Залежність впливу лікарських речовин від дози. Залежність дії лікарських засобів від їх властивостей

В експериментальній фармакології для встановлення дози користуються альтернативною або градованою системами. В альтернативній системі встановлюють у відсотках кількість тварин, які мають лікарські засоби викликають фармакологічний ефект. У градованій системі реєструють ступінь зміни ефекту в залежності від дози. Так, для альтернативної системи ефективна доза ЕД 50 означає дозу, що викликає ефект 50% тварин, в градованій системі - це доза, що забезпечує фармакологічну реакцію, що дорівнює 50% максимально можливої.

Усі лікарські засоби мають терапевтичні, токсичні та летальні (смертельні) дози.

Терапевтичні дози:

· мінімальна (порогова) терапевтична доза -мінімальна кількість лікарського засобу, що викликає терапевтичний ефект;

· середня терапевтична доза -діапазон доз, у яких лікарський засіб має оптимальну профілактичну чи лікувальну дію у більшості хворих;

· максимальна терапевтична доза- максимальна кількість лікарського засобу, що не має токсичної дії.

Токсичні дози:

· мінімальна токсична доза -доза, що викликає слабко виражені симптоми інтоксикації або отруєння 10% спостережень;

· середня токсична доза -доза, що викликає інтоксикацію середньої тяжкості або отруєння 50% спостережень;

· максимальна токсична доза -доза, що викликає важку інтоксикацію або інтоксикацію у 100% спостережень, але при цьому не виникають летальні наслідки.

Літальні дози:

· мінімальна летальна доза(ДЛ 10) - доза, що викликає загибель 10% спостережень;

· середня летальна доза(ДЛ 50) - доза, що викликає загибель 50% спостережень;

· максимальна летальна доза(ДЛ 100) – доза, що викликає загибель всіх отруєних тварин.

В експерименті терапевтичні, токсичні та летальні дози обчислюють за допомогою математичних розрахунків. Препарати списків А та Б мають вищі разові та добові дози.

Широта терапевтичної дії- діапазон між середньою та максимальною терапевтичними дозами. Терапевтичний індекс- Відношення ефективної дози ЕД 50 до летальної дози ДЛ 50 .

Для досягнення швидкого терапевтичного ефекту лікарські засоби іноді призначають у ударних дозах (антибіотики, сульфаніламіди). Препарати, здатні до кумуляції, застосовують у дозах, що підтримують. У педіатричній практиці лікарські засоби дозують у розрахунку на масу чи поверхню тіла дитини.

Залежність дії лікарських засобів від дози може бути не лише кількісною, а й якісною. Ацетилхолін у малих дозах збуджує М-холінорецептори; у дозах, у 10 разів більших, - також Н-холінорецептори. Натрію оксибутират у малих дозах надає знеболювальну та седативну, у середніх дозах – протисудомну та снодійну, у великих дозах – наркозну дію.

Ефект лікарського засобузалежить від його кількості, що надійшов до організму, тобто від дози. Якщо призначена доза нижча від порогової (підпорогова), ефект відсутній. Залежно від природи ефекту, підвищення дози може призвести до його посилення. Так, дію жарознижувальних або гіпотензивних препаратів можна кількісно виразити за допомогою графіка, на якому вказується відповідно ступінь зниження температури тіла або .

Варіації залежності ефект препарату від дозиобумовлені чутливістю конкретної людини, яка приймає препарат; Для досягнення однакового ефекту різні пацієнти потребують різних доз. Відмінності у чутливості особливо яскраво виявляються у феноменах на кшталт «усі чи нічого».

Як ілюстрацію наведемо експеримент, в якому піддослідні реагують за принципом «усі чи нічого» – проба Штрауба. У відповідь на введення морфіну у мишей з'являється збудження, яке проявляється у вигляді ненормального положення хвоста та кінцівок. Залежність цього явища від дози спостерігається у групах тварин (по 10 мишей у групі), яким вводять наростаючі дози морфіну.

При введення низької дозиреагують тільки найбільш чутливі особини, при підвищенні дози кількість реагуючих зростає, і при максимальній дозі ефект розвивається у всіх тварин групи. Існує взаємозв'язок між кількістю особин, що реагують, і введеною дозою. При дозі 2 мг/кг реагує 1 із 10 тварин; при дозі 10 мг/кг - 5 із 10 тварин. Ця залежність частоти розвитку ефекту та дози є результатом різної чутливості особин, для якої, як правило, характерний логарифмічно нормальний розподіл.

