Як відновити пуриновий обмін. Подагра: порушення пуринового обміну, подагричний артрит

Вільям Н. Келлі, Томас Д. Палілла (WilliamN.Kelley, ThomasD. Patella)

Терміном «подагра» позначають групу захворювань, які при своєму повному розвитку проявляються: 1) підвищенням рівня уратів у сироватці; моногідрату однозаміщеного урату натрію (tophi), головним чином у суглобах кінцівок і навколо них, що іноді призводить до важкої кульгавості та деформацій суглобів;4) пошкодженням нирок, включаючи інтерстиціальні тканини та кровоносні судини; 5} утворенням ниркових каменів із сечової кислоти. Всі ці симптоми можуть зустрічатися як нарізно, так і в різноманітних поєднаннях.

Поширеність та епідеміологія.Про абсолютне підвищення рівня урату в сироватці говорять тоді, коли вона перевищує межу розчинності однозаміщеного урату натрію в цьому середовищі. При температурі 37°С насичений розчин урату у плазмі утворюється за його концентрації приблизно 70 мг/л. Вищий рівень означає перенасичення у фізико-хімічному сенсі. Концентрація урату в сироватці відносно збільшена тоді, коли вона перевищує верхню межу довільно встановлених нормальних коливань, які зазвичай розраховуються як середній рівень урату в сироватці плюс два стандартні відхилення в популяції здорових осіб, згрупованих за віком і статтю. За даними більшості досліджень, верхня межа у чоловіків становить 70, а у жінок – 60 мг/л. З епідеміологічного погляду, концентрація урату в. сироватці більше 70 мг/л збільшує до подагричного артриту чи нефролітіазу.

На рівень урату впливають стать та вік. До періоду статевого дозрівання як у хлопчиків, так і в дівчат концентрація урату в сироватці становить приблизно 36 мг/л, після статевого дозрівання у хлопчиків вона збільшується більше, ніж у дівчаток. У чоловіків вона досягає плато у віці після 20 років і потім залишається стабільною. У жінок віком 20-50 років концентрація урату утримується на постійному рівні, але з настанням менопаузи збільшується та досягає рівня, типового для чоловіків. Вважають, що ці вікові та статеві коливання пов'язані з відмінністю ниркового кліренсу урату, на який впливає, очевидно, вміст естрогенів та андрогенів. З концентрацією урату в сироватці корелюють інші фізіологічні параметри, такі як ріст, маса тіла, рівень азоту сечовини і креатиніну в крові та артеріальний тиск. Підвищений рівень урату в сироватці пов'язаний і з іншими факторами, наприклад, з високою температурою навколишнього середовища, споживанням алкоголю, високим соціальним статусом або освітою.

Гіперурикемія, згідно з тим чи іншим визначенням, виявляється у 2-18% населення. В одній із обстежених груп госпіталізованих концентрація урату в сироватці понад 70 мг/л мала місце у 13% дорослих чоловіків.

Частота та поширеність подагри менша, ніж гіперурикемії. У більшості країн частота подагри становить 0,20-0,35 на 1000 людина: це, що нею страждають 0,13-0,37 % від загальної кількості популяції. Поширеність хвороби залежить як від рівня підвищення рівня урату в сироватці, і від тривалості цього стану. У зв'язку з цим подагра - це переважно хвороба літніх чоловіків. Перед жінок припадає лише до 5 % випадків захворювання. У препубертатному періоді діти обох статей хворіють рідко. Звичайна форма хвороби лише зрідка проявляється у віці до 20 років, а пік захворюваності посідає п'яте 10-річчя життя.

Спадкування.У сімейний анамнез виявляється в б -18 % випадків захворювання на подагру, а при систематичному опитуванні ця цифра становить вже 75 %. Точно визначити тип успадкування важко через вплив факторів довкілля на концентрацію урату у сироватці. Крім того, ідентифікація кількох специфічних причин подагри свідчить про те, що вона є загальним клінічним проявом неоднорідної групи хвороб. Відповідно важко проаналізувати характер успадкування гіперурикемії та подагри у популяції, а й у межах однієї сім'ї. Дві специфічні причини подагри – недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази та гіперактивність 5-фосфорибозил-1-пірофосфатсинтетази – зчеплені з Х-хромосомою. В інших сім'ях успадкування відповідає аутосомному домінантному типу. Ще частіше генетичні дослідження вказують на багатофакторність успадкування хвороби.

Клінічні прояви.Повна природна еволюція подагри проходить чотири стадії: безсимптомна гіперурикемія, гострий подагричний артрит, міжкритичний період та хронічні подагричні відкладення у суглобах. Нефролітіаз може розвинутись у будь-якій стадії, крім першої.

Безсимптомна гіперурикемія. Це стадія хвороби, при якій рівень урату в сироватці підвищений, але симптоми артриту, подагричні відкладення в суглобах або сечокисле каміння ще відсутні. У чоловіків, схильних до класичної подагри, гіперурикемія починається в період статевого дозрівання, тоді як у жінок з групи ка вона зазвичай не проявляється до періоду менопаузи. На відміну від цього, при деяких ферментних дефектах (далі) гіперурикемія визначається вже з моменту народження. Незважаючи на те, що безсимптомна гіперурикемія може зберігатися протягом усього життя хворого, не супроводжуючись видимими ускладненнями, тенденція її переходу в гострий подагричний артрит посилюється як функція її рівня та тривалості. до нефролітіазу також підвищується в міру збільшення кількості урату в сироватці та корелює з екскрецією сечової кислоти. Незважаючи на те, що гіперурикемія визначається практично у всіх хворих на подагру, приблизно тільки у 5% осіб з гіперурикемією коли-небудь розвивається ця хвороба.

Стадія безсимптомної гіперурикемії закінчується з першим птупом подагричного артриту чи нефролітіазу. Найчастіше артрит передує нефролітіазу, що розвивається через 20-30 років стійкої гиперурикемии. Однак у 10-40% хворих ниркові кольки виникають до першого птупа артриту.

Гострий подагричний артрит. Первинним проявом гострої подагри служить вкрай болючий артрит спочатку зазвичай у одному з суглобів зі мізерною загальної симптоматикою, але пізніше у процес залучається кілька суглобів і натомість гарячкового стану. Відсоток хворих, у яких подагра відразу проявляється поліартритом, точно не встановлений. За даними одних авторів, він сягає 40 %, але більшість вважають, що не перевищує 3-14 %. Тривалість птупів різна, але все ж таки обмежена, вони перемежовуються з безсимптомними періодами. Не менш ніж у половині випадків перший птуп починається в суглобі плеснової кістки I пальця. Зрештою 90% хворих відчувають птупи гострого болю в суглобах I пальця ноги (подагра).

