотензину II на ангіотензинові рецептори-2 посилює вазодилатуючий та антипроліферативний ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II.
• З боку антагоністів рецепторів ангіотензину II відзначається більш м'який вплив на ниркову гемодинаміку, ніж на фоні інгібіторів АПФ.
• При призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ відсутні небажані ефекти, пов'язані з активацією кінінової системи.

Ренопротективна дія препаратів цієї групи проявляється також зменшенням мікроальбумінурії у хворих з артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією.

Ренопротективні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II спостерігаються при використанні в менших дозах, ніж дози, що дають гіпотензивний ефект. Це може мати додаткове клінічне значення у хворих з тяжкою формою хронічної ниркової або серцевої недостатності.

Натрійуретична діяантагоністів рецепторів ангіотензину II пов'язано з блокадою ангіотензинових рецепторів-1, що регулюють реабсорбцію натрію у дистальних канальцях нирок. Тому на фоні застосування препаратів цієї групи екскреція натрію із сечею посилюється.

Дотримання дієти з низьким вмістом кухонної солі потенціює ниркові та нейрогуморальні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II: значно зменшується рівень альдостерону, наростає вміст реніну в плазмі, спостерігається стимуляція натрійурезу на тлі незміненої швидкості клубочкової фільтрації. При підвищеному надходженні до організму кухонної солі ці ефекти слабшають.

Фармакокінетичні параметри антагоністів рецепторів ангіотензину II опосередковані ліпофільністю цих препаратів. Лозартан є найбільш гідрофільним, а телмісартаном – найбільш ліпофільним серед препаратів цієї групи.

Залежно від ліпофільності змінюється обсяг розподілу антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. У телмісартана цей показник найбільший.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II розрізняються за своїми фармакокінетичними характеристиками: біодоступністю, періодом напіввиведення, метаболізмом.

Валсартан, лозартан, епросартан характеризуються низькою та варіабельною біодоступністю (10-35%). У антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ останнього покоління (кандесартан, телмісартан) біодоступність (50-80%) більш висока.

Після прийому внутрішньо препаратів антагоністів рецепторів ангіотензину II максимальні концентрації цих препаратів у крові досягаються через 2 год. При тривалому регулярному застосуванні стаціонарна, або рівноважна, концентрація встановлюється через 5-7 днів.

Для антагоністів рецепторів ангіотензину II характерний високий ступінь зв'язування з білками плазми (більше 90%), переважно альбумінами, частково з α1-кислим глікопротеїдом, γ-глобуліном та ліпопротеїнами. Однак міцний зв'язок із білками не впливає на плазмовий кліренс та обсяг розподілу препаратів цієї групи.

У антагоністів рецепторів ангіотензину II тривалий період напіввиведення – від 9 до 24 год. Завдяки цим особливостям кратність введення препаратів цієї групи становить 1 р/добу.

Препарати цієї групи зазнають часткового (менше 20%) метаболізму в печінці під дією глюкуронілтрансферази або мікросомальної системи печінки за участю цитохрому P450. Останній бере участь у метаболізмі лозартану, ірбесартану та кандесартану.

Шлях елімінації антагоністів рецепторів ангіотензину II переважно позанирковий – понад 70 % дози. Менш ніж 30% дози екскретуються нирками.

Фармакокінетичні параметри антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ.

Препарат	Біодоступність (%)	Зв'язок у білками плазми (%)	Максимальна концентрація (год)	Період напіввиведення (год)	Об'єм розподілу (л)	Екскреція (%)
						Печінкова	Ниркова
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ірбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Понад 75	20
Кандесартан	42	Більше 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмісартан	42-58	Понад 98	0,5-1	24	500	Понад 98	Менш 1
Епросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

У хворих з тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищення біодоступності, максимальної концентрації та площі під кривою «концентрація – час» (AUC) лозартану, валсартану та телмісартану.

