Імунодефіцит людини (первинний, вторинний), причини та лікування. Імунодефіцитні стани, зумовлені загибеллю імуноцитів

– це хвороби імунної системи, що виникають у дітей та дорослих, не пов'язані з генетичними дефектами та характеризуються розвитком повторних, затяжних інфекційно-запальних патологічних процесів, що погано піддаються етіотропному лікуванню. Виділяють набуту, індуковану та спонтанну форму вторинних імунодефіцитів. Симптоматика обумовлена ​​зниженням імунітету і відбиває конкретне ураження тієї чи іншої органу (системи). Діагностика заснована на аналізі клінічної картини та даних імунологічних досліджень. У лікуванні використовують вакцинацію, замісну терапію, імуномодулятори.

Загальні відомості

Вторинні імунодефіцити – порушення імунітету, які розвиваються в пізній постнатальний період і не пов'язані з генетичними дефектами, виникають на тлі початково нормальної реактивності організму та обумовлені конкретним причинним фактором, що спричинив розвиток дефекту імунної системи.

Причинні чинники, що призводять до порушення імунітету, різноманітні. Серед них - тривалий несприятливий вплив зовнішніх факторів (екологічних, інфекційних), отруєння, токсична дія лікарських препаратів, хронічні психоемоційні навантаження, недоїдання, травми, оперативні втручання та тяжкі соматичні захворювання, що призводять до порушення роботи імунної системи, зниження опірності організму, розвитку та новоутворень.

Перебіг захворювання може бути прихованим (скарги та клінічна симптоматика відсутня, наявність імунодефіциту виявляється лише при лабораторному дослідженні) або активним з наявністю ознак запального процесу на шкірі та в підшкірній клітковині, верхніх дихальних шляхах, легенях, сечостатевій системі, травному тракті та інших органах. На відміну від минучих зрушень в імунітеті, при вторинному імунодефіциті патологічні зміни зберігаються і після ліквідації збудника захворювання та усунення запалення.

Причини

Привести до вираженого та стійкого зниження імунного захисту організму можуть найрізноманітніші етіологічні чинники – як зовнішні, так і внутрішні. Вторинний імунодефіцит нерідко розвивається при загальному виснаженні організму. Тривале недоїдання з дефіцитом у раціоні білка, жирних кислот, вітамінів та мікроелементів, порушення всмоктування та розщеплення поживних речовин у травному тракті призводять до порушення процесів дозрівання лімфоцитів та знижують опірність організму.

Тяжкі травматичні пошкодження опорно-рухового апарату і внутрішніх органів, великі опіки, серйозні оперативні втручання, як правило, супроводжуються крововтратою (поряд з плазмою втрачаються білки системи комплементу, імуноглобуліни, нейтрофіли і лімфоцити), а викид кортикостеро функцій (кровообігу, дихання та ін) ще більше пригнічує роботу імунітету.

Выраженное нарушение обменных процессов в организме при соматических заболеваниях (хронические гломерулонефриты , почечная недостаточность) и эндокринных расстройствах (диабете, гипо- и гипертиреозе) приводит к угнетению хемотаксиса и фагоцитирующей активности нейтрофилов и, как следствие, к вторичному иммунодефициту с возникновением воспалительных очагов различной локализации ( частіше це піодермії, абсцеси та флегмони).

Знижується імунітет при тривалому прийомі деяких лікарських препаратів, які мають переважну дію на кістковий мозок і кровотворення, порушують формування та функціональну активність лімфоцитів (цитостатики, глюкокортикоїди та ін.). Такий ефект має і променеве вплив.

При злоякісних новоутвореннях відбувається продукція пухлиною імуномодулюючих факторів та цитокінів, внаслідок чого знижується кількість T-лімфоцитів, збільшується активність клітин-супресорів, пригнічується фагоцитоз. Ситуація посилюється при генералізації пухлинного процесу та метастазуванні у кістковий мозок. Вторинні імунодефіцити нерідко розвиваються при аутоімунних захворюваннях, гострих та хронічних отруєннях, у людей похилого віку, при тривалих фізичних та психоемоційних навантаженнях.

Симптоми вторинних імунодефіцитів

Клінічні прояви характеризуються наявністю в організмі затяжного стійкого до етіотропної терапії хронічного інфекційного гнійно-запального захворювання на фоні зниження імунного захисту. При цьому зміни можуть бути минущими, тимчасовими або мають необоротний характер. Виділяють індуковану, спонтанну та набуту форми вторинних імунодефіцитів.

До індукованої форми відносять порушення, що виникають внаслідок конкретних причинних факторів (рентгенівське випромінювання, тривалий прийом цитостатиків, кортикостероїдних гормонів, тяжкі травми та великі хірургічні операції з інтоксикацією, крововтратою), а також при тяжкій соматичній патології (цукровий діабет. недостатність) та злоякісних пухлинах.