Гострий подагричний артрит – це хвороба переважно ніг. Чим дистальніше місце поразки, тим типовіші птупи. Після I пальця ноги в процес залучаються суглоби плеснових кісток, гомілковостопних, кісток п'яти, колінні, кісток зап'ястя, пальців рук і ліктьові. Гострі больові напади в плечових і тазостегнових суглобах, зчленуваннях хребта, крижово-клубових, грудинно-ключичних і нижньої щелепи з'являються рідко, за винятком осіб з тривалим захворюванням, що важко протікає. Іноді розвивається подагричний бурсит, причому найчастіше у процес залучаються сумки колінного та ліктьового суглобів. Перед першим різким птупом подагри хворі можуть відчувати постійну болючість із загостреннями, але найчастіше перший птуп буває несподіваним і має «вибуховий» характер. Зазвичай він починається в нічний час, біль у запаленому суглобі надзвичайно сильний. Птуп може провокуватися рядом специфічних причин, таких як травма, прийом алкоголю та деяких лікарських засобів, похибки у дієті чи хірургічна операція. Протягом кількох годин інтенсивність болю досягає свого піку, супроводжуючись ознаками прогресуючого запалення. У типових випадках запальна реакція настільки виражена, що змушує припустити гнійний артрит. Системні прояви можуть включати підвищення температури тіла, лейкоцитоз і прискорення осідання еритроцитів. До класичного опису хвороби, наведеного Syndenham, важко щось додати:

«Хворий лягає у ліжко і засинає у доброму здоров'ї. Приблизно о другій годині ночі він прокидається від гострого болю в I пальці ноги, рідше - в кістці п'яти, гомілковостопному суглобі або кістках плюсни. Біль такий самий, як при вивиху, та ще поєднується відчуття холодного душу. Потім починаються озноб і тремтіння, дещо підвищується температура тіла. Біль, який спочатку був помірним, стає все сильнішим. У міру її посилення посилюються озноб і тремтіння. Через деякий час вони досягають свого максимуму, поширюючись на кістки та зв'язки передплюсни та плюсни. Приєднується відчуття розтягування і розриву зв'язок: біль, що гризе, відчуття тиску і розпирання. Хворі суглоби стають настільки чутливими, що не переносять дотику простирадла або струсу від кроків оточуючих. Ніч проходить у муках і безсонні, спробах зручніше укласти хвору ногу і постійних пошуках положення тіла, що не завдає болю; метання так само тривалі, як і біль у ураженому суглобі, і посилюються при загостренні болю, тому спроби змінити становище тіла і хворої ноги виявляються марними».

Перший птуп подагри свідчить про те, що концентрація урату в сироватці вже давно підвищена настільки, що в тканинах накопичилися великі його кількості.

Міжкритичний період. Птупи подагри можуть продовжуватись протягом одного або двох днів або кількох тижнів, але, як правило, вони купуються спонтанно. Наслідків не залишається і одужання здається повним. Настає безсимптомна фаза, яка називається міжкритичним періодом. Протягом цього періоду хворий не скаржиться, що має діагностичне значення. Якщо приблизно у 7% хворих другого птупа взагалі не настає, то приблизно у 60% хвороба рецидивує протягом 1 року. Проте міжкритичний період може тривати до 10 років і завершуватися повторними птупами, кожен із яких стає дедалі тривалішим, а ремісії менш повними. При наступних птупах у процес зазвичай залучається кілька суглобів, самі птупи стають дедалі важчими і тривалішими і супроводжуються гарячковим станом. На цій стадії подагру важко диференціювати від інших видів поліартриту, таких, наприклад, як ревматоїдний. Рідше хронічний поліартрит без ремісій розвивається після першого ж птупа.

Скупчення уратів та хронічний подагричний артрит. У нелікованих хворих швидкість продукції урату перевищує швидкість його елімінації. В результаті його кількість збільшується, і врешті-решт у хрящах, синовіальних оболонках, сухожиллях та м'яких тканинах з'являються скупчення кталів однозаміщеного урату натрію. Швидкість формування цих скупчень залежить від ступеня та тривалості гіперурикемії та тяжкості ушкодження нирок. Класичним, але напевно не найчастішим місцем скупчення є завиток або протизавиток вушної раковини (309-1). Подагричні відкладення часто локалізуються також уздовж ліктьової поверхні передпліччя у вигляді випинання сумки ліктьового суглоба (309-2), по ходу ахіллового сухожилля та в інших ділянках, що зазнають тиску. Цікаво, що у хворих з найбільш вираженими подагрическими відкладеннями завиток та протизавиток вушної раковини згладжені.

Подагричні відкладення важко від ревматоїдних та інших видів підшкірних вузликів. Вони можуть виразкуватись і сецернувати білу в'язку рідину, багату на кталами однозаміщеного урату натрію. На відміну від інших підшкірних вузликів подагричні відкладення рідко спонтанно зникають, хоча при лікуванні вони можуть повільно зменшуватися в розмірах. Виявлення в аспіраті кталів однозаміщеного урату натрію (за допомогою поляризуючого мікроскопа) дозволяє класифікувати вузлик як подагричний. Подагричні відкладення рідко інфікуються. У хворих з помітними подагрическими вузликами гострі птупи артриту наступають, мабуть, рідше, і вони менш важкі, ніж у хворих без цих відкладень. Хронічні подагричні вузлики рідко утворюються на початок птупів артриту.

309-1. Подагрична бляшка в завитку вушної раковини поруч із вушним горбком.

309-2.Випячування сумки ліктьового суглоба у хворого на подагру. Можна бачити також скупчення урату у шкірі та невелику запальну реакцію.

Успішне лікування змінює природну еволюцію захворювання. З появою ефективних антигіперурикемічних засобів лише у невеликої кількості хворих визначаються помітні подагричні відкладення з постійним ушкодженням суглобів чи іншими хронічними симптомами.

Нефропатія. Той чи інший ступінь порушення функції нирок відзначається майже у 90% хворих на подагричний артрит. До впровадження в практику хронічного гемодіалізу 17-25% хворих на подагру помирали від ниркової недостатності. Її початковим проявом може бути альбумін-або ізостенурія. У хворого з вираженою нирковою недостатністю іноді буває важко визначити, чи обумовлена ​​вона гіперурикемією або гіперурикемія є результатом ураження нирок.

Відомо кілька типів ушкодження ниркової паренхіми. По-перше, це уратна нефропатія, яку вважають результатом відкладення кталів однозаміщеного урату натрію в інтерстиціальній тканині нирок, по-друге, обструктивна уропатія, обумовлена ​​утворенням кталів сечової кислоти в збиральних канальцях, нирковій балії або сечоводах, внаслідок чого блок.

Патогенез уратної нефропатії - предмет різких розбіжностей. Незважаючи на те, що в інтерстиціальній тканині нирок деяких хворих на подагру виявляють ктали однозаміщеного урату натрію, у нирках більшості хворих вони відсутні. І навпаки, відкладення урату в інтерстиції нирок зустрічається і за відсутності подагри, хоча клінічне значення цих відкладень незрозуміло. Чинники, які можуть сприяти утворенню відкладень урату у нирках, невідомі. Крім того, у хворих на подагру відзначено тісну кореляцію між розвитком ниркової патології та гіпертензією. Часто незрозуміло, чи зумовлює гіпертензія патологію нирок чи подагричні зміни нирок спричиняють гіпертензію.

Гостра обструктивна уропатія - це важка форма гострої ниркової недостатності, обумовлена ​​випаданням кталів сечової кислоти в протоках і сечоводах. При цьому ниркова недостатність вже корелює з екскрецією сечової кислоти, ніж з гіперурикемією. Найчастіше цей стан зустрічається в осіб: 1) з різко вираженою гіперпродукцією сечової кислоти, особливо на тлі лейкемії або лімфоми, що зазнають інтенсивної хіміотерапії; 2) з подагрою та різким підвищенням екскреції сечової кислоти; 3) (можливо) після тяжкого фізичного навантаження, при рабдоміолізі або судомах. Ацидурія сприяє утворенню малорозчинної неіонізованої сечової кислоти і, отже, може посилювати осадження кталів за будь-якого з цих станів. При аутопсії у просвіті розширених проксимальних канальців виявляють преципітати сечової кислоти. Лікування, спрямоване на зменшення утворення сечової кислоти, прискорення сечовиділення та збільшення частки розчиннішої іонізованої форми сечової кислоти (однозаміщений урат натрію), веде до зворотного розвитку процесу.