Якщо кумулятивну частоту(загальна кількість тварин, у яких розвивається реакція на конкретну дозу), відзначити на логарифмі дози (вісь абсцис), з'являється S-подібна крива. Нижня точка кривої відповідає дозі, яку реагує половина тварин групи. Діапазон доз, що охоплює залежність дози та частоти ефекту, відбиває варіації індивідуальної чутливості до препарату. Графік залежності дози та частоти ефекту нагадує формою графік залежності ефекту від дози, однак є деякі відмінності. Дозозалежність можна оцінити в однієї людини, тобто вона є залежністю ефекту від концентрації препарату в крові.

Оцінка залежності ефекту від дозиу групі утруднена внаслідок різної чутливості в окремих пацієнтів. Щоб оцінити біологічні варіації, вимір проводять у репрезентативних групах, а результат усереднюють. Таким чином, терапевтичні дози, що рекомендуються, виявляються адекватними для більшості пацієнтів, але не завжди для конкретної людини.

В основі варіаційчутливості лежать розбіжності у фармакокінетиці (однакова доза - різна концентрація у крові) чи різна чутливість органа-мишени (однакова концентрація у крові - різний ефект).

Для посилення терапевтичної безпекифахівці з клінічної фармакології намагаються з'ясувати причини, що визначають відмінності у чутливості у різних пацієнтів. Ця сфера фармакології називається фармакогенетикою. Часто причиною буває різниця у властивостях чи активності ферментів. З іншого боку, спостерігаються етнічна варіабельність чутливості. Знаючи про це, лікар повинен намагатися з'ясувати метаболічний статус пацієнта, перш ніж призначати той чи інший препарат.

У монографії обґрунтована позиція про те, що існують не тільки методи лікування, засновані на ефекті лікарського впливу, але також принципи лікування, що використовують реакцію у відповідь організму на ці впливи.

В.В. Корпачов, д.м.н., професор, керівник відділу фармакотерапії ендокринних захворювань Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України

Справжній матеріал – це один із розділів книги «Фундаментальні основи гомеопатичної фармакотерапії» (Київ, «Четверта хвиля», 2005), автором якої є доктор медичних наук, професор Вадим Валерійович Корпачов.

Різні принципові підходи до лікування можуть значно розширити можливості медицини і дозволяють досягти успіхів там, де застосування лікарських засобів на основі загальноприйнятих принципів лікування буде недостатньо ефективним. Книга призначена для лікарів, клінічних фармакологів, фармацевтів та фахівців, яких цікавлять філософські проблеми медицини та фармакотерапії.

Закономірності прояву лікарських властивостей залежно від дози, а також від фази дії – одне з найважливіших питань фармакології, фармакотерапії, а, можливо, і всієї медицини. Знання цих закономірностей може значно розширити можливості лікування багатьох захворювань, зробити його більш цілеспрямованим та фізіологічним. Залежність сили дії лікарського засобу від його дози завжди привертала увагу лікарів. Ще Ібн-Сіна в другій книзі «Канона» писав: «Якщо десять людей переносять за один день ношу на відстань в один фарс, з цього не випливає, що п'ять осіб можуть перенести її на якусь відстань, а тим більше на відстань півфарсаху. З цього не випливає також і того, що половину цієї ноші можна відокремити, щоб ці п'ятеро, отримавши її окремо, могли її нести... Тому не кожного разу, як зменшується маса ліків і зменшується його сила, ти бачиш, що його вплив у стільки ж разів менше. Зовсім не обов'язково також, щоб саме ці ліки надавали дію, що відповідала його малій величині, на те, що піддається впливу великої кількості ліків».

На зорі розвитку медицини було встановлено, що зі збільшенням дози збільшується сила дії ліків. Зараз це відомо не лише фармакологам, а й кожному лікарю-клініцисту. Але якою мірою йде це збільшення? І чи існує якась закономірність взагалі, тобто чи супроводжується збільшення дози в певних відносинах таким же правильним наростанням сили його дії або все якось інакше?

Провівши серію досліджень на еритроцитах акваріумних рибок з деякими наркотиками, дослідник Джакуфф ще в минулому столітті вивів закон, який говорив, що наростання сили дії отрути не пропорційно наростанню дози - воно йде значно швидше за останній. Він встановив, що зі збільшенням дози вдвічі сила дії збільшується не вдвічі, а в 11, 14, 15, 30, 50 разів. Але коли у лабораторії Н.П. Кравкова його співробітник А.М. Лаговський проводив дослідження на ізольованому серці з алкалоїдами, це не підтвердилося. У захищеній у 1911 р. дисертації на ступінь доктора медицини «Про залежність сили дії отрут від дози» він продемонстрував пропорційність у більшості випадків сили дії випробуваної речовини його дозі.

І все-таки надалі дослідники підтвердили висновки Джакуффа. Було встановлено, що непропорційність виражена чіткіше за малих доз, ніж великих.