При спонтанній формі видимий етіологічний фактор, що спричинив порушення імунного захисту, не визначається. Клінічно при цій формі відзначається наявність хронічних, що важко піддаються лікуванню і часто загострюються захворювань верхніх дихальних шляхів і легень (синусити, бронхоектази, пневмонії, абсцеси легень), травного тракту та сечовивідних шляхів, шкіри та підшкірної клітковини (букунку) , що викликані умовно-патогенними мікроорганізмами В окрему – набуту форму виділено синдром набутого імунодефіциту (СНІД), спричинений ВІЛ-інфекцією.

Про наявність вторинного імунодефіциту при всіх стадіях можна судити з загальних клінічних проявів інфекційно-запального процесу. Це може бути тривалий субфебрилітет або лихоманка, збільшення лімфатичних вузлів та їх запалення, болі в м'язах і суглобах, загальна слабкість та стомлюваність, зниження працездатності, часті застудні захворювання, повторні ангіни, часто рецидивні хронічні гайморити, п. При цьому ефективність стандартної антибактеріальної та протизапальної терапії невисока.

Діагностика

Виявлення вторинних імунодефіцитів вимагає комплексного підходу та участі в процесі діагностики різних лікарів-фахівців – алерголога-імунолога, гематолога, онколога, інфекціоніста, оториноларинголога, уролога, гінеколога та ін. При цьому враховується клінічна картина захворювання, що свідчить про наявність , а також виявлення опортуністичних інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами.

Необхідно вивчення імунного статусу організму з використанням усіх доступних методик, що застосовуються в алергології та імунології. Діагностика ґрунтується на дослідженні всіх ланок імунітету, що беруть участь у захисті організму від інфекційних агентів. При цьому вивчається фагоцитарна система, система комплементу, субпопуляції T- та B-лімфоцитів. Дослідження виконуються шляхом проведення тестів першого (орієнтовного) рівня, що дозволяє виявити грубі загальні порушення імунітету та другого (додаткового) рівня з ідентифікацією конкретного дефекту.

При проведенні скринінгових досліджень (тести 1 рівня, які можна виконати в будь-якій клініко-діагностичній лабораторії) можна отримати інформацію про абсолютну кількість лейкоцитів, нейтрофілів, лімфоцитів та тромбоцитів (зустрічається як лейкопенія, так і лейкоцитоз, відносний лімфоцитоз, підвищена та сироваткових імуноглобулінів G, A, M та E, гемолітичної активності комплементу Крім того, можна виконати необхідні шкірні проби для виявлення гіперчутливості уповільненого типу.

При поглибленому аналізі вторинного імунодефіциту (тести 2 рівня) визначається інтенсивність хемотаксису фагоцитів, завершеність фагоцитозу, субкласи імуноглобулінів та специфічні антитіла до конкретних антигенів, продукція цитокінів, індукторів T-клітин та інші показники. Аналіз отриманих даних повинен проводитися тільки з урахуванням конкретного стану пацієнта, супутніх захворювань, віку, наявності алергічних реакцій, аутоімунних розладів та інших факторів.

Лікування вторинних імунодефіцитів

Ефективність лікування вторинних імунодефіцитів залежить від правильності та своєчасності виявлення етіологічного фактора, що спричинив появу дефекту імунної системи та можливості його усунення. Якщо порушення імунітету виникло на тлі хронічної інфекції, застосовуються заходи щодо ліквідації вогнищ запалення з використанням антибактеріальних препаратів з урахуванням чутливості до них збудника, проведенням адекватної противірусної терапії, використанням інтерферонів тощо. Якщо причинний фактор – недостатнє харчування та авітаміноз, проводяться заходи щодо розробці правильного раціону харчування зі збалансованим поєднанням білків, жирів, вуглеводів, мікроелементів та необхідної калорійності. Також усуваються наявні порушення обміну речовин, відновлюється нормальний гормональний статус, проводиться консервативне та оперативне лікування основного захворювання (ендокринна, соматична патологія, новоутворення).

Важливий компонент лікування хворих на вторинний імунодефіцит – імунотропна терапія з використанням активної імунізації (вакцинації), замісного лікування препаратами крові (внутрішньовенне введення плазми, лейкоцитарної маси, людського імуноглобуліну), а також використанням препаратів імунотропної дії (імуностимуляторів). Доцільність призначення того чи іншого лікувального засобу та підбір дозування здійснюється лікарем алергологом-імунологом з урахуванням конкретної ситуації. При минущому характері імунних порушень, своєчасному виявленні вторинного імунодефіциту та доборі правильного лікування прогноз захворювання може бути сприятливим.

Імунодефіцитні стани або імунодефіцит – група різних патологічних станів, що характеризуються порушенням роботи імунітету людини, на тлі чого інфекційні та запальні процеси повторюються набагато частіше, протікають важко, а продовжуються вони довше, ніж зазвичай. На тлі імунодефіциту у людей будь-якої вікової групи формуються тяжкі захворювання, що важко піддаються лікуванню. Через перебіг цього процесу можуть формуватися ракові новоутворення, що несуть загрозу життю.