Нефролітіаз. У США на подагру страждають 10-25% населення, тоді як кількість осіб з сечокислим камінням становить приблизно 0,01%. Основним фактором, що сприяє утворенню сечокислого каміння, служить підвищена екскреція сечової кислоти. Гіперурикацидурія може бути результатом первинної подагри, вродженого порушення метаболізму, що призводить до підвищення продукції сечової кислоти, мієлопроліферативного захворювання та інших неопластичних процесів. Якщо екскреція сечової кислоти з сечею перевищує 1100 мг на добу, частота каменеутворення досягає 50%. Освіта сечокислого каміння корелює також з підвищеною концентрацією урату в сироватці: при рівні 130 мг/л і вище частота каменеутворення досягає приблизно 50%. До інших факторів, що сприяють утворенню сечокислого каміння, відносяться: 1) надмірне закислення сечі; 2) концентрованість сечі; 3) (ймовірно) порушення складу сечі, що впливає на розчинність самої сечової кислоти.

У хворих на подагру частіше виявляють і кальційсодержащіе каміння; їх частота при подагрі досягає 1-3%, тоді як у загальній популяції вона становить лише 0,1%. Незважаючи на те, що механізм цього зв'язку залишається незрозумілим, у хворих з кальцієвими каменями з високою частотою виявляють гіперурикемію та гіперурикацидурію. Ктали сечової кислоти могли б служити ядром для утворення кальцієвого каміння.

Супутні стани. Хворі на подагру зазвичай страждають ожирінням, гіпертригліцеридемією та гіпертензією. Гіпертригліцеридемія при первинній подагрі тісно пов'язана з ожирінням або споживанням алкоголю, а не безпосередньо з гіперурикемією. Частота гіпертензії у осіб без подагри корелює з віком, статтю та ожирінням. При врахуванні цих факторів виявляється, що прямий зв'язок між гіперурикемією та гіпертензією відсутня. Підвищена частота діабету також пов'язана з такими факторами, як вік і ожиріння, а не безпосередньо з гіперурикемією. Нарешті, підвищена частота атеросклерозу пояснюється одночасними ожирінням, гіпертензією, діабетом та гіпертригліцеридемією.

Незалежний аналіз ролі цих змінних свідчить про найбільше значення ожиріння. Гіперурикемія у опасистих осіб пов'язана, мабуть, як з підвищеною продукцією, так і зі зниженою екскрецією сечової кислоти. Хронічне споживання алкоголю також призводить до її гіперпродукції та недостатньої екскреції.

Ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак і амілоїдоз рідко співіснують з подагрою. Причини цього негативного зв'язку невідомі.

Гостру подагру слід було б підозрювати в будь-якої людини з раптовим початком моноартриту, особливо в дистальних суглобах нижніх кінцівок. У всіх цих випадках показано аспірацію синовіальної рідини. Остаточний діагноз подагри ставлять на підставі виявлення кталів однозаміщеного урату натрію в лейкоцитах із синовіальної рідини ураженого суглоба за допомогою світлової поляризаційної мікроскопії (309-3). Ктали мають типову голчасту форму і негативне подвійне променезаломлення. Їх вдається виявити в синовіальній рідині більш ніж 95% хворих на гострий подагричний артрит. Неможливість виявити ктали урату в синовіальній рідині при ретельному пошуку та дотриманні необхідних умов дозволяє виключити діагноз. Внутрішньоклітинні ктали мають діагностичне значення, але не виключають можливості одночасного існування та артропатії іншого типу.

Подагрі може супроводжувати інфекція або псевдоподагра (відкладення пірофосфату кальцію дигідрату). Для виключення інфекції слід було б забарвлювати синовіальну рідину за Грамом і спробувати висіяти флору. Ктали дигідрату пірофосфату кальцію відрізняються слабопозитивним подвійним променезаломленням і більш прямокутні, ніж катли однозаміщеного урату натрію. При поляризаційній світловій мікроскопії ктали цих солей легко розрізняються. Прокол суглоба з відсмоктуванням синовіальної рідини не потрібно повторювати при наступних птупах, якщо не виникає підозри на інший діагноз.

Аспірація синовіальної рідини зберігає свою діагностичну цінність у безсимптомні міжкритичні періоди. Більш ніж у 2/3 аспіратів з перших плеснових суглобів пальцевих фаланг у хворих з безсимптомною подагрою вдається виявити позаклітинні клети урату. Вони визначаються менш ніж у 5% осіб із гіперурикемією без подагри.

Аналіз синовіальної рідини важливий та інших відносинах. Загальна кількість лейкоцитів у ній може становити 1-70109/л і більше. Переважають поліморфно-ядерні лейкоцити. Як і інших запальних рідинах, у ній виявляють згустки муцину. Концентрація глюкози та сечової кислоти відповідає такій у сироватці.

У хворих, у яких не можна отримати синовіальну рідину або не вдається виявити внутрішньоклітинні ктали, імовірно діагноз подагри можна з достатньою підставою поставити, якщо виявлені: 1) гіперурикемія; 2) класичний клінічний синдром і 3) виражена реакція на колхіцин. За відсутності кталів чи цієї високоінформативної тріади діагноз подагри стає гіпотетичним. Різке поліпшення стану у відповідь на лікування колхіцином - це вагомий аргумент на користь діагнозу подагричного артриту, але все ж таки не патогномонічний ознака.

309-3. Ктали моногідрату однозаміщеного урату натрію в аспіраті із суглоба.

Гострий подагричний артрит слід диференціювати від моно- та поліартритів іншої етіології. Подагра - це загальний початковий прояв, і багато хвороб характеризуються хворобливістю та набряком I пальця ноги. До них відносяться інфекція м'яких тканин, гнійний артрит, запалення суглобової сумки на зовнішній стороні I пальця, місцева травма, ревматоїдний артрит, дегенеративний артрит з гострим запаленням, гострий саркоїдоз, псоріатичний артрит, псевдоподагра, гострий кальцій споротригосп . Іноді подагру можна сплутати з целюлітом, гонореєю, фіброзом підошовної та п'яткової поверхонь, гематомою та підгострим бактеріальним ендокардитом з емболізацією або гноетечением. Подагру при залученні до процесу інших суглобів, наприклад колінних, необхідно диференціювати від гострої ревматичної лихоманки, сироваткової хвороби, гемартрозу та залучення до процесу периферичних суглобів при анкілозуючому спондиліті або запаленні кишечника.

Хронічний подагричний артрит слід відрізняти від ревматоїдного артриту, запального остеоартриту, псоріатичного артриту, ентеропатичного артриту та периферичного артриту, що супроводжується спондилоартропатіями. На користь хронічної подагри свідчать спонтанне усунення моноартриту в анамнезі, подагричні відкладення, типові зміни на рентгенограмі, а також гіперурикемія. Хронічна подагра може нагадувати інші запальні артропатії. Існуючі ефективні засоби лікування виправдовують необхідність зусиль щодо підтвердження або виключення діагнозу.

