Amino asit metabolizmasının kalıtsal hastalıkları.
(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)
1. Kan ve idrardaki konsantrasyonlarında bir artışın eşlik ettiği kalıtsal amino asit metabolizması bozuklukları: fenilketonüri, histidinemi, triptofanüri, akçaağaç şurubu hastalığı, ornitinemi, sitrülinemi, vb. Kalıtım esas olarak otozomal resesiftir. Hastalıkların gelişimi, belirli enzimlerin sentezinin veya yapısının ihlaline dayanır.
2. Amino asit metabolizmasının kalıtsal bozuklukları, kandaki seviyeyi değiştirmeden idrarda atılımlarında bir artış ile birlikte: homosistinüri, hipofosfatazi, arginosüksinat asidüri, vb. Bu enzimopatilerle böbreklerde ters emilim bozulur, bu da yol açar idrardaki içeriğinde bir artışa.
3. Amino asit taşıma sistemlerinin kalıtsal bozuklukları: sistinüri, triptofanüri, Hartnep hastalığı vb. Bu grup, gelişimi böbreklerde ve bağırsaklarda amino asitlerin yeniden emilimindeki azalmaya bağlı olan enzimopatileri içerir.
4. İkincil hiperaminosidüri: Fanconi sendromu, fruktozemi, galaktozemi, Wilson-Konovalov hastalığı, vb. Bu koşullarda ikincil jeneralize hiperaminoasidüri, ikincil tübüler bozuklukların bir sonucu olarak ortaya çıkar.
Fenilketonüri (PKU)
İlk olarak 1934'te Folling tarafından "fenilpirüvik embesillik" adı altında tanımlanmıştır. Kalıtımın türü otozomal resesiftir. Hastalığın sıklığı 1:10.000-1:20.000 yenidoğandır. Genetik probların kullanımı ve koryon villus biyopsisi ile prenatal tanı mümkündür.
PKU'daki klasik klinik tablonun gelişimi, fenilalanin hidroksilaz eksikliği ve fenilalanin hidroksilasyonunu sağlayan bir enzim olan dihidropterin-2 redüktaz eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Eksiklikleri vücut sıvılarında fenilalanin (PA) birikmesine yol açar (Şema 1). Bildiğiniz gibi, FA esansiyel bir amino asittir. Yiyeceklerle birlikte gelir ve protein sentezi için kullanılmaz, tirozin yolu boyunca parçalanır. PKU'da, FA'nın tirozine dönüşümünde bir sınırlama ve buna bağlı olarak fenilpiruvik asit ve diğer keton asitlere dönüşümünün hızlanmasında bir sınırlama vardır.
Şema 1. Fenilalanin metabolizma bozukluklarının varyantları.
PKU'nun çeşitli klinik ve biyokimyasal varyantlarının varlığı, fenilalanin hidroksilazın bir multienzim sisteminin parçası olduğu gerçeğiyle açıklanmaktadır.
Aşağıdaki PKU biçimleri vardır:
1. Klasik
2. Gizli.
3. Atipik.
Atipik ve gizli PKU formlarının gelişimi, fenilalanin transaminaz, tirozin transaminaz ve parahidroksifenilpiruvik asit oksidazın yetersizliği ile ilişkilidir. Atipik PKU'ya genellikle enzimatik bir kusurun geç gelişiminin bir sonucu olarak sinir sistemindeki hasar eşlik etmez.
Fenilketonürili kadınlarda mikrosefali, zeka geriliği, üriner sistemin gelişim bozuklukları olan çocukların doğumu mümkündür, bu nedenle hamilelik sırasında diyet tedavisi reçete etmek gerekir.
PKU'lu hastalarda klinik semptomlar
Doğumda fenilketonürili bir bebek sağlıklı görünür. Bu çocuklarda hastalık yaşamın ilk yılında kendini gösterir.
1. Entelektüel kusur. Tedavi edilmeyen bir çocuk, yaşamının 1. yılının sonunda yaklaşık 50 IQ puanı kaybeder. Hastalarda FA düzeyi ile zihinsel kusur derecesi arasında bir ilişki yoktur.
2. Konvülsif sendrom (%4 50), egzama, hipopigmentasyon.
3. Hareket koordinasyonunun ihlali.
4. Statik ve motor fonksiyonların gelişiminde gecikme.
5. Piramidal yolların ve striopallidary sistemin yenilgisi. Klasik PKU'nun klinik belirtileri, bu hastalık için yenidoğan tarama programı olan ülkelerde nadirdir.
Fenilketonürili çocuklarda idrarda artmış FA metabolitleri seviyesi vardır. Fizyolojik sıvılarda FA içeriğinde ve metabolizmasının yetersiz oksitlenmiş ürünlerinde bir artış, sinir sistemine zarar verir. Bu bozukluklarda belirli bir rol, amino asit dengesizliğine (normalde miyelinin protein bileşeninin yapımında aktif olarak yer alan tirozin eksikliği) aittir. Demiyelinizasyon, fenilketonürinin karakteristik bir patomorfolojik belirtisidir. Amino asitlerin oranının ihlali
kan, beyinde demans, hiperkinezi ve diğer nörolojik semptomlara neden olan serbest amino asit seviyesinin ihlaline yol açar.
Piramidal semptomlar, miyelinasyon süreçlerinin ihlali nedeniyledir. Sinir sistemine verilen hasarın seçici doğası, miyelinasyonun özellikleri ile açıklanır, karmaşık ve farklı işlevleri yerine getiren filogenetik olarak en genç bölümler etkilenir. Tirozinden yetersiz melanin oluşumu ile mavi gözler ve açık ten ile ilişkilidir. "Küf" ("fare", "kurt") kokusu, idrarda fenilasetik asit varlığından kaynaklanır. Deri belirtileri (eksüdatif diyatezi, egzama) anormal metabolitlerin salınımı ile ilişkilidir. Tirozinden adrenerjik hormonların oluşmaması arteriyel hipotansiyona yol açar.
PKU'da karaciğerin patolojik sürece dahil olduğu, ancak morfolojik bozuklukların doğasının spesifik olmadığı belirtilmelidir: doku hipoksisi, bozulmuş oksidatif ve protein sentezleme fonksiyonları ve aşırı lipid yüklenmesi belirtileri vardır. Bununla birlikte, telafi edici adaptif değişiklikler gözlenir: yüksek glikojen içeriği, mitokondriyal hiperplazi. PKU'daki genelleştirilmiş hiperaminoasidemi, hepatositlere verilen hasar nedeniyle amino asit metabolizmasının ikincil bir bozukluğu ile açıklanabilir. amino asit metabolizmasında yer alan birçok enzim karaciğerde lokalizedir.
Klasik PKU'lu tedavi edilmemiş hastalarda, idrar, kan ve beyin omurilik sıvısında katekolaminler, serotonin ve türevlerinin konsantrasyonunda önemli bir azalma vardır. Bu nedenle, PKU'nun karmaşık tedavisinde, kısmi bir entelektüel kusur nörotransmitter bozuklukları ile ilişkili olabileceğinden, aracı düzeltmesi gereklidir.
Klasik fenilketonüri formunun teşhisi için kriterler:
1. Plazma FA seviyesi 240 mmol/l'nin üzerinde.
2. İkincil tirozin eksikliği.
3. İdrarda yüksek FA metabolitleri seviyeleri.
4. Yutulan FA'ya karşı azaltılmış tolerans.
Fenilketonüri teşhisi için yöntemler:
1. Felling'in FeCl3 ile testi - pozitif bir analizle, mavi-yeşil bir idrar rengi belirir.
2. Kanda, Goldfarb bakteriyel hızlı testi veya Guthrie testi kullanılarak fazla fenilalanin tespiti mümkündür (çünkü yaşamın ilk günlerinde idrarda fenilpiruvik asit bulunmayabilir).
PKU, sınırlı bir FA içeriğine sahip bir diyetle tedavi edildiğinde (esas olarak sebze yemekleri, bal, meyveler reçete edilir). Süt, süt ürünleri, yumurta, balık gibi ürünler, akut diyette PKU'lu hastaların kaldığı süre boyunca tamamen dışlanmalıdır. Özel müstahzarlar (cymogran, lofenalak) ve vitaminler reçete edilir.
Yenidoğanların muayenesi için en uygun zaman 6-14 gündür, tedavinin başlangıcı 21 günden daha geç değildir. İlk gün bir çalışma yapmanın yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuçları dışlamadığı unutulmamalıdır (yeniden muayene 21 güne kadar yapılır). Tedavinin etkinliği, hastanın gelişiminin entelektüel düzeyi ile değerlendirilir. Bir yıl sonra başlayan tedavinin zekayı tamamen normalleştirmediğine dikkat edilmelidir (belki de bunun nedeni beyinde geri dönüşü olmayan değişikliklerin gelişmesidir).
Leon E. Rosenberg ( Leon E.Rosenberg)
Tüm polipeptitler ve proteinler, 20 farklı amino asidin polimerleridir. Esansiyel olarak adlandırılan sekiz tanesi insan vücudunda sentezlenmez, bu nedenle gıda ile tanıtılmalıdır. Geri kalanı endojen olarak oluşturulur. Vücutta bulunan amino asitlerin çoğu proteinlere bağlı olmasına rağmen, hücre içinde plazma, beyin omurilik sıvısı ve bağırsak lümenindeki hücre dışı rezervuarları ile dengede olan küçük serbest amino asit havuzları vardır. Böbrek tübülleri. Fizyolojik bir bakış açısından, amino asitler sadece "yapı taşlarından" daha fazlasıdır. Bazıları (glisin, y-aminobütirik asit) nörotransmitter olarak işlev görürken, diğerleri (fenilalanin, tirozin, triptofan, glisin) hormonların, koenzimlerin, pigmentlerin, pürinlerin ve pirimidinlerin öncüleri olarak işlev görür. Her amino asit kendi yolunda parçalanır, bunun sonucunda azotlu ve karbon bileşenleri diğer amino asitlerin, karbonhidratların ve lipidlerin sentezi için kullanılır.
Konjenital metabolik hastalıklarla ilgili modern fikirler, büyük ölçüde amino asit metabolizması bozuklukları çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır. Şu anda 70'den fazla konjenital aminoasidopati bilinmektedir; amino asit katabolizması bozukluklarının sayısı (yaklaşık 60), taşınmalarının ihlallerinin sayısını (yaklaşık 10) çok aşmaktadır. Bu bozuklukların her biri nadirdir; sıklıkları fenilketonüri için 1:10.000'den alkaptonüri için 1:200.000'e kadar değişmektedir. Ancak, toplam sıklıkları muhtemelen 1:500-1:1000 canlı doğumdur.