Такий стан, залежно від причин виникнення, може бути спадковим та набутим. Це означає, що хвороба часто вражає новонароджених дітей. Вторинний імунодефіцит формується на тлі багатьох факторів, серед яких – травми, хірургічні втручання, стресові ситуації, голод та рак. Залежно від типу захворювання можуть виявлятися різні симптоми, що свідчать про поразку внутрішніх органів і систем людини.

Діагностика порушення роботи імунітету ґрунтується на загальних та біохімічних аналізах крові. Лікування індивідуальне для кожного пацієнта і залежить від факторів, що вплинули на виникнення даного стану, а також ступеня прояву характерних ознак.

Етіологія

Причин виникнення імунодефіцитного стану існує безліч, і вони умовно поділяються на кілька груп. Першу складають генетичні порушення, у своїй захворювання може виявлятися від народження чи ранньому віці. До другої групи входять ускладнення від широкого спектра патологічних станів чи хвороб.

Існує класифікація імунодефіцитних станів, що поділяється в залежності від факторів, через які сформувався цей стан:

• первинний імунодефіцит – зумовлений генетичним порушенням. Може передаватися від батьків до дітей або виникає через генетичну мутацію, чому фактор спадковості відсутній. Такі стани найчастіше діагностуються у перші двадцять років життя людини. Вроджений імунодефіцит супроводжує постраждалого протягом усього життя. Найчастіше призводить до летального результату, через різні інфекційні процеси та ускладнення від них;
• вторинний імунодефіцит – наслідок багатьох станів і захворювань. Захворіти на такий тип розладу імунітету може людина з зазначених вище причин. Зустрічається у кілька разів частіше, ніж первинний;
• тяжкий комбінований імунодефіцит – спостерігається вкрай рідко і є вродженим. Діти гинуть від цього типу захворювання на першому році життя. Це обумовлено зменшенням кількості або порушенням функціонування Т та В лімфоцитів, які локалізуються у кістковому мозку. Цим комбінований стан відрізняється від перших двох типів, при яких уражається лише один вид клітин. Лікування такого розладу успішно лише у тому випадку, якщо воно було виявлено вчасно.

Симптоми

Оскільки класифікація захворювання включає кілька типів розлади, то залежно від форми відрізнятиметься вираз специфічних симптомів. Ознаками первинного імунодефіциту є часті ураження організму людини запальними процесами. Серед них:

• абсцес;

Крім цього, імунодефіцит у дітей характеризується наявністю проблем із травленням – відсутністю апетиту, постійною діареєю та блюванням. Спостерігаються затримки у зростанні та розвитку. До внутрішніх проявів даного типу захворювання відносяться - і селезінки, зміни складу крові - зменшується кількість і.

Незважаючи на те, що первинний імунодефіцит часто діагностується в дитячому віці, існує кілька характерних ознак, що говорять про те, що у дорослої людини може бути даний тип розладу:

• часті напади отиту, гнійного характеру, та синуситу більше трьох разів на рік;
• тяжке перебіг запального процесу в бронхах;
• запалення шкіри, що повторюються;
• діарея, що часто повторюється;
• виникнення аутоімунних захворювань;
• перенесення щонайменше двічі на рік важких інфекційних процесів.

Симптомами вторинного імунодефіциту є ті ознаки, які характерні для недуги, що його спровокував. Зокрема, відзначається симптоматика ураження:

• верхніх та нижніх дихальних шляхів;
• верхніх та глибших шарів шкірного покриву;
• органів ШКТ;
• сечостатевої системи;
• нервової системи. При цьому людина відчуває хронічну втому, яка не минає навіть після тривалого відпочинку.

Нерідко у людей спостерігається незначне підвищення температури тіла, судомні напади, а також розвиток генералізованих інфекцій, які вражають декілька внутрішніх органів та систем. Такі процеси становлять загрозу життю людини.

Комбіновані імунодефіцити характеризуються наявністю у дітей затримки фізичного розвитку, високим рівнем сприйнятливості до різних інфекційних та запальних процесів, хронічної діареї.

Ускладнення

Залежно від типу захворювання можуть розвиватись різні групи наслідків несвоєчасного лікування основного розладу. Ускладненнями імунодефіциту у дітей можуть бути:

• різні інфекційні процеси, що повторюються з високою частотою, вірусної, грибкової або бактеріальної природи;
• формування аутоімунних розладів, під час яких імунна система діє проти організму;
• висока ймовірність виникнення різних захворювань серця, органів шлунково-кишкового тракту або нервової системи;
• онкологічні новоутворення.

Наслідки від вторинного імунодефіциту:

• пневмонії;
• абсцеси;
• зараження крові.

Незалежно від класифікації захворювання, при пізній діагностиці та лікуванні настає летальний кінець.

