Чинники, що впливають на метаболізм ліків. Біотрансформація лікарських засобів – клінічна фармакологія Метаболічна взаємодія ліків
Біотрансформація
Види:
Метаболічна трансформація –перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу.
Кон'югація –це біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарських речовин або його метаболітів низки хімічних препаратів.
Виведення ЛВ із організму:
Елімінація – виведення лікарських засобів з організму внаслідок біотрансформації та екскреції.
Пресистемна - здійснюється при проходженні ЛВ через стінку кишечника, печінку, легені до його потрапляння в систему кровообігу (до його дії).
Системна – видалення речовини із системи кровообігу (після його дії).
Екскреція - виведення лікарських засобів (з сечею, калом, секретами залоз, повітрям, що видихається).
Для кількісної характеристики елімінації використовують параметри:
Константа швидкості елімінації (Кеlim) - Відбиває швидкість видалення речовини з організму.
« Період напівжиття» (Т50) – відображає час, необхідний зниження концентрації речовини у плазмі крові на 50%
Кліренс- Відбиває швидкість очищення плазми крові від ЛВ (мл / хв; мл / кг / хв).
Фармакодинаміка
Фармакодинаміка- Розділ фармакології, що вивчає локалізацію, механізм дії ЛЗ та їх біохімічні ефекти (те що ліки робить з організмом).
Для прояву дії ЛЗ має вступити у взаємодію Космосу з біологічними субстратами.
Мішені:
Рецептор
Мембрани клітин
Ферменти
Транспортні системи
Типи рецепторів:
Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів. (HXR…).
Рецептори пов'язані з G-білками (R та G – білок – іонні канали) (MXR).
Рецептори, що здійснюють прямий контроль за функцією ферментів клітини (R-інсуліну).
Рецептори, що контролюють транскрипцію ДНК (внутрішньоклітинні рецептори).
Стосовно рецепторів ЛЗволодіють афінітетом і внутрішньою активністю.
Афінітет (спорідненість)- Здатність ЛВ утворювати комплекс з рецептором.
Внутрішня активність- Здатність викликати появою клітинної відповіді при зв'язку з рецептором.
Залежно від виразності афінітету та наявності внутрішньої активності ЛВ поділяють на:
Агоністи (міметики – речовини, що володіють афінітетом і високою внутрішньою активністю).
Часткові
Атогоністи (блокатори – речовини з високим афінітетом, але позбавлені внутрішньої активністю (закривають свої рецептори та перешкоджають дії ендогенних лігандів, або агоністів)).
Конкурентні
Неконкурентні
Агоніст - антогоніст (на один підтип рецепторів впливає як агоніст і на інший підтип рецепторів як антогоніст).
Види дії ЛВ:
Рефлекторне
Непряме
Оборотне
Необоротне
Виборче
Невибіркове
Побічне
Місцеві (на місці програми)
Резорбтивні (при всмоктуванні – на систему)
Загальна характеристика дії ЛЗ на організм (за Н.В. Вершинінном).
Тонізація (функції до норми)
Порушення (функції понад норму)
Заспокійлива дія (↓ підвищеної функції до норми).
Пригнічення (↓ функції нижче за норму)
Параліч (припинення функції)
Основна дія ЛВ
Побічна дія ЛВ
Бажані
Небажані
Небажані реакції ЛВ:
1 тип:
Пов'язані з передозуванням
Пов'язані з отруєнням
2 тип:
Пов'язаний із фармакологічними властивостями лікарських речовин
2 тип:
Прямі токсичні реакції
Нейротоксичність (ЦНС)
Гепатоксичність (функції печінки)
Нефротоксичність (функції нирок)
Ульцерогенний ефект (слизова оболонка кишечника та шлунка)
Гематотоксичність (кров)
Вплив на ембріон та плід:
Ембріотоксична дія
Тератогенна дія (потворність)
Фетотоксична дія (загибель плода)
Мутагенність(Здатність ЛВ викликати стійке пошкодження зародкової клітини та її генетичного апарату, що проявляється у зміні генотипу потомства).
Концерогенність(Здатність ЛВ викликати розвиток злоякісних пухлин).
Небажані реакції можуть бути пов'язані зі зміною чутливості організму:
Алергічні реакції
Ідіосинкразія (атипова реакція організму на ЛВ пов'язана з гентичним дефектом)
Чинники, що впливають на дію ЛЗ:
Фізико-хімічні властивості ЛЗ та умови їх застосування (дози, повторне застосування, взаємодія з іншими ЛЗ).
Індивідуальні можливості організму хворого (вік, стать, стан організму).
Чинники довкілля.
Дози ЛЗ
Добова
Курсова
Мінімально діюча (порогова)
Середня терапевтична
Вища терапевтична
Токсична
Смертельна
Ударна (подвійна доза)
Підтримуюча
Широта терапевтичної дії –діапозон доз, від середньої терапевтичної до токсичної.
Чим більше ШТП, тим менша небезпека фармакотерапії.
Види лікарської взаємодії:
Фармацевтичне (походить поза організмом хворого, в результаті фізико-хімічних реакцій, до введення в організм).
Фармакологічний
Фармакодинамічний (одне ЛЗ впливає на реалізацію фармакологічного ефекту іншого ЛЗ)
Фармакокінетична (під впливом одного ЛЗ змінюється концентрація в крові іншого ЛЗ).
Фізіологічне (ЛЗ надають незалежну дію на різні органи та тканини, утворюють частину однієї і тієї ж фізіологічної системи).
Фармакодинамічна взаємодія ЛЗ:
Синергізм - односпрямованість дії лікарських засобів:
Підсумовований (адитивний)
Потенційований (загальний ефект перевищує суму ефектів обох засобів).
Сенситизація (один препарат у малій дозі посилює дію іншого в їх комбінації)
Антогонізм - ослаблення дії одного ЛЗ іншим (фізичний, хімічний, фізіологічний, непрямий (різна локалізація дії), прямий (конкурентний та неконкурентний)
Повторне застосування ЛЗ
Посилення ефекту (кумуляція матеріальна та функціональна)
Зниження ефекту (зниження чутливості рецепторів – звикання чи телерантність) (просте, перехресне, вроджене, набуте, тафілаксія – швидке звикання).
Лікарська залежність (психічна, фізична)
Сенсибілізація (алергічні реакції 4 типів)
Види лікарської терапії
Профілактична
Етіотропна – знищення причини
Замісна – усунення нестачі речовини
Симптоматична – усунення симптомів
Патогенетична – на патогенез захворювання
Алгоритм характеристики ЛЗ
Групова приналежність
Фармакодинаміка
Фармакокінетика
Принцип призначення
Показання до застосування
Дози, форми випуску та шляхи введення
Побічні ефекти та заходи їх попередження
Протипоказання до призначення
Більшість лікарських речовин в організмі зазнає перетворень (біотрансформації). Розрізняють метаболічну трансформацію (окислення, відновлення, гідроліз) та кон'югацію (ацетилювання, метилювання, утворення сполук з глюкуроновою кислотою та ін.). Відповідно, продукти перетворень називають метаболітами та кон'югатами. Зазвичай речовина піддається спочатку метаболічної трансформації, та був кон'югації. Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні сполуки, але іноді виявляються активнішими (токсичнішими) вихідних речовин. Кон'югати зазвичай малоактивні.
