Дофа залежна дистонія. Діагностика та лікування екстрапірамідних гіперкінезів

Дистонія - це ціла низка порушень руху, які пов'язані з мимовільними рухами та розширеними скороченнями м'язів. У людини, яка страждає, можуть бути скручують рухи тіла, тремор і незвичайні або незручні пози.
У деяких все тіло може бути залучено до руху, але в інших торкнулися лише певних частин. Іноді симптоми дистонії пов'язані з конкретними завданнями, такими як лист, як при судомах письменника.

Швидкі факти про дистонію

• Дістонія - це не одне захворювання, а ціла низка розладів.
• Існує багато причин дистонії, включаючи ліки, кисневе голодування та хворобу Хантінгтона.
• Діагностика, ймовірно, буде включати ряд аналізів і методів візуалізації.
• Лікування залежить від типу дистонії, але може включати медикаментозне лікування, фізіотерапію та хірургію.

Що таке дистонія?

Хоча дистонія - це неврологічне стан (мозок і нерви), експерти кажуть, що когнітивні здібності (інтелект), пам'ять та навички спілкування не торкаються.

Дистонія має тенденцію бути прогресивним станом, але не завжди так.

Дистонія може бути успадкована, і один ген, який відіграє роль, був ідентифікований.

Однак є й інші причини, наприклад, деякі люди розвивають дистонію в результаті прийому певних ліків. Деякі захворювання, такі як деякі форми раку легень, можуть викликати ознаки і симптоми дистонії.

Лікування може містити дофамінові або седативні препарати; Іноді хірургічне лікування може допомогти.

За даними Американської асоціації неврологічних хірургів, дистонія вражає до 250 000 осіб у Сполучених Штатах. Вони припускають, що це третій найпоширеніший розлад руху після хвороби Паркінсона.

Хоча більшість випадків дистонії починаються у людей віком 40-60 років, цей стан може торкнутися всіх вікових груп.

Симптоми дистонії

Симптоми дистонії варіюються від легкої до тяжкої і можуть впливати різні частини тіла. Ранні симптоми включають:

• судоми ніг
• нога, що «волочиться»
• неконтрольоване миготіння
• утруднення розмови
• мимовільне витягування шиї

Ознаки та симптоми різняться залежно від типу дистонії, яку має хворий. Нижче наведено деякі поширені приклади:

Цервікальна дистонія

Цервікальна дистонія, також відома як кривошия, є найпоширенішою формою. Вона зачіпає лише одну частину тіла і зазвичай починається пізніше у житті. Найбільший вплив виявляється на м'язи шиї. Симптоми можуть включати:

• скручування голови та шиї
• голову та шию тягне вперед
• голову та шию тягне назад
• голову та шию тягне вбік

Цервікальна дистонія може викликати симптоми легкої та тяжкої форми. Якщо м'язові спазми та скорочення є частими та досить серйозними, у людини може також виникнути жорсткість та біль.

Тонічний блефароспазм

Блефароспазм впливає на мускулатуру ока.

М'язи навколо очей вражені у разі. Симптоми можуть включати:

• світлобоязнь (чутливість до світла)
• роздратування очей
• надмірне моргання, часто неконтрольоване
• очі закриваються неконтрольовано

Люди з важкими симптомами можуть бути не здатні розплющити очі протягом декількох хвилин.

Більшість людей з блефароспазмом виявляє, що симптоми погіршуються в міру просування дня.

ДОФА-чутлива дистонія

Дофа-чутлива дистонія в основному вражає ноги. Початок відбувається у віці від 5 до 30 років. Цей тип дистонії добре реагує на леводопу, препарат дофаміну.

Найбільш поширеним симптомом є жорстка, незвичайна хода, при цьому підошва зігнута догори. У деяких випадках нога може повертатися назовні в кісточці.

Геміфаціальний спазм

Людина відчуває спазми у м'язах на одній стороні обличчя. Симптоми можуть бути помітнішими, коли людина знаходиться під психічним стресом або фізично втомився.

Ларингеальна дистонія

М'язи в голосовій коробці (гортань) спазмуються. Люди з гортанною дистонією можуть говорити дуже тихо і дихати, коли говорять, або задихатися – залежно від того, яким чином стався спазм м'язів (всередині або зовні).

Оромандибулярна дистонія

Цей тип дистонії впливає на м'язи щелепи та рота. Рот може витягуватися назовні та вгору.