Емпірично було встановлено, що кожним лікам властива мінімальна доза, нижче за яку вони вже не дієво. Ця мінімальна доза різна у різних засобів. При підвищенні дози відбувається просте посилення дії, або ж у різних органах наступають токсичні ефекти.Для терапевтичних цілей зазвичай мають першу дію. Розрізняють дози троякого роду: малі, середні та великі. За терапевтичними дозами йдуть токсична та смертельна, які загрожують життю або навіть переривають його. Для багатьох речовин токсична та смертельна дози набагато вищі за терапевтичну, у деяких же вони відрізняються від останньої дуже незначно. З метою запобігання отруєнню в терапевтичних посібниках та підручниках з фармакології вказуються вищі разові та добові дози. Вислів Парацельса «Все є отрута, і ніщо не позбавлене отруйності; одна лише доза робить отруту непомітною» підтвердилося на практиці. Багато отрут знайшли застосування в сучасній медицині при використанні їх у нетоксичних дозах. Приклад – отрути бджіл та змій. Навіть бойові отруйні речовини можна використовувати з лікувальною метою. Відомо бойова отруйна речовина іприт (дихлордіетилсульфід), отруйні властивості якого випробував на собі знаменитий хімік Н. Зелінський, який одним із перших синтезував його. Сьогодні азотисті іприти – високоефективні протипухлинні препарати.

Фармакологічна реакція змінюється по-різному залежно від властивостей лікарської речовини (рис. 1). Якщо воно підвищує функцію в малих дозах, збільшення дози може спричинити зворотну дію, яка буде проявом його токсичних властивостей. Коли фармакологічний препарат у низьких дозах знижує функцію збільшення дози поглиблює цей ефект аж до токсичного.

У 1887 р. перша частина цієї закономірності була сформульована зазвичай Арндт-Шульца, за яким «малі дози лікарських речовин збуджують, середні посилюють, великі пригнічують, а дуже великі паралізують діяльність живих елементів». Це правило поширюється не так на всі лікарські речовини. Діапазон всіх доз для одного і того ж засобу також досить широкий. Тому багато дослідників найчастіше вивчали закономірності показника доза-ефект у певному діапазоні доз, найчастіше в області терапевтичних або токсичних.

Можна виділити три закономірності:

• сила дії збільшується пропорційно наростанню дози, наприклад, у наркозних речовин жирного ряду (хлороформу, ефіру, алкоголю);
• збільшення фармакологічної активності спостерігається при невеликому збільшенні початкових порогових концентрацій, а надалі зростання дози викликає лише слабке посилення ефекту (таку закономірність, наприклад, виявляють морфін, пілокарпін та гістамін);
• зі зростанням дози фармакологічний ефект спочатку підвищується незначно, та був сильніше.

Ці закономірності зображені малюнку 2. Як очевидно з наведених у ньому кривих, фармакологічна реакція який завжди зростає пропорційно дозі. У деяких випадках ефект збільшується більшою мірою або меншою. S-подібна форма кривої найчастіше зустрічається при дослідженні токсичних та смертельних доз, у діапазоні терапевтичних доз вона зустрічається рідко. Слід зазначити, що криві, зображені малюнку 2, є частиною графіка, наведеного малюнку 1.

Радянський фармаколог О.М. Кудрін довів існування ступенеподібної залежності фармакологічного ефекту від дози, коли перехід від однієї величини реакції до іншої іноді відбувається стрибкоподібно, а іноді поступово. Така закономірність й у терапевтичних доз.

Ефекти, зумовлені введенням токсичних доз, залежать не тільки від величини самої дози або концентрації речовини, але також від часу його дії.На основі аналізу різних співвідношень між концентрацією та часом усі отрути розділили на дві групи: хроноконцентраційні та концентраційні. Ефект останніх залежить від їхньої концентрації і не визначається часом дії (такі леткі наркотики та місцевоанестезуючі речовини – кокаїн, кураре). Токсичний ефект хроноконцентраційних отрут істотно залежить від часу їхньої дії. До них відносяться речовини, що впливають на обмін речовин і деякі ферментні системи.

На основі експериментальних даних вдалося значно розширити номенклатуру доз, що використовуються.

Розрізняють такі види доз:

• субпорогова - не викликає фізіологічного ефекту за обраним показником;
• порогова - що викликає початкові прояви фізіологічної дії за показником, що реєструється;
• терапевтична – діапазон доз, які викликають лікувальний ефект за умов експериментальної терапії;
• токсична – що викликає отруєння (різке порушення функцій та структури організму);
• максимально переносима (толерантна) (ДМТ) – що викликає отруєння без смертельних наслідків;
• ефективна (ОД) – що викликає програмований ефект у певному (заданому) відсотку випадків;
• ЛД50 – зухвала загибель 50% піддослідних тварин;
• ЛД100 - загибель, що викликає 100% піддослідних тварин.