Більшість лікарських речовин піддається біотрансформації у печінці під впливом ферментів, локалізованих в ендоплазматичному ретикулумі клітин печінки та званих мікросомальними ферментами (в основному ізоферменти цитохрому Р-450).
Ці ферменти діють на ліпофільні неполярні речовини, перетворюючи їх на гідрофільні полярні сполуки, які легше виводяться з організму. Активність мікросомальних ферментів залежить від статі, віку, захворювань печінки, дії деяких лікарських засобів.
Так, у чоловіків активність мікросомальних ферментів дещо вища, ніж у жінок (синтез цих ферментів стимулюється чоловічими статевими гормонами). Тому чоловіки стійкіші до дії багатьох фармакологічних речовин.
У новонароджених система мікросомальних ферментів недосконала, тому ряд лікарських речовин (наприклад, хлорамфенікол) у перші тижні життя призначати не рекомендують у зв'язку з їх вираженою токсичною дією.
Активність мікросомальних ферментів печінки знижується у літньому віці, тому багато лікарських препаратів особам старше 60 років призначають у менших дозах порівняно з особами середнього віку.
При захворюваннях печінки активність мікросомальних ферментів може знижуватися, уповільнюється біотрансформація лікарських засобів, посилюється та подовжується їхня дія.
Відомі лікарські речовини, що індукують синтез мікросомальних ферментів печінки, наприклад фенобарбітал, гризеофульвін, рифампіцин. Індукція синтезу мікросомальних ферментів при застосуванні цих лікарських речовин розвивається поступово (приблизно протягом 2 тижнів). При одночасному призначенні з ними інших препаратів (наприклад, глюкокортикоїдів, протизаплідних засобів для внутрішнього застосування) дія останніх може послаблюватися.
Деякі лікарські речовини (циметидин, хлорамфенікол та ін) знижують активність мікросомальних ферментів печінки і тому можуть посилювати дію інших препаратів.
Виведення (екскреція)
Більшість лікарських речовин виводиться з організму через нирки у незміненому вигляді або у вигляді біотрансформації продуктів. У ниркові канальці речовини можуть надходити при фільтрації плазми у ниркових клубочках. Багато речовин секретуються в просвіт проксимальних канальців. Транспортні системи, які забезпечують цю секрецію, малоспецифічні, тому різні речовини можуть конкурувати за зв'язування з транспортними системами. При цьому одна речовина може затримувати секрецію іншої речовини і, таким чином, затримувати її виведення з організму. Наприклад, хінідин уповільнює секрецію дигоксину, концентрація дигоксину в плазмі крові підвищується, можливий прояв токсичної дії дигоксину (аритмії та ін.).
Ліпофільні неполярні речовини в канальцях піддаються зворотному всмоктуванню (реабсорбції) шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні сполуки мало реабсорбуються та виводяться нирками.
Виведення (екскреція) слабких електролітів прямо пропорційно до ступеня їх іонізації (іонізовані сполуки мало реабсорбуються). Тому для прискореного виведення кислих сполук (наприклад, похідних барбітурової кислоти, саліцилатів) реакцію сечі слід змінювати в лужний бік, а для виведення основ - у кислу.
Крім того, лікарські речовини можуть виділятися через шлунково-кишковий тракт (виділення з жовчю), із секретами потових, слинних, бронхіальних та інших залоз. Летючі лікарські речовини виділяються з організму через легені з повітрям, що видихається.
У жінок у період годування груддю лікарські речовини можуть виділятися молочними залозами та з молоком потрапляти в організм дитини. Тому матерям-годувальницям не слід призначати ліки, які можуть несприятливо впливати на дитину.
Біотрансформація та екскреція лікарських речовин поєднуються терміном «елімінація». Для характеристики елімінації використовують константу елімінації і період напівелімінації.
Константа елімінації вказує, яка частина речовини елімінується в одиницю часу.
Період напівелімінації – час, за який концентрація речовини в плазмі крові знижується наполовину.
Біотрансформація ЛЗ- Хімічні перетворення ЛЗ в організмі.
Біологічний сенс біотрансформації ЛЗ: створення субстрату, зручного для подальшої утилізації (як енергетичний або пластичний матеріал) або в прискоренні виведення ЛЗ з організму.
Основна спрямованість метаболічних перетворень ЛЗ: неполярні ЛЗ → полярні (гідрофільні) метаболіти, що виводяться із сечею.
Виділяють дві фази метаболічних реакцій ЛЗ:
1) Метаболічна трансформація (Несинтетичні реакції, фаза 1)- перетворення речовин за рахунок мікросомального та позамікросомального окислення, відновлення та гідролізу
2) кон'югація (синтетичні реакції, фаза 2)- біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук шляхом а) утворення глюкуронідів; б) ефірів гліцерину; в) сульфоефірів; г) ацетилювання; д) метилювання.
Вплив біотрансформації на фармакологічну активність ЛЗ:
1) найчастіше метаболіти біотрансформації не мають фармакологічної активності або їх активність знижена в порівнянні з вихідною речовиною
2) у деяких випадках метаболіти можуть зберігати активність і навіть перевершувати за активністю вихідну речовину (кодеїн метаболізується до більш фармакологічно активного морфіну)
3) іноді під час біотрансформації утворюються токсичні речовини (метаболіти ізоніазиду, лідокаїну)
4) іноді в ході біотрансформації утворюються метаболіти з протилежними фармакологічними властивостями (метаболіти неселективних агоністів b2-адренорецепторів мають властивості блокаторів цих рецепторів)
5) ряд речовин є проліками, які не дають фармакологічних ефектів, але в ході біотрансформації перетворюються на БАВ (неактивна L-допа, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, перетворюється в мозку на активний дофамін, при цьому немає системних ефектів дофаміну).
Клінічне значення біотрансформації антибіотиків. Вплив статі, віку, маси тіла, екологічних факторів, куріння, алкоголю на біотрансформацію ліків.
Клінічне значення біотрансформації ЛЗДоза і частота прийому, необхідні для досягнення ефективної концентрації в крові та тканинах, можуть варіювати у хворих через індивідуальні відмінності в розподілі, швидкості метаболізму та елімінації ЛЗ, важливий їх облік у клінічній практиці.
Вплив на біотрансформацію ЛЗ різних факторів:
а) Функціональний стан печінки: при її захворюваннях кліренс ЛЗ зазвичай зменшується, а період напівелімінації зростає.
Б) Вплив факторів середовища: куріння сприяє індукції цитохрому P450, внаслідок чого прискорюється метаболізм ЛЗ у ході мікросомального окиснення.
В) У вегетаріанців біотрансформація ЛЗ уповільнена
Г) у літніх та молодих пацієнтів характерна підвищена чутливість до фармакологічної або токсичної дії ЛЗ (у осіб похилого віку та у дітей до 6 місяців активність мікросомального окислення знижена)
Д) у чоловіків метаболізм деяких ЛЗ відбувається швидше, ніж у жінок, тому що андрогени стимулюють синтез мікросомальних ферментів печінки (етанол)
Е) Високий вміст у їжі білків та інтенсивне фізичне навантаження: прискорення метаболізму ЛЗ.
Ж) Алкоголь та ожиріннясповільнюють метаболізм ЛЗ
Метаболічна взаємодія ліків. Хвороби, що впливають на їхню біотрансформацію.