У деяких людей будуть симптоми лише при використанні м'язів рота та щелепи, тоді як інші можуть відчувати симптоми, коли м'язи не використовуються. У деяких людей може бути дисфагія (проблеми із ковтанням).

Судома письменника

Судома письменника включає неконтрольовані судоми і рухи в руці і зап'ястя; це дистонія, яка залежить від конкретного завдання, тому що вона торкається людей, які багато пишуть до появи симптомів.

Інші специфічні для конкретного завдання дистонії

• судома музиканта
• судома друкарки
• судома гольфіста

Генералізована дистонія

Генералізована дистонія зазвичай вражає дітей на початку статевого дозрівання. Симптоми зазвичай зустрічаються в одній з кінцівок і зрештою поширюються на інші частини тіла.

Симптоми включають:

• М'язові спазми.
• Аномальна, викривлена ​​поза, через скорочення та спазми в кінцівках і тулуб.
• Кінцівка (або стопа) може повертатися усередину.
• Частини тіла можуть раптово підстрибувати.

Пароксизмальна дистонія

У цьому рідкісному різновиді дистонії та аномальні рухи тіла відбуваються лише у певні моменти.

Приступ пароксизмальної дистонії може бути схожий на епілепсію під час нападу. Однак людина не втрачає свідомості і буде розуміти, що відбувається, на відміну від . Приступ може тривати кілька хвилин, але в деяких випадках може зберігатися протягом декількох годин. Наступні тригери можуть призвести до нападу:

• психічний стрес
• втома ()
• вживання алкогольних напоїв
• споживання кави
• раптовий рух

Типи дистонії

Дистонія може бути класифікована відповідно до її основної причини:

Первинна дистонія- Не пов'язана з іншим захворюванням. Жодна причина не може бути ідентифікована.

Вторинна дистонія- пов'язана з генетикою, неврологічним зміною чи травмою.

Дистонія також визначається залежно від порушеної частини тіла:

• Фокальна дистонія- торкається лише одна частина тіла.
• Сегментарна дистонія- Впливає на дві або більше пов'язані області тіла.
• Мультифокальна дистонія- торкнулися як мінімум двох незв'язаних областей тіла.
• Генералізована дистонія- Обидві ноги та інші області тіла.
• Гемідістонія- Уражена половина всього тіла.

Причини дистонії

Причини дистонії залежать від того, є вона первинною або вторинною.

Причини первинної дистонії

При первинній дистонії немає основної причини. Експерти вважають, що це може бути проблема з частиною мозку, яка називається базальними гангліями. Цей регіон відповідає за мимовільні рухи.

Можливо, що недостатньо, або неправильні типи нейротрансмітерів виробляються в базальних гангліях, що призводить до симптомів первинної дистонії. Також можливо, що їх достатньо, але не правильний тип функції м'язів. Дослідники вважають, що також задіяні інші сфери мозку.

Деякі типи дистонії пов'язані з дефектними генами.

Причини вторинної дистонії

Цей тип дистонії викликаний поєднанням різних станів та захворювань; наприклад:

• пухлини головного мозку
• отруєння моноксидом вуглецю або важким металом
• нестача кисню
• церебральний параліч - у деяких випадках дистонія є симптомом церебрального паралічу
• хвороба Хантінгтона
• РС (розсіяний склероз)
• деякі інфекції, такі як енцефаліт, ТБ (туберкульоз) чи ВІЛ
• або хребта
• Хвороба Вільсона

Хвороба Паркінсона також є нейродегенеративним захворюванням, яке вражає ту саму частину мозку, що й дистонія – базальні ганглії. Через це обидва стани можуть іноді з'являтися в однієї людини.

Лікарська дистонія

Деякі ліки можуть викликати дистонію. Випадки дистонії, спричиненої ліками, зазвичай трапляються після одного впливу препарату. Загалом це відносно легко лікується.

Однак іноді дистонія може розвиватися після прийому препарату протягом деякого часу, це називається пізньою дистонією; Пізня дистонія найчастіше викликана ліками, які називаються нейролептиками, які використовуються для лікування психічних, шлункових та рухових станів.

Препарати, які можуть викликати дистонію, спричинену ліками, включають:

• ацетофеназин (Тіндал)
• локсапін (Локситан, Даксолін)
• піперацетазин (Quide)
• тіорідазин (Меларіл)
• трифлуоперазин (стелазин)
• тримепразин (Темаріл)

Діагностика дистонії може містити МРТ.