Діагностика

Люди з імунодефіцитними станами мають яскраво виражені ознаки того, що хворіють. Наприклад, хворобливий зовнішній вигляд, блідість шкіри, наявність захворювань шкіри та ЛОР-органів, сильний кашель, запалені очі з підвищеним сльозовиділенням. Діагностика насамперед спрямовано виявлення типу захворювання. Для цього фахівцю необхідно провести ретельне опитування та огляд пацієнта. Адже від того, яким є захворювання, набутим чи спадковим, залежить тактика лікування.

Основу діагностичних заходів становлять різноманітні дослідження крові. Загальний аналіз дає інформацію про кількість клітин імунної системи. Зміна кількості будь-якого з них говорить про наявність імунодефіцитного стану у людини. Для визначення виду розладу проводиться дослідження імуноглобулінів, тобто кількості білків у крові. Здійснюється дослідження функціонування лімфоцитів. Окрім цього, проводиться аналіз на підтвердження чи заперечення генетичної патології, а також наявність ВІЛ. Після одержання всіх результатів аналізів фахівець встановлює остаточний діагноз – первинний, вторинний чи важкий комбінований імунодефіцит.

Лікування

Для вибору найбільш ефективної тактики терапії первинного імунодефіциту необхідно визначити на етапі діагностики область, в якій виникло порушення. При недостатності імуноглобулінів пацієнтам призначають ін'єкції (протягом усього життя) плазми або сироватки від донорів, які містять необхідні антитіла. Залежно від тяжкості розладу періодичність внутрішньовенних процедур може становити від одного до чотирьох тижнів. При ускладненнях даного типу захворювання призначають антибіотики, у комбінації з прийомом антибактеріальних, противірусних та протигрибкових медикаментів.

Профілактика

Оскільки уроджений імунодефіцит формується на тлі генетичних порушень, уникнути його профілактичними заходами неможливо. Людям, необхідно дотримуватися кількох правил, щоб уникнути повторення інфекцій:

• не проводити тривале застосування антибіотиків;
• своєчасно проходити вакцинації, рекомендовані фахівцями;
• ретельно виконувати усі правила особистої гігієни;
• збагатити раціон харчування вітамінами;
• відмовитися від контактів із застудженими людьми.

Профілактика вторинного імунодефіциту включає вакцинацію, залежно від призначень лікаря, захищені сексуальні контакти, своєчасне лікування хронічних інфекцій, заняття помірними фізичними вправами, раціональний режим харчування, проходження курсів вітамінотерапії.

При виникненні будь-яких проявів імунодефіцитних станів необхідно негайно звертатися за консультаціями до фахівця.

Чи все коректно у статті з медичної точки зору?

Дайте відповідь тільки в тому випадку, якщо у вас є підтверджені медичні знання

Антитіла до р24

Антитіла до gр120

Мал. 4.49. Динаміка вмісту в крові інфікованих вірусом імунодефіциту людини самого вірусу та антитіл до двох його білків

Т-клітинами, що дозволяє їм уникати тиску з боку Т-клітинного імунітету. Таким чином, імунна клітинна відповідь не здатна елімінувати вірус з організму у зв'язку з високою пристосовуваністю вірусу, заснованої на мінливості. Неефективними є і NK-клітини, хоча вони не є об'єктом прямого інфікування вірусом.

Відображенням взаємовідносин між ВІЛ-інфекцією та макроорганізмом служить динаміка вмісту в циркуляції вірусних антигенів

і антивірусних антитіл (рис. 4.49). Сплеск антигенемії у ранній період розвиткуВІЛ-інфекції (2-8 тижнів після інфікування) відображає інтенсивну реплікацію вірусів, що впроваджуються у клітини. При збереженій імунній системі господаря це викликає напрацювання нейтралізуючих антитіл (переважно до поверхневих білків gp120, gp41, групоспецифічного gag-антигену р17), що можна виявити по підйому титру сироваткових антитіл до зазначених антигенів, починаючи з антигенів, починаючи з антигенів. Таку зміну циркуляції антигену на наявність у кровотоку антитіл позначають терміном «сероконверсія». Антитіла до оболонкових (env) білків стабільно зберігаються протягом усього захворювання, тоді як специфічні антитіла до gag зникають на певних етапах його розвитку, і вірусні антигени повторно з'являються в кровотоку. Одночасно із накопиченням у сироватці крові антитіл до вірусних антигенів підвищується концентрація всіх сироваткових імуноглобулінів, включаючи IgE.

Циркулюючі антитіла здатні нейтралізувати вільний вірус

і зв'язувати його розчинні білки. При відповіді на gp120 це найбільше стосується антитіл, специфічних до імунодомінантного епітопу. 303-337, локалізованому в 3-му гіперваріабельному домені (V3) молекули. Це підтверджується тим, що пасивно введені антитіла можуть захистити від зараження ВІЛ. Нейтралізуючі антитіла, особливо спрямовані проти gp120, здатні блокувати інфікування.