Метаболічна взаємодія ЛЗ:
1) індукція ферментів метаболізму ЛЗ – абсолютне збільшення їх кількості та активності внаслідок впливу на них певних ЛЗ. Індукція веде до прискорення метаболізму ЛЗ та (як правило, але не завжди) до зниження їх фармакологічної активності (рифампіцин, барбітурати – індуктори цитохрому P450)
2) інгібування ферментів метаболізму ЛЗ – пригнічення активності ферментів метаболізму під впливом деяких ксенобіотиків:
А) конкурентна метаболічна взаємодія – ЛЗ з високим афінітетом до певних ферментів знижують метаболізм ЛЗ із нижчим афінітетом до цих ферментів (верапаміл)
Б) зв'язування з геном, що індукує синтез певних ізоферментів цитохрому P450 (цимедін)
В) пряма інактивація ізоферментів цитохрому P450 (флавоноїди)
Хвороби, що впливають на метаболізм ЛЗ:
А) хвороби нирок (порушення ниркового кровотоку, гострі та хронічні захворювання нирок, результати тривалих ниркових захворювань)
Б) хвороби печінки (первинний та алкогольний цирози, гепатити, гепатоми)
В) хвороби ШКТ та ендокринних органів
В) індивідуальна непереносимість деяких ЛЗ (відсутність ферментів ацетилювання – непереносимість аспірину)
Швидкість та характер перетворення лікарських речовин в організмі обумовлені їхньою хімічною будовою. Як правило, в результаті біотрансформації ліпоідорозчинні сполуки перетворюються на водорозчинні, що покращує їх виведення нирками, жовчю, потім. Біотрансформація ліків відбувається переважно в печінці за участю мікросомальних ферментів, що мають незначну субстратну специфічність. Перетворення ліків може йти або шляхом деградації молекул (окислення, відновлення, гідроліз), або через ускладнення структури сполуки, зв'язування метаболітами організму (кон'югація).
Одним з провідних шляхів перетворення є окислення лікарських препаратів (приєднання кисню, відібрання водню, дезалкілювання, дезамінування і т.д.). Окислення чужорідних сполук (ксенобіотиків) здійснюється оксидазами за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р450. Це так звана неспецифічна система, що окислює. Гістамін, ацетилхолін, адреналін та ряд інших ендогенних біологічно активних речовин окислюються специфічними ферментами.
Відновлення - більш рідкісний шлях метаболізму ліків, що відбувається під впливом нітроредуктаз та азоредуктаз та інших ферментів. Цей шлях метаболізму зводиться до приєднання електронів до молекули. Він уражає кетонів, нітратів, інсуліну, азосоединений.
Гідроліз – основний шлях інактивації ефірів та амідів (місцеві анестетики, міорелаксанти, ацетилхолін тощо). Гідроліз відбувається під впливом естераз, фосфатаз тощо.
Кон'югація - зв'язування молекули лікарської речовини з якоюсь іншою сполукою, що є ендогенним субстратом (глюкуроновою, сірчаною, оцтовою кислотами, гліцином тощо).
У процесі біотрансформації лікарська речовина втрачає свою вихідну структуру – з'являються нові речовини. У деяких випадках вони більш активні та токсичні. Наприклад, вітаміни активуються, перетворюючись на коферменти, метанол менш токсичний, ніж його метаболіт – мурашиний альдегід.
Більшість лікарських препаратів трансформується в печінці, і при недостатньому вмісті глікогену, вітамінів, амінокислот та поганому постачанні організму киснем цей процес уповільнюється.
Розрізняють три основні шляхи біотрансформації лікарських речовин в організмі:
- *мікросомальне окислення
- *Німікросомальне окислення
- *реакції кон'югації
Розрізняють такі шляхи немікросомного окислення лікарських речовин:
- 1. Реакція гідролізу (ацетилхоліну, новокаїну, атропіну).
- 2. Реакція оксидного дезамінування (катехоламіни, тирамін) – окиснюються МАО мітохондрій відповідних альдегідів.
- 3. Реакції окиснення спиртів. Окислення багатьох спиртів та альдегідів каталізує ферменти розчинної фракції (цитозолю) клітини – алкогольдегідрогеназу, ксантиноксидазу (окислення етилового спирту до ацетальдегіду).
Виведення незміненої лікарської речовини або її метаболітів здійснюється всіма екскреторними органами (нирками, кишечником, легкими, молочними, слинними, потовими залозами та ін.).
Основним органом виведення ліків із організму є нирки. Виведення ліків нирками відбувається шляхом фільтрації та за допомогою активного або пасивного транспорту. Ліпоідорозчинні речовини легко фільтруються в клубочках, але в канальцях вони знову пасивно всмоктуються. Препарати, слабко розчинні в ліпоїдах, швидше виводяться із сечею, оскільки вони погано аlорбуються в ниркових канальцях. Кисла реакція сечі сприяє виведенню лужних сполук і ускладнює екскрецію кислих. Тому при інтоксикації ліками кислого характеру (наприклад, барбітуратами) застосовують натрію гідрокарбонат або інші лужні сполуки, а при інтоксикації алкалоїдами, що мають лужний характер, використовують хлорид амонію. Прискорити виведення ліків з організму можна і призначення сильнодіючих сечогінних засобів, наприклад, осмотичних діуретиків або фуросеміду, на тлі введення в організм великої кількості рідини (форсований діурез). Виведення з організму основ та кислот відбувається шляхом активного транспорту. Цей процес йде з витратою енергії та за допомогою певних ферментних систем-переносників. Створюючи конкуренцію за переносник якоюсь речовиною, можна уповільнити виведення ліків (наприклад, етамід і пеніцилін секретуються за допомогою одних і тих же ферментних систем, тому етамід уповільнює виведення пеніциліну).
Препарати, що погано всмоктуються із шлунково-кишкового тракту, виводяться кишечником і застосовуються при гастритах, ентеритах та колітах (наприклад, в'яжучі засоби, деякі антибіотики, що використовуються при кишкових інфекціях). Крім того, з печінкових клітин ліки та їх метаболіти потрапляють у жовч і з нею надходять у кишечник, звідки або повторно всмоктуються, доставляються до печінки, а потім з жовчю до кишечника (кишково-печінкова циркуляція), або виводяться з організму з каловими масами. Не виключається і пряма секреція низки ліків та його метаболітів стінкою кишечника.
Через легені виводяться леткі речовини та гази (ефір, закис азоту, камфора тощо). Для прискорення їхнього викиду необхідно збільшити обсяг легеневої вентиляції.
Багато лікарських препаратів можуть екскретуватися з молоком, особливо слабкі основи та неелектроліти, що слід враховувати при лікуванні матерів-годувальниць.
Деякі лікарські речовини частково виводяться залозами слизової оболонки ротової порожнини, надаючи місцеву (наприклад, подразнюючу) дію на шляхах виведення. Так, важкі метали (ртуть, свинець, залізо, вісмут), виділяючись слинними залозами, викликають подразнення слизової оболонки ротової порожнини, виникають стоматити і гінгівіти. Крім того, вони викликають появу темної облямівки по ясенному краю, особливо в області каріозних зубів, що обумовлено взаємодією важких металів із сірководнем у порожнині рота та утворенням практично нерозчинних сульфідів. Така облямівка є діагностичною ознакою хронічного отруєння важкими металами.