Kural olarak, bu bozukluklar, kanda (-emi) veya idrarda (-üri) en yüksek konsantrasyonlarda biriken maddenin adını alır. Birçok durumda, öncü amino asidin fazlalığı belirlenirken, diğerlerinde bozunma ürünleri birikmektedir. Doğal olarak, bozukluğun doğası enzimatik bloğun konumuna, hasarlı bağlantının üzerinde meydana gelen reaksiyonların tersine çevrilebilirliğine ve metabolitlerin "sızıntısı" için alternatif yolların varlığına bağlıdır. Kükürt içeren veya dallı zincirli amino asitler gibi bazı amino asitler için, katabolizmanın hemen hemen her adımının ihlali bilinmektedir, diğerleri için ise bilgimizde hala birçok boşluk bulunmaktadır. Aminoasidopati, biyokimyasal ve genetik heterojenite ile karakterizedir. Dolayısıyla, dört tür hiperfenilalaninemi, üç tür homosistinüri ve beş tür metilmalonik asidemi vardır. Tüm bu varyantlar sadece kimyasal değil aynı zamanda klinik açıdan da ilgi çekicidir.
Aminoasidopatinin belirtileri çok çeşitlidir. Sarkozin veya hiperprolinemi gibi bazılarının hiçbir klinik sonucu yok gibi görünmektedir. Serinin karşı ucunda, tedavi edilmezse yenidoğan ölümüne yol açan koşullar (ornitin transkarbamilaz veya dallı zincirli ketoasit dehidrojenazın tam eksikliği) vardır. Vakaların yarısından fazlasında, merkezi sinir sisteminin işlevi, gelişimsel gecikmeler, nöbetler, duyusal bozukluklar veya davranış değişiklikleri ile kendini gösteren ihlallerden muzdariptir. Üre döngüsünün birçok anormalliği ile birlikte, bir protein yemeğinin alınmasından sonra kusma, nörolojik bozukluklar ve hiperamonyemi ortaya çıkar. Genellikle hiperammoneminin eşlik ettiği metabolik ketoasidoz, genellikle dallı zincirli amino asitlerin metabolizmasının ihlali ile tespit edilir. Bireysel bozukluklar, karaciğer, böbrekler (başarısızlık), cilt veya gözler gibi doku ve organlarda lokal hasara yol açar.
Birçok durumun klinik belirtileri, erken teşhis ve yeterli tedavinin zamanında başlatılması (diyet veya vitamin takviyelerinde protein ve amino asitlerin kısıtlanması) ile önlenebilir veya hafifletilebilir. Bu nedenle, yeni doğanların büyük bir kısmı arasında, aminoasidopati taraması, kan veya idrarı analiz etmek için çeşitli kimyasal ve mikrobiyolojik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilir. Olası bir tanı, lökosit, eritrosit, fibroblast kültürü veya karaciğer dokusu ekstraktları ve ayrıca DNA-DNA hibridizasyon çalışmaları kullanılarak doğrudan enzim yöntemiyle doğrulanabilir. İkinci yaklaşım, fenilketonüri, ornitin transkarbamilaz eksikliği, sitrülinemi ve propiyonik asidemiyi teşhis etmek ve karakterize etmek için uygulanmıştır. Diğer genlerin klonlanmasında ilerlemeler kaydedildikçe, DNA tabanlı analizlerin daha sık kullanılması gerekecektir. Bazı bozukluklar (sistinoz, dallı zincirli ketoasidüri, propiyonik asidemi, metilmalonik asidemi, fenilketonüri, ornitin transkarbamilaz eksikliği, sitrülinemi ve arginin süksinik
hiperfenilalaninemi
Tanım. Hiperfenilalaninemi, fenilalanin'in tirozine dönüşümünün ihlalinden kaynaklanır. Bunların en önemlisi, kanda artan fenilalanin konsantrasyonlarının yanı sıra idrarda yan ürünleri (özellikle fenilpiruvat, fenilasitat, fenilaktat ve fenilasetilglutamin) ve ciddi zeka geriliği ile karakterize fenilketonüridir.
Etiyoloji ve patogenez. Hiperfenilalaninemilerden herhangi biri, fenilalanin hidroksilaz adı verilen bir enzim kompleksinin aktivitesindeki azalmadan kaynaklanır. Dikkat çekici miktarlarda, bu kompleks sadece karaciğer ve böbreklerde bulunur. Enzimin substratları fenilalanin ve moleküler oksijendir ve kofaktör indirgenmiş pteridindir (tetrahidrobiopterin). Enzimatik reaksiyonun ürünleri tirozin ve dihidrobiopterindir. Sonuncusu yine başka bir enzim olan dihidropteridin redüktaz tarafından tetrahidrobiopterine dönüştürülür. Klasik fenilketonüride, hidroksilaz apoenziminin aktivitesi neredeyse sıfıra indirgenir, ancak hidroksilaz geni hala mevcuttur ve büyük bir yeniden düzenleme veya delesyona uğramaz. İyi huylu hiperfenilalaninemi, daha az belirgin bir enzim eksikliği ile ilişkilidir ve geçici hiperfenilalaninemi (bazen geçici fenilketonüri olarak adlandırılır), hidroksilaz apoenziminin olgunlaşmasındaki bir gecikmeden kaynaklanır. Bununla birlikte, iki fenilketonüri varyantında, kalıcı bir hidroksilasyon aktivitesi ihlali, apohidroksilazdaki bir kusur ile değil, tetrahidrobiopterinin yokluğu ile belirlenir. Tetrahidrobiopterin eksikliği iki nedenden kaynaklanabilir: öncüllerinden biopterin sentezinin bloke edilmesi ve tetrahidrobiopterini dihidrobiopterinden indirgeyen dihidropteridin redüktaz eksikliği.
Genel olarak tüm Hiperfenilalaninemi varyantları, yaklaşık 1:10.000 yenidoğan sıklığında ortaya çıkar. Tüm vakaların neredeyse yarısından sorumlu olan klasik fenilketonüri, otozomal çekinik bir özelliktir ve Kafkasyalılar ve Doğulular arasında yaygındır. Negroid popülasyonunun temsilcileri arasında nadirdir. Zorunlu heterozigotlarda fenilalanin hidroksilaz aktivitesi normalden düşük, homozigotlardan daha yüksektir. Heterozigot taşıyıcılar klinik olarak sağlıklıdır, ancak plazma fenilalanin konsantrasyonları genellikle biraz yükselir. Diğer Hiperfenilalaninemiler de otozomal çekinik bir özellik olarak kalıtsal görünmektedir.
Bozulmuş hidroksilasyonun doğrudan bir sonucu, kanda ve idrarda fenilalanin birikmesi ve tirozin oluşumunda bir azalmadır. Fenilketonüri ve tetrahidrobiopterin eksikliği olan varyantları olan tedavi edilmemiş bireylerde, plazma fenilalanin konsantrasyonları, fenilpiruvat, fenilasetat, fenilaktat ve hızla renal klirense giren diğer türevleri oluşturmak için alternatif metabolik yolları aktive etmeye yetecek kadar yüksek seviyelere (200 mg/l'den fazla) ulaşır. ve idrarla atılır. Plazmadaki diğer amino asitlerin seviyesi orta derecede azalır, bu muhtemelen vücut sıvılarında aşırı fenilalanin koşullarında gastrointestinal sistemdeki emilimlerinin inhibisyonu veya renal tübüllerden geri emiliminin bozulmasından kaynaklanır. Şiddetli beyin hasarı, aşırı fenilalanin'in bir takım etkileriyle ilişkilendirilebilir: beynin protein sentezi için gerekli olan diğer amino asitlerden yoksun kalması, poliribozomların oluşumunun veya stabilizasyonunun bozulması, miyelin sentezinin azalması ve norepinefrin ve serotoninin yetersiz sentezi. Fenilalanin, melanin sentez yolunda anahtar bir enzim olan tirozinazın rekabetçi bir inhibitörüdür. Bu yolun blokajı, melanin öncüsünün (tirozin) mevcudiyetinin azalmasıyla birlikte, saç ve ciltte yetersiz pigmentasyona neden olur.
Klinik bulgular. Yenidoğanlarda normdan herhangi bir sapma kaydedilmez. Bununla birlikte, klasik fenilketonürili tedavi edilmeyen çocuklar gelişimsel olarak geridir ve ilerleyici beyin disfonksiyonu gösterirler. Çoğu, zihinsel gelişimde keskin bir gecikmeye eşlik eden hiperaktivite ve kasılmalar nedeniyle, yaşamın ilk birkaç yılında hastaneye yatmayı gerektirir. Klinik belirtiler, elektrokardiyogramdaki değişiklikler, cilt, saç ve idrarın "fare" kokusu (fenilalanin birikimi nedeniyle) ve hipopigmentasyon ve egzama eğilimi ile tamamlanır. Buna karşılık doğumdan hemen sonra teşhis konulan ve hızlı tedavi edilen çocuklarda ise tüm bu belirtiler görülmez. Geçici hiperfenilalaninemisi veya bunun iyi huylu bir varyantı olan çocuklar, tedavi edilmeyen hastalarda klasik fenilketonüride gözlenenlerin klinik sonuçlarının hiçbiriyle karşılaşmazlar. Öte yandan tetrahidrobiopterin eksikliği olan çocuklar en elverişsiz koşullardadır. Erken nöbetler ve ardından ilerleyici beyin ve bazal ganglion disfonksiyonu (kas sertliği, kore, spazmlar, hipotansiyon) var. Erken tanı ve standart tedaviye rağmen, hepsi yaşamın ilk birkaç yılında ikincil bir enfeksiyondan ölmektedir.
Bazen tedavi edilmeyen fenilketonürili kadınlar olgunluğa erişir ve doğum yapar. Bu durumdaki çocukların %90'ından fazlası zihinsel engellidir, birçoğunun mikrosefali, büyüme geriliği ve kalp kusurları gibi başka konjenital anomalileri vardır. Bu çocuklar heterozigot olduklarından ve fenilketonüriye neden olan mutasyon için homozigot olmadıklarından, klinik belirtileri, artan maternal fenilalanin konsantrasyonları ile ilişkili hasara ve doğum öncesi dönemde bu amino asidin fazlalığına maruz kalmaya bağlanmalıdır.
