сама поставлю питання, сама на нього і відповім. :rolleyes: Я думаю це корисна інформація
Заміна антиретровірусної терапії: чому, коли та як
Як правило, одного разу почавши, антиретровірусну терапію вже не скасовують. Нерідко її схему доводиться змінювати через гострі та віддалені побічні ефекти, супутні захворювання та нездатність придушити репродукцію ВІЛ. При цьому в кожному окремому випадку тактика залежить від низки обставин, у тому числі від того, чому доводиться змінювати схему АРТ, які антиретровірусні препарати пацієнт приймав раніше та які можливості лікування залишаються. Наприклад, якщо побічний ефект викликав препарат у складі першої схеми АРТ його легко замінити іншим. Зовсім по-іншому у хворих з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції, у яких нова схема терапії потрібна тому, що багато схем вже вичерпано через побічні ефекти, вірусологічну невдачу та лікарську стійкість. Тут розказано про обставини, що потребують заміни АРТ, дані клінічних досліджень та тактика переходу на нові схеми терапії.
Гострі побічні ефекти
Побічні ефекти АРТ виникають часто і інколи стають причиною заміни препарату. Вони рідко загрожують життю, проте можуть доставляти пацієнтам чимало неприємних відчуттів, що негативно позначається на їхньому бажанні дотримуватися режиму лікування. Як показало низку досліджень, побічні ефекти змушують змінювати схеми АРТ частіше, ніж вірусологічна невдача лікування. У цих дослідженнях більшість випадків заміни препаратів через їх непереносимість припадали на перші 3 місяці АРТ. Переважна більшість хворих у цих дослідженнях одержували схеми на основі інгібіторів протеази.
Однозначних рекомендацій про те, коли слід змінювати схему АРТ у разі побічних ефектів, немає. Зважаючи на те, що у багатьох пацієнтів протягом кількох тижнів АРТ побічні ефекти слабшають, лікарі нерідко призначають на короткий термін симптоматичні засоби (наприклад, лоперамід при проносі та прохлорперазин або метоклопрамід при нудоті). Порушення, що викликаються ефавірензом з боку ЦНС, як правило, через кілька тижнів проходять самостійно, зазвичай буває достатньо пояснити це пацієнту і заспокоїти його. Якщо з'являється гострий побічний ефект, властивий якомусь конкретному препарату, цей препарат зазвичай замінюють іншим препаратом того ж класу, який не викликає такого побічного ефекту (наприклад, при шлунково-кишкових порушеннях, спричинених зидовудином, його змінюють абакавіром або тенофовіром).
Приймаючи рішення про заміну антиретровірусних препаратів, враховують тяжкість побічних ефектів, ефективність симптоматичної терапії, варіанти заміни та пов'язаний з ними ризик. Побічні ефекти негативно впливають на дотримання лікарських призначень, і якщо пацієнт каже, що почав пропускати прийом препаратів через побічні ефекти, лікарю слід подумати про заміну схеми терапії. За наявними даними, заміна початкової схеми АРТ через побічні ефекти не призводить до подальшої вірусологічної невдачі лікування.
Віддалені побічні ефекти
Деякі побічні ефекти розвиваються через кілька місяців і навіть років від початку антиретровірусної терапії. До них відносяться нейропатія, зміни складу тіла (ліподистрофія) та метаболічні порушення, які підвищують ризик серцево-судинних захворювань (зокрема, дисліпопротеїдемія та інсулінорезистентність). Тому, вирішуючи, який препарат замінити у разі розвитку віддалених побічних ефектів, спираються на епідеміологічні дані, що вказують на зв'язок побічного ефекту з певним препаратом.