Візуальний огляд фізичних ознак є важливим складником діагностики дистонії.

Проте лікар повинен буде провести деякі тести та поставити цілеспрямовані питання, щоб визначити, чи має людина первинну чи вторинну дистонію.

Спочатку невролог вивчить медичну та сімейну історію.

Наступні тести та процедури можуть допомогти визначити, який тип дистонії у хворого:

Аналіз крові та сечі- Визначення наявності токсинів або інфекцій, а також перевірка функції органів (таких як печінка).

Генетичний тест- перевірити наявність дефектних (аномальних, мутованих) генів та виключити інші стани, такі як хвороба Хантінгтона.

МРТ-сканування- Виявлення пошкодження головного мозку або пухлини.

Леводопа- якщо симптоми швидко покращуються після прийому леводопи, лікар швидше за все діагностує ранню дистонію.

Лікарські препарати для дистонії

Нижче наведено загальні методи лікування дистонії:

Леводопа

Людям із діагнозом ДОФА-чутливої ​​дистонії буде призначено лікування леводопою. Цей препарат підвищує рівень допаміну – нейротрансмітера. Люди, які приймають леводопу, можуть спочатку відчувати нудоту, яка повинна слабшати та зникати після того, як організм звикне до препарату.

Ботулінічний токсин

Ця потужна отрута, яка безпечна при введенні в дуже малих дозах, часто використовується як лікування першої лінії для більшості інших видів дистонії. Це запобігає попаданню певних нейротрансмітерів у уражені м'язи, запобігаючи спазмам.

Ботулінічний токсин вводять ін'єкцією. Одна доза зазвичай триває близько трьох місяців. Можливо початкова (тимчасова) біль у місці ін'єкції.

Антихолінергетики

Ці препарати блокують виділення ацетилхоліну, нейротрансмітера, який, як відомо, викликає м'язові спазми у деяких типах дистонії. Антихолінергічні засоби можуть не працювати.

М'язові релаксанти

М'язові релаксанти зазвичай призначають, якщо інші методи лікування є неефективними. Вони підвищують рівень ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти), нейротрансмітера, який розслаблює м'язи. Приклади міорелаксантів включають діазепам та клоназепам. Ліки можна вводити через рот або ін'єкції.

Фізіотерапія дистонії

Нижче наведено загальні фізіотерапевтичні методи лікування дистонії.

Сенсорні трюки

Іноді симптоми можуть бути усунуті дотиком до порушеної частини тіла або частини тіла поряд з нею. Люди з цервікальною дистонією можуть виявити, що якщо вони стосуються задньої частини голови або сторони обличчя, то симптоми покращуються або повністю зникають.

Шини та фігурні дужки іноді можуть використовуватись як частина сенсорної терапії.

Фізіотерапевт також може допомогти хворим покращити свою поставу. Хороша постава допомагає захистити та зміцнити м'язи та тканини. Хороша постава може бути досягнута за допомогою програми вправ та/або використання брекетів.

Хірургія при дистонії

Якщо інші методи лікування є неефективними, лікар може рекомендувати операцію. Хірургічні процедури для дистонії включають:

Селективна периферична денервація іноді використовується для людей із цервікальною дистонією. Хірург робить розріз у ділянці шиї, перш ніж розрізати деякі нервові закінчення, які пов'язані з ураженими м'язами. Після операції, ймовірно, буде якась втрата чутливості на шиї.

Глибока стимуляція мозку

Невеликі отвори просвердлюються у черепі. Крихітні електроди проводять через отвори та поміщають у globus pallidus, частину базальних гангліїв.

До електродів підключено невеликий імпульсний генератор. Імпульсний генератор імплантується під шкіру, зазвичай, у грудну клітину або нижню частину живота. Імпульсний генератор випромінює сигнали в globus pallidus, які допомагають блокувати аномальні нервові імпульси, які виробляють базальні ганглії.

Існує мало інформації про довгострокові позитивні або негативні ефекти, тому що це досить нова методика. Результати глибокої стимуляції потребують часу; іноді це може тривати кілька місяців до того, як ефекти стануть очевидними.

