Додати в обране
Головна УЗД грудної клітки

Дофа-чутлива дистонія (хвороба сегави). Торсіонна дистонія Дофа чутлива дистонія

Опис клінічної картини та класифікація форм Дофа-залежної дистонії. Вивчення причин, механізмів патогенезу, принципів молекулярної діагностики та алгоритму лікування захворювання. Розгляд генетики дистонії та процесу біосинтезу катехоламінів.

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

HTML-версії роботи поки що немає.
Завантажити архів роботи можна перейшовши за посиланням, яке знаходиться нижче.

Подібні документи

    Причини виникнення вегетосудинної дистонії. Симптоми захворювання та особливості його прояву. Лікувальна програма за ВСД. Комплекс фізичних вправ при підвищеному чи зниженому тиску. Дихальна гімнастика за вегетативної дистонії.

    реферат, доданий 18.04.2013

    Що потрібно знати про захворювання: робота судин, прояви вегетосудинної дистонії, причини виникнення. Корекція життя - основа лікування. Роль харчування та фізичної активності у профілактиці захворювання. Лікування вегетосудинної дистонії.

    реферат, доданий 28.12.2010

    Основні симптоми та причини виникнення захворювання. Обґрунтування механізмів лікувальної дії фізичних вправ. Показання та протипоказання до призначення лікувальної фізкультури. Заборонені види фізичного навантаження при вегето-судинній дистонії.

    реферат, доданий 31.05.2013

    Фізіологія вегетативної нервової системи Вікові періоди ризику формування вегетативних порушень. Причини виникнення, які провокують чинники. Патогенез дистонії: класифікація, симптоми. Диференційна діагностика. Принципи лікування захворювання.

    презентація , додано 02.02.2012

    Визначення вегетативно-судинної та нейроциркулярної дистонії. Особливості їхнього лікування. Дослідження впливу різних засобів фізичної реабілітації на функціональний стан хворих на НЦД. Комплекс вправ. Періоди фізичної реабілітації.

    реферат, доданий 05.12.2009

    Вегето-судинна дистонія: етіологія, патогенез, клінічні прояви. Анатомія та фізіологія нервової системи, методи дослідження. Методики водолікування при вегето-судинній дистонії. Масаж та самомасаж, основні методи психологічної корекції.

    курсова робота , доданий 16.05.2012

    Етіологія захворювання, внутрішні та зовнішні фактори, що сприяють виникненню вегето-судинної дистонії. Клінічні прояви та лікування захворювання. Види фізичної активності, найбільш корисної людям з вегетативними та судинними порушеннями.

    Екстрапірамідні гіперкінези належать до розладів, які не стільки загрожують життю, скільки «руйнують» його, значно обмежуючи функціональні можливості пацієнтів, приводячи їх до психологічної та соціальної ізоляції. Довгий час результати лікування екстрапірамідних гіперкінезів викликали лише розчарування як у самих пацієнтів, так і у лікарів. Але в останні десятиліття ситуація почала змінюватися. З'явилися більш чіткі критерії діагностики різних варіантів екстрапірамідних гіперкінезів, суттєво розширилися можливості лікування як за рахунок появи нових методів, так і за рахунок більш раціонального застосування раніше існуючих. І якщо ми досі в переважній більшості випадків не можемо кардинально вилікувати гіперкінез, то принаймні здатні суттєво покращити якість життя багатьох пацієнтів. У цій статті розглянуто сучасні підходи до діагностики та лікування найчастіших варіантів екстрапірамідних гіперкінезів.

    Визначення та класифікація екстрапірамідних гіперкінезів

    Екстрапірамідні гіперкінези (або дискінезії) - це мимовільні (насильницькі) надлишкові рухи, обумовлені ураженням базальних гангліїв та пов'язаних з ними структур, що умовно об'єднуються в екстрапірамідну систему. Екстрапірамідні гіперкінези слід відрізняти від більш рідкісних периферичних гіперкінезів, пов'язаних з ураженням або дисфункцією периферичних нервів (наприклад, лицьового геміспазма, синдрому «болючих ніг (рук) — пальців, що рухаються», тетанія та ін), а також від психогенних гіперкінезів, що є соматичними того чи іншого психічного захворювання.

    До основних екстрапірамідних гіперкінезів відносять тремор, дистонію, хорею, атетоз, балізм, тики, міоклонію, акатизію. Традиційно вважається, що кожен гіперкінез має свій неповторний руховий рисунок, в основі якого лежить унікальний патофізіологічний механізм. Почасти це справді так. Проте накопичений нами досвід дозволяє говорити не так про окремі, дискретні синдроми, як про єдиний спектр (континуум) синдромів, в якому поряд із ізольованими формами широко представлені перехідні або комбіновані форми, що суттєво ускладнює їхню синдромальну діагностику та вибір правильного лікування.

    Справедлива думка, що гіперкінези «опираються» жорсткій вербальній категоризації, і їх значно простіше дізнатися, ніж описати. Ситуація ускладнюється ще й тією обставиною, що той самий гіперкінез у різних частинах тіла може виглядати по-різному. У зв'язку з цим розпізнавання гіперкінезів, особливо у складних чи перехідних випадках, неможливе без виділення обмеженої кількості ключових ознак. На нашу думку, особливо важливе значення мають три ознаки: руховий рисунок, тимчасовий рисунок, характер виникнення.

    за руховому малюнкугіперкінези можуть бути поділені на три основні групи:

    • ритмічні гіперкінези, що викликаються регулярним поперемінним або синхронним скороченням м'язів-агоністів та антагоністів (приклад - тремтіння, або тремор);
    • переважно тонічні (повільні) гіперкінези, що викликаються одночасним скороченням м'язів-антагоністів з розвитком патологічних поз (приклад – дистонія, а також феноменологічно та патофізіологічно близький до неї атетоз);
    • переважно фазічні (швидкі, мобільні) гіперкінези, що наближаються структурою до нормального рухового акту (приклад - хорея, тики).

    за тимчасовому малюнкугіперкінези можуть бути поділені на дві групи:

    • постійні (більшість форм дистонії, хорея, тремор);
    • пароксизмальні (тики, міоклонія, а також окремий вид гіперкінезів, що проявляється короткочасними нападами, що повторюються - пароксизмальні дискінезії).

    за характеру виникненнямимовільні гіперкінези можуть бути поділені на чотири основні групи:

    • спонтанні гіперкінези (приклад – хорея, балізм, деякі види міоклонії);
    • акційні (від лат. action - дія) гіперкінези, виникнення яких провокується довільним рухом (кінезигенні гіперкінези, наприклад кінетичний тремор, дистонія, пароксизмальні дискінезії) або певною позою (постуральні гіперкінези, наприклад тремор);
    • рефлекторні гіперкінези, які провокуються зовнішніми подразниками (приклад - рефлекторна міоклонія);
    • індуковані ("напіввільні", або "псевдовільні") гіперкінези, які формально здійснюються з волі хворого, але в силу непереборної внутрішньої потреби (приклад - тики або акатізія); зусиллям волі індуковані гіперкінези можуть бути тимчасово затримані, але зазвичай ціною невблаганно наростаючої внутрішньої напруги, що зрештою змушує хворого здатися.

    Феноменологічні особливості основних форм екстрапірамідних гіперкінезів, у порівнянні з психогенними гіперкінезами, представлені в .

    Загальні принципи діагностики екстрапірамідних гіперкінезів

    Розпізнавання того чи іншого екстрапірамідного синдрому - лише відправна точка складної діагностичної роботи, результатом якої може бути встановлення нозологічного діагнозу.

    Діагностика екстрапірамідного синдрому включає три послідовні етапи.

    1. Розпізнавання екстрапірамідного синдрому.
    2. Уточнення анамнестичних даних, виявлення супутніх синдромів, лабораторних та нейровізуалізаційних маркерів.
    3. Встановлення нозологічного діагнозу.

    З нозологічної точки зору в рамках будь-якого екстрапірамідного гіперкінезу можуть бути виділені три основні форми.

    • Первинні (ідіопатичні) форми гіперкінезу є проявом дегенеративних захворювань, вибірково вражають базальні ганглії, при яких даний гіперкінез є облігатним і домінуючим (хоча іноді і не єдиним) ознакою (приклад - есенціальний тремор).
    • Вторинні форми гіперкінезу є ускладненням захворювань відомої етіології (судинні ураження мозку, травми, пухлини, інфекції, розсіяний склероз, метаболічні енцефалопатії тощо), інтоксикацій, побічною дією лікарських засобів.
    • Гіперкінези при мультисистемних дегенераціях центральної нервової системи зазвичай супроводжуються іншими неврологічними синдромами, при цьому патологічний процес може бути системним (наприклад, гепатолентикулярна дегенерація) або обмежений межами центральної нервової системи (наприклад, мультисистемна атрофія або деякі форми спиноцеребеллярних дегенерацій).

    Більшість випадків екстрапірамідних гіперкінезів мають первинний (ідіопатичний) характер, проте їх діагностика вимагає виключення інших, насамперед вторинних, форм гіперкінезів, особливо пов'язаних з курабельними захворюваннями (такими, як пухлини або ендокринопатії), а також курабельних форм мультисистемних дегенерацій, насамперед гепа дегенерації (хвороби Вільсона-Коновалова) Подібні випадки у клінічній практиці трапляються рідко, але саме вони мають бути виключені насамперед. Виняток вторинної природи гіперкінезу може вимагати додаткового інструментального (КТ або МРТ мозку, ЕЕГ) або лабораторного дослідження. Слід пам'ятати, що будь-який екстрапірамідний синдром, що вперше проявився у віці до 50 років, є підставою для виключення гепатолентикулярної дегенерації (для цього потрібно як мінімум аналіз крові на церулоплазмін та дослідження рогівки за допомогою щілинної лампи з метою виявлення пігментного кільця Кайзера-Флейшера).

    Зрештою, у кожному випадку гіперкінезу слід подумати і про те, що він може мати психогенну природу. У минулому більшість випадків гіперкінезу нерідко розглядалися як психогенні розлади. Цьому сприяли варіабельність та динамічність проявів екстрапірамідних гіперкінезів, їхня залежність від рухів, пози, емоційного стану пацієнта, нерідка присутність у пацієнтів з первинними формами гіперкінезів афективних розладів. В даний час очевидно, що психогенні гіперкінези зустрічаються рідко, але тим більше важливим представляється їх своєчасне виявлення, що дозволяє проводити цілеспрямоване лікування і як мінімум позбавляє пацієнта від непотрібної,

    інколи ж і небезпечної йому терапії.

    На користь психогенної природи гіперкінезу можуть свідчити: гострий початок, наступний хвилеподібний перебіг з періодами тривалих спонтанних ремісій, мінливість гіперкінезу, химерність його малюнка, що зазвичай не відповідає характерним формам екстрапірамідних гіперкінезів, ослаблення при відволіканні до, стійка реакція на стійку реакцію наявність інших псевдоневрологічних симптомів з феноменом селективної неспроможності, виражених афективних розладів, що супроводжуються множинними соматоформними скаргами, наявність рентної ситуації (в якій хворий отримує моральну або, рідше, матеріальну вигоду зі свого захворювання) і т.д.

    Нижче докладно розглянуті підходи до діагностики і лікування чотирьох форм екстрапірамідних гіперкінезів, що найчастіше зустрічаються: тремору, дистонії, хореї і тиків.

    Тремор

    Тремор (тремтіння) - найчастіший екстрапірамідний гіперкінез, що характеризується мимовільними ритмічними коливальними рухами частини тіла (найчастіше кінцівок і голови) або всього тіла, які впорядковані в часі та просторі. Феноменологічно виділяють два основних типи тремору: тремор спокою та тремор дії (акційний тремор). Тремор спокою характерний для синдрому паркінсонізму, і хвороби Паркінсона.

    Тремор дії поділяють на постуральний, що виникає при утриманні певної пози (наприклад, витягнутих рук), кінетичний, що з'являється під час руху (у тому числі при наближенні до мети — так званий інтенційний тремор), ізометричний — при ізометричному скороченні м'язового (наприклад, при стисканні кисті в кулак). До особливих форм тремору відносяться ортостатичний тремор, що розвивається при переході у вертикальне положення та стоянні, а також селективний кінетичний тремор (що виникає тільки при певних рухах, наприклад, при листі - тремор писемний).

    Основною формою первинного тремору є есенціальний тремор (ЕТ), що є самостійним захворюванням, що переважно проявляється постурально-кінетичним тремором рук, рідше голови, голосових зв'язок, ніг, тулуба. Більш ніж у половині випадків захворювання має сімейний характер. Аналіз сімейних випадків вказує на аутосомно-домінантний тип наслідування, проте встановити генетичний дефект вдалося лише в окремих випадках. Не виключено, що спорадичні випадки, як правило, які виявляються в пізнішому віці (часто після 60 років), мають мультифакторний характер і пов'язані як з генетичним дефектом, так і з впливом неідентифікованих зовнішніх факторів. ЕТ починається поступово, зазвичай з постурального тремтіння в руках, яке може бути як симетричним, так і асиметричним. Згодом амплітуда та поширеність тремору наростають, тоді як його частота знижується (від 6-8 до 4 Гц). Різко виражений постуральний тремор може зберігатися у спокої. Крім косметичного дефекту, тремор може порушувати функцію верхніх кінцівок: хворим стає все важче приймати їжу, писати, грати на музичних інструментах, виконувати інші тонкі дії. Однак у деяких випадках, незважаючи на існування захворювання протягом кількох десятиліть, інвалідизації не настає.