вання клітин. Ймовірно, це відіграє певну роль у початковому стримуванні ВІЛ-інфекції та певною мірою зумовлюють тривалий латентний період, характерний для даного захворювання. У той же час ефекторна активність цих антитіл обмежена та їх захисну роль при ВІЛ-інфекції не можна вважати доведеною.

Формування імунодефіциту при синдромі набутого імунодефіциту

(Див. табл. 4.20)

Основна причина імунодефіциту при СНІДі - загибель CD4+ T-клітин. Очевидна причина загибелі інфікованих клітин – цитопатогенна дія вірусу. При цьому клітини гинуть механізмом некрозу внаслідок порушення цілісності їх мембрани. Так, при зараженні ВІЛ клітин крові чисельність CD4+ Т-клітин, починаючи з 3-ї доби, різко зменшується одночасно з вивільненням віріонів у середу. Найбільше страждає населення СD4+ Т-клітин слизової оболонки кишечника.

Крім цього механізму загибелі інфікованих клітин при СНІД виявляють високий рівень апоптозу. Поразка Т-клітинної ланки імунної системи значно перевершує очікуване виходячи з оцінки числа інфікованих клітин. У лімфоїдних органах інфіковано не більше 10–15% CD4+ Т-клітин, а в крові ця кількість становить лише 1%, проте апоптозу піддається значно більший відсоток CD4+ Т-лімфоцитів. Крім інфікованих, апоптотує значна частина неінфікованих вірусом клітин, насамперед CD4+ Т-лімфоцитів, специфічних до ВІЛ антигенів (до 7% цих клітин). Індукторами апоптозу є білки gp120 і регуляторний білок Vpr, активні в розчинній формі. Білок gp120 знижує рівень антиапоптотичного білка Bcl-2 та підвищує рівень проапоптотичних білків р53, Bax, Bak. Білок Vpr порушує цілісність мітохондріальної мембрани, витісняючи Bсl-2. Відбувається вихід із мітохондрії цитохромас та активація каспази 9, що призводить до апоптозу CD4+ Т-клітин, у тому числі не інфікованих, але ВІЛ-специфічних.

Взаємодія вірусного білка gp120 з мембранним глікопротеїном CD4+ Т-лімфоцитів спричиняє ще один процес, що відбувається при ВІЛ-інфекції та бере участь у загибелі та функціональній інактивації клітин господаря - формуванню синцитію. В результаті взаємодії gp120 і CD4 відбувається злиття клітин з формуванням багатоядерної структури, яка не здатна виконувати нормальні функції та приречена на загибель.

Серед клітин, що інфікуються ВІЛ, гинуть лише Т-лімфоцити та мегакаріоцити, піддаючись цитопатогенній дії або вступаючи в апоптоз. Ні макрофаги, ні епітеліальні чи інші клітини, інфіковані вірусом, не втрачають життєздатності, хоча їхня функція може порушуватися. Дисфункцію може викликати не тільки ВІЛ як такий, але і його ізольовані білки, наприклад, gp120 або генаtat продукт р14. Хоча ВІЛ неспроможний викликати злоякісну трансформацію лімфоцитів (на відміну, наприклад, від вірусу HTLV-1), білок tat (р14) бере участь у індукції саркоми Капоші при ВІЛ-інфекції.

Різке зниження вмісту CD4+ Т-лімфоцитів - найяскравіша лабораторна ознака ВІЛ-інфекції та її еволюції у СНІД. Умовна

4.7. Імунодефіцити

межа вмісту цих клітин, за якою зазвичай йдуть клінічні прояви СНІД, - 200-250 клітин на 1 мкл крові (у відносних цифрах - близько 20%). Співвідношення CD4/CD8 на піку захворювання знижується до 03 і нижче. У цей період проявляється загальна лімфопенія зі зменшенням вмісту не тільки CD4+, а й CD8+ клітин та В-лімфоцитів. Відповідь лімфоцитів на мітогени та вираженість шкірних реакцій на поширені антигени продовжує знижуватися до повної анергії. До різноманітних причин нездатності ефекторних Т-клітин елімінувати ВІЛ додається висока мутабельність ВІЛ з утворенням нових епітопів, що не розпізнаються цитотоксичними Т-клітинами.

Природно, що серед імунологічних розладів при СНІДі домінують порушення Т-клітинних та Т-залежних процесів. До факторів, які визначають ці порушення, відносять:

– зниження числа CD4+ Т-хелперів внаслідок їхньої загибелі;

– ослаблення функцій CD4+ Т-клітин під впливом інфікування та дії розчинних продуктів ВІЛ, особливо gp120;

– порушення балансу популяціїТ-клітин із зсувом співвідношення Th1/Th2 у бік Th2, тоді як захисту від вірусу сприяють Th1-залежні процеси;

– індукція регуляторнихТ-клітин білком gp120 та ВІЛ-асоційованим білком р67.