Торсіонна дистонія- Спадкове захворювання з ураженням опорно-рухового апарату. На сьогоднішній день виділяють 17 форм цього захворювання (табл.1). Синім шрифтом у таблиці виділено форми торсіонної дистонії, ДНК-діагностика яких проводиться у Центрі Молекулярної Генетики. За результатами лікування препаратами L-дофа деякі форми класифікуються на ДОФА-залежну (ригідну) та ДОФА-незалежну (гіперкінетичну) форми.

Таблиця 1. Форми торсійної дистонії

Форма дистонії	Назва захворювання			Тип наслідування
	Торсіонна дистонія
	Торсонна дистонія
	Торсонна дистонія-паркінсонізм			Х-зчеплений
	Торсіонна дистонія
	ДОФА-залежна дистонія
	Торсіонна дистонія з пізнім початком
	Хореоатетоз, некінезогенна дискінезія
	Дістонія 9
	Пароксизмальний кінезогенний хореоатетоз
	Міоклонічна дистонія
	Дістонія-паркінсонізм із стрімким розвитком
	Торсіонна дистонія
	ДОФА-залежна дистонія
	Міоклонічна дистонія
	Дістонія 16
	Торсіонна дистонія

Дістонія 1

ДОФА-незалежна (гіперкінетична) форма з аутосомно-домінантним типом успадкування зазвичай починається на 1-му десятилітті життя, характеризується розвитком химерних «скручують» генералізованих гіперкінезів кінцівок, тулуба і шиї, що різко посилюються при ходьбі і призводять до тяжкості.

Найчастішою мутацією в гені TOR1A (DYT1 , 9q34), що зумовлює ДОФА-незалежну форму то3рсійної дистонії, є делеція трьох нуклеотидів GAG в 946 положенні (с.907-909delGAG). Дана мутація призводить до втрати глутамінової кислоти в карбоксильній частині білка - Торсина А. Білок має АТФ-зв'язувальну активність і бере участь у процесах утворення везикул, вивільнення нейромедіаторів, конформаційних змінах білків, регуляції клітинних сигналів та функціонування мітохондрій. Торсин А експресується в дофамінергічних нейронах компактної частини чорної субстанції, а також у мозочку та гіпокампі.

Особливо висока частота мутації с.907-909delGAG характерна євреїв ашкеназі, що з «ефектом засновника» у цій етнічній групі.

Клініко-генетичний аналіз показав, що делеція GAG у гені TOR1A виявляється не тільки у хворих із типовою генералізованою формою ДОФА-незалежної дистонії. У деяких сімейних випадках ця мутація була виявлена ​​у хворих з фокальними, мультифокальними та сегментарними формами ДОФА-незалежної дистонії, а також у хворих з атиповими клінічними проявами хвороби (постуральний тремор рук, заїкання внаслідок дистонії оральної мускулатури).

На сьогоднішній день у гені TOR1A, крім делеції с.907-909delGAG, виявлено й інші мутації, що призводять до розвитку торсійної дистонії. Ведуться роботи з виявлення в гені поліморфізмів, що мають протективну дію. Найбільш значущий з них, заміна аспарагіну в 216 положенні білка на гістидин, в транс-положенні з делецією с.907-909delGAG призводить до помітної протективної дії, в той час як відсутність поліморфізму в цис-положенні сприяє прояву клінічних симптомів захворювання. Цим частково пояснюється той факт, що у ряді випадків ознаки захворювання відсутні у хворих із виявленою делецією с.907-909delGAG.

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться пряма ДНК-діагностика ДОФА-незалежної торсійної дистонії, заснована на дослідженні всієї області кодування та місць екзон-інтронних сполук гена TOR1A, методом прямого секвенування.

Дістонія 5

ДОФА-залежна дистонія (dopa-responsive dystonia, DRD, 128230) - аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується прогресуючою дистонією, яка наростає протягом дня і полегшується вранці після сну. Захворювання легко піддається лікуванню препаратами L-ДОФА. Спектр проявів захворювання є досить широким: від легких неврологічних симптомів (порушення листа) до ортопедичних змін (еквіноварусна деформація стоп), паркінсонізм, психіатричні зміни. Захворювання на аутосомно-домінантне, але набагато частіше виявляється у жінок. Для захворювання описано неповну пенетрантність, яка більшою мірою характерна для чоловіків і варіює від 30 до 60%.