Препарати підгруп виключено. Увімкнути

Опис

Антагоністи рецепторів ангіотензину II або блокатори АТ 1 -рецепторів — одна з нових груп антигіпертензивних засобів. Вона поєднує лікарські засоби, що модулюють функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою взаємодії з ангіотензиновими рецепторами.

РААС відіграє важливу роль у регуляції АТ, патогенезі артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності (ХСН), а також ряду інших захворювань. Ангіотензини (від angio- судинний і tensio- напруга) - пептиди, що утворюються в організмі з ангіотензиногену, що є глікопротеїдом (альфа 2 -глобулін) плазми крові, що синтезується в печінці. Під впливом реніну (фермент, що утворюється в юкстагломерулярном апараті нирок) поліпептид ангіотензиноген, що не має пресорної активності, гідролізується, утворюючи ангіотензин I - біологічно неактивний декапептид, що легко піддається подальшим перетворенням. Під дією ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), що утворюється в легенях, ангіотензин I перетворюється на октапептид — ангіотензин II, що є високоактивною ендогенною пресорною сполукою.

Ангіотензин II – основний ефекторний пептид РААС. Він має сильну судинозвужувальну дію, підвищує ОПСС, викликає швидке підвищення артеріального тиску. Крім того, він стимулює секрецію альдостерону, а у великих концентраціях – збільшує секрецію антидіуретичного гормону (підвищення реабсорбції натрію та води, гіперволемія) та викликає симпатичну активацію. Усі ці ефекти сприяють розвитку гіпертензії.

Ангіотензин II швидко метаболізується (період напіврозпаду - 12 хв) за участю амінопептидази А з утворенням ангіотензину III і далі під впливом амінопептидази N - ангіотензину IV, які мають біологічну активність. Ангіотензин III стимулює вироблення альдостерону наднирниками, має позитивну інотропну активність. Ангіотензин IV, ймовірно, бере участь у регуляції гемостазу.

Відомо, що крім РААС системного кровотоку, активація якої призводить до короткострокових ефектів (в т.ч. таких як вазоконстрикція, підвищення АТ, секреція альдостерону), є локальні (тканинні) РААС у різних органах та тканинах, у т.ч. у серці, нирках, мозку, кровоносних судинах. Підвищена активність тканинних РААС обумовлює довготривалі ефекти ангіотензину II, які проявляються структурно-функціональними змінами в органах-мішенях та призводять до розвитку таких патологічних процесів, як гіпертрофія міокарда, міофіброз, атеросклеротична ураження судин мозку, ураження нирок та ін.

В даний час показано, що у людини, крім АПФ-залежного шляху перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, існують альтернативні шляхи - за участю хімаз, катепсину G, тоніну та ін серинових протеаз. Хімази, або хімотрипсиноподібні протеази, являють собою глікопротеїни з молекулярною масою близько 30000. Хімази мають високу специфічність по відношенню до ангіотензину I. У різних органах і тканинах переважає або АПФ-залежний, або альтернативні шляхи утворення ангіотензину II. Так, у тканині міокарда людини виявлено кардіальну серинпротеазу, її ДНК та мРНК. При цьому найбільше цього ферменту міститься в міокарді лівого шлуночка, де на частку хімазного шляху припадає більше 80%. Хімазозалежне утворення ангіотензину II превалює у міокардіальній інтерстиції, адвентиції та медії судин, тоді як АПФ-залежне – у плазмі крові.

Ангіотензин II може формуватися безпосередньо з ангіотензиногену шляхом реакцій, що каталізуються тканинним активатором плазміногену, тоніном, катепсином G та ін.

Вважають, що активація альтернативних шляхів утворення ангіотензину II відіграє велику роль у процесах серцево-судинного ремоделювання.

Фізіологічні ефекти ангіотензину II, як та інших біологічно активних ангіотензинів, реалізуються на клітинному рівні через специфічні рецептори ангіотензину.