Більшість лікарських речовин в організмі зазнають біотрансформації – піддаються метаболізму. З однієї і тієї ж речовини можуть утворюватися не один, а кілька метаболітів, іноді десятки, як це показано, наприклад, для аміназину. Здійснюється біотрансформація лікарських речовин, як правило, під контролем ферментів (хоча можливе і неферментне їх перетворення, наприклад, хімічне - шляхом гідролізу). В основному метаболізуючі ферменти локалізовані в печінці, хоча важливу роль у метаболізмі лікарських речовин можуть грати і ферменти легень, кишківника, нирок, плаценти та інших тканин. Регулюючи такі фармацевтичні фактори як вид лікарської форми (супозиторії замість таблеток, внутрішньовенна ін'єкція замість пероральних лікарських форм), можна значною мірою уникнути спочатку проходження речовини через печінку і, отже, регулювати біотрансформацію.
Утворення токсичних метаболітів можна також значно зменшити регуляцією фармацевтичних факторів. Наприклад, при метаболізмі амідопірину в печінці утворюється канцерогенна речовина – диметилнітрозамін. Після ректального введення відповідних лікарських форм цієї речовини відзначається інтенсивне всмоктування, що перевищує 1,5 - 2,5 за інтенсивністю таке при пероральному прийомі, що дозволяє знизити дозування речовини при збереженні терапевтичного ефекту та зниженні рівня токсичного метаболіту.
Біотрансформація зазвичай призводить до зниження або зникнення біологічної активності, до інакгування ліків. Однак з урахуванням фармацевтичного фактора - проста хімічна модифікація, у ряді випадків можна досягати утворення активніших або менш токсичних метаболітів. Так, протипухлинний препарат фторафур в організмі відщеплює глікозидний залишок, вивільняючи активний протипухлинний антиметаболіт – фторурацил. Складний ефір левоміцетину та стеаринової кислоти без смаку на відміну від гіркого левоміцетину. У шлунково-кишковому тракті відбувається ферментативний гідроліз неактивного ефіру, а левоміцетин, що вивільнився, всмоктується в кров. Погано розчинний у воді левоміцетин переведенням у складний ефір з янтарною кислотою (сукцинат) перетворюється на добре розчинну сіль - нова хімічна модифікація, що використовується вже і для внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення. В організмі в результаті гідролізу цього ефіру досить швидко відокремлюється сам левоміцетин.
Для зниження токсичності та поліпшення переносимості синтезовано просту хімічну модифікацію ізоніазиду - фтивазид (гідразон ізоніазиду та ваніліну). Поступове вивільнення внаслідок біотрансформації протитуберкульозної активної частини молекули фтивазиду – ізоніазиду, зменшує частоту та вираженість побічних ефектів, характерних при прийомі чистого ізоніазиду. Те ж характерно і для салюзиду (гідразон ізоніазиду, отриманий конденсацією його з 2-карбокси-3, 4-диметил бензальдегідом), який на відміну від ізоніазиду можна вводити парентерально.
Екскреція (виведення) лікарських речовин та їх метаболітів
Основними шляхами екскреції лікарських речовин та їх метаболітів є виділення з сечею і калом, поряд з цим речовини можуть виводитися з організму з повітрям, що видихається, з секретом молочних, потових, слинних та інших залоз.
Регулюючи відповідним чином фармацевтичні чинники ряду лікарських речовин можна регулювати і процеси екскреції. Так, збільшуючи рН сечі (одночасним введенням з лікарськими речовинами - слабкими кислотами - лужнореагуючих компонентів, таких як натрію гідрокарбонат та ін. відповідних допоміжних речовин) можна істотно підвищити виділення (екскрецію) нирками ацетилсаліцилової кислоти, фенобарбіталу, пробеніци Для лікарських речовин – слабких основ (новокаїн, амфетамін, кодеїн, хінін, морфін та ін.) має місце зворотна картина – слабкі органічні основи краще іонізуються при низьких значеннях рН (кислій сечі), при цьому вони в іонізованому стані погано реабсорбуються канальцевим епітелієм та швидко виділяються із сечею. Введення їх разом із допоміжними речовинами, що знижують рН сечі, (алюмінію хлорид, наприклад) сприяє швидкому виділенню їх із організму.
Багато лікарських речовин проникають із крові в паренхіматозні клітини печінки. До цієї групи речовин відноситься левоміцетин, еритроміцин, олеандоміцин, сульфаніламіди, ряд протитуберкульозних речовин та ін.
У клітинах печінки лікарські речовини частково піддаються біотрансформації і у незмінному вигляді або у вигляді метаболітів (у тому числі кон'югатів) виводяться з жовчю або повертається в кров. Екскреція лікарських речовин жовчю залежить від ряду факторів, таких як молекулярна маса, спільне застосування речовин, що посилюють екскрецію жовчі - сульфат магнію, пітуїтрин, або секреторну функцію печінки - саліцилати, рибофлавін.
Інші шляхи виведення лікарських речовин - з потом, сльозами, молоком менш суттєві для процесу виділення.
Дослідження всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення багатьох лікарських речовин показали, що здатність лікарської речовини надавати лікувальну дію є лише її потенційною властивістю, яка може значно змінюватись в залежності від фармацевтичних факторів.
Застосовуючи різну вихідну сировину, різні допоміжні речовини, технологічні операції та обладнання, можна змінювати не тільки швидкість вивільнення лікарської речовини з лікарської форми, а й швидкість і повноту його всмоктування, особливості біотрансформації та виділення, а в кінцевому підсумку його терапевтичну ефективність
Таким чином, на всі окремі ланки транспорту лікарських речовин в організмі впливають різні фармацевтичні фактори. А оскільки терапевтична ефективність та побічні ефекти ліків залежать від концентрації всмоктаної лікарської речовини в крові, органах і тканинах, від тривалості перебування речовини там, від особливостей її біотрансформації та виділення, то ретельне вивчення впливу фармацевтичних факторів на ці процеси, професійне, наукове регулювання цих факторів на всіх стадіях створення та дослідження ліків сприятиме оптимізації фармакотерапії – підвищенню її ефективності та нешкідливості.
ЛЕКЦІЯ 5
ПОНЯТТЯ БІОЛОГІЧНОЇ ДОСТУПНОСТІ ЛІКІВ. МЕТОДИКИ ЇЇ ДОСЛІДЖЕННЯ.
Біофармація поряд з тестом фармацевтичної доступності пропонує встановлювати специфічний критерій для оцінки впливу фармацевтичних факторів на всмоктування лікарського засобу - біологічну доступність - ступінь, в якому лікарська речовина всмоктується з місця введення в системний кровотік і швидкість, з якою цей процес відбувається.
Спочатку критерієм ступеня всмоктування лікарської речовини було взято відносний рівень у крові, що створюється при введенні речовини у досліджуваній та стандартній формі. Порівнювали, як правило, максимальні концентрації лікарської речовини. Однак такий підхід до оцінки всмоктування речовин неадекватний з цілого ряду причин.