    Інші неврологічні прояви зазвичай відсутні, але приблизно у третини хворих виявляються мінімальні прояви мозочкової атаксії (наприклад, порушення тандемної ходьби), мінімальна гіпомімія, іноді міоклонія та фокальна дистонія. У хворих на ЕТ частіше, ніж у середньому в популяції, спостерігаються артеріальна гіпертензія, нейросенсорна приглухуватість, когнітивні порушення.

    Як особливі варіанти ЕТ розглядають первинний ортостатичний тремор, ізольований тремор голови, і навіть тремор, що виникає під час письма (писальний тремор). Останній займає проміжне положення між тремором та дистонією. Ізольований тремор голови, що виникає на тлі її дистонічної пози, як правило, є дистонічний тремор, будучи варіантом фокальної дистонії (див. нижче).

    ЕТ необхідно також диференціювати з посиленим фізіологічним тремором, що виникає при хвилюванні, втомі, під дією холоду та деяких лікарських засобів, при абстинентному синдромі, тиреотоксикозі, гіпоглікемії, інтоксикаціях; мозочковим (переважно інтенційним) тремором, тремором Холмса (асиметричним великорозмашистим тремтінням, яке є комбінацією постурального і кінетичного тремору з тремором спокою і виникає при вогнищевих ураженнях середнього мозку або таламуса), тремором при полінів.

    До цих пір у клінічній практиці виникають великі складності при диференціальній діагностиці ЕТ із хворобою Паркінсона. Для останньої, на відміну від ЕТ, характерні присутність інших симптомів паркінсонізму, насамперед вираженої гіпокінезії, більш швидке прогресування, виражена асиметрія проявів, переважання тремору спокою, відсутність тремору голови, інша послідовність залучення кінцівок (рука-іпсилатеральна нога-контралатеральні); : рука-контралатеральна рука-ноги), лікувальний ефект протипаркінсонічних засобів.

    На жаль, в даний час можливості попередити або хоча б уповільнити прогрес захворювання не існує. Проте значна частина пацієнтів з ЕТ не потребує жодного іншого лікування, крім як раціональної психотерапії, що полягає в роз'ясненні доброякісної природи захворювання. Якщо тремор суттєво порушує функцію рук, його можна частково зменшити майже у 2/3 хворих за допомогою засобів першого ряду – β-блокаторів (пропранолол, 60-360 мг на добу) та примідону (гексамідин, 125-500 мг на добу). Вибір препарату здійснюють виходячи з ризику побічної дії, супутніх захворювань та індивідуальних особливостей пацієнтів. У молодих хворих, а також пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше застосовують β-блокатори, тоді як у літніх пацієнтів, особливо чутливих до побічної дії пропранололу на серцево-судинну систему, більш доцільним є прийом примідону, який до того ж у більшості випадків достатньо застосовувати всього 1 раз на добу - перед сном. Щоб поліпшити перенесення примідону, його терапевтична доза підбирається шляхом повільного титрування. Після досягнення ефективної дози, побічні ефекти спостерігаються рідко. У резистентних випадках можлива комбінація двох препаратів першого ряду або їх призначення у поєднанні з препаратами другого ряду, до яких належать клоназепам та алпразолам (особливо ефективні при кінетичному треморі та треморі голови), фенобарбітал, антагоністи кальцію (флунаризин, ним). теофілін. При треморі голови та голосових зв'язок єдиний метод, що дає гарантований ефект, – регулярні ін'єкції ботулотоксину. У найбільш резистентних випадках вдаються до клозапіну або проводять стереотаксичне нейрохірургічне втручання на таламусі.

    Корекція посиленого фізіологічного тремору включає припинення дії провокуючого фактора, застосування β-блокаторів (наприклад, пропранололу). При мозочковому треморі, що зазвичай погано піддається лікуванню, зазвичай призначають ГАМКергічні препарати (клоназепам, вальпроєву кислоту, баклофен, габапентин), карбамазепін, пропранолол, примідон, амантадин, практикується також обтяження кінцівки за допомогою браслета. У найважчих випадках можливе застосування ізоніазиду. При треморі Холмса іноді ефективні холінолітики, препарати леводопи, агоністи дофамінових рецепторів, клоназепам, клозапін, комбінація вальпроєвої кислоти та пропранололу, введення ботулотоксину.

    Дістонія

    Дистонія — синдром, що характеризується повільними (тонічними) або швидкими (клонико-тонічними) рухами, що викликають обертання (звідси термін «торсіонна дистонія» — від лат. torsio — обертання, скручування), згинання або розгинання тулуба і кінцівок з формуванням.

    На відміну від швидшого і хаотичного хореічного гіперкінезу (див. нижче) малюнок дистонічного гіперкінезу більш стереотипний і впорядкований. Дистонічні феномени різноманітні і включають тимчасові дистонічні спазми, які іноді бувають настільки швидкими, що нагадують міоклонію (при «клонічній» формі дистонії) або відносно ритмічний дистонічний тремор, що зазвичай посилюється при спробі хворого подолати дистонічну позу.

    Характерною особливістю дистонічного гіперкінезу є виникнення або посилення при довільних рухах. Дистонічна поза спочатку має минущий характер, виникає лише за певному русі, але поступово стає постійної, зберігаючись у спокої. Ця еволюція дистонії дуже характерна, поряд з іншими проявами динамічності гіперкінезів: поліпшення після сну, вплив коригуючих жестів і змін пози (дистонія часто посилюється у вертикальному положенні та зменшується в горизонтальному), наявність парадоксальної кінезії (зменшення гіперкінезу при зміні звичного рухового стерео) симптоматики; вплив емоційного стану. Ознаки динамічності гіперкінезів, включаючи можливість короткочасної довільної корекції патологічної пози, дозволяють відрізнити дистонію від захворювань скелетно-м'язової системи, що викликають фіксовані зміни пози (псевдодистонії).

    За поширеністю гіперкінезу виділяють:

    • фокальну дистонію, що захоплює невелику частину тіла: голову та м'язи обличчя (краніальна дистонія), шию (цервікальна дистонія), голосові зв'язки (ларингеальна дистонія), руку або ногу (дистонія кінцівки), тулуб (тулубова дистонія);
    • сегментарну дистонію, що залучає дві і більше суміжних частин тіла, наприклад голову (обличчя) і шию або голосові зв'язки, шию і руку або шию та тулуб;
    • мультифокальну дистонію, що залучає дві та більше несуміжні частини тіла (наприклад, обличчя та ногу);
    • гемідистонію, що залучає іпсилатеральні кінцівки;
    • генералізовану дистонію, що залучає обидві ноги (або одну ногу і тулуб) і щонайменше ще одну частину тіла.

    Майже 90% випадків становить первинна (ідіопатична) дистонія, яка проявляється лише дистонічним гіперкінезом і має спадковий характер, але буває представлена ​​як сімейними, так і спорадичними випадками. При ранньому дебюті (до 15 років) дистонія зазвичай має чітко спадковий характер, часто починається з однієї ноги, а потім генералізується, залучаючи тулуб. При пізнішому початку (після 21 року) дистонія частіше виявляється представлена ​​спорадичними випадками, що первинно залучає м'язи верхньої частини тіла, а надалі частіше залишається фокальною. У класичному варіанті вона успадковується за аутосомно-домінантним типом і пов'язана з мутацією в локусі DYT1 на 9-й хромосомі, що кодує білок торсин А. Рідше зустрічаються інші варіанти генералізованої дистонії з успадкуванням за аутосомно-рецесивним або рецесивним типом.

    Фокальні форми зустрічаються приблизно в 10 разів частіше, ніж генералізовані. До частих фокальних варіантів відносяться краніальна дистонія, що включає блефароспазм і оромандибулярну (орофаціальну) дистонію, і цервікальна дистонія. Поєднання орофаціальної дистонії з гіперкінезом інших м'язів обличчя, у тому числі з блефароспазмом та дистонією м'язів шиї (сегментарна краніоцервікальна дистонія), позначають як синдром Мейжа.

    У деяких сімейних випадках сегментарної краніоцервікальної дистонії, при якій є поєднання спастичної кривошиї з блефароспазмом та орофаціальною дистонією, виявляється генетичний дефект (ген DYT6 на 8-й хромосомі). У сімейних випадках суто цервікальної дистонії виявлено патологічний ген DYT7 на 18-й хромосомі. Однак причина більшості випадків цервікальної дистонії залишається незрозумілою (ідіопатична цервікальна дистонія).

    В останні роки виділена група захворювань, що умовно позначаються як дистонія-плюс, при яких дистонічний гіперкінез супроводжується іншими екстрапірамідними розладами, зокрема симптомами паркінсонізму (дистонія/дистонія-паркінсонізм, чутлива до L-ДОФА, або ДОФА-залежна, дистонія, або хвороба Сегави ) або міоклонією (міоклонічна дистонія).

    Вторинна (симптоматична) дистонія становить трохи більше 5-10% випадків дистонії. Найчастіше вона виникає після осередкового пошкодження базальних гангліїв або таламуса (наприклад, при інсульті), розвиваючись через кілька місяців, іноді на тлі регресу геміпарезу (відставлена ​​дистонія). Дистонія кінцівки зрідка виникає на тлі тяжкої симпатичної рефлекторної дистрофії, що розвинулася після периферичної травми. Найважливішою причиною вторинної дистонії є вплив лікарських засобів, насамперед нейролептиків, метоклопраміду, препаратів леводопи.

    Найбільш курабельні дофа-залежні форми дистонії (наприклад, хвороба Сегави), при яких ефективні малі дози препаратів леводопи (добову дозу - від 0,25 до 1,5 табл. накому або мадопара 250 - призначають в один або два прийоми). Оскільки ДОФА-залежну дистонію не завжди вдається диференціювати клінічно, препарати леводопи доцільно випробувати у всіх випадках генералізованої дистонії, що розвинулася у дитячому та юнацькому віці.

    Загалом при генералізованій дистонії можна рекомендувати призначення препаратів у наступній послідовності: препарати леводопи (у дитячому та юнацькому віці); холінолітики (зазвичай у високій дозі, наприклад до 100 мг циклодолу на добу); баклофен; клоназепам та інші бензодіазепіни; карбамазепін (фінлепсин); препарати, що виснажують запаси дофаміну в пресинаптичних депо (резерпін); нейролептики – блокатори дофамінових рецепторів (галоперидол, пімозід, сульпірид, фторфеназин); комбінація з перерахованих засобів (наприклад, холінолітика з резерпіном та нейролептиком).

    Слід зазначити, що в багатьох випадках ефект вдається досягти лише при застосуванні високих доз лікарських засобів. У резистентних випадках вдаються до стереотаксичними операціями на блідій кулі або таламусі.

    Найбільш ефективний метод лікування фокальних дистоній - ін'єкції ботулотоксину (ботоксу або диспорту) у м'язи, залучені до гіперкінезу. Ботулотоксин викликає частковий парез цих м'язів і тим самим усуває дистонію на 3-6 місяців, після чого ін'єкцію доводиться повторювати. Можливості лікарських засобів дуже обмежені. При цервікальній дистонії ефекту іноді вдається досягти за допомогою клоназепаму, баклофену або нейролептиків. При блефароспазмі ефективніші клоназепам і холінолітики, при оромандибулярної дистонії — баклофен і холінолітики, при «пискому спазмі» — холінолітики. У частині випадків деякого поліпшення, яке носить швидше суб'єктивний характер, можна досягти шляхом впливу на м'язи, що беруть участь у гіперкінезі, за допомогою різних фізіотерапевтичних процедур, а також застосовуючи метод біологічного зворотного зв'язку або спеціальну гімнастику. У резистентних випадках вдаються до периферичної денервації м'язів.

    Хорея

    Хорея характеризується безперервним потоком швидких хаотичних, нерегулярних у часі та за амплітудою мультифокальних рухів. Гіперкінез найчастіше залучає дистальні відділи кінцівок, мімічні м'язи, іноді м'язи горлянки, горла, тулуба. Насильницькі рухи нагадують гримасування, кривляння, навмисні стискання, танцювальні рухи (грец. choreia - танець).

    До найчастіших форм хореї відноситься хвороба Гентінгтона (БГ) - спадкове захворювання, що передається за аутосомно-домінантним типом, пов'язане з прогресуючою дегенерацією нейронів підкіркових ядер і кори і проявляється головним чином поєднанням хореї з деменцією. Проте хорея — не єдиний, а часом і не основний прояв захворювання, тому термін «хвороба Гентінгтона» краще, ніж термін «хорея Гентінгтона». Генетичний дефект при БГ виявлено на 4-й хромосомі та полягає у збільшенні кількості повторів («експансії») одного з тринуклеотидних фрагментів у зоні ДНК, що кодує білок гентингтін. Зрештою це визначає особливу вразливість та передчасну загибель певних популяцій нейронів смугастого тіла, насамперед хвостатого ядра.