Teşhis. Yenidoğanda plazma fenilalanin konsantrasyonları tüm hiperfenilalaninemi tiplerinde normal sınırlar içinde olabilir, ancak proteinle beslenmeye başladıktan sonra hızla yükselir ve genellikle 4. günde normu aşar. Teşhis ve diyet müdahaleleri bebek bir aylık olmadan önce yapılmalıdır (zihinsel geriliğin önlenmesi açısından), Kuzey Amerika ve Avrupa'daki çoğu yenidoğan, Guthrie yöntemi (bakteriyel büyümenin inhibisyonu) kullanılarak kan fenilalanin konsantrasyonları için taranır. Fenilalanin seviyeleri yükselen çocuklar, daha hassas kantitatif florometrik veya kromatografik yöntemler kullanılarak ayrıca değerlendirilir. Klasik fenilketonüri ve tetrahidrobiopteri eksikliği ile, fenilalanin konsantrasyonu kural olarak aşılır. 200 mg/l. Geçici veya iyi huylu hiperfenilalaninemide, kontroldeki rakamlardan daha yüksek olmasına rağmen genellikle daha düşüktür (10 mg/l'den az). Plazma fenilalanin konsantrasyonlarının yaş ve diyet kısıtlamalarının bir fonksiyonu olarak seri seri tayinleri, klasik fenilketonüriyi iyi huylu varyantlarından ayırmaya yardımcı olur. Geçici Hiperfenilalaninemi ile bu amino asidin seviyesi 3-4 ay içinde normale döner. İyi huylu hiperfenilalaninemide, diyet kısıtlamalarına, klasik fenilketonüriye göre plazma fenilalanin seviyelerinde daha belirgin bir azalma eşlik eder. Erken tanı ve diyet yönetimine rağmen nörolojik belirtilerle seyreden hiperfenilalaninemili her çocukta THF eksikliğinden şüphelenilmelidir. Tüm fenilketonüri vakalarının %1-5'ini oluşturan bu varyantların tanısını, fibroblast kültürü kullanılarak enzimatik bir yöntem kullanarak doğrulayın. Bununla birlikte, terapötik bir bakış açısından, daha önemli olan, tetrahidrobiopterinin oral uygulamasının, klasik fenilketonürili çocukları (fenilalanin seviyesinin düşmediği) tetrahidrobiopterin eksikliği olan hastalardan (konsantrasyonunun azaldığı) hastalardan ayırt etmeyi mümkün kıldığı gerçeğidir. plazmadaki fenilalanin keskin bir şekilde azalır). Şu anda, klasik fenilketonüri, DNA-DNA blot hibridizasyonu ile tanımlanan bir kısıtlama parçası uzunluğu polimorfizmi ile doğum öncesi teşhis edilebilmektedir.
Tedavi. Klasik fenilketonüride, “suçlu” metabolitin birikimindeki bir azalmanın klinik semptomların gelişmesini engellediği ilk kez ortaya çıktı. Bu azalma, proteinin büyük kısmının, yalnızca az miktarda fenilalanin içeren yapay bir amino asit karışımı ile değiştirildiği özel bir diyetle sağlanır. Bu diyeti bir miktar doğal ürünlerle zenginleştirerek, normal büyüme için yeterli olacak, ancak kandaki fenilalanin seviyesini önemli ölçüde artırmak için yeterli olmayan fenilalanin miktarını seçebilirsiniz. Tipik olarak fenilalanin konsantrasyonu 30-120 mg/l arasında tutulur.
Herhangi bir yaşta diyet tedavisini bırakmanın güvenliğine güvenilene kadar, diyet kısıtlamalarına devam edilmelidir. Geçici ve iyi huylu hiperfenilalaninemi formları ile uzun süreli diyet kısıtlamaları gerekli değildir. Öte yandan, daha önce belirtildiği gibi, fenilalanin üzerindeki diyet kısıtlamalarına rağmen, tetrahidrobiopterin eksikliği olan çocukların durumu kötüleşir. Pteridin kofaktörünün ikamesinin etkinliği araştırılmaktadır.
homosistinüri
Biyokimyasal ve klinik olarak farklı üç bozukluğa homosistinüri denir, ancak her biri kan ve idrarda kükürt içeren amino asit homosistin konsantrasyonunda bir artış ile karakterize edilir. Hastalığın en yaygın şekli, sistatyon aktivitesindeki azalmadan kaynaklanmaktadır.-R-sentaz, metioninin sistein'e transsülfonasyonunda yer alan bir enzim. Diğer iki form, homosisteinin metionine dönüşümünün ihlalinden kaynaklanmaktadır. Bu reaksiyon homosistein metiltetrahidrofolat metiltransferaz tarafından katalize edilir ve iki kofaktör, metiltetrahidrofolat ve metilkobalamin (metilvitamin B12) gerektirir. Bazı hastalarda homosistinürinin nedeni, diyetin belirli bir vitaminle (piridoksin, folat veya kobalamin) zenginleştirilmesinden sonraki biyokimyasal ve bazı durumlarda klinik duruma bağlıdır.
Sistatiyonin eksikliği-P-sentaz
Tanım. Bu enzimin eksikliği, vücut sıvılarında metiyonin ve homosistin düzeylerinin artmasına ve sistein ve sistin düzeylerinin azalmasına neden olur. Ana klinik belirti, göz lenslerinin yerinden çıkmasıdır. Mental retardasyon, osteoporoz ve vasküler tromboz sıklıkla ilişkilidir.
Etiyoloji ve patogenez. Esansiyel amino asit metioninin kükürt atomu sonunda sistein molekülüne aktarılır. Bu, bir aşamasında homosisteinin serin ile yoğunlaştığı ve bir sistatyon oluşturduğu transsülfonasyon reaksiyonu sırasında meydana gelir. Bu reaksiyon, piridoksal fosfata bağımlı enzim sistatyonu tarafından katalize edilir.-R-sentaz. Bu enzim eksikliği olan 600'den fazla hasta bildirilmiştir. Hastalık İrlanda'da yaygındır (1:40.000 doğum), ancak diğer bölgelerde nadirdir (1:200.000 doğumdan az).
Homosistein ve metionin hücrelerde ve vücut sıvılarında birikir; sistein sentezi bozulur, bu da seviyesinde ve sisteinin disülfid formunda bir azalmaya yol açar. Karaciğer, beyin, lökositler ve kültürlenmiş fibroblastlardaki hastaların yaklaşık yarısı sentaz aktivitesini belirleyemez. Diğer hastalarda, enzimin dokulardaki aktivitesi normun %1-5'ini geçmez ve bu kalıntı aktivite sıklıkla piridoksin eklenerek arttırılabilir. Bu otozomal çekinik özelliğin heterozigot taşıyıcıları, sentaz aktivitelerinin azalmasına rağmen vücut sıvılarında kalıcı kimyasal değişiklikler göstermezler.
Homosistein, oküler, kemik ve vasküler komplikasyonların oluşumunda önemli bir rol oynadığı görülen normal kollajen çapraz bağlarını bozar. Lens destek bağındaki ve kemik matriksindeki anormal kollajen, lens dislokasyonunu ve osteoporozu belirleyebilir. Benzer şekilde, vasküler duvardaki bazal maddenin metabolizmasının ihlali, arteriyel ve venöz trombotik diyateze zemin hazırlayabilir. Zihinsel gelişimin geriliği, trombozun neden olduğu tekrarlayan felçlere bağlı olabilir, ancak beyin hücrelerinin metabolizması üzerindeki doğrudan kimyasal etkiler göz ardı edilemez.
Klinik bulgular. Mutlak sentaz eksikliği olan homozigotların %80'inden fazlası, göz lenslerinin yer değiştirmesinden muzdariptir. Bu patoloji genellikle yaşamın 3-4. yılında kendini gösterir ve sıklıkla akut glokoma ve görme keskinliğinde azalmaya yol açar. Hastaların yaklaşık yarısı, davranışsal tepkilerde belirsiz değişikliklerle birlikte zihinsel gelişimde bir gecikme olduğunu not eder. Osteoporoz genellikle radyolojik olarak saptanır (15 yaşına kadar hastaların %64'ünde), ancak klinik olarak nadiren kendini gösterir. Vasküler endoteldeki hasara bağlı olarak yaşamı tehdit eden vasküler komplikasyonlar, morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Eşzamanlı doku enfarktüsü ile birlikte koroner, renal ve serebral arterlerin trombozu, yaşamın ilk 10 yılında ortaya çıkabilir. Hastaların yaklaşık %25'i, muhtemelen anjiyografik prosedürlerin tetiklediği vasküler patolojinin bir sonucu olarak 30 yaşından önce ölmektedir. Piridoksin ile tedavi edilen hastalarda hastalığın tüm klinik belirtilerinin daha az belirgin olduğunu vurgulamak önemlidir. Heterozigot sentaz eksikliği taşıyıcıları (yaklaşık 1:70'lik bir popülasyonda), periferik ve serebral vasküler obstrüksiyonun erken gelişimi için risk altında olabilir.
Teşhis.Sülfhidril bileşiklerinin artan idrar atılımını saptamak için basit bir yöntem, siyanür nitroprussid testidir. Olumlu sonuçları sistin varlığı ile de belirlenebildiğinden ve S -sülfosistein, genellikle klinik gerekçelerle yapılabilen diğer kükürt metabolizması bozukluklarını dışlamak gerekir. Yetersizliği ayırt etmek RDiğer homosistinüri nedenlerinden β-sentaz, genellikle plazmadaki metionin seviyesinin belirlenmesiyle elde edilir; bu, sentaz eksikliği olan hastalarda artma eğilimi gösterir ve normal sınırlar içinde kalır veya metiyonin oluşumunu ihlal ederek azalır. Teşhisi doğrulamak için doku ekstraktlarında sentaz aktivitesinin belirlenmesi gereklidir. Heterozigotlar, oral metiyonin yüklemesinden sonra maksimum homosistin seviyeleri ve doku sentaz aktivitesinin belirlenmesi ile tanımlanabilir.
Tedavi. Klasik fenilketonüride olduğu gibi, tedavinin etkinliği erken teşhis ile belirlenir. Yenidoğan döneminde teşhis edilen birkaç çocukta, metiyonin kısıtlaması arka planına karşı sistin ile zenginleştirilmiş bir diyet bu etkiye eşlik etti. Şimdiye kadar, hastalıkları tedavi edilmeyen hasta kardeşlere kıyasla iyi huylu. Piridoksin (25-500 mg/gün) alan hastaların yaklaşık yarısına plazma ve idrarda metionin ve homosistin düzeyinde azalma ve vücut sıvılarında sistin düzeyinde artış eşlik eder. Bu etki, muhtemelen, enzimatik bozukluğun, kofaktör için afinitede bir azalma veya mutant enzimin hızlandırılmış bir yıkımı ile karakterize edildiği hastaların hücrelerindeki sentaz aktivitesinde orta derecede bir artış ile ilişkilidir. Bu vitamin takviyesi basit ve görünüşte güvenli olduğu için tüm hastalara verilmelidir. Doğumdan kısa bir süre sonra başlatılan piridoksin takviyesi tedavisinin etkinliği hakkında henüz hiçbir veri mevcut değildir. Benzer şekilde, hastalığın heterozigot taşıyıcılarında piridoksin takviyesinin etkinliğine dair bir kanıt yoktur.
5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği
Tanım. Bu homosistinüri formunda, 5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği, metionin oluşumunda bir kofaktör olan 5-metiltetrahidrofolat sentezinin ihlaline neden olduğundan, vücut sıvılarındaki metionin konsantrasyonu normal aralıktadır veya azalır. homosistein. Çoğu hastada merkezi sinir sistemi işlev bozukluğu vardır.
Etiyoloji ve patogenez. 5-metiltetrahidrofolat homosistein metiltransferaz enzimi, homosisteinin metionine dönüşümünü katalize eder. Bu reaksiyonda transfer edilen metil grubunun donörü, 5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz enziminin etkisiyle 5,10-metilentetrahidrofolattan sentezlenen 5-metiltetrahidrofolattır. Böylece redüktaz aktivitesi hem metionin sentezini hem de tetrahidrofolat oluşumunu kontrol eder. Bu reaksiyon dizisi, DNA ve RNA'nın normal sentezinde önemli bir rol oynar. Redüktaz aktivitesinde birincil azalma, ikincil olarak metiltransferaz aktivitesinde bir azalmaya ve homosisteinin metionine dönüşümünün ihlaline yol açar. Metionin eksikliği ve nükleik asit sentezinin bozulması, merkezi sinir sistemi işlev bozukluğunu belirleyebilir. Bu patoloji, açıkça, otozomal resesif bir özellik olarak kalıtsaldır.