По-перше, тому що вираженість біологічної дії багатьох лікарських речовин зумовлена не тільки їх максимальним рівнем, а й часом, протягом якого концентрація речовини перевищує мінімальний рівень, необхідний для реалізації фармакологічного ефекту. По-друге, емпірична оцінка моменту максимуму концентрації речовини в крові може виявитися невірною. По-третє, ця оцінка може бути не точною через помилки визначення. Все це спонукало дослідників характеризувати ступінь всмоктування не окремими точками, а фармакокінетичною кривою
З = f(t) загалом.
Оскільки інтегральне уявлення про криву простіше отримати, вимірюючи площу, обмежену цієї кривою з віссю абсцис, було запропоновано характеризувати ступінь всмоктування лікарського речовини величиною площі під відповідної фармакокінетичної кривою.
Відношення площ під кривими, одержаними при введенні лікарської речовини у вивченій та стандартній формах отримало назву ступеня біологічної доступності:
S x - площа під ФК-кривою для досліджуваної речовини у лікарській формі, що вивчається;
S c - площа під ФК-кривою для цієї ж речовини у стандартній лікарській формі;
D c і D x – відповідно дози речовини у випробуваній та стандартній лікарських формах.
Дослідження біологічної доступності проводяться у вигляді порівняльних експериментів "in vivo", в яких ліки порівнюється зі стандартною (найбільш доступною) лікарською формою цієї ж активної речовини.
Розрізняють абсолютну та відносну біологічну доступність. Як стандартна лікарська форма, при визначенні «абсолютної» біологічної доступності застосовується розчин для внутрішньовенного введення. Внутрішньовенна ін'єкція дає найбільш чіткі результати, оскільки доза надходить у великий кровообіг і біологічна доступність препарату в цьому випадку є найбільш повною - практично стовідсотковою.
Однак більш поширене і, можливо, доцільніше визначення відносної біологічної доступності. При цьому стандартною лікарською формою, як правило, служить розчин для внутрішнього вживання і лише у випадках, коли речовина нерозчинна або нестійка у водному розчині може використовуватися інша лікарська форма для прийому внутрішньо, яка добре охарактеризована і добре всмоктується, наприклад, суспензія мікронізованої речовини або мікронізований препарат, укладений у желатинову капсулу.
Досвід біофармації показав, що характеристика всмоктування лікарської речовини ступенем, у якому вона всмоктується, недостатня. Справа в тому, що навіть при повному всмоктуванні лікарської речовини його концентрація в крові може не досягати мінімального ефективного рівня, якщо швидкість всмоктування невелика порівняно зі швидкістю виділення (елімінації) цієї речовини з організму. На рис. (рис 5.1.) представлені деякі з можливих ситуацій, що виникають при введенні препаратів А, В, С, що містять однакову дозу однієї і тієї ж лікарської речовини, що відрізняються застосованими у процесі їх створення фармацевтичними факторами.
Малюнок 5.1
Зміна концентрації лікарської речовини у біологічній рідині після введення лікарських форм, що відрізняються фармацевтичними факторами.
При введенні препарату А і В концентрація лікарської речовини в крові перевищує мінімальну ефективну концентрацію (МЕК) у першому випадку більше, ніж у другому, а при введенні препарату С концентрація лікарської речовини так і не досягає мінімальної ефективної концентрації, хоча величини площ під ФК- кривими у всіх 3-х випадках однакові. Таким чином, видимі відмінності у фармакокінетиці лікарської речовини після її введення у формах А, В, З обумовлені неоднаковою, швидкістю всмоктування. Саме тому щодо біологічної доступності з 1972 р. (Riegelman L.) введено обов'язкове встановлення і швидкості всмоктування, тобто. швидкості, з якою речовина надходить із місця введення у системний кровотік.
Таким чином, у визначенні біологічної доступності знайшли своє відображення інтегральний (ступінь всмоктування) та кінетичний (швидкість всмоктування) аспекти оцінки процесу всмоктування.
При визначенні біологічної доступності виробляють послідовний забір проб необхідних рідин (крові, сечі, слини, лімфи та ін) протягом строго обумовленого періоду часу і визначають концентрацію речовини (див. підручник Муравйова І.А., I960 р., год. 1, стор.295, I та 2 абзаци - визначення БД на здорових добровольцях).
Проби для визначення біологічної доступності беруть із різних місць залежно від терапевтичного застосування лікарських речовин. Зазвичай для цього використовують венозну та артеріальну кров чи сечу. Є, проте, ліки, біологічну доступність яких доцільніше визначати дома фактичного впливу лекарственной речовини. Наприклад, ліки, що діють у шлунково-кишковому тракті чи лікарські форми для нанесення на шкірні покриви.
Отримані дані вмісту речовин (або їх метаболітів) у біорідинах вносять у таблиці, на підставі яких будують графіки залежності концентрації лікарської речовини у біорідинах від часу її виявлення – (ФК-криві) C = f(t).
Таким чином, будь-яка різниця в біологічній доступності порівнюваних ліків відображена у кривій концентрації речовин у крові або у схемі його виділення із сечею. При цьому треба враховувати, що на концентрацію лікарської речовини в крові впливають інші змінні фактори: фізіологічні, патологічні (ендогенні) та екзогенні.
Тому, щоб підвищити точність досліджень, необхідно враховувати всі змінні величини. Вплив таких факторів як вік, стать, генетичні відмінності в метаболізмі лікарських речовин, а також наявність патологічних станів можна значною мірою контролювати за допомогою методу «перехресного експерименту».
Вплив факторів, які безпосередньо можуть бути проконтрольовані дослідником (прийом їжі, одночасне введення або вживання інших ліків, кількість випитої води, рН сечі, фізична активність та ін.) доводять до мінімуму шляхом суворої стандартизації умов експерименту.
МЕТОДИ ОЦІНКИ БІОЛОГІЧНОЇ ДОСТУПНОСТІ. ОЦІНКА ступеня всмоктування. ДОСЛІДЖЕННЯ З ЗАСТОСУВАННЯМ ОДНОКРАТНОЇ ДОЗИ.
Ступінь всмоктування найчастіше визначається за результатами дослідження вмісту речовини в крові після одноразового призначення.
Переваги цього в тому, що при застосуванні одноразових доз здорові люди меншою мірою піддаються впливу ліки.
Однак концентрацію лікарської речовини слід простежити мінімально протягом трьох напівперіодів її перебування в організмі (або довше). При позасудинних способах запровадження препарату необхідно встановлення часу (t max .) досягнення максимальної концентрації – С max .
Для побудови кривої C = f (t) залежності концентрації речовин у крові іноді необхідно отримати, по крайнього заходу, три точки на висхідній і стільки ж на низхідній гілках кривої. Тому потрібна велика кількість проб крові, що є певною незручністю для осіб, які беруть участь у досвіді.
S x і Dx - площа під кривою та доза досліджуваної речовини у випробуваній лікарській формі;
S c і D C - площа під кривою та доза цієї ж речовини у стандартній лікарській формі.
 |
Малюнок 5.2
Залежність концентрації речовин у крові від часу.
У дослідженнях ступеня біологічної доступності із застосуванням одноразової дози необхідні специфічні і високочутливі аналітичні методи. Необхідно також докладне знання фармакокінетичних характеристик лікарської речовини. Цей метод може виявитися непридатним у випадках, коли лікарська речовина має складні фармакокінетичні властивості. Наприклад, коли виділення з жовчю супроводжується повторним всмоктуванням лікарської речовини, що призводить до його циркуляції у печінці.