    БГ зазвичай проявляється на 4-5-му десятилітті життя і надалі неухильно прогресує. Хорея зазвичай починається з дистальних відділів кінцівок, потім поступово генералізується та порушує довільні рухи. Хворі не можуть довго тримати висунутою мову або стискати кисть у кулак, хода стає нестійкою, «танцюючою», іноді сповільненою, напруженою. Згодом мимовільні рухи все більше набувають дистонічного характеру, приєднуються гіпокінезія і ригідність, пожвавлення рефлексів, груба постуральна нестійкість, що призводить до частих падінь. Вже на ранній стадії часто спостерігається виражена дизартрія із уповільненою аритмічною мовою; дисфагія з'являється на пізнішій стадії і буває причиною аспірації, що веде до асфіксії або пневмонії. Психічні розлади різноманітні і бувають представлені дефіцитом, що наростає когнітивним, депресією з нерідкими суїцидальними спробами, нав'язливими і фобічними розладами, психотичними порушеннями.

    Мала хорея, що є ускладненням ревматизму й у минулому складова значну частину випадків вторинної хореї, останніми роками виникає винятково рідко. У зв'язку з цим при виникненні хореї в дитячому або юнацькому віці важливо виключати інші причини синдрому: судинну хорею, системний червоний вовчак, антифосфоліпідний синдром та ін У літніх людей хорея частіше буває викликана поліцитемією, захворюваннями печінки, наслідками інсульту.

    Незалежно від походження гіперкінезу препаратами вибору при його лікуванні є нейролептики, які блокують дофамінові рецептори на стріарних нейронах. Часто застосовуються галоперидол, пімозід, фторфеназин. Дещо менш ефективними є сульпірид і тіаприд, але оскільки вони надають менше побічних дій, то часто використовуються як препарати першого вибору. В останні роки все ширше застосовують атипові нейролептики, насамперед рисперидон, клозапін та оланзапін.

    При помірному гіперкінезі з нейролептиками можуть конкурувати засоби, що блокують глутаматергічні рецептори (наприклад, амантадин або мемантин), деякі антиконвульсанти (наприклад, топірамат), а також симпатолітики (наприклад, резерпін), що виснажують запаси катехоламінів (у тому числі дофаміну) . У деяких випадках можлива комбінація лікарських засобів, зокрема нейролептика з антиглутаматергічними засобами, антиконвульсантами та симпатолітиками. Згідно з деякими даними, тривалий прийом коензиму Q10 і мемантину може дещо уповільнювати прогресування БГ. Важливо за допомогою нейролептиків та антидепресантів коригувати супутні психічні розлади, насамперед депресію, спалахи агресії та неконтрольованої поведінки.

    При малій хореї засобом вибору є препарати вальпроєвої кислоти та карбамазепіни; тільки в тому випадку, якщо за їх допомогою не вдається контролювати гіперкінез, призначають нейролептики у мінімальній ефективній дозі. Крім того, щоб уникнути повторюваних нападів ревматичної лихоманки та розвитку пороку серця показана тривала пеніцилінотерапія.

    Тікі

    Тики являють собою уривчасті неритмічні рухи, що повторюються, які одномоментно залучають окремі м'язи, групу м'язів або частину тіла. Тики виникають спонтанно і натомість нормальної рухової активності і нагадують фрагменти цілеспрямованих рухів. На відміну від багатьох інших гіперкінезів хворий може вольовим зусиллям на певний час (30-60 с) придушити тики, але зазвичай ціною швидко зростаючої внутрішньої напруги, яка неминуче проривається, викликаючи короткочасну бурю тиків. Тикам може передувати відчуття непереборної потреби зробити рух, що створює ілюзію довільності тику. Як правило, тики стереотипні та виникають у строго визначених у даного хворого частинах тіла. Кожен хворий має свій індивідуальний «репертуар» тиків, який змінюється у часі. На відміну від інших екстрапірамідних гіперкінезів тики зберігаються уві сні.

    Вирізняють моторні, вокальні (фонічні) і сенсорні тики, кожен із новачків, своєю чергою, ділиться на прості і складні. До простих моторних тиків відносять моргання, заплющування, посмикування головою, знизування плечима, втягування живота та ін, до складних - підстрибування, биття себе в груди, ехопраксію (повторення жестів), копропраксію (відтворення непристойних жестів) та ін. бути швидкими, раптовими (клонічними) або повільнішими та стійкішими (дистонічними); наприклад, до клонічних тиків відносять моргання, а до дистонічних - заплющування (блефароспазм), окулогірні кризи, дистонічні посмикування в області шиї, плеча, черевних м'язів. Прості вокальні тики включають покашлювання, пирхання, хрюкання, свист, складні вокальні: ехолалію (повторення чужих слів); копролалію (вимовлення непристойних слів); палілалію (повторення сказаних самим хворим слів чи звуків). Сенсорні тики є короткочасні дуже неприємні відчуття, що змушують хворого зробити рух. Вони можуть виникати у певній частині тіла (наприклад, у плечі, кисті, животі чи горлі) і змушувати хворого здійснювати рух саме у цьому регіоні. За поширеністю тіки можуть бути локальними (частіше в області обличчя, шиї, плечового пояса), множинними або генералізованими.

    Найчастіше тики мають первинний характер, тобто не пов'язані з яким-небудь іншим захворюванням, не супроводжуються іншими руховими синдромами, починаються в дитячому та підлітковому віці та обумовлені порушенням дозрівання зв'язків між базальними гангліями, лімбічною системою та лобною корою. Хлопчики страждають у 2-4 рази частіше, ніж дівчатка.

    Первинні тики умовно поділяють:

    • на транзиторні моторні та/або вокальні тики (що тривають менше 1 року);
    • хронічні моторні або вокальні тики (що зберігаються без тривалих ремісій понад 1 рік);
    • синдром Туретта (СТ), що є поєднанням хронічних моторних і вокальних тиків (необов'язково в один і той же час).

    Є підстави вважати, що хронічні моторні та вокальні тики та СТ, а можливо, і транзиторні тики можуть бути проявом одного й того ж генетичного дефекту, успадкованого за аутосомно-домінантним типом. У той же час відмінності у вираженості гіперкінезу навіть у однояйцевих близнюків вказують на важливу роль зовнішніх факторів, зокрема у перинатальному періоді.

    Для СТ характерний хвилеподібний перебіг з періодами посилення та ослаблення гіперкінезу, іноді з тривалими спонтанними ремісіями. Як правило, тики виникають у кожного хворого в певних частинах тіла. Кожен пацієнт має свій індивідуальний «репертуар» тиків, який змінюється у часі. Зазвичай тики максимально виражені в підлітковому періоді, а потім слабшають у юнацькому та молодому віці. З настанням зрілості приблизно в третині випадків тики зникають, у третини хворих вони значно зменшуються, а в третини, що залишилася, зберігаються протягом усього життя, хоча і в цьому випадку рідко призводять до інвалідизації. З віком зменшується не тільки інтенсивність тиків, але і їх вплив, що дезадаптує. Більшість дорослих хворих тики зазвичай посилюються, можливе лише короткочасне погіршення під час стресових ситуацій.

    Більш ніж у половини хворих із СТ виявляються супутні психічні розлади (синдром нав'язливих станів, обсесивно-компульсивний синдром, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю), роль яких у соціальній дезадаптації хворого буває часом значно вищою, ніж роль гіперкінезу.

    Причиною вторинних тиків, які трапляються рідше, можуть бути: ушкодження головного мозку в перинатальному періоді, прийом лікарських препаратів (антиконвульсантів, нейролептиків, психостимуляторів та ін.), черепно-мозкова травма, енцефаліти, судинні захворювання мозку, отруєння чадним газом тощо. При вторинних тиках гіперкінез зазвичай буває менш динамічним (рідше змінює локалізацію, частоту, інтенсивність), меншою мірою виявляються виражені імперативні позиви до руху і здатність до придушення гіперкінезу, можуть бути супутні неврологічні синдроми або такі психопатологічні синдроми, як затримка психомоторного відсталість. Тиком іноді помилково називають доброякісну міокімію повік - минущі посмикування кругового м'яза очей, що виникають у цілком здорових осіб при перевтомі, хвилюванні, підвищеному вживанні кави або куріння і не вимагають лікування.

    У багатьох випадках при тиках медикаментозного лікування не потрібно і достатньо заспокоїти хворого та його родичів, розповівши про природу захворювання та вказавши на його доброякісність. Важливо, що хворому не загрожують зниження інтелекту, тяжке психічне чи неврологічне захворювання, й у переважній більшості випадків такі пацієнти добре соціально адаптуються.

    У легких випадках показано нефармакологічний вплив у вигляді психопедагогічної корекції, навчання методів самоконтролю та саморегуляції. При помірно виражених тиках застосовують бензодіазепіни (клоназепам, 0,5-6 мг на добу) та інші ГАМКергічні засоби (баклофен, 20-75 мг на добу; фенібут, 250-1000 мг на добу). За кордоном для лікування помірно виражених тиків використовують також клонідин та тетрабеназин. У більш важких випадках призначають «м'які» нейролептики (сульпірид, 100-400 мг на добу; тіаприд, 200-400 мг на добу) або атипові нейролептики (наприклад, рисперидон, 0,5-4 мг на добу або оланзапін, 2,5 -5 мг/добу).

    Нейролептики (галоперидол, пімозід, фторфеназин) призначаються при найважчих випадках. Найчастіше застосовується галоперидол, який у дозі 1,5-3 мг на добу має позитивний ефект у 70% пацієнтів. Пімозид і фторфеназин не менш ефективні, ніж галоперидол, але меншою мірою надають седативну дію і краще переносяться хворими, особливо при тривалій терапії. Лікування проводиться тривало, рідше уривчастими курсами (у період загострення захворювання).

    При резистентності до зазначеної терапії застосовують великі дози високопотенційних нейролептиків, комбінації двох нейролептиків з різним механізмом дії (наприклад, рисперидону та тіаприду), комбінації нейролептика з антиконвульсантами (наприклад, клоназепамом або топіраматом) або баклофеном. При тяжких болючих дистонічних тиках, що залучають м'язи обличчя та шиї, можливе лікування ботулотоксином, який ін'єкують у м'язи, що беруть участь у тику. Показано позитивний ефект ін'єкцій ботулотоксину в голосові зв'язки при вокальних тиках, у тому числі при копролалії.

    Для лікування супутнього синдрому порушеної уваги та гіперактивності призначають ноотропні засоби (пірацетам, піридитол, гліатилін та ін.), агоністи пресинаптичних a2-адренорецепторів – клонідин та гуанфацин, малі дози психостимуляторів, селегілін, трициклічні антидепресанти. Для лікування синдрому нав'язливих станів - антидепресанти, що інгібують зворотне захоплення серотоніну (кломіпрамін, сертралін, флувоксамін та ін.).

    У лікуванні хворих з тиками важливе місце належить методам психотерапії. Вони не сприяють зменшенню тиків, але, змінюючи у сприятливий бік ставлення хворих до тиків та коригуючи супутні психічні порушення, насамперед синдром нав'язливих станів, покращують соціальну адаптацію хворих. Навчання прийомам релаксації дозволяє хворим знімати внутрішню напругу, що накопичується. Розроблено спеціальні методики, що тренують можливості хворого довільно контролювати тики (наприклад, шляхом здійснення конкуруючого руху з появою відчуття, що передує тик).

    Література
    1. Голубєв В. Л.Клінічний поліморфізм та лікування м'язової дистонії// Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. – 1991. – № 3. – С. 30-34.
    2. Голубєв Ст Л., Сухачова О. Ст, Воробйова О. Ст.Періодична дистонія// Журнал невропатології та психіатрії. – 1996. – № 3. – С. 20-24.
    3. Іванова-Смоленська І. А.Питання диференціальної діагностики есенціального тремору// Журнал неврології та психіатрії ім. С. С. Корсакова. – 1981. – № 3. – С. 321-326.
    4. Іванова-Смоленська І. А., Маркова Є. Д., Іларіошкін С. М.Моногенні спадкові хвороби нервової системи / / Спадкові хвороби нервової системи / За ред. Ю. Є. Вельтищева, П. А. Теміна. - М: Медицина, 1998. - С. 9-105.
    5. Левін О. С.Тремор / / Російський медичний журнал. – 2001. – № 5. – С. 36-40.
    6. Левін О. С., Московцева Ж. М.Сучасні підходи до діагностики та лікування тиків// Діагностика та лікування екстрапірамідних захворювань/За ред. В. Н. Штока. – М., 2000. – С. 110-123.
    7. Орлова О. Р., Яхно Н. Н.Застосування ботоксу у клінічній практиці. – М., 2001. – 205 с.
    8. Петелін Л. С.Екстрапірамідні гіперкінези. - М: Медицина, 1970. - 260 с.
    9. Шток Ст Н., Іванова-Смоленська І. А., Левін О. С.Екстрапірамідні розлади: Посібник з діагностики та лікування. – М.: Медпрес інформ, 2002. – 700 с.
    10. Шток Ст Н., Левін О. С.Лікарські екстрапірамідні розлади / / У світі ліків. – 2000. – № 2. – С. 3-7.
    11. Шток Ст Н., Левін О. С., Федорова Н. Ст.Екстрапірамідні розлади: Посібник для лікарів. – М.: МІА, 2002. – 175 с.
    12. Штульман Д. Р., Левін О. С.Неврологія: Довідник практичного лікаря. -М.: Медпрес-інформ, 2004. – 780 с.