Ліпоатрофія
Ліпоатрофія (зокрема, втрата підшкірної клітковини на обличчі, кінцівках та сідницях) – один із проявів ліподистрофії. Ряд досліджень показав, що фактором ризику ліпоатрофії є ​​прийом аналогів тимідину, особливо ставудину. Хоча втрата жирової тканини вважається незворотною, низка невеликих досліджень показала, що заміна ставудину зидовудином або абакавіром може дати хороші результати. Дуже примітні результати одного дослідження, в якому пацієнтів з ліпоатрофією випадково розділили на дві групи: одна група продовжувала отримувати ставудін або зидовудін, а в іншій аналоги тимідину були замінені абакавіром. Через 24 тижні у пацієнтів, які приймали абакавір, комп'ютерна томографія показала статистично значуще збільшення обсягу підшкірної клітковини на животі, а двофотонна рентгенівська абсорбціометрія - таке збільшення на стегні. Хоча зміни, що розвивалися за цей час, були клінічно не значущими, спостереження в наступні 2 роки показало, що обсяг жирової тканини збільшився ще більше. Це свідчить про те, що така тактика виправдана у пацієнтів, які не мають протипоказань до таких замін, наприклад гіперчутливості до абакавіру в анамнезі або підтвердженої стійкості до нього. Крім того, у хворих, які вже отримували схеми з одним або двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, підвищений ризик вірусологічної невдачі лікування при призначенні абакавіру, що може пояснюватись наявністю мутацій, що викликають стійкість до препаратів цієї групи, тому призначати абакавір таким хворим небажано.
Як свідчать спостереження, інгібітори протеази можуть посилювати ліпоатрофію, що розвивається при лікуванні нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Проте, загалом заміна інгібітору протеази іншим препаратом навряд чи призведе до клінічно значимих змін обсягу жирової тканини, по крайнього заходу, у стислі терміни.
Ожиріння тулуба
Епідеміологічні дані дозволяють пов'язати ожиріння за чоловічим типом (збільшення обсягу вісцеральної жирової клітковини) з лікуванням інгібіторами протеази. В одному з досліджень, у якому брали участь пацієнти з ожирінням за чоловічим типом, після заміни інгібіторів протеази абакавіром, невірапіном, адефовіром, обсяг вісцеральної жирової клітковини знизився більше, ніж у контрольній групі, яка продовжувала одержувати інгібітори протеази. Однак у пацієнтів, у яких інгібітори протеази були замінені на інші препарати, посилилася ліпоатрофія. При дослідженні метаболічних порушень у рамках великого рандомізованого випробування через 24 місяці після заміни інгібіторів протеази абакавіром, невірапіном або ефавірензом помітного покращення у розподілі жирової тканини не зазначено. Загалом користь заміни інгібіторів протеази іншими препаратами не доведена, тому така заміна не може бути рекомендована як лікування вісцерального ожиріння. Сьогодні активно вивчаються інші методи лікування цього стану.
Дисліпопротеїдемія
Гіпертригліцеридемія та гіперхолестеринемія чітко пов'язані з певними інгібіторами протеази та можуть розвинутися протягом перших тижнів лікування. Ці порушення вдається усунути, якщо замінити препарат, що їх викликав, іншим інгібітором протеази або препаратом іншого класу. Наприклад, у невеликому дослідженні заміна ритонавіру нелфінавіром або комбінацією нелфінавіру з саквінавіром сприяла поліпшенню ліпідного профілю плазми. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази можуть викликати дисліпопротеїдемію у ВІЛ-інфікованих. У двох рандомізованих контрольованих дослідженнях ставудин (у поєднанні з ламівудином та ефавірензом або нелфінавіром) порушував ліпідний обмін більшою мірою, ніж зидовудін і тенофовір. У ряді досліджень заміна ставудину тенофовіром сприяла зниженню рівнів загального холестерину та ЛПНГ, але вплив такої заміни на рівні тригліцеридів був неоднозначним.
Інсулінорезистентність та цукровий діабет
Вплив заміни препарату на інсулінорезистентність вивчено гірше, ніж у ситуації з дисліпопротеїдемією. Вірогідно відомо, що індинавір знижує чутливість до інсуліну у здорових, не інфікованих ВІЛ добровольців. Проте й інші інгібітори протеази можуть чинити прямий чи опосередкований вплив на чутливість до інсуліну. Є дані, що заміна інгібітору протеази абакавіром, ефавірензом або невірапіном сприяє зменшенню інсулінорезистентності. У зв'язку з цим у пацієнтів з факторами ризику цукрового діабету (наприклад, ожирінням, цукровим діабетом у родичів) доцільно замінювати інгібітор протеази на інший препарат, хоча не ясно, наскільки така тактика допомагає запобігти цукровому діабету. Оскільки інсулінорезистентність підвищує ризик серцево-судинних захворювань загалом, зниження інсулінорезистентності може скоротити ризик віддалених ускладнень.