ДОСЛІДЖЕННЯ З ЗАСТОСУВАННЯМ ПОВТОРЯЮЧИХ ДОЗ.
В окремих випадках, зокрема, для правильної оцінки ступеня біологічної доступності ліків, призначених для тривалого застосування, проводять дослідження з повторними дозами.
Цей метод краще в умовах клініки, де дослідження проводяться на хворих, які отримують ліки регулярно відповідно до курсу лікування. По суті, хворий проходить лікування препаратом, ефективність якого контролюється за його вмістом у біорідинах.
Проби на аналіз при цьому методі можна отримувати лише після того, як буде досягнуто сталої концентрації речовини в крові. Вона досягається зазвичай після 5-10 доз і залежить від напівперіоду знаходження речовини в організмі. Після досягнення стійкої концентрації речовини в крові час досягнення її максимальної концентрації стає постійним. У цьому випадку визначають максимальну концентрацію для стандартної лікарської форми, а потім через встановлений інтервал часу призначають речовину в досліджуваній лікарській формі і визначають її максимальну концентрацію в крові.
Розрахунок ступеня біологічної доступності ведуть за такою формулою:
, де:
С х – максимальна концентрація для досліджуваного препарату;
З ст – максимальна концентрація для стандартного препарату;
D x та D c – дози відповідних препаратів;
Т х і Т с – час досягнення максимальної концентрації після призначення досліджуваної та стандартної лікарської форми.
Ступінь біологічної доступності може бути розрахована і з використанням значень площі під кривою або значень максимальних концентрацій. Площа під кривою, у цьому випадку, вимірюється протягом одного інтервалу між дозами, після досягнення стійкої концентрації.
Позитивною стороною методики призначення доз речовин, що повторюються, є порівняно високий вміст речовини в крові, що полегшує проведення аналітичних визначень і підвищує їх точність.
ДОСЛІДЖЕННЯ З ВИЗНАЧЕННЯ ЗМІСТ ВИДІЛЯЮЧОГО З МОЧЕЮ РЕЧОВИНИ АБО ЙОГО МЕТАБОЛІТУ.
Визначення ступеня біологічної доступності за вмістом речовини, що виділяється з сечею, передбачає виконання низки умов:
1) виділення хоча б частини речовини у незмінному вигляді;
2) повне та ретельне спорожнення сечового міхура при кожному заборі проб;
3) Час збирання сечі, як правило, дорівнює 7-10 напівперіодів знаходження препарату в організмі. Саме за цей період встигає виділитись з організму 99,9% введеної лікарської речовини. Бажані найчастіші огорожі проб на аналіз, так як це дозволяє точніше визначити концентрацію речовини, розрахунок ступеня біодоступності ведуть за формулою:
, де:
В - кількість виділеної із сечею незміненої речовини після призначення досліджуваної (х) та стандартної (с) лікарської форми;
D x та D c – дози відповідних препаратів.
ВИЗНАЧЕННЯ ШВИДКОСТІ ВСмоктування ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН. ЕЛЕМЕНТИ МОДЕЛЮВАННЯ ФАРМАКОКІНЕТИКИ.
Існуючі методи оцінки швидкості всмоктування лікарських речовин ґрунтуються на допущенні лінійності кінетики всіх процесів надходження, перенесення та елімінації ліків в організмі.
Найпростішим методом визначення константи швидкості всмоктування є метод Dost (1953), заснований на використанні співвідношення між константами елімінації та всмоктування та часом максимуму концентрації на фармакокінетичній кривій.
, де:
е - основа натурального логарифму = 2,71828...;
t max - час досягнення максимального рівня концентрації речовини в організмі.
До цієї формули складено спеціальну таблицю залежності твору К ел ·t max та функції E, яка обчислюється потім за формулою:
Звідси До вс = До ел · Е
Фрагмент таблиці та приклад обчислення.
Тож якщо К ел = 0,456, а t max = 2 години, їх добуток = 0,912. За таблицею це відповідає величині функції Е 2,5. Підставляючи це значення рівняння: До вс =К эл ·Е = 0,456·2,5 = 1,1400 год -1 ;
Запропоновано також таку формулу для обчислення константи всмоктування (на основі одночастинної моделі; Saunders, Natunen, 1973)
, де:
max - максимальна концентрація, що встановлюється через час t max ;
З o - концентрація речовини в організмі в нульовий момент часу, при припущенні, що вся речовина (доза) надійде в організм і миттєво розподілиться в крові, органах та тканинах.
Обчислення зазначених величин, що мають назву параметри фармакокінетики, проводять нескладним графічним методом. З цією метою будують криву фармакокінетики у так званій напівлогарифмічній системі координат. На осі ординат відкладають значення lgС t - експериментальним шляхом встановлені величини концентрації речовини в біологічній рідині за час t, а на осі абсцис - час досягнення цієї концентрації в натуральних величинах (сек, хв або годинах). Відрізок осі ординат, що відсікається продовженням (на графіці це штрихова лінія) лінеаризованою кривою дає значення O, а величина тангенса кута нахилу лінеаризованої кривої до осі абсцис чисельно дорівнює константі елімінації. tgω=K ел 0,4343
За знайденими значеннями константи елімінації та величиною С o можна обчислити і низку інших параметрів фармакокінетики для одночастинної моделі.
Об'єм розподілу V - умовний об'єм рідини, необхідний для розчинення всієї дози введеної речовини до отримання концентрації, що дорівнює С o . Розмірність – мл, л.
Загальний кліренс (плазмовий кліренс) CI t - параметр, що характеризує швидкість "очищення" організму (плазми крові) від лікарської речовини в одиниці часу. Розмірність - мл/хв, л/година.
Період напівелімінації (напівіснування) Т1/2 або t 1/2 - час елімінації з організму половини введеної та всмоктаної дози речовини.
Площа під фармакокінетичною кривою АUS 0- ¥
або 
Це площа фігури на графіку, обмеженою фармакокінетичною кривою та віссю абсцис.
Справжній рівень максимальної концентрації max max речовини в організмі і час її досягнення t max обчислюють з рівняння:
З цього рівняння випливає, що час досягнення максимального рівня речовини в організмі не залежить від дози та визначається лише співвідношенням між константами всмоктування та елімінації.
Величину максимальної концентрації знаходять за рівнянням:
Визначення параметрів фармакокінетики і, зокрема, константи швидкості всмоктування для двочастинної моделі розглядають на курсі фармакотерапії.
Визначення параметрів ФД, БД і фармакокінетики проводяться зазвичай у процесі розробки або вдосконалення лікарського препарату, при порівняльній оцінці одного і того ж препарату, що випускається на різних підприємствах, в порядку постійного контролю якості та стабільності лікарських препаратів.
Встановлення біологічної доступності ліків має величезне фармацевтичне, клінічне та економічне значення.
Розглянемо матеріали про вплив різних змінних факторів на параметри фармацевтичної та біологічної доступності.
ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ ТА ЇХ ЗНАЧЕННЯ У ПІДВИЩЕННІ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ТА БІОЛОГІЧНОЇ ДОСТУПНОСТІ
Водні розчини у вигляді мікстур, сиропів, еліксирів та ін, як правило, мають найбільш високу фармацевтичну та біологічну доступність активних інгредієнтів. Для підвищення БД окремих видів рідких лікарських форм суворо регулюють кількість і природу стабілізаторів, коректорів смаку, кольору і запаху.