До теперішнього часу встановлено існування кількох підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ 1, АТ 2, АТ 3 та АТ 4 та ін.

У людини ідентифіковані та найбільш повно вивчені два підтипи мембранозв'язаних, пов'язаних з G-білком рецепторів ангіотензину II – підтипи АТ 1 та АТ 2 .

АТ 1 -рецептори локалізуються в різних органах і тканинах, переважно в гладкій мускулатурі судин, серці, печінці, корі надниркових залоз, нирках, легенях, деяких областях мозку.

Більшість фізіологічних ефектів ангіотензину II, включаючи і несприятливі, опосередковується АТ 1 -рецепторами:

Артеріальна вазоконстрикція, у т.ч. вазоконстрикція артеріол ниркових клубочків (особливо виносять), підвищення гідравлічного тиску в ниркових клубочках,

Посилення реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях,

Секреція альдостерону корою надниркових залоз,

Секреція вазопресину, ендотеліну-1,

Вивільнення реніну,

Посилення вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень, активація симпатико-адреналової системи,

Проліферація гладком'язових клітин судин, гіперплазія інтими, гіпертрофія кардіоміоцитів, стимуляція процесів ремоделювання судин та серця.

При артеріальній гіпертензії на тлі надмірної активації РААС опосередковані АТ 1 -рецепторами ефекти ангіотензину II прямо або опосередковано сприяють підвищенню артеріального тиску. Крім того, стимуляція цих рецепторів супроводжується шкідливою дією ангіотензину II на серцево-судинну систему, включаючи розвиток гіпертрофії міокарда, потовщення стінок артерій та ін.

Ефекти ангіотензину II, що опосередковуються АТ 2 -рецепторами, були виявлені лише останніми роками.

Велика кількість АТ 2 -рецепторів виявлено в тканинах плода (в т.ч. та в мозку). У постнатальному періоді кількість АТ 2 -рецепторів у тканинах людини зменшується. Експериментальні дослідження, зокрема у мишей, у яких був зруйнований ген, що кодує АТ 2 -рецептори, дозволяють припустити їх участь у процесах росту та дозрівання, включаючи проліферацію та диференціювання клітин, розвиток ембріональних тканин, а також формування дослідницької поведінки.

АТ 2 -рецептори знайдені в серці, судинах, надниркових залозах, нирках, деяких областях мозку, репродуктивних органах, в т.ч. у матці, атрезованих фолікулах яєчників, а також у ранах шкіри. Показано, що кількість АТ 2 -рецепторів може збільшуватись при пошкодженні тканин (в т.ч. судин), інфаркті міокарда, серцевої недостатності. Припускають, що ці рецептори можуть бути залучені до процесів регенерації тканин та програмованої загибелі клітин (апоптоз).

Дослідження останніх років показують, що кардіоваскулярні ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами, протилежні ефектам, зумовленим збудженням АТ 1 -рецепторів, і є відносно слабко вираженими. Стимуляція АТ 2 -рецепторів супроводжується вазодилатацією, пригніченням клітинного росту, в т.ч. пригніченням проліферації клітин (ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки, фібробластів та ін), гальмуванням гіпертрофії кардіоміоцитів.

Фізіологічна роль рецепторів ангіотензину II другого типу (АТ 2) у людини та їх зв'язок з кардіоваскулярним гомеостазом нині до кінця не з'ясовано.

Синтезовано високоселективні антагоністи АТ 2 -рецепторів (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), які використовуються в експериментальних дослідженнях РААС.

Інші ангіотензинові рецептори та їх роль в організмі людини та тварин мало вивчені.

З клітинної культури мезангія щурів виділено підтипи АТ 1 -рецепторів - АТ 1а і АТ 1b, що відрізняються афінністю до пептидних агоністів ангіотензину II (у людини ці підтипи не виявлено). З плаценти щурів виділено АТ 1с-підтип рецепторів, фізіологічна роль якого поки що не ясна.