Дофа-залежна дистонія починається з постуральної дистонії однієї кінцівки у віці близько 6 років (головним чином спостерігається еквіноварусна стопа), яка протягом 10 – 15 років поширюється на всі кінцівки. У віці 10 років у одній з верхніх кінцівок проявляється постуральний тремор, який згодом поширюється інші кінцівки. Прогресування дистонії сповільнюється з віком та зупиняється у четвертій декаді життя. Щоденні флуктуації симптомів захворювання протягом дня скорочуються разом із утиханням прогресування дистонії та стають непомітними у третій декаді. Асиметрія симптомів спостерігається протягом усього захворювання.

Молекулярно-генетичною причиною захворювання є зміни у гені GCH1 що кодує фермент GTP циклогідролазу I, що бере участь у перетворенні GTP на тетргідробіоптерин (кофактор тирозин-гідролази, який необхідний для синтезу дофаміну, кофактор для фенілаланіну гіроксілази, трипофан гіроксілази).

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика Дофа-залежної дистонії методом прямого секвенування гена GCH1.

Дістонія 6

Торсіонна дистонія, з пізнім початком захворювання, тип 6 - аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується мимовільними рухами, скручуванням і напругою різних груп м'язів, незвичайним розташуванням уражених частин тіла. Середній вік захворювання – 18 років. Насамперед, як правило, уражаються м'язи голови та шиї, викликаючи труднощі при ковтанні та мовленні.

Молекулярно-генетичною причиною торсійної дистонії тип 6 є мутації в гені THAP1 (DYT6, 8q11.21). Білок, що кодується цим геном, є ДНК-зв'язуючим регулятором транскрипції, який регулює проліферацію ендотеліальних клітин та G1/S фазу клітинного циклу. Ген THAP1 складається з 3 екзонів. Нині описано близько 40 мутацій.

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика дистонії методом прямого секвенування гена THAP1.

Дістонія 10

Пароксизмальний кінезогенний хореоатетоз - аутосомно-домінантний неврологічне стан, що характеризується повторюваними і короткими атаками мимовільних рухів, спричинених різким довільним рухом. Атаки зазвичай тривають менше хвилини (але тривалість може бути і більше 5 хвилин), не супроводжуються болем та втратою свідомості. Приступи зазвичай починаються в дитинстві або в період статевого дозрівання, можуть викликати дистонічну поставу, хорею або атетози. Захворювання добре піддається антиконвульсивним медикаментозним лікуванням, тяжкість симптомів зменшується з віком. Пароксизмальна кінезогенна дискінезія може бути як ізольована, так і асоційована з доброякісними дитячими нападами (синдром дитячих конвульсій з хореоатетозом, OMIM 602066). У зв'язку з цим хворобу часто плутають із маніфестацією епілепсії. Ймовірна частота захворювання 1 на 150 000 індивідуумів.

Молекулярно-генетичною причиною пароксизмальної кінезогенної дискінезії є мутації у гені PRRT2 , що кодує трансмембранний білок, що експресується в клітинах головного мозку У гені описана гаряча точка с.649С, мутації в якій призводять до більшості випадків захворювання.

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика пароксизмальної кінезогенної дискінезії, що ґрунтується на секвенуванні гена PRRT2.

Дістонія 11

Міоклонічна дистонія (159900) аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується міоклонічними конвульсіями, що вражають головним чином проксимальні м'язи. Захворювання часто розвивається у дитинстві чи ранньому юнацтві. Дистонія зазвичай проявляється пізніше у вигляді кривошиї чи судом під час листа. Описані симптоми спостерігаються у більшості пацієнтів, але іноді може спостерігатися лише один симптом захворювання. У пацієнтів часто спостерігається залежність прояву ознак захворювання від алкоголю, помітні психічні порушення, включаючи панічні атаки та маніакальну поведінку. Молекулярно-генетичною причиною захворювання є мутації у гені саркоглікану SGCE .

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика міоклонічної дистонії, що ґрунтується на секвенуванні гена SGCE.

Дофа-залежна дистонія, спричинена дефіцитом сепіаптерин-редуктази.

Захворювання розвивається внаслідок дефіциту сепіаптерин-редуктази – ферменту, що бере участь у синтезі тетрагідробіоптерину (BH4). BH4 є кофактором синтезу нейротрансмітерів (дофаміну та серотоніну) та фенілаланінігідроксилази.