Патофізіологія гіперурикемії.Класифікація. Гіперурикемія відноситься до біохімічних ознак і є необхідною умовою розвитку подагри. Концентрація сечової кислоти у рідких середовищах організму визначається співвідношенням швидкостей її продукції та елімінації. Вона утворюється при окисленні пуринових основ, які можуть мати як екзогенне, і ендогенне походження. Приблизно 2/3 сечової кислоти виводиться із сечею (300-600 мг/сут), а близько 1/3- через шлунково-кишковий тракт, у якому вона зрештою руйнується бактеріями. Гіперурикемія може бути обумовлена ​​підвищеною швидкістю продукції сечової кислоти, зниженою її екскрецією нирками або тим і іншим.

Гіперурикемію та подагру можна розділити на метаболічну та ниркову (табл.309-1). При метаболічній гіперурикемії підвищено продукцію сечової кислоти, а при гіперурикемії ниркового походження знижено її екскрецію нирками. Чітко розмежувати метаболічний та нирковий тип гіперурикемії не завжди можливо. При ретельному обстеженні у великої кількості хворих на подагру можна виявити обидва механізми розвитку гіперурикемії. У цих випадках стан класифікують за переважним компонентом: нирковим або метаболічним. Ця класифікація відноситься насамперед до тих випадків, коли подагра або гіперурикемія служать основними проявами хвороби, тобто коли подагра не вторинна по відношенню до іншого набутого захворювання і не є підлеглим симптомом вродженого дефекту, що зумовлює спочатку якесь інше тяжке а не подагру. Іноді первинна подагра має певну генетичну основу. Вторинною гіперурикемією чи вторинною подагрою називають випадки, коли вони розвиваються як симптоми іншого захворювання або внаслідок прийому деяких фармакологічних засобів.

Таблиця 309-1.Класифікація гіперурикемії та подагри

Гіперпродукція сечової кислоти. Гіперпродукція сечової кислоти, за визначенням, означає екскрецію її у кількості понад 600 мг на добу після дотримання протягом 5 днів дієти з обмеженням пуринів. Перед таких випадків припадає, мабуть, менше 10 % всіх випадків хвороби. У хворого прискорено синтез пуринів de novo або підвищений кругообіг цих сполук. Щоб уявити основні механізми відповідних порушень, слід проаналізувати схему пуринового обміну (309-4).

Пуринові нуклеотиди - аденілова, инозиновая і гуанінова кислоти (відповідно АМФ, ІМФ і ГМФ) - являють собою кінцеві продукти біосинтезу пуринів. Вони можуть синтезуватися одним із двох шляхів: або безпосередньо з пуринових основ, тобто ГМФ з гуаніну, ІМФ з гіпоксантину та АМФ з аденіну, або de novo, починаючи з непуринових попередників і проходячи ряд стадій до утворення ІМФ, який служить загальним проміжним пуриновим нуклеотидом. Інозиновая кислота може перетворюватися або на АМФ, або на ГМФ. Після утворення пуринових нуклеотидів вони використовуються для синтезу нуклеїнових кислот, аденозинтрифосфату (АТФ), циклічного АМФ, циклічного ГМФ та деяких кофакторів.

309-4. Схема метаболізму пуринів.

1 -амідофосфорибозилтрансфераза, 2 - гіпоксантингуанінфосфорібозилтрансфераза, 3 - ФРПФ-синтетаза,4 - аденінфосфорибозилтрансфераза,5 - деаміназа аденозину, 6 - пуриннуклеозидфосфорілаза,7 - форда.

Різні пуринові сполуки розпадаються до монофосфатів пуринових нуклеотидів. Гуанінова кислота перетворюється через гуанозин, гуанін іксантин на сечову кислоту, ІМФ розпадається через інозин, гіпоксантин і ксантин до тієї ж сечової кислоти, а АМФ може дезамінуватися в ІМФ і далі катаболізуватися через інозин на сечову кислоту або перетворюватися на інозин. .

Незважаючи на те, що регуляція пуринового обміну досить складна, основною детермінантою швидкості синтезу сечової кислоти у людини служить, мабуть, внутрішньоклітинна концентрація 5-фосфорибозил-1-пірофосфату (ФРПФ). Як правило, при підвищенні рівня ФРПФ у клітині синтез сечової кислоти посилюється, при зниженні його рівня – зменшується. Незважаючи на деякі винятки, у більшості випадків справа саме так.

Надмірна продукція сечової кислоти у невеликої кількості дорослих хворих є первинним або вторинним проявом вродженого порушення метаболізму. Гіперурикемія та подагра можуть бути первинним проявом часткової недостатності гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (реакція 2 на 309-4) або підвищеної активності ФРПФ-синтетази (реакція 3 на 309-4). При синдромі Леша-Найхана практично повна недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази обумовлює вторинну гіперурикемію. Ці серйозні вроджені аномалії детальніше обговорюються.

Для згаданих вроджених порушень метаболізму (недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази та надмірна активність ФРПФ-синтетази) визначають менше 15% всіх випадків первинної гіперурикемії, зумовленої підвищенням продукції сечової кислоти. Причина підвищення її продукції більшість хворих залишається нез'ясованою.

Вторинна гіперурикемія, пов'язана з підвищеною продукцією сечової кислоти, може бути пов'язана з багатьма причинами. У деяких хворих підвищена екскреція сечової кислоти обумовлена, як і при первинній подагрі, прискоренням біосинтезу пуринів denovo. У хворих з недостатністю глюкозо-6-фосфатази (хвороба накопичення глікогену І типу) постійно підвищена продукція сечової кислоти, так само як і прискорено біосинтез пуринів de novo (гл.313). Гіперпродукція сечової кислоти за цієї ферментної аномалії обумовлена ​​низкою механізмів. Прискорення синтезу пуринів de novo може бути результатом прискореного синтезу ФРПФ. Крім того, підвищенню екскреції сечової кислоти сприяє прискореному розпаду пуринових нуклеотидів. Обидва ці механізми спрацьовують через дефіцит глюкози як джерело енергії, і продукцію сечової кислоти можна зменшити постійною корекцією гіпоглікемії, типової для цього захворювання.

У більшості хворих з вторинною гіперурикемією на ґрунті надмірної продукції сечової кислоти основне порушення полягає, очевидно, у прискоренні кругообігу нуклеїнових кислот. Підвищена активність кісткового мозку або укорочення життєвого циклу клітин інших тканин, що супроводжуються прискоренням кругообігу нуклеїнових кислот, характерні для багатьох захворювань, включаючи мієлопроліферативні та лімфопроліферативні, множинну мієлому, вторинну поліцитемію, перніціозну анемію, ний мононуклеоз і ряд карцином. Прискорений кругообіг нуклеїнових кислот у свою чергу призводить до гіперурикемії, гіперурикацидурії та компенсаторного підвищення швидкості біосинтезу пуринів de novo.

Знижена екскреція. У великої кількості хворих на подагру ця швидкість екскреції сечової кислоти досягається лише при рівні урату в плазмі на 10-20 мг/л вище норми (309-5). Ця патологія найбільш виразна у хворих із нормальною продукцією сечової кислоти та відсутня у більшості випадків її гіперпродукції.

Екскреція урату залежить від клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції та секреції. Сечова кислота, очевидно, повністю фільтрується в клубочках і реабсорбується в проксимальних канальцях (тобто піддається пресекреторної реабсорбції). У сегментах проксимальних канальців, що знаходяться нижче, вона секретується, а в другій ділянці реабсорбції - в дистальному відділі проксимального канальця - вона ще раз піддається частковій реабсорбції (постсекреторна реабсорбція). Незважаючи на те, що якась її частка може реабсорбуватися і у висхідному коліні петлі Генлі, і в збірній протоці, ці дві ділянки з кількісної точки зору вважаються менш важливими. Спроби точніше з'ясувати локалізацію та природу цих останніх ділянок та кількісно оцінити їх роль у транспорті сечової кислоти у здорового чи хворого, як правило, виявлялися безуспішними.