АТ 3 -рецептори, що мають спорідненість з ангіотензином II, виявлені на мембранах нейронів, функція їх невідома. АТ 4 -рецептори знайдені на ендотеліальних клітинах. Взаємодіючи з цими рецепторами ангіотензин IV стимулює вивільнення з ендотелію інгібітора активатора плазміногену 1-го типу. АТ 4 -рецептори виявлено також на мембранах нейронів, у т.ч. у гіпоталамусі, ймовірно, у мозку вони опосередковують пізнавальні функції. Степністю до АТ 4 -рецепторів має, крім ангіотензину IV, також ангіотензин III.

Багаторічні дослідження РААС не тільки виявили важливе значення цієї системи у регуляції гомеостазу, у розвитку серцево-судинної патології, впливі на функції органів-мішеней, серед яких найбільш важливими є серце, кровоносні судини, нирки та мозок, а й призвели до створення лікарських засобів. цілеспрямовано діють окремі ланки РААС .

Науковою основою створення лікарських засобів, що діють шляхом блокади ангіотензинових рецепторів, було вивчення інгібіторів ангіотензину II. Експериментальні дослідження показують, що антагоністами ангіотензину II, здатними блокувати його освіту або дію і знизити таким чином активність РААС, є інгібітори утворення ангіотензиногену, інгібітори синтезу реніну, інгібітори утворення або активності АПФ, антитіла, антагоністи, антіопетинові специфічно блокують АТ 1 -рецептори та ін.

Першим блокатором рецепторів ангіотензину II, впровадженим у терапевтичну практику 1971 р., був саралазин — пептидна сполука, близька за структурою ангіотензину II. Саралазин блокував пресорну дію ангіотензину II та знижував тонус периферичних судин, зменшував вміст альдостерону в плазмі, знижував артеріальний тиск. Однак до середини 70-х років досвід застосування саралазину показав, що він має властивості часткового агоніста і в ряді випадків дає погано прогнозований ефект (у вигляді надмірної гіпотензії або гіпертензії). При цьому хороший гіпотензивний ефект виявлявся при станах, пов'язаних з високим рівнем реніну, тоді як на тлі низького рівня ангіотензину II або при швидкій ін'єкції артеріального тиску підвищувалося. У зв'язку з наявністю агоністичних властивостей, а також через складність синтезу та необхідність парентерального введення широкого практичного застосування саралазин не отримав.

На початку 90-х років був синтезований перший непептидний селективний антагоніст АТ 1 -рецепторів, ефективний при прийомі внутрішньо - лозартан, який отримав практичне застосування як антигіпертензивний засіб.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в Росії).

Існує кілька класифікацій антагоністів рецепторів ангіотензину II: за хімічною структурою, фармакокінетичними особливостями, механізмом зв'язування з рецепторами та ін.

За хімічною структурою непептидні блокатори АТ 1 -рецепторів можна розділити на 3 основні групи:

Біфенілові похідні тетразолу: лозартан, ірбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Біфенілові нететразолові сполуки – телмісартан;

Небіфенілові нететразолові сполуки – епросартан.

За наявності фармакологічної активності блокатори АТ 1 -рецепторів ділять на активні лікарські форми та проліки. Так, валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан самі мають фармакологічну активність, тоді як кандесартану цилексетил стає активним лише після метаболічних перетворень у печінці.

Крім того, АТ 1 -блокатори різняться в залежності від наявності або відсутності активних метаболітів. Активні метаболіти є у лозартану та тазосартану. Наприклад, активний метаболіт лозартану - EXP-3174 має більш сильну і тривалу дію, ніж лозартан (за фармакологічною активністю EXP-3174 перевершує лозартан у 10-40 разів).