Зниження здатності організму до імунного захисту зачіпає як її клітинні, і гуморальні чинники. В результаті формується комбінований імунодефіцит, що робить організм уразливим до інфекційних агентів, у тому числі умовно-патогенних (звідси – розвиток опортуністичних інфекцій). Дефіцит клітинного імунітету відіграє певну роль у розвитку лімфотропних пухлин, а поєднання імунодефіциту та дії деяких білків ВІЛ – у розвитку саркоми Капоші.

Клінічні прояви імунодефіциту при інфекції вірусом імунодефіциту людини та синдромі набутого імунодефіциту

Основні клінічні прояви СНІДу полягають у розвитку інфекційних захворювань, головним чином, опортуністичних. Найбільш характерні для СНІДу такі захворювання: пневмонії, що викликаються Pneumocystis carinii; діарея, що викликається криптоспоридіями, токсоплазмами, жиардіями, амебами; стронгілоїдоз та токсоплазмоз головного мозку та легень; кандидоз порожнини рота та стравоходу; криптококоз, дисемінований або локалізований в ЦНС; кокцидіомікоз, гістоплазмоз, мукормікоз, аспергільоз різної локалізації; інфекції нетиповими мікобактеріями різної локалізації; сальмонельозна бактеріємія; цитомегаловірусна інфекція легень, ЦНС, травного тракту; герпетична інфекція шкіри та слизових оболонок; інфекція вірусом Епштейна-Барр; мультифокальна паповавірусна інфекція з енцефалопатією.

Іншу групу пов'язаних зі СНІДом патологічних процесів становлять пухлини, відмінність яких від неасоційованих зі СНІДом, полягає в тому, що вони розвиваються в молодшому віці, ніж зазвичай (до 60 років). При СНІДі часто розвиваються саркома Капоші та неходжкінські лімфоми, що локалізуються переважно в головному мозку.

Розвитку патологічного процесу сприяють деякі реакції макроорганізму, які провокуються ВІЛ-інфекцією. Так, активація CD4+ Т-клітин у відповідь на дію вірусних антигенів сприяє реалізації цитопатогенного ефекту, особливо апоптозу Т-лімфоцитів. Більшість утворених у своїй Т-клітинами і макрофагами цитокінів сприяють прогресуванню ВІЛ-інфекції. Зрештою, у патогенезі СНІДу важливу роль відіграє аутоімуна складова. Її основу становить гомологія між білками ВІЛ та деякими білками організму, наприклад, між gp120 і молекулами MHC. Однак ці порушення, посилюючи імунодефіцит, не формують специфічних аутоімунних синдромів.

Вже на доклінічній стадії ВІЛ-інфекції виникає необхідність використання імунологічних методів діагностики. З цією метою використовують імуноферментні тест-набори, що дають змогу визначати наявність у сироватці крові антитіл до білків ВІЛ. Існуючі тестсистеми засновані на твердофазному імуносорбентному тестуванні антитіл (ELISA). Спочатку застосовували тест-набори з використанням антигенного матеріалу вірусних лізатів. Пізніше з цією метою стали застосовувати рекомбінантні білки ВІЛ та синтетичні пептиди, що відтворюють епітопи, з якими взаємодіють сироваткові антитіла ВІЛ-інфікованих людей.

У зв'язку з виключно високою відповідальністю лікарів, які роблять висновок про інфікованість ВІЛ на підставі лабораторних аналізів, прийнято практику повторної постановки аналізів на антитіла (іноді за допомогою альтерантивних методів, наприклад, імуноблотінгу, див. розділ 3.2.1.4), а також визначення вірусу за допомогою полімераз ланцюгової реакції.

Лікування СНІДу засноване на застосуванні противірусних препаратів, серед яких найбільш широко використовують зидовудін, що діє як антиметаболіт. Успіхи досягнуті у контролі перебігу СНІДу, що істотно збільшує тривалість життя хворих. Основний терапевтичний підхід - використання антиметаболітів нуклеїнових кислот у варіанті високоактивної антиретровірусної терапії ( Висока активна антиретровіральна терапія- HAART). Ефективним доповненням до антиретровірусної терапії є застосування препаратів інтерферонів, а також лікування супутніх захворювань та вірусних інфекцій, що сприяють прогресу СНІД.

Летальність від СНІДу досі становить 100%. Найчастішою причиною смерті є опортуністичні інфекції, особливо пневмоцистні пневмонії. Інші причини смерті - супутні пухлини, ураження центральної нервової системи та травного тракту.

4.7.3. Вторинні імунодефіцити

Вторинні імунодефіцитні стани – це порушення імунного захисту організму внаслідок дії неспадкових індукторних факторів (табл. 4.21). Вони не є самостійними нозологічними формами, а лише супроводжують захворювання або дії імунотоксичних факторів. Більшою чи меншою мірою порушення імуні-

4.7. Імунодефіцити

тіта супроводжують більшість захворювань, і це суттєво ускладнює визначення місця вторинних імунодефіцитів у розвитку патології.