Klinik bulgular. Bugüne kadar redüktaz eksikliğine bağlı homosistinüri ile ilgili bilgiler 10'dan az çocuğun muayenelerinden elde edilmiştir. En şiddetli vakalarda, zaten erken yaşta, çocuğun beyninde keskin bir gelişimsel gecikme ve atrofi vardı. 10 yaşın üzerindeki hastaların geri kalanında zihinsel bozukluklar (katatoni) veya bazı gelişimsel gecikmeler vardı. Klinik belirtiler muhtemelen redüktaz eksikliğinin derecesine bağlıdır.
Teşhis ve tedavi. Vücut sıvılarında artmış homosistin konsantrasyonu ile normal veya düşük metionin seviyesinin kombinasyonu, tanı için temel teşkil etmelidir. Bazı hastalarda serum folat seviyeleri düşüktür. Teşhisi doğrulamak için doku ekstraktlarında (beyin, karaciğer, fibroblast kültürü) doğrudan redüktaz aktivitesinin belirlenmesi gereklidir. Bu durumda tedavi deneyiminin küçük olmasına rağmen, katatonik psikozlu bir ergen kız, folat (5-10 mg / gün) verilmesinden sonra durumda ve biyokimyasal parametrelerin normalleşmesinde belirgin bir iyileşme kaydetti. İptal edildiğinde, zihinsel bozukluklar daha şiddetli hale geldi. Bu gözlem, erken tanının ardından folat tedavisinin nörolojik ve psikiyatrik belirtileri önleyebileceğini düşündürmektedir.
Kobalamin (B 12 vitamini) koenzimlerinin sentezi eksikliği
Tanım. Bu homosistinüri formu aynı zamanda homosisteinin metionine dönüşümünün ihlalinden kaynaklanmaktadır. Birincil kusur, metiltetrahidrofolat homosistein metiltransferazın işleyişi için gerekli olan metilkobalamin - kobalamin (B12 vitamini) koenziminin sentezi aşamasında lokalizedir. Aynı zamanda, metilmalonil enzim A'nın (CoA) süksinil-CoA'ya izomerizasyonu için gerekli olan ikinci koenzim olan adenosilkobalamin sentezi de bozulduğundan, vücut sıvılarında metilmalonik asit birikir.
Etiyoloji ve patogenez. 5,10-metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği gibi, bu kusur homosistein remetilasyonunun bozulmasına neden olur. Kobalamin koenzimlerinin yetersiz sentezine dayanır. Metil grubunu metiltetrahidrofolattan homosisteine aktarmak için metilkobalamin gerektiğinden, bozulmuş vitamin B12 metabolizması metiltransferaz aktivitesinde bir azalmaya yol açar. Metilkobalamin sentezi, lizozomlarda veya sitozolde vitamin öncülünün aktivasyonunun bazı erken aşamalarında bozulur. Somatik hücrelerdeki genetik çalışmalar, her biri otozomal resesif bir şekilde kalıtılan üç bozulmuş koenzim oluşumu mekanizmasının olasılığına işaret etmektedir.
Klinik bulgular. İlk hasta 6 haftalıkken enfeksiyondan öldü. Ciddi gelişim geriliği vardı. Diğer çocuklarda klinik belirtiler değişkendi: ikisinde megaloblastik anemi ve pansitopeni, üçünde ciddi omurilik ve beyin bozuklukları ve birinde çok kötü klinik semptomlar vardı.
Teşhis ve tedavi. Hastalığın biyokimyasal belirtileri homosistinüri, hipometioninemi ve metilmalonik asidüridir. Bu değişiklikler, bağırsakta kobalamin emiliminin bozulduğu juvenil veya yetişkin tipindeki pernisiyöz anemide de saptanabilir. Ayırıcı tanıya, kobalamin serum konsantrasyonunun belirlenmesi yardımcı olur: pernisiyöz anemide düşük ve kobalaminin koenzimlere dönüşümünü ihlal eden hastalarda normal. Nihai tanı, hücre kültüründe bozulmuş koenzim sentezi kanıtı gerektirir. Hasta çocukların kobalamin takviyeleri (1-2 mg / gün) ile tedavisi oldukça umut vericidir: homosistin ve metilmalonat atılımı neredeyse normlara ulaşır; hematolojik ve nörolojik belirtiler de bir dereceye kadar dengelenir.
T.P. Harrison. iç hastalıkları ilkeleri.Çeviri d.m.s. A.V. Suchkova, Ph.D. N.N. Zavadenko, Ph.D. D.G. Katkovski
Proteinlerin interstisyel metabolizmasındaki merkezi yer, reaksiyon tarafından işgal edilir. transaminasyon, yeni amino asitlerin oluşumunun ana kaynağı olarak. Transaminasyon ihlali, B6 vitamini vücudundaki eksikliğin bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bunun nedeni, B6 vitamini - fosfopirodoksalın fosforlanmış formunun, amino ve keto asitler arasındaki transaminasyon için aktif bir transaminaz grubu - spesifik enzimler olmasıdır. Hamilelik, uzun süreli sülfonamid kullanımı, B 6 vitamini sentezini engeller ve amino asit metabolizmasının ihlali için temel oluşturabilir. Son olarak, transaminasyon aktivitesindeki azalmanın nedeni, bu enzimlerin sentezinin ihlali (protein açlığı sırasında) veya aktivitelerinin düzenlenmesinin bir dizi tarafından ihlali nedeniyle transaminazların aktivitesinin inhibisyonu olabilir. hormonlar.
Amino asitlerin transaminasyon süreçleri, süreçlerle yakından ilişkilidir. oksidatif deaminasyon Amonyağın amino asitlerden enzimatik bölünmesinin gerçekleştirildiği . Deaminasyon, hem protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumunu hem de amino asitlerin enerji metabolizmasına girişini belirler. Dokulardaki oksidatif süreçlerin ihlali nedeniyle deaminasyonun zayıflaması meydana gelebilir (hipoksi, hipovitaminoz C, PP, B 2). Bununla birlikte, en ciddi deaminasyon ihlali, ya sentezlerinin zayıflaması (yaygın karaciğer hasarı, protein eksikliği) nedeniyle ya da etkinliklerinin nispi yetersizliğinin bir sonucu olarak aminooksidazların aktivitesinde bir azalma ile ortaya çıkar. kandaki serbest amino asitlerin içeriği). Amino asitlerin oksidatif deaminasyonunun ihlalinin sonucu, üre oluşumunun zayıflaması, amino asitlerin konsantrasyonunda bir artış ve idrarda atılımlarında bir artış - aminoasidüri olacaktır.
Bir dizi amino asidin ara değişimi, yalnızca transaminasyon ve oksidatif deaminasyon şeklinde değil, aynı zamanda onların aracılığıyla gerçekleşir. dekarboksilasyon(karboksil grubundan CO2 kaybı) "biyojenik aminler" olarak adlandırılan ilgili aminlerin oluşumu ile. Böylece, histidin dekarboksile edildiğinde histamin oluşur, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin vb. Bütün bu aminler biyolojik olarak aktiftir ve damarlar üzerinde belirgin bir farmakolojik etkiye sahiptir.
GUT- kandaki ürik asit içeriğinde kronik bir artış, organlarda, dokularda, eklemlerde, ürat nefropatisinde, nefro- ve ürolitiyaziste tuzlarının fazla birikmesi ile karakterize edilen pürin metabolizması patolojisinin tipik bir şekli.
Gut belirtileri: Kan plazmasında ve idrarda sürekli yüksek ürik asit konsantrasyonu; Çeşitli eklemlerin iltihaplanması (genellikle monoartrit); Ateş; Ürat birikimi alanında şiddetli ağrı (uzun bölümlerin karakterine sahip olabilir: 2-3 güne kadar); tophi'nin yeniden ortaya çıkışı; Böbrek yetmezliği belirtileri; Nefro- ve ürolitiyazis, tekrarlayan piyelonefrit; Böbreklerdeki değişiklikler nefroskleroz, böbrek yetmezliği ve üremi ile sonuçlanır.
Patogenez.
Karbonhidrat metabolizması bozuklukları, hipo ve hiperglisemi, nedenleri ve türleri. İnsülin eksikliğinin deneysel modelleri.
1. Hipoglisemi - kan şekeri seviyesinde 3.5 mmol/l'den daha az düşüş:
1. Sindirim (çok miktarda karbonhidrat, insülin tükettikten 3-5 saat sonra).
2. Zor fiziksel çalışma.
3. Emziren kadınlarda.
4. Nörojenik (uyarıldığında - hiperinsülinemi).
5. Hastalıklar için:
a) artan pankreas fonksiyonu (insuloma, adenom, kanser) eşliğinde;
b) diabetes mellitus tedavisinde aşırı dozda insülin;
c) karaciğer hasarı;
d) kontra-insüler hormonların artışında azalma - glukagon, kortizon, adrenalin, somatotropin (adrenal korteksin hipofonksiyonu; ön hipofiz bezi, tiroid bezi);
e) gastrointestinal sistemde hasar;
e) oruç tutmak.
6. Hipotalamus tümörleri, hipofiz bezinin hipofonksiyonu, Addison hastalığı.
hipoglisemik sendrom(kan şekeri 3,3 mmol/l'den az):
Açlık
Uyuşukluk, zayıflık
Kısa süreli huzursuzluk, saldırganlık
taşikardi
Terleme, titreme, kasılmalar
Amnezi, afazi
Bilinç kaybı (hipoglisemik koma, 2,5 mmol/l'den düşük kan şekeri)
Artan solunum ve kalp atış hızı
irileşmiş gözbebekleri
gergin gözbebekleri
İstemsiz idrara çıkma ve dışkılama.
1. yardım:
IV 60-80 ml %40 glikoz
Bilincin dönüşü üzerine tatlı çay
2.5 mmol / l'nin altına düşen kan şekeri seviyelerinde hipoglisemik koma gelişebilir.
hiperglisemi - kan şekerinde 5,7 mmol / l'den fazla artış:
1. Beslenme - Çok miktarda karbonhidrat aldıktan sonra 1-1.5 saat.
2. Nörojenik - duygusal uyarılma (hızlı geçen).
3. Hormonal:
a) pankreasın adacık aparatının mutlak veya göreceli yetersizliği ile:
Mutlak - insülin üretimindeki azalma nedeniyle
Bağıl - hücrelerdeki insülin reseptörlerinin sayısındaki azalma nedeniyle
b) hipofiz bezi hastalıklarında (büyüme hormonu ve ACTH artışı)
c) adrenal medulla tümörü (feokromositoma) - adrenalin salınımı
d) Kanda aşırı glukagon, tiroidin, glukokortikoidler, somototropin ve kortikotropin seviyeleri.