Високою біологічною доступністю відрізняються і рідкі перорально призначені мікрокристалічні (розмір частинок менше 5 мкм) суспензії. Недарма водні розчини та мікрокристалічні суспензії використовуються як стандартні лікарські форми при визначенні ступеня всмоктування.
Капсули мають перевагу перед таблетками, оскільки забезпечують більш високу фармацевтичну та біологічну доступність включаються лікарських речовин. Великий вплив на швидкість і ступінь всмоктування речовин з капсул надає розмір частинок поміщеного в капсулу інгредієнта, природа наповнювачів (ковзаючих, барвників і т.д.), що використовуються зазвичай для поліпшення розфасовки сипких компонентів капсули.
За даними Зак А.Ф. (1987) капсули рифампіцину по 150 мг, виготовлені різними фірмами, розрізняються за швидкістю переходу антибіотика в розчин у 2-10 разів. При порівнянні біодоступності капсул рифампіцину, випущених фірмами А і Д, встановлено, що кількість антибіотика в крові добровольців протягом 10 годин спостереження після прийому капсул фірми А була в 2,2 рази вищою, ніж після прийому капсул фірми Д. Максимальні рівні рифампіцину у першому випадку визначалися через 117 хвилин і дорівнювали 0,87 мкг/мл, у другому - через 151 хвилини і дорівнювали 0,46 мкг/мл.
Таблетки, що готуються методом пресування можуть значною мірою відрізнятися фармацевтична та біологічна доступність включених речовин, оскільки склад і кількість допоміжних речовин, фізичний стан інгредієнтів, особливості технології (види гранулювання, тиск пресування та ін), що визначають фізико-механічні властивості таблеток значно змінити як швидкість вивільнення та всмоктування, так і загальну кількість речовини, що досягла кров'яного русла.
Так, при ідентичності складу встановлено, що біодоступність саліцилової кислоти і фенобарбіталу в таблетках залежала від величини тиску пресування; амідопірину, альгіну - від типу грануляції; преднізолону, фенацетину – від природи гранулюючої рідини; гризеофульвіну і хінідину - від матеріалу пресуючого пристрою (прес-інструменту) табле-точної машини і, нарешті, параметри біодоступності фенілбутазону і хінідину у формі таблеток залежали від швидкості роботи таблеткової машини, що запресовує або повністю видавлює повітря, що пресується.
У складному комплексі взаємовпливу різних факторів на біодоступність речовин у формі таблеток розібратися важко. Тим не менш, у багатьох випадках вдається точно встановити вплив конкретних факторів на параметри біодоступності. Насамперед це стосується двох найважливіших стадій процесу таблетування - гранулювання та пресування.
Стадія вологої грануляції є найвідповідальнішою за зміну фізико-механічних властивостей таблеток, хімічну стабільність компонентів. Застосування склеювальних, ковзних, розпушувальних допоміжних речовин на цій стадії, перемішування, контакт зволоженої маси з великою кількістю металевих поверхонь, нарешті, зміна температур у процесі сушіння гранул - все це може спричинити поліморфні перетворення лікарських речовин з подальшою зміною параметрів їх біодоступності.
Так, швидкість і ступінь всмоктування в шлунково-кишковому тракті саліцилату натрію істотно різниться в залежності від того, який тип грануляції або спосіб таблетування використовується у виробництві таблеток. При вологій грануляції кінетика всмоктування саліцилатового натрію характеризується повільним підвищенням концентрації саліцилатів у крові, яка не досягає навіть мінімальної ефективної концентрації (МЕК). У той же час з таблеток, отриманих методом прямого пресування, відзначається швидке і повне всмоктування саліцилатового натрію.
Як ні за якого способу гранулювання в процесі вологої грануляції можливий перебіг різноманітних перетворень лікарських речовин - реакції гідролізу, окислення та ін, що призводить до зміни біологічної доступності. Прикладом може бути інформація про таблетки з алкалоїдами раувольфії. Волога грануляція призводить до часткової деструкції та біологічна доступність їх у формі таблеток знижується практично на 20% порівняно з таблетками, одержаними прямим пресуванням.
Тиск пресування істотно впливає характер зв'язку між частинками в таблетці, на розмір цих частинок, можливість поліморфних перетворень і тому здатне істотно змінювати не тільки фармацевтична доступність, але і фармакокінетичні параметри і біологічна доступність. Наявність великих або міцних агрегатів частинок лікарських речовин, малодоступних впливу вмісту шлунково-кишкового тракту в кінцевому підсумку відбивається на інтенсивності розчинення, всмоктування та рівні концентрації речовини в крові.
Так, при значних тисках пресування утворюються великі агломерати ацетилсаліцилової кислоти, зростає твердість таблеток та зменшується час розчинності (вивільнення) речовини. А зменшення розчинності малорозчинних лікарських речовин негативно впливає на їх біологічну доступність.
Згідно з даними (Welling, I960) біофармацевтичних досліджень у 6 американських клініках (штат Нью-Йорк) спостерігали збільшення частоти інсультів, після того, як стали застосовувати таблетки з фентанілом (анальгетик) іншої фірми-виробника. З'ясувалося, що це явище пов'язане зі зміною біодоступності нових таблеток внаслідок зміни природи допоміжної речовини і тиску пресування подрібнених кристалів фентанілу.
Багато дослідників показали, що наявні за кордоном у продажу таблетки дигоксину, виготовлені за різною технологією із застосуванням різних допоміжних речовин і видів грануляції, можуть дуже істотно відрізнятися за біодоступністю - від 20% до 70%. Проблема біодоступності таблеток дигоксину виявилася настільки гострою, що у США після біофармацевтичних досліджень було заборонено продаж таблеток близько 40 фірм-виробників, оскільки їх параметри біодоступності виявилися дуже низькими. До речі, таблетки дигоксину, що випускаються в СНД, виявилися за біодоступністю на рівні найкращих світових зразків (Холодов Л.Є. та ін., 1982).
Нераціонально здійснений добір змінних (технологічних) факторів при виробництві таблеток може спричинити посилення побічної дії, властивої даній лікарській речовині. Так, у випадку з ацетилсалі-циловою кислотою, що викликає, як відомо при прийомі внутрішньо шлункові та кишкові кровотечі, найбільш значні кровотечі - 2; 3 мл щодня протягом 7 днів відзначається після призначення таблеток, спресованих без буферних добавок, а для так званих "забуферених" – лише 0,3 мл.
Для нашої країни проблема біоеквівалентності таблетованих препаратів не така актуальна, як за кордоном, оскільки таблетки одного найменування випускаються одним або рідше двома-трьома підприємствами за однаковим технологічним регламентом. Продукція тому виявляється однорідною за всіма параметрами, включаючи біодоступність.
При вдосконаленні технології, заміні одних допоміжних речовин іншими тощо проводяться обов'язкові дослідження біодоступності речовин з таблеток. Наприклад, при виготовленні таблеток нітрогліцерину тритураційним методом біодоступність стала в 2,1 рази більшою, ніж у таблеток, одержуваних за попередньою технологією, причому час досягнення максимальної концентрації в крові дорівнював уже 30 хв (раніше 3 години), (Лепахін В.К. ., та ін., 1982 р.).