    О. С. Левін, доктор медичних наук, професор

    науковий огляд

    Генетика спадкових форм дистонії

    М.Ю. Краснов, С.Л. Тімербаєва, С.М. Іларіошкін

    ФДМУ «Науковий центр неврології» РАМН (Москва)

    Дистопія - один з найпоширеніших рухових розладів, що мають велике медичне та соціально-економічне значення. Генетика відіграє значну роль розвитку різних і в першу чергу первинних форм дистонії. На сьогоднішній день спектр спадкових дистонічних синдромів включає понад двадцять самостійних клініко-генетичних варіантів, що характеризує дистонію як надзвичайно гетерогенну нозологічну групу, що потребує диференційованих підходів до діагностики та лікування. Наведено докладний аналіз літературних даних про спадкові форми дистонії, включаючи клінічну картину, молекулярно-генетичні основи розвитку, кореляції фенотип-генотип, принципи ДНК-діагностики та медико-генетичного консультування обтяжених сімей.

    Ключові слова: дистонія, спадкові форми, генетика, фенотипи, діагноз

    Істонія є екстрапірамідним синдромом, що характеризується неритмічними, як правило, повільними, обертальними насильницькими рухами в різних частинах тіла, химерними змінами м'язового тонусу і формуванням патологічних поз.

    Дистонія може бути класифікована за декількома ознаками (табл. 1), причому найбільш значущою є класифікація, яка бере до уваги етіологію та патофізіологічні особливості синдрому:

    Первинна (син.: ідіопатична) дистонія - поєднує всі форми, при яких дистонія присутня як єдиний симптом захворювання (може лише поєднуватися з тремором); при цьому відсутні лабораторні зміни та якісь ознаки патології при нейровізуалізаційних дослідженнях (у стандартних режимах КТ та МРТ);

    Дистонія-плюс поєднує форми, при яких дистонічний синдром поєднується з міоклоніями і паркінсонізмом, а лабораторні дослідження виявляють певні патохімічні порушення без ознак нейродегенерації (дофа-чутлива дистонія та ін);

    Вторинні дистонії включають гетерогенну групу синдромів, пов'язаних з наявністю вогнища ураження в базальних гангліях, таламусі, стовбурі мозку, тім'яній корі, мозочку;

    Дистонія при мультисистемних нейродегенеративних (у т.ч. спадкових) захворюваннях із відомою нейроморфологічною картиною.

    Вважається, що співвідношення між випадками первинної та вторинної/дегенеративної дистонії становить приблизно 2:1; в порівнянні з цими варіантами дистонії синдроми дистонію-плюс є значно більш рідкісними. В останні роки намітилася тенденція під «первинністю» дистонії розуміти, головним чином, відсутність даних про відомі патологічні фактори та нейроморфологічний субстрат, здатних викликати даний синдром (у протиставлення вторинної дистонії та дистонії при нейродегенеративних захворюваннях), що й знайшло своє відображення у недавніх рекомендаціях Європейської федерації неврологічних суспільств (табл. 1).

    таблиця 1: Класифікація дистонії згідно з рекомендаціями Європейської федерації неврологічних товариств (за А. А1Ьа^е et а1., 2011, з додаваннями).

    Класифікація дистонії

    з етіології:

    Первинна «чиста» дистонія: дистонія є єдиним клінічним симптомом (крім тремору). Визначається екзогенна причина, а також інші вроджені або дегенеративні захворювання, при цьому відсутні. Форми: Ш1,

    DYT4, DYГ6, DYT7, DYT13, Ц(\П, іт1 , DYT23, DY¡24, DYT25).

    Первинна дистонія-плюс: дистонія є вираженим симптомом, але поєднується з іншими руховими розладами (міоклонус, паркінсонізм). Ознаки нейродегенерації відсутні. Форми: DYT5, ТН, Sf>R, 1М11, DYT12, DYГ15, DYT16.

    Первинна пароксизмальна дистонія: дистонія проявляється короткими епізодами, у проміжках з-поміж них клінічні прояви відсутні. Можлива наявність тригерного фактора. Форми: DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20.

    Дистонії при нейродегенеративних (у т.ч. спадкових) захворюваннях: дистонія є одним із клінічних проявів. Аутосомно-домінантні (спіноце-ребеллярні атаксії, дентаторубро-палідолюісова атрофія), аутосомно-рецес-сивні (хвороба Вільсона, ювенільний паркінсонізм, хвороба Німанна-Піка), Х-зчеплені, мітохондріальні, а також атрофія, кортикобазальна дегенерація, деменція з тільцями Леві); нейродегенеративні захворювання.

    Побічні дистонії: лікарсько-індуковані дистонії; дистонії, зумовлені набутими причинами та зовнішніми факторами. Дистонії, пов'язані з прийомом леводопи, нейролептиків та ін; дистонії при нейроінфекціях, деміє-лінізуючих захворюваннях та ін.

    за віком початку захворювання:

    Раннє начало (< 20-30 лет). Обычно начинается в ноге или руке; часто распространяется на другие конечности и туловище.

    Пізніше початок. Зазвичай починається з шиї (включаючи гортань), краніальних м'язах або в одній руці. Генералізується рідко.

    з локалізації:

    Фокальна: одна область тіла. Письмовий спазм, блефароспазм.

    Сегментарна: суміжні ділянки тіла. Краніоцервікальна дистонія.

    Мультифокальна: дві та більше віддалених областей тіла. Блефароспазм + дистонія стопи.

    Генералізована: обидві ноги та як мінімум ще одна область тіла (зазвичай одна чи дві руки).

    Гемідістонія: половина тіла.

    Дистонія зустрічається у всьому світі, дані про її поширеність варіюють залежно від досліджуваної когорти хворих та методологічних особливостей епідеміологічних досліджень. Будучи надзвичайно гетерогенною групою рухових розладів, дистонія посідає серед них третє місце за поширеністю. Дані метааналізу 15 досліджень епідеміології первинних дистоній оцінюють загальну частоту народження як 16,43 на 100 тис., проте відзначені суттєві варіації переважних форм первинної дистонії в різних популяціях. Прояви хвороби суттєво впливають на якість життя: від 25% до 50% пацієнтів страждають на депресію, біль є однією з ключових скарг у 67-75% пацієнтів. Погіршення якості життя пацієнтів з дистонією, порушення рухової активності відбиваються на професійній діяльності хворих та роблять проблему соціально та економічно значущою.

    Генетика відіграє значну роль у розвитку різних -і в першу чергу первинних - форм дистонії. На даний момент описано понад 20 форм дистонії з чітким менделівським успадкуванням (табл. 2). Генетичні локуси спадкових форм дистонії позначаються абревіатурою DYT, якій надається порядковий номер відповідно до хронологічної послідовності опису конкретної форми захворювання.

    Згідно з представленими вище принципами класифікації дистонії, 11 спадкових форм фУГ1, DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17, DYT21, DYT23, DYT24, DYT25) можуть бути віднесені до первинних дистоній, DY, DYT15, DYT16, та, SPR) - до дистонії-плюс, 4 форми (DYT8, DYT9/DYT18, DYT10/DYT19, DYT20) - до пароксизмальних дистонічних синдромів, а форму DYT3 розглядають як окремий гередодегенеративний дистонічний синдром.

    Локус (MIM) Хромосома Ген (білок) Тип успадкування

    DYT1 (128100) Генералізована дистонія з раннім початком 9q32-q34 Ш1А (торсин А) АТ

    DYT2 (224500) Генералізована дистонія з раннім початком та залученням краніоцервікальних м'язів? АР

    DYT3 (314250) Х-зчеплена дистонія - парки нсонізм (0)Ьад) Xq13.1 TAF1 (ТАТА-зв'язуючий протеїн-асоційований фактор) ХР

    DYT4(128101) Дістонія - шепітна дисфонія 19p13.3-p13.2 ТиВВ4 (тубулін р-4) АТ

    DYT5/DYT14 (218230) Дофа-чутлива дистонія (синдром Сегави) 14q22.1-q22.2 GCH1 (ГТФ-циклогідролаза-1) АТ

    DYT6(602629) «Змішана» дистонія з початком у юнацькому віці 8p21-q22 ТНАР1 (thanatos-асоційований білок) АТ

    DYT7 (602124) Фокальна дистонія з пізнім початком 18p? АТ

    DYT8 (118800) Пароксизмальна некінезіогенна дискінезія (Mount-Reback) 2q33-2q35 МШ1 (регулятор міофібриллогенезу-1) АТ

    DYT9 (601042) / DYT18 (612126) Пароксизмальний хореоатетоз з епізодичною атаксією та спастичністю 1р34.2 SLC2A ЩЦТ1 (транспортер глюкози-1) АТ

    DYT10 (128200) / DYT19 (611031) Пароксизмальна кінезіогенна дискінезія 16р12-q12 Р1№Т2 (багатий на пролін трансмембранний білок-1) АТ

    DYT11 (159900) Міоклонус-дистонія (алкоголь-чутлива) 7q21.3 SGCE (е-саркоглікан) АТ

    DYT12 (128235) Дістонія-паркінсонізм зі швидким початком 19q12-q13.2 АТР1А3 (Іа/К-АТФаза, аз-субодиниця) АТ

    DYT13 (607671) Фокальна/сегментарна (краніоцервікальна) дистонія зі сприятливим перебігом 1р36.32-р36.13 АТ

    DYT15 (607488) Міоклонус-дистонія (алкоголь-чутлива) 18p11? АТ

    DYT16 (612067) Дістонія-паркінсонізм 2q31.2 РШКША (РНК-залежний активатор протеїнкінази) АР

    DYT17 (612406) Генералізована/сегментарна дистонія з раннім початком 20p11.2-q13.12 АР

    DYT20 (611147) Пароксизмальна некінезіогенна дискінезія 2q31? АТ

    DYT21 (614588) Фокальна дистонія з пізнім початком 2q14.3-q21.3? АТ

    DYT23(614860) Цервікальна дистонія з пізнім початком 9q34 СІ1 (Cip1- взаємодіє й білок) АТ

    DYT24 (615034) Краніоцервікальна дистонія із залученням ларингеальної мускулатури та верхніх кінцівок 11р14.2 АІ03 (аноктамін-3) АТ

    DYT25(615073) Цервікальна дистонія з пізнім початком 18р11 GNAL (гуаніновий нуклеотид-зв'язуючий протеїн) АТ

    THD (605407) Дофа-чутлива дистонія (дистонія-паркінсонізм) 11p15.5 ТН (тирозингідроксилаза) АР

    SPR (182125) Дофа-чутлива дистонія (дистонія-паркінсонізм) 2p14-p12 SPR (сепіаптеринредуктаза) АР

    Примітка: MIM – номер за Каталогом спадкових ознак людини (Mendelian Inheritance in Man), АТ – аутосомно-домінантний, АР – аутосомно-рецесивний, ХР – Х-зчеплений рецесивний.

    таблиця 2: Класифікація спадкових форм дистонії (S. Petrucci, E.M. Valente, 2013, з додаваннями).

    Первинна дистонія_

    DYT1: генералізована дистонія з раннім початком. На сьогоднішній день DYT1 є найчастішою формою первинної дистонії. На її частку припадає 50% випадків генералізованої дистонії з раннім початком у неєврейських популяціях та 80-90% - у популяції євреїв-ашкеназі. Остання обставина говорить про виражений «ефект засновника». Описано також випадки мутацій de novo. Частота народження DYT1 оцінюється як 1:10 000-1:15 000 у неєврейській і 1:3000-1:5000 у єврейській популяції. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Найчастіше захворювання дебютує до 26 років, середній вік дебюту - 13 років. У 90% випадків захворювання починається з руки чи ноги та у 65% випадків розвивається у мультифокальні чи генералізовані форми протягом 3-5 років; Краніальна мускулатура залучається у 15-20% хворих. Незважаючи на наявність загальних закономірностей, фенотипічний спектр мутації DYT1 широкий і включає не тільки фокальні та генералізовані форми, але й форми, що маніфестують ізольованим тремором та/або паркінсонізмом. Практично всі описані досі у світі (в т.ч. і в Росії) численні випадки форми DYT1 обумовлені однією і тією ж мутацією-делецією трьох нуклеотидів (delGAG) у гені TOR1A на довгому плечі 9-ї хромосоми (локус 9q32-q34) ), результатом чого є втрата глутамінового залишку в продукті гена (білок торсин А). Пенетрантність гена мутанта становить 30-40%. У двох випадках дистонії описані також міссенс-мутації TOR1A, проте патогенетичне значення даних мутацій залишається дискутабельним. Торсин А, що має високу гомологію з білками «теплового шоку», відноситься до групи ААА+ АТФаз і взаємодіє, принаймні, з п'ятьма різними структурними білками клітини, що пояснює його залучення до процесу утворення клітинних органел, у тому числі везикул, контроль над функціями протеосом, білків-шаперонів та мікротрубочок, а також участь у механізмах мембранного транспорту.