Glikokotrikoidler, diabetes mellitus ve Itsenko-Cushing hastalığında hiperglisemi mekanizmasında yer alır.
4. Boşaltım - glikoz 8 mmol / l'den fazlaysa, idrarda görünür:
Yetersiz pankreas fonksiyonu ile
Böbreklerde fosforilasyon ve fosforilasyon enzimlerinin eksikliği ile
Bulaşıcı ve sinir hastalıklarında.
5. Hipotalamusun gri tepeciğinin, lentiküler çekirdeğin ve beynin bazal çekirdeklerinin striatumunun tahrişi.
6. Ağrı ile; epileptik nöbetler sırasında.
Heksokinaz reaksiyon hızının yavaşlaması, glukoneogenezin artması ve glukoz-6-fosfataz aktivitesinin artması başlıca nedenlerdir. diyabetik hiperglisemi.
tezahürler:
Kuru cilt ve mukoza zarları
Kaşınan cilt
Poliüri.
Anlam:
Kısa süreli hiperglisemi - uyarlanabilir değer.
Sabit - karbonhidrat kaybı ve zararlı sonuçlar.
2. Hayvan deneyleri ile diyabetin etiyolojisi ve patogenezi hakkında temel bilgiler öğrenildi. Öncelikle deneysel modeli Mehring ve Minkowski (1889) tarafından köpeklerden pankreasın tamamı veya çoğu (9/10) çıkarılarak elde edildi.
Bu deneysel diyabet formu, insanlarda gözlemlenen tüm belirtilerle karakterize edildi, ancak daha şiddetliydi; her zaman yüksek ketonemi, yağlı karaciğer, diyabetik koma gelişimi ile komplikedir. Pankreasın tamamının alınmasının bir sonucu olarak, vücut sadece insülin eksikliğinden değil, aynı zamanda sindirim enzimlerinin eksikliğinden de muzdaripti.Hayvanlara alloksan verildiğinde ortaya çıkan alloksan diyabet modeli yaygınlaştı. Bu madde, değişen şiddette insülin eksikliğinin gelişmesiyle bağlantılı olarak pankreas adacıklarının 3 hücresine seçici olarak zarar verir. Diyabete neden olan bir diğer kimyasal ise, insülinin birikmesi ve salgılanmasında rol oynayan çinkoyu bağlayan ditizondur. Antibiyotik streptozotosin pankreas adacıklarına zarar verir. Hayvanlarda diabetes mellitus, insüline karşı antikorlar kullanılarak elde edilebilir. Bu tür diyabet hem aktif hem de pasif bağışıklama ile ortaya çıkar.
Deneysel diyabet de kontrainsüler hormonların girmesiyle gelişir. Bu nedenle, yukarıda belirtildiği gibi, ön hipofiz bezinin hormonlarının (somatotropin, kortikotropin) uzun süreli uygulanmasından sonra, hipofiz diyabeti gelişebilir. Glikokortikoidlerin tanıtılması, steroid diyabet gelişimini sağlayabilir.
Diabetes mellitus, çeşitleri. Diabetes mellitusta karbonhidrat ve diğer metabolizma ve fizyolojik işlev bozuklukları. Diyabetik koma (ketoasidotik, hiperosmolar), patojenetik özellikleri.
DİYABET- her türlü metabolizmanın ihlali ve vücudun hayati aktivitesinde bir bozukluk ile karakterize edilen bir hastalık; hipoinsülinizm (yani mutlak veya göreceli insülin eksikliği) sonucu gelişir.
Birincil diyabet formları. Birincil diyabet formları, diyabet gelişimine ikincil olarak hastada herhangi bir spesifik hastalığın olmaması ile karakterize edilir. İki tür birincil DM vardır:
İnsüline bağımlı diabetes mellitus (IDDM);
İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM).
İkincil diyabet formları. İkincil diyabet formları, hastada pankreasa zarar veren herhangi bir altta yatan hastalık veya patolojik durumun varlığı ve bunun yanı sıra fiziksel veya kimyasal faktörlerin etkisi ile karakterize edilir. Bu, SD'nin gelişmesine yol açar. Bu tür hastalıklar, patolojik durumlar ve faktörler şunları içerir:
Pankreas dokusunu etkileyen hastalıklar (örneğin pankreatit).
Endokrin sistemin diğer hastalıkları (örneğin, ailesel poliendokrin adenomatozis).
Pankreasın kimyasal veya fiziksel ajanlara maruz kalması.
Diabetes mellitus tip I ve II. Daha önceki sınıflandırmalarda DM tip I ve II ayırt edildi. Bu tanımlamalar başlangıçta sırasıyla IDDM ve NIDDM için eşanlamlı olarak kullanılmıştır.
İnsülin eksikliğine, başta karbonhidrat olmak üzere, hiperglisemi ve glikozüri ile kendini gösteren vücuttaki her türlü metabolizmanın ihlali eşlik eder.
Ana sebepler hiperglisemişunlardır: heksokinaz reaksiyonunun yavaşlatılması (→ glukoz-6-fosfat oluşumunun yavaşlatılması → glikojen sentezinin, pentoz fosfat yolunun ve glikolizin yavaşlatılması), glukoneogenezin artması (G-6-P eksikliği reaksiyon tarafından telafi edilir) glikoneogenez) ve G-6-P aktivitesinde bir artış (→ karaciğerde glikoz oluşumunun artması ve glikojen üretiminin azalması).
Hiperglisemi ve nefron tübüllerinde glikozun fosforilasyon ve fosforilasyon süreçlerinin bozulması, glikozüri. İdrarın ozmotik basıncındaki bir artış, aşağıdakilere yol açar: poliüri dehidrasyona ve susuzluğa neden olur (polidipsi).
İhlaller Yağ metabolizması: yağlı karaciğer (karaciğerde artan lipoliz ve yağ asitleri alımı nedeniyle, keton cisimlerinin oluşumunda artış)
İhlal protein metabolizması: anabolik süreçlerin inhibisyonu, glukoneogenez için deamine amino asitler kullanılarak artan protein katabolizması → negatif nitrojen dengesi.
Komplikasyonlar: Diyabetik koma = hiperketonemik = hiperglisemik. (Vücudun keton cisimlerle zehirlenmesi sonucu oluşur.) Bilinç kaybı, Kussmaul tipi solunum, kan basıncında düşme ile karakterizedir. Koma, keton cisimlerinin yokluğunda gelişebilir, ancak 50 mmol / l ve üzeri hiperglisemi ile gelişebilir.
diyabetik ketoasidoz. Diyabetik ketoasidoz, IDDM'nin özelliğidir. Ketoasidoz ve ketoasidotik koma diyabetik hastalarda önde gelen ölüm nedenleri arasındadır.
Nedenler: Yetersiz kan insülin seviyeleri ve / veya etkileri ve Kontrainsüler hormonların (glukagon, katekolaminler, büyüme hormonu, kortizol, tiroid hormonları) etkilerinin artan konsantrasyonu ve / veya şiddeti.
Geliştirme mekanizması birkaç bağlantı içerir: glikojenoliz, proteoliz ve lipoliz stimülasyonunun arka planına karşı meydana gelen glukoneogenezin önemli aktivasyonu; hiperglisemide bir artışa yol açan hücrelere glikoz taşınmasının ihlali; asidoz gelişimi ile ketogenezin uyarılması.
hiperosmolar koma. Hiperosmolar ketoasidotik olmayan (hiperglisemik) koma en sık NIDDM'li yaşlı hastalarda görülür. Hiperosmolar koma, ketoasidotik komadan çok daha yavaş gelişir. Ancak mortalitesi daha yüksektir.
Transaminasyon ve oksidatif deaminasyon ihlali. Transaminasyon ve deaminasyon süreçleri, tüm canlı organizmalar için evrensel öneme sahiptir: transaminasyon, amino asitlerin sentezini, deaminasyonu - bunların yok edilmesini teşvik eder.
Transaminasyon reaksiyonunun özü, bir serbest amonyum iyonunun ara oluşumu olmaksızın bir amino grubunun bir amino asitten bir a-keto aside ters transferidir. Reaksiyon, kofaktörleri fosforile edilmiş piridoksin formları (piridoksal fosfat ve piridoksamin fosfat) olan spesifik enzimler aminotransferazlar (transaminazlar) tarafından katalize edilir.
Transaminasyon reaksiyonlarının ihlali, öncelikle piridoksin eksikliğinin bir sonucu olarak (hamilelik, sülfanilamid preparatları tarafından bağırsak mikroflorasının inhibisyonu, ftivazid ile tedavi sırasında piridoksal fosfat sentezinin inhibisyonu) sonucu olarak ortaya çıkabilir. Protein sentezinin inhibisyonu (açlık, şiddetli karaciğer patolojisi) durumunda da aminotransferazların aktivitesinde bir azalma meydana gelir. Bazı organlarda nekroz meydana gelirse (miyokard veya pulmoner enfarktüs, pankreatit, hepatit vb.), Hücre tahribatı nedeniyle doku aminotransferazları kana girer ve böyle bir patolojide kandaki aktivitelerinde bir artış tanıdan biridir. kriterler. Transaminasyon hızını değiştirmede, reaksiyon substratlarının oranının yanı sıra hormonların, özellikle de bu süreci uyaran glukokortikoidler ve tiroid hormonlarının etkisinin ihlali ile önemli bir rol oynar.
Oksidatif deaminasyon sürecinin inhibisyonu, bunun sonucunda kullanılmayan amino asitlerin parçalanması, kanda bunların konsantrasyonunun artmasına neden olur - hiperaminoasidemi. Bunun sonuçları, amino asitlerin böbrekler tarafından atılımının artmasıdır ( aminoasidüri) ve protein moleküllerinin sentezi için elverişsiz koşullar yaratan kandaki bireysel amino asitlerin oranındaki bir değişiklik. Deaminasyon, bu reaksiyona (piridoksin, riboflavin, nikotinik asit) doğrudan veya dolaylı olarak dahil olan bileşenlerin eksikliği ve ayrıca hipoksi, açlık (protein eksikliği) ile bozulur.
dekarboksilasyon bozukluğu. Bu süreç, evrensel olmasa da önemli bir protein metabolizması yönüdür ve karbondioksit ve biyojenik aminlerin oluşumu ile gerçekleşir. Sadece birkaç amino asit dekarboksilasyona uğrar: histidin histamine, tirozin tiramine, γ-glugamik asit γ-aminobütirik aside (GABA), 5-hidroksitriptofan serotonine, tirozin türevlerine (3,4-dioksifenilalanin) ve sitine (L) dönüştürülür. -sisteik asit - sırasıyla 3,4-dioksifeniletilamin (dopamin) ve taurin içinde.