Теоретично порушена ниркова екскреція сечової кислоти у більшості хворих на подагру могла б обумовлюватися:1) зменшенням швидкості фільтрації;2) посиленням реабсорбції або 3) зниженням швидкості секреції. Безперечні дані про роль будь-якого з цих механізмів як основний дефект відсутні; цілком ймовірно, що у хворих на подагру мають місце всі три фактори.

Результатом зниження ниркової екскреції сечової кислоти можна вважати і багато випадків вторинної гіперурикемії та подагри. Зменшення швидкості клубочкової фільтрації призводить до зниження фільтраційного навантаження сечової кислоти і тим самим до гіперурикемії; у хворих з патологією нирок саме тому розвивається гіперурикемія. При деяких хворобах нирок (полікістоз та свинцева нефропатія) постулюється роль та інших факторів, таких як знижена секреція сечової кислоти. Подагра рідко ускладнює вторинну гіперурикемію через захворювання нирок.

Однією з найважливіших причин вторинної гіперурикемії є лікування діуретиками. Зменшуване обсягом циркулюючої плазми призводить до посилення канальцевої реабсорбції сечової кислоти, так само як і до зниження її фільтрації. При гіперурикемії, пов'язаної з прийомом діуретиків, може мати значення та зменшення секреції сечової кислоти. Ряд інших лікарських засобів також викликає гіперурикемію у вигляді невстановлених ниркових механізмів; до цих засобів відносяться ацетилсаліцилова кислота (аспірин) у низьких дозах, піразинамід, нікотинова кислота, етамбутол та етанол.

309-5. Швидкість екскреції сечової кислоти при різних рівнях урату в плазмі у осіб, які не страждають на подагру (чорні символи), і у хворих на подагру (світлі символи).

Великими символами позначені середні значення, малими – індивідуальні дані для кількох середніх значень (ступінь розкиду всередині груп). Дослідження проводилися у вихідних умовах, після прийому РНК та після введення урату літію (за: Wyngaarden. Відтворено з дозволу AcademicPress).

Вважають, що порушення ниркової екскреції сечової кислоти є важливим механізмом гіперурикемії, що супроводжує низку патологічних станів. При гіперурикемії, пов'язаної з наднирковою недостатністю та нефрогенним нецукровим діабетом, може відігравати роль зменшення обсягу циркулюючої плазми. При низці ситуацій гіперурикемію вважають результатом конкурентного інгібування секреції сечової кислоти надлишком органічних кислот, які секретуються, мабуть, за допомогою тих самих механізмів ниркових канальців, що сечова кислота. Прикладами служать голодування (кетоз та вільні жирні кислоти), алкогольний кетоз, діабетичний кетоацидоз, хвороба кленового сиропу та лактацидоз будь-якого походження. При таких станах, як гіперпара- та гіпопаратиреоз, псевдогіпопаратиреоз та гіпотиреоз, гіперурикемія також може мати ниркову основу, але механізм виникнення цього симптому незрозумілий.

Патогенез гострого подагричного артриту.Причини, що викликають початкову ктализацию однозамещенного урату натрію в суглобі після безсимптомної гіперурикемії приблизно протягом 30 років, вивчені неповністю. Постійна гіперурикемія зрештою призводить до формування мікровідкладень у плоских клітинах синовіальної оболонки і, ймовірно, до накопичення однозаміщеного урату натрію в хрящі на протеогліканах, що мають високу спорідненість до нього. З тих чи інших причин, що включають, мабуть, травму з руйнуванням мікровідкладень та прискоренням кругообігу протеогліканів хряща, синовіальну рідину епізодично вивільняються катали урату. Прискорювати його осадження можуть інші чинники, такі як низька температура в суглобі або неадекватна реабсорбція води і урату з синовіальної рідини.

При утворенні в порожнині суглоба достатньої кількості кталів гострий птуп провокується рядом моментів, у тому числі: 1) фагоцитозом кталів лейкоцитами зі швидким вивільненням білка хемотаксису з цих клітин; 2) активацією калікреїнової системи; 3) активацією комплементу з подальшим утворенням хем ) кінцевим етапом розриву кталами урату лізосом лейкоцитів, що супроводжується порушенням цілісності цих клітин та вивільненням лізосомних продуктів у синовіальну рідину. Якщо в розумінні патогенезу гострого подагричного артриту досягнуто певного прогресу, то питання, що стосуються факторів, що визначають спонтанне припинення гострого птупа, та ефекту колхіцину, ще чекають на відповідь.

Лікування. Лікування при подагрі передбачає: 1) по можливості швидке і обережне купірування гострого птупа; 2) профілактику рецидиву гострого подагричного артриту; регрес супутніх симптомів, таких як ожиріння, гіпертригліцеридемія або гіпертензія; 5) профілактику утворення сечокислого ниркового каміння.

Лікування при гострому птупі подагри. При гострому подагричного артриту проводять протизапальне лікування. Найчастіше використовують колхіцин. Його призначають для прийому внутрішньо зазвичай у дозі 0,5 мг щогодини або 1 мг кожні 2 год, і лікування продовжують доти, доки: 1) не настане полегшення стану хворого; 2) не з'являться побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту або 3) загальна доза препарату не досягне б мг на фоні відсутності ефекту. Колхіцин є найбільш ефективним, якщо лікування починають невдовзі після появи симптомів. У перші 12год лікування стан суттєво покращується більш ніж у 75% хворих. Однак у 80% хворих препарат викликає побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть виявлятися раніше клінічного поліпшення стану або одночасно з ним. При прийомі внутрішньо максимальний рівень колхіцину в плазмі досягається приблизно через 2 години. Отже, можна припустити, що його прийом по 1,0 мг кожні 2 години з меншою ймовірністю зумовить накопичення токсичної дози до прояву терапевтичного ефекту. Оскільки терапевтична дія пов'язана з рівнем колхіцину в лейкоцитах, а не в плазмі, ефективність режиму лікування потребує подальшої оцінки.

При внутрішньовенному введенні колхіцину побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту не настають, а стан хворого покращується швидше. Після одноразового введення рівень препарату в лейкоцитах підвищується, залишаючись постійним протягом 24 годин, і піддається визначенню через 10 діб. Як початкова доза внутрішньовенно слід вводити 2 мг, а потім, якщо необхідно, дворазово повторити введення по 1 мг з інтервалом у 6 год. При внутрішньовенному введенні колхіцину слід дотримуватися спеціальних застережень. Він має подразнюючу дію і при попаданні в оточуючі судини тканини може викликати різкий біль і некроз. Важливо пам'ятати, що внутрішньовенний шлях введення вимагає акуратності і препарат слід розводити в 5-10 обсягах звичайного сольового розчину, а вливання продовжувати не менше 5 хв. Як при пероральному, так і при парентеральному введенні колхіцин може пригнічувати функцію кісткового мозку та спричиняти алопецію, недостатність печінкових клітин, психічну депресію, судоми, висхідний параліч, пригнічення дихання та смерть. Токсичні ефекти більш ймовірні у хворих з патологією печінки, кісткового мозку або нирок, а також у тих, хто отримує підтримуючі дози колхіцину. У всіх випадках дозу препарату слід зменшити. Його не слід призначати хворим із нейтропенією.