    DYT2: генералізована дистонія з раннім початком та залученням краніоцервікальних м'язів. Форма описана в кількох аутосомно-рецесивних сім'ях іспансько-циганського, сефардського та арабського походження. Середній вік дебюту – 15 років. Фенотип подібний до DYT1: дистонічні прояви зазвичай починаються з нижніх кінцівок, відзначена тенденція до швидкої генералізації процесу та залучення краніоцервікальних м'язів. Хромосомний локус і ген цієї форми первинної дистонії досі не ідентифіковані.

    DYT4: дистонія – шепітна дисфонія. Спочатку фенотип був описаний у кількох членів великої ауто-сомно-домінантної австралійської сім'ї, які страждали на шепітну дисфонію - ізольовану або в поєднанні з тортиколісом. Вік дебюту - від 13 до 37 років. Локус хвороби картирован на хромосомі 19p13.3-p13.2, ген захворювання TUBB4 кодує білок тубулін р-4. В даний час відомо лише про дві міссенс-мутації (Arg2Gly і Ala271Thr) в гені TUBB4, асоційованих з формою DYT4.

    DYT6: дистонія «змішаного» типу з початком у юнацькому віці. За різними оцінками, DYT6 складає від 1% до

    25% всіх випадків первинної дистонії з початком у ранньому та юнацькому віці. Очевидно, це друга за поширеністю (після DYT1) генетична форма первинної дистонії. Пенетрантність гена висока (60%). Як і DYT1, форма DYT6 успадковується аутосомно-домінантно. Фенотип характеризується початком у середньому 16 років; найчастіше спочатку в гіперкінез залучається рука (50%), потім слідує залучення краніальної (25%) або цервікальної (25%) мускулатури з тенденцією до генералізації або мультифокальному поширенню більш ніж у половині випадків. Дисфонія і дизартрія у 65% хворих є додатковим инвалидизирующим фактором. Причина захворювання – мутації в гені THAP1 на хромосомі 8p21-q22. Ген THAP1 складається з трьох екзонів і кодує білок, що бере участь у реалізації програми апоптозу (thanatos-associated protein 1, THAP1). У хворих з DYT6 описані 62 різні мутації в гені THAP1: переважають міссенс-мутації (64,9%) і малі делеції поза межами зчитування (19,3%), хоча відомі й інші типи мутацій (7%-нонсенс-мутації, 3 ,5% -мутації зі зсувом рамки зчитування, 1,8% - інсерції поза межами зчитування, 3,5% - комплексні мутації). Можуть торкатися всі три екзони гена. Чіткі кореляції генотип-фенотип досі не описані. Білок THAP1 складається з 213 амінокислотних залишків і розглядається як ядерний проапоптотическій фактор, асоційований з ядерними тільцями промієлоцитарної лейкемії. Описано взаємодію THAP1 з іншими білками, як виявляють проапоптозні властивості, так і беруть участь у підтримці стабільності геному і противірусної активності. Пацієнти з DYT6, які зазнали оперативного лікування (глибокої електростимуляції внутрішнього сегмента блідої кулі), в цілому демонструють поліпшення як якості життя, так і рухової активності, проте значно меншою мірою, ніж носії мутації DYT1. Поліпшення рухової оцінки в післяопераційному періоді у пацієнтів з DYT1 склало 34-88%, в той час як аналогічні показники при формі DYT6 були суттєво нижчими – всього 16-55%. Важливим моментом є також те, що при DYT6-формі оперативне втручання зменшує дистонічні гіперкі-нези, що зачіпають кінцівки, шию та тулуб, проте практично не впливає на вираженість ларингеальної дистонії (порушення мови та ковтання). Такі відмінності у наслідках глибокої електростимуляції мозку обумовлює необхідність проведення медико-генетичного аналізу пацієнтів на етапі, що передує операції. Визначення типу мутації у хворих на первинну дистонію з раннім початком може бути одним із ключових факторів визначення показань до хірургічного лікування.

    DYT7: фокальна дистонія з пізнім початком. Описано 7 пацієнтів в аутосомно-домінантній німецькій сім'ї: фенотип представлений переважно цервікальною дистонією, з додатковим залученням брахіальної та краніальної мускулатури у кількох випадках. Вік дебюту – від 28 до 70 років (у середньому – 43 роки). Донедавна локус вважався картованим на хромосомі 18р, проте в останніх публікаціях це положення заперечується. Ген DYT7 поки що не встановлений.

    DYT13: фокальна/сегментарна дистонія зі сприятливим перебігом. Описана у кількох членів аутосомно-домінантної італійської сім'ї. Середній вік дебюту – 16 років. Фенотипово це фокальна, мультифокальна

    або сегментарна дистонія з початком, як правило, у кра-ніоцервікальній мускулатурі або м'язах рук, з рідкісним залученням ларингеальної мускулатури. Локус картирован на хромосомі 1р36.32-р36.13, ген не ідентифікований.

    DYT17: генералізована/сегментарна дистонія з раннім початком. Описано 3 випадки DYT17 у сібсів у ліванській інбредній сім'ї з аутосомно-рецесивним успадкуванням. Дебют захворювання – у підлітковому віці; початок з цервікальної дистонії, з наступним переходом у сегментарну форму у двох випадках та генералізацією в одному, з проявами дисфонії та дизартрії. Локус DYT17 картирован на хромосомі 20р11.2^13.12, ген поки не відомий.

    DYT21: фокальна дистонія з пізнім початком. Описано 16 випадків DYT21 в аутосомно-домінантній шведській сім'ї: вік дебюту – від 13 до 50 років (в середньому – 27 років), початок гіперкінезу – з краніоцервікальної області (75%) або м'язів рук (25%), причому у розгорнутій стадії хвороби переважають генералізовані та мультифокальні фенотипи дистонії. Локус DYT21 картований на хромосомі 2q14.3-q21.3, ген досі не ідентифікований.

    DYT23: цервікальна дистонія з пізнім початком. Клінічні прояви в описаних до цього моменту випадках (сімейних та спорадичних) включали цервікальну дистонію, іноді у поєднанні з тремором голови та рук. Вік дебюту – після 30 років. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Локус DYT23 картований на хромосомі 9q34, і в одній з робіт показано можливий зв'язок даної форми дистонії з мутацією в гені CIZ1 (продукт гена залучений в синтез ДНК і контроль над мітотичним циклом), проте ці дані поки остаточно не підтверджені.

    DYT24: краніоцервікальна дистонія із залученням ларингеальної мускулатури та верхніх кінцівок. Описано 12 випадків у трьох сім'ях з аутосомно-домінантним успадкуванням. Вік дебюту варіює від 19 до 39 років, захворювання характеризується переважним залученням краніоцервікальної мускулатури, що в деяких випадках супроводжується дистонічним тремором верхніх кінцівок, ларингеальною дистонією або блефароспазмом. Локус DYT24 картирован на хромосомі 11р14.2, захворювання обумовлено мутаціями гена ANO3 (продукт цього гена - білок аноктамін-3, який здійснює контроль за трансмембранним транспортом іонів у нейронах стріатуму). В даний час відомо 6 різних мутацій ANO3.

    DYT25: цервікальна дистонія з пізнім початком. Спочатку описана у двох сім'ях європейського походження з аутосомно-домінантним успадкуванням хвороби. Вік дебюту варіює від 7 до 54 років, в середньому – 31 рік. Найчастіше (82%) захворювання починається з цервікальної мускулатури і зрештою вона виявляється залученою у 93% хворих; більш ніж у половині випадків характерна схильність до генералізації. Залучення краніальної мускулатури відзначено у 57% хворих, у 44% пацієнтів також мали місце прояви ларингеальної дистонії з порушенням мови. Таким чином, вищеописані клінічні прояви зближують фенотип DYT25 з описаною раніше дистонією.

    DYT6. Локус DYT25 картований на хромосомі 18р11. В описаних випадках захворювання виявилося обумовленим 8 різними мутаціями гена GNAL, що супроводжувалося пошкодженнями продукту гена - гуанінового нуклеотид-зв'язуючого протеїну і призводило до порушень дофамінової та холінергічної медіаторних системах стріатуму. Передбачається, що даний білок бере участь у поєднанні D1-рецепторів прямого стріопалідарного шляху з аденозиновими А2А-рецепторами непрямого шляху та активації тим самим аденілатциклази 5-го типу. Т Fuchs та співавт. виявили дані мутації у 6 з 39 обстежених сімей (15%), що може свідчити про потенційно високу частоту народження цієї форми дистонії у представників європейської раси.

    Дістонія-плюс_

    DYT5/DYT14: дофа-чутлива дистонія (синдром Сегави). Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом, локус картирован на хромосомі 14q22.2. Фенотипово для синдрому Сегави характерні ранній (в середньому - 6 років) дебют з первісним залученням ніг, дистонія кінцівок і тулуба, добова варіабельність симптомів (покращення стану після сну), драматичне поліпшення на тлі малих доз леводопи та відсутність леводопа-індукованих ускладнень терапії. Клінічні прояви також можуть включати паркінсонізм, залучення краніальної мускулатури, гіперрефлексію, спастичність, сколіоз, психіатричні порушення, генералізовану гіпотонію з проксимальною м'язовою слабкістю та ін. або атипових симптомів – непостійною еквіноварусною установкою стоп (головним чином, при ходьбі) та ізольованим постурально-кінетичним тремором. Ця форма дофа-чутливої ​​дистонії викликається мутаціями гена GCH1 . Пенетрантність гена становить 35-40%. На даний момент описано більше 100 різних мутацій GCH1, в т.ч. 4 нових мутації ідентифіковані в російських сім'ях. Продукт гена - фермент ГТФ-циклогідрола-за-1, який бере участь у першому етапі біологічного циклу тетрагідробіоптерину, основного кофактору тиро-зингідроксилази, що синтезує дофамін. У пацієнтів виявляється значне (<20%) снижение уровня активности данного фермента, а весь последующий биохимический каскад в нигральных нейронах может быть эффективно восстановлен при введении предшественника дофамина - леводопы.

    Дофа-чутлива дистонія, асоційована з генами TH та SPR. У незначному відсотку випадків дофа-чутлива дистонія обумовлена ​​мутаціями в генах інших ферментів біохімічного ланцюга синтезу дофаміну -TH (тирозингідроксилаза) і SPR (сепіаптеринредуктаза); відповідні локуси розташовані на хромосомах 11р15.5 та 2р14-р12. Ці рідкісні форми успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. В цілому фенотипічні прояви відповідають дофачутливому синдрому дистонію-паркінсонізм, проте в силу супутніх порушень синтезу серотоніну і норадреналіну на симптоматика може включати когнітивні порушення, окулогірні кризи, м'язову гіпотонію, важку брадикінезію, сіалорею.

    БУТИ: алкоголь-чутлива міоклонус-дистонія. Міоклонус-дистонія - рідкісне непрогресуюче ауто-сомно-домінантне захворювання, що характеризується маніфестацією в дитячому віці міоклонічного гіперкінезу у поєднанні з дистонією м'язів шиї, рук та обличчя, а також зменшенням симптомів після прийому алкоголю. Клінічні прояви можуть включати також аномалії кісткового скелета, лицьову дизморфію, затримку психомоторного розвитку, судинні мальформації, депресію, тривожність, панічні атаки, обсесивно-компульсивні поведінкові розлади. Локус DYT11 картований на хромосомі 7q21.3; причина захворювання - мутації в гені SGCE (е-саркоглі-кан), їх на даний момент описано більше 50%. Сімейство саркогліканів (а-, Р-, у-, 5-, е- і ^-саркоглікани) відноситься до трансмембранних глікопротеїдів, що беруть участь у формуванні дистрофін-глікопротеїнового комплексу в нервовій і м'язовій тканині.

    БУТ12: дистонія-паркінсонізм із швидким початком. Вік дебюту даного аутосомно-домінантного захворювання варіює від 4 до 58 років, в середньому припадає на 12-23 роки. Клінічно для DYTl2 характерний гострий (протягом годин, днів, тижнів) початок дистонії, часто у поєднанні з паркінсонізмом. Типові дисфагія, дизартрія, і навіть розвиток симптоматики по рострокаудальному градієнту (вираженість дистонії максимальна в буль-барной групі м'язів, меншою мірою уражаються руки, а залучення ніг мінімальне чи відсутня). Стрес, алкоголь, пологи, лихоманка часом можуть бути ролі провокуючих чинників. Локус картовано на хромосомі ^13.2. Причина захворювання - мутації в гені АТР1А3, що кодує а3-субодиницю №/К-АТФази. Білковий продукт гена підтримує трансмембранний електрохімічний градієнт у збудливих тканинах, у т.ч. у нейронах. На даний момент у сім'ях з DYT12-формою дистонії-паркінсонізму описано 10 різних мутацій у гені АТР1А3.

    БУТ15: алкоголь-чутлива міоклонус-дистонія. Описана у 13 членів канадської сім'ї з аутосомно-домі-нантним успадкуванням хвороби, клінічна картина (включаючи реакцію на прийом алкоголю) дуже подібна до форми DYTll, вік дебюту варіює від 7 до 15 років. Локус картовано на хромосомі 18р11, ген не відомий.