Відомо, що одні й ті ж речовини можуть не впливати на здоровий організм чи орган і, навпаки, виявляти виражений фізіологічний ефект щодо хворого. Наприклад, здорове серце не реагує на дигіталіс, як хворе. Малі дози деяких гормональних речовин мають виражену дію на хворий організм, не проявляючи активності на здоровому.

Пояснити подібне явище, мабуть, можна з вчення Н.Е. Введенського: при дії різних зовнішніх подразників настає такий стан, коли малий стимул біологічні об'єкти відповідають підвищеної реакцією (парадоксальна фаза).Аналогічна закономірність спостерігалася як при дії фізичних чинників, але й багатьох лікарських речовин. Парадоксальна фаза характеризується ще й значним зниженням здатності до відповіді більш сильні впливу. У механізмі дії ліків це явище також, ймовірно, має важливе практичне значення.

Наприкінці минулого століття німецькі фармакологи Г. Нотнагель і М. Россбах у «Посібнику до фармакології» (1885) писали, що в кураризованому стані в деяких стадіях отруєння при найлегшому дотику до шкіри, наприклад при слабкому проведенні по ній пальцем, при подувах ротом, спостерігалось тривале підвищення тиску крові; зате сильні хворобливі втручання тих самих місцях (припікання гірчичним спиртом, концентрованими кислотами, розпеченим залізом тощо. п.) не чинили ні найменшого підвищує кров'яний тиск дії – мало того, зрідка спостерігалося навіть зниження тиску. Вони також зазначали, що у здорових неотруєних тварин ні легкі тактильні подразнення шкіри, ні навіть сильні болючі втручання не впливали на кров'яний тиск; ні електричні, ні хімічні чи «каустичні» роздратування не давали очікуваних ефектів.

Отже, підвищення дози лікарської речовини посилює її фармакологічний ефект у діапазоні як терапевтичних, так і токсичних доз. Якщо ліки стимулюють функцію, то в діапазоні токсичних доз спостерігається зворотний ефект – пригнічення. На тлі зміненої реактивності організму можуть спостерігатися збочені реакції на введення малих та великих доз лікарських речовин.

Не тільки величина дози визначає фармакологічний ефект. Виявилося що лікарська речовина виявляє неоднозначну дію – пригнічення функції або посилення її, вона викликає фармакологічну реакцію, що у часі складається з кількох фаз.Поняття про фази дії ліків сформульовано ще на початку століття, коли вивчали вплив мускарину на ізольоване серце. Після занурення серця в розчин мускарину воно спочатку зупинялося у фазі розслаблення (діастол), а потім знову починало скорочуватися. Після промивання у чистому поживному середовищі (коли тканина відмивалася від отрути) відзначалося вторинне ослаблення серцевої діяльності. Дослідники дійшли висновку, що момент виходу отрути – це також фармакологічно активна фаза.

Згодом було доведено, що подібна реакція спостерігається також при дії інших речовин (пилокарпіну, ареколіну, адреналіну) та інших ізольованих органів.

У 1911 р. Н.П. Кравков писав, що подібно до того, як при вивченні дії електричного струму на нерв доводиться рахуватися з моментом його замикання та розмикання, так і при вивченні дії отрути необхідно брати до уваги не тільки момент входження його в тканини та їх насичення, але і вихід з них . У лабораторії Н.П. Кравкова пізніше було встановлено, що не завжди досліджувана речовина дає однаковий ефект у «фазі входження» та «фазі виходження». Наприклад, вератрин і стрихнін звужують судини ізольованого вуха кролика у «фазі входження» та розширюють у «фазі виходження». Алкоголь звужує судини у «фазі входження» і розширює їх у «фазі виходження». При однозначній дії в обох фазах ефект у «фазі виходження» був значно вищий. В одній зі своїх робіт Кравков писав, що при вивченні дії якоїсь отрути слід розрізняти фазу його входження в тканини, фазу насичення тканин (або перебування в них) і, нарешті, фазу виходження з них. Зауважимо, що ці результати було отримано на ізольованих органах і, отже, їх не можна повністю переносити на цілісний організм. В даний час важко відповісти, чи подібні закономірності будуть проявлятися, наприклад, при насиченні організму яким-небудь фармакологічним препаратом. Гіпотеза Кравкова має лише історичне значення.

Продовження у наступних номерах.