При гострому подагричному артриті ефективні й інші протизапальні засоби, зокрема індометацин, фенілбутазон, напроксен та фенопрофен.

Індометацин можна призначати для внутрішнього прийому в дозі 75 мг, після якої через кожні 6 годин хворий повинен отримувати по 50 мг; лікування цими дозами продовжується і наступної доби після зникнення симптомів, потім дозу зменшують до 50 мг кожні 8 годин (тричі) і до 25 мг кожні 8 годин (теж тричі). До побічних ефектів індометацину належать шлунково-кишкові розлади, затримка натрію в організмі та симптоми з боку центральної нервової системи. Незважаючи на те, що зазначені дози можуть викликати побічні ефекти майже у 60% хворих, індометацин переноситься зазвичай легше, ніж колхіцин, і служить, ймовірно, засобом вибору при гострому подагричному артриті. Для підвищення ефективності лікування та зменшення проявів патології хворого слід попередити про те, що прийом протизапальних засобів слід починати при перших відчуттях болю. Препарати, що стимулюють екскрецію сечової кислоти, та алопуринол при гострому птупі подагри неефективні.

При гострій подагрі, особливо при протипоказаннях або неефективності колхіцину та нестероїдних протизапальних засобів, користь приносить системне або місцеве (тобто внутрішньоставне) введення глюкокортикоїдів. Для системного введення, пероральне або внутрішньовенне, слід призначати помірні дози протягом декількох днів, так як концентрація глюкокортикоїдів швидко зменшується і їх дія припиняється. Внутуставне введення стероїдного препарату, що тривало діє (наприклад, гексацетонід триамсинолону в дозі 15-30 мг) може купувати птуп моноартриту або бурситу протягом 24-36 год. Це лікування особливо доцільно при неможливості використовувати стандартну лікарську схему.

Профілактика. Після усунення гострого птупа застосовують ряд заходів, що зменшують ймовірність рецидиву. До них належать: 1) щоденний профілактичний прийом колхіцину або індометацину; 2) контрольоване зменшення маси тіла у хворих з ожирінням; 3) усунення відомих провокуючих факторів, наприклад, великих кількостей алкоголю або продуктів, багатих пуринами; 4) застосування антигіперурикемічних препаратів.

Щоденний прийом малих доз колхіцину ефективно запобігає розвитку наступних гострих птупів. Колхіцин у добовій дозі 1-2 мг ефективний майже у 1/4 хворих на подагру і неефективний приблизно у 5 % хворих. Крім того, ця програма лікування безпечна та практично не пов'язана з побічними ефектами. Однак якщо не підтримувати концентрацію урату в сироватці в межах норми, то хворий буде позбавлений лише гострого артриту, а не інших проявів подагри. Підтримуюче лікування колхіцином особливо показано протягом перших 2 років після початку прийому антигіперурикемічних засобів.

Профілактика чи стимуляція зворотного розвитку подагричних відкладень однозаміщеного урату натрію у тканинах. Антигіперурикемічні засоби досить ефективно знижують концентрацію урату в сироватці, тому їх слід застосовувати у хворих з: 1) одним птупом гострого подагричного артриту або більше; 2) одним подагричним відкладенням або більше; 3) сечокислим нефролітіазом. Мета їх застосування полягає у підтримці рівня урату в сироватці нижче 70 мг/л; тобто у тій мінімальній концентрації, при якій урат насичує позаклітинну рідину. Цей рівень може бути досягнутий за допомогою лікарських засобів, які збільшують ниркову екскрецію сечової кислоти або шляхом зменшення продукції цієї кислоти. Антигіперурикемічні засоби зазвичай не мають протизапальної дії. Урикозуричні препарати знижують рівень урату у сироватці за рахунок підвищення його ниркової екскреції. Незважаючи на те, що цією властивістю володіє велика кількість речовин, найбільш ефективними, що використовуються в США, виявляються пробенецид і сульфінпіразон. Пробенецид зазвичай призначають у початковій дозі 250 мг двічі на добу. За кілька тижнів її збільшують до забезпечує суттєве зниження концентрації урату в сироватці. У половини хворих цього вдається досягти за загальної дози 1 г/сут; максимальна доза не повинна перевищувати 3,0 г на добу. Оскільки період напівжиття пробенециду становить 6-12 год, його слід приймати рівними дозами 2-4 рази на добу. До основних побічних ефектів відносяться гіперчутливість, висипання на шкірі і симптоми з боку шлунково-кишкового тракту. Незважаючи на поодинокі випадки токсичної дії, ці побічні реакції змушують майже 1/3 хворих припинити лікування.

Сульфінпіразон є метаболітом фенілбутазону, позбавлений протизапальної дії. Лікування їм починають у дозі 50 мг двічі на добу, поступово збільшуючи дозу до підтримуючого рівня 300-400 мг на добу за 3-4 рази. Найефективніша добова доза становить 800 мг. Побічні ефекти подібні до таких пробенециду, хоча частота токсичної дії на кістковий мозок може бути вищою. Приблизно 25% хворих припиняють прийом препарату з тієї чи іншої причини.

Пробенецид та сульфінпіразон ефективні в більшості випадків при гіперурикемії та подагрі. Крім непереносимості препаратів, неефективність лікування може бути пов'язана з порушенням схеми їхнього прийому, одночасним прийомом саліцилатів або порушеною функцією нирок. Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) у будь-якій дозі блокує урикозуричний ефект пробенециду та сульфінпіразону. Вони стають менш ефективними при кліренсі креатиніну нижче 80 мл/хв та припиняють дію при кліренсі 30 мл/хв.

При негативному балансі урату, зумовленому лікуванням урикозуричними препаратами, концентрація урату у сироватці зменшується, а екскреція сечової кислоти із сечею перевищує вихідний рівень. Продовження лікування викликає мобілізацію та виділення надлишку урату, його кількість у сироватці зменшується, а екскреція сечової кислоти із сечею майже досягає вихідних величин. Минуще посилення її екскреції, що триває зазвичай протягом декількох днів, може зумовити утворення ниркових каменів у 1/10 частини хворих. Щоб уникнути цього ускладнення, прийом урикозуричних засобів слід починати з малих доз, поступово збільшуючи їх. Підтримка посиленого сечовиділення з адекватною гідратацією та підлужуванням сечі шляхом перорального прийому гідрокарбонату натрію нарізно або разом з ацетазоламідом зменшує ймовірність каменеутворення. Ідеальний кандидат на лікування урикозуричними засобами - це хворий віком до 60 років, який дотримується звичайної дієти, з нормальною функцією нирок та екскрецією сечової кислоти менше 700 мг на добу, у якого в анамнезі відсутні вказівки на ниркові камені.

Гіперурикемію можна коригувати також за допомогою алопуринолу, що зменшує синтез сечової кислоти. Він інгібує ксантиноксидазу (реакцію 8 на 309-4), яка каталізує окиснення гіпоксантину в ксантин та ксантину в сечову кислоту. Незважаючи на те, що період напівжиття алопуринолу в організмі становить всього 2-3 год, він перетворюється головним чином на оксипуринол, який являє собою настільки ж ефективний інгібітор ксантиноксидази, але з періодом напівжиття 18-30ч. Більшість хворих ефективної буває доза 300 мг/сут. Через тривалий період напівжиття головного метаболіту алопуринолу його можна вводити один раз на день. Оскільки оксипуринол екскретується переважно із сечею, його період напівжиття при нирковій недостатності подовжується. У зв'язку з цим при вираженому порушенні функції нирок доза алопуринолу повинна бути зменшена вдвічі.