Biyojenik aminlerin spesifik biyolojik aktiviteye sahip oldukları bilinmektedir ve miktarlarındaki artış vücutta belirli patolojik değişikliklere neden olabilir. Büyük miktarda biyojenik aminler, yalnızca karşılık gelen amino asitlerin gelişmiş dekarboksilasyonunun değil, aynı zamanda amin oksidasyonunun inhibisyonunun ve protein bağlanmasının bozulmasının sonucu olabilir. Örneğin, hipoksi, iskemi ve doku yıkımı (travma, radyasyon vb.) sırasında oksidatif süreçler yavaşlar ve böylece artan dekarboksilasyona katkıda bulunur. Dokulardaki aşırı biyojenik aminler (özellikle histamin ve serotonin), lokal kan dolaşımının önemli ölçüde bozulmasına, damar duvarının geçirgenliğinde bir artışa ve sinir aygıtında hasara neden olabilir.
Bazı amino asitlerin kalıtsal metabolik bozuklukları
Amino asitlerin metabolizması, ilgili enzimlerin belirli bir miktarı ve aktivitesi ile belirlenir. Kalıtsal enzim sentezi bozuklukları, gerekli amino asidin metabolizmaya dahil edilmemesine, ancak vücudun biyolojik ortamında birikmesine neden olur: kan, idrar, dışkı, ter, beyin omurilik sıvısı. Bu gibi durumlarda klinik tablo, ilk olarak, bloke edilmiş bir enzim kullanılarak metabolize edilmesi gereken yeterince büyük miktarda bir maddenin varlığına bağlıdır; ikincisi, oluşturulacak maddenin eksikliği.
Genetik olarak belirlenmiş çok sayıda amino asit metabolizması bozukluğu vardır, hepsi otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bazıları Tabloda verilmiştir. 2.
Fenilalanin metabolizmasının ihlali. Normalde fenilalanin, tirozine dönüştürülür. Bu enzim için gerekli olan fenilalanin hidroksilaz sentezi karaciğerde bozulursa (Şema 4), fenilalanin oksidasyonu, fenilpiruvik ve fenilaktik asitlerin oluşumu yoluyla gerçekleşir - fenilketonüri gelişir. Bununla birlikte, bu yolun düşük bir "verim" kapasitesi vardır, bu nedenle kanda, dokularda ve beyin omurilik sıvısında büyük miktarda fenilalanin birikir ve yenidoğanın yaşamının ilk aylarında merkezi sinir sistemine ciddi hasar verir ve tedavi edilemez. bunama. Yetersiz tirozin sentezi nedeniyle, cilt ve saç renginin açılmasına neden olan melanin oluşumu engellenir. Ayrıca fenilpiruvik asit oluşumunun artması sonucunda katekolaminlerin (adrenalin, norepinefrin) sentezi için gerekli olan dopamin hidroksilaz enziminin aktivitesi engellenir. Kalıtsal patolojinin şiddeti, tüm bu bozuklukların kompleksi tarafından belirlenir. Hastalar, gıda ile fenilalanin alımının sürekli, ancak dikkatli bir şekilde (kanın amino asit bileşiminin kontrolü) sınırlandırılmasından oluşan özel bir tedavi yapılmadıkça, çocuklukta ölürler. Hastalığın erken teşhisi, çocuğun doğumundan hemen sonra yapılmalıdır. Bunun için çeşitli biyokimyasal test sistemleri kullanılmaktadır.
Tirozin metabolizmasının ihlali. Tirozin metabolizması çeşitli şekillerde gerçekleşir. Çeşitli enzimlerdeki bir kusurdan kaynaklanabilecek tirozinin homojentisik aside yetersiz dönüşümü (bkz. Şema 4) durumunda, tirozin kanda birikir ve idrarla atılır. Bu bozukluğa tirozinoz denir ve buna karaciğer ve böbrek yetmezliği ve çocuğun erken ölümü veya sadece psikomotor gelişiminde bir gecikme eşlik eder. Homogentisik asidin oksidasyonu sırasında tirozin metabolizmasının ihlali meydana gelirse (bkz. Şema 4), alkaptonüri gelişir. Homogentisik asidi okside eden enzim (homogentisin oksidaz) karaciğerde üretilir. Normalde, hidrokinon halkasını o kadar hızlı kırar ki, asidin kana girmesi için "zamanı olmaz" ve eğer yaparsa, böbrekler tarafından hızla atılır. Bu enzimde kalıtsal bir kusur olması durumunda, homogentisik asit kanda ve idrarda büyük miktarlarda birikir. Alkaptonürisi olan hastaların idrarı havada veya alkali eklenmesinden sonra siyah olur. Bunun nedeni, homojenik asidin atmosferik oksijen tarafından oksidasyonu ve içinde alkapton oluşumu (Latince alcapton - heyecan verici alkaliden). Kan akışı olan homojen asit dokulara girer - kıkırdak, tendonlar, bağlar, aort duvarının iç tabakası, kulaklarda, burunda, yanaklarda ve sklerada koyu lekelerin oluşmasına neden olur. Alkapton, kıkırdak ve tendonları kırılgan hale getirir, bu da bazen eklemlerde ciddi değişikliklere yol açar.
Ayrıca tirozin, cilt ve saçta bulunan melanin pigmentinin oluşumu için başlangıç ürünüdür. Kalıtsal tirozinaz eksikliği nedeniyle tirozinin melanine dönüşümü yavaşlarsa (bkz. Şema 4), albinizm cildin güneş ışığına duyarlılığında bir artış ve görme bozukluğu eşlik eder.
Son olarak, tirozin, tiroksinin öncüsüdür. Tirozinin serbest iyot ile etkileşimini katalize eden enzimin yetersiz sentezi durumunda tiroid hormonlarının oluşumu bozulur.
Triptofan metabolizma bozukluğu. Triptofan metabolizmasının ana yolu, nikotinik asidin yanı sıra, vücudun yaşamında önemli bir rol oynayan, birçok metabolik reaksiyonun koenzimleri olan ve önemli bir eksikliği olan nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve NADP'nin sentezini sağlar. bu maddeler gelişmeye neden olur pellegra. Triptofan metabolizmasının ihlaline, ondan oluşan serotonin miktarındaki bir değişiklik de eşlik edebilir.
Vücuda çeşitli kaynaklardan protein sağlamak, protein metabolizması bozukluklarının çeşitli etiyolojisini belirler. İkincisi birincil veya ikincil olabilir.
Genel protein metabolizması bozukluklarının en yaygın nedenlerinden biri nicel veya nitel protein eksikliğidir.öncelik (dışsal) Menşei. Bununla ilişkili kusurlar, tam veya kısmi açlık sırasında sınırlı eksojen protein alımı, gıda proteinlerinin düşük biyolojik değeri, esansiyel amino asitlerin (valin, izolösin, lösin, lizin, metionin, treonin, triptofan, fenilalanin, histidin) eksikliğinden kaynaklanır. , arginin).
Bazı hastalıklarda, protein ürünlerinin sindirimi ve emilimindeki bir bozukluk (gastroenterit, ülseratif kolit ile), dokularda protein yıkımının artması (stres, bulaşıcı hastalıklar), endojen proteinlerin kaybının artması sonucu protein metabolizması bozuklukları gelişebilir. kan kaybı, nefroz, travma), protein sentezi ihlalleri (hepatitte). Bu ihlaller genellikleikincil (endojen) karakteristik bir negatif nitrojen dengesi ile protein eksikliği.
Uzun süreli protein eksikliği ile, çeşitli organlardaki proteinlerin biyosentezi keskin bir şekilde bozulur ve bu da bir bütün olarak metabolizmada patolojik değişikliklere yol açar.
Protein eksikliği, gıdalardan yeterli protein alımı ile, ancak protein metabolizmasının ihlali ile de gelişebilir.
Şunlardan dolayı olabilir:
- sindirim sistemindeki proteinlerin parçalanması ve emiliminin ihlali;
- organlara ve dokulara amino asit tedarikini yavaşlatmak;
- protein biyosentezinin ihlali; amino asitlerin ara değişiminin ihlali;
- protein parçalanma oranındaki değişiklik;
- protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumunun patolojisi.
Protein sindirimi ve emilim bozuklukları.
Sindirim sisteminde proteinler, proteolitik enzimlerin etkisi altında parçalanır. Aynı zamanda, bir yandan gıdaları oluşturan protein maddeleri ve diğer azotlu bileşikler spesifik özelliklerini kaybederken, diğer yandan proteinlerden amino asitler, nükleik asitlerden nükleotitler vb. Yiyeceklerin sindirimi sırasında oluşan veya içinde bulunan küçük moleküler ağırlığa sahip azot içeren maddeler emilir.
Mide mukozasının ödeminin bir sonucu olarak epitelin salgı ve emilim fonksiyonunun birincil (mide ve bağırsak patolojilerinin çeşitli formları ile - kronik gastrit, peptik ülser, kanser) ve ikincil (fonksiyonel) bozuklukları vardır. ve bağırsaklar, proteinlerin bozulmuş sindirimi ve gastrointestinal sistemde amino asitlerin emilimi.
Yetersiz Protein Sindiriminin Ana Nedenleri hidroklorik asit ve enzimlerin salgılanmasında kantitatif bir azalma, proteolitik enzimlerin (pepsin, tripsin, kimotripsin) aktivitesinde bir azalma ve bununla ilişkili amino asitlerin yetersiz oluşumu, maruz kalma sürelerinde bir azalma (hızlanma) oluşur. peristalsis). Bu nedenle, hidroklorik asit salgılanmasının zayıflamasıyla, mide suyunun asitliği azalır, bu da midedeki gıda proteinlerinin şişmesinde bir azalmaya ve pepsinojenin aktif formuna - pepsine dönüşümünün zayıflamasına yol açar. Bu koşullar altında, protein yapılarının bir kısmı mideden duodenuma değişmeden geçer, bu da tripsin, kimotripsin ve diğer bağırsak proteolitik enzimlerinin etkisini engeller. Bitkisel proteinleri parçalayan enzimlerin eksikliği, tahıl proteinlerine (pirinç, buğday vb.) karşı intoleransa ve çölyak hastalığının gelişmesine yol açar.
Pankreas suyunun bağırsak içine alımı sınırlıysa (pankreatit, kompresyon, kanalın tıkanması ile) gıda proteinlerinden yetersiz serbest amino asit oluşumu meydana gelebilir. Pankreatik yetmezlik, tripsin, kimotripsin, karbonik anhidraz A, B ve uzun polipeptit zincirleri üzerinde etkili olan veya kısa oligopeptitleri parçalayan, abdominal veya parietal sindirimin yoğunluğunu azaltan diğer proteazların eksikliğine yol açar.
Sindirim enzimlerinin proteinler üzerindeki yetersiz etkisi, gıda kütlelerinin artan peristalsis (enterokolit ile) veya emilim alanında bir azalma (ince bağırsağın önemli bölümlerinin derhal çıkarılmasıyla) bağırsaklardan hızlandırılmış geçişi nedeniyle ortaya çıkabilir. Bu, kekik içeriğinin enterositlerin apikal yüzeyi ile temas süresinde keskin bir azalmaya, enzimatik ayrışma süreçlerinin eksikliğine ve ayrıca aktif ve pasif absorpsiyona yol açar.