Таблиця 4.21. Основні відмінності первинних та вторинних імунодефіцитів

Критерій	Первинні	Вторинні
	імунодефіцити	імунодефіцити
Наявність генетичного
дефекту з установлен-
ним типом наслідува-
Роль індукуючого
Ранній прояв	Виражено	Час прояву імму-
недостатності імму-		нодефіциту визначає-
		ся дією індуку-
		ного фактору
Оппортуністичні	Розвиваються первинно	Розвиваються після дейст-
інфекції		вія індукуючого
	Замісна, проти-	Усунення індуци-
	інфекційна терапія.	ного фактора.
	Генотерапія	Замісна, проти-
		воінфекційна тера-

Часто буває важко диференціювати внесок у розвиток порушень імунітету спадкових факторів та індукторних впливів. Принаймні реакція на імунотоксичні агенти залежить від спадкових факторів. Прикладом складнощів в інтерпретації основ порушень імунітету можуть бути захворювання, віднесені до групи «діти, що часто хворіють». Основа чутливості до інфекції, зокрема, респіраторної вірусної, - генетично (полігенно) детермінована імунологічна конституція, хоча як етіологічні фактори виступають конкретні збудники. Однак на тип імунологічної конституції впливають фактори зовнішнього середовища та раніше перенесені захворювання. Практична значимість точного вичленування спадково обумовленого та набутого компонентів патогенезу імунологічної недостатності зростатиме у міру розробки методів диференційованого терапевтичного впливу на ці форми імунодефіцитів, у тому числі методів адаптивної клітинної терапії та генотерапії.

Основою імунодефіцитів, не викликаних генетичними дефектами, може бути:

– загибель клітин імунної системи – тотальна чи вибіркова;

– порушення функції імуноцитів;

– незбалансоване переважання активності регуляторних клітин та супресорних факторів.

4.7.3.1. Імунодефіцитні стани, зумовлені загибеллю імуноцитів

Класичні приклади таких імунодефіцитів – порушення імунітету, спричинені дією іонізуючої радіації та цитотоксичних лікарських засобів.

Лімфоцити відносять до нечисленних клітин, що реагують на дію низки факторів, зокрема ушкоджують ДНК, розвитком апоптозу. Цей ефект проявляється при дії іонізуючої радіації та багатьох цитостатиків, що використовуються при лікуванні злоякісних пухлин (наприклад, цисплатину, що впроваджується у подвійну спіраль ДНК). Причиною розвитку апоптозу в цих випадках є накопичення нерепарованих розривів, що реєструються клітиною за участю кінази АТМ (див. розділ 4.7.1.5), від якої сигнал надходить за кількома напрямками, у тому числі до білка р53. Цей білок відповідає за запуск апоптозу, біологічний сенс якого полягає у захисті багатоклітинного організму ціною загибелі поодиноких клітин, які несуть генетичні порушення, що загрожують ризиком малігнізації клітини. У більшості інших клітин (як правило, тих, що відпочивають) спрацьовування цього механізму протидіє захист від апоптозу, обумовлений підвищеною експресією білків Bcl-2 і Bcl-XL.

Радіаційні імунодефіцити

Вже в перше десятиліття після відкриття іонізуючих випромінювань було виявлено їхню здатність послаблювати резистентність до інфекційних захворювань та вибірково знижувати вміст лімфоцитів у крові та лімфоїдних органах.

Радіаційний імунодефіцит розвивається відразу після опромінення організму. Дія радіації обумовлена ​​переважно двома ефектами:

– порушенням природних бар'єрів, насамперед слизових оболонок, що призводить до посилення доступу до організму патогенів;

– виборчим ушкодженням лімфоцитів, а також усіх, хто ділиться

клітин, включаючи попередники клітин імунної системи та клітини, що залучаються в імунну відповідь.

Предметом вивчення радіаційної імунології є головним чином другий ефект. Радіаційна загибель клітин реалізується за двома механізмами – мітотичним та інтерфазним. Причина мітотичної загибелі - пошкодження ДНК, що не репаруються, і хромосомного апарату, що перешкоджають здійсненню мітозів. Інтерфазна загибель зачіпає клітини, що покояться. Її причиною є розвиток апоптозу по р53/АТМзалежному механізму (див. вище).