Лікарські речовини можуть діяти на організм по-різному залежно від нього функціонального стану. Як правило, речовини стимулюючого типу сильніше виявляють свою дію при пригніченні функцій того органу, на який вони впливають, і, навпаки, речовини, що пригнічують, сильніше діють на тлі збудження.

Дія лікарських речовин може змінюватись в залежності від патологічного стануорганізму. Деякі фармакологічні речовини виявляють свою дію лише за умов патології. Так, жарознижувальні речовини (наприклад, ацетилсаліцилова кислота) знижують температуру тіла тільки в разі її підвищення; серцеві глікозиди чітко стимулюють діяльність серця лише за серцевої недостатності.

Патологічні стани організму можуть змінювати дію ліків: посилювати (наприклад, дію барбітуратів при захворюваннях печінки) або навпаки послаблювати (наприклад, місцевоанестезуючі речовини в умовах запалення тканин знижують свою активність).

12.Поняття про дозу та концентрацію. Види, вирази та позначення доз. Залежність дії ліків від дози та концентрації. Широта терапевтичної дії лікарських речовин, її значення.

Доза ліків – кількість ліків, необхідне надання лікувального, профілактичного чи діагностичного ефекту.

Види доз – терапевтичні, профілактичні, діагностичні; мінімальні, середні, максимальні; разові, добові, курсові; токсичні та летальні (при отруєннях ліками).

Концентрація ліків – кількість лікарської речовини в одиниці обсягу.

Вираз та позначення доз.

Одиницями виміру доз ліків є:

• 1 грам (якщо лік-во дозується за вагою);
• 1 мл (якщо дозується за обсягом);
• Вимірювання у краплях
• ED (якщо активність ліків встановлюється на біологічних об'єктах)

Залежність дії ліків від дози та концентрації.

Емпірично було встановлено, що кожним лікам властива мінімальна доза, нижче за яку вони вже не дієво. Ця мінімальна доза різна у різних засобів. При підвищенні дози відбувається просте посилення дії, або ж у різних органах наступають токсичні ефекти. Фармакологічна реакція змінюється по-різному, залежно від властивостей лікарської речовини. Якщо вона підвищує функцію в малих дозах, збільшення дози може спричинити зворотну дію, яка буде проявом його токсичних властивостей. Коли фармакологічний препарат у низьких дозах знижує функцію збільшення дози поглиблює цей ефект аж до токсичного. Ефекти, зумовлені введенням токсичних доз, залежать не тільки від величини самої дози або концентрації речовини, але також від часу її впливу . На основі аналізу різних співвідношень між концентрацією та часом усі отрути розділили на дві групи: хроноконцентраційні та концентраційні. Ефект останніх залежить від їхньої концентрації і не визначається часом дії (такі леткі наркотики та місцевоанестезуючі речовини – кокаїн, кураре). Токсичний ефект хроноконцентраційних отрут істотно залежить від часу їхньої дії. До них відносяться речовини, що впливають на обмін речовин і на деякі ферментні системи. При дії різних зовнішніх подразників настає такий стан, коли на малий стимул біологічні об'єкти відповідають підвищеною реакцією (парадоксальна фаза). підвищення дози лікарської речовини посилює її фармакологічний ефект у діапазоні як терапевтичних, так і токсичних доз. Якщо ліки стимулюють функцію, то в діапазоні токсичних доз спостерігається зворотний ефект – пригнічення. На тлі зміненої реактивності організму можуть спостерігатися збочені реакції на введення малих та великих доз лікарських речовин.

Широта терапевтичної дії – діапазон доз лікарського засобу від мінімальної ефективної до мінімальної токсичної дози. Цей інтервал можна розглядати як діапазон прийнятних рівнів речовини в плазмі, в якому спостерігається терапевтичний ефект. Мінімальний рівень речовини в плазмі, що забезпечує необхідний ефект, є нижньою межею терапевтичного діапазону, а максимальна її межа – той рівень, при якому виникають токсичні ефекти.

13. Поняття про фармакодинаміку, фармакокінетику, фармакогенетику. Види дії лікарських речовин: місцева, рефлекторна,

14. резорбтивний, основний і побічний, прямий і непрямий (опосередкований), оборотний і необоротний, вибірковий (елективний), етіотропний.

Фармакодинаміка -зміна функцій клітин, органів, тканин організму у відповідь на введення ліків. Вона розглядає механізм, характер та вид дії лікарського препарату.

Фармакокінетика –сукупність процесів, що ведуть до створення в організмі, тканині, органі, клітині, достатньої для утворення комплексу з біосубстратом концентрації ліки. (Всмоктування, розподіл, перетворення та виділення ліків)

Фармакогенетикарозділ медичної генетики та фармакології, що вивчає характер реакцій організму на лікарські засоби залежно від спадкових факторів.