Amino asit malabsorpsiyonunun nedenleri ince bağırsağın duvarında hasar (mukoza zarının şişmesi, iltihaplanma) veya zaman içinde tek tek amino asitlerin düzensiz emilimidir. Bu, kandaki amino asit oranının ve genel olarak protein sentezinin ihlaline (dengesizliğine) yol açar, çünkü esansiyel amino asitlerin vücuda belirli miktarlarda ve oranlarda sağlanması gerekir. Çoğu zaman metionin, triptofan, lisin ve diğer amino asitlerde eksiklik vardır.
Amino asit metabolizması bozukluklarının genel belirtilerine ek olarak,belirli bozukluklar belirli bir amino asidin yokluğu ile ilişkilidir. Bu nedenle, lizin eksikliği (özellikle gelişmekte olan bir organizmada) büyümeyi ve genel gelişmeyi geciktirir, kandaki hemoglobin ve kırmızı kan hücrelerinin içeriğini düşürür. Vücutta triptofan eksikliği ile hipokromik anemi oluşur. Arginin eksikliği, bozulmuş spermatogeneze ve histidin - egzama gelişimine, büyüme geriliğine, hemoglobin sentezinin inhibisyonuna yol açar.
Ek olarak, üst gastrointestinal sistemdeki yetersiz protein sindirimine, eksik parçalanma ürünlerinin kalın bağırsağa geçişinde bir artış ve amino asitlerin bakteriyel parçalanmasının hızlanması eşlik eder. Sonuç olarak, toksik aromatik bileşiklerin (indol, skatol, fenol, kresol) oluşumu artar ve bu bozunma ürünleri ile vücutta genel bir zehirlenme gelişir.
Organlara ve dokulara amino asit tedarikini yavaşlatmak.
Bağırsaklardan emilen amino asitler, doğrudan kan dolaşımına ve kısmen de lenf sistemine girerek çeşitli azotlu maddelerin tedarikini temsil eder ve bunlar daha sonra her türlü metabolizmaya katılır. Normalde bağırsaklardan kana emilen amino asitler kanda 5-10 dakika dolaşırlar ve çok hızlı bir şekilde karaciğer ve kısmen de diğer organlar (böbrekler, kalp, kaslar) tarafından emilirler. Bu dolaşımın zamanındaki bir artış, doku ve organların (öncelikle karaciğer) amino asitleri emme yeteneğinin ihlal edildiğini gösterir.
Bir dizi amino asit, biyojenik aminlerin oluşumu için başlangıç materyali olduğundan, bunların kanda tutulması, ilgili proteinojenik aminlerin dokularda ve kanda birikmesi ve çeşitli organlar ve sistemler üzerinde patojenik etkilerinin tezahürü için koşullar yaratır. Kandaki artan tirozin içeriği, malign hipertansiyonun patogenezinde yer alan tiramin birikimine katkıda bulunur. Histidin içeriğinde uzun süreli bir artış, histamin konsantrasyonunda bir artışa yol açar, bu da kan dolaşımının bozulmasına ve kılcal geçirgenliğe katkıda bulunur. Ek olarak, kandaki amino asitlerin içeriğindeki bir artış, idrarda atılımlarında bir artış ve özel bir metabolik bozukluk - aminoasidüri oluşumu ile kendini gösterir. İkincisi, kandaki birkaç amino asidin konsantrasyonundaki bir artışla ilişkili veya seçici - kandaki herhangi bir amino asidin içeriğindeki bir artışla ilişkili olabilir.
Protein sentezinin ihlali.
Vücuttaki protein yapılarının sentezi, protein metabolizmasındaki merkezi bağlantıdır. Protein biyosentezinin özgüllüğünün küçük ihlalleri bile vücutta derin patolojik değişikliklere yol açabilir.
Protein sentezi bozukluklarının nedenleri arasında, çeşitli beslenme yetersizliği türleri (tam, eksik açlık, gıdada esansiyel amino asitlerin eksikliği, vücuda giren esansiyel amino asitler arasındaki kantitatif oranların ihlali) önemli bir yer işgal eder. Örneğin, bir doku proteininde triptofan, lizin ve valin eşit oranlarda (1:1:1) bulunursa ve bu amino asitler besin proteini ile (1:1:0.5 oranında) beslenirse, o zaman doku proteini Protein sentezi sağlanacak bu ise sadece yarısıdır. Hücrelerde 20 temel amino asitten en az birinin yokluğunda protein sentezi bir bütün olarak durur.
Protein sentezi hızının ihlali, bu sentezin gerçekleştiği ilgili genetik yapıların (DNA transkripsiyonu, translasyon, replikasyon) işlev bozukluğundan kaynaklanabilir. Genetik aparatta hasar, çeşitli mutajenik faktörlerin (iyonize radyasyon, ultraviyole radyasyon, vb.) Etkisi altında ortaya çıkan hem kalıtsal hem de edinilmiş olabilir. Bazı antibiyotikler protein sentezinin ihlaline neden olabilir. Bu nedenle, streptomisin, neomisin ve diğer bazı antibiyotiklerin etkisi altında genetik kodu okuma hataları meydana gelebilir. Tetrasiklinler, büyüyen polipeptit zincirine yeni amino asitlerin eklenmesini engeller. Mitomisin, DNA alkilasyonu (zincirleri arasında güçlü kovalent bağların oluşumu) nedeniyle protein sentezini inhibe ederek DNA ipliklerinin ayrılmasını önler.
Protein sentezinin ihlaline neden olan önemli nedenlerden biri bu sürecin düzenlenmesinin ihlali olabilir. Protein metabolizmasının yoğunluğu ve yönü, etkisi muhtemelen çeşitli enzim sistemleri üzerindeki etkisinde olan sinir ve endokrin sistemler tarafından düzenlenir. Klinik ve deneysel deneyimler, organların ve dokuların CNS'den ayrılmasının, denerve dokularda metabolik süreçlerin lokal olarak bozulmasına yol açtığını ve CNS'ye verilen hasarın protein metabolizması bozukluklarına neden olduğunu göstermektedir. Hayvanlarda serebral korteksin çıkarılması, protein sentezinde bir azalmaya yol açar.
Hipofiz büyüme hormonu, seks hormonları ve insülinin protein sentezi üzerinde uyarıcı etkisi vardır. Son olarak, protein sentezi patolojisinin nedeni, protein biyosentezinde yer alan enzimatik hücre sistemlerinin aktivitesinde bir değişiklik olabilir. Aşırı durumlarda, bazı kalıtsal hastalıkların temelini oluşturan bir tür moleküler bozukluk olan metabolizmayı bloke etmekten bahsediyoruz.
Tüm bu faktörlerin etkisinin sonucu, hem tek tek proteinlerin hem de bir bütün olarak proteinin sentez hızında kesinti veya azalmadır.
Protein biyosentezinin kalitatif ve kantitatif ihlallerini tahsis edin. Hakkında. Çeşitli hastalıkların patogenezinde protein biyosentezindeki kalitatif değişikliklerin önemi, patolojik hemoglobinlerin ortaya çıkmasıyla birlikte bazı anemi türleri örneği ile değerlendirilebilir. Hemoglobin molekülündeki sadece bir amino asit kalıntısının (glutamin) valin ile değiştirilmesi ciddi bir hastalığa - orak hücreli anemiye - yol açar.
Özellikle ilgi çekici olan, organlardaki ve kandaki proteinlerin biyosentezindeki kantitatif değişiklikler olup, kan serumundaki proteinlerin bireysel fraksiyonlarının oranlarında bir kaymaya yol açar - disproteinemi. İki tür disproteinemi vardır: hiperproteinemi (tüm veya belirli protein türlerinin içeriğinde bir artış) ve hipoproteinemi (tüm veya belirli proteinlerin içeriğinde bir azalma). Bu nedenle, bir dizi karaciğer hastalığına (siroz, hepatit), böbreklere (nefrit, nefroz) albümin içeriğinde belirgin bir azalma eşlik eder. Kapsamlı enflamatuar süreçlerin eşlik ettiği bir dizi bulaşıcı hastalık, γ-globulin içeriğinde bir artışa yol açar.
Disproteineminin gelişimine, kural olarak, vücudun homeostazındaki ciddi kaymalar (onkotik basıncın ihlali, su metabolizması) eşlik eder. Proteinlerin, özellikle albümin ve γ-globulinlerin sentezinde önemli bir azalma, vücudun enfeksiyona karşı direncinde keskin bir azalmaya, immünolojik dirençte bir azalmaya yol açar. Hipoproteineminin hipoalbüminemi formundaki önemi, albüminin çeşitli maddelerle az çok kararlı kompleksler oluşturması, çeşitli organlar arasında taşınmasını ve belirli reseptörlerin katılımıyla hücre zarlarından taşınmasını sağlamasıyla da belirlenir. Demir ve bakır tuzlarının (vücut için son derece toksik) kan serum pH'ında zorlukla çözüldüğü ve taşınmalarının ancak bu tuzlarla intoksikasyonu önleyen spesifik serum proteinleri (transferrin ve seruloplazmin) ile kompleksler halinde mümkün olduğu bilinmektedir. Kalsiyumun yaklaşık yarısı kanda serum albüminine bağlı bir biçimde tutulur. Aynı zamanda, kalsiyumun bağlı formu ile iyonize bileşikleri arasında kanda belirli bir dinamik denge kurulur.
Albümin içeriğinde (böbrek hastalığı) bir azalmanın eşlik ettiği tüm hastalıklarda, kandaki iyonize kalsiyum konsantrasyonunu düzenleme yeteneği de zayıflar. Ayrıca albüminler, karbonhidrat metabolizmasının (glikoproteinler) bazı bileşenlerinin ve serbest (esterleşmemiş) yağ asitlerinin ve bir dizi hormonun ana taşıyıcılarının taşıyıcılarıdır.
Karaciğer ve böbreklerde hasar ile, bazı akut ve kronik enflamatuar süreçler (romatizma, bulaşıcı miyokardit, pnömoni), değiştirilmiş özelliklere sahip veya norm için olağandışı özel proteinler vücutta sentezlenmeye başlar. Patolojik proteinlerin varlığının neden olduğu hastalıkların klasik bir örneği, patolojik hemoglobin (hemoglobinoz) varlığı ile ilişkili hastalıklar, patolojik fibrinojenlerin görünümü ile kan pıhtılaşma bozukluklarıdır. Olağandışı kan proteinleri, 37 ° C'nin altındaki sıcaklıklarda çökebilen ve tromboza yol açan kriyoglobulinleri içerir. Görünümlerine nefroz, karaciğer sirozu ve diğer hastalıklar eşlik eder.
Ara protein metabolizmasının patolojisi (amino asit metabolizmasının ihlali).
Ara protein metabolizmasının ana yolları, transaminasyon, deaminasyon, amidasyon, dekarboksilasyon, remetilasyon ve resulfonasyon reaksiyonlarıdır.
Yeni amino asitlerin oluşumunun ana kaynağı olan transaminasyon reaksiyonu, proteinlerin ara metabolizmasında merkezi bir yer tutar.