За механізмом зв'язування з рецепторами блокатори АТ 1 -рецепторів (а також їх активні метаболіти) ділять на конкурентні та неконкурентні антагоністи ангіотензину II. Так, лозартан і епросартан оборотно зв'язуються з АТ 1 -рецепторами і є конкурентними антагоністами (тобто за певних умов, наприклад, при підвищенні рівня ангіотензину II у відповідь на зменшення ОЦК можуть витіснятися з місць зв'язування), тоді як валсартан, ірбесартан , кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лозартану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи і зв'язуються з рецепторами необоротно.

Фармакологічна дія засобів цієї групи зумовлена ​​усуненням серцево-судинних ефектів ангіотензину ІІ, у т.ч. вазопресорного.

Вважають, що антигіпертензивна дія та інші фармакологічні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II реалізуються кількома шляхами (один прямий та кілька опосередкованих).

Основний механізм дії лікарських засобів цієї групи пов'язаний із блокадою АТ 1 -рецепторів. Всі вони є високоселективними антагоністами АТ 1-рецепторів. Показано, що їх афінність до АТ 1 - перевищує таку до АТ 2 -рецепторів у тисячі разів: для лозартану та епросартану більш ніж у 1 тис. разів, телмісартану – понад 3 тис., ірбесартану – 8,5 тис., активного метаболіту лозартану EXP−3174 та кандесартану – 10 тис., олмесартану – у 12,5 тис., валсартану – у 20 тис. разів.

Блокада АТ 1 -рецепторів перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II, опосередкованих цими рецепторами, що запобігає несприятливому впливу ангіотензину II на судинний тонус і супроводжується зниженням підвищеного артеріального тиску. Тривалий прийом цих лікарських засобів призводить до послаблення проліферативних ефектів ангіотензину ІІ щодо гладком'язових клітин судин, мезангіальних клітин, фібробластів, зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів та ін.

Відомо, що АТ 1 -рецептори клітин юкстагломерулярного апарату нирок залучені до процесу регуляції вивільнення реніну (за принципом негативного зворотного зв'язку). Блокада АТ 1 -рецепторів викликає компенсаторне збільшення активності реніну, підвищення продукції ангіотензину I, ангіотензину II та ін.

В умовах підвищеного вмісту ангіотензину II на тлі блокади АТ 1 -рецепторів проявляються захисні властивості цього пептиду, що реалізуються за допомогою стимуляції АТ 2 -рецепторів і виражаються у вазодилатації, уповільнення проліферативних процесів та ін.

Крім того, на тлі підвищеного рівня ангіотензинів І та ІІ відбувається утворення ангіотензину-(1-7). Ангіотензин-(1-7) утворюється з ангіотензину I під дією нейтральної ендопептидази та з ангіотензину II під дією пролілової ендопептидази і є ще одним ефекторним пептидом РААС, що надає вазодилатуючу та натрійуретичну дію. Ефекти ангіотензину-(1-7) опосередковані через звані, не ідентифіковані поки, АТ x рецептори.

Недавні дослідження дисфункції ендотелію при артеріальній гіпертензії дозволяють припустити, що кардіоваскулярні ефекти блокаторів ангіотензинових рецепторів можуть бути пов'язані з модуляцією ендотелію та впливом на продукцію оксиду азоту (NO). Отримані експериментальні дані та результати окремих клінічних досліджень досить суперечливі. Можливо, на тлі блокади АТ 1 -рецепторів, збільшується ендотелійзалежний синтез та вивільнення оксиду азоту, що сприяє вазодилатації, зменшенню агрегації тромбоцитів та зниженню проліферації клітин.

Таким чином, специфічна блокада АТ 1 -рецепторів дозволяє забезпечити виражений антигіпертензивний та органопротективний ефект. На фоні блокади АТ 1 -рецепторів гальмується несприятливий вплив ангіотензину II (і ангіотензину III, що має спорідненість до рецепторів ангіотензину II) на серцево-судинну систему і, ймовірно, проявляється його захисну дію (шляхом стимуляції АТ 2 -рецепторів), а також розвивається ангіотензину-(1-7) шляхом стимуляції АТ x-рецепторів. Всі ці ефекти сприяють вазодилатації та послабленню проліферативної дії ангіотензину II щодо клітин судин та серця.