Дофа-залежна дистонія, викликана дефіцитом сепіаптерин-редуктази, маніфестує у дитинстві чи дитинстві. Клінічно проявляється неврологічними порушеннями (рухової та мовної затримкою розвитку, аксіальною гіпотонією, дистонією, слабкістю, дизартрією, паркінсонізмом та гіперрефлексією), затримкою когнітивного розвитку. Характер прояву симптомів у пацієнтів варіює. З огляду на прийому препаратів L-DOPA спостерігається явне поліпшення стану пацієнтів. Відмінною особливістю дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази, від інших захворювань, пов'язаних із порушенням синтезу BH4, є відсутність гіперфенілаланінемії, тоді як неврологічна симптоматика таких захворювань дуже схожа.

Молекулярно-генетичною причиною розвитку дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази, є мутації в гені SPR , що кодує фермент сепіаптерин-редуктазу Найчастіше захворювання описують як аутосомно-рецесивне, проте є випадок м'якого прояву ознак у гетерозиготного носія однієї мутації.

У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази шляхом пошуку мутацій у гені SPR методом прямого секвенування.

Найяскравішим нещодавнім подією вивчення дистонії стало виявлення форми генералізованої дистонії, коли він ефективна леводофа.

Хвороба починається у дитинстві. Спочатку страждають ноги (хворі ходять навшпиньки, не згинаючи колін, часто падають і підвертають стопу), а потім дистонія повільно поширюється на руки і тулуб; часто приєднуються брадикінезія та ригідність. Дистонія в ногах може майже не бути вранці, різко наростаючи до вечора і після фізичного навантаження. За цієї форми нерідко помилково діагностують гіперкінетичну форму дитячого церебрального паралічу. Головний відмітний ознака цієї форми - разючий позитивний ефект леводофи (синтетичний лівообертальний ізомер діоксифенілаланіну - L-дофа,).

Аутосомно-домінантна форма хвороби обумовлена ​​мутацією гена GCH1, локалізованого у сегменті 14q22. Цей ген кодує ГТФ-циклогідролаз I,біоптерину, що бере участь у синтезі - кофактора тирозингідроксилази, необхідного для синтезу дофаміну. В результаті мутації різко знижується вміст дофаміну в смугастому тілі.

3. Материнська ФКУ

Етіологія

Поява розумової відсталості серед потомства жінок з ФКУ, які не дотримуються дієти у зрілому віці, одержало найменування материнської ФКУ .

Патогенез

Патогенез патології мало вивчений, проте передбачається, що він подібний до патогенезу інших форм ФКУ. Тяжкість ураження плода корелює з рівнем фенілаланіну в плазмі матері. Причому у зв'язку з накопиченням цієї амінокислоти в плаценті її вміст в організмі плода виявляється вищим, ніж у матері. Тим не менш, пряма токсична дія фенілаланіну точно не підтверджена.

Порушення обміну тирозину.

Тирозин, крім участі у синтезі білків, є попередником гормонів надниркових залоз адреналіну, норадреналіну, медіатора дофаміну, гормонів щитовидної залози тироксину та трийодтироніну, пігментів. Порушення обміну тирозину численні та називаються тирозинемії .

Тирозинемії

Причини виникнення тирозинемії

Тирозинемія 1 типу

Етіологія

Тирозинемія типу I (гепаторенальна тирозинемія) виникає за недостатності фумарилацетоацетат-гідролази. При цьому накопичується фумарилацетоацетат та його метаболіти, що вражають печінку та нирки.

Клінічна картина

Існує дві форми – гостраі хронічна.

Гостра форма становить більшість випадків захворювання з початком у віці 2-7 місяців та смертю 90% хворих у віці 1-2 роки через недостатність печінки.

До симптомів відноситься гіпотрофія,блювота, "капустяний запахвід тіла і сечі, затримка розвитку, кровоточивість, діарея,мелена(Дігтеподібний стілець – ознака кровотечі у шлунково-кишковому тракті), гематурія, жовтяниця, анемія, периферичні невропатії та паралічі, кардіоміопатія, слабкість м'язів, дихальні порушення. Відзначають гіпоглікеміювнаслідок гіперплазії острівцевих клітин підшлункової залози.

При хронічній формі хвороба розвивається пізніше, повільніше прогресує. Тривалість життя близько десяти років.