    БУТ16: дистонія-паркінсонізм. У світі описано лише 3 сім'ї з цим захворюванням (у всіх спостерігався ауто-сомно-домінантний тип успадкування). Для DYT16 характерний ранній дебют симптомів (2-18 років). Спочатку дистонічний гіперкінез залучаються кінцівки; відзначено тенденцію до генералізації дистонії та залучення ларингеальної мускулатури з наступним приєднанням дисфонії, дизартрії та дисфагії. Можливе поєднання вищеописаних клінічних проявів із паркінсонізмом. У ряді випадків відзначено ефективність малих доз леводопи. Локус DYT16 картовано на хромосомі 2q31.2. Захворювання обумовлено мутаціями гена РКШЛ, що кодує РНК-залежний активатор протеїнкінази.

    Пароксизмальні дистонії/дискінезії_

    БУТ8: пароксизмальна некінезіогенна дискінезія (Моїп^ ЯеЬаск). Клінічна картина характеризується початком у дитячому (підлітковому) віці, появою нападів

    складних мимовільних генералізованих рухів (хореї, балізму, атетозу, дистонії), які зазвичай провокуються прийомом алкоголю або кави і виникають у спокої. У типових випадках напад починається як гемідистонія, але поступово гіперкінез охоплює всі кінцівки, тулуб, шию та мовленнєву мускулатуру. Свідомість у момент нападу залишається збереженим (як і за всіх інших формах пароксизмальних дискинезій). Приступи тривають від кількох хвилин за кілька годин і нерідко супроводжуються аурою (парестезії), частота їх виникнення - від кількох щодня кілька разів на рік. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Локус картований на хромосомі 2q35, в основі захворювання лежать точкові міссенс-мутації гена МЯ1, що кодує регулятор міофібриллогенезу-1. Функція білка MR-1 до кінця не ясна, проте передбачається його участь у метаболізуванні метилгліоксалю -продукту окисного стресу, також виявленого в каві та алкогольних напоях.

    БУТ9/БУТ18: пароксизмальний хореоатетоз з епізодичною атаксією та спастичності. Дебют захворювання посідає дитячий (2-15 років) вік. Симптоматика включає пароксизми хореоатетозу та/або хореобалізму, які часто провокуються алкоголем, стресом, фізичними навантаженнями, голодуванням, а також болем. Цікаво, що раніше (до відкриття гена) форма DYT18, що вважалася самостійною, носила назву «пароксизмальна дискінезія, викликана навантаженням». Приступи при даному варіанті пароксизмального хореоатетозу можуть тривати від хвилин до годин, їх частота - від кількох на день до кількох на рік. Можливе також поєднання з дизартрією, атаксією, спастичною параплегією, дистонічним тремором, епілептичними нападами, мігренню, когнітивними порушеннями, агресивною поведінкою, гемолітичною анемією. Діагностичним маркером служить зниження співвідношення глюкози в цереброспінальній рідині/крові нижче 0,5. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Локус картирован на хромосомі 1р34.2; Захворювання обумовлено мутаціями гена SLC2Л1/GLUT1, що кодує транспортер глюкози-1, який у свою чергу є основним переносником глюкози в головному мозку. У зв'язку з цим передбачається, що дискінезії виникають внаслідок дефіциту енергії, викликаного навантаженням (голодуванням), що обумовлює епізодичну дисфункцію базальних гангліїв.

    БУТ10/БУТ19: пароксизмальна кінезіогенна дискінезія. Захворювання дебютує у дитячому чи підлітковому віці. Клінічна картина хвороби характеризується короткими (секунди або хвилини) і частими (до 100 епізодів на добу) нападами дистонічних або хореіформних гіперкінезів, що провокуються раптовими рухами. Успадковується за аутосомно-домінантним типом. Локус картирован на хромосомі 16р12^12, причина захворювання - мутації гена РЯЯТ2, що кодує багатий проліном трансмембранний білок-1.

    БУТ20: пароксизмальна некінезіогенна дискінезія. Це ще одна (поряд з DYT8) форма пароксизмальної некінезіогенної дискінезії, яка була вперше описана у 10 членів канадської сім'ї з аутосомно-домінантним успадкуванням хвороби. Клінічні прояви загалом аналогічні формі DYT8, але напади є більш обмеженими (тільки кінцівки) та короткими (від 2 до 5 хв). Явних тригерів нападів відсутні. Ген захворювання розташований на хромосомі 2q31 і наразі не встановлений.

    Гередодегенеративні дистонічні синдроми_

    DYT3: Х-зчеплена дистонія-паркінсонізм (синдром Lubag). Дане захворювання ендемічно для Філіппін, чоловіки хворіють частіше за жінок через характер спадкування. Захворювання починається на 2-4-му десятилітті життя з фокальних дистонічних гіперкінезів особи, оромандибулярної мускулатури, шиї, тулуба, кінцівок, з поступовим розвитком генералізованої форми дистонії. У деяких випадках дистонічним проявам може передувати тремор. У міру прогресування хвороби поступово приєднується синдром паркінсонізму, що практично не реагує на застосування леводопа-вмісних препаратів. Секційний матеріал у двох випадках DYT3 продемонстрував загибель нейронів та астроцитоз в області шкаралупи та хвостатого ядра. Наявність клітинної загибелі як патоморфологічної основи захворювання дозволяє виділити цей дистонічний синдром в абсолютно особливу групу і протиставити його іншим формам первинної дистонії, що є не нейродегенеративними, а швидше нейрофункціональними розладами. Тип успадкування хвороби – Х-зчеплений рецесивний, локус картований на хромосомі Хq13.1. Показано, що форма DYT3 обумовлена ​​мутаціями гена ТАІ, що кодує білок, асоційований з фактором транскрипції.

    Висновок

    Підсумовуючи сучасні знання про генетичні основи дистонії, можна сформулювати певні рекомендації для проведення ДНК-тестування та медико-гені-

    ного консультування. Генералізовані та/або сегментарні форми дистонії з раннім початком вимагають насамперед пошуку типової для DYT1 мажорної мутації delGAG (ген Т0Я1А), а якщо вона не виявляється – мутацій, характерних для DYT6 (ген ТНАР1). Важливо враховувати анатомічний розподіл дистонічного гіперкінезу: залучення кінцівок більш характерне для форми DYT1, краніоцервікальна локалізація – для DYT6. Пацієнтам, у яких дистонія поєднується з паркінсонізмом, чутливим до малих доз леводопи, слід провести тестування щодо встановлення форми DYT5/DYT14 (ген 0СН1) і ТН-асоційованої форми хвороби Сегави. Поєднання дистонії з міоклоніями в ранньому віці, особливо при аутосомно-домінантному типі спадкування, вимагає в першу чергу пошуку мутацій в локусі DYT11 (ген SGCE). У пацієнтів з первинною некінезіогенною дистонією рекомендується проводити діагностичний аналіз на наявність мутації в локусі DYT8 (ген МЯ1), а при пароксизмальних дискінезіях, що провокуються м'язовим зусиллям - DYT9/DYT18 (ген SLC2A1/GLUT1), особливо при наявних подозах співвідношенні глюкози в цереброспінальній рідині/крові, епілептичних судомах або гемолітичній анемії. З урахуванням курабельності дофа-чутливої ​​дистонії (хвороби Сегави) та різноманіття її фенотипів, у кожного пацієнта з дистонією, що маніфестувала у ранньому віці, за відсутності альтернативного діагнозу показано проведення діагностичного тесту з леводопою. Поданий вище підхід дозволяє оптимізувати молекулярно-генетичне дослідження в сім'ях, обтяжених дистонією, зробивши його цілеспрямованим, швидким та економічно виправданим.

    Список літератури

    1. Іларіошкін С.М., Іванова-Смоленська І.А. Тремтливі гіперкінези. Посібник для лікарів. М: Атмосфера, 2011.

    2. Іларіошкін С.М., Іванова-Смоленська І.А., Маркова О.Д. ДНК-діагностика та медико-генетичне консультування у неврології. М: МІА, 2002.

    3. Маркова Є.Д., Сломінський П.А., Іларіошкін С.М. та ін Молекулярно-генетичний аналіз торсійної дистонії в Росії. Генетика 2000; 36: 952-958.

    4. Тімербаєва С.Л. Фокальні та сегментарні форми первинної дистонії: клінічні, патофізіологічні та молекулярно-генетичні аспекти: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2013.

    5. Ahmad F., Davis M.B., Waddy H.M. та ін. Оцінка для інтересу heterogeneity в autosomal dominant torsion dystonia. Genomics. 1993; 15: 9-12.

    6. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. та ін. EFNS guidelines на diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur. J. Neurol. 2011; 18: 5-18.

    7. Asmus F., Hjermind L.E., Dupont E. та ін. Genomic deletion size at epsilon-sarcoglycan locus determines the clinic phenotype. Brain 2007; 130: 2736-2745.

    8. Bennett L.B., Roach E.S., Bowcock A.M. A locus for paroxysmal kinesigenic dyskinesia maps to human chromosome 16. Neurology 2000; 54: 125-130.

    9. Bentivoglio A.R., Ialongo T., Contarino M.F. та ін. Phenotypic characterization of DYT13 першої torsion dystonia. Mov. Disord. 2004; 19: 200-206.

    10. Bonetti M., Barzaghi C., Brancati F. та ін. Mutation screening of the DYT6/THAP1 gene в Італії. Mov. Disord. 2009; 24: 2424-2427.

    11. Bonnet C, Gregoire MJ, Vibert M. et al. Cryptic 7q21 і 9p23 deletions в пацієнта з явно збалансованою з novo reciprocal translocation t(7;9) (q21;p23) поєднаний з дистонію-plus syndrome: paternal deletion of epsilon-sarcoglycan (SGCE) gene. J. Hum. Genet. 2008; 53: 876-885.

    12. Blanchard A., Ea V., Roubertie A. та ін. DYT6 dystonia: переглянути літературу і створення UMD locus-specific database (LSDB) для mutations в gene THAP1. Hum. Mut. 2011; 32: 1213-1224.

    13. Bragg DC, Armata IA, Nery F.C. та ін. Molecular pathways in dystonia. Neurobiol. Dis. 2011; 42: 136-147.

    14. Brashear A., ​​Dobyns W.B., Carvalho Aguiar P. et al. Фенотипне spektrum rapid-onset dystonia-parkinsonism (RDP) і mutations в гені ATP1A3. Brain 2007; 130: 828-835.

    15. Breakefield X.O., Blood AJ, Li Y. et al. Пафофісіологічна основа дистонії. Nat. Rev. Neurosci. 2008; 9: 222-234.

    16. Bressman S.B. Genetics of dystonia: an overview. Parkinsonism and Related Disorders 2007; 13: 347-355.

    17. Butler A.G., Duffey P.O., Hawthorne M.R. та ін. Socioeconomic implications of dystonia. Adv. Neurol. 1998; 78: 349-358.

    18. Calakos N., Patel V.D., Gottron M. та ін. Functional evidence спричиняє novel TOR1A mutation in idiopathic, late-onset focal dystonia. J. Med. Genet. 2010; 47: 646-650.

    19. Camargos S, Scholz S., Simon-Sanchez J. та ін. DYT16, novel novel young-onset dystonia-parkinsonism disorder: ідентифікація segregating mutation в stress-response protein PRKRA. Lancet Neurol. 2008; 7: 207-215.

    20. Charlesworth G., Plagnol V., Holmstrom K.M. та ін. Mutation в ANO3 викликає dominant craniocervical dystonia: ion channel спричинений в pathogenesis. Am. J. Hum. Genet. 2012; 91: 1041-1050.

    21. Chouery E., Kfoury J., Delague V. та ін. A novel locus for autosomal recessive primary torsion dystonia (DYT17) maps to 20p11.22-q13.12. Neurogenetics. 2008; 9: 287-293.

    22. Clot F., Grabli D., Cazeneuve C. та ін. Exhaustive analysis BH4 and dopamine biosynthesis генів у пацієнтів з dopa-responsive dystonia. Brain 2009; 132: 1753–1763.

    23. Corvol J.C., Studler J.M., Schonn J.S. та ін. Gaolfis необхідний для coupling D1 і A2a receptors до adenylyl cyclase в striatum. J. Neurochem. 2001; 76: 1585–1588.

    24. DeBerardinis RJ, Conforto D., Russell K. et al. Myoclonus в пацієнта з вилученням epsilon-sarcoglycan locus на chromosome 7q21. Am. J. Med. Genet. 2003; 121: 31-36.

    25. DeCarvalho Aguiar P., Sweadner KJ, Penniston JT. та ін. Mutations в Na/K-ATPase alpha3 gene ATP1A3 є поєднаною з швидким-онетом dystonia parkinsonism. Neuron 2004; 43: 169-175.

    26. Defazio G., Berardelli A., Hallett M. До першої adultonset focal dystonias share aetiological factors? Brain 2007; 130: 1183-1193.

    27. Demirkiran M., Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias: клінічні особливості і класифікація. Ann. Neurol. 1995; 38: 571-579.

    28. Djarmati A., Schneider SA, Lohmann K. et al. Mutations в THAP1 (DYT6) і загальної дистонії з відомим spasmodic dyspho-nia: genetic screening study. Lancet Neurol. 2009; 8: 416-418.

    29. Evidente VG, Advincula J., Esteban R. et al. Феноменологія ""lubag"" або X-зв'язана дистонія-паркінсонізм. Mov. Disord. 2002; 17: 1271-1277.

    30. Fuchs T., Saunders-Pullman R., Masuho I. та ін. Mutations в GNAL викликають першу torsion dystonia. Nat. Genet. 2013; 45: 88-92.