Антагоністи АТ 1 -рецепторів можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр та гальмувати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТ 1 -рецептори симпатичних нейронів у ЦНС, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. Експериментальні дослідження показують, що цей додатковий механізм вазодилатуючої дії є більш характерним для епросартану. Дані про дію лозартану, ірбесартану, валсартану та ін. на симпатичну нервову систему (яке виявлялося при дозах, що перевищують терапевтичні), дуже суперечливі.

Всі блокатори рецепторів АТ 1 діють поступово, антигіпертензивний ефект розвивається плавно, протягом декількох годин після прийому одноразової дози, і продовжується до 24 год. При регулярному застосуванні виражений терапевтичний ефект зазвичай досягається через 2-4 тижні (до 6 тижнів) лікування.

Особливості фармакокінетики засобів цієї групи роблять зручним їх застосування пацієнтами. Ці лікарські засоби можна приймати незалежно від їди. Одноразового прийому достатньо, щоб забезпечити добрий гіпотензивний ефект протягом доби. Вони однаково ефективні у хворих різної статі та віку, включаючи пацієнтів віком від 65 років.

Клінічні дослідження показують, що всі блокатори ангіотензинових рецепторів мають високий антигіпертензивний і виражений органопротективний ефект, хорошу переносимість. Це дозволяє використовувати їх, поряд з іншими гіпотензивними засобами, для лікування хворих із серцево-судинною патологією.

Основним показанням для клінічного застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ є лікування артеріальної гіпертензії різного ступеня виразності. Можлива монотерапія (при м'якій артеріальній гіпертензії) або у комбінації з іншими гіпотензивними засобами (при помірній та тяжкій формах).

В даний час за рекомендаціями ВООЗ/МІГ (Міжнародного товариства з гіпертензії) перевага надається комбінованій терапії. Найбільш раціональною для антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ є їх комбінація з тіазидними діуретиками. Додавання діуретика в низьких дозах (наприклад, 12,5 мг гідрохлортіазиду) дозволяє підвищити ефективність терапії, що підтверджується результатами рандомізованих мультицентрових досліджень. Створено препарати, до складу яких входить ця комбінація - Гізаар (лозартан + гідрохлортіазид), Ко-діован (валсартан + гідрохлортіазид), Коапровель (ірбесартан + гідрохлортіазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гідрохлортіазид), Мікардіс Плюс (телмісартан + гідрохлор) .

У багатьох багатоцентрових досліджень (ELITE, ELITE II, Val-HeFT та інших.) показано ефективність застосування деяких антагоністів АТ 1 -рецепторів при ХСН . Результати цих досліджень неоднозначні, але в цілому вони свідчать про високу ефективність та кращу (порівняно з інгібіторами АПФ) переносимість.

Результати експериментальних, а також клінічних досліджень свідчать, що блокатори рецепторів АТ 1-підтипу не тільки запобігають процесам серцево-судинного ремоделювання, а й викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Зокрема, показано, що при тривалій терапії лозартаном у хворих відзначалася тенденція до зменшення розмірів лівого шлуночка в систолу та діастолу, підвищення скоротливості міокарда. Регресія ГЛШ була відзначена при тривалому застосуванні валсартану та епросартану у хворих на артеріальну гіпертензію. У деяких рецепторів блокаторів підтипу АТ 1 виявлена ​​здатність покращувати ниркову функцію, в т.ч. при діабетичній нефропатії, а також показники центральної гемодинаміки при ХСН. Поки що клінічні спостереження щодо впливу цих коштів на органи-мішені нечисленні, але дослідження в цій галузі активно продовжуються.

Протипоказаннями до застосування блокаторів ангіотензинових АТ 1 -рецепторів є індивідуальна гіперчутливість, вагітність, годування груддю.