Якщо чутливість всіх типів клітин до мітозу приблизно однакова (D0 - близько 1 Гр), то за чутливістю до інтерфазної загибелі лімфоцити значно перевершують решту клітин: більшість їх гине при опроміненні в дозах 1-3 Гр, тоді як клітини інших типів гинуть при дозах , що перевищують 10 грн. Висока радіочутливість лімфоцитів обумовлена, як сказано, низьким рівнем експресії антиапоптотичних чинників Bcl-2 і Bcl-XL . Різні популяції та субпопуляції лімфоцитів несуттєво відрізняються за чутливістю до апоптозу (В-клітини дещо чутливіші за Т-лімфоцити; D0 для них становить відповідно 1,7–2,2 та 2,5–3,0 Гр). У процесі лімфопоезу почуття-

4.7. Імунодефіцити

ність до цитотоксичних впливів змінюється відповідно до рівня експресії в клітинах антиапоптотичних факторів: вона найбільш висока в періоди селекції клітин (для Т-ліфмоцитів - стадія кортикальних CD4+ CD8+ тимоцитів, D0 - 0,5-1,0 Гр). Радіочутливість висока у клітин, що покоїться, вона додатково зростає на початкових етапах активації, а потім різко знижується. Високою радіочутливістю характеризується процес проліферативної експансії лімфоцитів, причому при вступі в проліферацію можуть загинути клітини, які зазнали дії випромінювання раніше і нерепаровані розриви ДНК. Сформовані ефекторні клітини, особливо плазматичні, стійкі до дії радіації (D0 – десятки Гр). У той самий час клітини пам'яті радіочутливі приблизно так само, як і наївні лімфоцити. Клітини вродженого імунітету радіорезистентні. Радіочутливі лише періоди їхньої проліферації під час розвитку. Виняток становлять NK-клітини, а також дендритні клітини (гинуть при дозах 6-7 Гр), які за радіочутливістю займають проміжне положення між іншими лімфоїдними та мієлоїдними клітинами.

Хоча зрілі мієлоїдні клітини та опосередковані ними реакції радіорезистентні, у ранні терміни після опромінення максимально проявляється саме недостатність мієлоїдних клітин, насамперед нейтрофілів, спричинена радіаційним порушенням гемопоезу. Його наслідки раніше і найважче позначаються на нейтрофільних гранулоцитах як популяції клітин із найшвидшим обміном пулу зрілих клітин. Це зумовлює різке ослаблення першої лінії захисту, навантаження яку саме у період значно зростає у зв'язку з порушенням бар'єрів і безконтрольним надходженням до організму патогенів та інших чужорідних агентів. Ослаблення цієї ланки імунітету є головною причиною радіаційної загибелі в ранні терміни після опромінення. У пізніші терміни наслідки ураження факторів вродженого імунітету позначаються значно слабше. Функціональні прояви вродженого імунітету власними силами стійкі до дії іонізуючих випромінювань.

Через 3-4 доби після опромінення в дозах 4-6 Гр у мишей гине більше 90% лімфоїдних клітин і відбувається спустошення лімфоїдних органів. Функціональна активність клітин, що вижили, знижується. Різко порушується хомінг лімфоцитів - їхня здатність мігрувати в процесі рециркуляції у вторинні лімфоїдні органи. Реакції адаптивного імунітету при дії цих доз послаблюються відповідно до рівня радіочутливості клітин, які опосередковують ці реакції. Найбільше від дії радіації страждають ті форми імунної відповіді, розвиток яких потребує взаємодії радіочутливих клітин. Тому клітинна імунна відповідь більш радіорезистентна, ніж гуморальна, а тимуснезалежне антитілоутворення більш радіорезистентна, ніж тимусзалежна гуморальна відповідь.

Дози радіації в інтервалі 0,1-0,5 Гр не викликають пошкодження периферичних лімфоцитів і нерідко надають стимулюючу дію на імунну відповідь, обумовлену прямою здатністю квантів випромінювання,

що генерують активні форми кисню, активують у лімфоцитах сигнальні шляхи. Імуностимулююча дія радіації, особливо щодо IgE-відповіді, закономірно проявляється при опроміненні після імунізації. Вважають, що в цьому випадку стимулюючий ефект обумовлений відносно вищою радіочутливістю регуляторних Т-клітин, які контролюють цю форму імунної відповіді, порівняно з ефекторними клітинами. Стимулююча дія радіації на клітини вродженого імунітету проявляється навіть при дії високих доз, особливо щодо здатності клітин продукувати цитокіни (IL-1, TNF і ін.). Крім прямого стимулюючого впливу радіації на клітини, прояву посилюючого ефекту сприяє стимуляція цих клітин продуктами патогенів, що надходять в організм через пошкоджені бар'єри. Однак підвищення активності клітин вродженого імунітету під дією іонізуючої радіації не є адаптивним та не забезпечує адекватного захисту. У зв'язку з цим превалює негативну дію опромінення, що проявляється у пригніченні (при дозах, що перевищують 1 Гр) адаптивної антигенспецифічної імунної відповіді (рис. 4.50).

Вже в період спустошення лімфоїдної тканини, що розвивається, включаються відновлювальні процеси. Відновлення відбувається двома основними шляхами. З одного боку, активізуються процеси лімфопоезу за рахунок диференціювання всіх різновидів лімфоцитів із кровотворних стовбурових клітин. У разі Т-лімфопоезу до цього додається розвиток Т-лімфоцитів із внутрішньотимусних попередників. При цьому до певної міри повторюється послідовність подій,

7 Дендритні

Медулярні 3 тимоцити

1 Кортикальні

тимоцити 0,5-1,0 Гр