Спостерігаються гіпотрофія, вузликовий цироз печінки.і печінкова недостатність, множинні дефекти ниркової канальцевої реабсорбціїз появою синдрому Фанконі (лужна рН сечі, глюкозурія, протеїнурія), аміноацидурія, лейкопенія, тромбоцитопенія.

Через ураження печінки та нирок виникають прояви рахітоподібних захворювань ( остеопороз, остеомаляція). Внаслідок печінкової недостатності виникають симптоми, що нагадують гостру порфірію. Непостійними ознаками є розумова відсталістьта неврологічні зміни.

ДОФА-залежна дистонія(ДЗД) із вираженими денними коливаннями симптомів – одна з форм торсійної дистонії. ДЗД становить 5-10% первинної дистонії у дітей та підлітків. Ця вроджена дистонія, що повільно прогресує, поєднується з ознаками паркінсонізму, клінічно маніфестує у дітей до 10 років з локальною дистонією, яка протягом декількох років поширюється на інші частини тіла. Симптоми змінюються протягом дня та зменшуються на фоні прийому низьких доз препаратів леводопи.

У хворих на ДЗД було виділено 4 форми різних мутацій гена, що відповідає за синтез ферменту гуанозинтрифосфат-цикло-гідролази I (GCH1), який бере участь у синтезі тетрагідробіоптерину (ВН4) - кофактору тирозингідроксилази (ТГ), яка в свою чергу перетворює L-ти -Дофа (попередник дофаміну). В результаті мутацій різко знижується вміст дофаміну в смугастому тілі. ДЗД, ймовірно, також представляє гетерогенну групу генотипів та мутацій у гені ТГ. Існують дві форми ДЗД: з домінантним чи рецесивним наслідуванням. У пацієнтів з аутосомно-домінантним типом успадкування ДЗД патологічний ген знаходиться на хромосомі 14 (14qll-q24.3), його продуктом є GCH1 білок. У пацієнтів із аутосомно-рецесивним типом успадкування ДЗД патологічний ген знаходиться на хромосомі 11p15.5 на сайті гена TГ.

КлінічноДЗД характеризується ригідно-гіпокінетичним синдромом: підвищеним пластичним тонусом, різним в окремих м'язових групах, що призводить до патологічних установок пози.

До моменту дебюту більшість дітей розвиваються відповідно до віку. Захворювання дебютує віком до 3 років. Спочатку гіперкінези або дистонічні пози, що наростають при довільних рухах, виникають в одній або кількох кінцівках. З'являється повільність при самообслуговуванні. Поступово дистонія поширюється інші частини тіла за принципом букви «N»: з'являється у одній нозі, потім вражає руку з тієї ж боку, потім протилежну ногу і протилежну руку. У перші 2 роки течії уражаються дві кінцівки, а «зошити» розвивається через 4 роки - 5 років. Нижні кінцівки страждають сильніше за верхні, характер ураження асиметричний, навіть на ранніх стадіях. Торсійний компонент виражений помірно. Патологічна постуральна активність у кінцівках призводить до флексії стопи, згинальної пронації передпліччя, відведення та згинання кисті, відведення великого пальця, розвитку хребетного лордоза, перерозгинання у колінних суглобах при вертикалізації. Також характерні порушення настановних рефлексів голови, особливо при поворотах (симптом «лялькових очей»). При ходьбі патологічна постуральна активність зменшується, але посилюється торзія. У міру перебігу захворювання наростає ригідність м'язів, спастичний гіпертонус. Симптом «зубчастого колеса» з'являється лише у пацієнтів віком від 9 років. Іноді дистонію супроводжує помірний тремор спокою. Інтенційний тремор чи хореоатетоз не характерні. Пробу Ромберга діти з ДЗД виконують із легкою нестійкістю, дещо порушено координацію в кінцівках. Сухожильні рефлекси частіше підвищені, у деяких випадках спостерігаються клонуси стоп. Чутливі порушення не виявляються. Інтелект у нормі (психічний розвиток не страждає). Мова дизартрична. Характерна флюктуація перелічених симптомів – тобто. їхня різна вираженість у різний час доби: максимальна їхня вираженість до вечора та зменшення симптомів після сну. Призначення леводопи призводить до значного поліпшення ходи протягом тижня, зменшення дистонічних поз та гіперкінезів протягом 6 тижнів. Постуральний тремор та міоклонії гомілок повністю зникають. Далі зазначені вище явища наростають: діти перестають ходити, можуть трохи повзати, потім настає повна знерухомленість; наростають міогенні контрактури, стопи та кисті у постійній патологічній позі, яку виправити не вдається. З'являються деформації грудної клітки, хребта. Діти починають різко відставати у вазі та зростанні, значно зменшується м'язова маса. Мова зникає, часто порушується ковтання. Слід зауважити, що в перші 3 роки у дітей спостерігається гіпотонія, яка розцінюється як міопатичний синдром та затримка рухового розвитку. Після 3 років з'являється описана вище дистонію. Гіпотонія м'язів шиї призводить до симптому свислої голови, з'являються мимовільні заклади очних яблук догори. Тонус м'язів підвищується поступово.