Погрозливі для життя побічні ефекти
Погрозливі для життя побічні ефекти розвиваються рідко, але є важливою причиною заміни АРТ. Тяжка токсидермія (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона або поліморфна ексудативна еритема) є абсолютним показанням до заміни АРТ. Така токсидермія найчастіше розвивається при лікуванні ННІОТ: делавірдіном (рідко), ефавірензом (0,1% випадків) та невірапіном (1% випадків). Лактацидоз може загрожувати життю; найчастіше він розвивається при лікуванні ставудином, але його можуть спричинити будь-які нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Як показують ретроспективні дослідження, при появі клінічних симптомів гіперлактатемії та лактацидозу підозрюваний препарат (зазвичай ставудин або диданозин), як правило, без будь-якого ризику можна замінити іншим нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, що володіє подібною вірусологічною активністю, але з меншою , ламівудін або тенофовір). Як правило, перед тим, як призначити новий препарат, роблять перерву в лікуванні, щоб небажані симптоми зникли. Інші загрозливі для життя побічні ефекти - панкреатит, викликаний диданозином, і гіперчутливість до абакавіру. При появі цих ускладнень препарат, що їх викликав, скасовують і даному пацієнту більше ніколи не призначають.
Заміна АРТ у пацієнтів із пригніченим вірусним навантаженням
Якщо репродукція вірусу пригнічена, то, обмірковуючи заміну АРТ з будь-якої з вище розглянутих причин, важливо з'ясувати, як пацієнта лікували раніше. Якщо пацієнт вже переніс вірусологічну невдачу при лікуванні ННІОТ (незалежно від того, проводилося дослідження лікарської стійкості чи ні), або підтверджено, що виділений штам вірусу стійкий до цього класу препаратів, то перехід на схеми з невірапіном або ефавіренз цього пацієнту протипоказаний. Крім того, попереднє лікування одним або двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази підвищує ризик вірусологічної невдачі при переході на абакавір, обумовленої накопиченням мутацій, що надають вірусу стійкість до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Важливо також, що при заміні інгібіторів протеази або ННІОТ абакавіром зазвичай призначають схему з трьома нуклеозидними зворотними транскриптазами, яка як початкова схема поступається за вірусологічною активністю схемам на основі ефавірензу. При заміні інгібіторів протеази абакавір, невірапін або ефавіренз частота вірусологічної невдачі підвищується. Таким чином, перехід на комбінацію із трьох НДПТ без додавання додаткових препаратів можливий лише в окремих випадках.
Хвороби, що супруводжують
Часто необхідність зміни АРТ диктується змінами у стані пацієнта. Наприклад, деякі антиретровірусні препарати небажано призначати під час вагітності. Ефавіренз виявляє тератогенну дію у тварин, описано і кілька випадків вроджених вад у людини, тому при настанні вагітності цей препарат слід замінити невірапіном або призначити жінці відповідну схему на основі інгібіторів протеази. У вагітних з обережністю застосовують невірапін, оскільки у них підвищений ризик гепатиту зі смертельними наслідками. Ризик цього ускладнення особливо високий у жінок із вищим числом лімфоцитів CD4, тому жінкам із числом лімфоцитів CD4 більше 250 мкл невірапін, як правило, не призначають. Вагітним протипоказаний розчин ампренавіру для прийому внутрішньо, оскільки він містить велику кількість поліетиленгліколю. Гіпербілірубінемія, викликана атазанавіром та індинавіром, теоретично небезпечна для новонародженого.
Препарати, що використовуються для лікування супутніх захворювань, часто вступають у лікарські взаємодії з антиретровірусними засобами. Яскравим прикладом є взаємодія рифампіцину (препарату першого ряду для лікування туберкульозу) з ННІОТ та інгібіторами протеази. Щоб уникнути цих взаємодій, можна замінити невірапін ефавірензом, змінити дозу ефавірензу або – при лікуванні інгібіторами протеази – замінити рифампіцин рифабутином. До важливих лікарських взаємодій відносяться також взаємодії гіполіпідемічних засобів (інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази) з інгібіторами протеази, пероральних контрацептивів з ННІОТ та інгібіторами протеази, а також алкалоїдів ріжків з інгібіторами протеази. Активність тенофовіру, емтрицитабіну та ламівудину щодо вірусу гепатиту B спонукає включати ці препарати до схем АРТ у пацієнтів з хронічним гепатитом B.