Місцева дія лек. реч-ва -дія реч-ва, що виникає на місці його застосування. Наприклад, обволікаючі ср-ва покривають слизову оболонку, перешкоджаючи подразненню закінчень аферентних нервів. При поверхневій анестезії нанесення анестетика на слизову оболонку веде до блоку закінчень чутливих нервів тільки в місці нанесення препарату.

Рефлекторне –речовини впливають на екстеро- або інтеро-рецептори і ефект проявляється зміною стану або відповідних нервових центрів, або виконавчих органів. (Використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їхню трофіку)

Резорбтивне –дія реч-ва, що розвивається після його всмоктування, надходження у загальний кровотік і потім у тканини. Залежить від шляхів запровадження лек. ср-в та його здібності проникати через біологічні бар'єри.

Основна дія(Головне) – ефект ліки, на який розраховують, використовуючи його в даному конкретному випадку

Всі інші ефекти називаються побічними.Не всі побічні ефекти небажані. Наприклад, димедрол, може використовуватися пацієнтами як снодійний засіб, т.к. побічний ефект – пригнічення центральної нервової системи, сонливість.

Пряма дія -реалізується дома безпосереднього контакту вещ-ва з тканиною. Його наслідок – непрямі ефекти.Наприклад, серцеві глікозиди мають прямий кардіостимулюючий вплив. У той же час покращують гемодинаміку у хворих із серцевою недостатністю, зменшують застійні явища у тканинах, збільшують діурез тощо. Це непрямі ефекти.

Оборотна дія- зникає через певний час, що пояснюється дисоціацією комплексу ліки-субстрати.

Необоротна дія -якщо такий комплекс не дисоціює, тобто. основу його становить ковалентний зв'язок.

Виборча дія -річ взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами певної локалізації і не впливає на інші рецептори. В основі лежить комплементарність між структурною організацією речовини і рецептором.

15. Механізми дії ліків: хімічний, фізичний, циторецепторний, вплив на іонні канали та на БАВ, конкурентний, ферментний та ін. Поняття про агоністів та антагоністів, агоністів-антагоністів.

Для відтворення фармакологічного ефекту лікарська речовина має взаємодіяти із молекулами клітин організму. Зв'язок лікарських засобів з біологічним субстратом-лігандом може здійснитися за допомогою хімічної, фізичної, фізико-хімічної взаємодії.

Спеціальні клітинні структури, що забезпечують взаємодію між лікарською речовиною та організмом, називаються рецепторами.

Рецептори являють собою функціонально активні макромолекули або їх фрагменти (в основному білкові молекули - ліпопротеїни, глікопротеїни, нуклеопротеїни), які є мішенями для ендогенних лігандів (медіаторів, гормонів, інших біологічно активних речовин). Рецептори, які взаємодіють із певними лікарськими засобами, називають специфічними.

Рецептори можуть перебувати в мембрані клітин (мембранні рецептори), усередині клітини – у цитоплазмі або в ядрі (внутрішньоклітинні рецептори). Відомі 4 види рецепторів, 3 з яких є мембранними:

рецептори, безпосередньо пов'язані з ферментами;

рецептори безпосередньо пов'язані з іонними каналами;

рецептори, що взаємодіють з G-білками;

рецептори, що регулюють транскрипцію ДНК

При взаємодії лікарських сполук з рецептором виникають численні ефекти, при цьому відбуваються біохімічні та фізіологічні зміни у багатьох органах та системах, які можна подати у вигляді типових механізмів взаємодії ліків та рецепторів.

Взаємодія між речовиною та рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв'язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, рідше – ковалентних, які є особливо міцними. Лікарські засоби, пов'язані за таким типом, виявляють необоротну дію. Прикладом може бути ацетилсаліцилова кислота, яка незворотно інгібує циклооксигеназу тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного засобу, але водночас стає більш небезпечною щодо розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв'язків через певний час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості лікарських засобів.

Лікарський препарат, маючи структуру, близьку до метаболіту (медіатора), взаємодіючи з рецептором, викликає його збудження (імітуючи дію медіатора). Препарат називають агоністом. Здатність лікарського засобу зв'язуватися з певними рецепторами обумовлена ​​їхньою структурою та позначається терміном "афінітет". Кількісною метою афінітету є константа дисоціації (К0).