Дані, отримані в експериментах на тваринах, свідчать, що засоби, які мають пряму дію на РААС, можуть викликати ушкодження у плода, смерть плода та новонародженого. Особливо небезпечно вплив на плід у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, т.к. можливий розвиток гіпотензії, гіпоплазії черепа, анурії, ниркової недостатності та летального результату у плода. Прямих вказівок на розвиток подібних дефектів при прийомі блокаторів АТ 1 -рецепторів відсутні, проте засоби цієї групи не слід застосовувати в період вагітності, а при виявленні вагітності в період лікування їх прийом слід припинити.

Відсутня інформація про здатність блокаторів АТ 1 -рецепторів проникати в грудне молоко жінок. Однак в експериментах на тварин встановлено, що вони проникають у молоко щурів, що лакують (у молоці щурів виявляються значні концентрації не тільки самих речовин, але і їх активних метаболітів). У зв'язку з цим блокатори АТ 1 -рецепторів не застосовують у жінок, що годують, а в разі необхідності терапії для матері припиняють годування груддю.

Слід утримуватись від використання цих лікарських засобів у педіатричній практиці, оскільки безпека та ефективність їх застосування у дітей не визначено.

Для терапії антагоністами АТ 1 ангіотензинових рецепторів існує низка обмежень. Обережність слід виявляти у хворих зі зниженим ОЦК та/або гіпонатріємією (при лікуванні діуретиками, обмеження надходження солі з дієтою, діареї, блювоті), а також у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, т.к. можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Оцінка співвідношення ризик/користь необхідна у хворих на реноваскулярну гіпертензію, обумовлену двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки, т.к. надмірне пригнічення РААС у цих випадках підвищує ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. З обережністю слід застосовувати при аортальному чи мітральному стенозі, обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії. На тлі порушення функції нирок необхідний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки. Не рекомендується застосовувати пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом, т.к. у цьому випадку лікарські засоби, що пригнічують РААС, неефективні. Відсутні достатні дані щодо застосування у хворих з тяжкими захворюваннями печінки (наприклад, при цирозі).

Побічні ефекти при прийомі антагоністів рецепторів ангіотензину II, про які до цих пір повідомлялося, зазвичай мало виражені, носять тимчасовий характер і рідко є підставою для скасування терапії. Сумарна частота побічних ефектів можна порівняти з плацебо, що підтверджується результатами плацебо-контрольованих досліджень. Найчастішими несприятливими ефектами є головний біль, запаморочення, загальна слабкість та ін. Антагоністи ангіотензинових рецепторів не прямо впливають на метаболізм брадикініну, субстанції Р, інших пептидів і внаслідок цього не викликають сухого кашлю, що нерідко з'являється при лікуванні інгібіторами АП.

При прийомі лікарських засобів цієї групи відсутній ефект гіпотензії першої дози, що зустрічається при прийомі інгібіторів АПФ, а раптова відміна не супроводжується розвитком рикошетної гіпертензії.

Результати мультицентрових плацебо-контрольованих досліджень показують високу ефективність та хорошу переносимість антагоністів АТ 1 -рецепторів ангіотензину II. Однак поки що їх використання обмежується відсутністю даних про віддалені наслідки застосування. На думку експертів ВООЗ/МІГ, їх застосування для лікування артеріальної гіпертензії доцільно при непереносимості інгібіторів АПФ, зокрема, у разі вказівки на кашель в анамнезі, що викликається інгібіторами АПФ.

Нині продовжуються численні клінічні дослідження, зокрема. та мультицентрові, присвячені вивченню ефективності та безпеки застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, їх впливу на смертність, тривалість та якість життя хворих та порівнянню з гіпотензивними та ін. засобами при лікуванні артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, атеросклерозу та ін.

Препарати

Препаратів - 4133 ; Торгових назв 84 ; діючих речовин - 9