Таким чином, діагностика ДЗД повинна відповідати наступним діагностичним критеріям: 1. гіперкінези, або дистонічні пози, з'являються від 1 до 9 років у дітей з нормальним розвитком (немає анамнестичних вказівок на можливі етіологічні фактори); 2. нижні кінцівки уражаються сильніше; 3. дистонія асиметрична; 3. бульбарні м'язи майже не страждають; 5. торзія тулуба помірна; 6. чутливі порушення нехарактерні; 7. психічні функції не порушені; 8. дистонічна хода; 9. погіршення симптомів надвечір; 10. позитивний ефект від леводопи; 11. (обов'язково) денне коливання симптомів; 12. нічна ЕЕГ не виявляє епілептиформних змін; 12. при ЕМГ не виявляються м'язові чи невральні порушення; 13. катехоламіни в сечі та крові (ДОФА, дофамін, ДВК, ВМК, ДОФУК та 5-ГІУК) знижені.

Диференціальний діагнозпроводять з ювенільним паркінсонізмом, хворобою Галлервордена-Шпатца, ювенільною хореєю Гентінгтона та хворобою Вільсона, ДЦП (спастичною диплегією), спиноцеребеллярними атрофіями, міопатією, торсійною дистонією, тиками.

Лікування. Типово швидке, чітке та тривале покращення при прийомі низьких доз леводопи. У випадках із денним коливанням необхідно призначати леводопу у щоденній дозі 10-25 мг/кг, позитивний ефект підтверджує діагноз. Клінічні симптоми повністю зникають через 2-4 доби після початку терапії, функціональна активність дітей відновлюється. Терапія не провокує пірамідних порушень та психічних розладів. Середня доза становить 375 мг леводопи та 37,5 мг карбідопи. Лікування можна продовжувати багато років. Транзиторні хореічні рухи свідчать про передозування леводопи та після зниження дози повністю зникають. Вальпроати, карбамазепін, бензодіазепіни та барбітурати неефективні; Антихолінестеразні препарати погіршують стан. У разі ДЗД із низьким рівнем серотоніну в крові антидепресанти обтяжують дистонію. Інші варіанти ДЗД, крім низьких доз леводопи, добре відповідають високі дози інших попередників медіаторів - 5-ГТФ, глутамінової кислоти чи холіну.

Найяскравішим нещодавнім подією вивчення дистонії стало виявлення форми генералізованої дистонії, коли він ефективна леводофа.

Хвороба починається у дитинстві. Спочатку страждають ноги (хворі ходять навшпиньки, не згинаючи колін, часто падають і підвертають стопу), а потім дистонія повільно поширюється на руки і тулуб; часто приєднуються брадикінезія та ригідність. Дистонія в ногах може майже не бути вранці, різко наростаючи до вечора і після фізичного навантаження. За цієї форми нерідко помилково діагностують гіперкінетичну форму дитячого церебрального паралічу.

Аутосомно-домінантна форма хвороби обумовлена ​​мутацією гена GCH1, локалізованого у сегменті 14q22. Цей ген кодує ГТФ-циклогідролаз I, що бере участь у синтезі біоптерину - кофактора тирозингідроксилази, необхідного для синтезу дофаміну. В результаті мутації різко знижується вміст дофаміну в смугастому тілі.

Головна відмітна ознака цієї форми - разючий позитивний ефект леводофи. Оскільки клінічна картина не завжди типова, леводоф треба пробно призначати кожному хворому з дистонією неясного походження.

Проф. Д. Нобель

«Дофа-чутлива дистонія (хвороба Сегави)»стаття з розділу