За кордоном найбільш значні відмінності в біодоступності речовин у формі таблеток, виявлені, крім дигоксину, для хлорамфеніколу, окситетрацикліну, тетрацикліну, гідрохлортіазиду, теофіліну, рибофлавіну та деяких інших.
Тому при закупівлі за імпортом або відтворенням технології таблеток за ліцензіями виникає також необхідність встановлення параметрів фармацевтичної та особливо біологічної доступності. Для прикладу наводимо результати дослідження (Холодов Л.Є. та ін., 1982) біодоступності протисклеротичної речовини 2,6-піридиндиметанол-бісметилкарбамат з його таблеток-аналогів по 0,25: пармідину (покращення мікроциркуляції при атеросклерозі судин мозку (Росія), ангініну (Японія) та продектину (Угорщина). Встановлено, що концентрація речовини в сироватці крові при прийомі пармідину та ангініну приблизно однакова, у той же час прийом продектину призводить до приблизно вдвічі нижчої концентрації. Початкова концентрація З 0 і площа під кривою "концентрація - час" у пармідину і ангініну не різняться достовірно, і приблизно вдвічі вище, ніж у продектину. На підставі отриманих даних зроблено висновок, що біодоступність 2,6-піридиндіметанол-бісметилкарбамату при прийомі продектину (таблетки з ВНР) приблизно в 2 рази менша, ніж для таблеток пармідину та ангініну.
Ректальні лікарські форми - супозиторії, ЖРК, мікроклізми та інші. Поглибленими біофармацевтичними та фармакокінетичними дослідженнями встановлено значні переваги ректального призначення різних лікарських препаратів з речовинами, що відносяться практично до всіх відомих фармакологічних груп.
Так, для післяопераційної профілактики тромбоемболій рекомендуються супозиторії з бутадіоном, введення яких забезпечує більш високий рівень речовини в крові та зниження числа побічних дій цієї речовини, ніж після перорального прийому таблеток (Thuele та ін., 1981).
Ректальне введення індометацину, фенілбутазону забезпечує крім високої біологічної доступності та пролонгування дії цих протизапальних засобів (Тенцова Л.І., 1974; Reinicre 1984-85 рр.).
Ректальне введення морфіну гідрохлориду в дозі 0,3 мг/кг жінкам перед гінекологічними операціями за показником біодоступності та ефективності не поступається внутрішньом'язовим ін'єкціям цієї речовини (Westerling I984).
Ректальні лікарські форми з препаратами серцевих глікозидів становлять винятковий інтерес при значних порушеннях функції серцево-судинної системи. Супозиторії, мікроклізми, ректоаерозолі забезпечують не тільки швидкість доставки активних інгредієнтів в організм, але й сприяють зниженню їх небажаної побічної дії.
Так, строфантин і корглікон у ректальних супозиторіях (Пешехонова Л.Л., 1982-84) мають дуже високі значення біодоступності, при цьому відзначається суттєве зниження їхньої побічної небажаної дії, характерної для ін'єкційних препаратів.
На особливу увагу заслуговує встановлення параметрів біодоступності речовини в ректальних лікарських форм для проведення вступного наркозу у дітей. Ряд авторів відзначають більш високу біологічну доступність флунітразепаму в ректальних супозиторіях у порівнянні з внутрішньом'язовою ін'єкцією. Встановлено, що ректальна премедикація флунітразепам забезпечує гарну адаптацію дітей до наркозу, без побічних проявів.
Описано результати успішної премедикації у дітей композиціями транквілізаторів та барбітуратів у формі супозиторіїв та мікроклізм.
Вид супозиторної основи, природа застосованого ПАР, фізичний стан введеної лікарської речовини (розчин, суспензія, емульсія), інтенсивність і вид технологічної переробки (плавлення, виливання, пресування та ін.) Суттєво впливають не тільки на швидкість і повноту всмоктування різних речовин з ректальних лікарських форм, а й на рівень побічної дії, характерної для деяких речовин.
Відзначається значний вплив природи супозиторної основи на фармацевтичну та біологічну доступність амінофіліну, еуфіліну, дипрофіліну, парацетамолу та інших речовин у супозиторіях. Причому біологічна доступність парацетамолу у формі супозиторіїв може варіювати від 68% до 87% залежно від застосовуваної технології та супозиторної основи (Feldman, 1985). Для ацетилсаліцилової кислоти чітко простежується зниження рівня елімінації із сечею після введення хворим на супозиторії, що містять великі кристали цієї речовини з покриттям захисною оболонкою.
Мазі – найпоширеніша лікарська форма в дерматологічній практиці. Шляхом введення лікарських речовин у різні основи, застосуванням усіляких допоміжних речовин (солюбілізаторів, диспергаторів, ПАР, ДМСО тощо) вдається різко підвищити інтенсивність (швидкість та ступінь) всмоктування лікарських речовин або, навпаки, значно зменшити її.
Так, сульфаніламідні речовини мають найбільший терапевтичний ефект при введенні їх в емульсійні мазеві основи. Додаванням твина-80 вдається підвищити всмоктування норсульфазолу з мазевої основи (вазелін) з 0,3 до 16,6%. Добавками різних не неіоногенних ПАР вдається різко збільшити бактерицидну дію мазей з фенолом, деякими антибіотиками та сульфаніламідами.
Біофармацевтичні дослідження розроблених на кафедрі технології ліків ЗДМУ мазей із фенхізолом та мазі «Бутамедрол» підтвердили значну залежність біодоступності діючих речовин із мазей від природи мазевої основи. Поліетиленоксидна мазева основа забезпечувала не тільки інтенсивне вивільнення інгредієнтів, але й сприяє значно вищому рівню біологічної доступності хіназопірину та бутадіону порівняно з іншими гідрофільними та гідрофобними основами. При порівнянні імпортної мазі "Бутадіон" (ВНР) та розробленої на кафедрі (Л.А. Пучкан) мазі "Бутамедрол" достовірно встановлено, що за силою протизапальної дії, завдяки науково-обґрунтованому вибору носія, остання перевищує імпортний препарат у 1,5 - 2,1 разів.
Станоева Л. із співавт. підтвердили значний вплив природи мазевої основи на біодоступність етакридину лактату у формі мазі, ряд авторів встановили вплив мазевої основи на біологічну доступність дексаметазону (Moes-Henschel 1985), саліцилової кислоти та ін.
Наприклад, при одній і тій же дозі анестетика панакаїну в мазі, сила знеболювального ефекту мазі з ним залежно від природи основи коливалася від 10 до 30 разів.
Таким чином, у біофармацевтичному експерименті встановлено вплив на параметри фармацевтичної та біологічної доступності та виду лікарських форм. Ступінь впливу лікарської форми на процеси вивільнення та всмоктування визначаються її складом, фізичним станом компонентів, технологічними особливостями приготування та іншими змінними факторами, що особливо проявляється для модельованих лікарських форм. Згідно з Gibaldi (1980) за фармацевтичною доступністю всі основні лікарські форми можна розташувати в наступному порядку: розчини > мікрокристалічні суспензії > РЛФ > капсули > таблетки > таблетки, вкриті оболонками.