Серйозні побічні ефекти алопуринолу полягають у порушенні функції шлунково-кишкового тракту, шкірних висипаннях, гарячковому стані, токсичному епідермальному некролізі, алопеції, пригніченні функції кісткового мозку, гепатиті, жовтяниці та васкуліті. Загальна частота побічних ефектів сягає 20%; вони найчастіше розвиваються при нирковій недостатності. Лише у 5% хворих їхня виразність змушує припинити лікування алопуринолом. При його призначенні слід враховувати міжлікарські взаємодії, оскільки він збільшує періоди напівжиття меркаптопурину та азатіоприну та посилює токсичність циклофосфаміду.

Алопуринол віддають перевагу урикозуричним засобам при:1) підвищеній (більше 700 мг/добу при дотриманні загальної дієти) екскреції сечової кислоти з сечею;2) порушеної функції нирок з кліренсом креатиніну менше 80 мл/хв; 3) подагричних відкладеннях у суглобах незалежно від функції нирок; 4) сечокислому нефролітіазі; 6) подагрі, що не піддається впливу урикозуричних засобів через їх неефективність чи непереносимість. У поодиноких випадках неефективності кожного препарату, що застосовується окремо, алопуринол можна використовувати одночасно з будь-яким урикозуричним засобом. Це не потребує зміни дози препаратів і зазвичай супроводжується зниженням рівня урату у сироватці.

Яким би швидким і вираженим не було зниження рівня урату в сироватці, на фоні лікування може розвинутись гострий подагричний артрит. Іншими словами, початок лікування будь-яким антигіперурикемічним препаратом може спровокувати гострий птуп. Крім того, при великих подагричних відкладеннях навіть на тлі зменшення вираженості гіперурикемії протягом року та більше можуть виникати рецидиви птупів. У зв'язку з цим перед початком прийому антигіперурикемічних засобів доцільно розпочати профілактичний прийом колхіцину і продовжувати його доти, доки рівень урату в сироватці перебуватиме в межах норми не менше року або доки не розчиняться всі подагричні відкладення. Хворі повинні знати про можливість загострень у ранній період лікування. Більшості хворих при великих відкладеннях у суглобах та/або нирковій недостатності слід різко обмежити споживання пуринів із їжею.

Профілактика гострої сечокислої нефропатії та лікування хворих. При гострій сечокислій нефропатії необхідно негайно розпочинати інтенсивне лікування. Спочатку слід збільшити сечовиділення за допомогою великих водних навантажень та діуретиків, наприклад фуросеміду. Сечу лужать, щоб сечова кислота перетворювалася на більш розчинний однозаміщений урат натрію. Олужнення досягають за допомогою гідрокарбонату натрію - порізно або в комбінації з ацетазоламідом. Слід вводити і алопуринол, щоб зменшити утворення сечової кислоти. Його початкова доза у випадках становить 8 мг/кг щодня однократно. Через 3-4 дні, якщо ниркова недостатність зберігається, дозу зменшують до 100-200 мг на добу. При сечокислому камені нирок лікування те саме, що і при сечокислій нефропатії. У більшості випадків досить поєднувати алопурінол тільки зі споживанням великих кількостей рідини.

Ведення хворих із гіперурикемією.Обстеження хворих з гіперурикемією спрямоване на:1) з'ясування її причини, яка може вказувати і на інше серйозне захворювання; 2) оцінку ушкодження тканин та органів та його ступінь; 3) виявлення супутніх порушень. На практиці всі ці завдання вирішуються одночасно, оскільки рішення щодо значення гіперурикемії та лікування залежить від відповіді на ці запитання.

Найбільш важливими є при гіперурикемії результати аналізу сечі на сечову кислоту. При вказівках в анамнезі на сечокам'яну хворобу показаний оглядовий знімок черевної порожнини та внутрішньовенна пієлографія. При виявленні каменів у нирках можуть виявитися корисними аналіз на сечову кислоту та інші компоненти. При патології суглобів доцільно досліджувати синовіальну рідину та зробити рентгенографію суглобів. Якщо в анамнезі є вказівки на контакт зі свинцем, може знадобитися визначення його екскреції із сечею після вливання кальцій-ЕДТА, щоб діагностувати подагру, пов'язану зі свинцевим отруєнням. Якщо передбачається підвищена продукція сечової кислоти, може бути показано визначення активності гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази та ФРПФ-синтетази в еритроцитах.

Ведення хворих із безсимптомною гіперурикемією. Питання необхідності лікування хворих з безсимптомною гіперурикемією немає однозначної відповіді. Як правило, лікування не потрібно, якщо тільки: 1) хворий не пред'являє скарг; 2) відсутня сімейний анамнез подагри, нефролітіазу або ниркової недостатності або 3) екскреція сечової кислоти не надто велика (понад 1100 мг на добу).

Інші порушення пуринового обміну, що супроводжуються гіперурикемією та подагрою.Недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази. Гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза каталізує перетворення гіпоксантину на інозинову кислоту та гуаніну на гуанозин (реакцію 2 на 309-4). Донором фосфорибозилу служить ФРПФ. Недостатність гіпоксантингуанілфосфорибозилтрансферази призводить до зменшення витрати ФРПФ, що накопичується у великих, ніж нормі, концентраціях. Надлишок ФРПФ прискорює біосинтез пуринів denovoі, отже, підвищує продукцію сечової кислоти.

Синдром Льоша-Найхана – це захворювання, зчеплене з Х-хромосомою. Характерне біохімічне порушення при ньому полягає у різко вираженій недостатності гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (реакцію 2 на 309-4). У хворих відзначаються гіперурикемія та надмірна гіперпродукція сечової кислоти. Крім того, у них розвиваються своєрідні неврологічні порушення, що характеризуються самокаліцтвами, хореоатетозом, спастичним станом м'язів, а також затримкою росту та психічного розвитку. Частоту цього захворювання оцінюють як 1:100 000 новонароджених.

Приблизно у 0,5-1,0% дорослих хворих на подагру з надмірною продукцією сечової кислоти виявляють часткову недостатність гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази. Зазвичай у них подагричний артрит проявляється у молодому віці (15-30 років), висока частота сечокислого нефролітіазу (75%), іноді поєднується деяка неврологічна симптоматика, у тому числі дизартрія, гіперрефлексія, порушення координації та/або відставання психічного розвитку. Захворювання успадковується як ознака, зчеплена з Х-хромосомою, так що передається чоловікам від жінок-носіїв.

Фермент, недостатність якого зумовлює це захворювання (гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза), становить значний інтерес для генетиків. За можливим винятком сімейства генів глобіну, локус гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази – найбільш вивчений одиночний ген людини.

Гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза людини очищена до гомогенного стану, та визначено її амінокислотну послідовність. У нормі її відносна молекулярна маса становить 2470, а субодиниця складається із 217 амінокислотних залишків. Фермент є тетрамером, що складається з чотирьох однакових субодиниць. Розрізняють і чотири варіантні форми гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (табл.309-2). У кожній їх заміна однієї амінокислоти призводить або до втрати каталітичних властивостей білка, або до зменшення постійної концентрації ферменту через зниження синтезу або прискорення розпаду мутантного білка.