Недостатня імунологічна відповідь
У деяких хворих і натомість АРТ немає істотного підвищення числа лімфоцитів CD4, попри придушення репродукції вірусу. У 38% учасників швейцарського когортного дослідження, у яких на тлі АРТ досягнуто придушення репродукції ВІЛ більш ніж на 5 років, не вдалося досягти підвищення кількості лімфоцитів CD4 хоча б до 500 мкл. Зазвичай причини цього феномена залишаються невідомими, як і його клінічне значення, хоча він занепокоєння і пацієнта, і лікаря. Немає вказівок на те, що при недостатньому прирості числа лімфоцитів CD4 посилення схеми (додавання антиретровірусних препаратів) покращує імунологічну відповідь.
Ускладнення ВІЛ-інфекції
У хворих, у яких АРТ пригнічує репродукцію вірусу, рідко розвиваються такі ускладнення, як опортуністичні інфекції та СНІД-індикаторні злоякісні новоутворення. Про заміну схеми АРТ у разі появи СНІД-індикаторних захворювань відомо небагато. Безперечно, схему слід замінити, якщо у хворого визначається віремія і якщо є хороша альтернатива для максимального придушення репродукції ВІЛ та відновлення імунітету. Інші інфекції, наприклад рецидиви герпесу, оперізуючий лишай, пневмонія та інфекція, викликана вірусом папіломи людини, що викликає дисплазію і рак шийки матки та анального каналу, можуть розвинутися у хворих зі стійким пригніченням репродукції вірусу і не є показанням до заміни.
Клінічні прояви ВІЛ-інфекції невдовзі після початку АРТ (протягом перших 3 місяців) слід трактувати з обережністю. У цей період у хворих, у яких до початку АРТ число лімфоцитів CD4 було низьким (особливо менше 100 мкл), може розвинутися синдром відновлення імунітету, для якого характерні незвичайні прояви опортуністичних інфекцій (зокрема, спричинених атиповими мікобактеріями та цитомегаловірусоціоцецефацесицефатицефацефатицефатицефатицефатицефацефатицефацефатицефацефацефацефацени). . Синдром розвивається внаслідок поліпшення імунної відповіді на інфекцію, що протікала прихована; загострення інфекцій не означає неефективності терапії, тому міняти її не треба. У таких випадках необхідна антимікробна терапія та при необхідності симптоматичне лікування (наприклад, призначення глюкокортикоїдів та інших протизапальних засобів).
Заміна АРТ при вірусологічній невдачі лікування
У рекомендаціях щодо терапії запропоновані наступні критерії вірусологічної невдачі лікування: вміст РНК ВІЛ понад 400 копій на 1 мл через 24 тижні лікування, вміст РНК ВІЛ понад 50 копій на 1 мл через 48 тижнів лікування або поновлення віремії після успішного придушення вірусного навантаження. Одноразовий підйом рівня вірусної РНК потрібно підтвердити другим виміром, тому що окреме піднесення («сплеск») розвивається майже у 40% хворих і не свідчить про вірусологічну невдачу лікування. Якщо підйом вірусного навантаження повторюється або тримається стабільно, ризик вірусологічної неефективності підвищений.
Причини невдачі лікування
Якщо хворому не вдається придушити репродукцію вірусу, потрібно з'ясувати, чим це викликано. Якщо недотримання лікарських призначень, токсичність та фармакокінетичні причини можна виключити, невдача може пояснюватись неефективністю поточної схеми терапії. При неефективності лікування слід насамперед ретельно проаналізувати, які антиретровірусні препарати у яких лікарських формах та комбінаціях отримував хворий, тривалість лікування кожної з колишніх схем, їх побічні ефекти та динаміку вірусного навантаження та числа лімфоцитів CD4. Ця інформація необхідна для оцінки ймовірності мутацій, що надають стійкість вірусу до окремих препаратів або цілих класів препаратів. Важливо, щоб у період, доки з'ясовується причина невдачі терапії, хворий продовжував лікування колишньою схемою, оскільки припинення АРТ – навіть вірусологічно неефективної – може призвести до швидкого підвищення вірусного навантаження, зниження числа лімфоцитів CD4 та появи клінічних проявів ВІЛ-інфекції.