    31. Furukawa Y., Kish SJ, Lang A.E. Scoliosis in dopa-responsive dystonia family with mutation of GTP cyclohydrolase I gene. Neurology 2000; 54: 2187.

    32. Ghezzi D., Viscomi C., Ferlini A. та ін. Paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia caused mutations of MR-1 mitochondrial targeting sequence. Hum. Mol. Genet. 2009; 18: 1058–1064.

    33. Gimenez-Roldan S., Delgado G., Marin M. та ін. Hereditary torsion dystonia в gypsies. Adv. Neurol. 1988; 50: 73-81.

    34. Goto S., Lee LV, Munoz E.L. та ін. Функціональна анатомія основного ganglia в X-linked recessive dystonia-parkinsonism. Ann. Neurol. 2005; 58: 7-17.

    35. Granata A., Warner T.T. Роль torsinA in dystonia. Eur. J. Neurol. 2010; 17 (Suppl.1): 81-87.

    36. Grimes D.A., Han F., Lang A.E. та ін. A novel locus for inherited myoclonus-dystonia на 18p11. Neurology 2002; 59: 1183-1186.

    37. Groen JL, Ritz K., Contarino M.F. та ін. 2010. DYT6 dystonia: mutation screening, phenotype, і response to deep brain stimulation. Mov. Disord. 25: 2420-2427.

    38. HackA.A., Groh M.E., McNally E.M. Sarcoglycans в muscular dystrophy. Microsc. Res. Tech. 2000; 48: 167-180.

    39. Herzfeld T., Nolte D., Muller U. Структуральні та функціональні аналізи з людського TAF1/DYT3 multiple transcript system. Mamm. Genome 2007; 18: 787-795.

    40. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. та ін. Heredity progressive dys-tonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations в GTP cyclohydrolase I gene. Nat. Genet. 1994; 8: 236-242.

    41. Illarioshkin S.N., Markova E.D., Slominsky P.A. та ін. Analysis of the GTP cyclohydrolase I gene в Російських сімей з dopa-responsive dystonia. Arch. Neurol. 1998; 55: 789-792.

    42. Jamora R.D.G., Tan E.K., Liu C.P. та ін. DYT1 mutations amstst adulte primary dystonia patients in Singapore with review of literature comparing East and West. J. Neurol. SCI. 2006; 247: 35-37.

    43. Jech R., Bares M., Krepelova A. та ін. DYT 6 - a novel THAP1 mutation with excellent effect on pallidal DBS. Mov. Disord. 2011; 26: 924-925.

    44. Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. Autosomal recessive, DYT2-like primary torsion dystonia: a new family. Neurology 2003; 61: 1801–1803.

    45. Kinugawa K., Vidailhet M., Clot F. та ін. Myoclonus-dystonia: an update. Mov. Disord. 2009; 24: 479-489.

    46. ​​Klein C., Brin M.F., De Leon D. та ін. De novo mutations (GAG deletion) в DYT1 gene у двох не-Jewish patients with early-onset dystonia. Hum. Mol. Genet. 1998; 7: 1133-1136.

    47. Kong C.K., Ko C.H., Tong S.F. та ін. Типичне представництво допа-відповідної дистонії: загальнене гіпотонія і проксимальний weakness. Neurology 2001; 57: 1121-1124.

    48. Kuyper DJ. та ін. Не motormotor manifestations dystonia: A systematic review. Mov. Disord. 2011; 26: 1206-1217.

    49. Lee H.Y., Xu Y., Huang Y. та ін. Gene for paroxysmal nonkine-sigenic dyskinesia encodes an enzyme in stress response pathway. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 3161-3170.

    50. Lee LV, Pascasio F.M., Fuentes F.D. та ін. Torsion dystonia в Panay, Philippines. Adv. Neurol. 1976; 14: 137-151.

    51. Lee LV, Rivera C., TelegR.A. та ін. Це унікальна феноменологія sex-linked dystonia parkinsonism (XDP, DYT3, "lubag"). Int. J. Neurosci. 2011; 121 (Suppl 1): 3-11.

    52. Leube B., Rudnicki D., Ratzlaff T. та ін. Idiopathic torsion dystonia: визначення gene до chromosome 18p в Німеччині сімейство з adult onset, autosomal dominant inheritance and purely focal distribution. Hum. Mol. Genet. 1996; 5: 1673-1677.

    53. Lohmann K., Wilcox RA, Winkler S. et al. Усмоктуючий диспенію (DYT4 dystonia) є пов'язаний з mutation в гені TUBB4. Ann. Neurol. doi:10.1002/ana.23829. .

    54. Marechal L., Raux G., Dumanchin C. та ін. Severe myoclonus-dysto-nia syndrome поєднана з novel epsilon-sarcoglycan гене truncating mutation. Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet. 2003; 119: 114-117.

    55. Margari L., Perniola T., Illiceto G. та ін. Familiar paroxysmal exercise-induced dyskinesia and benign epilepsy: клінічні та neurophys-iological study of uncommon disorder. Neurol. SCI. 2000; 21: 165-172.

    56. Misbahuddin A., М. Placzek, Lennox G. et al. Myoclonus-dystonia syndrome with severe depression є пов'язаний з exon-skipping mutation в epsilon-sarcoglycan gene. Mov. Disord. 2007; 22: 1173-1175.

    57. Moretti P., Hedera P., Wald J. та ін. Autosomal recessive primary generalized dystonia у двох siblings від consanguineous family. Mov. Disord. 2005; 20: 245-247.

    58. Muller U. The monogenic primary dystonias. Brain 2009; 132: 2005-2025.

    59. Munchau A., Valente E.M., Shahidi G.A. та ін. Нова родина з paroxysmal exercise induced dystonia and migraine: a clinic і genetic study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000; 68: 609-614.

    60. Naiya T., Biswas A., Neogi R. та ін. Clinical characterization and evaluation of DYT1 gene в Indian primary dystonia пацієнтів. Acta. Neurol. Scand. 2006: 114: 210-215.

    61. Norgren N., Mattson E., Forsgren L. та ін. Висока penetrance form of late-onset torsion dystonia maps до novel locus (DYT21) на chromosome 2q14.3-q21.3. Neurogenetics 2011; 12: 137-143.

    62. Nygaard T.G., Raymond D., Chen C. та ін. Localization of gene for myoclonus-dystonia to chromosome 7q21-q31. Ann. Neurol. 1999; 46: 794-798.

    63. Nygaard T.G., Takahashi H., Heiman G.A. та ін. Long-term treatment response and fluorodopa positron emission tomographic scanning parkinsonism in family with dopa-responsive dystonia. Ann. Neurol. 1992; 32: 603-608.

    64. Nygaard T.G., Waran S.P., Levine R.A. та ін. Допа-відповідна дистонія simulating cerebral palsy. Pediatr. Neurol. 1994; 11: 236-240.

    65. Ozelius LJ, Bressman S.B. THAP1: role in focal dystonia? Neurology 2010; 74: 192-193.

    66. Ozelius LJ, LubarrN., Bressman S.B. Milestones in dystonia. Mov. Disord. 2011; 26: 1106-1126.

    67. Parker N. Hereditary whispering dysphonia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1985; 48: 218-224.

    68. Paudel R., Hardy J., Revesz T. та ін. Review: Genetics and neuropathology of primary pure dystonia. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2012; 38: 520-534.

    69. Petrucci S., Valente E.M. Genetic issues in diagnosis of dystonias. Frontiers in Neurology. doi:10.3389/fneur.2013.00034. .

    70. Rainier S., Thomas D., Tokarz D. та ін. Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutations спричиняє paroxysmal dystonic choreoathetosis. Arch. Neurol. 2004; 61: 1025-1029.

    71. Roubergue A., Apartis E., Mesnage V. та ін. Dystonic тремор спричиняється до mutation glucose transporter gene GLUT1. J. Inherit. Metab. Dis. 2011; 34: 483-488.

    72. Schneider SA, Paisan-Ruiz C., Garcia-Gorostiaga I. et al. GLUT1 gene mutations cause sporadic paroxysmal exercise-induced dyskine-sias. Mov. Disord. 2009; 24: 1684-1688.

    73. Seibler P., Djarmati A., Langpap B. та ін. На heterozygous frameshift mutation в PRKRA (DYT16) поєднана з загальною дистонією в Німеччині пацієнта. Lancet Neurol. 2008; 7: 380-381.

    74. Spacey S.D., Adams PJ, Lam P.C. та ін. Genetic heterogeneity в paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia. Neurology 2006; 66: 1588–1590.

    75. Spacey S.D., Valente E.M., Wali G.M. та ін. Genetic and clinic heterogeneity in paroxysmal kinesigenic dyskinesia: Evidence for a third EKD gene. Mov. Disord. 2002; 17: 717-725.

    76. Steeves T.D., Day L., Dykeman J. et al. Зміна primary dystonia: A systematic review and meta-analysis. Mov. Disord. 2012; 27: 1789-1796.

    77. Steinberger D., Blau N., Goriuonov D. et al. Heterozygous mutation в 50-неперетвореному регіоні sepiapterinreductase gene (SPR) в пацієнта з допа-відповідним дистонія. Neurogenetics 2004; 5: 187-190.

    78. Steinberger D., Topka H., Fischer D. та ін. GCH1 mutation в пацієнта з adult-onset ormandibular dystonia. Neurology 1999; 52: 877-879.

    79. Suls A., Dedeken P., Goffin K. та ін. Пароксимальний exercise-induced dyskinesia and epilepsy є внаслідок mutations в SLC2A1, вказуючи на glucose transporter GLUT1. Brain 2008; 131: 1831–1844.

    80. Svetel M., Ozelius LJ, Buckley A. et al. Rapid-onset dystonia-parkinsonism: case report. J. Neurol. 2010; 257: 472-474.

    81. Trender-Gerhard I., Sweeney M.G., Schwingenschuh P. et al. Autosomal-dominant GTPCH1-deficient DRD: клінічні характеристики-

    tics and long-term outcome of 34 patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009; 80: 839-845.

    82. Valente E.M., Bentivoglio A.R., Cassetta E. et al. Identification of a novel primary torsion dystonia locus (DYT13) на chromosome 1p36 в Italian family with craneal-cervical or upper limb onset. Neurol. SCI. 2001; 22: 95-96.

    83. Van Hove JL, Steyaert J., Matthijs G. et al. Розповсюджений motor і psychiatric phenotype в autosomal dominant Segawa syndrome due to GTP cyclohydrolase deficiency. J. Neurol Neurosurg. Psychiatry 2006; 77: 18-23.

    84. Verbeek M.M., Steenbergen-Spanjers G.C., Willemsen M.A. та ін. Mutations в cyclic adenosin monophosphate response element of the tyrosine hydroxylase gene. Ann. Neurol. 2007; 62: 422-426.

    85. Waters C.H., Faust P.L., Powers J. et al. Neuropathology of lubag (X-linked dystonia parkinsonism). Mov. Disord. 1993; 8: 387-390.

    86. Weber Y.G., Storch A., Wuttke T.V. та ін. GLUT1 mutations є причиною paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J. Clin. Invest. 2008; 118: 2157-2168.

    87. Winter P., Kamm C., Biskup S. та ін. DYT7 gene locus для cervical dystonia на chromosome 18p is questionable. Mov. Disord. 2012; 27: 1819–1821.

    88. Xiao J., Uitti RJ, Zhao Y. et al. Mutations в CIZ1 спричиняє дорослих на Set Primary Cervical Dystonia. Ann. Neurol. 2012; 71: 458-469.

    Дістонія- тривале м'язове скорочення, що часто викликає перекручування, повторні рухи або патологічну позу. Основні причини дистонії включають перинатальну асфіксію, ядерну жовтяницю (білірубінову енцефалопатію), первинну генералізовану дистонію, прийом деяких лікарських препаратів, хворобу Вільсона (гепатолентикулярну дегенерацію), хворобу Галлервордена-Шпатца та інші генетичні захворювання.

    Дістоніяможе бути проявом форми ДЦП з екстрапірамідними порушеннями, що розвинулася внаслідок ураження базальних гангліїв при асфіксії, ядерній жовтяниці або внаслідок інсульту при метаболічних захворюваннях (наприклад, глутарова ацидурія). Дистонія може розвиватися поступово у старшому дитячому та підлітковому віці через багато років після ураження базальних гангліїв.

    Первинна генералізована, також звана торсійною дистонією або деформує м'язової дистонією, викликана групою спадкових захворювань з дебютом у дитячому віці. Одна з форм, що розвивається в популяції євреїв-ашкеназі, характеризується аутосомно-домінантним типом успадкування і спричинена мутацією в гені DYT1, що кодує АТФ-зв'язуючий протеїн торсин А.

    Перші прояви захворюванняу дитячому віці часто включають патологічні установки в нижній кінцівці, особливо в стопі, з одного боку, що викликає розгинання та ротацію стопи та призводить до ходьби на шкарпетках. Оскільки дистонічні гіперкінези спочатку виникають епізодично та провокуються стресом, їх нерідко вважають істеричними. Зрештою залучаються всі кінцівки та аксіальна мускулатура тулуба, а також м'язи обличчя та язика, що призводить до порушення мови та ковтання.
    Інші форми торсійної дистоніїобумовлені мутаціями в генах, що кодують тироксингідролазу та е-саркоглікан, що викликають синдром міоклонічної дистонії.