Лікарський препарат, подібний до структури метаболіту, але що перешкоджає йому зв'язатися з рецептором, називають антагоністом. Якщо ліки-антагоніст зв'язується з тими самими рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими місцями макромолекул, які пов'язані з рецептором функціонально, – неконкурентними антагоністами. Ліки (впливаючи на рецептори) можуть поєднувати властивості агоністів та антагоністів. У цьому випадку їх називають агоністами-антагоністами, або синергоантагоністами. Прикладом може бути наркотичний аналгетик пентазоїїн, який виступає δ-агоністом і κ-опіоїдних рецепторів та антагоністом μ-рецепторів. Якщо речовина впливає лише на певний підтип рецептора, вона має селективну дію. Зокрема, антигіпертензивний засіб празозин вибірково блокує α1-адренорецептори, на відміну від α1 та α2-адреноблокатора фентоламіну.

При взаємодії з алостеричним центром рецептора лікарські засоби викликають конформаційні зміни у структурі рецептора, у тому числі активності до метаболітів організму – модулюючий ефект (транквілізатори, похідні бензодіазепінів). Ефект препарату може реалізуватися за рахунок звільнення метаболітів від зв'язків із білком або іншими субстратами.

Деякі лікарські засоби підвищують чи пригнічують активність специфічних ферментів. Наприклад, галантамін і прозерин знижують активність холінесгерази, що руйнує ацетилхолін, і викликають ефекти, характерні для порушення парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (піразидол, ніаламід), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, посилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал та зіскорин, підвищуючи активність глюкоронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові. Лікарські засоби можуть гальмувати активність редуктази фолієвої кислоти, кіназ, ангіотензин-конвертуючого ферменту, плазміну, калікриїну, синтетазу оксиду азоту та ін. і цим змінювати залежні від них біохімічні процеси.

Ряд лікарських речовин виявляє фізико-хімічну дію на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової та м'язової систем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал. Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів. Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу, місцевоанестезуючі. Ряд препаратів із групи блокаторів кальцієвих каналів (антагоністів кальцію) широко застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця (ніфедипін, амлодипін) та серцевих аритмій (дилтіазем, верапаміл).

Блокатори потенціалзалежних К+-каналів - аміодарон, орнід, соталол мають ефективну протиаритмічну дію. Похідні сульфанілсечовини - глібенкламід (манініл), глімепіридсамарил блокують АТФ-залежні К+-канали, у зв'язку з чим стимулюють секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози і використовуються для лікування цукрового діабету.

Лікарські засоби можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами всередині клітин та надавати пряму хімічну взаємодію. Наприклад, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) міцно пов'язує іони свинцю та інших важких металів. Принцип прямої хімічної взаємодії є основою застосування багатьох антидотів при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може бути нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами. Фізико-хімічна взаємодія спостерігається між гепарином та його антагоністом протамінсульфатом, в основі якого лежить різниця зарядів їх молекул (негативного – у гепарину та позитивного – у протамінульфату).

Деякі лікарські засоби здатні включатися до метаболічних процесів в організмі внаслідок близькості їх будови до структури природних метаболітів. Таку дію мають сульфаніламідні препарати, які є структурними аналогами параамінобензойної кислоти. На цьому заснований механізм дії деяких засобів, що використовуються для лікування онкологічних захворювань (метотрексату, меркаптопурину, які, відповідно, є антагоністами фолієвої кислоти та пурину). В основі механізму дії ліків можуть бути неспецифічні зміни, обумовлені їх фізичними або хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту обумовлена ​​його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях.

16. Види лікарської терапії (симптоматична, патогенетична, замісна, етіотропна, профілактична).

Профілактичне застосування-має на увазі попередження певних захворювань. З цією метою використовуються дезінфікуючі, хіміотерапевтичні речовини та ін.

Етіотропна терапія – спрямована на усунення причин захворювання (антибіотики діють на бактерій)

Симптоматична терапія – усунення небажаних симптомів (наприклад, болю), що істотно впливає і протягом основного патологічного процесу. У зв'язку з цим та у багатьох випадках симптоматична терапія відіграє роль патогенетичної терапії.

Замісна терапія – використовується у разі дефіциту природних біогенних речовин. Так, при недостатності залоз внутрішньої секреції

17-20 відсутні

21. Канцерогенна дія. Ідіосинкразія, її відхилення від алергічних реакцій, прояви в стоматології, заходи допомоги при цьому та профілактика.