Transaminasyon ihlali B6 vitamini vücuttaki eksiklik sonucu ortaya çıkabilir. Bunun nedeni, B6 vitamininin fosforlanmış formunun - fosfopiridoksal - aktif bir transaminaz grubu - amino ve keto asitler arasında transaminasyon için spesifik enzimler olmasıdır. Hamilelik, uzun süreli sülfonamid kullanımı, B 6 vitamini sentezini engeller ve amino asit metabolizmasının ihlaline neden olabilir.
patolojik amplifikasyon serbest amino asitlerin içeriği önemli ölçüde arttığında, karaciğer hasarı ve insülin eksikliği koşullarında transaminasyon reaksiyonları mümkündür. Son olarak, bu enzimlerin sentezinin ihlali (protein açlığı sırasında) veya aktivitelerinin belirli hormonlar tarafından düzenlenmesinin ihlali nedeniyle transaminazların aktivitesinin inhibisyonu sonucu transaminasyon aktivitesinde bir azalma meydana gelebilir. Böylece, gıda proteinleriyle birlikte gelen ve fenilalanin'den oluşan tirozin (esansiyel bir amino asit), karaciğerde fumarik ve asetoasetik asitlere kısmen oksitlenir. Bununla birlikte, tirozinin bu oksidasyonu, ancak α-ketoglutarik asit ile yeniden amplifikasyonundan sonra meydana gelir. Protein tükenmesi ile, tirozinin transaminasyonu belirgin şekilde zayıflar, bunun sonucunda oksidasyonu bozulur ve bu da kandaki tirozin içeriğinde bir artışa yol açar. Kanda tirozin birikmesi ve idrarla atılması da tirozin aminotransferazdaki kalıtsal bir kusur ile ilişkili olabilir. Bu bozukluklardan kaynaklanan klinik durum tirozinoz olarak bilinir. Hastalık, karaciğer sirozu, kemiklerde raşitizm benzeri değişiklikler, kanamalar, böbrek tübüllerinin lezyonları ile karakterizedir.
Amino asitlerin transaminasyon süreçleri, süreçlerle yakından ilişkilidir.oksidatif deaminasyon . Amonyağın amino asitlerden enzimatik bölünmesinin meydana geldiği bu sırada. Deaminasyon, protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumunu ve amino asitlerin enerji metabolizmasına girişini belirler. Dokulardaki oksidatif süreçlerin ihlali nedeniyle deaminasyonun zayıflaması meydana gelebilir (hipoksi, hipovitaminoz C, PP, B 2). Bununla birlikte, en ciddi deaminasyon ihlali, ya sentezlerinin zayıflaması (yaygın karaciğer hasarı, protein eksikliği) nedeniyle ya da etkinliklerinin nispi yetersizliğinin bir sonucu olarak aminooksidazların aktivitesinde bir azalma ile ortaya çıkar. kandaki serbest amino asitlerin içeriği). Amino asitlerin oksidatif deaminasyonunun ihlali nedeniyle, üre oluşumunda bir zayıflama, amino asit konsantrasyonunda bir artış ve idrarda atılımlarında bir artış (aminoasidüri) vardır.
Bir dizi amino asidin ara değişimi, yalnızca transaminasyon ve oksidatif deaminasyon şeklinde değil, aynı zamanda onların aracılığıyla gerçekleşir.dekarboksilasyon (karboksil grubundan CO2 kaybı) "biyojenik aminler" olarak adlandırılan ilgili aminlerin oluşumu ile. Bu nedenle, histidin dekarboksillendiğinde histamin oluşur, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin vb. Bütün bu aminler biyolojik olarak aktiftir ve damarlar üzerinde belirgin bir farmakolojik etkiye sahiptir. Normalde küçük miktarlarda oluşurlarsa ve hızla yok edilirlerse, dekarboksilasyon bozulursa, ilgili aminlerin dokularda ve kanda birikmesi ve toksik etkilerinin ortaya çıkması için koşullar yaratılır. Dekarboksilasyon işleminin ihlalinin nedenleri, dekarboksilazların aktivitesinde bir artış, amin oksidazların aktivitesinin inhibisyonu ve aminlerin proteinlere bağlanmasının ihlali olabilir.
Protein parçalanma oranındaki değişiklik.
Vücudun proteinleri sürekli olarak dinamik bir durumda: sürekli bozulma ve biyosentez sürecinde. Bu mobil dengenin uygulanması için gerekli koşulların ihlali de genel protein eksikliğinin gelişmesine yol açabilir.
Tipik olarak, farklı proteinlerin yarılanma ömrü birkaç saatten birkaç güne kadar değişir. Bu nedenle, insan serum albümininin yarıya indirilmesi için biyolojik süre yaklaşık 15 gündür. Bu sürenin değeri büyük ölçüde gıdadaki protein miktarına bağlıdır: proteinleri tutarak artar ve bir artışla azalır.
Vücut ısısında, kapsamlı enflamatuar süreçlerde, ciddi yaralanmalarda, hipokside, bakteriyel toksinlerin etkisiyle (enfeksiyon durumunda) ilişkili malign tümörlerde bir artış ile dokuların ve kan proteinlerinin parçalanma oranında önemli bir artış gözlenir. veya proteolitik kan enzimlerinin aktivitesinde önemli bir artış (hipoksi sırasında) veya doku yıkım ürünlerinin toksik etkisi (yaralanma durumunda). Çoğu durumda, protein parçalanmasının hızlanmasına, protein parçalanma süreçlerinin biyosentezleri üzerindeki baskınlığı nedeniyle vücutta negatif bir azot dengesinin gelişmesi eşlik eder.
Protein metabolizmasının son aşamasının patolojisi.
Protein metabolizmasının ana son ürünleri amonyak ve üredir. Protein metabolizmasının son aşamasının patolojisi, son ürünlerin oluşumunun ihlali veya atılımlarının ihlali ile kendini gösterebilir.
Pirinç. 9.3. Bozulmuş üre sentezi şeması
Amonyağın vücudun dokularına bağlanması büyük fizyolojik öneme sahiptir, çünkü amonyak öncelikle merkezi sinir sistemi üzerinde toksik bir etkiye sahiptir ve keskin uyarılmasına neden olur. Sağlıklı bir kişinin kanında konsantrasyonu 517 µmol/L'yi geçmez. Amonyağın bağlanması ve nötralizasyonu iki mekanizma kullanılarak gerçekleştirilir: karaciğerdeüre oluşumu, ve diğer dokularda - glutamik aside amonyak ekleyerek (aminasyon yoluyla)glutamin oluşumu .
Amonyak bağlanmasının ana mekanizması, sitrülin-arginin-nornitin döngüsünde üre oluşum sürecidir (Şekil 9.3).
Üre oluşumunun ihlalleri, bu sürece dahil olan enzim sistemlerinin (hepatit, karaciğer sirozu), genel protein eksikliğinin aktivitesinde bir azalmanın bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Kan ve dokularda üre oluşumunun ihlali durumunda, amonyak birikir ve gelişimin eşlik ettiği serbest amino asitlerin konsantrasyonu artar.hiperazotemi . Şiddetli hepatit ve karaciğer sirozu formlarında, üre oluşturma işlevi keskin bir şekilde bozulduğunda, belirgin biramonyak zehirlenmesi (koma gelişimi ile merkezi sinir sisteminin bozulmuş işlevi).
Üre oluşumunun ihlalinin temeli, enzimlerin aktivitesinde kalıtsal kusurlar olabilir. Bu nedenle, kandaki amonyak (amonemi) konsantrasyonundaki bir artış, karbamil fosfat sentetaz ve ornitin karbomoil transferazın bloke edilmesiyle ilişkilendirilebilir. amonyağın bağlanmasını ve ornitin oluşumunu katalize eder. Arginin süksinat sentetazda kalıtsal bir kusur ile, kandaki sitrülin konsantrasyonu keskin bir şekilde artar, sonuç olarak sitrülin idrarla atılır (günde 15 g'a kadar), yani. geliştirirsitrülinüri .
Diğer organ ve dokularda (kaslar, sinir dokusu) reaksiyonda amonyak bağlanır.amidasyon karboksil grubuna serbest dikarboksilik amino asitlerin eklenmesiyle. Ana substrat glutamik asittir. Amidasyon sürecinin ihlali, reaksiyonu (glutaminaz) sağlayan enzim sistemlerinin aktivitesinde bir azalma ile veya bağlanma olasılıklarını aşan miktarlarda yoğun amonyak oluşumunun bir sonucu olarak ortaya çıkabilir.
Kreatinin (kas azotlu maddesi) oksidasyonu sırasında oluşan protein metabolizmasının bir başka son ürünü de şudur:kreatinin . İdrardaki normal günlük kreatinin içeriği yaklaşık 1-2 g'dır.
kreatinüri - idrarda kreatinin düzeyinde bir artış - yoğun büyüme döneminde hamile kadınlarda ve çocuklarda gözlenir.
Açlık, vitamin eksikliği E, ateşli bulaşıcı hastalıklar, tirotoksikoz ve kaslarda metabolik bozuklukların olduğu diğer hastalıklar ile kreatinüri, kreatin metabolizmasının ihlal edildiğini gösterir.
Protein metabolizmasının son aşamasının bozulmasının başka bir yaygın şekli oluşur.boşaltım ihlaliböbrek patolojisinde protein metabolizmasının son ürünleri. Nefrit ile üre ve diğer azotlu ürünler kanda tutulur, artık azot artar ve gelişir.hiperazotemi. Azotlu metabolitlerin aşırı derecede bozulmuş atılımı,üremi.
Karaciğer ve böbreklerde eşzamanlı hasar ile, protein metabolizmasının son ürünlerinin oluşumu ve atılımının ihlali söz konusudur.
Protein eksikliğinde genel protein metabolizması bozukluklarının yanı sıra,belirli bozukluklar bireysel amino asitlerin değişiminde. Örneğin, protein eksikliği ile, histidinin oksidasyonunda yer alan enzimlerin işlevi keskin bir şekilde zayıflar ve histidin dekarboksilazın işlevi, bunun sonucunda histaminin histidinden oluştuğu, sadece acı çekmez, aynı zamanda aksine artar. Bu, vücutta histamin oluşumunda ve birikiminde önemli bir artış gerektirir. Durum cilt lezyonları, bozulmuş kardiyak aktivite ve gastrointestinal sistemin işlevi ile karakterizedir.
Tıbbi uygulama için özellikle önemli olankalıtsal aminoasidopati sayısı bugün yaklaşık 60 farklı nozolojik formdur. Kalıtım türüne göre, hemen hemen hepsi otozomal resesiftir. Patogenez, amino asitleri katabolize eden ve anabolize eden bir veya başka bir enzimin yetersizliğinden kaynaklanmaktadır. Aminoaidopatilerin yaygın bir biyokimyasal işareti, doku asidoz ve aminoasidüri. En yaygın kalıtsal metabolik kusurlar, ortak bir amino asit metabolizması yolu ile birbirine bağlanan dört tip enzimopatidir: fenilketonüri, tirozinemi, albinizm, alkaptonüri.