    Ідентифіковано більше 10 локусів генів, відповідальних за розвиток торсійної дистонії Один із них обумовлює дофазалежну дистонію (ДЗД), також названу спадковою прогресуючою м'язовою дистонією з вираженими коливаннями протягом дня або хворобою Сегави. Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом і частіше зустрічається в осіб жіночої статі. Ген ДЗД кодує ГТФ-циклогідролазу 1 - фермент, що бере участь у біосинтезі тетрагідробіоптерину - кофактору тирозингідроксилази, який необхідний для синтезу нейротрансмітерів дофаміну і серотоніну.

    Дістоніязазвичай спостерігається в період неспання, під час сну зменшується або зникає, а вдень стає вираженою і може призводити до порушення рухової активності пацієнта. При ранньому дебюті захворювання може бути помилково діагностовано екстрапірамідну форму ДЦП. При ДЗД ефективний препарат леводопа у невеликих дозах (50-250 мг) разом із інгібітором периферичного катаболізму. ДЗД та дистонія внаслідок мутацій у гені ТН можуть діагностуватися за допомогою аналізу вмісту в ЦНС метаболітів нейротрансмітерів серотоніну та дофаміну, а також кофактору біоптерину.

    Сегментарна дистоніявключає писальний спазм, блефароспазм, оромандибулярну дистонію та частіше зустрічається у дорослих. Поразка обмежена певною групою м'язів. Сегментарна дистонія може спостерігатися у пацієнтів зі спадковими формами торсійної м'язової дистонії, може бути ідіопатичною або набутою внаслідок перенапруги певних груп м'язів, наприклад, м'язів кистей рук у музикантів.

    Деякі лікарські засобиможуть викликати гостру дистонічну реакцію в дітей віком. Фенітоїн або карбамазепін у терапевтичних дозах у поодиноких випадках може викликати прогресуючу дистонію у дітей з епілепсією, особливо якщо в основі епілепсії лежить порушення структури мозку. У дитячому віці можлива ідіосинкразія на фенотіазини з гострими епізодами дистонії, при яких іноді помилково діагностується енцефаліт. Внутрішньовенне введення дифенгідраміну (димедрол) у дозі 1-2 мг/кг/добу може спричинити швидкий зворотний розвиток лікарської дистонії.
    Тяжка м'язова ригідністьу поєднанні з високою лихоманкою та делірієм може бути проявом злоякісного нейролептичного синдрому, що розвинувся через кілька днів після початку прийому нейролептиків.

    Торсіонна дистонія- Спадкове захворювання з ураженням опорно-рухового апарату. На сьогоднішній день виділяють 17 форм цього захворювання (табл.1). Синім шрифтом у таблиці виділено форми торсіонної дистонії, ДНК-діагностика яких проводиться у Центрі Молекулярної Генетики. За результатами лікування препаратами L-дофа деякі форми класифікуються на ДОФА-залежну (ригідну) та ДОФА-незалежну (гіперкінетичну) форми.

    Таблиця 1. Форми торсійної дистонії

    Форма дистонії

    Назва захворювання

    Тип наслідування

    Торсіонна дистонія

    Торсонна дистонія

    Торсонна дистонія-паркінсонізм

    Х-зчеплений

    Торсіонна дистонія

    ДОФА-залежна дистонія

    Торсіонна дистонія з пізнім початком

    Хореоатетоз, некінезогенна дискінезія

    Дістонія 9

    Пароксизмальний кінезогенний хореоатетоз

    Міоклонічна дистонія

    Дістонія-паркінсонізм із стрімким розвитком

    Торсіонна дистонія

    ДОФА-залежна дистонія

    Міоклонічна дистонія

    Дістонія 16

    Торсіонна дистонія

    Дістонія 1

    ДОФА-незалежна (гіперкінетична) форма з аутосомно-домінантним типом успадкування зазвичай починається на 1-му десятилітті життя, характеризується розвитком химерних «скручують» генералізованих гіперкінезів кінцівок, тулуба і шиї, що різко посилюються при ходьбі і призводять до тяжкості.

    Найчастішою мутацією в гені TOR1A (DYT1 , 9q34), що зумовлює ДОФА-незалежну форму то3рсійної дистонії, є делеція трьох нуклеотидів GAG в 946 положенні (с.907-909delGAG). Дана мутація призводить до втрати глутамінової кислоти в карбоксильній частині білка - Торсина А. Білок має АТФ-зв'язувальну активність і бере участь у процесах утворення везикул, вивільнення нейромедіаторів, конформаційних змінах білків, регуляції клітинних сигналів та функціонування мітохондрій. Торсин А експресується в дофамінергічних нейронах компактної частини чорної субстанції, а також у мозочку та гіпокампі.

    Особливо висока частота мутації с.907-909delGAG характерна євреїв ашкеназі, що з «ефектом засновника» у цій етнічній групі.

    Клініко-генетичний аналіз показав, що делеція GAG у гені TOR1A виявляється не тільки у хворих із типовою генералізованою формою ДОФА-незалежної дистонії. У деяких сімейних випадках ця мутація була виявлена ​​у хворих з фокальними, мультифокальними та сегментарними формами ДОФА-незалежної дистонії, а також у хворих з атиповими клінічними проявами хвороби (постуральний тремор рук, заїкання внаслідок дистонії оральної мускулатури).

    На сьогоднішній день у гені TOR1A, крім делеції с.907-909delGAG, виявлено й інші мутації, що призводять до розвитку торсійної дистонії. Ведуться роботи з виявлення в гені поліморфізмів, що мають протективну дію. Найбільш значущий з них, заміна аспарагіну в 216 положенні білка на гістидин, в транс-положенні з делецією с.907-909delGAG призводить до помітної протективної дії, в той час як відсутність поліморфізму в цис-положенні сприяє прояву клінічних симптомів захворювання. Цим частково пояснюється той факт, що у ряді випадків ознаки захворювання відсутні у хворих із виявленою делецією с.907-909delGAG.

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться пряма ДНК-діагностика ДОФА-незалежної торсійної дистонії, заснована на дослідженні всієї області кодування та місць екзон-інтронних сполук гена TOR1A, методом прямого секвенування.

    Дістонія 5

    ДОФА-залежна дистонія (dopa-responsive dystonia, DRD, 128230) - аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується прогресуючою дистонією, яка наростає протягом дня і полегшується вранці після сну. Захворювання легко піддається лікуванню препаратами L-ДОФА. Спектр проявів захворювання є досить широким: від легких неврологічних симптомів (порушення листа) до ортопедичних змін (еквіноварусна деформація стоп), паркінсонізм, психіатричні зміни. Захворювання на аутосомно-домінантне, але набагато частіше виявляється у жінок. Для захворювання описано неповну пенетрантність, яка більшою мірою характерна для чоловіків і варіює від 30 до 60%.

    Дофа-залежна дистонія починається з постуральної дистонії однієї кінцівки у віці близько 6 років (головним чином спостерігається еквіноварусна стопа), яка протягом 10 – 15 років поширюється на всі кінцівки. У віці 10 років у одній з верхніх кінцівок проявляється постуральний тремор, який згодом поширюється інші кінцівки. Прогресування дистонії сповільнюється з віком та зупиняється у четвертій декаді життя. Щоденні флуктуації симптомів захворювання протягом дня скорочуються разом із утиханням прогресування дистонії та стають непомітними у третій декаді. Асиметрія симптомів спостерігається протягом усього захворювання.

    Молекулярно-генетичною причиною захворювання є зміни у гені GCH1 що кодує фермент GTP циклогідролазу I, що бере участь у перетворенні GTP на тетргідробіоптерин (кофактор тирозин-гідролази, який необхідний для синтезу дофаміну, кофактор для фенілаланіну гіроксілази, трипофан гіроксілази).

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика Дофа-залежної дистонії методом прямого секвенування гена GCH1.

    Дістонія 6

    Торсіонна дистонія, з пізнім початком захворювання, тип 6 - аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується мимовільними рухами, скручуванням і напругою різних груп м'язів, незвичайним розташуванням уражених частин тіла. Середній вік захворювання – 18 років. Насамперед, як правило, уражаються м'язи голови та шиї, викликаючи труднощі при ковтанні та мовленні.

    Молекулярно-генетичною причиною торсійної дистонії тип 6 є мутації в гені THAP1 (DYT6, 8q11.21). Білок, що кодується цим геном, є ДНК-зв'язуючим регулятором транскрипції, який регулює проліферацію ендотеліальних клітин та G1/S фазу клітинного циклу. Ген THAP1 складається з 3 екзонів. Нині описано близько 40 мутацій.

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика дистонії методом прямого секвенування гена THAP1.

    Дістонія 10

    Пароксизмальний кінезогенний хореоатетоз - аутосомно-домінантний неврологічне стан, що характеризується повторюваними і короткими атаками мимовільних рухів, спричинених різким довільним рухом. Атаки зазвичай тривають менше хвилини (але тривалість може бути і більше 5 хвилин), не супроводжуються болем та втратою свідомості. Приступи зазвичай починаються в дитинстві або в період статевого дозрівання, можуть викликати дистонічну поставу, хорею або атетози. Захворювання добре піддається антиконвульсивним медикаментозним лікуванням, тяжкість симптомів зменшується з віком. Пароксизмальна кінезогенна дискінезія може бути як ізольована, так і асоційована з доброякісними дитячими нападами (синдром дитячих конвульсій з хореоатетозом, OMIM 602066). У зв'язку з цим хворобу часто плутають із маніфестацією епілепсії. Ймовірна частота захворювання 1 на 150 000 індивідуумів.

    Молекулярно-генетичною причиною пароксизмальної кінезогенної дискінезії є мутації у гені PRRT2 , що кодує трансмембранний білок, що експресується в клітинах головного мозку У гені описана гаряча точка с.649С, мутації в якій призводять до більшості випадків захворювання.

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика пароксизмальної кінезогенної дискінезії, що ґрунтується на секвенуванні гена PRRT2.

    Дістонія 11

    Міоклонічна дистонія (159900) аутосомно-домінантне захворювання, що характеризується міоклонічними конвульсіями, що вражають головним чином проксимальні м'язи. Захворювання часто розвивається у дитинстві чи ранньому юнацтві. Дистонія зазвичай проявляється пізніше у вигляді кривошиї чи судом під час листа. Описані симптоми спостерігаються у більшості пацієнтів, але іноді може спостерігатися лише один симптом захворювання. У пацієнтів часто спостерігається залежність прояву ознак захворювання від алкоголю, помітні психічні порушення, включаючи панічні атаки та маніакальну поведінку. Молекулярно-генетичною причиною захворювання є мутації у гені саркоглікану SGCE .

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика міоклонічної дистонії, що ґрунтується на секвенуванні гена SGCE.

    Дофа-залежна дистонія, спричинена дефіцитом сепіаптерин-редуктази.

    Захворювання розвивається внаслідок дефіциту сепіаптерин-редуктази – ферменту, що бере участь у синтезі тетрагідробіоптерину (BH4). BH4 є кофактором синтезу нейротрансмітерів (дофаміну та серотоніну) та фенілаланінігідроксилази.

    Дофа-залежна дистонія, викликана дефіцитом сепіаптерин-редуктази, маніфестує у дитинстві чи дитинстві. Клінічно проявляється неврологічними порушеннями (рухової та мовної затримкою розвитку, аксіальною гіпотонією, дистонією, слабкістю, дизартрією, паркінсонізмом та гіперрефлексією), затримкою когнітивного розвитку. Характер прояву симптомів у пацієнтів варіює. З огляду на прийому препаратів L-DOPA спостерігається явне поліпшення стану пацієнтів. Відмінною особливістю дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази, від інших захворювань, пов'язаних із порушенням синтезу BH4, є відсутність гіперфенілаланінемії, тоді як неврологічна симптоматика таких захворювань дуже схожа.

    Молекулярно-генетичною причиною розвитку дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази, є мутації в гені SPR , що кодує фермент сепіаптерин-редуктазу Найчастіше захворювання описують як аутосомно-рецесивне, проте є випадок м'якого прояву ознак у гетерозиготного носія однієї мутації.

    У Центрі Молекулярної Генетики проводиться діагностика дофа-залежної дистонії, спричиненої дефіцитом сепіаптерин-редуктази шляхом пошуку мутацій у гені SPR методом прямого секвенування.
КАТЕГОРІЇ
Скринінг
УЗД кінцівок
Види УЗД
УЗД черевної порожнини
УЗД грудної клітки

ПОПУЛЯРНІ СТАТТІ
Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи

Заперечення не з дієсловами (в особистій формі, в інфінітиві, у формі дієприслівника) пишеться окремо: не брати, не був, не знаючи, не поспішаючи
Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження

Презентація, доповідь, основні риси філософії відродження
Стиль художньої літератури

Стиль художньої літератури
Діти землі Презентація ми діти землі для саду

Діти землі Презентація ми діти землі для саду
Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

Презентація на тему бар'єри спілкування роботу виконав студенти Без спілкування ми замикаємось у собі

2023 «kingad.ru» - УЗД дослідження органів людини