Дослідження лікарської чутливості
Дослідження чутливості дає інформацію лише про переважаючі штами вірусу, що циркулюють у крові в момент взяття крові для дослідження. Якщо препарат, до якого виникла стійкість, скасувати штам, що несе мутацію стійкості, перестане переважати, і виявити його стане важче. Тому дослідження стійкості слід проводити на тлі лікування схемою, що виявилася вірусологічно неефективною. В окремих дослідженнях схема АРТ, яка призначається на підставі генотипного та фенотипного дослідження, суттєво перевершувала за ефективністю схему, вибрану лише на підставі лікарського анамнезу. У сучасних клінічних рекомендаціях дослідження стійкості пропонується проводити у всіх хворих з невдачею АРТ, проте який метод віддати перевагу - генотипічний, фенотипічний або обидва - не зрозуміло. Поєднання докладного лікарського анамнезу та дослідження лікарської стійкості дає найбільш повну оцінку поточних та «заархівованих» мутацій стійкості та дозволяє найкращим чином вибрати наступну схему АРТ.
Фармакокінетика
Вірусологічна відповідь на лікування залежить від концентрації препаратів у крові. Крім того, концентрація препарату є незалежним прогностичним фактором щодо вірусологічної відповіді. При більшій кількості активних препаратів (до яких не виявлено стійкості) та більш високих концентраціях препаратів у крові вірусологічна відповідь на лікування краще.
Достатні концентрації антиретровірусних препаратів, особливо інгібіторів протеази, можна забезпечити без їх моніторингу. Ритонавір, будучи потужним інгібітором ізоферментів цитохрому P450, у низьких дозах підвищує концентрації ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, індинавіру, лопінавіру, саквінавіру і типранавіру, а також нових інгібіторів протеази. Оскільки лікарська стійкість має відносний характер, підвищення концентрацій препаратів може бути достатньо для подолання часткової стійкості до них. Наприклад, у дослідженні у 37 хворих, у яких при лікуванні стандартною схемою на основі індинавіру з прийомом 3 рази на добу визначалася віремія, після додавання ритонавіру сироваткова концентрація індинавіру зросла в 6 разів, і у 58% хворих (21 із 36) вірусне навантаження через 3 тижні скоротилася на 0,5 lg і більше або впала нижче 50 копій на 1 мл. Автори дійшли висновку, що підвищених за рахунок ритонавіру концентрацій індинавіру було достатньо для подолання стійкості до цього препарату.
Існує показник, який відображає і концентрацію препарату, і чутливість до нього виділеного штаму вірусу – так званий коефіцієнт пригнічення (IQ, від англ. inhibitory quotient). Він є відношенням концентрації препарату до чутливості препарату (наприклад, концентрації інгібітору протеази, достатньої для придушення 50% виділених у даного хворого штамів вірусу). Ряд ретроспективних досліджень показав, що у хворих, які змінювали схему АРТ, при вищому коефіцієнті придушення, вірусологічна відповідь була кращою, і що цей коефіцієнт був більш цінним прогностичним фактором щодо відповіді на лікування, ніж концентрація препарату та дані про лікарську стійкість до препарату, взяті окремо.
Вибір наступної схеми
Як вибирати нову схему АРТ, коли лікування зазнало вірусологічної невдачі? Раніше тактика була проста: призначали препарати, які хворий ще не приймав. Проте вже перші клінічні дослідження показали, що за такої тактики максимальне придушення репродукції вірусу досягалося лише у 30% хворих. У цих же дослідженнях були виявлені фактори, які покращували вірусологічну відповідь: низьке вірусне навантаження на момент заміни терапії, використання у новій схемі 2 інгібіторів протеази замість одного, а також використання препарату з нового класу (наприклад, ННІОТ). У перших же дослідженнях, в яких вивчалася лікарська стійкість, було зроблено висновок, що для того, щоб у хворих з вірусологічною невдачею лікування нова схема АРТ дала хорошу вірусологічну відповідь, вона повинна містити не менше трьох активних антиретровірусних препаратів (тобто препаратів, чутливість до яких підтверджена виділений штам).
У клінічній практиці часто доводиться змінювати схему АРТ як у хворих із пригніченою репродукцією вірусу, так і у хворих, у яких придушити репродукцію вірусу не вдалося. Якщо репродукція вірусу пригнічена, метою зміни АРТ, як правило, буває усунення гострих та віддалених побічних ефектів та покращення якості життя пацієнта. При цьому заміна АРТ зазвичай безпечна, якщо беруться до уваги анамнез лікування та інші моменти. Слід співвіднести користь заміни АРТ із ризиком нових побічних ефектів та вірусологічної невдачі лікування.