Канцерогенність-це здатність речовин викликати розвиток злоякісних пухлин. Канцерогенну дію мають похідні бензолу, фенолу, дьогтьові мазі, що припікають засоби. Сприяти росту та метастазування пухлин можуть статеві гормони та інші стимулятори білкового синтезу. Ідіосинкразія - може бути однією з причин несприятливих реакцій на речовини. Ідіосинкразія - хвороблива реакція, що виникає у деяких людей у ​​відповідь на певні неспецифічні (на відміну від алергії) подразники. В основі ідіосинкразії лежить вроджена підвищена реактивність і чутливість до певних подразників або реакція, що виникає в організмі в результаті повторних слабких впливів деяких речовин і не виробляється антитіл. Ідіосинкразія відрізняється від алергії ще й тим, що може розвиватися після першого контакту з речовиною. Незабаром після зіткнення з подразником з'являється головний біль, підвищується температура, іноді виникають психічне збудження, розлад функції органів травлення (нудота, блювання, пронос), дихання (задишка, нежить та ін), набряк шкіри і слизових оболонок, кропив'янка. Ці явища, спричинені порушеннями кровообігу, збільшенням проникності судин, спазмами гладкої мускулатури, зазвичай невдовзі минають, але іноді тривають кілька днів. Перенесена реакція не створює нечутливості до повторної дії агента.

22. Особливості дії лікарських речовин при повторному та тривалому введенні: лікарська залежність, сенсибілізація, звикання, тахіфілаксія, кумуляція.

При повторному застосуванні лікарських речовин їхня дія може змінюватися як у бік наростання ефекту, так і його зменшення. Збільшення ефекту низки речовин пов'язане з їхньою здатністю до кумуляції. Кумуляція буває матеріальною та функціональною. Матеріальна кумуляція-Накопичення в організмі фармакологічної речовини. Це характерно для тривалих препаратів, які повільно виділяються або стійко зв'язуються в організмі (серцеві глікозиди, наперстянка). Функціональна кумуляція- при якій накопичується ефект, а не речовина. (При алкоголізмі наростаючі зміни функцій ЦНС призводять до розвитку білої гарячки. Етиловий спирт швидко окислюється і в тканинах не затримується. Підсумовуються лише його нейротропні ефекти).

Звикання-зниження ефективності речовин при їх повторному застосуванні.Воно може бути при зменшенні всмоктування речовини, збільшення швидкості його інактивації і підвищення інтенсивності його введення. Можливо, що звикання до ряду речовин обумовлено зниженням чутливості до них рецепторних утворень або зменшенням їх густини в тканинах. У разі звикання для отримання вихідного ефекту дозу препарату необхідно збільшити або одну речовину заміняти іншою.

Тахіфілаксія-особливий вид звикання. Звикання розвивається дуже швидко, іноді після першого введення речовини.

Лікарська залежність-розвивається до деяких речовин, при повторному введенні. Вона проявляється непереборним прагненням прийому речовини, зазвичай із підвищення настрою, поліпшення самопочуття, усунення неприємних відчуттів і переживань, зокрема виникли при відміні речовин, викликають лікарську залежність. Розрізняють психічнуі фізичнулікарську залежність. В разі психічної лікарської залежностіприпинення запровадження препарату викликає лише емоційний дискомфорт. При прийомі деяких речовин (героїн, морфін). Це більш виражений ступінь залежності. Відміна препарату в даному випадку викликає тяжкий стан, який, крім різких психічних змін, проявляється різноманітними та часто серйозними соматичними порушеннями, пов'язаними з розладами функцій багатьох систем організму до смертельного результату.

23. Лікарська алергія. Відмінності алергічної дії ліків від токсичної. Особливості прояву алергії у стоматологічних хворих, шляхи профілактики та лікування.

Лікарська алергія не залежить від дози речовини, що вводиться. Лікарські засоби виступають у ролі антигенів. Виділяють 4 типи лікарських алергій.

Тип 1. Негайна алергія. Даний тип гіперчутливості пов'язаний із залученням реакцію IgE-антитіл. Виявляється це кропив'янкою, судинним набряком, ринітом, бронхоспазмом, анафілактичним шоком. Такі реакції можливі при застосуванні пеніцилінів, сульфаніламідів.

Тип 2. При цьому типі лікарської алергії IgG-IgM-антитіла, активуючи систему компліменту, взаємодіють з циркулюючими клітинами крові і викликають їх лізис. (наприклад, метилдофа може спричиняти гемолітичну анемію, хінідин – тромбоцитопенічну пурпуру).

Тип 3. У розвитку цього типу беруть участь IgG, IgM, IgE антитіла. Комплекс Антиген-Антитіло-комплімент взаємодіє з судинним ендотелією та ушкоджує його. Виникає сироваткова хвороба, що проявляється кропив'янкою, артралгією, артритом, лімфаденопатією, лихоманкою. Можуть викликати: пеніциліни, сульфаніламіди, йодиди.

Тип 4. У цьому випадку реакція опосередковується через клітинні механізми імунітету, що включають сенсибілізовані Т-лімфоцити та макрофаги. Виникає при місцевому нанесенні речовини та проявляється контактним дерматитом.

Дата завантаження: 2015-08-14 | Перегляди: 1407 | Порушення авторських прав

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 25 | | | | | |