Послідовність ДНК, комплементарна інформаційній РНК (мРНК), яка кодує гілоксантингуанінфосфорибозилтрансферазу, клонована та розшифрована. Як молекулярний зонд ця послідовність використана для ідентифікації стану носійства у жінок з групи ка, у яких звичайними способами носійство виявити не вдавалося. Ген людини було перенесено до організму миші з допомогою трансплантації кісткового мозку, зараженого векторним ретровірусом. З певністю була встановлена ​​експресія гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази людини у обробленої таким чином миші. Нещодавно була отримана також трансгенна лінія мишей, у яких людський фермент експресується в тих же тканинах, що й у людини.

Супутні біохімічні аномалії, що зумовлюють виражені неврологічні прояви синдрому Льоша-Найхана, недостатньо розшифровані. При посмертному дослідженні головного мозку хворих одержані ознаки специфічного дефекту центральних дофамінергічних шляхів, особливо в базальних гангліях та нуклеїзагам. Відповідні дані invivoотримані за допомогою позитронемісійної томографії (ПЕТ), що проводилася у хворих з недостатністю гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази. У більшості хворих, обстежених цим методом, було виявлено порушення обміну 2-фтор-дезоксиглюкози у хвостатому ядрі. Зв'язок між патологією дофамінергічної нервової системи та порушенням пуринового обміну залишається незрозумілим.

Гіперурикемія, обумовлена ​​частковою або повною недостатністю гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази, успішно піддається впливу алопуринолу-інгібітору ксантиноксидази. При цьому у невеликої кількості хворих утворюються ксантинові камені, але більшість з них з нирковим камінням і подагрою виліковуються. Специфічних засобів лікування при неврологічних порушеннях при синдромі Льоша-Найхана немає.

Варіанти ФРПФ-синтетази. Виявлено кілька сімей, у членів яких було підвищено активність ферменту ФРПФ-синтетази (реакцію 3 на 309-4). Всі три відомі типи мутантного ферменту мають підвищену активність, що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації ФРПФ, прискорення біосинтезу пуринів і посилення екскреції сечової кислоти. Ця хвороба також успадковується як ознака, зчеплена з Х-хромосомою. Як і при частковій недостатності гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази, при цій патології на другому-третьому 10-річчі життя зазвичай розвивається подагра і часто утворюються сечокислі камені. У кількох дітей підвищена активність ФРПФ-синтетази поєднувалася з нервовою глухотою.

Інші порушення пуринового обміну.Недостатність аденінфосфорибозилтрансферази. Аденінфосфорибозилтрансфераза каталізує перетворення аденіну в АМФ (реакцію 4 на 309-4). Перша людина, у якої була виявлена ​​недостатність цього ферменту, була гетерозиготною за цим дефектом, клінічна симптоматика у нього була відсутня. Потім було з'ясовано, що гетерозиготність за цією ознакою поширена досить широко, ймовірно, частотою 1:100. В даний час виявлено 11 гомозигот за недостатністю цього ферменту, у яких ниркові камені складалися з 2,8-діоксіаденіну. Через хімічну подібність 2,8-діоксіаденін легко сплутати з сечовою кислотою, тому цим хворим спочатку був помилково поставлений діагноз сечокислого нефролітіазу.

Таблиця 309-2. Структурні та функціональні порушення при мутантних формах гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази людини

Примітка. ФРПФ означає 5-фосфорибозил-1-пірофосфат, Arg-аргінін, Gly-гліцин, Ser-серин. Leu-лейцин, Asn-аспарагін. Asp-аспарагінова кислота,®-замінена (Wilsonetal.).

Недостатність дезаміназ аденозину і недостатність пуриннуклеозидфосфорілази в гл.256.

Недостатність ксантиноксидази. Ксантиноксидаза каталізує окислення гіпоксантину в ксантин, ксантину в сечову кислоту та аденіну в 2,8-діоксіаденін (реакцію 8 на 309-4). Ксантинурія, перше вроджене порушення пуринового обміну, розшифроване ферментному рівні, обумовлена ​​недостатністю ксантиноксидази. В результаті у хворих з ксантинурією виявляють гіпоурикемію та гіпоурикацидурію, так само як і посилену екскрецію з сечею оксипуринів -гіпоксантину та ксантину. Половина хворих не пред'являють скарг, а у 1/3 у сечових шляхах утворюються ксантинові камені. У кількох хворих розвинулася міопатія, у трьох – поліартрит, який міг бути проявом викликаного кталами синовіту. У розвитку кожного із симптомів велике значення надають випаданню ксантину в осад.

У чотирьох хворих уроджена недостатність ксантиноксидази поєднувалася з вродженою недостатністю сульфатоксидази. У клінічній картині в новонароджених домінувала виражена неврологічна патологія, що характерно для ізольованої недостатності сульфатоксидази. Незважаючи на те, що як основний дефект постульована недостатність молібдатного кофактора, необхідного для функціонування того й іншого ферменту, лікування амонію молібдатом було малоефективним. У хворого, який перебував повністю на парентеральному харчуванні, розвинулося захворювання, що симулює поєднану недостатність ксантиноксидази та сульфатоксидази. Після проведеного лікування молібдатом амонію повністю нормалізувалась функція ферментів, що призвело до клінічного одужання.

Недостатність міоаденілатдезаміназ. Міоаденілат-дезаміназ, ізофермент аденілатдезаміназ, виявляють тільки в скелетних м'язах. Фермент каталізує перетворення аденілату (АМФ) на інозинову кислоту (ІМФ). Ця реакція є складовою пуринонуклеотидного циклу і, мабуть, важлива підтримки процесів продукції і на утилізації енергії в скелетному м'язі.

Недостатність цього ферменту визначається лише у скелетному м'язі. У більшості хворих при фізичному навантаженні з'являються міалгії, спазми м'язів і почуття втоми. Приблизно 1/3 хворих скаржаться на м'язову слабкість навіть за відсутності навантаження. Деякі хворі скарги не пред'являють.

Захворювання зазвичай проявляється у дитячому та підлітковому віці. Клінічні симптоми за нього ті самі, як і за метаболічної міопатії. Рівень креатинінкінази підвищений менш ніж у половині випадків. Електроміографічні дослідження та звичайна гістологія м'язових біоптатів дозволяють виявити неспецифічні зміни. Імовірно недостатність аденілатдезаміназ можна діагностувати на підставі результатів тесту на працездатність ішемізованого передпліччя. У хворих із недостатністю цього ферменту продукцію аміаку знижено, оскільки заблоковано дезамінування АМФ. Діагноз слід підтверджувати шляхом прямого визначення АМФ-дезаміназної активності в біоптаті кістякового м'яза, оскільки. знижена продукція аміаку під час роботи характерна й інших міопатій. Захворювання прогресує повільно і здебільшого призводить до деякого зниження працездатності. Ефективної специфічної терапії немає.

Недостатність аденілсукцинази. Хворі з недостатністю аденілсукцинази відстають у психічному розвитку і часто страждають на аутизм. Крім того, вони страждають на судомні напади, у них затримано психомоторний розвиток, відзначається і ряд рухових розладів. Екскреція із сечею сукциніламіноімідазолкарбоксамідрибозиду та сукциніладенозину посилена. Діагноз встановлюють при виявленні часткової або повної відсутності активності ферменту печінки, нирках або скелетних м'язах. У лімфоцитах та фібробластах визначається його часткова недостатність. Прогноз невідомий і специфічного лікування не розроблено.